DE69107137T2

DE69107137T2 - 1-(alkoxy-iminoalkyl)imidazolderivate.

Info

Publication number: DE69107137T2
Application number: DE69107137T
Authority: DE
Inventors: Paolo Cozzi; Corrado Ferti; Maria Menichincheri; Arsenia Rossi; Patricia Salvati
Original assignee: Pharmacia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1990-02-27
Filing date: 1991-02-26
Publication date: 1995-06-01
Anticipated expiration: 2011-02-27
Also published as: CA2053256A1; HUT59910A; IE67286B1; DK0469125T3; EP0469125B1; NZ237168A; HU913625D0; AU7304391A; PT96895A; EP0469125A1; WO1991013062A2; US5280033A; ES2074263T3; HU209471B; ATE117995T1; GR3015820T3; KR920701168A; IE910647A1; MY105343A; WO1991013062A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-(Alkoxy-iminoalkyl)- imidazolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung
worin
R Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
A eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylenkette ist, die unsubstituiert oder mit einem Phenylring substituiert ist, der unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, welche unabhängig aus Halogen und Trifluormethyl ausgewählt werden, ist;
R&sub1; ist:
a) Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C&sub1;-C&sub1;&sub0; Kohlenwasserstoffgruppe,
b) eine Aryl- oder Aryl-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, worin die Arylgruppe oder die Aryleinheit ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Naphthyl und unsubstituiert oder substituiert ist mit entweder einem bis vier Substituenten, welche unabhängig aus Halogen, Trihalomethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;- C&sub3;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio und C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl ausgewählt werden, oder mit einem Substituenten, ausgewählt aus C&sub5;-C&sub8;-Alkyl, C&sub4;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub5;-C&sub8;-Alkoxy, C&sub5;-C&sub8;-Alkylthio und Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trihalomethyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ist; oder
c) eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl- oder C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, worin die Cycloalkylgruppe oder -einheit unsubstituiert oder mit einer bis drei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;
T eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C&sub1;-C&sub6;- Kohlenwasserstoffkette oder ein Phenylenradikal ist;
X eine Bindung oder eine zweiwertige Gruppe aus -O-CH&sub2;-, -C(R'R")-, Si(R'R")-, Vinylen coder Isopropenylen ist, wobei R' und R" jeweils gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen;
R&sub2; eine -OR&sub3; oder -N(R&sub3;R&sub4;) Gruppe ist, worin R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Benzyl sind;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Die Erfindung schließt in ihren Bereich auch alle möglichen Isomere, Stereoisomere und deren Mischungen und Metaboliten und metabolische Vorläufer oder Biovorläufer von Verbindungen der Formel (I) ein.
Insbesondere weisen die Verbindungen der Formel (I) entweder eine E- oder Z-Isomerie um die Oxim-Doppelbindung auf. Sowohl die einzelnen E- und Z-Isomere der Verbindungen der Formel (I) wie auch ihre Mischungen sind ebenfalls in den Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die Alkylenkette A kann unabhängig eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder substituierte Kette sein, wie sie oben definiert wurde. Typisch sind -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-,
CH&sub2;-CH(CH&sub2;Ph)- und -CH-CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-Ph, worin Ph einen wie oben definierten Phenylring darstellt.
Wenn R&sub1; eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffgruppe, die wie oben under a) definiert ist, darstellt, ist es vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub8;-Alkyl- oder eine C&sub2;-C&sub9;-Alkenylgruppe, beispielsweise C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, insbesondere Pentyl, Hexyl und Heptyl bzw. Propenyl und Butenyl.
Wenn R&sub3; und/oder R&sub4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, ist es z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.Butyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl.
Wenn R&sub1; eine Aryl- oder Arylalkylgruppe, wie oben unter b) definiert, ist, kann die Arylgruppe oder Aryleinheit insbesondere Phenyl, Pyridyl und Thienyl sein. Eine Pyridylgruppe ist vorzugsweise eine 2- oder 3-Pyridylgruppe; eine Thienylgruppe ist vorzugsweise eine 2-Thienylgruppe und eine Naphthylgruppe ist vorzugsweise eine 1- oder 2-Naphthylgruppe.
Entsprechend ist eine wie oben definierte Arylalkylgruppe vorzugsweise eine Phenyl-, Thienyl- oder Pyridyl-C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe, insbesondere eine Benzyl-, Thienylmethyl- oder Pyridylmethylgruppe. Wenn R&sub1; eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylgruppe, wie oben unter c) definiert, ist, ist die Cycloalkylgruppe oder Cycloalkyleinheit vorzugsweise eine Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.
Entsprechend ist eine Cycloalkyl-alkylgruppe wie oben definiert vorzugsweise eine Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe, insbesondere Cyclohexylmethyl oder Cycloheptylmethyl.
Wenn T eine Kohlenwasserstoffkette ist, ist es vorzugsweise eine Alkylen- oder Alkenylengruppe, beispielsweise eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylenkette, insbesondere -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- oder eine C&sub2;-C&sub5;-Alkenylenkette, insbesondere -CH=CH-, -CH&sub2;CH=CH- oder -CH=CH-CH&sub2;. Wenn T ein Phenylenradikal ist, ist es z.B. eine 1,2- 1,3- oder 1,4-Phenylen-, insbesondere eine 1,3-Phenylengruppe. Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfonyl- und Alkylthiogruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein.
Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.Butyl, stärker bevorzugt Methyl oder Butyl.
Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygkruppe ist z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder tert.Butoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe ist z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio oder Butylthio, insbesondere Methylthio oder Ethylthio.
Eine C&sub5;-C&sub8;-Alkylgruppe ist vorzugsweise Hexyl oder Heptyl.
Eine C&sub2;-C&sub3;-Alkenylgruppe ist vorzugsweise Ethenyl.
Eine C&sub4;-C&sub8;-Alkenylgruppe ist vorzugsweise Butenyl oder Hexenyl.
Eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe ist vorzugsweise eine C&sub2;-C&sub4;-Alkinylgruppe, insbesondere Ethinyl.
Eine C&sub5;-C&sub8;-Alkoxygruppe ist vorzugsweise Pentyloxy oder Hexyloxy.
Eine C&sub5;-C&sub8;-Alkylthiogruppe ist vorzugsweise Pentylthio oder Hexylthio.
Ein Halogenatom ist geeigneterweise Brom, Chlor oder Fluor, vorzugsweise Brom oder Fluor.
Eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonylgruppe ist vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylsulfonyl-, insbesondere eine Methylsulfonylgruppe.
Eine Trihalomethylgruppe ist z.B. Trichlormethyl oder Trifluormethyl, insbesondere Trifluormethyl.
Pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z.B. Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäuren, organischen Säuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure und Salicylsäure, und Salze mit anorganischen, z.B. Alkalimetall-, insbesondere Natrium- oder Kalium-Basen oder Erdalkalimetall-, insbesondere Kalzium- oder Magnesium- Basen oder mit organischen Basen, z.B. Alkylaminen, vorzugsweise Triethylamin ein.
Wie oben angegeben, schließt die vorliegende Erfindung in ihren Bereich pharmazeutisch annehmbare Biovorläufer (auch bekannt als Pro-drugs) von Verbindungen der Formel (I) ein, d.h. Verbindungen mit einer verschiedenen Formel von der obigen Formel (I), die aber bei Verabreichung an einen Menschen direkt oder indirekt in vivo in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin
R Wasserstoff oder Methyl ist;
A eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylenkette ist, die ggf. mit Phenyl substituiert ist, welches wiederum ggf. mit einem oder zwei Substituenten, welche unabhängig aus Halogen und Trifluormethyl ausgewählt werden, substituiert ist;
R&sub1; darstellt:
a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl;
b) eine Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, welche unsubstituiert oder substituiert entweder mit einem oder zwei Substituenten, welche unabhängig ausgewählt werden aus Halogen, Trihalomethyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, oder mit einem Substituenten sind, ausgewählt aus C&sub5;-C&sub8;-Alkyl, C&sub4;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub5;-C&sub8;- Alkoxy, C&sub5;-C&sub8;-Alkylthio und Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert ist, welcher aus Halogen, Trihalomethyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt wird; oder
c) eine Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, welche unsubstituiert oder mit einer oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;
T eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylen- oder C&sub2;-C&sub5;-Alkenylengruppe ist; oder eine Phenylengruppe ist;
X eine Bindung oder eine -O-CH&sub2;-Gruppe ist;
R&sub2; eine -OR&sub3; oder -NHR&sub3; Gruppe ist, worin R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;- Alkyl ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin
R Wasserstoff ist;
A -CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH(CH&sub2;Ph)- ist, worin Ph eine ggf. mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe darstellt;
R&sub1; darstellt: a) C&sub5;-C&sub7;-Alkyl; b) einen Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylring, welcher unsubstituiert oder substituiert mit Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Trifluormethyl ist; oder c) einen Cyclohexyl- oder Cycloheptylring;
T eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylen- oder Phenylengruppe ist;
X eine Bindung oder eine -O-CH&sub2;- Gruppe ist;
R&sub2; eine -OR&sub3; Gruppe ist, worin R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Beispiele spezieller erfindungsgemäßer Verbindungen sind die folgenden Verbindungen, entweder als Z- oder E-Isomere oder als Z,E-Mischungen dieser Isomere:
1) 5-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
2) 5-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanamid;
3) Ethyl-4-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutanoat;
4) 4-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure;
5) Methyl-3-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypropanoat;
6) Ethyl-5-[1-(3-trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]- aminoxypentanoat;
7) 5-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
8) 5-[1-(3-Bromphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
9) 4-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure;
10) 5-[1-(3-(n-Butyl)phenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
11) 5-[1-(2-Methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
12) Ethyl-3-oxa-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxy-pentanoat;
13) 3-Oxa-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethylideniaminoxypentansäure;
14) 3-Oxa-5-[1-(3-trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]- aminoxypentansäure;
15) tert.Butyl-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-methyl-ethyliden]- aminoxypentanoat;
16) 5-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-methylethyliden]aminoxypentansäure;
17) 3-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxymethylbenzoesäure;
18) 4-[1-Phenyl-3-(imidazol-1-yl)propyliden]aminoxybutansäure;
19) 5-[1-(n-Hexyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
20) Ethyl-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat;
21) tert.Butyl-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxy-pentanoat;
22) 5-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
23) Ethyl-4-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutanoat;
24) 4-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure;
25) 5-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanamid;
26) 3-Oxa-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
27) 5-[1-(3,3-Dimethylcyclohexyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
28) 5-[1-Cyclopentyl-2-(imidazol-1-yl)ethylidenj aminoxypentansäure;
29) 5-[1-(2-Thienyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
30) Ethyl-5-[1-(3-pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat;
31) 5-[1-(3-Pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
32) 4-[1-(3-Pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure;
33) 5-[1-(3-n-Butyloxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
34) Ethyl-5-[1-(3-n-butyloxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]- aminoxypentanoat;
35) 6-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxyhexansäure;
36) 3-Oxa-6-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxyhexansäure;
37) 5-[1-Cycloheptyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
38) 6- [1-Cycloheptyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxyhexansäure;
39) 5-[1-n-Heptyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden)aminoxypentansäure;
40) 5-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentansäure;
41) 5-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentansäure;
42) Ethyl-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentanoat;
43) Ethyl-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentanoat;
44) 6-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxyhexansäure;
45) 6-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxyhexansäure;
46) 5-[1-(4-Fluorophenyl)-2-(imidazol-1-yl)-2-(4-fluorobenzyl)- ethyliden]aminoxypentansäure;
47) 5-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-(4-fluorbenzyl)ethyliden]- aminoxypentansäure; und
48) 3-Oxa-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentansäure;
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze. Tabelle A n-Hexyl Cyclohexyl 2-Thienyl 3-Pyridyl Bindung Cyclohexyl Bindung
In der obigen Tabelle bedeutet Ph Phenyl; Me bedeutet Methyl; Et bedeutet Ethyl und Bu bedeutet Butyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze können durch ein Verfahren erhalten werden, welches umfaßt:
a) Umsetzung eines Oxims der Formel (II) oder eines seiner Salze
worin R, A und R&sub1; wie oben definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel (III)
Y-CH&sub2;-T-X-COR&sub2; (III)
worin T, X und R&sub2; wie oben definiert sind und Y eine Abgangsgruppe ist; oder
b) Umsetzung eines Oxims der Formel (II) wie oben oder eines Salzes davon mit einem Lacton der Formel (IV)
worin T und x wie oben definiert sind,
wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R&sub2; -OH ist; oder
c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
worin R, A und R&sub1; wie oben definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel (VI)
H&sub2;N-O-CH&sub2;-T-X-COR&sub2; (VI)
worin T, X und R&sub2; wie oben definiert sind; oder
d) Umsetzung einer Verbindung der wie oben definierten Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VII)
worin T, X und R&sub2; wie oben definiert sind und Q und Q' jeweils unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl sind; oder
e) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) oder eines ihrer Salze
worin R, R&sub1;, A und T wie oben definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel (IX)
Y-CH&sub2;-COR&sub2; (IX)
worin Y und R&sub2; wie oben definiert sind,
wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin X eine -O-CH&sub2;-Gruppe ist, und gewünschtenfalls Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder gewünschtenfalls Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Salze und/oder gewünschtenfalls Umwandlung eines Salzes einer Verbindung der Formel (I) in eine freie Verbindung und/oder gewünschtenfalls Trennung einer Isomerenmischung einer Verbindung der Formel (I) in die Einzelisomere und/oder gewünschtenfalls Änderung des Verhältnisses der E- und Z-Isomere einer Verbindung der Formel (I) in einer Mischung durch Isomerisierung an der Oxim-Doppelbindung, so daß ein anderes Verhältnis solcher Isomere erhalten wird, und/oder gewünschtenfalls Umwandlung eines reinen E-Isomers einer Verbindung der Formel (I) entweder in ein reines Z-Isomer oder in eine Mischung aus E- und Z-Isomeren durch Isomerisierung an der Oxim-Doppelbindung; und/oder gewünschtenfalls Umwandlung eines reinen Z-Isomers einer Verbindung der Formel (I) entweder in ein reines E-Isomer oder in eine Mischung aus E- und Z-Isomeren durch Isomerisierung an der Oxim-Doppelbindung.
Ein Salz einer Verbindung der Formel (II) ist beispielsweise ein Alkalimetallsalz, insbesondere ein Natrium- oder Lithiumsalz. Ein Salz einer Verbindung der Formel (II) kann nach bekannten Verfahren erhalten werden; beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (II) mit einem Alkalimetallhydrid, vorzugsweise NaH, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, umgesetzt werden.
Die Abgangsgruppe Y in einer Verbindung der Formel (III) ist z.B. eine Halogruppe, insbesondere eine Chloro- oder Bromogruppe, oder ein Rest einer aktiven Estergruppe, insbesondere Mesyl oder Tosyl.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) oder eines ihrer Salze mit einer Verbindung der Formel (III) kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, tert.Butanol oder Benzol und durch Zugabe einer geeigneten Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonats, insbesondere Natriumcarbonat, oder Natriumhydrid oder Kaliumtert.butylat, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis Rückflußtemperatur.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) oder eines ihrer Salze, wie sie oben definiert wurde, mit einer Verbindung der Formel (IV) kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden. Beispielsweise kann eine solche Reaktion unter denselben Reaktionsbedingungen, wie sie bei der Reaktion einer Verbindung der Formel (II) oder einem ihrer Salze mit einer Verbindung der Formel (III) beschrieben wurden, ausgeführt werden.
Die Reaktion einer Carbonylverbindung der Formel (V) mit einem Aminoxid-Derivat der Formel (VI) kann beispielsweise durch Auflösung der Carbonylverbindung in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser, einem Niederalkanol, insbesondere Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, Toluol oder Xylol, oder Mischungen solcher Lösungsmittel und durch Zugabe einer geeigneten Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, einem Carbonat oder Hydrogencarbonat, insbesondere den Natrium- und Kaliumsalzen, oder einer organischen Base, z.B. einem tertiären Amin oder Pyridin, ausgeführt werden.
Wenn einer oder beide Substituenten Q und Q' in einer Verbindung der Formel (VII) Niederalkyl sind, sind sie beispielsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl.
Auch die Reaktion einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VII) kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden. Beispielsweise kann eine solche Reaktion in einem inerten Reaktionslösungsmittel, z.B. Acetonitril oder Essigsäure, und, falls erforderlich, in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure, bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur ausgeführt werden.
Ein Salz einer Verbindung der Formel (VIII) ist beispielsweise ein Alkalimetallsalz, insbesondere ein Natrium- oder Lithiumsalz.
Die Abgangsgruppe Y in einer Verbindung der Formel (IX) ist beispielsweise eine Halogruppe, insbesondere eine Chloro- oder Bromogruppe, oder ein Rest einer aktiven Estergruppe, insbesondere Mesyl oder Tosyl.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII) oder eines ihrer Salze mit einer Verbindung der Formel (IX) kann unter denselben Reaktionsbedingungen, wie sie oben bei der Reaktion einer Verbindung der Formel (II) oder eines ihrer Salze mit einer Verbindung der Formel (III) beschrieben wurden, ausgeführt werden.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) kann nach an sich bekannten Verfahren ausgeführt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I) mit einer veresterten Carboxygruppe in die entsprechende freie Carbonsäure durch bekannte Methoden umgewandelt werden. Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine OR&sub3; Gruppe ist, wobei R&sub3; wie oben definiert ist und von Wasserstoff verschieden ist, durch saure oder alkalische Hydrolyse in die entsprechende freie Carbonsäure umgewandelt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa -5ºC bis etwa 50ºC ausgeführt.
Eine Verbindung der Formel (I) mit einer freien Carboxygruppe, beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; Hydroxy ist, kann in ein entsprechendes verestertes Carboxyderivat, z.B. eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine -OR&sub3; Gruppe ist, worin R&sub3; wie oben definiert, aber verschieden von Wasserstoff ist, umgewandelt werden. Eine solche Veresterungsreaktion kann nach bekannten Verfahren ausgeführt werden, vorzugsweise über ein reaktives Zwischenderivat der Carbonsäure, das isoliert werden kann oder nicht, durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkohol der Formel R&sub3;OH, worin R&sub3; wie oben definiert und verschieden von Wasserstoff ist. Die Reaktion kann in einem gewöhnlichen Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, oder in Gegenwart eines Überschusses des Alkohols der Formel R&sub3;OH selbst ausgeführt werden.
Die Temperatur der Reaktion kann im Bereich von etwa 10ºC bis etwa 50ºC liegen. Reaktive Zwischenderivate der Carbonsäure können beispielsweise die Säurehalogenide, z.B. das Chlorid, gemischte Anhydride, z.B. die Ethoxycarbonyl- oder tert.Butyloxyanhydride, oder ein geeignetes reaktives Zwischenprodukt, das in situ z.B. durch Reaktion mit einem Diimid erhalten wird, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, sein.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; Hydroxy ist, d.h. die eine freie Carboxygruppe enthält, kann in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; eine -NR&sub3; R&sub4; Gruppe ist, worin R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, nach bekannten Verfahren umgewandelt werden; vorzugsweise über ein reaktives Zwischenprodukt, das isoliert werden kann oder nicht.
Reaktive Zwischenprodukte (-derivate) können aktive Ester sein, z.B. NO&sub2;-Phenylester oder N-hydroxysuccinimidester, Säurehalogenide, vorzugsweise das Chlorid, gemischte Anhydride, z.B. die Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butylcarbonylanhydride, oder reaktive Zwischenprodukte, die in situ durch Reaktion der Säure mit Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol erhalten werden.
Beispielsweise wird ein reaktives Zwischenprodukt wie oben definiert, das auf herkömmlichem Wege erhalten werden kann, wie sie gewöhnlich bei der Peptidsynthese angewandt werden, mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin in einem gewöhlichen Lösungsmittel oder mit einem Überschuß des Amins bei Temperaturen im Bereich von etwa -10ºC bis etwa 50ºC umgesetzt.
Die optionale Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) ebenso wie die Umwandlung des Salzes in die freie Verbindung und die Trennung einer Isomerenmischung in die Einzelisomere kann durch herkömmliche Verfahren ausgeführt werden.
Beispielsweise kann die Trennung einer Mischung der geometrischen Isomere, z.B. Z- und E-Isomere, durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder chromatographisch, entweder durch Säulenchromatographie oder Hochdruckflüssigkeits -Chromatographie, ausgeführt werden.
Die optionale Isomerisierung an der Oxim-Doppelbindung in einer Verbindung der Formel (I), die eine Gleichgewichtsreaktion ist, kann nach bekannten Verfahren ausgeführt werden; vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure und/oder durch Erhitzen.
Die Oxime der Formel (II) können nach bekannten Verfahren erhalten werden. Beispielsweise a') durch Reaktion einer Verbindung der wie oben definierten Formel (V) mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz davon, z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz, oder b') durch Reaktion eines Oxims der Formel (X)
worin Y, A und R&sub1; wie oben definiert sind, mit Imidazol, C&sub1;-C&sub4;-Alkylimidazol oder einem Salz davon, beispielsweise nach dem Verfahren in Arzneim.Forsch./Drug Res., 29(II), 15130-13, (1979).
Hinsichtlich der Oxim-Doppelbindung kann auch ein Oxim der Formel (II) entweder als reines Z- oder E-Isomer oder als Mischung davon erhalten werden. Auch ein Oxim der Formel (II) kann gewünschtenfalls denselben Isomerisierungen an der Doppelbindung, wie sie oben bei einer Verbindung der Formel (I) beschrieben wurden, nach bekannten Verfahren unterworfen werden. Ähnlich kann eine Mischung der Z- und E-Isomere eines Oxims der Formel (II) in die Einzelisomere nach herkömmlichen Methoden aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (III), (IV) und (V) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch bekannte Methoden aus bekannten Verbindungen erhalten werden. Auch die Verbindungen der Formel (VI) sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen durch bekannte Methoden erhalten werden, beispielsweise solchen, die beschrieben sind in Tetrahedron (1967), 23, 4441, oder die im allgemeinen beschrieben sind in Organic Functional Group Preparation von S.R. Sandler und W. Karo, Band III, Kapitel X, Academic Press, (1972).
Die Verbindungen der Formel (VII) können durch Reaktion einer bekannten Verbindung der Formel (XI)
worin Q und Q' wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der wie oben definierten Formel (VI) unter denselben Reaktionsbedingungen, wie sie oben unter Verfahren c) beschrieben wurden, erhalten werden.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel (VII) aus einer Verbindung der Formel (XI) über das entsprechende Oxim der Formel (XII)
erhalten werden, worin Q und Q' wie oben definiert sind, und zwar durch Reaktion entweder mit einer Verbindung mit entweder der Formel (III) oder der Formel (IV) nach denselben Reaktionsbedingungen, wie sie oben unter den Verfahren a) und b) beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren, die denen, die unter den Verfahren a), b), c) und d) oben beschrieben wurden, ähnlich sind, erhalten werden.
Wenn in den erfindungsgemäßen Verbindungen und in ihren Zwischenprodukten Gruppen vorliegen, die während der oben angegebenen Reaktionen geschützt werden müssen, können diese Gruppen auf herkömmliche Weise geschützt werden, bevor die Reaktion stattfindet und danach nach wohlbekannten Verfahren die Schutzgruppen entfernt werden.

PHARMAKOLOGIE

Wir fanden, daß die Verbindungen der Formel(I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze selektive Inhibitoren der Thromboxan A&sub2; (TxA&sub2;)-Synthese sind und daher bei der Behandlung von Krankheiten, die insbesondere mit einer Erhöhung der TxA&sub2;-Synthese in Säugetieren einschließlich des Menschen verbunden sind, verwendbar sind.
Die Verbindungen der Formel (I) wurden beispielsweise auf ihre Fähigkeit zur Hemmung der TxA&sub2;-Synthaseaktivität (die sich durch TxB&sub2;, das in Vollblut während der Gerinnung oder in isolierten Glomeruli erzeugt wird, zeigt) in vitro bei der Ratte getestet.
Die in vitro Experimente wurden wie folgt ausgeführt:
Der Effekt der Verbindungen auf die TxA&sub2;-Synthese wurde im Serum und in Glomeruli, die aus der Nierenrinde von Ratten mit reduzierter Nierenmasse (RRM) isoliert worden waren, ausgewertet. Die Entfernung von > 70 % der Nierenmasse in den Ratten führt zu Bluthochdruck, Proteinurie und Glomerularsklerose der Restniere. Ratten mit einer Restniere haben eine erhöhte Ausscheidung von Thromboxan im Urin im Vergleich zu normalen Ratten (Purkerson et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 193, 1985).
Blut wurde aus der Abdominalaorta der Tiere unter leichter Etheranästesie entnommen. Das Blut wurde sofort in Portionen von 0,5 ml aufgeteilt und in Reagenzgläser mit jeweils einer Konzentration der Testverbindungen oder der Referenzverbindungen, d.h. Dazoxiben, einem Thromboxan-Synthaseinhibitor (Randall et al, Thromo. Res. 23, 145, 1981) und Acetylsalicylsäure (ASA), einem Cyclooxygenaseinhibitor, gegeben.
Man ließ die Proben dann 1 Std. bei 37ºC gerinnen, zentrifugierte bei 3000 U/min 10 Min., gewann das Serum und bewahrte es bei -20ºC bis zur Untersuchung auf. Der TxB&sub2;-Spiegel wurde durch RIA nach bereits beschriebenen Verfahren (Patrono et al, Thromb. Res. 17, 3/4, 317, 1980) unter Verwendung hochspezifischer Antikörper bestimmt.
Die Isolierung der Glomeruli wurde ausgeführt, wie bereits beschrieben wurde (Patrignani et al, J. Pharm. Exp. Ther. 228, 2, 2474, 1984).
Die isolierten Glomeruli von 4 Ratten wurden vereinigt, in modifiziertem Krebs-Puffer suspendiert (pH 7,3) und in Portionen von 1 ml mit jeweils einer Konzentration der Testverbindungen oder der Referenzverbindungen aufgeteilt.
Die TxA&sub2;-Synthese wurde durch Inkubation der Glomeruli unter Schütteln bei 37ºC während 1 Std. induziert. Nach dieser Zeit wurde die Inkubation durch Zentrifugation bei +4ºC gestoppt, der Überstand gesammelt und bei -20ºC bis zur Untersuchung durch RIA aufbewahrt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten bemerkenswerte Wirkungen in den obigen Tests.
Insbesondere wurde gefunden, daß beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen(Z)-5-[1-Cyclohexyl-2-(imidazo1-1-yl)-ethyliden]aminoxypentansäure (interner Code FCE 26398), (±) (Z)-5-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2- benzylethyliden]aminoxypentansäure (FCE 27108) und (±) (E)-5-[1-Phenyl-2- (imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentansäure (FCE 27109) eine deutliche inhibitorische Wirkung auf die TxA&sub2;-Synthese aufwiesen und signifikant potenter waren als die Referenzverbindungen Dazoxiben und ASS. Diese Ergebnisse werden in Tabelle I zusammengefaßt. Tabelle I In vitro Effekte auf die TXB&sub2;-Produktion in Vollbut und Glomeruli von RRM Ratten (Daten werden als IC&sub5;&sub0; (M) und Grenzwerte für p=0,95 ausgedrückt) Verbindung Vollblut (n = 8) Glomeruli (n = 6) Dazoxiben
worin n die Anzahl der Wiederholungen ist.
Die erfindungemäßen Verbindungen, welche zu einer selektiven Inhibierung der TxA&sub2;-Bildung in der Lage sind, können als vasodilatorische und aggregationshemmende Mittel verwendet werden, beispielsweise in allen Fällen der Thrombose, von periphären Vasculopathien und koronaren Herzkrankheiten. In der Tat reduziert die Hemmung der TxA&sub2;-Produktion die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Thromben und der Vasokonstriktion mit anschließenden ischämischen Vorfällen und läßt die PGI&sub2; Produktion unverändert (oder erhöht sie), verbessert die Gefäßerweiterung, die Gewebeblutzufuhr und schützt die Gefäßwand.
Darüber hinaus wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihren TxA&sub2;-Antagonismus in einem Bindungsassay in gewaschenen menschlichen Blutplättchen getestet, wobei als radiomarkierter Ligand [3H]-SQ 29,548 verwendet wurde.
Die Experimente wurden wie folgt ausgeführt:
Blut aus gesunden Freiwilligen beider Geschlechter, die während mindestens 10 Tagen nicht medizinisch behandelt wurden, wird in einem Zehntel Volumen Indomethacin (28 uM) enthaltender saurer Citratdextrose gesammelt. Blutplättchenreiches Plasma (PRP), erhalten durch Zentrifugation des Bluts bei 200 g während 20 Min., wird zweimal gewaschen (1000g während 10 Min.). Die Blutplättchen werden dann in Tyrode-Hepes-Puffer (pH 7,4) auf eine Endkonzentration von 5-10x10&supmin;&sup8; Zellen/ml resuspendiert und 0-60 Min. bei 25ºC mit [3H]-SQ 29,548 (5 nM) inkubiert. Für Ersetzungsexperimente wurden verschiedene Konzentrationen (10&supmin;&sup9;-10&supmin;&sup4;M) von konkurrierenden Liganden zugesetzt und 30 Min. bei 25ºC inkubiert.
Die nichtspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 50 KLM U46619 bestimmt und betrug ungefähr B der Gesamtbindung von [3H]-SQ 29,548. Nach Inkubation wurden 4 ml eiskalter Tris-HCl-Puffer (10 mM, pH 7,4) zu jedem Reagenzglas zugesetzt und die Reaktionsmischung sofort durch eine Whatman CF/C Glasfilterfritte durch Ansaugen filtriert, die zweimal mit eiskaltem Tris-HCl (4 ml) gewaschen wurde, und die radioaktiven Counts durch einen Packard-ß-Zähler gezählt.
Die Bindungsdaten wurden durch computerisiertes nichtlineares Kurvenfitting unter Verwendung des Ligandenprogramms analysiert und als IC&sub5;&sub0; ausgedrückt. In Tabelle II wird beispielsweise das mit der erfindungsgemäßen Verbindung (±) (E)-5-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]- aminoxypentansäure (Codebezeichnung FCE 27109) im Bindungstest erhaltene Ergebnis mit dem verglichen, das mit der Referenzstandardverbindung Sulotroban (BM 13177) [DE-A-2 809 377] erhalten wurde.
Dieses Ergebnis zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung FCE 27109, außer daß sie als TxA&sub2;-Synthaseinhibitor aktiv ist, auch eine gute Affinität für den Rezeptor hat, die besser ist als die, die von der bekannten Verbindung Sulotroban (BM 13177) gezeigt wird, der andererseits die TxA&sub2;- Synthase hemmende Wirkung fehlt. Tabelle II ³H SQ 29,548 Bindungsverschiebung (gewaschene menschliche Blutplättchen) IC&sub5;&sub0; (M)
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl TxA&sub2;-Synthaseinhibitoren wie auch PGA&sub2; (TxA&sub2;)-Antagonisten in Blutplättchen auf Grundlage des Standes der Technik sind, wie beispielsweise berichtet in J. Clin. Invest. 80, 1435 (1987) und in Adm. Prostaglandins, Tromboxanes, Leukotrienes Res. Band 17 (1987), S. 49, sind im Ergebnis diese Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung eines Krankheitszustands, bei dem eine Erhöhung der TxA&sub2;- Synthese eine pathogene Wirkung verursacht, beispielsweise in den oben erwähnten.
Eine weitere Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in der Behandlung der Migräne. Wie bekannt ist, wurde beispielsweise im Fall der Migräne eine diffuse Vasokonstriktion gezeigt, die durch eine Blutplättchen-TxA&sub2;-Überproduktion induziert wird (J. Clin. Pathol. (1971) 24, 250; J. Headache (1977) 17, 101). Eine Blutplättchen-Überproduktion von TxA&sub2; und MDA (Malondialdehyd) bei Diabetes Mellitus wurde gezeigt und mit mikrozirkulatorischen Defekten in der Krankheit korreliert (Metabolism (1979) 28, 394; Eu. J. Clin. Invest. (1979) 9, 223; Thrombosis Haemost. (1979) 42, 983; J. Lab. Clin. Med. (1981) 97, 87) . Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Diabetes, insbesondere diabetischer Mikroangiopathie, verwendet werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen als entzündungshemmende Mittel verwendet werden. Wie beispielsweise bekannt ist, wandelt die aus Carrageenin-induzierten Granulomen erhaltene Flüssigkeit Arachidonsäure in TxA&sub2; in vitro um, und die TxA&sub2;-Spiegel sind in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis und in der Flüssigkeit von Carrageenin-induzierten Entzündungen bei Ratten erhöht (Prostaglands (1977) 13, 17; Scand. J. Rheum. (1977) 6, 151). Vor kurzem wurde auch gezeigt, daß eine TxA&sub2;-Überproduktion an der Pathogenese von Bluthochdruck beteiligt ist und daß ein spezifischer Inhibitor der TxA&sub2;-Produktion bei Bluthochdruck eingesetzt werden kann (Eu. J. Pharmacol. (1981) 70, 274). Tatsächlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden.
Beispielsweise werden eine erhöhte TxA&sub2;-Synthese und eine verringerte Prostacyclinsynthese bei Schwangerschafts-induziertem Bluthochdruck berichtet (Am. J. Obstet:Gynecol. (1987) 157, 325; Hypertension (1988) 11, 550). Eine Behandlung mit Thromboxan-Synthaseinhibitoren ist daher bei dieser Pathologie nützlich.
Darüber hinaus wurde eine Rolle von TxA&sub2; bei der Pathogenese von ulcerativen Störungen des Magens aufgrund seiner starken gastro-vasokonstriktorischen Wirkung gezeigt, so daß auch auf diesem Gebiet ein TxA&sub2;- Inhibitor verwendbar ist (Nature (1981) 202, 472). Tatsächlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Magengeschwüren indiziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch Antitumormittel sein. Es ist beispielsweise bekannt, daß gezeigt wurde, daß eine selektive Inhibierung der TxA&sub2;-Synthese die Zahl der Lungenmetastasen reduziert und das Tumorwachstum verlangsamt (Nature (1982) 295, 188).
Im Hinblick auf die Korrelation zwischen der TxA&sub2;-Synthese und dem Kalziumtransport, die vor kurzem von einigen Autoren gezeigt wurde, können spezifische TxA&sub2;-Synthetaseinhibitoren, wie beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen, auch Anwendung bei der Behandlung der Osteoporose, z.B. der post-menopausalen Osteoporose, finden (Prostaglandins (1981) 21, 401).
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Angina pectoris und Herzversagen indiziert. In diesem Zusammenhang ist beispielsweise bekannt, daß hohe TxB&sub2;-Spiegel bei Patienten mit Prinzmetalscher Angina (Prostaglandins and Med. (1979) 2, 243) und bei Patienten mit rezidivierenden Anginaattacken (Sixth Intern. Congress on Thrombosis, Monte Carlo, Oktober 1980, Abs. Nr. 140) gefunden wurden.
Die Blutplättchen-aggregationshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro und in vivo ausgewertet, beispielsweise nach den modifizierten Methoden von Born (Born G.V.R., Nature 194, 927 (1962)) und Silver (Silver M.J., Science 183, 1085 (1974)).
In vitro fand man, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine inhibitorische Wirkung auf die durch Kollagen oder ADP (Adenosin-5'-diphosphat) in blutplättchenreichem Plasma von Meerschweinchen (Dunkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas GmbH, BRD) induzierte Blutplättchenaggregation hatten.
Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Verhinderung oder Verringerung von Blutplättchenverlust während eines extrakorporalen Kreislaufs verwendet werden; beispielsweise während eines Koronararterien- Bypass und -Transplantationsverfahrens oder während der Nierendialyse. Darüber hinaus wurde gezeigt, daß ein zirkulatorischer Schock, beispielsweise ein endotoxischer und hämorragischer Schock, mit einer erhöhten TxA&sub2;- Synthese verbunden ist, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei diesen Pathologien nützlich sein können. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von bronchialer Überreaktivität bei der Asthmatherapie nützlich sein.
Eine Rolle von TxA&sub2; bei Asthma kann auf Grundlage seiner bronchokonstriktorischen Aktivität in experimentellen Tiermodellen geschlossen werden (Br. J. Pharmacol. (1984) 82 (3) 565). Eine inhibitorische Wirkung gegen Bronchospasmen, die durch den Blutplättchen-aktivierenden Faktor (PAF) in Ratten induziert werden, wird ebenfalls berichtet, beispielsweise für die in GB-B-2205494 beschriebenen TxA&sub2;-Synthetaseinhibitoren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch Verwendung bei der Behandlung von Nephropathien, z.B. Formen der Glomerulonephritis, diabetischen Nephropathie oder Nephropathien, die sekundär zu systemischem Lupus- Erythem (SLE) sind, und bei der Verhinderung und/oder Behandlung der Cyclosporin A-induzierten Nephrose finden. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Verhinderung und/oder Behandlung von Toxämien während der Schwangerschaft, typischerweise Präclampsie, Eclampsie und präclamptischer (eclamptischer, eclamptogener) Toxämie, verwendet werden. Vor kurzem wurde eine positive Korrelation zwischen einer erhöhten intrarenalen TxA&sub2;-Synthese und dem Fortschritt von chronischen Glomerularkrankheiten in verschiedenen Tiermodellen mit Immun- und Nichtimmun-Nierenschaden und bei Menschen demonstriert (J. Clin. Invest. (1985) 75, 94; J. Clin. Invest (1985) 76, 1011).
Demgemäß wurden die vor kurzem z.B. in GB-B-2205240 beschriebenen TxA&sub2;-Synthaseinhibitoren als aktiv bei der Verringerung der Proteinurie und der Creatinserumspiegel bei der Doxorubicin-induzierten Nephrose bei Ratten und bei der Verringerung der Proteinurie und Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) in der spontan fokalen Glomerulosklerose bei Ratten vom Milan Normotensive Strain (MNS) gefunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Inhibierung der Abstoßung von Nieren- und Herztransplantaten verwendet werden. Tatsächlich wurde nach der Transplantation eine erhöhte urinäre TxB&sub2;-Ausscheidung oder Vollblut-TxA&sub2;-Synthese sowohl beim Menschen wie auch bei Ratten berichtet (Lancet (1981) ii, 431; Transplantation (1987) 43, 347).
Eine weitere Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in der Behandlung der Hyperlipidämie, d.h. der Hypercholesterinämie und der Hypertriglyceridämie nach nephrotischen Syndromen.
Hyperlipidämie ist ein gemeinsames Merkmal des nephrotischen Syndroms beim Menschen (New Engl. J. Med. (1983) 312 (24) 1544), und darüber hinaus wurden erhöhte Triglycerid- und Cholesterinspiegel bei Tiermodellen wie dem Doxorubicin-induzierten nephrotischen Syndrom (Expt. Mol. Pathology (1983) 39, 282) berichtet; erhöhte Urinalbuminausscheidung wurde als pathogener Mechanismus vorgeschlagen (Kidney International (1987) 32, 813). Auch die vor kurzem in GB-B-2205240 beschriebenen TxA&sub2;-Synthaseinhibitoren zeigten sich beispielsweise aktiv bei der Verringerung von Cholesterin und Triglyceriden in älteren Milan Normotensive Strain-Ratten und bei der Verringerung von Triglyceriden bei Doxorubicin-behandelten Ratten.
Es wurde auch bei mit Cholesterin gefütterten Kaninchen, einem Tiermodell der Nahrungs-induzierten Atherosklerose, gezeigt, daß der Arachidonsäure-Metabolismus ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung von frühen Läsionen ist. Insbesondere kann eine Metabolismusänderung von TxA&sub2; zu PGE&sub2; die Entwicklung von Läsionen (z.B. atheromatöser Plaque) bei der Hypercholesterinämie unterdrücken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher bei dieser Pathologie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Verbindung mit thrombolytischen Mitteln (z.B. tPA, Streptokinase, pro-Urokinase) verwendet werden, um die Dosis der letzteren Mittel, die bei der thrombolytischen Therapie erforderlich ist, zu verringern und das Auftreten von Reocclusionen und möglicher Hämorrhagie zu verringern.
Eine weitere Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Verhinderung und/oder Behandlung der Restenose nach perkutaner transluminaler Angioplastie.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlässigbar, daher können sie sicher in der Therapie verwendet werden. An Mäuse und Ratten, die neun Stunden gefastet hatten, wurden oral Einzelverabreichungen steigender Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht, dann in Käfige gestellt und normal ernährt. Die akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) als Orientierungswert wurde am siebten Tag nach der Behandlung getestet.
Aufgrund ihrer hohen Aktivität und niedrigen Toxizität können die erfindungsgemäßen Verbindungen sicher in der Medizin verwendet werden. Das therapeutische Regime für verschiedene klinische Syndrome muß der Art der Pathologie angepaßt werden, wobei wie gewöhnlich auch der Verabreichungsweg, die Form, in der die Verbindung verabreicht wird, und Alter, Gewicht und Zustand des beteiligten Patienten in Betracht zu ziehen sind. Der orale Weg wird im allgemeinen für alle Zustände, die solche Verbindungen erfordern, angewandt. Zur Behandlung von akuten pathologischen Zuständen sind intravenöse Injektionen oder Infusionen bevorzugt.
Für konservative Regime ist der orale oder parenterale, z.B. intramuskuläre, Weg bevorzugt.
Die zur oralen Verabreichung geeignete Dosierungskonzentration für erwachsene Menschen von erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. (E) (±)5-[1- Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentansäure kann von etwa 50 mg bis etwa 500 mg pro Dosies 1 bis 3mal täglich reichen.
Natürlich können diese Dosierungsregime zur Erzielung der optimalen therapeutischen Response eingestellt werden.
Die Natur der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung mit pharmazeutisch zulässigen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, wird natürlich vom gewünschten Verabreichungsweg abhängen. Die Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise mit den gewöhnlichen Bestandteilen formuliert werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Tropfen oder Suppositorien verabreicht werden.
So sind zur oralen Verabreichung die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannit, Sorbit, Zellulose; Gleitmitteln, z.B. Silica, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat und/oder Polyethylenglykolen enthalten; oder sie können auch Bindemittel wie Stärken, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Gummi arabicum, Tragacanth, Polyvinylpyrrolidon; Tablettensprengmittel wie Stärken, Algininsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßstoffe; Benetzungsmittel wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulphate; und im allgemeinen nichttoxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Überziehen mit Zucker oder Filmdragieren. Die flüssigen Dispersioinen zur oralen Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten. Die Suspensionen und Emulsionen können einen Träger, beispielsweise einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid enthalten. Die Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten oder liegen vorzugsweise in Form von sterilen wäßrigen isotonischen Salzlösungen vor.
Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch wirksamen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, ein Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureestertensid oder Lecithin enthalten. Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, beschränken sie aber nicht.

Beispiel 1

Zu einer gerührten Mischung von 5 g (0,025 Mol) (Z)-1-Phenyl-2- (imidazol-1-yl)ethanonoxim und 20 ml Dimethylformamid wurden 0,9 g (0,03 Mol) einer 80 %igen Natriumhydriddispersion portionsweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Beendigung wird das Rühren fortgesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Dann werden 4,74 ml (0,03 Mol) Ethyl 5- Brompentanoat bei Raumtemperatur zugetropft und das Rühren 6 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die über CaCl&sub2; getrocknete organische Base wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluent: Chloroform/Methanol = 97/3). Die reinen Fraktionen werden gesammelt und eingedampft, was 4,41 g (53 %) Ethyl (Z)-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat ergibt.
NMR (CDCl&sub3;):
1,15 (3H, t, -COOCH&sub2;CH&sub3;)
1,6-1,9 (4H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
2,35 (2H, m, -CH&sub2;COO-)
4,13 (2H, q, -COOCH&sub2;CH&sub3;)
4,27 (2H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
5,16 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,89 (1H, dd, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
6,98 (1H, dd, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,25-7,70 (6H, m, -N=CH-N- + Phenylring)
Nach demselben Verfahren können ausgehend von entweder einem (E)- oder (Z)-Oxim der Formel (II) oder einer Mischung davon die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
Ethyl (Z)-4-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutanoat:
Mikroanalyse:
gefunden: C 64,03; H 6,80; N 13,01
berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;: C 64,74; H 6,71; N 13,32
NMR (CDCl&sub3;)
1,24 (3H, t, -COOCH&sub2;CH&sub3;)
2,07 (2H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
2,50 (2H, t, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;COO-)
4,12 (2H, q, -COOCH&sub2;CH&sub3;)
4,30 (2H, t, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
5,15 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,88 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
6,98 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,30-7,60 (6H, m, -N=CH-N- + Phenylring)
Methyl (Z)-3-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypropanoat:
Mikroanalyse:
gefunden: C 61,81; H 6,05; N 14,35
berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;: C 62,71; H 5,96; N 14,62
NMR (CDCl&sub3;):
2,80 (2H, t, -CH&sub2;COOCH&sub3;)
3,70 (3H, s, -COOCH&sub3;)
4,54 (2H, t, -OCH&sub2;CH&sub2;-)
5,14 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,88 (1H, t, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
6,98 (1H, t, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,30-7,60 (6H, m, -N=CH-N- + Phenylring)
Ethyl (Z)-5-[1-(3-trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]- aminoxypentanoat:
NMR (CDCl&sub3;):
1,26 (3H, t, -COOCH&sub2;CH&sub3;)
1,6-1,9 (4H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
2,38 (2H, m, -CH&sub2;COO-)
4,15 (2H, g, -COOCH&sub2;CH&sub3;)
4,34 (2H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
5,24 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,91 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,04 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,40-7,80 (4H, m, Phenylring)
7,87 (1H, bs, -N=CH-N-)
Ethyl (Z)-5-[1-(3-n-butyloxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden]- aminoxypentanoat:
Mikroanalyse:
gefunden: C 65,32; H 7,86; N 9,93
berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;: C 65,81; H 7,78; N 10,47
NMR (CDCl&sub3;):
0,95 (3H, t, -CH&sub3;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
1,23 (3H, t, -COO-CH&sub2;-CH&sub3;)
1,4-1,8 (8H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-COO- + CH&sub3;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O-)
2,34 (2H, m, -CH&sub2;-COO-)
3,8-4,3 (6H, m, -COO-CH&sub2;CH&sub3;+-OCH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;+-OCH&sub2;-CH&sub2;- CH&sub2;-CH&sub2;-COO-)
5,12 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,8-7,5 (7H, m, Phenylring + Imidazolring)
Ethyl (Z)-5-[1-(3-pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat:
Mikroanalyse:
gefunden: C 60,18; H 6,84; N 16,64
berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;: C 61,80; H 6,71; N 16,96
NMR (CDCl&sub3;):
1,22 (3H, t, -COO-CH&sub2;-CH&sub3;-)
1,75 (4H, m, -OCH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,35 (2H, m, -CH&sub2;-COO-)
4,10 (2H, q, -COOOCH&sub2;-CH&sub3;-)
4,29 (2H, m, -OCH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
5,17 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,8-7,8 (5H, m, CH an den 4- und 5-Positionen des Pyridinrings + Imidazolrings)
8,57 (1H, dd, CH an der 6-Position des Pyridinrings)
8,78 (1H, dd, CH an der 2-Position des Pyridinrings) und analog:
Ethyl (Z)-3-oxa-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat;
tert.Butyl(±) (E)-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-methylethyliden]- aminoxypentanoat;
Ethyl (E)-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat und
tert.Butyl (E)-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat.

Beistiel 2

Durch analoges Vorgehen wie im Verfahren des Beispiels 1 und ausgehend vom geeigneten Oxim der Formel (II) als Mischung der Z- und E-Isomere können nach Auftrennung der Reaktionsrohmischung durch Säulenchromatographie über Silicagel, wobei als Eluent Chloroform und Methanol in verschiedenen Verhältnissen verwendet werden, die folgenden Verbindungen entweder als (Z) oder (E) Isomer erhalten werden:
tert.Butyl(±) (E)-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-methylethyliden]- aminoxypentanoat:
NMR (CDCl&sub3;):
1,42 (9H, s, -C(CH&sub3;-)3)
1,60 (4H, m, -OCH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
1,68 (3H, d, -CH(CH&sub3;)N-)
2,19 (2H, t, -CH&sub2;-COO-)
4,07 (2H, t, -OCH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
5,12 (1H, g, -CH(CH&sub3;)N-)
6,80-7,20 (7H, m, CH an den 4- und 5-Positionen des Imidazolrings und Phenylrings)
7,42 (1H, bs, -NH=CH-N-)
tert.Butyl(±) (Z)-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-methylethylidenlaminoxypentanoat:
NMR (CDCl&sub3;):
1,44 (9H, s, -C(CH&sub3;-)3)
1,60 (4H, m, -OCH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
1,73 (3H, d, -CH(CH&sub3;)N-)
2,28 (2H, t, -CH&sub2;-COO-)
4,23 (2H, t, -OCH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
5,97 (1H, g, -CH(CH&sub3;)N-)
6,80-7,20 (7H, m, CH an den 4- und 5-Positionen des Imidazolrings und Phenylrings)
7,52 (1H, bs, -NH=CH-N-)
Ethyl (E)-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat:
NMR (CDCl&sub3;):
1- 1,7 (18H, m, Protonen vom Cyclohexylring + -CO-O-CH&sub2;CH&sub3;) + -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,3 (2H, m, -CH&sub2;-CO2CH&sub2;CH&sub3;)
4,1 (4H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- + -CO-O-CH&sub2;-CH&sub3;)
4,58 (2H, s, -CH&sub2;N=)
6,9 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,1 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,6 (1H, bs, -N=CH-N)
Ethyl (Z)-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat:
Mikroanalyse:
gefunden: C 63,25; H 8,74; N 12,17
berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;: C 64,45; H 8,71; N 12,53
NMR (CDCl&sub3;):
1,24 (3H, t, -CO-O-CH&sub2;CH&sub3;)
1,0-1,4 (6H, m, CH&sub2; an den 3-, 4-, 5-Positionen des Cyclohexylrings)
1,5-1,8 (8H, m, CH&sub2; an den 2-, 6-Positionen des Cyclohexylrings + -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,0 (1H, m, CH an der 1-Position des Cyclohexylrings)
2,32 (2H, m, -CH&sub2;-CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)
4,12 (4H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- + -CO-O-CH&sub2;CH&sub3;)
4,74 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,90 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,05 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,54 (1H, bs, -N=CH-N-)
MS 335 M.&spplus;
tert.Butyl (E)-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden]aminoxypentanoat:
NMR (CDCl&sub3;):
1,15 (6H, m, -CH&sub2; an den 3-, 4-, 5-Positionen des Cyclohexyls)
1,45 (9H, s, -C(CH&sub3;) &sub3;)
1,7 (9H, m, CH an der 1-Position des Cyclohexylrings + CH&sub2; an den 2-, 6-Positionen des Cyclohexylrings + -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,25 (2H, m, -CH&sub2;-CO2-C(CH&sub3;)&sub3;)
4,05 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
4,55 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,9 (1H, bs CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,05 (1H, bs CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,5 (1H, bs, -NH=CH-N)
tert.Butyl (Z)-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden]aminoxypentanoat:
NMR (CDCl&sub3;):
1,2 (6H, m, -CH&sub2; an den 3-, 4-, 5-Positionen des Cyclohexylrings)
1,4 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;)
1,7 (9H, m, CH an der 1-Position des Cyclohexylrings + CH&sub2; an den 2-, 6-Positionen des Cyclohexylrings + -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,25 (2H, m, -CH&sub2;-CO&sub2;-C(CH&sub3;)&sub3;)
4,1 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
4,74 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,9 (1H, bs CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,05 (1H, bs CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,5 (1H, bs, -NH=CH-N)
Ethyl (Z)-4-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden]aminoxybutanoat:
NMR (CDCl&sub3;):
1,24 (3H, t, -CO-O-CH&sub2;CH&sub3;)
1,1-1,4 (6H, m, CH&sub2; an den 3-, 4-, 5-Positionen des Cyclohexylrings)
1,55-1,8 (4H, m, CH&sub2; an den 2-, 6-Positionen des Cyclohexylrings
1,95 (1H, m, CH an der 1-Position des Cyclohexylrings
2,1 (2H, m, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO)
2,4 (2H, m, -CH&sub2;-CH&sub2;-CO)
4,15 (4H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- + -CO-O-CH&sub2;CH&sub3;)
4,75 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,90 (1H, bs CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,05 (1H, bs CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,48 (1H, bs, -NH=CH-N)

Beispiel 3

Zu einer gerührten Lösung von 3,8 g (0,0115 Mol) Ethyl (Z)-5-[1- phenyl-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden]aminoxypentanoat in 20 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur 35 ml wäßrige 1N Natronlauge gegeben. Das Rühren wird 2 Std. fortgesetzt und Ethanol unter Vakuum ohne Erwärmung entfernt. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäure auf pH 6 unter Kühlung von außen angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, mit Ether gewaschen und noch einmal filtriert, was 2,63 g (75 %) (Z)-5-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)- ethyliden]aminoxypentansäure ergibt.
Schmelzpunkt 89-90ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 63,14; H 6,35; N 13,74
berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;: C 63,77; H 6,35; N 13,94
NMR (DMSO):
1,4-1,8 (4H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
2,25 (2H, m, -CH&sub2;-COOH)
4,23 (2H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-CH&sub2;-)
5,30 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,80 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,00 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,2-7,7 (6H, m, -N=CH-N- + Phenylring)
Nach denselben Verfahrensschritten können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
(Z)-4-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden]aminoxybutansäure:
Schmelzpunkt 108-109ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 62,23; H 5,98; N 14,42
berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;: C 62,71; H 5,96; N 14,62
NMR (CDCl&sub3;):
2,11 (2H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
2,41 (2H, t, -CH&sub2;COOH)
4,34 (2H, t, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
5,11 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,83 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
6,96 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,30-7,55 (5H, m, Phenylring)
7,65 (1H, bs, -N=CH-N-)
10,50 (1H, bs, -COOH)
(Z)-3-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden]aminoxymethylbenzoesäure:
Schmelzpunkt 140-142ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 66,51; H 5,10; N 12,00
berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;: C 68,04; H 5,10; N 12,52
NMR (DMSO):
5,38 (4H, s, -CH&sub2;-N= + -OCH&sub2;-)
6,78 (1H, dd, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
6,97 (1H, dd, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,25-8,10 (10H, m, -N-CH-N + Phenylring)
(Z)-5-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden]aminoxypentansäure:
Schmelzpunkt 124-126ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 55,24; H 4,92; N 11,20
berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub3;: C 55,28; H 4,91; N 11,38
NMR (CDCl&sub3;):
1,6-1,9 (4H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
2,37 (2H, m, -CH&sub2;COO-)
4,32 (2H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
6,87 (1H, s, CM an der 5-Position des Imidazolrings)
7,02 (1H, s, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,40-7,75 (4H, m, Phenylring)
7,86 (1H, s, -N=CH-N-)
(Z)-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden]aminoxypentansäure:
Schmelzpunkt 80-82ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 62,26; H 7,85; N 13,46
berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;: C 62,5; H 8,2; N 13,67
NMR (CDCl&sub3;):
1,0-1,4 (6H, m, CH&sub2; an den 3-, 4-, 5-Positionen des Cyclohexylrings)
1,55-1,85 (8H, m, CH&sub2; an den 2-, 6-Positionen des Cyclohexylrings + -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,05 (1H, m, CH at der 1-Position des Cyclohexylrings)
2,35 (2H, m, -CH&sub2;-COOH)
4,10 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
4,72 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,91 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,05 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,66 (1H, bs, -N=CH-N-)
(E)-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden] aminoxypentansäure:
Schmelzpunkt 117-119ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 62,14; H 13,34; N 8,01
berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;: C 62,5; H 8,2; N 13,67
NMR (CDCl&sub3;):
1,0-1,4 (6H, m, CH&sub2; an den 3-, 4-, 5-Positionen des Cyclohexylrings)
1,5-1,8 (8H, m, CH&sub2; an den 2-, 6-Positionen des Cyclohexylrings + -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,40 (2H, m, -CH&sub2;-COOH)
2,97 (1H, m, CH an der 1-Position des Cyclohexylrings)
4,08 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
4,56 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,94 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,07 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,68 (1H, bs, -N=CH-N-)
(Z)-4-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden]aminoxybutansäure:
Schmelzpunkt 120-122ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 60,74; H 8,28; N 13,83
berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;: C 61,41; H 7,90; N 14,3
NMR (CDCl&sub3;):
1,1-1,4 (6H, m, CH&sub2; an den 3-, 4-, 5-Positionen des Cyclohexylrings)
1,6-1,8 (4H, m, CH&sub2; an den 2-, 6-Positionen des Cyclohexylrings)
1,95-2,15 (3H, m, CH an der 1-Position des Cyclohexylrings + -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,39 (2H, t, -CH&sub2;-COOH)
4,17 (2H, t, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
4,65 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,85 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,02 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,50 (IH, bs, -N=CH-N-)
(Z)-6- [1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden]aminoxyhexansäure:
Schmelzpunkt 109-110ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 64,42; H 6.72; N 13,10
berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;: C 64,74; H 6,71; N 13,31
NMR (DMSO):
1,3-1,8 (6H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,22 (2H, t, -CH&sub2;-COO-)
4,22 (2H, t, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
5,30 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,8-7,7 (8H, m, Phenylring + Imidazolring) und analog:
(Z)-5-[1-(3-Bromophenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
(Z)-4-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure;
(Z)-5-[1-(3-(n-Butyl)phenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
(Z)-5-[1-(2-Methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
(Z)-3-Oxa-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
(Z)-3-Oxa-5-[1-(3-trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]- aminoxypentansäure;
(Z)-5-[1-(3-n-Butyloxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure:
Schmelzpunkt 104-105ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 64,28; H 7,28; N 11,10
berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C 64,32; H 7,24; N 11,25
NMR (CDCl&sub3;):
0,95 (3H, t, CH&sub3;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
1,35-1,9 (8H, m, CH&sub3;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O- +
-O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-COO-)
2,35 (2H m -CH&sub2;-COO-)
3,93 (2H, t, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub3;)
4,25 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-COO-)
5,13 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,75-7,7 (7H, m, Phenylring + Imidazolring)
(Z)-5-[1-(3-Pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure:
Schmelzpunkt 65-70ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 58,90; H 6,01; N 17,93
berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3;: C 59,59; H 6,00; N 18,53
NMR (CDCl&sub3;):
1,6-1,9 (4H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,35 (2H, m, -CH&sub2;-COO-)
4,30 (2H, m, -OCH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
5,20 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,85-7,90 (5H, m, CH an den 4- und 5-Positionen des Pyridinrings + Imidazolrings)
8,58 (1H, dd CH an der 6-Position des Pyridinrings)
8,81 (1H, d, CH an der 2-Position des Pyridinrings)
(Z)-4-[1-(3-Pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure:
Mikroanalyse:
gefunden: C 57,41; H 5,54; N 18,92
berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;: C 61,30; H 5,82; N 20,43
NMR (CDCl&sub3;):
2,11 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-COO-)
2,43 (2H, m, -CH&sub2;-COO-)
4,37 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
5,13 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,8-7,8 (5H, m, CH an den 4- und 5-Positionen des Pyridinrings + Imidazolrings)
8,55 (1H dd CH an der 6-Position des Pyridinrings)
8,76 (1H d CH an der 2-Position des Pyridinrings)
(E)-4-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure:
Schmelzpunkt 126-129ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 61,22; H 7,73; N 13,93
berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;: C 61,41; H 7,90; N 14,3
NMR (CDCl&sub3;):
0,9-1,75 (10H, m, CH&sub2; an den 2-, 3-, 4-, 5-, 6-Positionen des Cyclohexylrings)
2,0 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,40 (2H, m, -CH&sub2;-COOH)
2,95 (1H, m, CH an der l-Position des Cyclohexylrings)
4,10 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
4,55 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,93 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,06 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,68 (1H, bs, -N=CH-N-)
(Z)-6- [1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxyhexansäure:
Schmelzpunkt 107-108ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 63,08; H 8,57; N 8,01
berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;: C 63,53; H 8,47; N 13,07
NMR (CDCl&sub3;):
1,1-1,85 (16H, m, CH&sub2; an den 2-, 3-, 4-, 5-, 6-Positionen des Cyclohexylrings + -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,05 (1H, m, CH an der 1-Position des Cyclohexylrings)
2,33 (2H, m, -CH&sub2;-COOH)
4, 07 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
4,69 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,88 (1H, bs CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,02 (1H, bs CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,63 (1H, bs, -N=CH-N-)
(E)-5-[1-n-Hexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure:
Schmelzpunkt 82-85ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 61,81; H 8,54; N 13,28
berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;: C 62,11; H 8,79; N 13,58
NMR (CDCl&sub3;):
0,87 (3H, m, CH&sub3;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
1,05-1,58 (8H, m, CH&sub3;-(CH&sub2;)4-)
1,58-1,94 (4H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
1,94-2,60 (4H, m, -CH&sub2;-COO-+-CH&sub2;-CH&sub2;-C=N-)
4,11 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;)
4,57 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,94 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,09 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,66 (1H, bs, -N=CH-N-)
(Z)-5-[1-n-Hexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure:
Mikroanalyse:
gefunden: C 61,94; H 8,79; N 13,36
berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;: C 62,11; H 8,79; N 13,58
NMR (CDCl3):
0,87 (3H, m, CH&sub3;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
1,02-1,60 (8H, m, CH&sub3;-(CH&sub2;)4-)
1,60-1,88 (4H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
1,88-2,24 (2H, m, -CH&sub2;-CH&sub2;-C=N-)
2,39 (2H, m, -CH&sub2;-COO-)
4,14 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
4,81 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,92 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,10 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,65 (1H, bs, -N=CH-N-)
4-[1-Phenyl-3-(imidazol-1-yl)propyliden]aminoxybutansäure;
3-Oxa-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
5-[1-(3,3-Dimethylcyclohexyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
5-[1-Oyclopentyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
(Z)-5-[1-(2-Thienyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylidenl aminoxypentansäure;
3-Oxa-6- [1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxyhexansäure;
5-[1-Cycloheptyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure; 6- [1-Cycloheptyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxyhexansäure und 5-[1-n-Heptyl-2-(imidazol-1-yl) ethyliden]aminoxypentansäure.

Beispiel 4

Trifluoressigsäure (1,3 ml) wird bei -10ºC zu 0,23 g (0,643 mMol) tert.Butyl (E)-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat zugetropft. Die Mischung wird bei -10ºC 1 Std. und 30 Min. gerührt. Eine gekühlte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wird zur Rekationsmischung bei 0ºC zugesetzt, bis der pH 7 erreicht, und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgekühlt, mit Essigsäure angesauert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Toluol aufgenommen und im Vakuum ohne Erwärmen eingedampft, was 0,11 g (57 %) (E)-5-[1-phenyl-2- (imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure ergibt.
Mikroanalyse:
gefunden: C 59,12; H 5,93; N 12,23
berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;: C 63,77; H 6,35; N 13,94
NMR (CDCl&sub3;):
1,75 (4H, m, -OCH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,39 (2H, m, -CH&sub2;COOH)
4,12 (2H, m, -OCH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
4,92 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,87 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,02 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings) 7,2-7,5 (5H, m, Phenylring)
7,72 (1H; bs, -N=CH-N-)
Nach demselben Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
(±) (E)-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-methylethyliden]aminoxypentansäure:
Mikroanalyse:
gefunden: C 64,20; H 6,56; N 12,72
berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;: C 64,74; H 6,71; N 13,32
NMP (CDCl3):
1,5-1,8 (7H, m, -CH(CH&sub3;)N- + -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;)
2,35 (2H, m, -CH&sub2;COO-)
4,10 (2H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
5,24 (1H, g, -CH(CH&sub3;)N=)
6,9-7,5 (7H, m, CH an den 4- und 5-Positionen des Imidazolrings + Phenylrings)
8,01 (1H, bs, -N=CH-N-)
(±) (Z) -5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-methylethyliden]aminoxypentansäure:
NMR (CDCl&sub3;):
1,6-1,9 (7H, m, -CH(CH&sub3;)N- + -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;)
2,40 (2H, m, -CH&sub2;COO-)
4,25 (2H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
5,98 (1H, g, -CH(CH&sub3;)N-)
6,8-7,4 (7H, m, CH an den 4- und 5-Positionen des Imidazolrings + Phenylrings)
7,82 (1H, bs, -N=CH-N-)
und analog:
(E)-4-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure;
(E)-5-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
(E)-5-[1-(3-Bromphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
(E)-4-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden] aminoxybutansäure;
(E)-5-[1-(3-(n-Butyl)phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
(E)-5-[1-(2-Methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
(E)-3-Oxa-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
(E) -3-Oxa-5-[1-(3-trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]- aminoxyopentansäure;
(E)-3-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxymethylbenzoesäure;
(E)-5-[1-(2-Thienyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
(E)-5-[1-(3-Pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;
(E)-4-[1-(3-Pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure.

Beispiel 5

Zu einer gerührten Mischung von 0,50 g (0,0025 Mol) (Z)-1-phenyl-2- (imidazol-1-yl)ethanonoxim und 2 ml Dimethylformamid werden portionsweise bei Raumtemperatur 0,15 g (0,0034 Mol) einer 55 %igen Natriumhydriddispersion gegeben. Nach Beendigung wird das Rühren fortgesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört; dann werden 0,42 g (0,0049 Mol) γ-Butyrolacton zugesetzt und die Mischung 4 Std. auf 80ºC erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert, wobei von außen gekühlt wird. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, mit Ether gewaschen und noch einmal filtriert, was 0,40 g (56 %) (Z)-4-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)- ethyliden]aminoxybutansäure ergibt.
Schmelzpunkt 108-109ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 62,23; H 5,98; N 14,42
berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;: C 62,71; H 5,96; N 14,62
NMR (CDCl&sub3;):
2,11 (2H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
2,41 (2H, t, -CH&sub2;COOH)
4,34 (2H, t, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
5,11 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
6,83 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
6,96 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,30-7,55 (5H, m, Phenylring)
7,65 (1H, bs, -N=CH-N-)
10,50 (1H, bs, -COOH)
Durch analoges Vorgehen können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
4-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure;
4-[1-Phenyl-3-(imidazol-1-yl)propyliden]aminoxybutansäure;
4-[1-Gyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure und
4-[1-(3-Pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 400 mg (1,19 mMol) Ethyl (E)-5-[1-cyclohexyl-2- (imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat in 5 ml 1,4-Dioxan werden 9 ml einer 30 %igen wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung gegeben. Nach 48 Std. Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol = 95/5) gereinigt.
Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, was 140 mg (60 %) (E)-5-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanamid ergibt.
NMR (CDCl&sub3;):
1,0-1,4 (6H, m, CH&sub2; an den 3-, 4-, 5-Positionen des Cyclohexylrings)
1,5-1,8 (8H, m, CH&sub2; an den 2-, 6-Positionen des Cyclohexylrings + -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,25 (2H, m, -CH&sub2;CO-)
2,93 (1H, m, CH an der 1-Position des Cyclohexylrings)
4,07 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
4,57 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
4,70 (1H, bs, CONH)
5,70 (1H, bs, CONH)
6,93 (1H, bs, CH an der 5-Position des Imidazolrings)
7,06 (1H, bs, CH an der 4-Position des Imidazolrings)
7,63 (1H, bs, -N=CH-N-)
Durch analoges Vorgehen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
(Z)-5-1 [1-(3-Pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanamid: Schmelzpunkt 102-107ºC
Mikroanalyse:
gefunden: C 58,69; H 6,35; N 21,93
berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub2;: C 59,80; H 6,36; N 23,24
NMR (CDCl&sub3;):
1,6-1,9 (4H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,20 (2H, m, -CH&sub2;-CONH&sub2;)
4,3 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;CH&sub2;-CH&sub2;)
5,17 (2H, s, -CH&sub2;-N=)
5,55 (1H, bs, -CO-NHa)
5,90 (1H, bs, -CO-NHB)
6,8-7,9 (5H, bs, CH an den 4- und 5-Position des Pyridinrings + Imidazolrings)
8,59 (1H, dd CH an der 6-Position des Pyridinrings)
8,82 (1H, d, CH an der 2-Position des Pyridinrings) und ähnlich:
5-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanamid.

Beispiel 7

Zu einer gerührten Mischung von 1,5 g (0,005 Mol) (±) (E+Z)-1-phenyl-2- (imidazol-1-yl)-2-benzylethanonoxim und 10 ml Dimethylformamid werden portionsweise bei Raumtemperatur 0,26 g (0,006 Mol) einer 55 %igen Natriumhydriddispersion gegeben. Nach Beendigung wird das Rühren fortgesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Dann werden 0,79 ml (0,005 Mol.) Ethyl 5-brompentanoat bei Raumtemperatur zugegeben und das Rühren 6 Std. fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 190/10) gereinigt, was 1,25 g (60 %) Ethyl (±) (E+Z)-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]- .aminoxypentanoat ergibt.
Mikroanalyse:
gefunden: C 70,31; H 6,92; N 9,54
berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;: C 71,58; H 6,97; N 10,02
NMR (CDCl&sub3;):
5,07 (1H, dd, CH-C=N-O, E-Isomer)
6,03 (1H, t, CH-C=N-O, Z-Isomer)
Analog kann die folgende Verbindung hergestellt werden:
Ethyl (±) (E+Z)5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzyl-ethyliden]- aminoxypentanoat.

Beispiel 8

Zu einer gerührten Lösung von 1 g (0,0024 Mol) Ethyl (±) (E+Z)-5-[1- phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentanoat in 20 ml Ethanol werden 10 ml einer wäßrigen 1N Natronlauge bei Raumtemperatur gegeben. Das Rühren wird 30 Min. bei 60ºC fortgesetzt und dann Ethanol unter Vakuum entfernt. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäure auf pH 6 unter Kühlung von außen angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluent: Chloroform/Methanol = 180/20), was 0,235 g (±) (E)-5-[1-Phenyl-2- (imidazol-1-yl)benzylethyliden)aminoxypentansäure und 0,427 g des entsprechenden Z-Isomeren ergibt.
(±) (E)-5-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentansäure:
Mikroanalyse:
gefunden: C 69,13; H 6,58; N 10,33
berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;: C 70,57; H 6,44; N 10,73
NMR (CDCl&sub3;):
1,7 (4H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-COO-)
2,35 (2H, m, -CH&sub2;-COO-)
3,25 (1H, dd, Ph-CHA-)
3,49 (1H, dd, Ph-CHB-)
4,15 (2H, m, -OCH&sub2;-CH&sub2;CH&sub2;-CH&sub2;-COO-)
5,09 (1H, dd -CH-C=N-O)
6,8-7,5 (13H, m, 2 Phenylringe + Imidazolring)
(±) (Z)-5-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentansäure:
Mikroanalyse:
gefunden: C 68,21; H 6,68; N 9,94
berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;: C 70,57; H 6,44; N 10,73
NMR (CDCl&sub3;):
1,7 (4H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-COO-)
2,35 (2H, m, -CH&sub2;-COO-)
3,35 (1H, dd, Ph-CHA-)
3,49 (1H, dd, Ph-CHB-)
4,2 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;CH&sub2;-CH&sub2;-COO-)
6,00 (1H, dd, -CH-C=N-O)
6,8-7,7 (13H, m, 2 Phenylringe + Imidazolring)
Nach demselben Verfahren können ausgehend von entweder einem (E) oder (Z) Ester, der nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt wird, oder einer Mischung davon, die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
(±) (Z)-5-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentansäure:
NMR (CDCl&sub3;):
0,53-2,15 (14H, m, -OCH&sub2;-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-COO- + CH&sub2; an den 2-, 3-, 4-, 5- und 6-Positionen des Cyclohexylrings))
2,15-2,60 (3H, m, -CH&sub2;COO- + CH an der 1-Position des Cyclohexylrings)
2,76-3,60 (2H, m, Ph-CH&sub2;-)
4,10 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;)
5,62 (1H, dd CH-C=N-O)
6,67-7,42 (7H, m, Phenylring + CH an den 4- und 5-Positionen des Imidazolrings)
7,73 (1H, bs, -N=CH-N-)
(±) (E)-5-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentansäure:
NMR (CDCl&sub3;):
0,37-2,16 (14H, m, -OCH&sub2;-CH&sub2;CH&sub2;-CH&sub2;-COO- + CH2 an den 2-, 3-, 4-, 5- und 6-Positionen des Cyclohexylrings))
2,41 (2H, m, -CH-COO-)
2,61-3,63 (3H, m, PhCH&sub2; + CH an der 1-Position des Cyclohexylrings)
4,19 (2H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-)
4,87 (1H, dd, CH-C=N-O)
6,52-7,40 (7H, m, Phenylring + CH an den 4- und 5-Positionen des Imidazolrings)
7,58 (1H, bs, -N=CH-N-)
(±) (Z)-6- [1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxyhexansäure:
Mikroanalyse:
gefunden: C 70,11; H 6,83; N 9,99
berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;: C 71,09; H 6,71; N 10,36
NMR (CDCl&sub3;):
1,3-1,7 (6H, m, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;)
2,35 (2H, m, -CH&sub2;-COO-)
3,33 (1H, dd, Ph-CHA-)
3,49 (1H, dd, Ph-CHB-)
4,2 (2H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
5,97 (1H, t, -CH-C=N-O)
6,8-7,8 (13H, m, 2 Phenylringe + Imidazolring)
(±) (E)-6- [1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxyhexansäure:
Mikroanalyse:
gefunden: C 70,32; H 6,63; N 10,15
berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;: C 71,09; H 6,71; N 10,36
NMR (CDCl&sub3;):
1,2-1,8 (6H, m, -OCH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-)
2,3 (2H, m, -CH&sub2;COO-)
3,27 (1H, dd, Ph-CHA-)
3,51 (1H, dd, Ph-CHB-)
4,1 (2H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
5,10 (1H, dd, -CH-C=N-O)
6,8-7,6 (13H, m, 2 Phenylringe + Imidazolring)
(±) (Z)-6- [1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxyhexansäure;
(±) (E)-6- [1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxyhexansäure;
(±) (Z)-5-[1-(4-Fluorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-2-(4-fluorbenzyl)- ethyliden]aminoxypentansäure;
(±) (E)-5-[1-(4-Fluorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-2-(4-fluorbenzyl)- ethyliden]aminoxypentansäure;
(±) (Z)-5-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-(4-fluorbenzyl)ethyliden]- aminoxypentansäure;
(±) (E)-5-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-(4-fluorbenzyl)ethyliden]- aminoxypentansäure;
(±) (Z)-3-Oxa-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-y1)-2-benzylethyliden]aminoxypentansäure und
(±) (E)-3-Oxa-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentansäure.

Beispiel 9

Zu einer gerührten Lösung von 1 g (0,005 Mol) (Z)-5-[1-phenyl-2- (imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure in 10 ml Methanol werden 820 g (0,015 Mol) einer Natriummethoxidlösung in Methanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird eingedampft und das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet, was 970 mg (60 %) Natrium-(Z)-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)- ethyliden]aminoxypentanoat ergibt.

Beispiel 10

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg und einem Gehalt von 50 mg Wirkstoff können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten) (Z)-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure 500 g
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
(Z)-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure, Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt: die Mischung wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Öffnungen gezwungen. Maisstärke (18 mg) wird in warmem Wasser (180 ml) suspendiert. Die resultierende Paste wird zur Granulierung des Pulvers verwendet. Die Granulatkörner werden getrocknet, auf einem Sieb einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert und dann die restliche Menge Stärke, Talk und Magnesium zugesetzt, sorgfältig gemischt und zu Tabletten unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser verarbeitet.

Beispiel 11

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg und einem Gehalt von 50 mg Wirkstoff können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten)
±5-(E)- [1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]- aminoxypentansäure 500 g
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
±5-(E)-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentansäure, Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt: die Mischung wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Öffnungen gezwungen. Maisstärke (18 mg) wird in warmem Wasser (180 ml) suspendiert. Die resultierende Paste wird zur Granulierung des Pulvers verwendet. Die Granulatkörner werden getrocknet, auf einem Sieb der Maschenweite 1,4 mm zerkleinert und dann die Restmenge Stärke, Talk und Magnesium zugesetzt, sorgfältig gemischt und zu Tabletten unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser verarbeitet.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)

worin

R Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;

A eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylenkette ist, die unsubstituiert oder mit einem Phenylring substituiert ist, welcher unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig aus Halogen und Trifluormethyl ausgewählt werden, substituiert ist;

R&sub1; ist:

a) Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C&sub1;-C&sub1;&sub0; Kohlenwasserstoffgruppe,

b) eine Aryl- oder Aryl-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, worin die Arylgruppe oder Aryleinheit ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Naphthyl und unsubstituiert oder substituiert ist mit entweder einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus Halogen, Trihalomethyl, C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio und C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, oder mit einem Substituenten, ausgewählt aus C&sub5;-C&sub8;- Alkyl, C&sub4;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub5;-C&sub8;-Alkoxy, C&sub5;-C&sub8;-Alkylthio und Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trihalomethyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ist; oder

c) eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl oder C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, worin die Cycloalkylgruppe oder -einheit unsubstituiert oder mit einer bis drei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist;

T eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C&sub1;-C&sub6; Kohlenwasserstoffkette oder ein Phenylenradikal ist;

X eine Bindung oder eine zweiwertige Gruppe aus -O-CH&sub2;-, -C(R'R")-, -Si(R'R")-, Vinylen coder Isopropenylen ist, wobei R' und R" jeweils gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen;

R&sub2; eine -OR&sub3; oder -N(R&sub3;R&sub4;) Gruppe ist, worin jedes R&sub3; und R&sub4; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist;

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 worin

R Wasserstoff oder Methyl ist;

A eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylenkette ist, die ggf. mit Phenyl substituiert ist, welches wiederum ggf. mit einem oder zwei Substituenten, welche unabhängig aus Halogen und Trifluormethyl ausgewählt werden, substituiert ist;

R&sub1; ist:

a) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl;

b) eine Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, welche unsubstituiert oder entweder mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig aus Halogen, Trihalomethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio ausgewählt werden, oder mit einem Substituenten, der aus C&sub5;-C&sub8;-Alkyl, C&sub4;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub5;-C&sub8;-Alkoxy, C&sub5;-C&sub8;-Alkylthio und Phenyl ausgewählt wird, substituiert sind, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trihalomethyl und C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, substituiert ist; oder

c) eine Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, welche unsubstituiert oder mit einer oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituiert sind;

T eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylen- oder C&sub2;-C&sub5;-Alkenylengruppe oder eine Phenylengruppe ist;

X eine Bindung oder eine -O-CH&sub2;-Gruppe ist;

R&sub2; eine -OR&sub3;- oder -NHR&sub3;-Gruppe ist, worin R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;- Alkyl ist;

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R Wasserstoff ist;

A -CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-, -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH(CH&sub2;Ph)- ist, worin Ph eine ggf. mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist;

R&sub1; ist:

a) C&sub5;-C&sub7;-Alkyl;

b) ein Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylring, der unsubstituiert oder substituiert mit Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Trifluormethyl ist; oder

c) ein Cyclohexyl- oder Cycloheptylring;

T eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylen- oder Phenylengruppe ist;

X eine Bindung oder eine -O-CH&sub2;-Gruppe ist;

R&sub2; eine -OR&sub3;-Gruppe ist, wobei R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

4. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den folgenden Verbindungen, entweder als Z- oder E-Isomere oder Z,E-Mischungen dieser Isomere:

5-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;

5-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanamid;

Ethyl-4-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutanoat;

4-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden) aminoxybutansäure;

Methyl-3-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypropanoat;

Ethyl-5-[1-(3-trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]- aminoxypentanoat;

5-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;

5-[1-(3-Bromphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;

4-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure;

5-[1-(3-(n-Butyl)phenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden)aminoxypentansäure;

5-[1-(2-Methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;

Ethyl-3-oxa-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat;

3-Oxa-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;

3-Oxa-5-[1-(3-trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]- aminoxypentansäure;

tert.Butyl-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-methyl-ethyliden]aminoxypentanoat;

5-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-methylethyliden]aminoxypentansäure;

3-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxymethylbenzoesäure;

4-[1-Phenyl-3-(imidazol-1-yl)propyliden]aminoxybutansäure;

5-[1-(n-Hexyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;

Ethyl-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat;

tert.Butyl-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat

5-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;

Ethyl-4-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutanoat;

4-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure;

5-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanamid;

3-Oxa-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;

5-[1-(3,3-Dimethylcyclohexyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;

5-[1-Cyclopentyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;

5-[1-(2-Thienyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;

Ethyl-5-[1-(3-pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat;

5-[1-(3-Pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;

4-[1-(3-Pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxybutansäure;

5-[1-(3-n-Butyloxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;

Ethyl-5-[1-(3-n-butyloxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentanoat;

6- [1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxyhexansäure;

3-Oxa-6- [1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxyhexansäure;

5-[1-Cycloheptyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden) aminoxypentansäure;

6- [1-Cycloheptyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden) aminoxyhexansäure;

5-[1-n-Heptyl-2-(imidazol-1-yl)ethyliden]aminoxypentansäure;

5-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentansäure;

5-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentansäure;

Ethyl-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentanoat;

Ethyl-5-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentanoat;

6-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxyhexansäure;

6-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxyhexansäure;

5-[1-(4-Fluorophenyl)-2-(imidazol-1-yl)-2-(4-fluorobenzyl)ethyliden]- aminoxypentansäure;

5-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)-2-(4-fluorbenzyl)ethyliden]aminoxypentansäure; und

3-Oxa-5-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyliden]aminoxypentan säure;

und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze gemäß Anspruch 1, umfassend:

a) Umsetzung eines Oxims der Formel (II) oder eines seiner Salze

worin R, A und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind,

mit einer Verbindung der Formel (III)

Y-CH&sub2;-T-X-COR&sub2; (III)

worin T, X und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind und Y eine Abgangsgruppe ist; oder

b) Umsetzung eines Oxims der Formel (II) gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon mit einem Lacton der Formel (IV)

worin T und X wie in Anspruch 1 definiert sind,

wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R&sub2; -OH ist; oder

c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)

worin R, A und R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert sind,

mit einer Verbindung der Formel (VI)

H&sub2;N-O-CH&sub2;-T-X-COR&sub2; (VI)

worin T, X und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind; oder

d) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) gemäß Anspruch 1 mit einer Verbindung der Formel (VII)

worin T, X und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind und Q und Q' jeweils unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl sind; oder

e) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) oder eines ihrer Salze

worin R, R&sub1;, A und T wie in Anspruch 1 definiert sind,

mit einer Verbindung der Formel (IX)

Y-CH&sub2;-COR&sub2; (IX)

worin Y und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin X eine -O-CH&sub2;-Gruppe ist; und gewünschtenfalls Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), und/oder falls gewünscht Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Salze und/oder gewünschtenfalls Umwandlung eines Salzes einer Verbindung der Formel (I) in eine freie Verbindung und/oder gewünschtenfalls Auftrennung einer Isomerenmischung einer Verbindung der Formel (I) in die Einzelisomere und/oder gewünschtenfalls Änderung des Verhältnisses der E- und Z-Isomere einer Verbindung der Formel (I) in einer Mischung davon durch Isomerisierung an der Oxim-Doppelbindung, so daß ein unterschiedliches Verhältnis solcher Isomere erhalten wird, und/oder gewünschtenfalls Umwandlung eines reinen E-Isomers einer Verbindung der Formel (I) entweder in ein reines Z-Isomer oder in eine Mischung der E- und Z-Isomere durch Isomerisierung an der Oxim-Doppelbindung; und/oder gewünschtenfalls Umwandlung eines reinen Z-Isomers einer Verbindung der Formel (I) entweder in ein reines E-Isomer oder in eine Mischung der E- und Z-Isomere durch Isomerisierung an der Oxim-Doppelbindung.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel und als aktives Prinzip eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze.

7. Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit, die mit einer Verstärkung der Thromboxan A&sub2;-Synthese verbunden ist.

8. Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung von Nephropathien.

9. Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Verhinderung und/oder Behandlung der Cyclosporin A- induzierten Nephrose.

10. Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze gemäß Anspruch 1 zur Verwendung oder Behandlung der Hyperlipidämie in Folge eines nephrotischen Syndroms.