PT96895A - Processo para a preparacao de novos derivados 1-(alcoxi-iminoalquil)-imidazolicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados 1-(alcoxi-iminoalquil)-imidazolicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Paolo Cozzi
Maria Menichincheri
Arsenia Rossi
Corrado Ferti
Patricia Salvati
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Erba Carlo Spa
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Description

JV
FARMITALIA CAKLO' ERBA S'.R'.L. "Processo para a preparação de novos derivados 1-(alcoxi-iminoal-quil)-imidazõlicos e de composições farmacêuticas que os contem" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados 1-(alcoxi-iminoalquil)-imidazõlicos, a composições farmacêuticas que os contêm e â sua aplicação como agentes terapêuticos. A presente invenção proporciona novos compostos de fórmula geral
N
N
R C=N-0-CH„-T-X-COR, (I) R, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C.^; A representa uma cadeia alquilênica comportando, eventualmente, como substituinte um núcleo fenílico comportando, eventualmente, um ou dois substituin-tes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo e grupos trifluorometilo; R1 representa (a) um átomo de hidrogénio ou um radical de um hidrocarboneto eventualmente saturado e de cadeia linear ou ramificada; (b) um grupo arilo -2- 7 comportando o radical arilo, ou aril-alquilo comportando o radical arilo, eventualmente, um a quatro substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogineo e grupos tri-halogenometilo, alquilo C^_4, alcenilo Cg_g, alcinilo Cg_g, a^cox^ ^1-4' alquil(C^_4)-tio e al-quil-(C^_4)-sulfonilo, ou um substituinte escolhido entre grupos alquilo Cg_g, alcenilo c4_g/ alcoxi Cg_g, alquil-(Cg_g)-tio e fenilo, comportando o núcleo fenílico, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo e grupos tri-halogenometilo e alquilo C^_4? ou (o) um grupo cicloal quilo Cj._g ou cicloalquil (C5_g)-alquilo C^_4, comportando o radical cicloalquilo, eventualmente, 1 a 3 substituintes escolhidos entre grupos alquilo
Cl-4; T representa uma cadeia de um hidrocarboneto even tualmente saturada, linear ou ramificada, ou um radi cal fenileno, X representa uma ligaçao ou um grupo divalente escolhido entre grupos -O-CHg-, -C(R’R'')-, -Si^R11)-, vinileno ou isopropenileno em que R* e R‘', iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo alquilo C^__4, e
representa um grupo de formula geral -ORg ou -NÉR^RJ em que Rg e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C, g-, fenilo ou benzilo; y í 3- f e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção também inclui no seu âmbito todos os isõmeros, estereoisomeros e suas misturas possíveis e os metabolitos e precursores metabólicos ou bioprecursores dos compostos de formula geral I.
Em particular, os compostos de fórmula geral I exibem quer isomerismo E quer isomerismo Z próximo da ligação dupla oxímica. Tanto os isõmeros E e os isõmeros Z individuais dos compostos de fórmula geral I como as suas misturas são abrangidos pelo âmbito da presente invenção. A cadeia alquilinica representada pelo símbolo A pode ser, independentemente, uma cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituída, tal como se definiu antes.
Usualmente pode ser qualquer dos grupos -CH^, -ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2, ^ch-ch3, ^CH-CH2-Ph, -CH -CH(Ph)-, ^CH-CH2-CH2-Ph, ^CH-CH (CH-j) -C^Ph, CH2-CH(CH2Ph)- ou -CH-CH2-CH(CH3)-Ph, em que Ph representa um núcleo fenilo, tal como se definiu antes.
Quando o símbolo representa um radical de um grupo hidrocarboneto c^_^q, tal como se definiu antes na alínea a) , este ê, de preferência, um grupo alquilo ou alcenilo c2-9' por exemplo alcenilo C2_g, em particular pentilo, hexilo e hep-tilo ou propenilo e butenilo, respectivamente.
Quando Rg e/ou R4 representam, cada um, um grupo alqui lo este ê, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou' tert.-butilo, de preferência metilo ou eti lo.
Quando R^ representa um grupo arilo ou aralquilo, tal como se definiu antes na alínea b), o grupo arilo ou o radical 4 Υ arilo pode ser um grupo aromático ou heteroaromãtico, por exemplo, fenilo, piridilo, tienilo ou naftilo, em especial fenilo, piridilo e tienilo.
De acordo com a definição do símbolo relativamente a um grupo arilo ou aralquilo, referidos anteriormente, este ê, de preferência, um grupo piridilo, um grupo 2- ou 3-piridilo; um grupo tienilo é, de preferência, um grupo 2-tienilo e um grupo naftilo e de preferência um grupo 1- ou 2-naftilo.
Deste modo, um grupo arilalquilo, tal como se definiu antes é, de preferência, um grupo fenil-, tienil- ou piridil-al quilo C^-C2, em particular um grupo benzilo, tienilmetilo ou pi ridilmetilo.
Quando o símbolo representa um grupo cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo, tal como se definiu antes na alínea c), o grupo cicloalquilo ou o radical cicloalquilo e, de preferência, um grupo ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo.
Deste modo, um grupo cicloalquil-alquilo, tal como se definiu antes ê, de preferência, um grupo ciclo-hexilo ou ciclo--heptilalquilo ^-C^, em particular ciclo-hexilmetilo ou ciclo--heptilmetilo.
Quando o símbolo T representa uma cadeia hidrocarbona da, esta é, de preferência, um radical alquileno ou alcenileno, por exemplo uma cadeia alquilenica C^-C^, em particular -CI^, -CI^-CHj- ou -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- ou uma cadeia al-cenilinica C^-C^, em particular -CH—CH-, ou -CH=CH-CH2“.
Quando o símbolo. T representa um radical feniléno., este ê, de preferência, um radical 1,2-, 1,3- ou 1,4-fenileno, em particular um radical 1,3-fenileno. 5- /
Os grupos alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo e alquil- tio podem apresentar cadeia linear ou ramificada.
Um grupo alquilo cj__4 ê, por exemplo, um grupo meti-lo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou tert,-butilo, de pre ferencia metilo ou butilo.
Um grupo alcoxi ê, por exemplo, um grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou tert-butoxi, de preferên cia metoxi, etoxi ou propoxi.
Um grupo alquil(C^-C^)-tio ê, de preferência, um gru po metiltio, etiltio, propiltio ou butiltio, em particular me-tiltio ou etiltio.
Um grupo alquilo Cg-Cg. ©/ de preferência, um grupo hexilo ou heptilo.
Um grupo alcenilo C2"C3 de preferência, um grupo etenilo.
Um grupo alcenilo C4~cg ®/ de preferência, um grupo butenilo ou hexenilo.
Um grupo alcenilo C^-Cg ê, de preferência, um grupo alcinilo ^2-4' ertl Part3-C'ular etinilo.
Um grupo alcoxi Cg-Cg ®r de preferência, um grupo pen tiloxi ou hexiloxi.
Um grupo alquil (Cg-Cg)-tio. é, de preferência, um grupo pentiltio ou hexiltio.
Um ãtomo de halogêneo ê, de uma forma adequada, um átomo de bromo, cloro ou de flúor, de preferência bromo ou flúor.
Um grupo alquil(C^-C^)-sulfonilo ê, de preferência, um grupo metil- ou etilsulfonilo, em particular metilsulfonilo.
Um grupo tri-halogenometilo ê, por exemplo, um grupo -6 triclorometilo ou trifluorometilo, em especial trifluorometilo.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos da presente invenção incluem os sais de adição de ácido de ácidos inorgânicos, por exemplo, de ácido nitríco, ácido clorídrico, ácido bromidríco, ácido sulfurico, ácido per-clõrico ou de ácido fosfórico ou de ácidos orgânicos, por exemplo, de ácido acético, ácido propiõnico, ácido glicõlico, ácido láctico, ácido oxãlico, ácido malónico, ácido mãlico, ácido maleico, ácido tartãricó,. ácido cítrico, ácido benzõico, ácido cinâmico, ácido mandélico ou de ácido salicílico e os sais de bases inorgânicas, por exemplo, bases de metais alcalinos, especialmente de sódio ou de potássio, ou bases de metais alcali no-terrosos, em especial de cálcio ou de magnésio, ou sais de bases orgânicas, por exemplo de alquilaminas, de preferência de trietilamina.
Tal como se referiu anteriormente, a presente invenção também inclui no seu âmbito os bio-precursores aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (também designados por prô--fãrmacos) dos compostos de fórmula geral I, isto é, compostos que têm uma fórmula diferente da fórmula geral I referida antes mas que, no entanto, após administração a um ser humano, se con vertem directa ou indirectamente in vivo num composto de fõrmu la geral I.
Os compostos preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral I na qual, R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; A representa uma cadeia alquilé-nica comportando, eventualmente, como substituinte um gru po fenilo que, por sua vez, comporta um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogêneo ou gru pos trifluorometilo; R^ representa (a) um grupo alquilo C^g ou alcenilo C2_g; (b) um grupo fenilo, naftilo, tienilo ou piridi-lo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhi dos, independentemente, entre átomos de halogêneo e grupos tri--halogenometilo, alquilo alcoxi alquil (C^_4)-sulfo- nilo ou alquil(C^_^)-tio ou um substituinte escolhido entre gru pos alquilo C,-_g, alcenilo C4_g, alcoxi C5_g, alquil(C5_g)-tio fenilo, comportando o núcleo fenílico, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogeneo e grupos tri-halo-genometilo e alquilo C^_4; ou 11111 ciclo-hexilo ou ci- clo-heptilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo C^_4; T representa um grupo alquileno ou alcenileno C2_5 ou um grupo fenileno; X repre senta uma ligação ou um grupo -0-CH2-; R2 representa um grupo de formula geral -0Rg ou -NHRg em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Compostos mais preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio; A representa um grupo -CH2-, -CH(CHg)-, -CH2-CH2- ou -CH(CH2Ph)-, representando Ph um grupo fenilo que comporta, even tualmente, como substituinte um átomo de halogêneo; R^ representa um grupo (a) alquilo (b) fenilo, piridilo ou tienilo comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogêneo ou um grupo alquilo C^_4, alcoxi C^_4 ou trifluorometilo; ou (c) ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo; T representa um grupo alquileno C2-4 ou fenilen°/ x representa uma ligação ou um grupo -0-CH2; R2 representa um grupo de formula geral -0Rg na qual Rg ,.ι* -8 Λ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos específicos dos compostos de acordo com a presente invenção são os compostos seguintes, em que se incluem os isõmeros Z e E e as misturas dos isõmeros Z e E. 1) Ãcido 5-/ l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno _/aminoxipentanõi-co; 2) 5-/ l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno /aminoxipentanamida; 3) 4-/ l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno /-aminoxibutanoato de etilò; 4) ãcido 4-/ l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno /aminoxibutanoico; 5) 3-/l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno /aminoxipropanoato de metilo; 6) 5-f 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno /amino xipentanoato de etilo; 7) Ãcido 5-/*1-(3-trifluorometilfenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno J aminoxipentanôico; 8) Ãcido 5-/*1-(3-bromofenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno /-aminoxi-pentanõico; 9) Ãcido 4-/*1-(3-trifluorometilfenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno J aminoxibutanõico; » 10) Ãcido 5-/ 1-(3-(n-butil)fenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno _/ami-noxipentanõico ? 11) Ãcido S-f 1-(2-metoxifenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno /-arnino-xipentanõico; 12) 3-oxa-5-/ l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno/aminoxipentanoa-to de etilo; 13) Ãcido 3-oxa-5-/ l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno /aminoxipen-tanõico;
14) Acido 3-oxa-5-/ 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(imidazol-l-il)eti-lideno ^aminoxipentanóico; 15) 5-/*l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-metiletilideno yaminoxipenta-noato de tert-butilo; 16) Acido 5-/*l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-metiletilideno ./-aminoxi-pentanõico; 17) Acido 3-/ l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno /-aminoximetilben-zõico; 18) Acido 4-/ l-fenil-3-(imidazol-l-il)propilideno ./aminoxibutanõi-co; 19) Acido 5-/*1-(n-hexil)-2-(imidazol-l-il)etilideno yaminoxipenta-nóico; 20) 5-/“ l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno ^aminoxipentanoato de etilo; 21) 5-/*l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno/aminoxipentanoato de tert-butilo; 22) Acido 5-/“ l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno ./aminoxipen-tanõico; 23) 4-/ l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno ./-aminoxibutanoato de etilo; 24) Acido 4-/" l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno ./-aminoxibu-tanoico; 25) 5-/*l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno ^7-aminoxipentanami da; 26) Acido 3-oxa-5-/’ l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno ,/ami-noxipentanoico; 27) Ãcido 5-/ 1-(3,3-dimetilciclo-hexil)-2-(imidazol-l-il)etilideno /aminoxipentanõico; 28) Acido 5-/ l-ciclopentil-2-(imidazol-l-il)etilideno /aminoxipen tanõico; 29) Ãcido 5-/1-(2-tienil)-2-(imidazol-l-il)etilideno _7aminoxipenta-nõico; 30) 5-/ 1-(3-piridil)-2-(imidazol-l-il)etilideno ,/aminoxipentanoato de etilo; 31) Acido 5-/ 1-(3-piridil)-2-(imidazol-l-il)etilideno ,/aminoxipen-tanõico; 32) Acido 4-/ 1-(3-piridil)-2-(imidazol-l-il)etilideno ./aminoxibu-tanõico; 33) Acido 5-/ 1-(3-n-butiloxifenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno J aminoxipentanõico; 34) 5-f 1-(3-n-butiloxifenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno ^/aminoxi-pentanoato de etilo; 35) Acido 6-/ l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno /'aminoxihe-xanõico; 36) Acido 3-oxa-6-/l-ciclo-hexil-2-(imidazoll.-1-il)etilideno /ami-noxi-hexanõico; 37) Acido 5-/ l-ciclo-heptil-2-(imidazol-l-il)etilideno ./aminoxipen tanõico; 38) Ãcido 6-/ l-ciclo-heptil-2-(imidazol-l-il)etilideno _/aminoxi-he xanõico; 39) Acido 5-/* l-n-heptil-2-(imidazol-l-il) etilideno J^aminoxipenta-nóico; 40) Acido 5-/l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno ^/aminoxi-pentanóico; 41) Acido 5-/ l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno ,/ami noxipentanõico; 42) 5-/* l-fenil-2-imidazol-l-il)-2-benziletilideno ^aminoxipentanoa to de etilo; 43) 5-y l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno /amino-xipentanoato de etilo; 44) Acido 6-/* l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno_/aminoxi-hexanóico; 45) Acido S-/*l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno J aminoxihexanôico; 46) Acido 5-/" 1-(4-fluorofenil)-2-(imidazol)-2-(4-fluorobenzil)eti-lideno yaminoxipentanôico; 47) Acido 5-[ l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluorobenzil) eti. lideno yaminoxipentanôico; e 48) Acido 3-oxa-5-y l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno y aminoxipentanôico; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
QUADRO A
No, A Rl T X R2 1 -ch2- Ph -(ch2)3- ligação OH 2 -ch2- Ph -(CV3- ligação NH0 2 3 -ch2- • Ph -(ch2)2- ligação OEt 4 -ch2- Ph -(ch2)2- ligação QH 5 -ch2- Ph -ch2- ligação OMe 6 -cV (3CF3)Ph -ch2)3- ligação OEt 7 -CH2- (3CF3)Ph -(ch2)3- ligação OH 8 -ch2- (3Br)Ph -(CH2>3- ligação OH 9 -ch2- (3CF3)Ph -(ch2,2- ligação OH 10 -ch2- (3nBu)Ph -(CH2>3- ligação OH 11 -ch2- ('20CH )Ph -<ch2)3- ligação OH 12 -0H2- Ph -ch2- -och2- OEt 13 -®2- Ph -ch2- -och2- OH 14 -ch2- (3CF3)Ph -ch2- -och2- OH 15 -CH(CH3)- Ph -(ch2)3- ligação QtBu 15 -CH(CH3)- Ph -(CH3>3- ligação OH
No. A R1 T X R2 17 -ch2- Ph xr ligação OH 18 -(cv2 Ph -(cn2)2- ligação OH 19 -ch2- n-hexilo -'™2>3- ligação OH 20 -ch2- ciclo-hexilo -(Μφ- ligação OEt 21 -ch2- cíclo-hexilo -ích2)3- ligação OtBu 22 -cV ciclo-hexilo -<ch2)3- ligação OH 23 -ch2- ciclo-hexilo -(CH2»2- ligação OEt 24 -ch2- ciclo-hexilo -(ch2>2- ligação OH 25 -ch2- ciclo-hexilo -(ch2)3- ligação nh2 26 -ch2- ciclo-hexilo -cn2- -och2- OH 27 -ch2- (3,3-di-Me) ciclo-hexilo -(CH2>3- ligação OH 28 -oh2- ciclopentilo -(ch2)3- ligação OH 29 -ch2- 2-tienilo -Cch2)3- ligação OH 30 -ch2- 3-piridilo -(ch2)3- ligação OEt 31 -ch2- 3-piridilo -(CH2>3- ligação OH 32 -ch2- 3-piridilo (-ch2)2- ligação OH 14 «s.
No. A *1 T X 33 -ch2- (3nBuO )Ph -(°V3- ligação OH 34 -cV (3nBuO)Ph -(cy3- ligação OEt 35 -ay ciclo-hexilo -<ch2)4- ligação OH 36 -ch2- ciclo-hexilo -(ch2)s- -OCH-- OH 37 -ch2- ciclo-heptilo -(CHg^- ligação OH 38 -CH - ciclo-heptilo -(Ciy4- ligação OH 39 -cy n-heptilo -(CH2>3- ligação OH 40 -CHÍPhCH^)' Ph -(CH2)3- ligação OH 41 -CH(PhCH2> ciclo-hexilo -(Ch2)3- ligação OH 42 -CH(PhCH2> Ph *(CH2)3' ligação OEt 43 -CH(PhCH2P ciclo-hexilo -<cv3- ligação OEt 44 -€H(PhCH2> Ph -(ch2)4- ligação OH 45 -CH(PhCH2)- ciclo-hexilo -(CHj)4~ ligação OH 46 -CK(A-f-PhCiy 4-F-Ph -(cy3- ligação OH 47 -CH (A—F—PhCHf^· ciclo-hexilo -(ch2)3- ligação OH 46 -CH(PhCH2)- Ph -ch2- -OCH -2 OH
No quadro anterior Ph representa o grupo fenilo, Me metilo,
Et etilo e Bu butilo. Òs compostos da presente invenção e os seus sais po dem-se obter por um processo que consiste emi (a) fazer reagir uma oxima de formula geral
(II) na qual R, A e têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral y-ch2-t-x-cor2 (III) na qual T, Xe R2 têm os significados definidos antes e Y representa um grupo removível; ou (b) fazer reagir uma oxima de fórmula geral II definida antes ou um seu sal com uma lactona de fórmula geral
CH 2 0
(IV) na qual T e X têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo hidroxi; ou #16“ /r jf
(c) fazer reagir um composto de fórmula geral
R na qual R, A e têm os significados definidos antes, com m composto de fórmula geral H2N-0“CH2“T-X“C0R2 (VI) - na qual T, X e R2 têm os significados definidos antes; ou (d) fazer reagir um composto de .fórmula geral V, definida antes, com um composto de fórmula geral Q'
Q \ C*N-0-CH -T“X-C0R9 / Δ l (VII) na qual T, Xe R2 têm os significados definidos antes, e Q e Q' representam, cada um, independentemente, um . ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou fenilo; ou (e) fazer reagir um composto de fórmula geral
Ν>Ν.-0-Οί.,-Τ-0Η / 2 (VIII) ,ί» f r-n- na qual R, R^, A e T tim os significados definidos antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral Y-CHj-CO^ (ιχ) na qual Y e R2 têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo -0-CH2-; e converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I em um outro composto de fórmula geral I e/ou converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I em um seu sal e/ou converter, eventualmente, ma sal de um composto de fórmula geral I em um composto livre, e/ou separar, eventualmente, uma mistura de isómeros de um composto de fõrmu la geral I nos seus isómeros individuais, e/ou alterar, eventualmente, mediante uma isomerização na ligação dupla da oxima, a relação entre os isómeros E e Z de um composto de fórmula ge ral I em uma sua mistura, para se obter uma relação diferente entre esses isómeros e/ou converter, eventualmente, mediante uma isomerização na ligação dupla da. oxima, um isómero E puro de um composto de fórmula geral 1 em tua seu isómero Z puro ou em uma mistura dos isómeros E e Z e/ou converter, eventualmente, mediante uma isomerização na ligação dupla da oxima um isómero Z puro de um composto de .fórmula geral I quer no isómero E puro quer na mistura dos isómeros E e Z.
Um sal dum composto de .fórmula geral II ê, por exemplo, um sal de um metal alcalino, em particular um sal de sódio ou de lítio.
Os sais dos compostos de .fórmula geral II podem obter-se por métodos convencionais, por exemplo, pode fazer-se reagir um composto de fõrmula geral II com um hidreto de um metal alca lino, de preferência hidreto de sõdio,- no seio de um dissolvente orgânico inerte, por exemplo dimetilformamida. O grupo removível representado pelo símbolo Y num com posto de .formula geral III ê, por exemplo, um átomo de halogé-neo, em particular de cloro ou de bromo, ou um resíduo de um grupo éster activo, em particular mesilo ou tosilo. A reacção de um composto de fõrmula geral II ou de um seu sal com um composto de .fõrmula geral III pode realizar-se por métodos conhecidos, por exemplo, na presença de um dissolven te orgânico inerte, como, por exemplo, a dimetilformamida, o di-metilsulfõxido, o tert-butano1 ou o benzeno, e por adição de um agente básico apropriado, por exemplo, um carbonato de metal al calino, em particular o carbonato de sõdio, ou o hidreto de sódio ou o tert.-buti1ato de potássio, a uma temperatura compreen dida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo. A reacção de um composto de fõrmula geral II ou de um seu sal tal como se definiu antes, com um composto de fõrmula geral IV pode realizar-se de acordo com métodos conhecidos.
Por exemplo, esta reacção pode realizar-se sob condições reaccionais idênticas âs descritas para a reacção dos compostos de .fõrmula geral II ou de um seu sal com um composto de fõrmula geral III. A reacção de um composto carbonilo de fõrmula geral V com um derivado aminoxi de .fõrmula geral VI, pode realizar-se, por exemplo, mediante a dissolução, do composto carbonilo num dis_ solvente inerte, por exemplo, água, um alcanol inferior, em particular o etanòl, dioxaiio, tetra-hidrofurano, um hidrocarboneto
f aromático, em particular benzeno, tolueno ou xileno, ou misturas destes dissolventes ou pela adição de um agente básico apro priado, por exemplo um hidróxido de metal alcalino, em particu lar o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, um carbona to ou um hidrogenocarbonato, em particular os carbonatos e hidro genocarbonatos de sódio ou de potássio, ou numa base orgânica, por exemplo uma arnina terciária ou piridina.
Quando um dos símbolos Q e Q' ou ambos num composto de fórmula geral VII representa um grupo alquilo inferior, este i, por exemplo, um grupo alquilo em particular metilo ou eti lo.
Também a reacção de um composto de fórmula geral V com um composto de fórmula geral VII se pode realizar de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, esta reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente inerte, por exemplo em acetonitrilo ou em ácido acético e, se apropriado, na presença de um ácido mineral, por exemplo,, ácido sulfurico ou o ácido clorídrico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
Um sal de um composto de fórmula geral VIII é, por exemplo, um sal de um metal alcalino, nomeadamente, um sal de só dio ou de lítio. 0 grupo removível representado.pelo símbolo Y num composto de .fórmula geral IX ê, por exemplo, um átomo de halogéneo, em particular de cloro ou de bromo, ou um resíduo de um grupo és. ter activo, em particular mesilo. ou tosilo. A reacção de um composto de fórmula geral VIII ou de um seu sal com um composto de fórmula geral IX pode realizar-se sob as mesmas condições reaccionais que se descreveram antes pa -20- ra a reacção do composto de formula geral II ou de um seu sal com um composto de formula geral III. A conversão de um composto de fórmula geral I num ou tro composto de fórmula geral I pode realizar-se de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, um composto de fórmula geral I que contém um grupo carboxilo esterificado pode converter-se no correspondente acido carboxílico livre, mediante a aplicação de métodos conhecidos. Em particular, um composto de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo de fórmula geral OR^, na qual R^ tem os significados definidos antes, mas não representa um ãtomo de hidrogénio, pode converter-se por hidrólise alcalina ou acida no respectivo acido carboxílico livre. A reacção, de preferência, realiza-se a uma temperatura compreendida entre cerca de -5°C e cerca de 50°C.
Um composto de fórmula geral I que contém um grupo carboxilo livre, tal como um composto de fórmula geral I, na qual R2 representa um grupo hidroxilo, pode converter-se no cor respondente derivado carboxilo esterificado, por exemplo, num composto de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo de fórmula geral OR^ na qual R^ tem o significado definido antes mas não representa um átomo de hidrogénio.
Esta reacção de esterificação pode realizar-se de acordo com métodos conhecidos, de preferência através de um derivado intermédio reactivo do. acido carboxílico que pode ser, eventualmente, isolado, mediante reacção com o álcool apropriado de fórmula geral R^OH, na qual R^ tem o significado definido antes mas não representa um ãtomo de hidrogénio. A reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente usual, por exemplo, benze no ou tolueno, ou na presença de um excesso do próprio álcool
de fórmula geral R^OH. A temperatura da reacção pode estar compreendida entre cerca de 10°C e cerca de 50°C. Os derivados reactivos inter médios do ácido carboxílico podem ser, por exemplo, halogenetos de ácido, por exemplo, cloretos, anidridos mistos, por exemplo anidridos de etoxicarbonilo ou de' tert.-butiloxi, ou um composto intermédio reactivo apropriado obtido in situ, por exemplo, mediante reacção com uma diimida, por exemplo a diciclo-hexilcar bodiimida, ou com carbonildiimidazol.
Os compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo hidroxilo, isto ê, que contém um grupo carboxilo livre, podem converter-se nos correspondentes compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral -NR^R^ na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes, mediante a aplicação de métodos conhecidos, de preferência através de um seu derivado reactivo intermédio, o qual pode eventualmente isolar-se.
Os derivados reactivos intermédios podem ser os ésteres activos, por exemplo, ésteres de NC^-fenilo, ou ésteres de N-hidroxissuccinimida, halogenetos de ácido, de preferência cio retos, anidridos mistos, por exemplo, anidridos de etoxicarboni lo ou de tert.-butilcarbonilo ou compostos intermédios reactivos obtidos in situ mediante reacção do ácido com diciclo-he-xilcarbodiimida ou com carbonildiimidazol.
Por exemplo, faz-se reagir um composto intermédio reactivo, tal como se definiu antes, obtido por métodos convencionais, como os que usualmente se utilizam na síntese de pép-tidos, com amoníaco ou com uma amina apropriada, no seio de um dissolvente habitual ou com um excesso da própria amina, a uma temperatura compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 50°C. A eventual salificação dum composto de formula geral I, assim como a conversão de um sal num composto livre e a separação de ima mistura de isõmeros nos isõmeros individuais po de realizar-se por métodos convencionais.
Por exemplo, a separação de uma mistura de isõmeros geométricos, por exemplo dos isõmeros Z e E, pode realizar-se por cristalização fraccionada num dissolvente apropriado ou por cromatografia, quer cromatografia em coluna quer cromatografia líquida de alta pressão. A isomerização eventual de uma ligação dupla de oxi-ma em um composto de formula geral I, que ê uma reacção em equi líbrio, pode realizar-se de acordo com métodos conhecidos, de preferência na presença de um acido mineral, por exemplo o ácido clorídrico, e/ou mediante aquecimento.
As oximas de formula geral II podem obter-se de acordo com métodos convencionais. Por exemplo, a') mediante reacção de um composto de formula geral V, tal como se definiu antes, com uma hidroxilamina ou com um seu sal de adição de ácido, por exemplo um sal de sõdio. ou um sal de potássio; ou b') mediante reacção de uma oxima de fórmula geral
Y-A
ON-OH (X) na qual γ, A e tem os significados definidos antes, com imi-dazol ou com um alquil (C.^)-imidazol ou um seu sal, por exemplo seguindo o procedimento descrito em Arzneim. Forsch./Drug Res., 29 (11)(1979) 1510-1513.
Tendo em vista a ligação dupla de oxima, também se pode obter uma oxima de formula geral II, quer sob a forma do isõmero Z ou E puro, quer sob a forma de uma sua mistura. Também, se apropriado, pode submeter-se uma oxima de fõrmula geral II ãs isomerizações da ligação dupla da oxima que se descre veram antes, para um composto de formula geral I, de acordo com métodos conhecidos. Analogamente, pode separar-se uma mistura dos isõmeros Z e E de uma oxima de fõrmula geral II, nos isõme-ros individuais por métodos usuais.
Os compostos de formulas gerais III, IV e V ou são compostos conhecidos ou podem obter-se por métodos conhecidos. Também os compostos de formula geral VI são os compostos conhecidos ou podem obter-se a partir de compostos conhecidos por mé todos convencionais, tais como, por exemplo, os métodos descritos em Tetrahedron,' 23,(1967) 4441, ou descritos, de um modo ge ral por S.R.Sandler e W. Karo em Organic Functional Group Pre-paration, Academic Press, 1972, Vol. III, chapter X.
Os compostos de formula geral VII podem obter-se mediante reacção de um composto conhecido de formula geral
C=0
Q
(XI) na qual Q e Q" têm os significados definidos antes, com um composto de fõrmula geral VI definida antes, pelos procedimentos reaccionais descritos antes para o passo c) do processo.
Alternativamente, pode obter-se um composto de fõrmula geral VII a partir de um composto de fõrmula geral XI através da oxima correspondente de fõrmula geral -24-Q\
C=N-OH (XII)
Q na qual Q e Q1 têm os significados definidos antes, mediante ' reacção com um composto de fórmula geral III ou com um composto de fórmula geral IV, sob as condições reaccionais descritas antes para os passos a) e b) do processo.
Os compostos de .fórmula geral VIII podem obter-se a partir de compostos conhecidos por procedimentos similares aos descritos antes para os passos a), b), c) e d), do processo.
Quando estão presentes, nos compostos da presente invenção e nos seus compostos intermédios, grupos que necessitam de protecção durante as reacções descritas anteriormente, estes grupos podem ser protegidos de um modo convencional, antes da realização da reacção e, em seguida, proceder-se â desprotecção final, de acordo com métodos conhecidos.
Farmacologia
Descobriu-se que os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são ini-bidores selectivos da síntese de tromboxano A2 (TXA2) e são, portanto, utilizáveis no tratamento de doenças relacionadas, em particular, com um aumento da síntese de TxA2 nos mamíferos, in cluindo os seres humanos.
Os compostos de .fórmula geral I foram testados, por exemplo, relativamente a sua capacidade para inibirem a activi-dade da tromboxano síntese (tal como é reflectido durante a
V -25- i! ί coagulação ou nos glomêrulos isolados) in vitro, no rato.
As experiências in vitro realizaram-se do seguinte modo: 0 efeito dos compostos sobre a síntese de TxA2 ^0;ί- avalia^° no soro e nos glomêrulos isolados provenientes do córtex renal de ratos com massa renal reduzida. A ablação de mais de 70% da massa renal no rato origina hipertensão, proteínuria e esclero se glomerular na parte renal restante. Os ratos com um resto de rim apresentam excreção acrescida de tromboxano na urina quando se comparam com ratos normais £ Purkerson et al., Froc. Natl.Acad. Sei.· USA, 82 (1985) 193 J.
Retirou-se sangue da aorta abdominal dos animais sob anestesia com êter ligeira. Distribuiu-se imediatamente o sangue em porções de 0,5 ml por tubos de vidro contendo uma concentração dos compostos em teste ou de compostos de referencia, isto e, de Dazoxibeno, que i um inibidor da tromboxano síntase £ Randall et al., Thrombv Res.,' 23 (1981) 145 J e ácido acetil-salicílico (ASA), que ê um inibidor da ciclooxigenase.
Em seguida, deixaram-se as amostras a coagular durante um período de 1 hora à temperatura de 37°C, centrifugaram-se a 3000 rpm durante 10 minutos, recolheu-se o soro e conservou--se ã temperatura de -20°C ati ao momento do ensaio. Determinaram-se os níveis de TxB2 P°r de ac0r(^0 com os procedimentos descritos anteriormente utilizando anticorpos com grande especificidade £ Patrono et al., Thrombv Res./ 17 (3/4)(1980) 317 J.
Realizou-se o isolamento dos glomêrulos, de modo descrito anteriormente por Patrignani et al., JY Phariti. Exp. Ther., 228 (1984) 2472.
Reuniram-se glomêrulos isolados de 4 ratos, suspende-
-26-V ram-se em tampão Krebs modificado (pH 7,3) e dividiram-se em porções de 1 ml contendo, cada uma, uma determinada concentra ção dos ccmppstos em teste ou dos compostos de referência.
Induziu-se a síntese de TXA2 Por incu^ação dos glome rulos, com agitação, à temperatura de 37°C durante 1 hora. Apõs_ este tempo, interrompeu-se a incubação mediante centrifugação â temperatura de 4°C, recolheu-se o sobrenadante e conservou-se ã temperatura de -20°C ati ao momento de serem analisados por RIA.
Os compostos da presente invenção mostraram activida-de notável nos testes referidos antes. Em particular, por exemplo, os compostos desta invenção ácido (Z) -5-/Γl-ciclo-hexil-2- (imidazol-l-il) -etilideno^-amino xipentanõico (código interno FCE 26398), ácido (+) (Z)-á-^Tl-fe nil-2- (imidazol) -1-il) -2-benziletilideno^-aminoxipentanõico (FCE 27108) e o ácido '(+) (E)-5-/Tl-fenil-2-(imidazol-l-il)-2--benziletilideno„7-aminoxipentanóico (FCE 27109) mostraram uma acentuada actividade inibidora da síntese de TXA2, significativamente mais potente do que os compostos de referência Dazoxibe no e ASA.
Os resultados resumem-se no Quadro 1: QUADRO· 1 -
Efeitos in vitro sobre a produção de TxB2 em sangue completo e em glomérulos de ratos (RRM). £ Dados ex pressos como a CI,-q (M) e limites para p = 0,95^7.
Composto Sangue Total Glomerulos (n = 8) (n = 6) FCE 26398 1,9 x 10"8 3,6 x IO-8 (1,3-2,8 x 10~8) (2,8-5,5 x IO-8) FCE 27108 2,30 x 10“8 (0,64-4,96 x 10~8) FCE 27109 4,83 x IO-8 (2,32-8,65 x 10“8) Dazoxiben 1,2 x 10“6 1,7 x 10~7 (0,70-1,9 x IO-6) (1,2-2,2 x IO-7) ASA 4,2 x IO’5 1,4 x 10-4 (3,1-5,6 x IO-5) (1,1-1,7 x IO-4) em que n representa o número de réplicas.
Os compostos da presente invenção são capazes de inibir selectivamente a formação de Tromboxano A2 ..podendo-se utili zar como agentes vasodilatadores e como agentes que impedem a agregação, por exemplo em todos os casos de trombose, vasculopa tias periféricas e doença das artérias coronárias. De facto, a inibição da produção de TxA2 reduz a probabilidade da formação de trombos e de vasoconstrição com as consequentes isquémicas e mantendo inalterada (ou aumentando) a produção de PGI2/ melhora a vasodilatação, a irrigação dos tecidos pelo sangue e protege a parede dos vasos.
Além disso, os compostos da presente invenção, foram testados relativamente ao antagonismo para TxA2 no ensaio de li gação de plaquetas humanas lavadas, utilizando f H J-SQ 29 548 com o ligando radiomarcado.
Realizaram-se as experiências do seguinte modo: Recolheu-se sangue de voluntários sãos de ambos os sexos que não tinham tomado qualquer medicação há pelo menos 10 dias, para um décimo do volume de dextrose e ácido cítrico contendo in-dometacina (28 pM.) . Submeteu-se o plasma rico em plaquetas (PRP) obtido por centrifugação de sangue a 200xg durante 20 minutos a duas lavagens (lOOOxg durante 10 minutos). Em seguida, ressuspen deram-se as plaquetas em tampão Tyrode-Hepes (pH 7,4) com uma -8 concentração final de 5-10x10 celulas/ml e incubaram-se duran te 0 a 60 minutos à temperatura de 25°C com f ^É}-SQ 29 548 5 nM). Para as experiências de substituição adicionaram-se di- -9 -4 versas concentrações (10 -10 M) dos ligandos competitivos e incubaram-se durante 30 minutos ã temperatura de 25°C.
Determinou-se a ligação não específica na presença de U 46619 50 uM e foi aproximadamente 5% da ligação total de -29- -29-
{ Ο -
£ Η ^/-SQ 29548. Apõs a incubaçao, adicionaram-se a cada tubo 4 ml de tampão TRIS-HC1 arrefecido em gelo (10 mM, pH 7,4) e filtrou-se imediatamente a mistura reaccional por sucção através de um filtro de vidro Whatman GE/C com a forma de disco, que se lavou duas vezes com tampão TRIS-HC1 (4 ml) arrefecido em gelo medindo-se a radioactividade com o auxílio de um conta dor Packard
Analisaram-se os dados relativos à ligação pelo meto do de determinação de uma curva não linear computorizado utili zando um programa de ligando e expressou-se sob a forma da CI^q.
No Quadro II, como exemplo, compara-se o resultado obtido com o composto da presente invenção, o ácido (±) (E)-5--£l-fenil-2-imidazol-l-il)-2-benziletilideno ^-aminoxipenta-nõico (número de código FCE 27 109) no teste de ligação, com o resultado obtido com o composto de referência padrão Sulotro-ban (BM 13177) /"patente de invenção alemã DE-A- 2 809 21Ί £.
Este resultado mostra que o composto da presente invenção FCE 27 109, além de ser um inibidor activo da TxA2 sln-tase, tem ainda grande afinidade para o receptor, melhor do que a exibida pelo composto conhecido Sulotroban (BM 13177) que, por outro lado, ê desprovido da actividade inibidora da TxA2 síntase. .../... -30- ./ QUADRO II - Substituição da ligação com 3R 29548 (plaquetas humanas lavadas) CI^-q (M) BM 13177 7,3 x 10 6 FCE 27109 1,9 x 10"7
Sendo os compostos da presente invenção inibidores da TxA2 slntase e antagonistas da PGA2 (TxA2) nas plaquetas, com base na técnica j£ descrita, por exemplo, em J. Clin. Invés t. , 80 (1987) 1435 e em Adm. Prostaglandins, Tromboxanes, Leukotrienes Res., 17 (1987) 49, estes compostos tornam-se par ticularmente adequados para o tratamento de doenças em que o aumento da síntese de TxA2 exerce um efeito patogénico, por exemplo, nas situações anteriormente referidas.
Outra aplicação dos compostos da presente invenção e para o tratamento da enxaqueca. Como se sabe, por exemplo, no caso da enxaqueca foi demonstrada uma vasoconstrição difusa induzida pela sobreproduçao de TxA2 nas plaquetas £ J. Clin. Pathol., .24(1971) 250; J, Headache, 17(1977) 101 £. Foi demons trada na diabetes melitus e relacionada com insuficiências microcirculatõrias de doença a sobreproduçao plaquetãria de TxA2 e MDA Cmalondialdeido) £Hetabolism, 28^(1979) 394; Eu. J. Clin. Invest.,9 (1979) 223; Thrombosis Haemo st., 42(1979) 983; J. Lab. Clin. Med., 97(1981) 87^7. Portanto, os compostos desta invenção podem ser utilizados para o tratamento da diabetes, -31- particularmente para a microangiopatia diabética.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados como agentes anti-inflamatôrios. Como se sabe, por exemplo, o líquido obtido a partir do granuloma induzido pela carragenina converte o ácido araquidõnico, in vitro, em TXA2 e os níveis de TxA2 aumentam no líquido sinuvial nos doen tes da artrite reumatôide e no líquido da inflamação induzida pela carragenina no rato / Prostaglands, 13(1977) 17; Scand. J. Rheum., 6_ (1977) 151 J. Recentemente, também se demonstrou que a sobreproduçao de TxA2 está relacionada com a patogénese da hipertensão e que um inibidor específico da produção de TxA2 pode ser utilizado na hipertensão £ Eu. J. Pharmacol., 7()(1981) 247 J. De facto, podem utilizar-se os compostos da pre sente invenção como agentes hipotensores.
Por exemplo, detecta-se uma síntese acrescida de TxA2 e uma síntese diminuída de prostaciclina na hipertensão induzi, da pela gravidez /*Am. J. Obstet. Gynecol.,157(1987) 325; Hyper-tension '11 (1988) 550.7. O tratamento com inibidores da trombo-xano síntase ê, portanto, útil nesta doença.
Além disso, demonstrou-se uma participação de TxA2 na patogénese de doenças ulcerativas do estômago, devida â sua ac-tividade vasoconstritora gástrica poderosa, pelo que seria útil também um inibidor de TxA2 nesta área ÇNature, 202 (1981) 472 J. De facto, os compostos da presente invenção estão indicados no tratamento da úlcera pêptica.
Os compostos da presente invenção podem também ser agentes antitumorais. Sabe-se, por exemplo,que se demonstrou que a inibição selectiva da síntese de TxA2 reduz o número de metastases pulmonares e retarda o desenvolvimento do tumor -32 / /Nature, 295 (1982) 188 J.
Dada a relação entre a síntese de TxA2 e ° transporte de cálcio, recentemente demonstrada por alguns autores, os ini-bidores específicos da TxA2 sintetase, tais como os compostos desta invenção, podem encontrar aplicação no tratamento da os-teoporose, por exemplo, da osteoporose pôs-menopãusica £ Pros-taglandins, 21 (1981) 401 J.
Também, os compostos da presente invenção estão indicados no tratamento da angina de peito e da insuficiência cardíaca. Relativamente a este aspecto, sabe-se, por exemplo que se encontraram níveis altos de TxB2 nos doentes com a angina de Prinzmetal £ Prostaglandins and Med., 2 (1979) 243 J e nos doen tes com ataques recorrentes j£ "Sixth Xntern. Congress on Trombo sis", Monte Cario Outubro, 1980, Abs N°. 140 J. A actividade inibidora da agregação das plaquetas dos compostos desta invenção foi avaliada in vitro e in vivo, por exemplo, de acordo com os métodos modificados de Born £Born, G.V.R., Nature 194 (1962) 927 J e Silver /"Silver, M.J., Science 183 (1974) 1085
Verificou-se in vitro que os compostos da presente invenção apresentam actividade inibidora da agregação das plaquetas induzida pelo colagênio ou ADP (adenosina-5 -difosfato) em plasma de cobaia rico em plaquetas £ Dunkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas GmBH, Alemanha„7.
Portanto, os compostos da presente invenção podem ser úteis na prevenção e redução da perda de plaquetas durante a cir culação extracorporal, por exemplo, durante a realização dos pro cessos de derivação e de enxerto da artéria coronária ou durante a diãlise renal. Também se demonstrou que o choque circulatório, -33 / .¾ por exemplo, o choque endotõxico e hemorrágico, está associado ao aumento da síntese de TXA2' Pe-*-° 3116 os compostos da presente invenção podem ser úteis nestas patologias. Também, os compostos da presente invenção podem ser aplicados para o tratamen to da hiper-reactividade brônquica na terapêutica da asma. 0 papel desempenhado por TxA^ na asma pode ser deduzi do com base na sua actividade broncoconstritora, nas experiências em animais £ Br. JV Pharmacol., 82 (3) (1984) 565 7. Foi também referida uma actividade inibidora do broncoespasmo induzido pelo Factor de Activação das Plaquetas (PAF) no rato, por exemplo, para os inibidores de TXA2 síntetase descritos na patente de invenção britânica GB-B-2205494.
Os compostos da presente invenção podem ainda ser úteis no tratamento de nefropatias, formas de glomerulonefrite, nefro-patia diabética ou nefropatias secundarias para 0 lupus eritema-toso sistémico e na prevenção e/ou tratamento de nefrose induzida pela ciclosporina A. Deste modo, os compostos da presente invenção podem ainda ser. úteis para prevenção e/ou tratamento de toxemia durante a gravidez, tipicamente toxemia da prê-eclampsia, toxemia da eclampsia e toxemia prê-eclâmptica (eclâmptica,eclampto génica).
Recentemente foi demonstrada uma correlação positiva en tre· a síntese intra-renal aumentada de TXA2 e a progressão da doen ça glomerular crónica, em diferentes animais de experiência com lesão renal imune ou não imune e em seres humanos /~ J. Clin. Invest., 75 (1985) 94; J. Clin. Invest., 76 (1985) 1011 7.
Deste modo, verificou-se que os inibidores da TxA2 sín-tase, recentemente descritos, por exemplo na patente de invenção britânica GB-B-2205240,.são activos para reduzirem a proteínuria e os níveis de creatinina no soro na nefrose induzida pela do-xorubicina no rato e na redução da proteínuria e aumento da taxa de filtração glomerular na glomerulosclerose focal expontânea nos ratos da estirpe normotensa de Milão (MNS). XJtilizaram-se também os compostos da presente invenção como inibidores da rejeição de transplantes renais e cardía cos. De facto, foi observado um aumento da excreção urinaria de TXB2 ou da síntese de TxA2 no sangue completo, após transplantes, quer no homem quer no rato /Lancet, ii, (1981) 431; Trans-plantation, 43, (1987) 346 /.
Outra aplicação dos compostos da presente invenção é no tratamento da hiperlipidémia, designadamente a hipercolestero lemia e a hipertrigliceridêmia secundarias à síndrome nefrótica. A hiperlipidémia constitui um aspecto comum da síndrome nefrótica no homem /New Engl. J. Med., 312 (24) (1983) 1544/ e, além disso, foram observados níveis elevados de triglicéri-dos e de colesterol em animais de experiência, tal como na síndrome nefrótica induzida pela doxorubicina / Expt. Mol. Phato-logy, 39 (1983) 282/7 foi sugerido como mecanismo patogénico a excreção elevada da albumina na urina /* Kidney International, 32 (1987) 813 J. Também, os inibidores de TxA2 síntase, recentemente descritos na patente de invenção britânica GB-B-2205240, mostraram ser activos, por exemplo, para reduzir o colesterol e os trigliciridos em ratos velhos normotensos da estirpe de Milão e para reduzir os triglicéridos em ratos tratados com doxorubicina.
Também se demonstrou que em coelhos alimentados com co lesterol, um animal de experiência com aterosclerose induzida pe la dieta, que o metabolismo do ácido araquidõnico é um factor re levante no desenvolvimento de lesão precoce. Em particular, uma alteração no metabolismo de TxA2 Para PGE2 P0<^e suprimir o desenvolvimento de lesão (isto ê, da placa ateromatosa) na hiper-colesterolêmia.
Os compostos da presente invenção podem, portanto, ser utilizados nesta patologia.
Os compostos desta invenção podem ainda ser utilizados em associação com agentes trciribolíticos (por exemplo, tPA, estreptoquinase, prõ-uroquinase), para reduzir a dose necessária destes últimos durante a terapêutica trombolítica e para re duzir a incidência de obstrução e de possível hemorragia.
Ainda outra aplicação dos compostos desta invenção é a prevenção e/ou o tratamento da reestenose após angioplastia transluminal percutânea. A toxicidade dos compostos da presente invenção i des prezãvel, podendo, portanto, ser utilizados em terapêutica com segurança.
Trataram-se murganhos e ratos que foram privados de alimento durante 9 horas, por via oral com administrações jónicas de doses crescentes de compostos desta invenção e, em seguida, alojaram-se e alimentaram-se normalmente. Ao sétimo dia apõs o tratamento avaliou-se a toxicidade aguda orientadora (DL^q).
Tendo em vista a grande actividade e a baixa toxicidade dos compostos da presente invenção, estes podem ser utilizados com segurança em medicina. 0 regime terapêutico para as dife rentes sindromes clínicas pode adaptar-se ao tipo de patologia, tomando em consideração, como habitualmente, a via de administra ção, a forma sob a qual o composto, ê administrado e a idade, peso e situação do doente em causa. -36 -36/ s A via oral ê utilizada, em geral, para todas as doenças que exigem a presença destes compostos. Dã-se preferência a injecção endovenosa ou a perfusão endovenosa para o tratamento de estados patológicos agudos.
Para regimes de manutenção preferem-se as vias oral ou parenteral, por exemplo, a via intramuscular. 0 valor da dose apropriado para administração por via oral dos compostos desta invenção a seres humanos adultos, por exemplo, do ácido (E)(+)-5-/*l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benzil etílideno ./-aminoxipentanóico está compreendido entre cerca de 50 e cerca de 500 mg por dose, 1 a 3 vezes por dia.
Evidentemente que estas posologias podem ser ajustadas para proporcionar uma resposta terapêutica óptima. A natureza das composições farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção em associação com veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou com dissolventes dependerá, evidentemente, da via de administração a que se destinam. As composições podem ser preparadas de modo convencio nal com os compostos habituais. Por exemplo, podem-se administrar os compostos desta invenção sob a forma de soluções ou su£ pensões aquosas ou oleosas ou sob a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas de gelatina, xaropes, gotas ou supositórios.
Portanto, para administração oral, as composições far macêuticas contendo os compostos desta invenção são, de preferência, comprimidos, pílulas ou cápsulas de gelatina que contêm um componente activo conjuntamente com dissolventes, tais como lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose; agentes lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno- -37? / glicõis; ou podem ainda conter agentes ligantes, tais como, ami dos, gelatina, metilcelulo.se, carboximetilcelulose, goma arábica, tragacanta, polivinilpirrolidona; agentes de desagregação, tais como amidos, ácido algírico, alginatos, glicolato de amido e sódio; misturas efervescentes; corantes; edulcorantes; agentes humidificantes, designadamente a lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas desprovidas de actividade farmacológica utilizadas nas composições farmacêuticas. As referidas composições farmacêuticas podem preparar-se por métodos conhecidos, por exemplo, por mistura, granulação, compressão, revestimento com áçucar ou por processos de revestimento com película. As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões .
Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sa carose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulo se, carboximetilcelulose ou álcool polivinilico.
As suspensões ou soluções para injecções intramuscula res podem conter conjuntamente com o componente activo um veícu lo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água estéril, azeite, oleato de etilo, glicõis, por exemplo, propile-noglicol e, se apropriado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína.
As soluções para injecção endovenosa ou para perfusão endovenosa podem conter como veículo, por exemplo,, água estéril ou de preferência podem apresentar-se sob a forma de soluções de cloreto de sódio isotónicas aquosas estéreis. -38- /
Os supositórios podem conter, além do componente ac-tivo, um veículo aceitável, em farmácia, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, um agente tensioactivo éster de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano ou lecitina.
Os exemplos seguintes ilustram, mas não limitam a pre sente invenção.
Exemplo 1 A uma mistura homogénea de 5g (0,025 mole) de (Z) —1— -fenil-2-(imidazol-l-il)-etoxanona-oxima e 20 ml de dimetilfor-mamida, adicionou-se, em porções, 0,9g (0,03 mole) de uma dispersão de hidreto de sódio a 80%, â temperatura ambiente. Após terminar a adição, manteve-se a agitação até cessar a libertação de hidrogénio. Em seguida, adicionaram-se 4,74 ml (0,03 mole) de 5-bromopentanoato de etilo, gota a gota, à temperatura ambiente e continuou-se a agitação durante 6 horas. Evaporou-se a mistura reaccional sob vazio, diluiu-se com água e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica sobre cloreto de cálcio e evaporou-se até â secura. Purificou-se o resíduo por croma tograf ia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como eluen te uma mistura de clorofõrmio/metanol a 97:3. Recolheram-se as frações puras e evaporaram-se, obtendo-se 4,41g (53% de rendimento) de (Z)-5-/*l-fenil-2-(imidazol-l-il)-etilideno_7~aminoxi pentanoato de etilo. RMN (CDC13): 1,15 1,6-1,9 (3H,t, -COOCH2ÇH3) -och2ch2çh2ch2-) (4H,m, -39 / 2,35 (2H,m, -çh2coo-) 4,13 (2H,q, -COOgí2CH3) 4,27 (2H,m, -OÇH2CH2CH2CH2-) 5,16 (2H,S, -CH2-N=) 6,89 (1H, dd,' CH na posição 5 do núcleo do imidazol) 6,98 (1H, dd,' CH na posição 4 do núcleo do imidazol) 7,25-7,70 (6H,m, -N=CH-N- + 0 núcleo fenilo) Pelo mesmo processo a partir da oxima (E) ou (Z) de formula geral II ou de uma sua mistura, podem preparar-se os compostos seguintes: (Z)-4-/*l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno ./aminoxibutanoato de etilo
Microanãlise:
Determ: C 64,03; H 6,80; N 13,01
Calculado para: c 64,74; H 6,71; N 13,32 EMN (CDCI3) 1,24 (3H, t, -cooch2çh3) 2,07 (2H, m, -och2çh2ch2 2,40 (2H, t, -OCH2CH2ÇH2' 4,12 (2H, q, -C00CH2CH3) 4,30 (2H, t, -OCH2CH2CH2 5,15 (2H, S, -ch2-n=) 00 00 (1H, s largo, CH na de imidazol) 6,98 (1H, s largo, CH na de imidazol) -40- /\ 7,30-7,60 (6Η, m, -N-CH-N- + ο núcleo fenilo) (Z)-3-/*l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno y^aminoxipropanoato de metilo:
Microanãlise:
Determ: C 61,81; H 6,05; N 14,35
Calculado para: C 15H17N303: C 62,71; H 5,96; N 14,62 RMN CCDC13); 2,80 (2H, t, -CH2COOCH3) 3,70 (3H, s, -COOCT3) 4,54 (2H, t, -OCH2CH2-) 5,14 (2H, s, -CH2-N=) 6,88 (1H, t, CH na posição 5 do núcleo do imidazol) 6,98 (1H, t, CH na posição 4 do núcleo de imidazol) 7,30-7,60 (6H, m, -N=CH-N- + o núcleo fenilo) (Z)-5-/* 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno ] aminoxipentanoato de etilo: RMN (CDC13); 1,26 (3H, t, -COOCH2CH3) 1,6-1,9 (4H, m, -OCH2gi2ÇH2CH2-) 2,38 (2H, m, -CT2COO-) 4,15 (2H, q, -COOÇH2CH3) 4,34 (2H, m, -0O!2CH2CH2CH2-) 5,24 (2H, s, -ÇH2-N=) 6,91 (1H, s largo, CH na posição 5 do núcleo de imidazol) 7,04 (1H, s largo, CH na posição 4 do núcleo de imidazol) -4^ ί 7,40-7,80 (4H, m, núcleo fenilo) 7,87 (1H, bs, -N=ÇH-N-) (Z)-5 -£ 1- (3'-n-butiloxifenil) -2-(imidazol-l-il) etilideno Jami-noxipentanoato de etilo:
Microanálise:
Determ: C 65,32; H 7,86; N 9,93
Calculado para: C22H31IÍ304: C 65,81; H N 10/47 RMN (CDC13): 0,95 1,23 1,4-1,8 2,34 3,8-4,3 (3H, t, CH3-CH2-CH2-) (3H, t, -COO-CH2-ÇH3) (8H, m, -0-CH2-CH2-CH2-CH2-C00-+CH3-ÇH2- •-ch2-ch2-o-) (2H, m, -ÇH2-COO-) (6H, m, -C00-OT2-CH3+-0ÇH2-CH2-CH2-CH3+- “0^2-CH2-CH2_CH2"COO“) 5,12 (2H, S, -ÇH2-N=) 6,8-7,5 (7H, m, núcleo fenilo + núcleo imidazol) (Z)-5-/* 1-(3-piridil)-2-(imidazol-l-il)etilideno /aminoxipenta-noato de etilo: .Microanálise:
Determ: C 60,18; H 6,84; N 16,64
Calculado para: C17H22N4°3: ‘ : 6i ,80; H 6,71; N 16 ( r96 RMN (CDC13): 1,22 (3H, t/ -cooch2-çh3) 1,75 (4H, m, -och2-çh2-çh2 -ch2- -) 2,35 (2H, m, -ch2-coo-) 0 1 1 (2H, q/ -cooçh2-ch3) 4,29 (2H, m, -°OI2-CH2-CH2 -ch2- -) 5,17 (2H, s, -çh2-n=) 6,8-7,8 8,57 8,78 (5Η, m, CH na posição 4 e 5 do núcleo de piridina + o núcleo de imidazol) (1H, dd, CH na posição 6 do núcleo de piridina) (1H, dd, CH na posição 2 do núcleo de piridina) e analogamente: (Z)-3-oxa-5-/' l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno ,/aminoxipenta-noato de etilo; (+) (E)-5-/* l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-metiletilideno ^aminoxi-pentanoato de tert-butilo? (E)-5-/ l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno _7aminoxipenta-noato de etilo; e (Ε)-5-/” l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno ./aminoxipenta-noato de tert-butilo.
Exemplo 2
Pelo processo de acordo com o método descrito no exem pio 1 e a partir da oxima apropriada de formula geral II, sob a forma de uma mistura dos isõmeros Z e E, após separação por cro matografia em coluna sobre gel de sílica da mistura reaccional impura, utilizando como eluente clorofórmio e metanol em diferentes proporções, podem-se obter os compostos seguintes sob a forma dos isõmeros Z ou E: (í) (E) -5-/* 1-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-metiletilideno J^aminoxi-pentanoato de tert-butilo: KMN (CDC13): 1,60 (4H, m, -OCH2ÇH2CH2CH2-) 1,68 (3H, d, -CH(CH3)N-) 2,19 (2H, t, -CH2COO-) 4,07 (2H, t, -OCH2CH2CH2CH2-) 5,12 (1H, q, -CH(CH3)N-) 6,80-7,20 (7H, m, CH na posição 4 e 5 do núcleo do imidazol + o núcleo fenilo) 7,42 (1H, s largo, -N=CH-N-) (t)(Ζ)-5-/*l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-metiletilideno ^aminoxi-pentanoato de tert-butilo: RMN (CDC13): 1,44 (9H, s, -C(ÇH3)3) 1,60 (4H, m, -OCH2ÇH2CH2CH2-) 1,73 (3H, d, -CH(CH3)N-) 2,28 (2H, t, -CH2COO-) 4,23 (2H, t, -OCH2CH2CH2CH2-) 5,97 (1H, q, -CH(CH3)N-) 6,80-7,20 (7H, m, CH nas posições 4 e 5 do núcleo de imidazol + o núcleo fenilo) 7,52 (1H, s largo, -N=CH-N-) (E)-5-/ l-ciclohexil-2-(imidazol-l-il)etilideno ^aminoxipenta-noato de etilo: RMN (CDC13): 1-1,7 (18H, m, protões de ciclo-hexilo 2,3 + -C0-0-CH2ÇH3 + -0-CH2-CH2CH2-CH2-) (2H, m, -Oí2-C02CH2CH3) 4,1 (4H, m, -0-ÇH2-CH2-CH2- + -C0-0-ÇH2-CH3) 4,58 (2H, s, -CH2N=) 6,9 7,1 (1H, bs, CH na posição 5 do núcleo de imidazol) (1H, s largo, CH na posição 4 do núcleo do núcleo de imidazol) 7,6 (1H, s’ largo, -N=CH-N-) 6,9 (Ζ)-5-/*l-ciclohexil-2-(imidazol-l-il)etilideno ^aminoxipenta-noato de etilo:
Microanálise:
Determ: C 63,25; H 8,74; N 12,17
Calculado para: C^gE^gl^O^: C 64,45; H 8,71; N 12,53 EMN (CDC13): 1,24 (3H, t, -C0-0-CH2-ÇH3) 1,0-1,4 (6H, m, CH2 nas posições 3, 4, 5 do núcleo de ciclo-hexilo) 1,5-1,8 (8H, m, CH2 nas posições 2 e 6 do núcleo de ciclo-hexilo + -0-CH2-CH2-CH2-CH2 -) 2,0 (1H, m, CH na posição 1 do núcleo de ciclo-hexilo) 2,32 (2H, m, -CH2-C02CH2CH3) 4,12 (4H, m, -0-CH2-CH2-CH2- + -C0-0-CH2CH3) 4,74 (2H, s, -ÇH2-N=) 6,90 (1H, s largo, CH na posição.5 do núcleo de imidazol) 7,05 (1H, s largo, CH na posição 4 do núcleo de imidazol) 7,54 (1H, s largo, -N=CH-N-) MS 335 M^t (E)-5-/* l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-etilideno ./-aminoxipen-tanoato de tert-butilo: -45- ./ f RMN (CDC13): 1,15 (6H, m, -CH^ nas posições 3, 4, 5 de ciclo-hexilo) 1,45 (9H, s, -C(CH3)3) 1,7 (9H, m, CH na posição 1 do núcleo de 2,25 ciclo-hexilo + CH2 nas posições 2, 6 do núcleo do ciclo-hexilo + -0-CH2~ -CH2-ÇH2-CH2-) (2H, m, -ÇH2-C02-C(CH3)3) 4,05 (2H, m, -0-CH2-CH2-CH2-) 4,55 (2H, s, -CH2-N=) 6,9 (1H, 's largo, CH na posição 5 do núcleo de imidazol) 7,05 (1H, s largo, CH na posição 4 do núcleo de imidazol) 7,5 (1H, s largo, -N=CH-N) (Z)-5-/ l-ciclohexil-2-(imidazol-l-il)-etilideno ^aminoxipenta- noato de tert-butilo: RMN (CDC13): 1,2 (6H, m, -CH2 nas posições 3, 4, 5 do núcleo do ciclo-hexilo) 1,4 (9H, s, -C(ÇH3)3) 1,7 (9H, m, ÇH na posição 1 do núcleo de 2,25 ciclo-hexilo + CH2 nas posições 2, 6 do núcleo do ciclo-hexilo + -0-CH2--ch2-ch2-ch2-) (2H, m, -CH2-C02-C(CH3)3) 4,1 (2H, m, -0-CH2-CH2-CH2-) 4,74 (2H, s, -CH2-N=) 6,9 7,05 (1H, s largo, CH na posição 5 do núcleo de imidazol) (1H, s largo, CE na posição 4 do núcleo de imidazol) 7,5 (1H, s largo, -lf=CH-N) (Ζ)-4-/* l-ciclohexil-2-(imidazol-l-il)etilideno ,/aminoxibuta- 6,9 noato de etilo: RMN (CDC13): 1,24 (3H, t, -C0-0-CH2ÇH3) 1,1-1/4 (6H, m, CH2 nas posições 3, 4, 5 do núcleo de ciclo-hexilo) 1,55-1,8 (4H, m, CH2 nas posições 2, 6 do núcleo de ciclo-hexilo) 1,95 (1H, m, CH na posição 1 do núcleo de ci clo-hexilo) 2,1 (2H, m, -CH2-CH2-CO-) 2,4 (2H, m, -CH2-CH2-CO-) 4,15 (4H, m, -0-ÇH2-CH2-CH2- + -C0-0-CH2CH3) 4,75 (2H, S, -ÇH2-N=) 6,90 (1H, s largo, CH na posição 5 do núcleo de imidazol) 7,05 (1H, s largo, CH na posição 4 do núcleo de imidazol) 7,48 (1H, s largo, -N=CH-N-) Exemplo 3 A traia solução agitada de 3,8g (0,0115 mole) de (Z)-5- -f l-fenil-2-(imidazol-l-il)-etilideno J^-aminoxipentanoato de etilo em 20 ml de etanol, adicionaram-se 35 ml de hidróxido de sódio aquoso IN ã temperatura ambiente. Manteve-se a agitação durante 2 horas e eliminou-se o etanol sob vazio, sem aquecimento. Acidificou-se a solução aquosa com ácido acético até pH 6, com arrefecimento exterior. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com éter etílico e filtrou-se de novo, obtendo-se 2,63g (75% de rendimento) do ácido (Z)-5-/*l-fenil-2-(imidazol-l-il)- -etilideno ^aminoxipentanóico. P.F. 89°-90°C Microanãlise: Determ: C 63,14 ; H 6,35; N 13,74 Calculado para: RMN (DMSO) : C16H19N3°3: C 63'77 ? H 6'35'* N 13>94 1,4-1,8 (4H, m, -OCH2ÇH2ÇH2CH2-) 2,25 (2H, m, -CH2COOH) 4,23 (2H, m, -OÇH2CH2CH2CH2-) 5,30 (2H, s, -ÇH2-N=) 6,80 (1H, s largo, CH na posição 5 do núcleo de imidazol) o o r-- (1H, bs, CH na posição 4 do núcleo de imidazol) 7,2-7,7 (6H, m, -N=CH-N- + núcleo de fenilo)
Pelos mesmos procedimentos, podem preparar-se os compostos seguintes :
Acido (Z)-4-/*l-fenil-2-(imidazol-l-il)-etilideno ^aminoxibuta-nõico: P.F. 108°-109°C Microanãlise:
Determ: C 62,23; H 5,98; N 14,42 -48-
Calculado para: ^5-^7^^3 * c 62,71; H 5,96; N 14,62 RMN (CDClg) : 2.11 (2H, m, -OCH2ÇH2CH2-) 2,41 (2H, t, -CH2COOH) 4,34 (2H, t, -OCH2CH2CH2-) 5.11 (2H, s, -CH2-N=) 6,83 (1H, s largo, CH na posição 5 do núcleo de imidazol) 6,96 (1H, s largo, CH na posição 4 do núcleo de imidazol) 7,30-7,55 (5H, m, núcleo de fenilo) 7,65 (1H, s largo, -N=CH-N-) 10,50 (1H, s largo, -COOH) Ãcido (Z) -3-/” l-fenil-2-(imidazol-l-il) etilideno /aminoximetili- benzóico
P.F. 140°-142°C
Microanãlise:
Determ: C 66,51; H 5,10; N 12,00
Calculado para: ci9Hi7N3°3: c 68,04; H 5,10; N 12,52 RMN (DMSO): 5,38 6,78 6,97 7,25-8,10 (4H, s, -ÇH2-N= + —OCH2—) (1H, dd, CH na posição 5 do núcleo de imidazol) (1H, dd, CH na posição 4 do núcleo de imidazol) (10H, m, -N=CH-N + núcleos fenilo) Ãcido (Z)-5-/*1-(3-trifluorometilfenil)-2-(imidazol-l-il)-etilideno ,7aminoxipentanóico:
P.F. 124°-6°C / -/ 9 ΐ -49- - - . ^ ·<
MicroanãXise:
Determ: C 55,24; H 4,92; N 11,20
Calculado para; C17H18F3N3°3: C 55'28; H 4'91; N H/38 RMN (CDC13): 1,6-1,9 (4H, m, -OCH2Çff2ÇH2CH2-) 2,37 (2H, m, -ÇH2COO-) 4,32 (2H, m, -OÇH2CH2CH2CH2-} 6,87 (1H, s, CH na posição 5 do núcleo do imidazol) 7,02 (1H, s, CH na posição 4 do núcleo do imidazol) 7,40-7,75 (4H, m, núcleo fenilo) 7,86 (1H, s, -N=CH-N-) Ãcido (Z)-5-/*l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno ./amino-xipentanóico: P.F. 80°-82°C Microanálise:
Determ; C 62,26; H 7,85; N 13,46
Calculado para; C]_gH25N3^3: C ^2,5; H 8,2; N 13,67 KMN (CDC13); 1,0-1,4 (6H, m, CH2 nas posições 3, 4, 5 do núcleo de ciclo-hexilo) 1,55-1,85 (8H, m, CH2 nas posições 2, 6 do núcleo de ciclo-hexilo + -0-CH2-CH2-CH2-CH2-) 2,05 (1H, m, CH na posição 1 do núcleo do ci clo-hexilo) 2,35 (2H, m, -CH2-COOH) 4,10 (2H, m, -0-CH2-CH2-CH2-) 4,72 (2H, s, -CH2-N=) -50 / 6,91 (1Η, s largo, CH na posição 5 do núcleo de imidazol) 7,05 (1H, s largo, ÇH na posição 4 do núcleo de imidazol) 7,66 (1H, s largo, -N==ÇH-N-) Ácido (E)-5-/* l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno ,/aminoxi pentanóico: P.F. 117°-119°C Microanãlise:
Determ: C 62,14; H 13,34; N 8,01
Calculado para: RMN (CDCI3): C16H25N3°3: C 62'5'* H 8/2? N I3/67 1,0-1,4 (6H, m, CH^ nas posições 3, 4, 5 do núcleo de ciclo-hexilo) 1,5-1,8 (8H, m, CH2 nas posições 2, 6 do núcleo de ciclo-hexilo + -Q-CH^-CH^-CH^-C^-) 2,40 (2H, m, -gi2-COOH) 2,97 (1H, m, CH na posição 1 do núcleo de ciclo-hexilo) 00 0 (2H, m, -0-CH2-CH2-CH2-) 4,56 (2H, s, -ÇH2-N=) 6,94 (1H, s largo,' CH na posição 5 do núcleo de imidazol) 7,07 (1H, s largo, CH na posição 4 do núcleo de imidazol) 7,68 (1H, s largo, -N=CH-N-) Ãcido (Z)-4-/*l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno^/aminoxi-butanõico:
P.F. 120°-122°C -51-
Microanãlise:
Determ: C 60,74; H 8,28; N 13,83
Calculado para: RMN (CDC13): C15H23N3°3: C 61'41; H 7'90' N 14'3 1,1-1,4 (6H, m,‘ CH2 nas posições 3, 4, 5 cleo de ciclo-hexilo) do nu- 1,6-1,8 (4H, m, CH2 nas posições 2, 6 do de ciclo-hexilo) núcleo 1,95-2,15 (3H, m, CH na posição 1 do núcleo de ci clo-hexilo + -O-CH^-CH^-CH^-) 2,39 (2H, t, -CH2-COOH) 4,17 (2H, t, -0-ÇH2-CH2-CH2-) 4,65 (2H, S, -CH2-N=) 6,85 (1H, s largo, CH na posição 5 do de imidazol) núcleo 7,02 (1H, s largo, CH na posição 4 do de imidazol) núcleo 7,50 (1H, s largo, -N=CH-N-) Ãcido (Z)-6-/*l-fenil-2-(imidazol-l-il)-etilideno_/aminoxihexa nõico: P.F. 109°-110°C Microanãlise:
Determ: C 64,42; H 6,72; N 13,10
Calculado para: C17H21N3°3: C 64 ,74; H 6,71; N 13,31 RMN CDMSO); 1,3-1,8 (6H, m, -o-ch2- 2~—2* -ct2-ch2-) 2,22 (2H, t, -çh2-co°-) 4,22 (2H, t, o »1 0 1 0 1 -ch9-ch0- -) -52
5,30 6,8-7,7 (2Η, s, -ÇH2-N=) (8H, m, núcleo fenilo + núcleo de imi-dazol) e, analogamente:
Acido (2)-5-/ 1-(3-bromofenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno_7ami noxipentanõico;
Acido (2)-4-/ l-(3-trifluorcanetilfenil)-2-(imidazol-l-il)etilide-no /-aminoxibutanóico;
Acido (Z) -5-/ 1-(3- (n-butil) fenil) -2-(imidazol-l-il) etilideno J-aminoxipentanõico;
Acido (Z)-5-/1-(2-metoxifenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno_7ami-noxipentanõico;
Acido (Z)-3-oxa-5-/ l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno /aminoxi-pentanôico?
Acido (Z)-3-oxa-5-/ 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(imidazol-l-il)-etilideno /aminoxipentanóico?
Acido (Z)-5-/ 1-(3-n-butiloxifenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno / aminoxipentanõico: P.F. 104°-105°C Microanãlise:
Determ: C 64,28? H 7,28? N 11,10
Calculado para: C 64,32? H 7,24? N 11,25 RMN (CDC13): 0,95 (3H, t, CH3-CH2-CH2-) 1,35-1,9 (8H, m, CH3-CH2-CH2-CH2-O- + -o-ch2-ch2-ch2-ch2-coo-) 2,35 (2H, m, -CH2-COO-) 3,93 (2H, t, -0-gi2-CH2CH2-CH3) -53- -53- 4,25 5,13 6,75-7,7 Ãcido (Z)-5-/1- xipentanõico: P.F. 65°-70°C Microanãlise: Determ: C 58,90; Calculado para; PMN (CDC13); 1,6-1,9 2,35 4,30 5,20 6,85-7,90 8,58 8,81 Ãcido (Z)-4-/l-xibutanõico; Microanãlise: Determ; C 57,41; Calculado para; 1 RMN (CDC13); 2,11 2,43 (2H, m, -0-ÇH2-CH2-CH2-CH2-C00-) (2H, S, -CT2-N=) (7H, m, núcleo fenilo + núcleo de imi-dazol) (3-piridil)-2-(imidazol-l-il)etilideno /amino- H 6,01; N 17,93 C15H18N4°3: C 59'59'· H 6/°°; N 18,53 (4H, m, -0-CH2-CH2-CH2-CH2-) (2H, m, -çh2-coo-) (2H, m, -OCH2-CH2CH2CH2-) (2H, S, -ÇH2-N=) (5H, m, CH na posição 4 e 5 do núcleo de piridina + núcleo de imidazol) (1H, dd, CH na posição 6 do núcleo de piridina) (1H, d, CH na posição 2 do núcleo de piridina) (3-piridil)-2-(imidazol-l-il)etilideno /amino- H 5,54; N 18,92 14H16N4°3: C 61'30* h 5/82* N 20,43 (2H, m, -0-CH2-CH2-CH2-COO-) (2H, m, -çh2-coo-) J* /Γ" (
-54- V 4,37 (2H, m, -0-ÇH2-CH2-CH2-) 5,13 (2H, s, -CH2-N=) cx> 1 OO (5H, m, CH nas posições 4 e 5 do núcleo de piridina + núcleo de imidazol) 8,55 (1H, dd, CH na posição 6 do núcleo de piridina) 8,76 (1H, d, CH na posição 2 do núcleo de pi ridina) Ãcido (E)-4-/*l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno_/amino-xibutanõico: P.F. 126°-129°C Microanãlise:
Determ: C 61,22; H 7,73; N 13,93
Calculado para: c 61,41; H 7,90; N 14,3 RMN (CDC13): 0,9-1,75 (10H, m, CH2 nas posições 2, 3, 4, 5, 6 do núcleo de ciclo-hexilo) 2,0 (2H, m, -0-CH2-CH2-CH2-) 2,40 (2H, m, -CH2-COOH) 2,95 (1H, m, CH na posição' 1 do núcleo de ci clo-hexilo) 4,10 (2H, m, -0-ÇH2-CH2-CH2-) 4,55 (2H, s, -CH2-N=) 6,93 (1H, s largo, CH na posição 5 do núcleo de imidazol) 7,06 (1H, s largo, CH na posição 4 do núcleo do imidazol) 7,68 (1H, s largo, -N=CH-N-) -55-
Acido (Z)-6-/* l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno ,/amino-xihexanõico: P.F. 107°-108°C Microanãlise:
Determ: C 63,08; H 8,57; N 8,01
Calculado para: RMN (CDC13): C17H27N3°3: C 63/53? H 8/47'* N 13/07 1,1-1,85 (16H, m, CH2 nas posições 2, 3, 4, 5, 6 do núcleo de ciclo-hexilo + -0-CH2-CH2 -çh2-çh2-) 2,05 (1H, m, CH na posição 1 do núcleo do ci clo-hexilo) 2,33 (2H, m, -CH2-COOH) 4,07 (2H, m, -0-ÇH2-CH2-CH2-) 4,69 (2H, s, -CH2-N=) 6,88 (1H, s largo, CH na posição 5 do núcleo de imidazol) 7,02 (1H, s largo, CH na posição 4 do núcleo d© imidazol) 7,63 (1H, s largo, -N=CH-N-)
Acido (E)-5-/ l-n-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno J^aminoxipen tanõico; P.F. 82°-85°C Microanãlise:
Determ: C 61,81; H 8,54; N 13,28
Calculado para: C]_6H27N3°3: C 62,11; H 8,79; N 13,58 RMN (CDC13): 0/87 (3H, m, CH3-CH2-CH2”) 1,05-1,58 (8H, m, CH3-(CH2)4-) -56- 1,58-1,94 (4H, m, -0-CH2-ÇH2-ÇH2-CH2-) 1,94-2,60 (4H, m, -ÇH2-COO-+-CH2-CH2-C-N-) 4,11 (2H, m, -0-CH2-CH2-CH2-CH2) 4,57 (2H, s, -CH2-N=) 6,94 (1H, s largo, CH na posição 5 do núcleo de imidazol) 7,09 (1H, s largo,' ÇH na posição 4 do núcleo de imidazol) 7,66 (1H, s largo, -N=CH-N-) Ãcido (Z) -5-/* l-n-hexil-2- (imidazol-l-il) etilideno ^aininoxipen-:tánõ±co:
Microanãlise:
Deterin: C 61,94; H 8,79; N 13,36
Calculado para: cigH27N303: C 62,11; H 8,79; N 13,58 RMN (CDC13): o 00 (3H, m, ÇH3-CH2-CH2) 1,02-1,60 (8H, m, CH3-(gi2)4-) 1,60-1,88 (4H, m, -0-CH2-CT2-ÇH2-CH2-) 1,88-2,24 (2H, m, -CH2-CH2-C=N-) 2,39 (2H, m, -ÇH2-COO-) 4,14 (2H, m, -0-¾ -CH2 -CH2 -CH 2 -) 4,81 (2H, s, -ÇH2-N=) 6,92 (1H, s largo, OI na .posição 5 do núcleo de: imidazol) 7,10 (1H, s largo, CH na posição 4 do núcleo de imidazol) 7,65 (1H- s largo, -N=CH-N-) Ãcido 4-/* l-fenil-3- (imidazol-l-il) propilideno _/aminoxibutanõico Ãcido 3-oxa-5-/“ l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno _7amino- -57- / xipentanõico ; Ãcido 5-/*1-(3,3-dimetilciclo-hexil)-2-(imidazol-l-il)etilideno /aminoxipentanõico; Ãcido 5-/*l-ciclopentil-2-(imidazol-l-il)etilideno ^aminoxipen tanõico; Ácido (Z)-5-/*1-(2-tienil)-2-(imidazol-l-il)etilideno^aminoxi pentanôico; Ãcido 3-oxa-6-/* l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il) etilideno^ami-noxihexanõico; Ãcido 5-/ l-ciclo-heptil-2-(imidazol-l-il) etilideno J^aminoxipen tanõico; Ãcido 6-/* l-ciclo-heptil-2-(imidazol-l-il)etilideno J7aminoxi-hexanõico; e Ãcido 5-/"l-n-heptil-2-(imidazol-l-il)etilideno^aminoxipentanõico.
Exemplo 4
Adicionou-se 1,3 ml de ãcido trifluoroacêtico, gota a gota, â temperatura de -10°C a 0,23g (0,643 mmole) de (E)-5-/*l--fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno ^aminoxipentanoato de tert-bu-tilo. Agitou-se a mistura à temperatura de -10°C durante 1 hora e 30 minutos. Adicionou-se uma solução arrefecida de hidrogeno-carbonato de sódio saturada a esta mistura reaccional, â tempera tura de 0°C, atê pH 7 e extraiu-se a mistura com acetato de eti-lo. Arrefeceu-se a fase aquosa, acidificou-se com ãcido acético e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Retomou-se o resíduo duas vezes com to-lueno e evaporou-se sob vazio sem aquecimento, obtendo-se 0,llg
A -58"·' (rendimento de 57%) do acido (E)-5-/" l-fenil-2-(imidazol-l-il)-etilideno ,/aminoxipentanõico.
Microanãlise:
Determ: C 59,12; H 5,93; N 12,23
Calculado para: ^]_gH]_9N3°3: c 63,77; H 6,35; N 13,94 RMN (CDC13): 1,75 2,39 4,12 4,92 6,87 7,02 7,2-7,5 7,72 (4H, m, -OCH2ÇH2ÇH2CH2-) (2H, m, -CH2C00H) (2H, m, -OÇH2CH2CH2CH2-) (2H, s, -CH2-N= ) (1H, s largo, CH na posição do núcleo de imidazol) (1H, s largo, CH na posição 4 do núcleo de imidazol) (5H, m, núcleo fenilo) (1H, s largo, -N=CH-N-)
Pelo mesmo procedimento podem preparar-se os compostos seguintes: Ãcido (i)(E)-5-/ l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-metiletilideno ./ami noxipentanõico.
Microanãlise:
Determ: C 64,20 ; H 6,56; N 12, 72 Calculado para: C Η N 0 · ^17*21 3U3’ C 64,74; H 6,71; N 13,32 RMN(.CDC13) : 1,5-1,8 (7H, m, -CH(ÇH3)N-+-OCH2ÇH2ÇH2CH2) 2,35 (2H, m, -CH2COO-) 4,10 (2H, m, -OCH2CH2CH2CH^-) 5,24 (1H, g / -ÇH(CH3)N-) 6,9-7,5 (7Η, m, CH nas posições 4 e 5 do núcleo de imidazol + o núcleo fenilo) 8,01 (1H, s largo, -N=CH-N-) Ácido (í)(Z)-5-fl-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-metiletilideno ^ami noxipentanóico; RMN (CDC13): 1,6-1,9 2,40 4,25 5,98 6,8-7,4 (7h, m, -ch(ch3)n-+-och2çh2çh2ch2-) (2H, m, -gi2coo-) (2H, m, -OÇH2CH2CH2CH2-) (1H, g, -ÇH(CH3)N-) (7H, m, CH nas posições 4 e 5 do núcleo de imidazol + o núcleo fenilo) 7,82 (1H, s largo, -N=CH-N-) e analogamente: Ácido (E)-4-/* l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno J7aminoxibuta-nõico; Ácido (E)-5-/" 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(imidazol-l-il)etili deno _7aminoxipentanõico; Ácido (E)-5-/ 1-(3-bromofenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno J^ami noxipentanóico; Ácido (E)-4-/* 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(imidazol-l-il)etili deno ^aminoxibutanóico; Ácido (E)-5-/” 1-(3-(n-butil)fenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno -aminoxipentanõico; Ácido (E)-5-/*1-(2-metoxifenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno_7ami-noxipentanõico; Ácido (E)-3-oxa-5-/“ l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno ,7aminoxi-pentanóico; Ácido (E)-3-oxa-5-/" 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(imidazol-l-il)- -etilideno _/aminoxipentanõico; Ãcido (E) -3-^" l-fenil-2- (imidazol-l-il) etilideno ^aminoximetil-benzõico; Ácido (E) -5-/" l-(2-tienil) -2- (imidazol-l-il) etilideno^aminoxi-pentanõico; Ácido (E)-5-/* 1-(3-piridil)-2-(imidazol-l-il)etilideno^aminoxi pentanóico; e Ãcido (E)-4-^* 1-(3-piridil)-2-(imidazol-l-il)etilideno ,/aminoxi butanõico.
Exemplo 5 A uma mistura agitada de 0,50g (0,0025 mole) da oxima de (Z)-l-fenil-2-(imidazol-l-il)-etanona e de 2 ml de dimetil-formamida, adicionou-se, por porções, 0,15g (0,0034 mole) duma dispersão a 55% de hidreto de sódio, à temperatura ambiente. Em seguida, continuou-se a agitação até cessar a libertação de hidrogénio e depois adicionaram-se 0,42g (0,0049 mole) de ^T-buti-rolactona e aqueceu-se a mistura durante 4 horas â temperatura de 80°C.
Evaporou-se a mistura reaccional sob vazio, diluiu-se com água e acidificou-se com ãcido acético ate pH 6, com arrefe cimento exterior. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter dietílico e filtrou-se de novo, obtendo-se 0,40g (rendimento de 56%) de ãcido (Z)-4-/*l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno J^amino xibutanóico. P.F. 108°-109°C Microanãlise:
Determ: C 62,23? H 5,98; N 14,42
s 15 17 3 3
Calculado para: C,ςΗ,7N,0,; c 62,71; H 5,96; N 14,62 RMN (CDC13) :2,11 2,41 4,34 (2H, m, -OCH2ÇH2CH2-) (2H, t, -ÇH2COOH) (2H, t, -OCH-CH-CH--) 5,11 6,83 u f vvjn^2x^,112Vw’112 (2H, s, -ÇH2-N=) (1H, s largo,’ ÇH na posição 5 do núcleo de imidazol) 6,96 7,30-7,55 7,65 10,50 (1H, s largo,' CH na posição 4 do núcleo de imidazol) (5H, m, núcleo fenilo) (1H, s · largo, -N^ÇH-N-) (1H, s largo, -COOH)
Por um procedimento análogo podem preparar-se os compostos seguintes : Ãcido 4-/" 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno J--aminoxibutanõico: Ácido 4-/*l-£enil-3-(imidazol-l-il)propilideno_7aminoxibutanõi-co; Ácido 4-/" l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno J^aminoxibuta-nõico; e Ãcido 41-(3-piridil)-2-(imidazol-l-il)etilideno ^aminoxibuta-nõico.
Exemplo 6 A uma solução de 400 mg (1,19 mmoles) de (E)-5-/*l--ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)etilideno ^-aminoxipentanoato de etilo em 5 ml de 1,4-dioxano, adicionaram-se 9 ml de uma solução aquosa de hidróxido de amónio a 30%. Após agitação durante 48 horas ã temperatura ambiente diluiu-se a mistura reaccional com água, extraiu-se duas vezes com acetato de etilo, secou-se e evaporou-se.
Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de cio reto de metileno/metanol a 95:5. Recolheram-se as fracções e evaporaram-se, obtendo-se 140 mg (rendimento de 60%) de (E)-5--f 1-ciclo-hexil-2 - ( imidazol-l-il)etilideno _7aminoxipentanami-da. RMN (CDC13): 1,0-1,4 (6H, m, CH^ nas posições 3, 4, 5 do núcleo de ciclo-hexilo) 1,5-1,8 (8H, m, CH^, nas posições 2, 6 do núcleo de ciclo-hexilo + -0-CH2-CE2-ÇH2-CH2-) 2,25 (2H, m, -CH2CO-) 2,93 (1H, m, CH na posição 1 do núcleo de ci clo-hexilo) 4,07 (2H, m, -0-ÇH2-CH2-CH2-) 4,57 (2H, s, -CH2-N=) 4,70 (1H, s largo, CONH) 5,70 (1H, s largo, CONH) 6,93 (1H, s largo, CH na posição 5 do núcleo do imidazol) 7,06 (1H, s largo, CH na posição 4 do núcleo do imidazol) 7,63 (1H, s largo, -N=CH-N-) -63-
Por um procedimento análogo podem preparar-se os compostos seguintes : (Z)-5-1/“1-(3-piridil)-2-(imidazol-l-il)etilideno ./aminoxipen-tanamida:
P.F. 102°-107°C
Microanãlise:
Determ: C 58,69; H 6,35; N 21,93
Calculado para: C^H^gN^C^: C 59,80; H 6,36; N 23,24 RMN (CDC13) : 1/6-1,9 2,20 4,3 5,17 5,55 5,90 8,59 (4H, m, -0-CH2-CH2-CH2-CH2-) (2H, m, -CH2-CONH2) (2H, m, -0-ÇH2-CH2-CH2-CH2) (2H, s, -CH2-N=) (1H, s largo, -CO-NH^) (1H, s largo, -CO-NHg) (5H, m, CH nas posiçoes 4 e 5 do núcleo de piridina + o núcleo de imidazol) (1H, dd, CH na posição 6 do núcleo de piridina) 8,82 (1H, d, CH na posição 2 do núcleo de piridina) e identicamente: 5-/*l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno J^aminoxipentanamida.
Exemplo 7 A uma mistura homogénea de l,5g (0,005 mole) de oxima de (+)(E+Z)-l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletanona com 10 ml de dimetilformamida, adicionou-se por porções, 0,26g (0,006 mo- -64 / .% le) cie uma dispersão a 55%. de hidreto de sõdio, à temperatura ambiente. Terminada a adição, continuou-se a agitação ate cessar a libertação de hidrogénio. Em seguida, adicionou-se 0,79 ml (0,005 mole) de 5-bromopentanoato de etilo, â temperatura ambiente, e manteve-se a agitação durante 6 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com agua, extraiu-se duas vezes com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica com ãgua e com solução saturada de cloreto de sõdio, secou-se com sulfato de sõdio ani dro e evaporou-se atê ã secura. Purificou-se o resíduo por cro-matografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluen-te uma mistura de diclorometano/metanol a 190:10, obtendo-se l,25g (rendimento de 60%) de (*)(E+Z)-S-£ l-fenil-2-(imidazol--1-il)-2-benziletilideno ,/aminoxipentanoato de etilo. Microanãlise:
Determ: C 70,31; H 6,92; N 9,54
Calculado para: C25H29N3°3: c 71,58; H 6,97; N 10,02 RMN (CDC13): 5,07 (1H, dd, CH-N=, isõmero E) 6,03 (1H, t, CH-N=, isõmero Z)
Analogamente podem preparar-se os compostos seguintes: (*) (E+Z)-5-/*l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno Jaminoxipentanoato de etilo.
Exemplo 8 A uma solução agitada de lg (0,0024 mole) de (í)(E+Z)--5-/ l-fenil-2-(imidazol)-1-il)-2-benziletilideno _7aminoxipenta-noato de etilo em 20 ml de etanol, adicionaram-se 10 ml de hidrõ xido de sõdio aquoso IN, â temperatura ambiente. Manteve-se a -65 agitação durante 30 minutos â temperatura de 60°C e, em seguida, eliminou-se o etanol sob vazio. Acidificou-se a solução aquosa com ácido acético até pH 6, com arrefecimento exterior, e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, com solução saturada de cloreto de sõdio, secou-se com sulfato de sõdio anidro e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofór-mio/metanol a 180:20, obtendo-se 0,235g do ácido (+) (E)-5-/1--fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno _7-aminoxipentanóico e 0,427g do isõmero "Z" correspondente. Ácido (*) (E)-5-/* l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno J--aminoxipentanõico:
Microanãlise:
Determ: C 69,13; H 6,58; N 10,33
Calculado para: C23H25N3°3: c 7°,57; H 6,44; N 10,73 RMN (CDC13): 1,7 2,35 3,25 3,49 4,15 5,09 (4H,m,-0-CH2-CH2-ÇH2-CH2-C00-) (2H,m,-ÇH2-COO-) (lH,dd,Ph-ÇH -) (1H,dd,Ph-CHg-) (2H,m,-0-¾-CH2-CH2-CH2-COO-) (lH,dd,-CH-N=) 6,8-7,5 (13H,m,2 núcleos fenilo + núcleo de imi dazol) Ácido (ΐ)(Z)-5-/" l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno J-aminoxipentanõico:
Microanãlise:
Determ: C 68,21; H 6,68; N 9,94
Calculado para: C23H25^3^3; C 70,57; H 6,44; N 10,73 EMN (CDC13) : 1/7 (4H,m,-0-CH2-gÍ2-CH2-CH2-C00-) 2,35 (2H,m,-ÇH2-COO-) 3,35 (1H,dd,Ph-CHA-) 3,49 (lH,dd,Ph-CHB-) 4,2 (2H,m,-0-CH2-CH2-CH2-CH2-C00-) 6,00 (1H,dd,-CH-N=) <T> 00 1 ^1 (13H,m, 2 núcleos fenilo + núcleo de imidazol)
Pelo mesmo procedimento, a partir de um éster (E) ou (Z) , preparados de acordo com o método descrito no Exemplo 1, ou de uma sua mistura, podem preparar-se os compostos seguintes: Ãcido (í)(Z)-5-/*l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletili-deno /aminoxipentanõico: EMN (CDC13): 0,53-2,15 (14H,m, “OCH2 “ÇH.2—2c®2“^00- + CI2 nas posições 2,3,4,5 e 6 do núcleo de ci-clo-hexilo) 2,15-2,60 (3H,m,-CEL^COO- + CH na posição 1 do núcleo de ciclo-hexilo) 2,76-3,60 (2H,m,Ph-CH2-) 4,10 (2H,m,-0-CH2-CH2) 5,62 (1H,dd,-CH-N=) 6,67-7,42 (7H,m, núcleo fenilo + CH nas posições 4 e 5 do núcleo de imidazol) 7,73 (1H,s largo,-N=CH-K-); Ãcido (í)(E)-5-f l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletili-deno /aminoxipentanóico: -67-’ / RMN (CDC13): 0,37-2,16 (14H,m,-OCH2CT2ÇH2-CH2-COO- + CH2 nas posições 2,3,4,5, e 6 do núcleo de ciclo -hexilo) 2,41 (2H,m,-CH-COO-) 2,61-3,63 (3H,m,Ph-CH2 + CH na posição 1 do núcleo de ciclo-hexilo) 4,19 (2H,m,-0-ÇH2-CH2-) 4,87 (1H,dd,-CH-N=) 6,52-7,40 (7H,m, núcleo fenilo + CH nas posições 4 e 5 do núcleo de imidazol) 7,58 (lH,s largo,-N=CH-N-)
Acido (ί) (Ζ)-6-/“ l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno J-aminoxihexanõico:
Microanãlise:
Determ: C 70,11; H 6,83; N 9,99
Calculado para: C24H27N303: C 71,09; H 6,71; N 10,36 RMN (CDC13): 1,3-1,7 (6H,m,-0-CH2-ÇH2-ÇH2-CH2-CH2-) 2,35 (2H,m,-ÇH2-COO-) 3,33 (lH,dd,Ph-CHA-) 3,49 (1H,dd,Ph-CHg-) 4,2 (2H,m,-OCH2CH2CH2CH2CH2-) 5,97 (lH,t,-CH-N=) 6,8-7,8 (13H,m, 2 núcleos fenilo + núcleo de imidazol)
Acido (f) (E)-6-/* l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno aminoxihexanõico:
Microanãlise:
Determ: C 70,32; H 6,63; N 10,15 Calculado para: c 71,09; H 6,71; N 10,36 RMN (CDC13 ) : 1,2-1,8 (6H,m,-OCH2-CH2CH2-ÇH2-CH2-) 2,3 (2H,m,-CH2COO-) 3,27 (1H, dd, Ph-CH^ -) 3,51 (1H,dd,Ph-CHg-) 4,1 (2H,m,-OCH2CH2CH2CH2 CH2-) 5,10 (lH,dd,-CH-N=) 6,8-7,6 (13H,m, 2 núcleos fenilo + núcleo imi dazol); Ãcido (1)(Z)-6-/*l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletili-deno ./aminoxi -hexanõico ? Ãcido (*)(E)-6-/" l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletili-deno ,7aminoxi-hexanõico; Ãcido (í)(Z)-5-/ l-(4-fluorofenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluo-robenzil)etilideno ^aminoxipentanõico; Ãcido (í)(E)-5-/* 1-(4-fluorofenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluo-robenzil)etilideno ,/aminoxipentanõico; Ãcido (í) (Z)-5-/* l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluoroben zil)etilideno ,/aminoxipentanõico; Ãcido (ΐ)(Ej-S-/- l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluoroben zil)etilideno /aminoxipentanõico; Ãcido (1)(Z)-3-oxa-5-/ l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletili-deno J^aminoxipentanóico; e Ãcido (+)(E)-3-oxa-5-^f l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletili-deno ,/aminoxipentanôico.
Exemplo 9 A uma solução agitada de lg (0,005 mole) do acido (Z)-5-/· l-fenil-2-(imidazol)-1-il)etilideno _7aminoxipentanõico em 10 ml de metanol, adicionaram-se 820 mg (0,015 mole) de solução de metõxido de sÕdio. Evaporou-se a mistura reaccional e filtrou-se o produto precipitado, secou-se obtendo-se 970 mg (rendimento de 60%) de (Z)-5-/ l-fenil-2-(imidazol-l-il)etilideno ^aminoxipentanoato de sódio.
Exemplo 10
Podem preparar-se comprimidos pesando cada um 150 mg e contendo 50 mg de ingrediente activo, do seguinte modo: Composição (para 10000 comprimidos): Ácido (Z)-5-/· l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-etilideno ./-ami- noxipentanóico 500g
Lactose 710g
Amido de milho 237,5g PÕ de talco 37,5g
Estearato de magnésio 15g
Misturam-se o. acido (Z) -5-/”l-ciclo-hexil-2-(imidazol -1-il)etilideno ,/aminoxipentanóico, a lactose e metade do amido de milho. Em seguida, faz-se passar a mistura através de um peneiro com malha de 0,5 mm. Suspendem-se 18 mg do amido de milho em 180 ml de água quente. Utiliza-se a pasta resultante para granular o pó. Secam-se os grânulos, fazem-se passar através de um peneiro com malha de 1,4 mm e, em seguida, adiciona-se a quantidade restante do amido, do talco e do estearato de magnésio, mistura-se cuidadosamente e fazem-se comprimidos utilizan-
do punções de 8 mm de diâmetro.
Exemplo 11
Comprimidos pesando cada um 150 mg, contendo 50 mg de ingrediente activo, que se preparam do modo seguinte: Composição (para 10000 comprimidos) Ãcido (í)-5-(E)-/ l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno J- -aminoxipentanoico 50Og
Lactose 710g
Amido de milho '237,5g
Po de talco 37,5g
Estearato de magnésio 15g
Misturam-se o ãcido t 5-(E)-/ l-fenil-2-(imidazol-1--il)-2-benzil-etilideno „7aminoxipentanõico, a lactose e metade do amido de milho. Em seguida, faz-se passar a mistura através de um peneiro com uma abertura de 0,5 mm de malha. Suspendem--se 18 mg do amido de milho em 180 ml de água quente e utiliza-se a pasta resultante para granular o põ. Secam-se os grânulos, fazem-se passar através de um peneiro com uma malha de 1,4 mm e adicionam-se as quantidades restantes de amido, talco e esteara to de magnésio, misturam-se cuidadosamente e fazem-se comprimidos utilizando punções de 8 mm de diâmetro.

Claims (4)

  1. -71- -71-
    REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fõr mula geral N 'C^-O-G^-T-X-COÍ^ R (I) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo C1_4; A representa uma cadeia alquilénica C-^_4 comportan i- do, eventualmente, como substituinte um núcleo fe-nílico comportando, eventualmente, um ou dois sub£ tituintes escolhidos, independentemente, entre ãto mos de halogéneo ou grupos trifluorometilo; R^ representa (a) um átomo de hidrogénio ou um radical de um hidrocarboneto eventualmente sa turado e de cadeia linear ou ramificada; (b) um grupo arilo ou aril-alquílo C^_4 comportando o radical arilo, eventualmente, um a quatro substituin tes escolhidos independenteraente entre átomos de halogéneo ou grupos tri-halogenometilo, alquilo C-^ 4, alcenilo C2_3, alcinilo C2_g, alcoxi C^_4, alquil(C^_4)tio ou alquil(C^_4)-sulfonilo, ou um substituinte escolhido entre grupos, alquilo Cg g, alcenilo C4_g, alcoxi Cg g, alquil(Cg_g)-tio ou fe nilo comportando o núcleo fenílico, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos tri-halògenometilo ou alquilo 4; ou (c) um grupo cicloalquilo Cg_g ou cicloal-quil(C5_g)-alquilo ^_4, comportando o radical cicloalquilo, eventualmente, 1 a 3 substituintes escolhidos entre grupos alquilo C-^_4; T representa uma cadeia de um hidrocarboneto C^_g eventualmente saturada e linear ou ramificada ou um radical fenilénico; -73- jF ,* X representa uma ligação ou um grupo divalente escolhido entre grupos -0-CH2-, -C(R'R")-, -Si(R'R")-, vinileno ou isopropenileno em que R' e R", iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo alquilo C^_4^ e R2 representa um -grupo de fórmula geral -OR^ ou -NÍR^R^) em que e representam, cada um, indei pendentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g, fenilo ou benzilo, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir uma oxima de fórmula geral
    na qual R, A e .R^ têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral y-ch2-t-x-cor2 (III) na qual T, X e R2 têm os significados definidos antes, e Y representa um grupo eliminável, ou (b) de se fazer reagir uma oxima de fórmula geral II -74- ./ definida antes ou um seu sal com uma lactona de fórmula geral CH—'X \ (IV) na qual T e X têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R-, repre-senta um grupo hidroxi; ou (c) de se fazer reagir um composto de fórmula geral R N-A* / / --“-yC=0 R1 (V) na qual R, A e R^ têm os significados definidos antes com um composto de fórmula geral h2n-o-ch2-t-x-cor2 (VI) na qual T, X e R2 têm os significados definidos antes, ou (d) de se fazer reagir um composto de fórmula geral V, definida antes, com um composto de fórmula geral Q' Xs'C=N-0-CH7-T-X-C0R,/ 2 (VII) -75- ,t na qual T, X e Rj tim os significados definidos antes, e Q e Q' representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou fenilo; ou (e) de se fazer reagir um composto de formula geral
    ^ON-O-CH -T-OH (VIII) '1 na qual R, R^, A e T tim os significados definidos antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral y-ch2-cor2 (IX) na qual Y e r2 têm. os significados definidos antes, para se obter, um composto de formula geral I na qual X represen ta um grupo -0-CH2; e de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I em um outro composto de fórmula geral I, e/ou de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I em um seu sal, e/ou de se- converter, eventualmente, um sal de um composto de fórmula geral I em um composto livre, e/ou de se separar, eventualmente, uma mistura de isómeros de um composto de fórmula geral I nos seus isómeros simples, e/ou de se alte rar, eventualmente, mediante uma isomerização na ligação dupla da oxima, a proporção de isómeros E e Z de um composto de fõrmu- -76- -76- & £ .% la geral I em uma sua mistura para se obter uma proporção diferente desses isõmeros, e/ou de se converter, eventualmente, mediante uma isomerização na ligação dupla da oxima, um isõmero E puro de um composto de fórmula geral I em um seu isõmero Z puro ou em uma sua mistura de isõmeros E ou Z, e/ou de se converter, eventualmente, mediante uma isomerização na ligação dupla da oxima, um isõmero Z puro de um composto de formula geral I quer no seu isõmero E puro quer na mistura dos seus isõmeros E e Z.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; A representa uma cadeia alquilénica ^ comportando, eventualmente, como substi-tuinte um grupo fenilo que por sua vez comporta um ou dois sub£ tituintes escolhidos,-independentemente, entre átomos, de halogé neo ou grupos trifluorometilo; representa (a) um grupo alqui, 1° ou alcenilo C2_0, (b) um grupo fenilo, naftilo, tienilo ou piridilo comportando, eventualmente, um ou dois substituin-tes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou grupos tri-halogenometilo, alquilo- , alcoxi alquil (C^_4)-sulfonilo ou. alquil (C-^)-tio, ou um substituinte escolhido entre grupos alquilo C,_ g, alcenilo C g, alcoxi Cg_g, alquil(Cg_g)-tio ou fenilo comportando o núcleo fenílico, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos tri-halogenometilo ou alquilo C^_^, ou (c) um grupo ci -77-
    clo-hexilo ou ciclo-heptilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo C^_4; T re presenta um grupo alquileno C^_,- ou alcenileno ^ ou um gru po fenileno; X representa uma ligação ou um grupo -O-Cí^-; ^ representa um grupo de fórmula geral -OR^ ou -NHR^ em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 4, caracterizado pelo facto.de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos -
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio;. A representa um grupo -CH2-, -CHÍCH^)-, -CH2~CH2- ou -CH(CH2Ph)- representando Ph um grupo fenilo que comporta, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo; R^ representa um grupo (a) alquilo (b) fenilo, piridilo ou tienilo comportando,- eventualmente, co mo substituinte um átomo de halogéneo ou. um grupo alquilo alcoxi. 4 ou trifluorometilo, ou (c) ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo; T representa um grupo alquileno C2_4 ou fenileno; X representa uma ligação ou um grupo -0-CH2; R2 representa um grupo de fórmula geral -OR^, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub£ tituídos.
  4. 4.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção inibidora da síntese do tomboxano A2 (T^^) ' caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz, compreendida entre 50 e 500 mg, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal, com um veículo e/ou um diluente aceitáveis em farmácia. Lisboa 26 de Fevereiro de J991
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