JP2671059B2 - ナフトエ酸誘導体 - Google Patents
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Description
酸基、低級アルキル基、芳香族基で置換されていてもよ
い低級アルコキシ基、アシルオキシ基、ヒドロキシアル
キル基、低級アルコキシアルキル基又はアシルオキシア
ルキル基、R4は、水素原子又は低級アルキル基であり、
Xは で 表わされる基、環状アルキレン基、含窒素複素環基、環
状アルキルアミノ基又は で表される基である。R6及びR7は水素原子又は低級アル
キル基である。R5は、置換もしくは無置換の芳香族炭化
水素基又は置換もしくは無置換芳香族複素環基、Yは、 −CH2−、−O−又は単結合であり、Zは、置換もしく
は無置換のメチレン鎖、又はZが存在せずYとR5が直接
結合してもよい。Qは0〜1、lは0〜3、mは0〜8
であり、Pは0〜2である。)で表されるナフトエ酸誘
導体に関する。
−リポキシゲナーゼ阻害作用を有するため、抗アレルギ
ー剤として有用である。
節性結膜炎、じんましん等がある。これら疾患は、ヒス
タミン、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類、ト
ロンボキサン(TX)類、血小板活性化因子(PAF)等の
化学伝達物質が係っていることが知られ、これら各種化
学伝達物質に個々に作用する抗アレルギー剤が種々開発
されて来た。しかし、複雑に化学伝達物質が関係しあっ
た結果もたらされる症状を治癒するには前記抗アレルギ
ー剤ではしばしば困難であった。そのため複数の化学伝
達物質を同時に阻害する化合物を見出すべく種々研究が
なされ、いくつかのアミド化合物が見い出されるに至っ
た(特公昭63-55508号、同63-55510号参照)。
によるロイコトリエン類の産生を抑制する作用及びヒス
タミン拮抗作用を有するものである。しかしながら、こ
れらロイコトリエン類の産生を抑制し、ヒスタミン拮抗
作用を有する薬剤であっても複雑なアレルギー反応によ
る疾患を治療するためには未だ充分な効果を有している
とは言えず、複数の化学伝達物質へ作用する新たな抗ア
レルギー剤の出現が望まれている。
行い、5−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する他、さら
にTXA2合成酵素阻害作用(TXA2拮抗作用)、ヒスタミン
拮抗作用及びヒスタミンを遊離する肥満細胞の膜安定化
作用の複数の作用を持つ新規なナフタレン環を有する前
記一般式(I)で表されるナフトエ酸誘導体を見い出し
本発明を完成した。
般式 (式中、R1,R2,R3およびQは前記一般式(I)と同じ
である。)で表されるカルボン酸誘導体と、一般式 (式中、l,m,Y,Z,R4及びR5は前記一般式(I)と同じで
ある。)で表わされるアミン誘導体とを反応させること
により製造することができる。
販のカルボン酸よりハロゲン化反応、アルキル化反応、
アシル化反応等を組み合わせた反応により常法により製
造することができる(以下参考例参照)。この製造の
際、必要に応じカルボキシル基を保護して反応を行うこ
ともできる。
て、R1,R2及びR3は、ナフタレン環のいずれの位置に置
換していてもよく水素原子、フッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素であるハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、芳
香族基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、アシ
ルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシア
ルキル基又はアシルオキシアルキル基である。低級アル
キル基としては、炭素数1〜6の直鎖状又は分枝鎖上の
アルキル基である。このアルキル基として例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、2−プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。
芳香族基で置換されていてもよい低級アルコキシ基とし
ては炭素数1〜6の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基
であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、2−プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。置換基
として用いることのできる芳香族基としては、フェニル
基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、フリ
ル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基等を挙
げることができる。芳香族基で置換された低級アルコキ
シ基としては例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチ
ルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、フェニルブチ
ルオキシ基、フェニルペンチルオキシ基、フェニルブチ
ルオキシ基、2−ピリジルメチルオキシ基、3−ピリジ
ルメチルオキシ基、4−ピリジルメチルオキシ基、1−
イミダゾリルメチルオキシ基、2−ピラジニルメチルオ
キシ基、2−フリルメチルオキシ基、3−フリルメチル
オキシ基、2−チエニルメチルオキシ基、3−チエニル
メチルオキシ基、1−ピロリルメチルオキシ基、2−オ
キサゾリルメチルオキシ基等を挙げることができる。ア
シルオキシ基としては炭素数2〜6のアシルオキシ基で
あり、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブ
チリルオキシ基等を挙げることができる。ヒドロキシア
ルキル基としては炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基
であり、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル
基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基等を挙
げることができる。低級アルコキシアルキル基として
は、炭素数2〜8の低級アルコキシアルキル基であり例
えばメトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシメ
チル基、エトキシエチル基、メトキシプロピル基、プロ
ポキシメチル基、メトキシブチル基等を挙げることがで
きる。アシルオキシアルキル基としては炭素数3〜8の
アシルオキシアルキル基であり具体的には、アセトキシ
メチル基、アセトキシエチル基、プロポキシメチル基、
プロポキシエチル基等を挙げることができる。
は、例えば3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、3,5−ジ
ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、3,7−ジヒドロキシ−2
−ナフトエ酸、3−アセトキシ−2−ナフトエ酸、3,5
−ジアセトキシ−2−ナフトエ酸、3,7−ジアセトキシ
−2−ナフトエ酸、5−アセトキシ−3−ヒドロキシナ
フトエ酸、3−ヒドロキシ−5−メトキシナフトエ酸、
3−ヒドロキシ−5−(2−ピリジルメチル)ナフトエ
酸、3,5−ジメトキシ−2−ナフトエ酸等を挙げること
ができる。
おいて、R4は水素原子又は低級アルキル基である。低級
アルキル基としては、炭素数1〜6の直鎖状又は分枝鎖
状のアルキル基を表わすことができ例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、2−プロピル基、ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基等を挙げることができる。
状アルキルアミノ基及び で表される基(R6及びR7は、水素原子又は低級アルキル
基である)である。R6及びR7における低級アルキル基
は、炭素数1〜6の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を
表すことができ、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、2−プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基等を挙げることができる。環状アルキレン基として
は、例えばシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シ
クロペンチレン基、シクロヘキシレン基等を挙げること
ができる。
ル基 ピペリジン−1,4−ジイル基 ペルヒドロアゼピン−1,4−ジイル基 ホモピペラジン−1,4−ジイル基 イミダゾリジン−1,3−ジイル基 等を挙げることができる。
換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。ここで、芳
香族炭化水素基及び芳香族複素環基として、例えばフェ
ニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、ピロリル
基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、
ピリジル基等を挙げることができる。また芳香族炭化水
素基又は芳香族複素環基の置換基として、フッ素、塩
素、臭素又はヨウ素であるハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ア
シルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、水酸基、アミノ基、イミダゾリル基、イミダゾ
リルメチル基等の中から選ばれる置換基を有していても
よい。それぞれ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
シルオキシル基、低級アルコキシアルキル基として例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、2−プロピル基、
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数1〜6の
直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、2−プロポキシ基、ブトキシ
基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数1
〜6の直鎖状又は分枝鎖状の低級アルコキシ基、アセト
キシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基等の
アシルオキシ基、メトキシメチル基、メトキシエチル
基、エトキシエチル基、メトキシプロピル基、プロポキ
シメチル基等の低級アルコキシアルキル基を挙げること
ができる。また低級アルコキシカルボニル基として例え
ばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロ
ポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙げる
ことができる。
在せずYとR5が直接結合してもよく、ここで置換基とし
てはR5と同じ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基又
は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表し、メチレ
ン鎖としては、炭素数1〜8のメチレン基を表し、例え
ばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメ
チレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプ
タメチレン基、オクタメチレン基、メチルエチレン基、
エチルエチレン基等を挙げることができる。
2を表し、Pが0のときはスルフィド誘導体、Pが1の
ときはスルフィニル誘導体であり、Pが2のときはスル
ホニル誘導体である。
は、例えば2−(3−フルフリルメチルチオ)エタンア
ミン、2−(3−フルフリルメチルスルフィニル)エタ
ンアミン、2−(3−フルフリルメチルスルホニル)エ
タンアミン、2−(2−フルフリルメチルチオ)エタン
アミン、2−(2−フルフリルメチルスルフィニル)エ
タンアミン、2−(2−フルフリルメチルスルホニル)
エタンアミン、2−(2−チエニルメチルチオ)エタン
アミン、2−(ベンズヒドリルチオ)エタンアミン、2
−(4−クロロフェニルメチルチオ)エタンアミン、2
−(2−ピリジルメチルチオ)エタンアミン、2−(ベ
ンズヒドリルスルホニル)エタンアミン、2−(2−ピ
リジル−フェニルメチルチオ)エタンアミン、2−{4
−(1−イミダゾリルメチル)フェニメチルチオ}エタ
ンアミン、5−(2−チエニルメチルチオ)ペンタンア
ミン、2−{(4−メトキシフェニル−2−チエニル)
メチルチオ}エタンアミン、2−{4−(1−イミダゾ
リル)フェニルメチルチオ}エタンアミン、3−(2−
チエニルメチルチオ)プロパンアミン、3−{3−(2
−チエニル)プロピルチオ}プロパンアミン、3−{2
−(2−チエニル)エチルチオ}プロパンアミン、2−
{2−(2−チエニル)エチルチオ}エタンアミン、4
−{3−(2−チエニル)プロピルチオ}ブタンアミ
ン、4−(2−チエニルメチルチオ)ブタンアミン、8
−(2−チエニルメチルチオ)オクタンアミン、4−
{2−(2−チエニル)エチルチオ}ブタンアミン、2
−(2−ピリジルチオ)エタンアミン、2−(2−ピリ
ミジルチオ)エタンアミン、2−(1−イミダゾール−
2−イルチオ)エタンアミン、1−(2−アミノエチ
ル)−4−{2−(2−チエニル)エチルチオ}ピペリ
ジン、1−(2−アミノエチル)−4−ジフェニルメチ
ルチオピペリジン、N−(2−アミノエチル)−N′−
{2−(2−チエニルメチルチオ)エチル}ピペラジ
ン、2−〔N−メチル−N′−{2−(2−チエニルメ
チルチオ)エチル}アミノ〕エタンアミン、N−(2−
アミノエチル)−N′−{2−(ジフェニルメチルチ
オ)エチル}ピペラジン、4−(2−アミノエチル)−
1−{2−(ジフェニルメチルチオ)エチル}ピペリジ
ン、1−(2−アミノエチル)−4−{2−(ジフェニ
ルメチルチオ)エチル}ホモピペラジン、N−(2−ア
ミノエチル)−N′−{2−{4−(1−イミダゾリル
メチル)フェニルメチルチオ}エチル}ピペラジン、4
−(2−アミノエチル)−1−{2−{4−(1−イミ
ダゾリルメチル)フェニルメチルチオ}エチル}ピペリ
ジン、1−(2−アミノエチル)−4−{2−{4−
(1−イミダゾリルメチル)フェニルメチルチオ}エチ
ル}ホモピペラジン、N−(2−アミノエチル)−N′
−{2−{6−(1−イミダゾリルメチル)ピリジン−
2−イル−メチルチオ}エチル}ピペラジン、4−(2
−アミノエチル)−1−{2−{6−(1−イミダゾリ
ルメチル)ピリジン−2−イル−メチルチオ}エチル}
ピペリジン、1−(2−アミノエチル)−4−{2−
{6−(1−イミダゾリルメチル)ピリジン−2−イル
−メチルチオ}エチル}ホモピペラジン、N−(2−ア
ミノエチル)−N′−{2−(2−ピリジル−フェニル
メチルチオ)エチル}ピペラジン、4−(2−アミノエ
チル)−1−{2−(2−ピリジル−フェニルメチルチ
オ)エチル}ピペリジン、1−(2−アミノエチル)−
4−{2−(2−ピリジル−フェニルメチルチオ)エチ
ル}ホモピペリジン、N−(2−アミノエチル)−N′
−{2−{4−(1−イミダゾリル)フェニルメチルチ
オ}エチル}ピペラジン、4−(2−アミノエチル)−
1−{2−{4−(1−イミダゾリル)フェニルメチル
チオ}エチル}ピペリジン、1−(2−アミノエチル)
−4−{2−{4−(1−イミダゾリル)フェニルメチ
ルチオ}エチル}ホモピペラジン、N−(2−アミノエ
チル)−N′−{2−(3−ピリジルフェニルメチルチ
オ)エチル}ピペラジン、4−(2−アミノエチル)−
1−{2−(3−ピリジルフェニルメチルチオ)エチ
ル}ピペリジン、1−(2−アミノエチル)−4−{2
−(3−ピリジルフェニルメチルチオ)エチル}ホモピ
ペラジン、N−(2−アミノエチル)−N′−{2−
{4−(4−クロロフェニル)フェニルメチルチオ}エ
チル}ピペラジン、4−(2−アミノエチル)−1−
{2−{4−(4−クロロフェニル)フェニルメチルチ
オ)エチル}ピペリジン、1−(2−アミノエチル)−
4−{2−{4−(4−クロロフェニル)フェニルメチ
ルチオ}エチル}ホモピペラジン、N−(2−アミノエ
チル)−N′−{2−{ジ−(4−クロロフェニル)メ
チルチオ}エチル}ピペラジン、4−(2−アミノエチ
ル)−1−{2−{ジ−(4−クロロフェニル)メチル
チオ}エチル}ピペリジン、4−(2−アミノエチル)
−1−{2−{ジ−(4−クロロフェニル)メチルチ
オ}エチル}ホモピペラジン、2−(4−ベンズヒドリ
ル−1−ピペラジニル)エタンアミン、2−{4−(2
−ピリジル−フェニルメチル)ピペラジノ}エタンアミ
ン、2−{4−(3−ピリジル−フェニルメチル)ピペ
ラジノ}エタンアミン、2−{4−(4−ピリジル−フ
ェニルメチル)ピペラジノ}エタンアミン、2−{4−
(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ}エタンアミン等
を挙げることができる。
一般式(III)で表されるアミン誘導体との反応は、縮
合剤の存在下に行なうことが好ましくペプチド合成で多
用されている縮合剤、例えばN,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)等
のカルボジイミド試薬を使用することができる。
る前記一般式(III)で表されるアミン誘導体の使用量
は、一般に一般式(II)で表されるカルボン酸誘導体1
モル当り、一般式(III)で表されるアミン誘導体を等
モル程度用いることができる。
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン等のエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド(DMF)のアミド類等
を単独又は混合して使用することができる。
うことが効率よく反応が進行する点で好ましい。
等を触媒として使用することもできる。
するにあたり、前記一般式(II)で表されるカルボン酸
誘導体は、例えば活性エステル誘導体、酸クロライド誘
導体等に変換したのち、前記一般式(III)で表わされ
るアミン誘導体との反応を不活性溶媒中で製造すること
もできる。
き、例えば前記一般式(II)で表わされるカルボン酸と
アルコール例えばN−ヒドロキシコハク酸イミド、N−
ヒドロキシフタル酸イミド、2−ニトフェノール、4−
ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール等とをカ
ルボジイミド試薬の存在下、不活性溶媒中で縮合する方
法により製造することができる。
酸クロライド、カルボン酸ブロマイド等を挙げることが
できる。酸クロライドは、常法に従い例えば塩基の存在
下、前記一般式(II)で表されるカルボン酸誘導体より
不活性溶媒中塩化チオニル、臭化チオニル、五塩化リン
等のハロゲン化剤との反応により製造することができ
る。
前記一般式(III)で表わされるアミン誘導体は、公知
の方法を組合せ、例えば以下に示す式1〜2の方法に従
い製造することができる。
ハロゲン原子である。) (式中、R5,Z,A,l,m,P及びX1は前記と同である。) さらに一般式(III)で表されるアミン誘導体におい
て、Aがメチレン基で表される誘導体はチオール化合物
より特開昭63-297373号に開示された方法に従い製造す
ることができる。
示した前記一般式(II)で表されるカルボン酸誘導体と
前記一般式(III)で表されるアミン誘導体を縮合して
得られる誘導体を挙げることができる。
酸誘導体においてR1,R2及びR3が水酸基で表わされる誘
導体は、原料化合物である前記一般式(II)で表される
カルボン酸誘導体においてR1,R2及びR3がアセトキシ基
である誘導体を用い、前記一般式(I)で表されるナフ
トエ酸誘導体酸誘導体を製造した後、加水分解して製造
することもできる。加水分解反応は、常法に従い、塩基
例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等を用い不活性溶媒中で行う
ことができる。
エ酸誘導体のうちアミノ基を有する化合物については、
通常の方法に従い薬学的に許容される酸との反応により
対応する酸付加塩に変えることもできる。酸としては無
機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、
硝酸等、有機酸、例えば酢酸プロピオン酸、乳酸、クエ
ン酸等を使用することができる。
体を抗アレルギー剤として用いる場合には、経口の他、
静脈内、皮下、筋肉内または吸入により投与することが
できる。そのため、これらの化合物は、種々の投与形
態、例えば錠剤、カプセル、液体または坐薬等の形で使
用することができる。
詳細に説明する。
l)、無水酢酸1.4g(13.9mmol)をピリジン30mlに溶解
し、室温にて一夜撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下
除いた。残渣を酢酸エチル100mlに溶かし、飽和硫酸水
素カリウム溶液50ml、飽和食塩水50mlで2回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液5%メタノール
−ジクロロメタン)で精製し、1.5gの標記化合物を得た
(収率93%)。
シ)−2−ナフトエ酸の合成 2−1 3,5−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸ベンジル
エステルの合成 3,5−ジヒドロキシナフトエ酸3g(14.7mmol)をエタ
ノール100mlに溶解し、水酸化ナトリウム620mg(14.7mm
ol)を加え室温で3時間撹拌した。反応終了後溶媒を減
圧下除いた。残渣にアセトニトリル100ml、臭化ベンジ
ル2.57g(14.7mmol)及び硫酸水素テトラ−n−ブチル
アンモニウム500mg(14.7mmol)を加え一夜加熱還流し
た。反応終了後溶媒を減圧下除いた。残渣を酢酸エチル
にとり飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製し、標記化合物4.2gを得た(収率97%)。
−2−ナフトエ酸ベンジルエステルの合成 3,5−ジヒドロキシナフトエ酸ベンジルエステル500mg
(1.7mmol)をアセトニトリル100mlに溶解し、3−ピコ
リルクロリド434mg(3.4mmol)、炭酸カリウム235mg
(1.7mmol)を加え7時間撹拌した。反応終了後、溶媒
を減圧下除いた。残渣を酢酸エチルにとり飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し標記
化合物480mgを得た(収率73%)。
−2−ナフトエ酸 上記で得られた化合物500mg(1.3mmol)、エタノール
−水(10:1)の混液50mlに溶解し、水酸化カリウム72.8
mg(2.6mg)を加え2時間加熱還流した。反応終了後、
溶媒を5%塩酸で中和し、溶媒を減圧下除いた。残渣を
水にあけ、結晶を濾取し標記化合物350mgを得た(収率9
0%)。
テル 3,5−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸2g(9.8mmol)を
無水ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、ナトリウムハ
イドライド1.5g(29.4mmol)を加え30分撹拌した。撹拌
後、ヨウ化メチル4.9g(34.3mmol)を加え1夜撹拌し
た。反応終了後、溶液に水を加え、減圧下溶媒を除い
た。残渣を酢酸エチルにとり飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し上記化合物を2.35g
得た(収率98%)。
得た。
ミンの合成 2−チオフェンメタノール2g(17.5mmol)をジメチル
ホルムアミド15mlに溶解し、氷冷下、窒素気流下60%水
素化ナトリウム800mg(20mmol)を加え撹拌した。水素
の発生が終了した後DMF30mlに溶かしたN−{5−(2
−ベンズオキサゾリルチオ)ペンチル}フタルイミド6.
5gの溶液を滴下し、氷冷下3時間、室温で60時間撹拌し
た。反応終了後氷水にあけ、ベンゼンで抽出、ベンゼン
層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルーカラムクロマ
トグラフィーで精製しN−{5−(2−チエニルメチル
チオ)ペンチルフタルイミド4.84gを得た(収率80
%)。
ル30mlにとかし、ヒドラジン水和物435mg(8.7mmol)を
加えて1時間半加熱還流した。冷却後、生した沈殿を濾
過し、沈殿をエーテルで洗い、濾液と洗液を合せた。溶
媒を留去し残渣にエーテルを加えて沈殿を生じなくなる
まで操作を繰り返し、上記5−(2−チエニルメチルチ
オ)ペンタンアミン1.18gを得た(収率95%)。
(2H,m),1.71(2H,s),2.50(2H,t,J=6Hz),2.69(2
H,t,J=7Hz),3.92(2H,s),6.91〜6.93(2H,m),7.20
(1H,dd,J=5Hz,2Hz) 参考例5 3−(2−チエニルメチルチオ)プロパンア
ミンの合成 参考例4において用いたN−{5−(2−ベンズオキサ
ゾリルチオ)ペンチル}フタルイミドの代わりにN−
{3−(2−ベンズオキサゾリルチオ)プロピル}フタ
ルイミドを用い同様に反応を行い、標記化合物を得た
(収率78%)。
=6Hz),2.56(2H,t,J=6Hz),2.78(2H,t,J=6Hz),3.
93(2H,s),6.91〜6.93(2H,m),7.20(1H,dd,J=6Hz,2
Hz) 参考例6 1−(2−アミノエチル)−4−ベンズヒド
リルチオピペリジンの合成 ベンズヒドリルチオール278mg(1.39mmol)ジメチル
ホルムアミド10mlに溶解し、氷冷下、窒素気流下60%水
素下ナトリウム60.7mg(1.39mmol)を加えた。水素の発
生が終了した後ジメチルホルムアミド10mlに溶解したN
−アセチル−4−メタンスルホニルオキシピペリジン26
2mg(1.39mmol)の溶液を滴下し、室温にて5時間撹拌
した。反応終了後、溶媒を減圧下除いた。残渣を酢酸エ
チルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、N−アセチル−4−ベンズ
ヒドリルチオピペリジン230mgを得た(収率60%)。
ジン200mg(0.81mmol)をメタノール10mlに溶解し、水1
0mlに溶解した水酸化ナトリウム40mg(1.00mmol)の溶
液を加え、10時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減
圧下除いた。残渣をクロロホルムで抽出、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、4−ベンズヒドリルチオピペリジン225mgを得た
(収率98%)。
mmol)、N−(2−ブロモエチル)フタルイミド262mg
(1.4mmol)をメチルエチルケトン15mlに溶解し、これ
に、無水炭酸カリウム220mg(1.6mmol)、ヨウ化ナトリ
ウム226mg(1.5mmol)を加え、8時間加熱還流した。応
終了後、溶媒を減圧下除いた。残渣をクロロホルムで抽
出、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、N−{2−(4−ベンズヒドリルチ
オピペリジニル)エチル}フタルイミド237mgを得た
(収率65%)。
と同様にヒドラジン水和物により処理し上記の1−(2
−アミノエチル)−4−ベンズヒドリルチオピペリジン
を得た(収率92%)。
(2H,m),1.95〜2.02(2H,m),2.34(2H,t,J=6Hz),2.
44〜2.51(1H,m),2.72〜2.80(2H,m),5.22(1H,s),
7.19〜7.33(6H,m),7.41〜7.44(4H,m) 参考例7 N−(2−アミノエチル)−N′−{2−
(2−チエニルメチルチオ)エチル}ピペラジンの合成 2−(2−チエニルメチルチオ)エタノール925mg
(6.3mmol)、トリエチルアミン765mg(7.6mmol)を酢
酸エチル20mlに溶解し、氷冷下、酢酸エチル10mlに溶解
したメタンスルホニルクロリド800mg(7.0mmol)溶液を
滴下し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、不溶物を
濾過した。濾液にホルミルピペラジン2.15(19.0mmol)
を加え、7時間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチル
で抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、N−ホルミル−N′{2−(2
−チエニルメチルチオ)エチル}ピペラジン1.27gを得
た(収率75%)。
チルチオ)エチル}ピペラジン1g(3.7mmol)をメタノ
ール10mlに溶解し、水10mlに溶解した水酸化ナトリウム
178mg(4.4mmol)の溶液を加え、10時間加熱還流した。
反応終了後、溶媒を減圧下除いた。残渣をクロロホルム
で抽出、水飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、N−{2−(2−チエニルメチル
チオ)エチル}ピペラジン800mgを得た(89%)。
ル}ピペラジンを参考例6と同様に処理し、上記N−
(2−アミノエチル)−N′−{2−(2−チエニルメ
チルチオ)エチル}ピペラジンを得た(収率75%)。
m),2.77(2H,t,J=6Hz),3.96(2H,s),6.90〜6.92(2
H,m),7.20(1H,d,J=3Hz) 参考例8 2−〔N−メチル−N′−{2−(2−チエ
ニルメチルチオ)エチル}アミノ〕エタンアミンの合成 参考例7に従い2−(2−チエニルメチルチオ)エタ
ノールより上記2−〔N−メチル−N′−{2−(2−
チエニルメチルチオ)エチル}アミノ〕エタンアミンを
得た。
41(2H,t,J=6Hz),2.57〜2.60(4H,m),2.74(2H,t,J
=6Hz),3.95(2H,s),6.87〜6.93(2H,m),7.20(1H,d
d,J=3Hz,1Hz) 実施例1 N−{5−(2−チエニルメチルチオ)ペン
チル}−3,5−ジアセトキシ−2−ナフタミドの合成 3,5−ジアセトキシ−2−ナフトエ酸260mg(0.9mmo
l)をジクロロメタン20mlに溶解し、塩化チオニル161mg
(1.35mmol)を加えて1時間加熱還流後、溶媒を留去し
た。残渣をジクロロメタン20mlに溶解し、炭酸ナトリウ
ム159mg(2.7mmol)、水15mlを加えた。この混合液に氷
冷下5−(2−チエニルメチルチオ)−ペンタンアミン
194mg(0.9mmol)を加え1時間室温にて撹拌した。反応
終了後、ジクロロメタンで抽出、水、飽和食塩水で洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記化合物
を306mg得た(収率70%) IR(cm-1,KBr):1650,1770 質量分析:分子式:C25H27O5NS2として 理論値:485.1330 実測値:485.1312 NMR(δ,CDCl3):1.45〜1.53(2H,m),1.54〜1.69(2
H,m),2.37(3H,s),2.46(3H,s),2.53(2H,t,J=6H
z),3.44(2H,dt,J=6Hz,6Hz),3.92(2H,s),6.26(1
H,br−s),6.87〜6.92(2H,m),7.19(1H,dd,J=5Hz,2
Hz),7.35(1H,d,J=9Hz),7.51(1H,dd,J=6Hz,6Hz),
7.59(1H,s),7.78(1H,d,J=9Hz),8.22(1H,s) 実施例2,3 3,5−ジアセトキシ−2−ナフトエ酸とアミン化合物
の反応を実施例1に従って行い下記に示すアミド誘導体
を得た。
ピル}−3,5−ジアセトキシ−2−ナフタミド 収率:86% IR(cm-1,CHCl3):1660,1770 質量分析:分子式:C23H23O5NS2として 理論値:457.1016 実測値:457.1009 NMR(δ,CDCl3):1.89(2H,t,J=6Hz),2.36(3H,s),
2.46(3H,s),2.61(2H,t,J=6Hz),3.53(2H,dt,J=6H
z,6Hz),3.95(2H,s),6.38(1H,br−s),6.85〜6.88
(1H,m),7.16(1H,dd,J=5Hz,2Hz),7.36(1H,d,J=8H
z),7.51(1H,dd,J=8Hz,8Hz),7.59(1H,s),7.77(1
H,d,J=8Hz),8.17(1H,s) 実施例3(参考例1) N−〔4−{2−(2−チエニ
ルメチルチオ)エチル}ピペラジル〕−3,5−ジアセト
キシ−2−ナフタミド 収率:75% IR(cm-1,CHCl3):1630,1770 質量分析:分子式:C26H28O5N2S2として 理論値:512.1438 実測値:512.1435 NMR(δ,CDCl3):2.94〜2.61(8H,m),2,32(3H,s),
2.46(3H,s),3.36(2H,br−s),3.81(2H,br−s),
3.96(2H,s),6.90〜6.93(2H,m),7.20(1H,dd,J=4H
z,2Hz),7.34(1H,d,J=8Hz),7.51(1H,dd,J=8Hz,8H
z),7.66(1H,s),7.73(1H,d,J=8Hz),7.81(1H,s) 実施例4 N−〔2−{4−(チエニルメチルチオ)エ
チル−1−ピペラジニル}エチル〕−5−アセトキシ−
3−ヒドロキシ−2−ナフタミドの合成 3,5−ジアセトキシ−2−ナフトエ酸375mg(1.3mmo
l)をジクロロメタン20mlに溶解し、塩化チオニル238mg
(2.0mmol)を加えて1時間加熱還流後、溶媒を留去し
た。残渣をジクロロメタン20mlに溶解し、これをトリエ
チルアミン133mg(1.3mmol)、N−(2−アミノエチ
ル)−N′−{2−(2−チエニルメチルチオ)エチ
ル}ピペラジン349mg(1.3mmol)、ジクロロメタン20ml
の混合溶液に滴下し、1時間室温にて撹拌した。反応終
了後、ジクロロメタンで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記化合物を
467mg得た(収率70%)。
3.57(2H,t,J=6Hz),3.96(2H,s),6.90〜6.93(2H,
m),7.20(1H,dd,J=3Hz,2Hz),7.25〜7.28(3H,m),7.
53(1H,br−s),7.61(1H,dd,J=5Hz,2Hz),7.98(1H,
s) 実施例5〜19 それぞれ対応するカルボン酸化合物及びアミン化合物
との反応を実施例4に従って行い下記に示すアミド誘導
体を得た。
ピペリジノ}エチル〕−5−アセトキシ−3−ヒドロキ
シ−2−ナフタミド 収率:73% IR(cm-1,KBr):1660,1770 質量分析:分子式:C33H34O5N2として 理論値:538.2467 実測値:538.2452 NMR(δ,CDCl3):1.83〜1.86(2H,m),1.99〜2.02(2
H,m),2.43(3H,s),2.58〜2.60(2H,m),2.80(2H,t,J
=6Hz),2.90〜2.96(2H,m),3.58〜3.65(4H,m),5.50
(1H,s),7.21〜7.34(13H,m),7.65(1H,dd,J=6Hz,2H
z),8.15(1H,s) 実施例6 N〔2−〔メチル−{2−(2−チエニルメ
チルチオ)エチルアミノ〕エチル〕−5−アセトキシ−
4−ヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:70% IR(cm-1,CHCl3):1670,1780 質量分析:分子式:C23H26O4N2S2として 理論値:458.1333 実測値:458.1318 NMR(δ,CDCl3):2.31(3H,s),2.45(3H,s),2.62〜
2.71(4H,m),2.71〜2.77(2H,m),3.55(2H,dt,J=6H
z),3.94(2H,s),6.83〜6.87(2H,m),7.15(1H,dd,J
=6Hz,3Hz),7.24(2H,d,J=5Hz),7.29(1H,s),7.54
(1H,dd,J=5Hz,5Hz),7.78(1H,br−s),8.28(1H,
s) 実施例7 N−〔2−{4−(ベンズヒドリルチオ)ピ
ペリジノ}エチル〕−5−アセトキシ−3−ヒドロキシ
−2−ナフタミド 収率:55% IR(cm-1,CHCl3):1660,1780 質量分析:分子式:C33H34O4N2Sとして 理論値:554.2239 実測値:554.2245 NMR(δ,CDCl3):1.60〜1.75(2H,m),1.92〜2.01(2
H,m),2.06〜2.17(2H,m),2.44(3H,s),1.48〜1.55
(1H,m),2.59(2H,t,J=6Hz),2.84〜2.88(2H,m),2.
51〜3.54(2H,m),5.25(1H,s),7.20〜7.34(10H,m),
7.42〜7.45(3H,m),7.64(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.94
(1H,s) 実施例8 N−〔2−{4−(4−クロロフェニルチ
オ)ピペリジノ}エチル〕−5−アセトキシ−3−ヒド
ロキシ−2−ナフタミド 収率:77% IR(cm-1,CHCl3):1670,1780 質量分析:分子式:C27H29O4N2SClとして 理論値:512.1536 実測値:512.1538 NMR(δ,CDCl3):1.63〜1.69(2H,m),1.95〜2.00(2
H,m),2.14〜2.21(2H,m),2.45(3H,s),2.55〜2.62
(3H,m),2.88〜2.94(2H,m),3.56(2H,dt,J=6Hz,6H
z),3.73(2H,s),7.24〜7.28(5H,m),7.31(1H,s),
7.41(1H,br−s),7.67(1H,d,J=7Hz),7.97(1H,s) 実施例9 N−〔2−{4−(ベンズヒドリルチオ)エ
チル−1−ピペラジニル}エチル〕5−アセトキシ−3
−ヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:74% IR(cm-1,CHCl3):1660,1770 質量分析:分子式:C34H37O4N3Sとして 理論値:583.2504 実測値:583.2514 NMR(δ,CDCl3):2.44〜2.60(12H,m),2.66(2H,t,J
=6Hz),3.55(2H,dt,J=5Hz,5Hz),5.22(1H,s),7.19
〜7.33(8H,m),7.40〜7.44(5H,m),7.65(1H,d,J=5H
z),7.95(1H,s) 実施例10 N−〔2−{4−(2−ピリジルメチルチ
オ)エチル−1−ピペラジニル}エチル〕5−アセトキ
シ−3−ヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:66% IR(cm-1,CHCl3):1660,1770 質量分析:分子式:C27H32N4O4Sとして 理論値:508.2144 実測値:508.2173 NMR(δ,CDCl3):2.44(3H,s),2.53〜2.68(14H,m),
3.55(2H,dt,J=6Hz,6Hz),3.87(2H,s),7.16(1H,dd,
J=6Hz,5Hz),7.24〜7.31(3H,m),7.38(1H,d,J=8H
z),7.49(1H,br−s),7.62〜7.68(2H,m),7.98(1H,
s),8.51(1H,d,J=5Hz) 実施例11 N−〔2−{4−(2−ピリジル−フェニル
メチルチオ)エチル−1−ピペラジニル}エチル〕−5
−アセトキシ−3−ヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:67% IR(cm-1,CHCl3):1660,1780 質量分析:分子式:C32H36O4N4Sとして 理論値:572.2457 実測値:572.2477 NMR(δ,CDCl3):2.44(3H,s),2.35〜2.79(14H,m),
2.77(2H,t,J=6Hz),5.33(1H,s),7.14(1H,ddd,J=7
Hz,5Hz,2Hz),7.24〜7.35(6H,m),7.44(1H,dd,J=6H
z,1Hz),7.48〜7.50(2H,m),7.62(1H,ddd,J=7Hz,7H
z,2Hz),7.69(1H,d,J=5Hz),7.80(1H,br−s),8.01
(1H,s),8.56(1H,dd,J=5Hz,2Hz) 実施例12 N−〔2−{4−(4−クロロフェニルメチ
ルチオ)エチル−1−ピペラジニル}エチル〕−5−ア
セトキシ−3−ヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:65% IR(cm-1,CHCl3):1660,1770 質量分析:分子式:C28H32O4N3SClとして 理論値:541.800 実測値:541.1780 NMR(δ,CDCl3):2.45(3H,s),2.46〜2.64(12H,m),
2.72(2H,t,J=6Hz),3.60(2H,dt,J=6Hz,6Hz),3.70
(2H,s),7.23〜7.29(6H,m),7.31(1H,s),7.54(1H,
br−s),7.68(1H,d),8.03(1H,s) 実施例13 N−〔2−{4−(5−クロロ−2−チエニ
ルメチルチオ)エチル−1−ピペラジニル}エチル〕−
5−アセトキシ−3−ヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:62% IR(cm-1,CHCl3):1680,1780 質量分析:分子式:C26H30O4N3S2Clとして 理論値:547.1366 実測値:547.1379 NMR(δ,CDCl3):2.45(3H,s),2.55〜2.70(12H,m),
2.68(2H,t,J=6Hz),2.68(2H,t,J=6Hz),3.58(2H,d
t,J=6Hz,6Hz),3.85(2H,s),6.70(2H,m),7.25〜7.2
6(2H,m),7.29(1H,s),2.40(1H,br−s),7.64(1H,
d,J=7Hz),7.96(1H,s) 実施例14 N−〔2−〔4−{(4−クロロフェニル)
−フェニルメチルチオ}エチル−1−ピペラジニル〕エ
チル〕−5−アセトキシ−3−ヒドロキシ−2−ナフタ
ミド 収率:53% IR(cm-1,CHCl3):1670,1780 質量分析:分子式:C34H36O4N3SClとして 理論値:617.2114 実測値:617.2087 NMR(δ,CDCl3):2.45(3H,s),2.44〜2.70(12H,m),
2.68(2H,t,J=6Hz),3.57(2H,dt,J=6Hz,6Hz),5.19
(1H,s),7.23〜7.38(13H,m),7.66(1H,d,J=7Hz),
7.98(1H,s) 実施例15 N−〔2−〔4−{(4−クロロ−フェニ
ル)−4−ピリジルメチルチオ}エチル−1−ピペラジ
ニル〕エチル〕−5−アセトキシ−3−ヒドロキシ−2
−ナフタミド 収率:58% IR(cm-1,CHCl3):1670,1780 質量分析:分子式:C33H35O4N3SClとして 理論値:618.2066 実測値:618.2038 NMR(δ,CDCl3):2.45(3H,s),2.51〜2.78(12H,m),
2.76(2H,t,J=6Hz),3.63(2H,dt,J=6Hz,6Hz),5.14
(1H,s),7.25〜7.32(9H,m),7.69(2H,d,J=8Hz),8.
10(1H,br−s),8.56(2H,dd,J=5Hz,2Hz) 実施例16 N−〔2−{4−(4−クロロジフェニルメ
チルチオ)エチル−1−ピペラジニル〕エチル〕−5−
アセトキシ−3−ヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:70% IR(cm-1,CHCl3):1670,1780 質量分析:分子式:C34H35O4N3S2Cl2として 理論値:651.1725 実測値:651.1733 NMR(δ,CDCl3):2.45(3H,s),2.45〜2.68(12H,m),
2.70(2H,t,J=6Hz),3.59(2H,dt,J=6Hz,6Hz),5.16
(1H,s),7.20〜7.40(11H,m),7.45(1H,br−s),7.7
0(1H,d,J=6Hz),7.99(1H,s) 実施例17 N−〔2−〔4−{2−(2−チエニル)エ
チル−1−ピペラジニル〕エチル〕−5−アセトキシ−
3−ヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:72% IR(cm-1,CHCl3):1670,1780 質量分析:分子式:C27H33O4N3S2として 理論値:527.1911 実測値:527.1889 NMR(δ,CDCl3):2.45(3H,s),2.60〜2.72(14H,m),
2.85(2H,t,J=7Hz),3.12(2H,t,J=7Hz),3.59(2H,d
t,J=6Hz,6Hz),6.85(1H,dd,J=3Hz,1Hz),6.92〜6.95
(1H,m),7.14(1H,dd,J=6Hz,2Hz),7.24〜7.28(1H,
m),7.31(1H,s),7.46(1H,br−s),7.67(1H,d,J=7
Hz),8.00(1H,s) 実施例18 N−〔2−{4−(2−チエニル−フェニル
メチルチオ)エチル−1−ピペラジニル〕エチル〕−5
−アセトキシ−3−ヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:67% IR(cm-1,CHCl3):1670,1780 質量分析:分子式:C32H35O4N3S2として 理論値:589.2068 実測値:589.2088 NMR(δ,CDCl3):2.45(3H,s),2.47〜2.70(12H,m),
2.68(2H,t,J=6Hz),3.58(2H,dt,J=6Hz,6Hz),5.43
(1H,s),6.90〜6.96(2H,m),7.21(1H,dd,J=5Hz,2H
z),7.21〜7.36(4H,m),7.31(1H,s),7.33(1H,s),
7.41〜7.47(3H,m),7.66(1H,d,J=8Hz),7.98(1H,
s) 実施例19 N−〔2−{4−(2−フェニルメチルチ
オ)エチル−1−ピペラジニル}エチル〕−5−アセト
キシ−3−ヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:67% IR(cm-1, ): 質量分析:分子式:C28H33O4N3Sとして 理論値:507.2190 実測値:507.2187 NMR(δ,CDCl3):2.45(3H,s),2.49〜2.67(12H,m),
2.66(2H,t,J=5Hz),3.57(2H,t,J=5Hz),3.74(2H,
s),7.24〜7.32(8H,m),7.41(1H,br−s),7.66(1H,
d,J=8Hz),7.97(1H,s) 実施例20 N−〔2−{4−(2−チエニルメチルチ
オ)エチル−1−ピペラジニル}エチル〕−3,5−ジヒ
ドロキシ−2−ナフタミドの合成 3,5−ジアセトキシ−2−ナフトエ酸408mg(2.0mmo
l)をジクロロメタン20mlに溶解し、N−ヒドロキシこ
はく酸イミド235mg(2.00mmol)、ジシクロヘキシルカ
ルボンジイミド422mg(2.00mmol)を加え1時間室温に
て撹拌後、ジクロロメタン20mlに溶解したN−(2−ア
ミノエチル)−N−{2−(2−チエニルメチルチオ)
エチル}ピペラジン699mg(2.0mmol)を滴下し、さらに
2時間室温で撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで
抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で2回洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣にアセトニロリル20mlを加え濾過し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上
記化合物を632mg得た(収率67%)。
=6Hz),3.67〜3.70(2H,m),3.94(2H,s),6.51(1H,
d,J=6Hz),6.87〜6.91(2H,m),7.04(1H,dd,J=9Hz,9
Hz),7.15(1H,s),7.18(1H,dd,J=5Hz,1Hz),7.31(1
H,s),7.69(1H,s) 実施例21〜34 それぞれ対応するカルボン酸化合物及びアミン化合物
との反応を実施例20に従って行い下記に示すアミド誘導
体を得た。
チルチオ)エチル−1−ピペラジニル}エチル〕−5−
アセトキシ−3−ヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:65% IR(cm-1,CHCl3):1660 質量分析:分子式:C32H33O3N3SCl2として 理論値:609.1619 実測値:609.1644 NMR(δ,CDCl3):2.45〜2.83(12H,m),2.81(2H,t,J
=6Hz),3.66〜3.68(2H,m),5.11(1H,s),6.40(1H,
d,J=6Hz),7.01(1H,dd,J=8Hz,8Hz),7.08〜7.12(2
H,m),7.23〜7.31(9H,m),7.58(1H,s) 実施例22 N−〔2−{4−(ベンズヒドリルチオ)エ
チル−1−ピペラジニル}エチル〕−3,5−ジヒドロキ
シ−2−ナフタミド 収率:74% IR(cm-1,CHCl3):1680 質量分析:分子式:C32H35O3N3Sとして 理論値:541.2398 実測値:541.2397 NMR(δ,CDCl3):2.47〜2.80(14H,m),3.65〜3.67(2
H,m),5.18(1H,s),6.40(1H,d,J=7Hz),7.00(1H,d
d,J=8Hz,8Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),7.17〜7.30(12
H,m),7.38〜7.41(4H,m),7.57(1H,s) 実施例23 N−〔2−{4−(5−クロロ−2−チエニ
ルメチルチオ)エチル−1−ピペラジニル}エチル〕−
3.5−ジヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:75% IR(cm-1,CHCl3):1680 質量分析:分子式:C24H28O3N3S2Clとして 理論値:507.1229 実測値:507.1202 NMR(δ,CDCl3):2.57〜2.83(14H,m),2.82(2H,t,J
=6Hz),3.70(2H,t,J=6Hz),3.82(2H,s),6.46(1H,
d,J=8Hz),6.67〜6.69(2H,m)7.03(1H,dd,J=9Hz,9H
z),7.11〜7.15(2H,m),7.61(1H,s) 実施例24 N−{2−(4−ベンズヒドリル−1−ピペ
ラジニル)エチル}3,5−ジヒドロキシ−ナフタミド 収率:71% IR(cm-1,CHCl3):1680 質量分析:分子式:C30H31O3N3として 理論値:481.2365 実測値:481.2358 NMR(δ,CDCl3):2.58〜2.88(10H,m),3.68(2H,br−
s),4.22(1H,s),6.40(1H,d,J=7Hz),6.98(1H,dd,
J=8Hz,8Hz),7.08(1H,d,J=8Hz),7.14〜7.26(8H,
m),7.40(4H,d,J=7Hz),7.60(1H,s) 実施例25 N−〔2−{4−(2−ピリジル−フェニル
メチル)ピペラジノ}エチル〕−3,5−ジヒドロキシ−
2−ナフタミド 収率:72% IR(cm-1,CHCl3):1680 質量分析:分子式:C29H30O3N4として 理論値:482.2317 実測値:482.2296 NMR(δ,CDCl3):2.50〜2.70(4H,m),7.72〜2.86(6
H,m),3.66〜3.71(2H,m),4.47(1H,s),6.66(1H,d,J
=8Hz),6.99(1H,dd,J=8Hz),7.10〜7.30(5H,m),7.
45〜7.55(3H,m),7.65(2H,ddd,J=8Hz,8Hz,2Hz),7.7
2(1H,br−s),7.82(1H,s),8.52(1H,d,J=6Hz) 実施例26 N−〔2−{4−(3−ピリジル−フェニル
メチル)ピペラジノ}エチル〕−3,5−ジヒドロキシ−
2−ナフタミド 収率:71% IR(cm-1,CHCl3):1680 質量分析:分子式:C29H30O3N4として 理論値:482.2317 実測値:482.2307 NMR(δ,CDCl3):2.48〜2.70(10H,m),3.57(2H,t,J
=6Hz),4.40(1H,s),6.79(1H,d,J=8Hz),7.11(1H,
dd,J=8Hz,8Hz),7.22(1H,d,J=5Hz),7.28〜7.42(5
H,m),7.43(2H,d,J=8Hz),7.55(1H,s),7.93(1H,d
d,J=8Hz,2Hz),8.32(1H,s),8.37(1H,dd,J=5Hz,3H
z),8.60(1H,d,J=2Hz) 実施例27 N−〔2−{4−(4−ピリジル−フェニル
メチル)ピペラジノ}エチル〕−3,5−ジヒドロキシ−
2−ナフタミド 収率:62% IR(cm-1,CHCl3):1660 質量分析:分子式:C29H30O3N4として 理論値:482.2318 実測値:482.2319 NMR(δ,CDCl3):2.45〜2.68(10H,m),3.58(2H,t,J
=6Hz),4.33(1H,s),6.80(1H,d,J=6Hz),7.11(1H,
dd,J=8Hz,8Hz),7.22(1H,d,J=8Hz),7.19〜7.32(4
H,m),7.40(2H,d,J=7Hz),7.52(2H,d,J=6Hz),7.56
(1H,s),8.33(1H,s),8.41(2H,d,J=6Hz) 実施例28 N−〔2−{4−(2−ピリジル−フェニル
メチルチオ)エチル−1−ピペラジニル}エチル〕3,5
−ジヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:54% IR(cm-1,CHCl3):1670 質量分析:分子式:C31H34O3N4Sとして 理論値:542.2351 実測値:542.2380 NMR(δ,CDCl3):2.52〜2.77(12H,m),2.75(2H,t,J
=5Hz),3.64(2H,t,5Hz),5.33(1H,s),6.53(1H,d,J
=6Hz),6.99〜7.08(2H,m),7.11〜7.16(1H,m),7.21
〜7.32(4H,m),7.39(1H,s),7.44〜7.48(2H,m),7.6
0〜7.65(2H,m),8.54(1H,d,J=3Hz) 実施例29 N−〔2−〔4−{(4−クロロフェニル)
−フェニルメチルチオ}エチル−1−ピペラジニル〕エ
チル〕3,5−ジヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:70% IR(cm-1,CHCl3):1670 質量分析:分子式:C32H34O3N3ClSとして 理論値:575.2008 実測値:575.1999 NMR(δ,CDCl3):2.48〜2.80(12H,m),2.78(2H,t,J
=5Hz),3.67(2H,t,J=5Hz),5.14(1H,s),6.37(1H,
d,J=7Hz),6.98〜7.10(3H,m),7.20〜7.36(10H,m),
7.55(1H,s) 実施例30 N−〔2−{4−(2−チエニル−フェニル
メチルチオ}エチル−1−ピペラジニル}エチル〕−3,
5−ジヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:71% IR(cm-1,CHCl3):1680 質量分析:分子式:C30H33O3N3S2として 理論値:547.1963 実測値:547.1963 NMR(δ,CDCl3):2.56〜2.82(12H,m),2.80(2H,t,J
=6Hz),3.66(2H,t,J=6Hz),5.40(1H,s),6.43(1H,
d,J=6Hz),6.88〜6.93(2H,m),6.99〜7.14(3H,m),
7.19(1H,d,J=2Hz),7.20〜7.33(4H,m),7.43(2H,d,
J=7Hz),7.59(1H,s) 実施例31 N−〔2−{4−(フェニルメチルチオ)エ
チル−1−ピペラジニル}エチル〕−3,5−ジヒドロキ
シ−2−ナフタミド 収率:70% IR(cm-1,CHCl3):1680 質量分析:分子式:C26H31O3N3Sとして 理論値:465.2086 実測値:465.2098 NMR(δ,CDCl3):2.53〜2.84(14H,m),2.82(2H,t,J
=6Hz),3.71(2H,s),6.47(1H,d,J=7Hz),7.02(1H,
dd,J=8Hz,8Hz),7.13(1H,d,J=8Hz),7.11〜7.29(7
H,m),7.65(1H,s) 実施例32 N−〔2−〔4−〔2−(2−チエニル)エ
チルチオ}エチル−1−ピペラジニル〕エチル〕−3,5
−ジヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:58% IR(cm-1,CHCl3):1680 質量分析:分子式:C25H31O3N3Sとして 理論値:485.1807 実測値:485.1818 NMR(δ,CDCl3):2.58〜2.85(16H,m),3.09(2H,t,J
=8Hz),3.68(2H,t,J=6Hz),6.45(1H,d,J=8Hz),6.
82(1H,d,J=3Hz),6.90〜6.92(1H,m),7.02(1H,dd,J
=8Hz,8Hz),7.11〜7.15(3H,m),7.27(1H,s),7.61
(1H,s) 実施例33 N−〔2−{4−(フルフリルチオ)エチル
−1−ピペラジニル}エチル〕−3,5−ジヒドロキシ−
ナフタミド 収率:53% IR(cm-1,CHCl3):1680 質量分析:分子式:C24H29O4N3Sとして 理論値:455.1878 実測値:455.1857 NMR(δ,CDCl3):2.55〜2.83(14H,m),3.67〜3.75(2
H,m),3.73(2H,s),6.15(1H,d,J=3Hz),6.27(1H,d
d,J=3Hz),6.46(1H,d,J=8Hz),7.02(1H,dd,J=8Hz,
8Hz),7.12(1H,d,J=8Hz),7.16(1H,br−s),7.28
(1H,s),7.33(1H,s),7.62(1H,s) 実施例34 N−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシ)
ピペリジノ}エチル〕−3,5−ジヒドロキシ−ナフタミ
ド 収率:73% IR(cm-1,KBr):1660 質量分析:分子式:C31H32O4N2として 理論値:496.2360 実測値:496.2352 NMR(δ,CDCl3):1.86〜1.90(2H,m),1.97〜1.99(2
H,m),2.57〜2.62(2H,m),2.83(2H,t,J=6Hz),2.94
(2H,t,J=6Hz),3.57〜3.67(3H,m),5.48(1H,s),6.
40(1H,d,J=8Hz),6.97(1H,dd,J=8Hz,8Hz),7.05(1
H,d,J=8Hz),7.19〜7.32(1H,m),7.58(1H,s) 実施例35 N−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシ)
ピペリジノ}エチル〕−3,7−ジヒドロキシ−2−ナフ
タミドの合成 3,7−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸408mg(2.0mmo
l)をジクロロメタン20mlに溶解し、N−ヒドロキシコ
ハク酸イミド235mg(2.00mmol)、ジシクロヘキシルカ
ルボンジイミド422mg(2.00mmol)を加え1時間室温に
て撹拌後、ジクロロメタン20mlに溶解した1−(2−ア
ミノエチル)−4−ベンズヒドリルオキシ)ピペリジノ
620mg(2.0mmol)を滴下し、さらに2時間室温で撹拌し
た。反応終了後、ジクロロメタンで抽出、飽和炭酸水素
ナトリウム水、飽和食塩水で2回洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル
20mlを加え濾過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、上記化合物を725mg得た
(収率73%)。
H,m),2.45〜2.60(2H,m),2.79(2H,t,J=5Hz),2.95
(2H,t,J=4Hz),3.56〜3.61(1H,m),3.65〜3.69(2H,
m),5.50(1H,s),6.81(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.03(2
H,d,J=4Hz),7.25〜7.33(11H,m),7.65(1H,s),7.75
(1H,br−s) 実施例36〜39 それぞれ対応するカルボン酸化合物及びアミン化合物
との反応を実施例4に従って行い下記に示すアミド誘導
体を得た。
リルオキシ)ピペリジノ}エチル〕−3−ヒドロキシ−
2−ナフタミド 収率:53% IR(cm-1,KBr):1660 質量分析:分子式:C31H32O3N2として 理論値:480.2411 実測値:480.2382 NMR(δ,CDCl3):1.78〜1.89(2H,m),1.98〜2.04(2
H,m),2.33〜2.38(2H,m),2.68(2H,t,J=5Hz),2.88
(2H,t,J=5Hz),3.52〜3.60(3H,m),5.54(1H,s),7.
22〜7.38(13H,m),7.47(1H,dd,J=7Hz,7Hz),7.67(1
H,d,J=8Hz),7.78(1H,d,J=8Hz),7.98(1H,s) 実施例37 N−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシ)
ピペリジノ}エチル〕−5−メトキシ−3−ヒドロキシ
−2−ナフタミド 収率:78% IR(cm-1,KBr):1660 質量分析:分子式:C32H34O4N2として 理論値:510.2527 実測値:510.2495 NMR(δ,CDCl3):1.78〜1.90(2H,m),1.98〜2.03(2
H,m),2.25〜2.42(2H,m),2.40〜2.68(2H,m),2.87
(2H,t,J=5Hz),3.52〜3.59(3H,m),3.97(3H,s),5.
53(1H,s),6.79(1H,d,J=8Hz),7.18(12H,m),7.59
(1H,br−s),7.70(1H,s),7.93(1H,s) 実施例38 N−〔2−{4−(2−チエニルメチルチ
オ)エチル−1−ピペラジニメ}エチル〕−3−ヒドロ
キシ−5−メトキシ−2−ナフタミド 収率:61% IR(cm-1,KBr):1660 質量分析:分子式:C25H31O3N2S2として 理論値:485.1805 実測値:485.1789 NMR(δ,CDCl3):2.55〜2.68(14H,m),3.55〜3.58(2
H,m),3.96(2H,s),3.98(3H,s),6.80(1H,d,J=8H
z),6.90〜6.94(2H,m),7.19〜7.25(2H,m),7.35(2
H,d,J=9Hz),7.70(1H,s),7.89(1H,s) 実施例39 N−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシ)
ピペリジノ}エチル〕−3,5−ジメトキシ−2−ナフタ
ミド 収率:66% IR(cm-1,KBr):1660 質量分析:分子式:C33H36O4N2として 理論値:524.2675 実測値:524.2697 NMR(δ,CDCl3):1.63(1H,br−s),1.75〜1.81(2H,
m),1.97〜2.08(2H,m),2.62(2H,br−s),2.87〜2.8
8(2H,m),3.46〜3.63(2H,m),4.01(3H,s),4.08(3
H,s),5.54(1H,s),6.86(1H,d,J=8Hz),7.23〜7.35
(11H,m),7.48(1H,d,J=8Hz),7.61(1H,s),8.57(1
H,br−s),8.70(1H,s) 実施例40 N−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシ)
ピペリジノ}エチル〕−5−(2−ピリジルメトキシ)
−3−ヒドロキシ−2−ナフタミドの合成 5−(2−ピリジルメトキシ)−3−ヒドロキシ−2
−ナフトエ酸591mg(2.0mmol)をジクロロメタン20mlに
溶解し、N−ヒドロキシコハク酸イミド235mg(2.00mmo
l),ジシクロヘキシルカルボンジイミド422mg(2.00mm
ol)を加え1時間室温にて撹拌後、ジクロロメタン20ml
に溶解した1−(2−アミノエチル)−4−ベンズヒド
リルオキシ)ピペリジン620mg(2.0mmol)を滴下し、さ
らに2時間室温で撹拌した。反応終了後、ジクロロメタ
ンで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で2
回洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣にアセトニトリル20mlを加え濾過し、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、上記化合物を632mg得た(収率67%)。
H,m),2.21〜2.35(2H,m),2.65(2H,t,J=6Hz),2.82
〜2.89(2H,m),3.52〜3.58(3H,m),5.36(2H,s),5.5
4(1H,s),6,87(1H,d,J=8Hz),7.18〜7.41(13H,m),
7.50(1H,d,J=8Hz),7.75(1H,ddd,J=8Hz,8Hz,2Hz),
7.84(1H,s),7.93(1H,s),8.61(1H,d,J=6Hz) 実施例41〜43 それぞれ対応するカルボン酸化合物及びアミン化合物
との反応を実施例40に従って行い下記に示すアミド誘導
体を得た。
ピペリジノ}エチル〕−5−{2−(2−ピリジル)エ
トキシ}−3−ヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:62% IR(cm-1,KBr):1660 質量分析:分子式:C38H39O4N3として 理論値:601.2940 実測値:601.2955 NMR(δ,CDCl3):1.74〜1.83(2H,m),1.90〜2.00(2
H,m),2.17〜2.30(2H,m),2.62(2H,t,J=6Hz),2.80
〜2.86(2H,m),3.39(2H,t,J=6Hz),3.46〜3.55(3H,
m),4.51(2H,t,J=6Hz),5.54(1H,s),6.83(1H,d,J
=8Hz),7.13〜7.40(14H,m),7.63(1H,s),7.66(1H,
dd,J=6Hz,2Hz),7.85(1H,s),8.56(1H,d,J=5Hz) 実施例42 N−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシ)
ピペリジノ}エチル〕−5−(3−ピリジルメトキシ)
−3−ヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:65% IR(cm-1,KBr):1660 質量分析:分子式:C37H37O4N3として 理論値:587.2783 実測値:587.2760 NMR(δ,CDCl3):1.70〜1.85(2H,m),1.92〜2.03(2
H,m),2.18〜2.30(2H,m),2.63(2H,t,J=6Hz),2.81
〜2.92(2H,m),3.37〜3.57(3H,m),5.23(2H,s),5.5
4(1H,s),6.88(1H,d,J=7Hz),7.19〜7.42(14H,m),
7.71(1H,s),7.89(1H,d,J=7Hz),7.94(1H,S),8.62
(1H,dd,J=6Hz,2Hz),8.74(1H,d,J=2Hz) 実施例43 N−〔2−{4−(ベンズヒドリルオキシ)
ピペリジノ}エチル〕−5−(4−ピリジルメトキシ)
−3−ヒドロキシ−2−ナフタミド 収率:52% IR(cm-1,KBr):1660 質量分析:分子式:C37H37O4N3として 理論値:587.2783 実測値:587.2799 NMR(δ,CDCl3):1.77〜1.81(2H,m),1.95〜2.01(2
H,m),2.20〜2.35(2H,m),2.65(2H,t,J=6Hz),2.87
(2H,t,J=6Hz),3.51〜3.58(3H,m),5.24(2H,s),5.
54(1H,s),6.81(1H,d,J=8Hz),7.18〜7.37(12H,
m),7.41(1H,s),7.45(2H,d,J=6Hz),7.81(1H,s),
7.94(1H,s),8.65(2H,d,J=6Hz) 実施例44 N−{5−(2−チエニルメチルチオ)ペン
チル}3,5−ジヒドロキシ−2−ナフタミドの合成 実施例1の化合物1.2g(2.5mmol)をメタノール40ml
に溶解し炭酸カリウム346mg(2.5mmol)を水5mlに溶解
した溶液を氷冷下滴かし、室温にて1時間撹拌した。反
応終了後溶媒を留去し、クロロホルムで抽出、水、飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム出乾燥後溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
上記化合物を853mg得た(収率85%)。
H,m),2.52(2H,t,J=7Hz),3.48(2H,dt,J=6Hz,6H
z),3.92(2H,s),6.65(1H,br−s),6.83(1H,d,J=7
Hz),6.90〜6.91(2H,m),7.13(1H,dd,J=7Hz,7Hz),
7.19(1H,d,J=5Hz,2Hz),7.33(1H,d,J=7Hz),7.62
(1H,s),7.91(1H,s) 実施例45 N−{3−(2−チエニルメチルチオ)プロ
ピル}−3,5−ジヒドロキシ−2−ナフタミド 実施例2の化合物を実施例44に従い反応を行い標記化
合物を収率68%で得た。
(2H,t,J=8Hz),3.60(2H,dt,J=8Hz,8Hz),3.97(2H,
s),6.83〜6.93(3H,m),7.15(1H,d,J=8Hz),7.17(1
H,dd,J=5Hz,2Hz),7.62(1H,s),7.87(1H,s) 試験例1 5−リポキシゲナーゼ活性阻害作用 RBL−1 細胞(rat basophil leukemia−1 cell)を
1mM EDTA,0.1%ゼラチン,14μMインドメタミンを含む5
0mMリン酸緩衝液(PBS,pH7.0)で5×107個/mlに調製
し、超音波処理後、10,000×G、20分遠心により得られ
た上清を酵素液とした。酵素液460μlに被験薬物溶液1
0μlを添加し、37℃で5分間反応後さらに7.4KBq14C
−アラキドン酸および100mM塩化カルシウム水溶液を添
加し37℃10分間反応させた。氷冷後、1N塩酸にてpH3に
調整し反応を停止させ、クロロホルム5mlで抽出した。
抽出液を窒素ガス下で乾固後クロロホルム:メタノール
混液(2:1)に溶解し、ジャクシックらの方法(Biache
n.Biophys.Res.Commun.95,103(1980)参照)に従い薄
層クロマトグラフィー(TLC,Kieselgel 60F254)で展開
した。5−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(5−HET
E)の放射活性を液体シンチレーションカウンター(ア
ロカ社製,LSC-900で測定し、薬物添加群の対照群に対
する5−HETE生合成抑制率を求めた後、5−リポキシゲ
ナーゼ活性50%阻害濃度(IC50)を求めた。被験薬は、
ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解、希釈して使用し
た。結果を表−1、表−2及び表−3に示す。
6)参照)で行った。すなわち、ラット腹腔内に10単位/
mlのヘパリンを含むハンクス液10mlを投与し、2分間腹
部をマッサージ後、腹腔内の細胞浮遊液を回収した。細
胞は0.1% ウシ血清アルブミン(BSA)を含む.PBSで3
回洗浄後0.1%BSAを含むPBSで4×105個/mlに調製し
た.この細胞浮遊液50μlに被験薬物溶液50μlを加
え、37℃で5分間反応させ、さらに1:40の力価に希釈し
た抗卵白アルブミン(Egg Alubumin)ラット血清50μl
および10mg/mlの卵白アルブミン50μlを添加し、37℃
で10分間反応させた。氷冷により反応を停止させニュー
トラルレッドにて細胞を染色し、顕微鏡下で脱下流細胞
数を計測し、膜安定化作用を測定した。結果を表−1に
示す。
た後、走行に対し垂直に一分節ずつ切り離し、3個を連
続して37℃のタイロード液(NaCl:137mM,KCl:2.7mM,CaC
l:1.8mM,MgCl2:1.1mM,NaHPO4:0.4mM,NaHCO3:12.0mM,グ
ルコース:5.6mM)を満たしたマグヌス管に0.5gの負荷を
掛けて懸垂した。マグヌス管中には95% O2−5% CO
2混合ガスを通気し、平滑筋の収縮を等張トランスデュ
ーサー(TD-112S,日本光電)を介してポリグラフ(JD
−112S,日本光電)上に記録した。被験薬はヒスタミン
二塩酸塩(和光純薬3×10-5添加前に5分間インキュベ
ートした。結果を表−2に示す。
ト(フナコシ:Eldan Tech)を用いて測定した。すなわ
ち、ヒト血小板ミクロソーム分画0.97mgを50mMトリス−
0.1M塩化ナトリウム緩衝液(pH7.5)1mlに懸濁、氷冷し
たもの0.1mlをサンプルチューブに分注し、被験薬を添
加した。これを25℃にて正確に3分間プレインキュベー
ションし、氷冷してある0.05mg/mlPGH2アセトン溶液2
μlを添加後、25℃で正確に3分間インキュベートし
た。25mMFeCl2溶液10μlを加え反応を停止させた後15
分間室温に放置し、4℃、10分間、1000Gにて遠心分離
した。上清中のTXB2量をラジオイムノアッセイ(RIA)
法(トロンボキサンB2〔3H〕RIA Kit :NENReseach Pro
ducts)にて定量し、被験薬を溶解している溶媒のみを
添加して生成させた。TXB2量を100%として被験薬の阻
害率を計算した。被験薬はDMSO又は精製水に溶解し、希
釈して使用した。なお実験は同一濃度につき3例又は4
例にて行いその結果を表−3に示す。
誘導体は5−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する他、さ
らにTXA2合成酸素阻害作用、ヒスタミンを遊離する肥満
細胞の膜安定化作用及びヒスタミン拮抗作用を有してお
り、アレルギー疾患の治療剤となりうる化合物である。
Claims (1)
- 【請求項1】下記の一般式で表されるナフトエ酸誘導
体。 式中、R1は、水素原子;水酸基;低級アルキル基;フェ
ニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、
フリル基、チエニル基、ピロリル基もしくはオキサゾリ
ル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基;アシル
オキシ基;ヒドロキシアルキル基;低級アルコキシアル
キル基;又はアシルオキシアルキル基を表し、 R2及びR3は、水酸基;低級アルキル基;フェニル基、ピ
リジル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、フリル基、
チエニル基、ピロリル基もしくはオキサゾリル基で置換
されていてもよい低級アルコキシ基;アシルオキシ基;
ヒドロキシアルキル基;低級アルコキシアルキル基又は
アシルオキシアルキル基を表し、 R4は、水素原子又は低級アルキル基を表し、 Xは、−CHR6−で表される基、シクロプロピレン基、シ
クロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレ
ン基、ピペラジン−1,4−ジイル基、ピペリジン−1,4−
ジイル基、ペルヒドロアゼピン−1,4−ジイル基、ホモ
ピペラジン−1,4−ジイル基、イミダゾリン−1,3−ジイ
ル基、 又は−NR7−で表される基を表し、 R6及びR7は、水素原子又は低級アルキル基を表し、 R5は、置換もしくは無置換のフェニル基、ナフチル基、
フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、イミダゾリル基又はピリジル基を表し、 Yは、 −CH2−、−O−又は単結合を表し、 Zは、単結合、置換もしくは無置換のメチレン鎖を表
し、 lは0〜3であり、 mは0〜8であり、 pは0〜2である。
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