DE69113593T2 - Naphtoesäure-Derivat. - Google Patents

Naphtoesäure-Derivat.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthoesäurederivate. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Naphthoesäurederivate, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden, oder die Salze davon:
  • worin
  • einer der Substituenten R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe oder eine Heteroaralkyloxygruppe bedeutet;
  • und
  • R&sub3; eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;- Alkanoyloxygruppe bedeutet;
  • R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet;
  • R&sub5; eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe bedeutet;
  • X eine Gruppe
  • eine Cycloalkylengruppe, eine zweiwertige, Stickstoff-enthaltende gesättigte heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe
  • -R&sub8;-NH- oder -NH-R&sub8; bedeutet,
  • worin R&sub6; und R&sub7; je ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten und R&sub8; eine Cycloalkylengruppe bedeutet; oder worin R&sub6; und R&sub7; zusammen mit R&sub4; eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden können;
  • Y -S(O)p-, -CH&sub2;-, -O- oder eine Einfachbindung bedeutet;
  • Z eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe oder eine Einfachbindung bedeutet;
  • l eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet;
  • m eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeutet;
  • p eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet; und
  • q 0 oder 1 bedeutet,
  • ein Verfahren zur Herstellung der Naphthoesäurederivate und die Anwendungen der Naphthoesäurederivate oder eines Salzes davon auf pharmazeutischen Gebieten, insbesondere als antiallergisches Mittel.
  • Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Naphthoesäurederivate besitzen eine 5-Lipoxygenase-inhibierende Wirkung und sind nützlich als Arzneimittel, insbesondere als antiallergisches Mittel.
  • Krankheiten, die durch allergische Reaktionen verursacht werden, umfassen Bronchialasthma, Rhinitis, jahreszeitlich bedingte Konjunktivitis, Urtikaria usw. Es ist bekannt, daß diese Krankheiten mit chemischen Mediatoren, wie Histamin, Leukotrienen, Prostaglandinen, Thromboxanen (TX's), Plättchen-aktivierendem Faktor (PAF) und ähnlichen, verbunden sind, und es wurden verschiedene antiallergische Mittel entwickelt, welche auf die individuellen chemischen Mediatoren einwirken. Diese allergischen Mittel sind jedoch nicht vollständig zufriedenstellend für die Behandlung von allergischen Krankheiten, die durch komplizierte Zwischenwirkungen zwischen chemischen Mediatoren hervorgerufen werden. Es wurden daher Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, Verbindungen zu finden, die eine Vielzahl von chemischen Mediatoren gleichzeitig inhibieren können, und als Ergebnis wurden Amidverbindungen (US-PS 4 673 684) vorgeschlagen.
  • Die GB-A-1 316 667, Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie, 4. Ergänzung, Bd. 10, zweiter Teil, 1983, S. 1182, Chemistry Letters, 1980, S. 47-50, Chem. Abs., Bd. 100, 1984, Abstract 209435y, Chem. Abs., Bd. 110, 1989, Abstract 202982x, Chem. Abs., Bd. 79, 1973, Abstract 110269q, Chem. Abs., Bd. 58, 1963, Spalte 2421g, die EP-A-0 229 391, EP-A- 0 254 627, EP-A-0 221 346 und die US-A-4 673 684 betreffen alle Verbindungen, die ähnlich wie die in dieser Anmeldung beschriebenen und beanspruchten Verbindungen sind.
  • In der EP-A-0 254 627, die als nächster Stand der Technik angesehen wird, werden unter anderem N-Acylaminoalkyl-N'-benzhydryloxyethylpiperazine beschrieben, worin die Acylgruppe ein gegebenenfalls substituierter Benzoylrest sein kann (vgl. Anspruch 1 und insbesondere Seite 8, Verbindung 5). Diese Verbindungen zeigen Antihistamin-Aktivität (vgl. Seite 2, Zeilen 31, 32), und sie können zur Behandlung allergischer Krankheiten verwendet werden (vgl. Seite 4, Zeilen 32-34).
  • In der EP-A-0 221 346 werden strukturell ähnliche Amide mit Lipoxygenase-inhibierenden Eigenschaften beschrieben, welche als antiallergische Mittel nützlich sind (vgl. Seite 3, Zeilen 3-6), wobei ein Ersatz eines Phenylrests durch einen Naphthalenylrest die biologischen Eigenschaften nicht wesentlich verändert (vgl. Seiten 19, 21, 26 und 28, Beispiele 38 und 48).
  • Die bekannten Verbindungen besitzen jedoch eine Membran-stabilisierende Wirkung, die nicht ausreicht.
  • Diese bekannten Amidverbindungen besitzen ebenfalls durch die 5- Lipoxygenase-inhibierende Wirkung eine Hemmwirkung bei der Leukotrienbildung und zeigen Histamin-Antagonismus, zeigen jedoch keine ausreichende Wirkung bei der Behandlung von allergischen Krankheiten, die durch komplizierte allergische Reaktionen hervorgerufen werden. Daher besteht ein großer Bedarf nach der Entwicklung wirksamerer allergischer Mittel, die eine Vielzahl von chemischen Mediatoren gleichzeitig beeinflussen können.
  • Die benannten Erfinder haben Untersuchungen durchgeführt, um die oben erwähnte Aufgabe zu lösen, und gefunden, daß neue Naphthoesäurederivate, die einen Naphthalinring, der durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt wird, besitzen, eine Vielzahl von Wirkungen zeigen, d.h. eine 5-Lipoxygenase-inhibierende Wirkung, eine TXA&sub2;-Synthese-Enzym-inhibierende Wirkung (TXA&sub2;-Antagonismus), einen Histamin-Antagonismus und eine Zellmembran-stabilisierende Wirkung für Histamin-freisetzende Mastzellen. Die vorliegende Erfindung wurde aufgrund dieser Erkenntnisse vervollständigt.
  • In der vorliegenden Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen ist die C&sub1;-C&sub6;-Gruppe wie angegeben und enthält bevorzugt 4 oder weniger Kohlenstoffatome.
  • Das "Halogenatom" umfaßt Fluoratome, Chloratome, Bromatome und Iodatome.
  • Die "Alkylgruppe" kann geradkettig oder verzweigtkettig sein. Beispiele für die "C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe" umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • Die "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe" ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxygruppe, worin der C&sub1;-C&sub6;-Alkylteil die obige Bedeutung besitzt. Sie umfaßt beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy und Hexyloxy.
  • Die "C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxygruppe" ist eine (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-CO-O-Gruppe, worin der C&sub1;-C&sub6;-Alkylteil die obige Bedeutung besitzt. Sie umfaßt beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy und Butyryloxy.
  • Die "Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe" ist eine Hydroxyl-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und umfaßt beispielsweise Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2- oder 3-Hydroxypropyl und 4-Hydroxybutyl.
  • Die "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe" ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, worin der C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyteil und der C&sub1;-C&sub6;- Alkylteil je die obigen Bedeutungen besitzen. Sie umfaßt beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Methoxypropyl, Propoxymethyl und Methoxybutyl.
  • Die "C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe" ist eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxy-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, worin der C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxyteil und der C&sub1;-C&sub6;-Alkylteil die obigen Bedeutungen besitzen. Sie umfaßt beispielsweise Acetoxymethyl, Acetoxyethyl, Propionyloxymethyl und Propionyloxyethyl.
  • Die "Aralkyloxygruppe" ist eine Aryl-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, worin Aryl nicht nur Kohlenstoffringgruppen, wie Phenyl, Naphthyl und ähnliche, sondern ebenfalls Heteroringgruppen, wie Pyridyl, Imidazo- lyl, Pyrazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl und ähnliche, umfaßt. Spezifische Beispiele für die Aralkyloxygruppe umfassen beispielsweise Benzyloxy, Phenethyloxy, Phenylpropyloxy, Phenylbutyloxy, Phenylpentyloxy, Phenylhexyloxy, 2-Pyridylmethyloxy, 3-Pyridylmethyloxy, 4-Pyridylmethyloxy, 1-Imidazolylmethyloxy, 2-Pyrazinylmethyloxy, 2-Furylmethyloxy, 3-Furylmethyloxy, 2-Thienylmethyloxy, 3-Thienylmethyloxy, 1-Pyrrolylmethyloxy und 2-Oxazolylmethyloxy.
  • Die "Arylgruppe" in dem Ausdruck "substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe" kann eine monocyclische oder polycyclische Gruppe sein und umfaßt Phenyl, Naphthyl usw. Die "heteroaromatische Gruppe" in dem Ausdruck "substituierte oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe" ist eine aromatische Unsattigung(en) enthaltende heterocyclische Gruppe, die mindestens ein, bevorzugt 1 bis 4, Heteroatom(e), ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, bevorzugt eine 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe, enthalt und umfaßt beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl und Pyrazinyl.
  • Als Substituenten an der obigen Arylgruppe oder heteroaromatischen Gruppe sind ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;C&sub6;&submin;Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Phenylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Imidazolylmethylgruppe, eine Alkylendioxygruppe usw. möglich. Die Aryl- oder heteroaromatische Gruppe kann 1 bis 5, insbesondere 1 bis 2, Substituenten, ausgewählt aus den obigen Gruppen, enthalten.
  • Spezifische Beispiele für die "substituierte Arylgruppe" und die "substituierte heteroaromatische Gruppe" sind 2-Chlorthienyl, 3-Chlorthienyl, 2-Methoxythienyl, 2-Hydroxythienyl, 2-Aminothienyl, 3-Aminothienyl, 2-Acetoxythienyl, 2-(1-Imidazolyl)thienyl, 2-Methylthienyl, 3- Ethylthienyl, 4-Acetoxy-3-methoxythienyl, 3-Chlorfuryl, 3-Bromfuryl, 2- Iodfuryl, 3-Methoxyfuryl, 3-Hydroxyfuryl, 2-Acetoxyfuryl, 2-(1-Imidazo- lyl)methylfuryl, 3-Trifluorfuryl, 3-Methylfuryl, 2-Ethylfuryl, 3,4-Dimethylfuryl, 3-Ethyl-4-methoxyfuryl, Pyridyl, 3-Fluorpyridyl, 3,4-Dichlorpyridyl, 3,4-Dimethoxypyridyl, 3,4-Dihydroxypyridyl, 3-Amino-4-hydroxypyridyl, 2-(1-Imidazolyl)methylpyridyl, Pyridyl, 2-(1-Imidazolyl)pyridyl, 4- (1-Imidazolyl)methylpyridyl, 3,4-Ditrifluormethylpyridyl und 4-Methylpyridyl.
  • Die "Cycloalkylengruppe" ist eine cyclische Alkylengruppe mit bevorzugt 3 bis 8, insbesondere 5 bis 7, Kohlenstoffatomen und umfaßt beispielsweise Cyclopropylen
  • Cyclobutylen (zum Beispiel
  • Cyclopentylen (zum Beispiel
  • und Cyclohexylen (zum Beispiel
  • Cycloheptylen (zum Beispiel
  • und Cyclooctylen (zum Beispiel).
  • Die "zweiwertige, Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppe" ist eine gesättigte heterocyclische Gruppe, die mindestens 1, bevorzugt 1 bis 2, Stickstoffatom(e) in dem Ring enthält, und sie ist bevorzugt 4- bis 8gliedrig, insbesondere 4- bis 6gliedrig. Beispiele für die zweiwertige, Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppe sind eine Piperazin-1,4-diylgruppe
  • eine Piperidin-1,4-diylgruppe
  • eine Perhydroazepin-1,4-diylgruppe
  • eine Homopiperazin-1,4-diylgruppe
  • und eine Imidazolidin-1,3-diylgruppe
  • Die "Alkylengruppe" kann geradkettig oder verzweigtkettig sein und umfaßt beispielsweise Methylen, Ethylen, 1,3-Propylen, 1,2-Propylen, 1,4-Butylen, 1,2-Butylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen und Octamethylen.
  • In der obigen allgemeinen Formel (I) können R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; an irgendeine Stellung an dem Naphthalinring gebunden sein. Es ist jedoch im allgemeinen bevorzugt, daß R&sub1; und/oder R&sub2; in der 5- und/oder 7-Stellung und R&sub3; in der 3-Stellung vorhanden sind. Bevorzugt ist einer der Substituenten R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom, und der andere ist eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe (insbesondere eine Methoxygruppe), eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxygruppe (insbesondere eine Acetyloxygruppe) oder eine Pyridyl-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe (insbesondere eine Pyridylmethyloxy- oder Pyridylethyloxygruppe). Es ist weiterhin bevorzugt, daß R&sub3; eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe (insbesondere eine Methoxygruppe) oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxygruppe (insbesondere eine Acetyloxygruppe) bedeutet.
  • Beispiele für den Teil
  • in der allgemeinen Formel
  • (I), wenn X eine Gruppe
  • oder
  • bedeutet und R&sub6; oder R&sub7; zusammen
  • mit R&sub4; eine Alkylengruppe mit 1 bis 3, bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bilden, sind eine Piperazin-1,4-diylgruppe
  • eine Piperidin-1,4-diylgruppe
  • eine Perhydroazepin-1,4-diylgruppe
  • eine Homopiperazin-1,4-diylgruppe
  • und eine Imidazolidin-1,3-diylgruppe
  • Von diesen sind
  • und
  • bevorzugt.
  • In der "substituierten oder unsubstituierten Alkylengruppe", die durch Z in der allgemeinen Formel (I) dargestellt wird, enthält die Alkylengruppe bevorzugt im allgemeinen 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Kohlenstoffatome. Die Alkylengruppe kann durch eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe, wovon jede gleich oder unterschiedlich von R&sub5; ist, monosubstituiert sein.
  • Bevorzugte Beispiele für die substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder die substituierte oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe, die je durch R&sub5; dargestellt werden, sind eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Mono- oder Dihalogenphenylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylphenylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyphenylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiophenylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Cyanophenylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylphenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoylphenylgruppe, eine Biphenylylgruppe, eine Mono- oder Ditrifluormethylphenylgruppe, eine Methylendioxyphenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Halogenthienylgruppe, eine Furylgruppe und eine Pyridylgruppe.
  • Jedoch ist Z bevorzugt -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;-,
  • oder eine Einfachbindung, wobei R&sub9; eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet.
  • In der allgemeinen Formel (I) bedeutet X bevorugt -CH&sub2;-,
  • usw. R&sub4; bedeutet bevorzugt ein Wasserstoffatom, und q ist wünschenswerterweise 0.
  • Y bedeutet -S(O)p-, -CH&sub2;- oder -O-. -S(O)p- ist eine Sulfidgruppe, wenn p 0 bedeutet, eine Sulfinylgruppe, wenn p 1 bedeutet, und eine Sulfonylgruppe, wenn p 2 bedeutet.
  • Y ist bevorzugt eine Sulfinylgruppe (-S-), -CH&sub2;-, -O- oder eine Einfachbindung und besonders bevorzugt -S-, -O- oder eine Einfachbindung.
  • m bedeutet bevorzugt 0 bis 4.
  • Typische Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden, ausgenommen für jene der Beispiele, die später beschrieben werden:
  • N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-6,7-dihydroxy-2-naphthamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-(6,7-dihydroxynaphthoyl)- (E)-propenamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-(5,8-dihydroxynaphthoyl)-(E)-2-propenamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-5,8- dihydroxy-2-naphthamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-(3,7- dihydroxynaphthoyl)-(E)-2-propenamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-(3,5-dihydroxynaphthoyl)-(E)-2-propenamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-6-hydroxy-7-pyridylmethoxy-2-naphthamid, N-[2-[4- (Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-6-hydroxy-7-[2-(pyridyl)ethoxy]-2-naphthamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-6-hydroxy-7-[3-(pyridyl)propyloxy]-2-naphthamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-6-hydroxy-7-[2-(1-imidazolyl)ethoxy]-2-naphthamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-(6-hydroxy-7-pyridylmethoxynaphthoyl)-(E)-2-propenamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-[6-hydroxy-7-[2-(1-imidazolyl)ethoxy]naphthoyl]-(E)-2-propenamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-8-hydroxy-5-pyridylmethoxy-2-naphthamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-8-hydroxy-5-[2-(pyridyl)ethoxy]-2-naphthamid, N-[2- [4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-8-hydroxy-5-[3-(pyridyl)propyloxy]-2- naphthamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-8-hydroxy-5-[2-(1- imidazolyl)ethoxy]-2-naphthamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]- 3-(8-hydroxy-5-pyridylmethoxynaphthoyl)-(E)-2-propenamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-[8-hydroxy-5-[2-(1-imidazolyl)ethoxy]naphthoyl]-(E)-2-propenamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3- (3-hydroxy-7-pyridylmethoxynaphthoyl)-(E)-2-propenamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-[3-hydroxy-7-[2-(pyridyl)ethoxynaphthoyl]- (E)-2-propenamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-[3-hydroxy-7- [3-(pyridyl)propyloxynaphthoyl]-(E)-2-propenamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-[3-hydroxy-7-[2-(1-imidazolyl)ethoxy]naphthoyl]- (E)-2-propenamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-hydroxy-5-[2- (pyridyl)ethoxy]-2-naphthamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3- hydroxy-5-[3-(pyridyl)propyloxy]-2-naphthamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-hydroxy-5-[2-(1-imidazolyl)ethoxy]-2-naphthamid, N-[2- [4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-(3-hydroxy-5-pyridylmethoxynaphthoyl)-(E)-2-propenamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-[3-hydroxy-5-[2-(1-imidazolyl)ethoxy]naphthoyl]-(E)-2-propenamid, N-[2-[Methyl- [2-(4-chlorphenyl)phenylmethoxy]ethyl]aminoethyl]-3-hydroxy-5-pyridylmethoxy-2-naphthamid, N-[2-[Methyl-[2-[(4-chlorphenyl)-(2-pyridyl)methoxy]ethyl]aminoethyl]-3-hydroxy-5-pyridylmethoxy-2-naphthamid, N-[2- [Methyl-[2-[(2-pyridyl)phenylmethoxy]ethyl]aminoethyl]-3-hydroxy-5-pyridylmethoxy-2-naphthamid, N-[2-[Methyl-[3-[(4-chlorphenyl)-(2-pyridyl)methoxy]propyl]aminoethyl]-3-hydroxy-5-pyridylmethoxy-2-naphthamid, N-[3- [4-(Benzhydryloxy)piperidino]propyl]-3-hydroxy-5-pyridylmethoxy-2-naphthamid, N-[2-[4-[(2-Pyridyl)phenylmethoxy]piperidino]ethyl]-3-hydroxy-5- pyridylmethoxy-2-naphthamid, N-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-(2-pyridyl)methoxy]piperidino]ethyl]-3-hydroxy-5-pyridylmethoxy-2-naphthamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-hydroxy-5-pyridylmethoxy-2-naphthamid, N-[2- [4-[(2-Pyridyl)phenylmethoxy]homopiperidino]ethyl]-3-hydroxy-5-pyridylmethoxy-2-naphthamid, N-[2-[4-(Benzhydryloxy)cyclohexylamino]ethyl]-3- hydroxy-5-pyridylmethoxy-2-naphthamid, N-[2-[4-(Benzhydrylamino)cyclohexylamino]ethyl]-3-hydroxy-5-pyridylmethoxy-2-naphthamid, N-[2-[4-(Benzhydrylamino)piperidino]ethyl]-3-hydroxy-5-pyridylmethoxy-2-naphthamid.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, die durch die folgende Formel dargestellt werden:
  • worin
  • R&sub1;&sub1; eine Hydroxylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxygruppe oder eine Pyridyl-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet;
  • R&sub3;&sub1; eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxygruppe bedeutet;
  • R&sub4;&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet;
  • R&sub5;&sub1; eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe oder eine Thienylgruppe bedeutet;
  • bedeutet,
  • worin R&sub6;&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet oder R&sub6;&sub1; zusammen mit R&sub4;&sub1; eine Alkylengruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bilden kann;
  • Y¹ -S-, -O- oder eine Einfachbindung bedeutet;
  • Z¹ -CH&sub2;- oder
  • bedeutet;
  • l eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet; und
  • m' eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet.
  • Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I-1), worin
  • R&sub1;&sub1; eine Pyridylmethoxygruppe bedeutet;
  • R&sub3;&sub1; eine Hydroxylgruppe bedeutet;
  • R&sub4;&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet;
  • R&sub5;&sub1; eine Phenylgruppe bedeutet;
  • X¹
  • oder
  • bedeutet;
  • Y¹ -O- oder eine Einfachbindung bedeutet;
  • Z¹
  • bedeutet; und
  • l 2 bis 4 bedeutet; und
  • m' 0 bedeutet.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form der Säureadditionssalze vorliegen, wenn die Verbindung der Formel (I) eine Aminogruppe aufweist. Beispiele für solche Salze sind Salze mit anorganischen Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat und dergleichen, und Salze mit organischen Säuren, wie das Acetat, Propionat, Lactat, Citrat und dergleichen. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind besonders bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können beispielsweise durch Umsetzung einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel:
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und q die oben gegebenen Definitionen besitzen, oder eines reaktiven Derivats davon mit einer Aminverbindung, die durch die folgende Formel:
  • dargestellt wird, worin R&sub4;, R&sub5;, X, Y, Z, l und m die oben gegebenen Definitionen besitzen, dargestellt werden.
  • Die Reaktion zwischen der Carbonsäure der Formel (II) und der Aminverbindung der Formel (III) ist eine Amidierungsreaktion und kann im allgemeinen in Anwesenheit eines Kondensationsmittels nach einem üblichen Verfahren hergestellt werden. Als Kondensationsmittel können beispielsweise ein Carbodiimid-Reagens, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (WSC) und ähnliche, verwendet werden.
  • Die Menge an Aminverbindung der Formel (III), die, bezogen auf die Carbonsäure der Formel (II), verwendet wird, ist nicht besonders beschränkt, aber sie beträgt bevorzugt 1 bis 2 mol, insbesondere 1 bis 1,3 mol, pro mol Carbonsäure der Formel (II).
  • Die Reaktion wird wünschenswerterweise im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Solche Lösungsmittel umfassen beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan (DME), Dioxan und ähnliche; und Amide, wie Dimethylformamid (DMF) und ähnliche. Diese können einzeln oder im Gemisch verwendet werden.
  • Die Reaktion kann im allgemeinen bei 0ºC bis etwa 150ºC durchgeführt werden, aber bevorzugt wird sie im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit bei 10 bis 100ºC durchgeführt.
  • Es ist bei der obigen Reaktion möglich, N,N-Dimethylaminopyridin oder eine ähnliche Verbindung als Katalysator zu verwenden.
  • Die obige Amidierungsreaktion kann ohne Verwendung irgendeines Kondensationsmittels durchgeführt werden, d.h., indem die Carbonsäure der Formel (II) in ein reaktives Derivat davon überführt wird, beispielsweise ein aktives Esterderivat, ein Säurehalogenid, ein gemischtes Säureanhydrid oder eine ähnliche Verbindung, und dann das reaktive Derivat mit der Aminverbindung der Formel (III) in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird.
  • Das aktive Esterderivat der Carbonsäure der Formel (II) kann nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann es hergestellt werden, indem die Carbonsäure der Formel (II) mit einem Alkohol, wie N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 2-Nitrophenol, 4-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol oder einer ähnlichen Verbindung, in Anwesenheit eines Carbodiimid-Reagenses in einem inerten Lösungsmittel kondensiert wird.
  • Das Halogenid der Carbonsäure der Formel (II) umfaßt beispielsweise das Carbonsäurechlorid und das Carbonsäurebromid. Das Säurechlorid kann nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung der Carbonsäure der Formel (II) mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid oder einem ähnlichen, in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Das gemischte Säureanhydridderivat der Carbonsäure der Formel (II) kann nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Kondensation der Carbonsäure der Formel (II) mit einem Säurechlorid, wie Ethylchlorcarbonat, Phenylchlorcarbonat, Pivaloylchlorid, Acetylchlorid, Benzylchlorid oder ähnlichen, in Anwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel.
  • Die Reaktion des reaktiven Derivats der Carbonsäure der Formel (II) mit der Aminverbindung der Formel (III) kann im allgemeinen bei etwa -20ºC bis etwa 50ºC, bevorzugt 0 bis 20ºC, unter Verwendung von 1 bis 2 mol, insbesondere 1 bis 1,3 mol, der Aminverbindung der Formel (III) pro mol des reaktiven Derivats der Carbonsäure der Formel (II) durchgeführt werden.
  • Die bei der obigen Amidierungsreaktion gebildete Verbindung der Formel (I) kann nach per se bekannten Verfahren abgetrennt und gereinigt werden, beispielsweise durch Säulenchromatographie, Umkristallisation, Destillation oder gemäß einem ähnlichen Verfahren.
  • Die Verbindung der Formel (I), worin R&sub1;, R&sub2; und/oder R&sub3; eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxygruppe bedeuten, kann durch Hydrolyse in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin die entsprechenden Substituenten R&sub1;, R&sub2; und/oder R&sub3; eine Hydroxylgruppe bedeuten. Diese Hydrolysereaktion kann nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder ähnlichen, in einem inerten Lösungsmittel.
  • Das Naphthoesäurederivat der Formel (I) mit einer Amingruppe kann in das entsprechende Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure nach einem an sich bekannten Verfahren überführt werden.
  • Die Carbonsäure der Formel (II), die als Ausgangsmaterial bei der obigen Reaktion verwendet wird, ist per se bekannt. Sie kann nach dem Verfahren hergestellt werden, wie es in den Bezugsbeispielen 1, 2 oder 3 beschrieben wird, die später aufgeführt werden, oder nach einem dazu ähnlichen Verfahren.
  • Spezifische Beispiele der Carbonsäure der Formel (II) umfassen 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, 3,5-Dihydroxy-2-naphthoesäure, 3,7-Dihydroxy-2- naphthoesäure, 3-Acetoxy-2-naphthoesäure, 3,5-Diacetoxy-2-naphthoesäure, 3,7-Diacetoxy-2-naphthoesäure, 5-Acetoxy-3-hydroxynaphthoesäure, 3-Hydroxy-5-methoxynaphthoesäure, 3-Hydroxy-5-(2-pyridylmethyl)naphthoesäure und 3,5-Dimethoxy-2-naphthoesäure.
  • Die Aminverbindung der Formel (III) kann beispielsweise nach einem Verfahren der folgenden Reaktionsschemata A oder B hergestellt werden. Reaktionsschema A Base Oxidation Reaktionsschema B Oxidation
  • In den obigen Formeln besitzen R&sub5;, X, Y, Z, l, m und p die zuvor gegebenen Definitionen, und Hal bedeutet ein Halogenatom.
  • Hinsichtlich der Einzelheiten der Reaktionsschemata A und B wird auf die Beschreibung der später beschriebenen Bezugsbeispiele 4 bis 8 verwiesen.
  • Die Aminverbindung der Formel (III), worin X eine Methylengruppe bedeutet, kann aus einer Thiolverbindung nach dem Verfahren hergestellt werden, wie es in der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 297373/1988 beschrieben wird.
  • Typische Beispiele für Aminverbindungen der Formel (III) sind 2-(3-Furfurylmethylthio)ethanamin, 2-(3-Furfurylmethylsulfinyl)ethanamin, 2-(3-Furfurylmethylsulfonyl)ethanamin, 2-(2-Furfurylmethylthio)ethanamin, 2-(2-Furfurylmethylsulfinyl)ethanamin, 2-(2-Furfurylmethylsulfonyl)ethanamin, 2-(2-Thienylmethylthio)ethanamin, 2-(Benzhydryl)ethanamin, 2-(4- Chlorphenylmethylthio)ethanamin, 2-(2-Pyridylmethylthio)ethanamin, 2- (Benzhydrylsulfonyl)ethanamin, 2-(2-Pyridylphenylmethylthio)ethanamin, 2- {4-(1-Imidazolylmethyl)phenylmethylthio}ethanamin, 5-(2-Thienylmethyl- thio)pentanamin, 2-{(4-Methoxyphenyl-2-thienyl)methylthio}ethanamin, 2-{4- (1-Imidazolyl)phenylmethylthio}ethanamin, 3-(2-Thienylmethylthio)propanamin, 3-{3-(2-Thienyl)propylthio}propanamin, 3-{2-(2-Thienyl)ethylthio}propanamin, 2-{2-(2-Thienyl)ethylthio}ethanamin, 4-{3-(2-Thienyl)propylthio}butanamin, 4-(2-Thienylmethylthio)butanamin, 8-(2-Thienylmethylthio)octanamin, 4-{2-(2-Thienyl)ethylthio}butanamin, 2-(2-Pyridylthio)ethanamin, 2-(2-Pyrimidylthio)etanamin, 2-(1-Imidazol-2-ylthio)ethanamin, 1-(2- Aminoethyl)-4-{2-(2-thienyl)ethylthio}piperidin, 1-(2-Aminoethyl)-4-diphenylmethylthiopiperidin, N-(2-Aminoethyl)-N'-{2-(2-thienylmethylthio)ethyl}piperazin, 2-[N-Methyl-N'-{2-(2-thienylmethylthio)ethyl}amino]ethanamin, N-(2-Aminoethyl)-N'-{2-(diphenylmethylthio)ethyl}piperazin, 4-(2- Aminoethyl)-1-{2-(diphenylmethylthio)ethyl}piperidin, 1-(2-Aminoethyl)-4- {2-(diphenylmethylthio)ethyl}homopiperazin, N-(2-Aminoethyl)-N'-{2-{4-(1- imidazolylmethyl)phenylmethylthio}ethyl}piperazin, 4-(2-Aminoethyl)-1-{2- {4-(1-imidazolylmethyl)phenylmethylthio}ethyl}piperidin, 1-(2-Aminoethyl)- 4-{2-{4-(1-imidazolylmethyl)phenylmethylthio}ethyl}homopiperazin, N-{2- (Diphenylmethylthio)ethyl}piperazin, 4-{2-(Diphenylmethylthio)ethyl}piperidin, N-{2-(Diphenylmethylthio)ethyl}homopiperidin, N-{2-{4-(1-Imidazolylmethyl)phenylmethylthio}ethyl}piperazin, 4-{2-{4-(1-Imidazolylmethyl)phenylmethylthio}ethyl}piperidin, N-{2-{4-(1-Imidazolylmethyl)phenylmethylthio}ethyl}homopiperidin, N-(2-Aminoethyl)-N'-{2-{6-(1-imidazolylmethyl)pyridin-2-yl-methylthio}ethyl}piperazin, 4-(2-Aminoethyl)-1- {2-{6-(1-imidazolylmethyl)pyridin-2-yl-methylthio}ethyl}piperidin, 1-(2- Aminoethyl)-4-{2-{6-(1-imidazolylmethyl)pyridin-2-yl-methylthio}ethyl}homopiperazin, N-(2-Aminoethyl)-N'-{2-(2-pyridylphenylmethylthio)ethyl}piperazin, 4-(2-Aminoethyl)-1-{2-(2-pyridylphenylmethylthio)ethyl}piperidin, 1-(2-Aminoethyl)-4-{2-(2-pyridylphenylmethylthio)ethyl}homopiperidin, N-{2-(2-Pyridylphenylmethylthio)ethyl}piperazin, 4-{2-(2-Pyridylphenylmethylthio)ethyl}piperidin, N-{2-(2-Pyridylphenylmethylthio)ethyl}homopiperidin, N-(2-Aminoethyl)-N'-{2-{4-(1-imidazolyl)phenylmethylthio}ethyl}piperazin, 4-(2-Aminoethyl)-1-{2-{4-(1-imidazolyl)phenylmethylthio}ethyl}piperidin, 1-(2-Aminoethyl)-4-{2-{4-(1-imidazolyl)phenylmethylthio}ethyl}homopiperazin, N-(2-Aminoethyl)-N'-{2-(3-pyridylphenylmethylthio)ethyl}piperazin, 4-(2-Aminoethyl)-1-{2-(3-pyridylphenylmethylthio)ethyl}piperidin, 1-(2-Aminoethyl)-4-{2-(3-pyridylphenylmethylthio)ethyl}homopiperazin, N-(2-Aminoethyl)-N'-{2-{4-(4-chlorphenyl)phenylmethylthio}ethyl}piperazin, 4-(2-Aminoethyl)-1-{2-{4-(4-chlorphenyl)phenylmethylthio}ethyl}piperidin, 1-(2-Aminoethyl)-4-{2-{4-(4-chlorphenyl)phenylmethylthio}ethyl}homopiperazin, N-(2-Aminoethyl)-N'-{2-{di-(4-chlorphenyl)methylthio}ethyl}piperazin, 4-(2-Aminoethyl)-1-{2-{di-(4-chlorphenyl)methylthio}ethyl}piperidin, 4-(2-Aminoethyl)-1-{2-{di-(4-chlorphenyl)methylthio}ethyl}homopiperazin, 2-(4-Benzhydryl-1-piperazinyl)ethanamin, 2-{4-(2-Pyridylphenylmethyl)piperazino}ethanamin, 2-{4-(3- Pyridylphenylmethyl)piperazino}ethanamin, 2-{4-(4-Pyridylphenylmethyl)piperazino}ethanamin und 2-{4-(Benzhydryloxy)piperidino}ethanamin.
  • Die erfindungsgemäßen Naphthoesäurederivate der Formel (I) besitzen eine 5-Lipoxygenase-inhibierende Wirkung, eine TXA&sub2;-Synthetase-inhibierende Wirkung (einen TXA&sub2;-Antagonismus), einen Histamin-Antagonismus und eine Mastzellen-stabilisierende Wirkung, und es wird angenommen, daß sie Anwendung als antiallergische Mittel finden.
  • Die obigen pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgenden Tests nachgewiesen werden.
    • Testbeispiel 1: 5-Lipoxygenaseaktivität-inhibierende Wirkung
  • Basophile Leukämie-1-Zellen der Ratte wurden in einer 50 mM Phosphatpuffer-Lösung (PBS) von pH 7,0, welche 1 mM EDTA, 0,1% Gelatine und 14 uM Indometacin enthielt, suspendiert, so daß die entstehende Suspension 5 × 10&sup7; Zellen/ml enthielt. Die Suspension wurde einer Ultraschallbehandlung unterworfen und dann zentrifugiert (10.000 G, 20 Minuten). Die entstehende überstehende Flüssigkeit wurde als enzymatische Lösung verwendet. 10 ul einer Lösung der Testverbindung wurden zu 460 ul der enzymatischen Lösung gegeben, und die Reaktion wurde bei 37ºC während 5 Minuten durchgeführt. Dazu wurden 7,4 kBq ¹&sup4;C-Arachidonsäure und eine 100 mM wäßrige Calciumchlorid-Lösung gegeben, und die Reaktion wurde bei 37ºC während 10 Minuten durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, und dann wurde der pH auf 3 mit 1 N Chlorwasserstoffsäure zur Beendigung der Reaktion eingestellt. Danach wurde eine Extraktion mit 5 ml Chloroform durchgeführt. Der Extrakt wurde in Anwesenheit von Stickstoffgas zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in einem 2:1-Gemisch aus Chloroform und Methanol gelöst. Die Lösung wurde durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4; gemäß dem Verfahren von B.A. Jakschik et al. [Biachen. Biophys. Res. Commun. 95, 103 (1980)] entwickelt. Die Radioaktivität der 5-Hydroxyeicosatetraensäure (5-HETE) wurde mittels eines Flüssigkeits-Szintillationszählers (LSC-900, hergestellt von Aroka) gemessen, um das Verhältnis der 5-HETE-Biosyntheseinhibierung der zugegebenen Testverbindung zu der Kontrollgruppe zu bestimmen, wonach die Konzentration der Testverbindung bestimmt wurde, bei der die Aktivität der 5-Lipoxygenase um 50% inhibiert worden war, d.h. ein IC&sub5;&sub0;. Die Testverbindung wurde in verdünnter Form verwendet, indem sie in Dimethylsulfoxid aufgelöst wurde. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1, 2 und 3 angegeben.
    • Testbeispiel 2: Membran-stabilisierende Wirkung
  • Dieser Test wurde gemäß dem Verfahren von J. Schwartz et al. [Int. Arch. Allergy 30, 67 (1966)] durchgeführt.
  • Das heißt, es wurden je 10 ml ausgeglichene Hnak-Salzlösung, welche 10 Einheiten/ml Heparin enthielt, den Ratten intraperitoneal verabreicht. Nach sanfter Massage des Abdomens während 2 Minuten wurden peritoneale Exudatzellen (PEC) gesammelt und dreimal mit PBS, welche 0,1% Rinderserumalbumin (BSA) enthielt, gewaschen. Die Mastzellen in der Suspension aus PEC wurden mit 0,2% Neutralrot angefärbt, und die PEC wurden auf eine Konzentration von 4 × 10&sup5; Mastzellen/ml unter Verwendung von PBS, welche 0,1% BSA enthielt, eingestellt. Die Zellsuspension (50 ul) wurde mit 50 ul einer Testverbindungs-Lösung bei 37ºC während 5 Minuten inkubiert, und dann wurde mit Anti-Eialbumin-Rattenserum (50 ul, 1:40) und Eialbumin (50 ul, 10 mg/ml) eine Reaktion hervorgerufen, und es erfolgte eine weitere Inkubation während 10 Minuten. Zur Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt. Danach wurde die Zahl der Mastzellen, die eine Degranulation erlitten, durch mikroskopische Beobachtung bestimmt, um die Membran-stabilisierende Wirkung der Testverbindung festzustellen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 5-Lipoxygenase-inhibierende Wirkung IC&sub5;&sub0; (M) Membran-stabilisierende Wirkung 10&supmin;&sup4; M (%) Beispiel
    • Testbeispiel 3: Histamin-Antagonismus
  • Meerschweinchen wurden getötet, und die Tracheae wurden isoliert. Jede Trachea wurde im Zentrum der trachealen Knorpel aufgeschnitten und in vertikaler Richtung geschnitten, um individuelle Segmente abzutrennen. Drei dieser Segmente wurden unter Bildung einer trachealen Kette verbunden. Die tracheale Kette wurde in einem Magnus-Rohr, das mit einer Tyrode-Lösung (NaCl: 137 mX, KCl: 2,7 mM, CaCl&sub2;: 1,8 nM, MgCl&sub2;: 1,1 mM, NaHPO&sub4;: 0,4 mM, NaHCO&sub3;: 12,0 mM, Glucose: 5,6 mM) gefüllt war und bei 37ºC gehalten wurde, suspendiert, während eine Beladung von 0,5 g angewendet wurde. Eine Gasmischung, welche aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; bestand, wurde konstant durch das Rohr geleitet, und die Kontraktion des glatten Muskels wurde mit einem Polygraph (U-228, hergestellt von NIPPON DENKI KAGAKU) über einen isotonischen Transducer (TD-1125, hergestellt von Nihon Koden) aufgezeichnet. Die Testverbindung wurde 5 Minuten vor der Zugabe von 3 × 10&supmin;&sup5; M Histaminhydrochlorid (ein Produkt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) inkubiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 5-Lipoxygenase-inhibierende Wirkung IC&sub5;&sub0; (M) Histamin-Antagonismus 10&supmin;&sup5; M (%) Beispiel
    • Testbeispiel 4: TX-Synthese-inhibierende Wirkung
  • Die TXA&sub2;-Synthetaseaktivität wurde unter Verwendung eines Thromboxan-Synthetase-Kits (Funakoshi: Eldan Tech) gemessen. Das heißt, 0,97 mg einer Human-Plättchen-Mikrosomfraktion wurden in 1 ml einer 50 mM Tris-0,1 M Natriumchlorid-Pufferlösung von pH 7,5 suspendiert, und die entstehende Suspension wurde mit Eis gekühlt. 0,1 M der Suspension wurden in ein Probenrohr gegeben, und eine Testverbindung wurde zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei 25ºC genau 3 Minuten lang vorinkubiert. Dazu wurden 2 ul einer eisgekühlten Aceton-Lösung, welche 0,05 mg/ml PGH&sub2; enthielt, gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei 25ºC genau 3 Minuten lang inkubiert. 10 ul einer 0,25 mM FeCl&sub2;-Lösung wurden zur Beendigung der Reaktion zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 15 Minuten stehengelassen und dann bei 1.000 G bei 4ºC während 10 Minuten zentrifugiert. Der TXB&sub2;-Gehalt, der in dem Überstand enthalten war, wurde mittels RIA (Thromboxan-B&sub2;[3H]-RIA-Kit: NEN Research Products) gemessen. Die Testverbindung wurde in DMSO oder destilliertem Wasser vor der Verwendung gelöst. Der Test wurde in Form von drei- oder vierfachen Assays durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 5-Lipoxygenasinhibierende Wirkung IC&sub5;&sub0; (M) Thromboxansynthese-inhibierende Wirkung 3 x 10&supmin;&sup6; M (%) Beispiel
  • Aus den obigen Testergebnissen ist klar erkennbar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine 5-Lipoxygenase-inhibierende Wirkung, eine TXA&sub2;-Synthetase-inhibierende Wirkung, einen Histamin-Antagonismus und eine Zellmembran-stabilisierende Wirkung für die Histaminfreisetzung aus Mastzellen besitzen, und es ist anzunehmen, daß sie als Arzneimittel für die Behandlung allergischer Krankheiten (als antiallergische Mittel) Verwendung finden.
  • Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als antiallergisches Mittel für die Behandlung von Allergie-Patienten kann die Verbindung den Patienten oral, parenteral (durch intravenöse Injektion, durch subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion usw.), per Rektum oder topisch (Inhalation) verabreicht werden. Die Verabreichungsdosis kann variiert werden in Abhängigkeit von dem Symptom, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht usw. des Patienten, der Diagnose des Arztes, dem Verabreichungsweg usw., aber die geeignete Dosis beträgt im allgemeinen 0,1 bis 9 mg/kg Gewicht/Tag, bevorzugt 2 bis 6 mg/kg Gewicht/Tag.
  • Bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung kann die Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermischt werden und zu verschiedenen Dosisformen, wie Tabletten, Kapseln, mit Zucker beschichteten Tabletten, Granulaten, Pulvern, Sirupen, Injektionen, Suppositorien, Inhalationsmitteln und ähnlichen, verarbeitet werden.
  • Die verwendbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfassen Lactose, Stärke, Cellulosekristalle, Calciumcarbonat, Mannit, Maltose, Polyvinylpyrrolidon-Stärke, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum usw.
  • Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Beispiele, Bezugsbeispiele und Herstellungsbeispiele genauer beschrieben. Bezugsbeispiel 1: Synthese von 3,5-Diacetoxy-2-naphthoesäure
  • In 30 ml Pyridin wurden 1,14 g (5,6 mM) 3,5-Dihydroxy-2-naphthoesäure und 1,4 g (13,9 mM) Essigsäureanhydrid gelöst. Die entstehende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht zur Durchführung der Reaktion gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat gelöst. Die entstehende Lösung wurde mit 50 ml einer gesättigten Kaliumhydrogensulfat-Lösung und zwei 50-ml-Teilen einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Eluierungsmittel: 5% Methanol-Dichlormethan) gereinigt, wobei 1,5 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 93% erhalten wurden. Bezugsbeispiel 2: Synthese von 3-Hydroxy-5-(3-pyridyloxy)-2- naphthoesäure
    • 2-1: Synthese von Benzyl-3,5-dihydroxy-2-naphthoat
  • 3 g (14,7 mM) 3,5-Dihydroxynaphthoesäure wurden in 100 ml Ethanol gelöst. Dazu wurden 620 mg (1,47 mM) Natriumhydroxid gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 100 ml Acetonitril, 2,57 g (14,7 mM) Benzylbromid und 500 mg (14,7 mM) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat gegeben. Das entstehende Gemisch wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die entstehende Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 4,2 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 97% erhalten wurden.
    • 2-2: Synthese von Benzyl-3-hydroxy-5-(3-pyridyloxy)-2-naphthoat
  • 500 mg (1,7 mM) Benzyl-3,5-dihydroxynaphthoat wurden in 100 ml Acetonitril gelöst. Dazu wurden 434 mg (3,4 mM) 3-Picolylchlorid und 235 mg (1,7 mM) Kaliumcarbonat gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 7 Stunden lang gerührt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die entstehende Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 480 mg der Titelverbindung in einer Ausbeute von 73% erhalten wurden.
    • 2-3: 3-Hydroxy-5-(3-pyridyloxy)-2-naphthoesäure
  • 500 mg (1,3 mM) der oben erhaltenen Verbindung wurden in 50 ml eines 10:1-Gemisches aus Ethanol und Wasser gelöst. Zu der entstehenden Lösung wurden 72,8 mg (2,6 mM) Kaliumhydroxid gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Erhitzen am Rückfluß gehalten, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gegeben, und die entstehenden Kristalle wurden abfiltriert, wobei 350 mg der Titelverbindung in einer Ausbeute von 90% erhalten wurden. Bezugsbeispiel 3: Synthese von 3,5-Dimethoxy-2-naphthoesäure
    • 3-1: Methyl-3,5-dimethoxy-2-naphthoat
  • 2 g (9,8 mM) 3,5-Dihydroxy-2-naphthoat wurden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Dazu wurden 1,5 g (29,4 mM) Natriumhydrid gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Dann wurden 4,9 g (34,3 mM) Methyliodid zugegeben, und es wurde über Nacht gerührt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die entstehende Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 2,35 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 98% erhalten wurden.
    • 3-2: 3,5-Dimethoxy-2-naphthoesäure
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Bezugsbeispiel 2-3 in einer Ausbeute von 90% erhalten. Bezugsbeispiel 4: Synthese von 5-(2-Thienylmethylthio)pentamin
  • 2 g (17,5 mM) 2-Thiophenmethanol wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu wurden 800 mg (20 mM) 60%iges Natriumhydrid in einem Stickstoffstrom unter Eiskühlung gegeben, und das Gemisch wurde gerührt. Nachdem die Wasserstoffbildung vorbei war, wurde tropfenweise eine Lösung aus 6,5 g N-{5-(2-Benzoxazolylthio)pentyl}phthalimid in 30 ml DMF gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Kühlen mit Eis und dann 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, so daß die Reaktion ablaufen konnte. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegeben. Die Extraktion mit Benzol wurde durchgeführt. Die Benzolschicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid- Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 4,84 g N-{5-(2-Thienylmethylthio)pentyl}phthalimid in einer Ausbeute von 80% erhalten wurden.
  • 2 g (5,79 mM) der Phthalimidverbindung wurden in 30 ml Methanol gelöst. Dazu wurden 435 mg (8,7 mM) Hydrazinhydrat gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Erhitzen am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurden die entstehenden Kristalle abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether vermischt. Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis sich kein Niederschlag mehr bildete. Es wurden 1,18 g der Titelverbindung, d.h. 5-(2-Thienylmethylthio)pentamin, in einer Ausbeute von 95% erhalten.
  • NMR (δ:, CDCl&sub3;): 1,40-1,45 (2H, m);
  • 1,56-1,61 (2H, m); 1,71 (2H, s);
  • 2,50 (2H, t, J=6Hz);
  • 2,69 (2H, t, J=7Hz); 3,92 (2H, s);
  • 6,91-6,93 (2H, m);
  • 7,20 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz) Bezugsbeispiel 5: Synthese von 3-(2-Thienylmethylthio)propanamin
  • Es wurde die gleiche Reaktion wie im Bezugsbeispiel 4 wiederholt, ausgenommen, daß N-[5-(2-Benzoxazolylthio)pentyl]phthalimid durch N- [3-(2-Benzoxazolylthio)propyl]phthalimid ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 78% erhalten wurde.
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,41 (2H, br.s);
  • 1,72 (2H, t, J=6Hz);
  • 2,56 (2H, t, J=6Hz);
  • 2,78 (2H, t, J=6Hz); 3,93 (2H, s);
  • 6,91-6,93 (2H, m);
  • 7,20 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz) Bezugsbeispiel 6: Synthese von 1-(2-Aminoethyl)-4-benzhydrylthiopiperidin
  • 278 mg (1,39 mM) Benzhydrylthiol wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu wurden 60,7 mg (1,39 mM) 60%iges Natriumhydrid in einem Stickstoffstrom unter Eiskühlung zugegeben. Nachdem die Wasserstoffbildung vorbei war, wurde tropfenweise eine Lösung aus 262 mg (1,39 mM) N-Acetyl- 4-methansulfonyloxypiperidin in 10 ml Dimethylformamid zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 230 mg N-Acetyl-4-benzhydrylthiopiperidin in einer Ausbeute von 60% erhalten wurden.
  • 200 mg (0,81 mM) der Verbindung wurden in 10 ml Methanol gelöst. Dazu wurde eine Lösung aus 40 mg (1,0 mM) Natriumhydroxid in 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 10 Stunden lang unter Erhitzen am Rückfluß gehalten, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 225 mg 4-Benzhydrylthiopiperidin in einer Ausbeute von 98% erhalten wurden.
  • 227 mg (0,8 mM) der Verbindung und 262 mg (1,4 mM) N-(2-Bromethyl)phthalimid wurden in 15 ml Methylethylketon gelöst. Dazu wurden 220 mg (1,6 mM) wasserfreies Kaliumcarbonat und 226 mg (1,5 mM) Natriumiodid gegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 237 mg N-[2-(4-Benzhydrylthiopiperidinyl)ethyl]phthalimid in einer Ausbeute von 65% erhalten wurden.
  • Das obige Phthalimid wurde mit Hydrazinhydrat auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 4 behandelt, wobei die Titelverbindung, d.h. 1-(2- Aminoethyl)-4-benzhydrylthiopiperidin, in einer Ausbeute von 92% erhalten wurde.
  • NMR (δ:, CDCl&sub3;): 1,57-1,70 (4H, m); 1,84-1,90 (2H, m);
  • 1,95-2,02 (2H, m); 2,34 (2H, t, J=6Hz);
  • 2,44-2,51 (1H, m); 2,72-2,80 (2H, m);
  • 5,22 (1H, s); 7,19-7,33 (6H, m);
  • 7,41-7,44 (4H, m) Bezugsbeispiel 7: Synthese von N-(2-Aminoethyl)-N'-[2-(2-thienylmethylthio)ethyl]piperazin
  • In 20 ml Ethylacetat wurden 925 mg (6,3 mM) 2-(2-Thienylmethylthio)ethanol und 765 mg (7,6 mM) Triethylamin gelöst. Dazu wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung aus 800 mg (7,0 mM) Methansulfonylchlorid in 10 ml Ethylacetat gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion wurden die unlöslichen Stoffe durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit 2,15 g (19,0 mM) Formylpiperazin vermischt. Das Gemisch wurde 7 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 1,27 g N-Formyl-N'- [2-(2-Thienylmethylthio)ethyl]piperazin in einer Ausbeute von 75% erhalten wurden.
  • 1 g (3,7 mM) N-Formyl-N'-[2-(2-thienylmethylthio)ethyl]piperazin wurde in 10 ml Methanol gelöst. Dazu wurde eine Lösung aus 178 mg (4,4 mM) Natriumhydroxid in 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 10 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natirumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 800 mg N-[2-(2-Thienylmethylthio)ethyl]piperazin in einer Ausbeute von 89% erhalten wurden.
  • Das N-[2-(2-Thienylmethylthio)ethyl]piperazin wurde auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 7 behandelt, wobei die Titelverbindung, d.h. N-(2-Aminoethyl)-N'-[2-(2-thienylmethylthio)ethyl]piperazin, in einer Ausbeute von 75% erhalten wurde.
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,63 (2H, s); 2,40-2,6 (14H, m);
  • 2,77 (2H, t, J=6Hz); 3,96 (2H, s);
  • 6,90-6,92 (2H, m);
  • 7,20 (1H, d, J=3Hz) Bezugsbeispiel 8: Synthese von 2-[N-Methyl-N'-[2-(2-thienylmethylthio)ethyl]amino]ethanamin
  • 2-[N-Methyl-N'-[2-(2-thienylmethylthio)ethyl]amino]ethanamin wurde aus 2-(2-Thienylmethylthio)ethanol entsprechend Bezugsbeispiel 7 erhalten.
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,54 (2H, br.s); 2,20 (3H, s);
  • 2,41 (2H, t, J=6Hz);
  • 2,57-2,60 (4H, m);
  • 2,74 (2H, t, J=6Hz); 3,95 (2H, s);
  • 6,87-6,93 (2H, m);
  • 7,20 (1H, dd, J=3Hz, 1Hz) Beispiel 1 Synthese von N-[5-(2-Thienylmethylthio)pentyl]-3,5- diacetoxy-2-naphthamid
  • 260 mg (0,9 mM) 3,5-Diacetoxy-2-naphthoesäure wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Dazu wurden 161 mg (1,35 mM) Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Erhitzen am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst. Dazu wurden 159 mg (2,7 mM) Natriumcarbonat und 15 ml Wasser gegeben. Zu dem entstehenden Gemisch wurden 194 mg (0,9 mM) 5-(2-Thienylmethylthio)pentanamin unter Eiskühlung gegeben, und dann wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion erfolgte die Extraktion mit Dichlormethan. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 306 mg der Titelverbindung in einer Ausbeute von 70% erhalten wurden.
  • IR (cm&supmin;¹, KBr): 1650, 1770
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 485,1330 als C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;O&sub5;NS&sub2;
  • gefunden: 485,1312
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,45-1,53 (2H, m), 1,54-1,69 (2H, m);
  • 2,37 (3H, s); 2,46 (3H, s);
  • 2,53 (2H, t, J=6Hz);
  • 3,44 (2H, dt, J=6Hz, 6Hz);
  • 3,92 (2H, s); 6,26 (1H, br.s);
  • 6,87-6,92 (2H, m); 7,19 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz);
  • 7,35 (1H, d, J=9Hz);
  • 7,51 (1H, dd, J=6Hz, 6Hz); 7,59 (1H, s);
  • 7,78 (1H, d, J=9Hz); 8,22 (1H, s)
    • Beispiele 2 und 3
  • Die Reaktionen zwischen 3,5-Diacetoxy-2-naphthoesäure und der Aminverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei die folgenden Amidderivate erhalten wurden. Beispiel 2N-[3-(2-Thienylmethylthio)propyl]-3,5-diacetoxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 86%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1600, 1770
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 457,1016 als C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;O&sub5;NS&sub2;
  • gefunden: 457, 1009
  • NMR (δ CDCl&sub3;): 1,89 (2H, t, J=6Hz); 2,36 (3H, s);
  • 2,46 (3H, s); 2,61 (2H, t, J=6Hz);
  • 3,53 (2H, dt, J=6Hz, 6Hz);
  • 3,95 (2H, s); 6,38 (1H, br.s);
  • 6,85-6,88 (1H, m); 7,16 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz);
  • 7,36 (1H, d, J=8Hz);
  • 7,51 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz);
  • 7,59 (1H, s); 7,77 (1H, d, J=8Hz);
  • 8,17 (1H, s) Beispiel 3 N-[4-[2-(2-Thienylmethylthio)piperazyl]ethyl]-3,5-diacetoxy- 2-napthamid
  • Ausbeute: 75%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1630, 1770
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 512,1438 als C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;O&sub5;N&sub2;S&sub2;
  • gefunden: 512,1435
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,94-2,61 (8H, m); 2,32 (3H, s);
  • 2,46 (3H, s); 3,36 (2H, br.s);
  • 3,81 (2H, br.s); 3,96 (2H, s);
  • 6,90-6,93 (2H, m); 7,20 (1H, dd, J=4Hz, 2Hz);
  • 7,34 (1H, d, J=8Hz);
  • 7,51 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz); 7,66 (1H, s);
  • 7,73 (1H, d, J=8Hz); 7,81 (1H, s) Beispiel 4 Synthese von N-[2-[4-(Thienylmethylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-5-acetoxy-3-hydroxy-2-naphthamid
  • 375 mg (1,3 mM) 3,5-Diacetoxy-2-naphthoesäure wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Dazu wurden 238 mg (2,0 mM) Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise zu einem Lösungsmittelgemisch, das aus 1,33 mg (1,3 mM) Triethylamin, 349 mg (1,3 mM) N-(2-Aminoethyl)-N'-[2-(2-thienylmethylthio)ethyl]piperazin und 20 ml Dichlormethan bestand, gegeben. Es wurde bei Raumtemperatur weiter während 1 Stunde gerührt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion erfolgte die Extraktion mit Dichlormethan. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 467 mg der Titelverbindung in einer Ausbeute von 70% erhalten wurden.
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1660, 1770
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 513,1755 als C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;S&sub2;
  • gefunden: 513,1746
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,54-2,70 (12H, m); 2,44 (3H, s);
  • 3,57 (2H, t, J=6Hz); 3,96 (2H, s);
  • 6,90-6,93 (2H, m); 7,20 (1H, dd, J=3Hz, 2Hz);
  • 7,25-7,28 (3H, m); 7,53 (1H, br.s);
  • 7,61 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz); 7,98 (1H, s)
    • Beispiele 5 bis 19
  • Die Reaktionen zwischen der Carbonsäureverbindung und der Aminverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt, wobei die folgenden Amidderivate erhalten wurden. Beispiel 5 N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-5-acetoxy-3- hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 73%
  • IR (cm&supmin;¹, KBr): 1660, 1770
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 538,2467 als C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub4;O&sub5;N&sub2;
  • gefunden: 538,2452
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,83-1,86 (2H, m); 1,99-2,02 (2H, m);
  • 2,43 (3H, s); 2,58-2,60 (2H, m);
  • 2,80 (2H, t, J=6Hz); 2,90-2,96 (2H, m);
  • 3,58-3,65 (4H, m); 5,50 (1H, s);
  • 7,21-7,34 (13H, m);
  • 7,65 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz); 8,15 (1H, s) Beispiel 6 N-[2-Methyl-[2-(2-thienylmethylthio)ethylamino]ethyl]-5- acetoxy-4-hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 70%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1670, 1780
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 458,1333 als C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;O&sub4;N&sub2;S&sub2;
  • gefunden: 458,1318
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,31 (3H, s); 2,45 (3H, s);
  • 2,62-2,71 (4H, m); 2,74-2,77 (2H, m);
  • 3,55 (2H, dt, J=6Hz); 3,94 (2H, s);
  • 6,83-6,87 (2H, m); 7,15 (1H, dd, J=6Hz, 3Hz);
  • 7,24 (2H, d, J=5Hz); 7,29 (1H, s);
  • 7,54 (1H, dd, J=5Hz, 5Hz);
  • 7,78 (1H, br.s); 8,28 (1H, s) Beispiel 7 N-[2-[4-(Benzhydrylthio)piperidino]ethyl]-5-acetoxy-3- hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 55%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1660, 1780
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 554,2239 als C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub4;O&sub4;N&sub2;S
  • gefunden: 554,2245
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,60-1,75 (2H, m); 1,92-2,01 (2H, m);
  • 2,06-2,17 (2H, m); 2,44 (3H, s);
  • 1,48-1,55 (1H, m); 2,59 (2H, 5, J=6Hz);
  • 2,84-2,88 (2H, m); 2,51-3,54 (2H, m);
  • 5,25 (1H, s); 7,20-7,34 (10H, m);
  • 7,42-7,45 (3H, m); 7,64 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz);
  • 7,94 (1H, s) Beispiel 8 N-[2-[4-(4-Chlorphenylthio)piperidino]ethyl]-5-acetoxy-3- hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 77%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1670, 1780
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 512,1536 als C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;O&sub4;N&sub2;SCl
  • gefunden: 512,1538
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,63-1,69 (2H, m); 1,95-2,00 (2H, m);
  • 2,14-2,21 (2H, m); 2,45 (3H, s);
  • 2,55-2,62 (3H, m); 2,88-2,94 (2H, m);
  • 3,56 (2H, dt, J=6Hz, 6Hz); 3,73 (2H, s);
  • 7,24-7,28 (5H, m); 7,31 (1H, s);
  • 7,41 (1H, br.s); 7,67 (1H, d, J=7Hz);
  • 7,97 (1H, s) Beispiel 9 N-[2-[4-(Benzhydrylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-5- acetoxy-3-hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 74%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1660, 1770
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 583,2504 als C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub7;O&sub4;N&sub3;S
  • gefunden: 583,2514
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,44-2,60 (12H, m); 2,66 (2H, t, J=6Hz);
  • 3,55 (2H, dt, J=5Hz, 5Hz);
  • 5,22 (1H, s); 7,19-7,33 (8H, m);
  • 7,40-7,44 (5H, m); 7,65 (1H, d, J=5Hz);
  • 7,95 (1H, s) Beispiel 10 N-[2-[4-(2-Pyridylmethylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-5- acetoxy-3-hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 66%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1660, 1770
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 508,2144 als C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;S
  • gefunden: 508,2173
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,44 (3H, s); 2,53-2,68 (14H, m);
  • 3,55 (2H, dt, J=6Hz, 6Hz);
  • 3,87 (2H, s); 7,16 (1H, dd, J=6Hz, 6Hz);
  • 7,24-7,31 (3H, m); 7,38 (1H, d, J=8Hz);
  • 7,49 (1H, br.s); 7,62-7,68 (2H, m);
  • 7,98 (1H, s); 8,51 (1H, d, J=5Hz) Beispiel 11 N-[2-[4-(2-Pyridylphenylmethylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-5-acetoxy-3-hydroxynaphthamid
  • Ausbeute: 67%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1660, 1780
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 572,2457 als C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;O&sub4;N&sub4;S
  • gefunden: 572,2477
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,44 (3H, s); 2,35-2,79 (14H, m);
  • 2,77 (2H, t, J=6Hz); 5,33 (1H, s);
  • 7,14 (1H, ddd, J=7Hz, 5Hz, 2Hz);
  • 7,24-7,35 (6H, m); 7,44 (1H, dd, J=6Hz, 1Hz);
  • 7,48-7,50 (2H, m);
  • 7,62 (1H, ddd, J=7Hz, 7Hz, 2Hz);
  • 7,69 (1H, d, J=5Hz); 7,80 (1H, br.s);
  • 8,01 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz) Beispiel 12 N-[2-[4-(4-Chlorphenylmethylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]- 5-acetoxy-3-hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 65%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1660, 1770
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 541,800 als C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;O&sub4;N&sub3;SCl
  • gefunden: 541,1780
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,45 (3H, s); 2,46-2,64 (12H, m);
  • 2,72 (2H, t, J=6Hz);
  • 3,60 (2H, dt, J=6Hz, 6Hz);
  • 3,70 (2H, s); 7,23-7,29 (6H, m);
  • 7,31 (1H, s); 7,54 (1H, br.s);
  • 7,68 (1H, s); 8,03 (1H, s) Beispiel 13 N-[2-[4-(5-Chlor-2-thienylmethylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-5-acetoxy-3-hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 62%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1680, 1780
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 547,1366 als C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;O&sub4;N&sub3;S&sub2;Cl
  • gefunden: 547,1379
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,45 (3H, s); 2,55-2,70 (12H, m);
  • 2,68 (2H, t, J=6Hz); 2,68 (2H, t, J=6Hz);
  • 3,58 (2H, dt, J=6Hz, 6Hz);
  • 3,85 (2H, s); 6,70 (2H, m);
  • 7,25-7,26 (2H, m); 7,29 (1H, s);
  • 7,40 (1H, br.s); 7,64 (1H, d, J=7Hz);
  • 7,96 (1H, s) Beispiel 14 N-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethylthio]ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-5-acetoxy-3-hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 53%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1670, 1780
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 617,2114 als C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub6;O&sub4;N&sub4;SCl
  • gefunden: 617,2087
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,45 (3H, s); 2,44-2,70 (12H, m);
  • 2,68 (2H, t, J=6Hz);
  • 3,57 (2H, dt, J=6Hz, 6Hz); 5,19 (1H, s);
  • 7,23-7,38 (13H, m); 7,66 (1H, d, J=7Hz);
  • 7,98 (1H, s) Beispiel 15 N-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-4-pyridylmethylthio]ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-5-acetoxy-3-hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 58%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1670, 1780
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 618,2066 als C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub5;O&sub4;N&sub3;SCl
  • gefunden: 618,2038
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,45 (3H, s); 2,51-2,78 (12H, m);
  • 2,76 (2H, t, J=6Hz);
  • 3,63 (2H, dt, J=6Hz, 6Hz); 5,14 (1H, s);
  • 7,25-7,32 (9H, m); 7,69 (2H, d, J=8Hz);
  • 8,10 (1H, br.s); 8,56 (2H, dd, J=5Hz, 2Hz) Beispiel 16 N-[2-[4-(4-Chlordiphenylmethylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-5-acetoxy-3-hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 70%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1670, 1780
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 651,1725 als C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;O&sub4;N&sub3;S&sub2;Cl&sub2;
  • gefunden: 651,1733
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,45 (3H, s); 2,45-2,68 (12H, m);
  • 2,70 (2H, t, J=6Hz);
  • 3,59 (2H, dt, J=6Hz, 6Hz); 5,16 (1H, s);
  • 7,20-7,40 (11H, m); 7,45 (1H, br.s);
  • 7,70 (1H, d, J=6Hz); 7,99 (1H, s) Beispiel 17 N-[2-[4-(2-Thienyl)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-5-acetoxy- 3-hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 72%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1670, 1780
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 527,1911 als C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;O&sub4;N&sub3;S&sub2;
  • gefunden: 527,1889
  • NMR (d, CDCl&sub3;): 2,45 (3H, s); 2,60-2,72 (14H, m);
  • 2,85 (2H, t, J=7Hz);
  • 3,12 (2H, t, J=7Hz); 3,59 (2H, dt, J=6Hz, 6Hz);
  • 6,85 (1H, dd, J=3Hz, 1Hz);
  • 6,92-6,95 (1H, m); 7,14 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz);
  • 7,24-7,28 (1H, m); 7,31 (1H, s);
  • 7,46 (1H, br.s); 7,67 (1H, d, J=7Hz);
  • 8,00 (1H, s) Beispiel 18 N-[2-[4-(2-Thienylphenylmethylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-5-acetoxy-3-hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 67%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1670, 1780
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 589,2068 als C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;O&sub4;N&sub3;S&sub2;
  • gefunden: 589,2088
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,45 (3H, s); 2,47-2,70 (12H, m);
  • 2,68 (2H, t, J=6Hz);
  • 3,58 (2H, dt, J=6Hz, 6Hz);
  • 5,43 (1H, s); 6,90-6,96 (2H, m);
  • 7,21 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz);
  • 7,21-7,36 (4H, m); 7,31 (1H, s);
  • 7,33 (1H, s); 7,41-7,47 (3H, m);
  • 7,66 (1H, d, J=8Hz); 7,98 (1H, s) Beispiel 19 N-[2-[4-(2-Phenylmethylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-5- acetoxy-3-hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 67%
  • IR (cm&supmin;¹, KBr): 1670, 1780
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 507,2190 als C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;O&sub4;N&sub3;S
  • gefunden: 507,2187
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,45 (3H, s); 2,49-2,67 (12H, m);
  • 2,66 (2H, t, J=5Hz);
  • 3,57 (2H, t, J=5Hz); 3,74 (2H, s);
  • 7,24-7,32 (8H, m); 7,41 (1H, br.s);
  • 7,66 (1H, d, J=8Hz); 7,97 (1H, s) Beispiel 20 Synthese von N-[2-[4-(2-Thienylmethylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-3,5-dihydroxy-2-naphthamid
  • 408 mg (2,0 mM) 3,5-Dihydroxy-2-naphthoesäure wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Dazu wurden 235 mg (2,0 mM) N-Hydroxysuccinimid und 422 mg (2,0 mM) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung aus 699 mg (2,0 mM) N-(2-Aminoethyl)-N-[2-(thienylmethylthio)ethyl]piperazin in 20 ml Dichlormethan gegeben. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden weitergeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung zweimal gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Acetonitril vermischt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 632 mg der Titelverbindung in einer Ausbeute von 67% erhalten wurden.
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1670
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 471,1650 als C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;O&sub3;N&sub3;S&sub2;
  • gefunden: 471,1625
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,58-2,85 (12H, m); 2,83 (2H, 5, J=6Hz);
  • 3,67-3,70 (2H, m); 3,94 (2H, s);
  • 6,51 (1H, d, J=6Hz);
  • 6,87-6,91 (2H, m); 7,04 (1H, dd, J=9Hz, 9Hz);
  • 7,15 (1H, s); 7,18 (1H, dd, J=5Hz, 1Hz);
  • 7,31 (1H, s); 7,69 (1H, s)
    • Beispiele 21 bis 34
  • Die Reaktionen zwischen der Carbonsäureverbindung und der Aminverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 20 durchgeführt, wobei die folgenden Amidderivate erhalten wurden. Beispiel 21 N-[2-[4-(4-Chlordiphenylmethylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-5-acetoxy-3-hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 65%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1660
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 609,1619 als C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub3;O&sub3;N&sub3;SCl&sub2;
  • gefunden: 609,1644
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,45-2,83 (12H, m);
  • 2,81 (2H, t, J=6Hz); 3,66-3,68 (2H, m);
  • 5,11 (1H, s); 6,40 (1H, d, J=6Hz);
  • 7,01 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz);
  • 7,08-7,12 (2H, m); 7,23-7,31 (9H, m);
  • 7,58 (1H, s) Beispiel 22 N-[2-[4-(Benzhydrylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-3,5- dihydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 74%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1680
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 541,2398 als C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;O&sub3;N&sub3;S
  • gefunden: 541,2397
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,47-2,80 (14H, m); 3,65-3,67 (2H, m); 5,18 (1H, s); 6,40 (1H, d, J=7Hz);
  • 7,00 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz);
  • 7,10 (1H, d, J=8Hz); 7,17-7,30 (12H, m);
  • 7,38-7,41 (4H, m); 7,57 (1H, s) Beispiel 23 N-[2-[4-(5-Chlor-2-thienylmethylthio)ethylpiperazinyl]ethyl]-3,5-dihydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 75%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1680
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 507,1229 als C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;O&sub3;N&sub3;S&sub2;Cl
  • gefunden: 507, 1202
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,57-2,83 (14H, m);
  • 2,82 (2H, t, J=6Hz); 3,70 (2H, t, J=6Hz);
  • 3,82 (2H, s); 6,46 (1H, d, J=8Hz);
  • 6,67-6,69 (2H, m); 7,03 (1H, dd, J=9Hz, 9Hz);
  • 7,11-7,15 (2H, m); 7,61 (1H, s) Beispiel 24 N-[2-(4-Benzhydryl-1-piperazinyl)ethyl]-3,5-dihydroxynaphthamid
  • Ausbeute: 71%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1680
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 481,2365 als C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;O&sub3;N&sub3;
  • gefunden: 481,2358
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,58-2,88 (10H, m); 3,68 (2H, br.s);
  • 4,22 (1H, s); 6,40 (1H, d, J=7Hz);
  • 6,98 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz);
  • 7,08 (1H, d, J=8Hz); 7,14-7,26 (8H, m);
  • 7,40 (4H, d, J=7Hz); 7,60 (1H, s) Beispiel 25 N-[2-[4-(2-Pyridylphenylmethyl)piperazino]ethyl]-3,5-dihydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 72%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1680
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 482,2317 als C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;O&sub3;N&sub4;
  • gefunden: 482,2296
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,50-2,70 (4H, m); 2,72-2,86 (6H, m);
  • 3,66-3,71 (2H, m); 4,47 (1H, s);
  • 6,66 (1H, d, J=8Hz); 6,99 (1H, dd, J=8Hz);
  • 7,10-7,30 (5H, m); 7,45-7,55 (3H, m);
  • 7,65 (2H, ddd, J=8Hz, 8Hz, 2Hz);
  • 7,72 (1H, br.s); 7,82 (1H, s);
  • 8,52 (1H, d, J=6Hz) Beispiel 26 N-[2-[4-(3-Pyridylphenylmethyl)piperazino]ethyl]-3,5-dihydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 71%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1680
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 482,2317 als C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;O&sub3;N&sub4;
  • gefunden: 482,2307
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,48-2,70 (10H, m); 3,57 (2H, t, J=6Hz);
  • 4,40 (1H, s); 6,79 (1H, d, J=8Hz);
  • 7,11 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz);
  • 7,22 (1H, d, J=5Hz); 7,28-7,42 (5H, m);
  • 7,43 (2H, d, J=8Hz); 7,55 (1H, s);
  • 7,93 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz); 8,32 (1H, s);
  • 8,37 (1H, dd, J=5Hz, 3Hz);
  • 8,60 (1H, d, J=2Hz) Beispiel 27 N-[2-[4-(4-Pyridylphenylmethyl)piperazino]ethyl]-3,5-dihydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 62%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1660
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 482,2318 als C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;O&sub3;N&sub4;
  • gefunden: 482,2319
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,45-2,68 (10H, m); 3,58 (2H, t, J=6Hz);
  • 4,33 (1H, s); 6,80 (1H, d, J=6Hz);
  • 7,11 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz);
  • 7,22 (1H, d, J=8Hz); 7,19-7,32 (4H, m);
  • 7,40 (2H, d, J=7Hz); 7,52 (2H, d, J=6Hz);
  • 7,56 (1H, s); 8,33 (1H, s);
  • 8,41 (2H, d, J=6Hz) Beispiel 28 N-[2-[4-(2-Pyridylphenylmethylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-3,5-dihydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 54%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1670
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 542,2351 als C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;O&sub3;N&sub4;S
  • gefunden: 542,2380
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,52-2,77 (12H, m); 2,75 (2H, t, J=5Hz);
  • 3,64 (2H, t, J=5Hz); 5,33 (1H, s);
  • 6,53 (1H, d, J=6Hz); 6,99-7,08 (2H, m);
  • 7,11-7,16 (1H, m); 7,21-7,32 (4H, m);
  • 7,39 (1H, s); 7,44-7,48 (2H, m);
  • 7,60-7,65 (2H, m); 8,54 (1H, d, J=3Hz) Beispiel 29 N-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethylthio]ethyl]-1-piperazinyl]-3,5-dihydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 70%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1670
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 575,2008 als C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;O&sub3;N&sub3;ClS
  • gefunden: 575,1999
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,48-2,80 (12H, m); 2,78 (2H, 5, J=5Hz);
  • 3,67 (2H, t, J=5Hz); 5,14 (1H, s);
  • 6,37 (1H, d, J=7Hz); 6,98-7,10 (3H, m);
  • 7,20-7,36 (10H, m); 7,55 (1H, s) Beispiel 30 N-[2-[4-(2-Thienylphenylinethylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-3,5-dihydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 71%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1680
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 547,1963 als C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;O&sub3;N&sub3;S&sub2;
  • gefunden: 547,1963
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,56-2,82 (12H, m); 2,80 (2H, t, J=6Hz);
  • 3,66 (2H, t, J=6Hz); 5,40 (1H, s);
  • 6,43 (1H, d, J=6Hz); 6,88-6,92 (2H, m);
  • 6,99-7,14 (3H, m); 7,19 (1H, d, J=2Hz);
  • 7,20-7,33 (4H, m); 7,43 (2H, d, J=7Hz);
  • 7,59 (1H, s) Beispiel 31 N-[2-[4-(Phenylmethylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-3,5- dihydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 70%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1680
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 465,2086 als C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;O&sub3;N&sub3;S
  • gefunden: 465,2098
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,53-2,84 (14H, m); 2,82 (2H, t, J=6Hz);
  • 3,71 (2H, s); 6,47 (1H, d, J=7Hz);
  • 7,02 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz);
  • 7,13 (1H, d, J=8Hz); 7,11-7,29 (7H, m);
  • 7,65 (1H, s) Beispiel 32 N-[2-[4-[2-(2-Thienyl)ethylthio]ethyl-1-piperazinyl]ethyl]- 3,5-dihydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 58%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1680
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 485,1807 als C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;O&sub3;N&sub3;S
  • gefunden: 485,1818
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,58-2,85 (16H, m); 3,09 (2H, t, J=8Hz);
  • 3,68 (2H, t, J=6Hz); 6,45 (1H, d, J=8Hz);
  • 6,82 (1H, d, J=3Hz); 6,90-6,92 (1H, m);
  • 7,02 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz);
  • 7,11-7,15 (3H, m); 7,27 (1H, s);
  • 7,61 (1H, s) Beispiel 33 N-[2-[4-(Furfurylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-3,5-dihydroxynaphthamid
  • Ausbeute: 53%
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1680
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 455,1878 als C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;O&sub4;N&sub3;S
  • gefunden: 455,1857
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,55-2,83 (14H, m); 3,67-3,75 (2H, m);
  • 3,73 (2H, s); 6,15 (1H, d, J=3Hz);
  • 6,27 (1H, dd, J=3Hz); 6,46 (1H, d, J=8Hz);
  • 7,02 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz); 7,12 (1H, d, J=8Hz);
  • 7,16 (1H, br.s); 7,28 (1H, s);
  • 7,33 (1H, s); 7,62 (1H, s) Beispiel 34 N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3,5-dihydroxy-2- naphthamid
  • Ausbeute: 73%
  • IR (cm&supmin;¹, KBr): 1660
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 496,2360 als C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;O&sub4;N&sub2;
  • gefunden: 496,2352
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,86-1,90 (2H, m); 1,97-1,99 (2H, m);
  • 2,57-2,62 (2H, m); 2,83 (2H, t, J=6Hz);
  • 2,94 (2H, t, J=6Hz); 3,57-3,67 (3H, m);
  • 5,48 (1H, s); 6,40 (1H, d, J=8Hz);
  • 6,97 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz); 7,05 (1H, d, J=8Hz);
  • 7,19-7,32 (1H, m); 7,58 (1H, s) Beispiel 35 Synthese von N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3,7- dihydroxy-2-naphthamid
  • 408 mg (2,0 mM) 3,7-Dihydroxy-2-naphthoesäure wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Dazu wurden 235 mg (2,0 mM) N-Hydroxysuccinimid und 422 mg (2,0 mM) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung aus 620 mg (2,0 mM) 1-(2-Aminoethyl)-4-(benzhydryloxy)piperidin in 20 ml Dichlormethan gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung des Tests erfolgte die Extraktion mit Dichlormethan. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung zweimal gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Acetonitril vermischt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 725 mg der Titelverbindung in einer Ausbeute von 73% erhalten wurden.
  • IR (cm&supmin;¹, CHCl&sub3;): 1670
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 496,2360 als C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;O&sub4;N&sub2;
  • gefunden: 496,2350
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,88-1,92 (2H, m); 1,98-2,04 (2H, m);
  • 2,45-2,60 (2H, m); 2,79 (2H, t, J=5Hz);
  • 2,95 (2H, t, J=4Hz); 3,56-3,61 (1H, m);
  • 3,65-3,69 (2H, m); 5,50 (1H, s);
  • 6,81 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz);
  • 7,03 (2H, d, J=4Hz); 7,25-7,33 (11H, m);
  • 7,65 (1H, s); 7,75 (1H, brs.)
    • Beispiele 36 bis 39 (Beispiel 36 wird von den Ansprüchen nicht umfaßt)
  • Die Reaktionen zwischen der Carbonsäureverbindung und der Aminverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt, wobei die folgenden Amidderivate erhalten wurden. Beispiel 36 N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-hydroxy-2- naphthamid
  • Ausbeute: 53%
  • IR (cm&supmin;¹, KBr): 1660
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 480,2411 als C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;O&sub3;N&sub2;
  • gefunden: 480,2382
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,78-1,89 (2H, m); 1,98-2,04 (2H, m);
  • 2,33-2,38 (2H, m); 2,68 (2H, t, J=5Hz);
  • 2,88 (2H, t, J=5Hz); 3,52-3,60 (3H, m);
  • 5,54 (1H, s); 7,22-7,38 (13H, m);
  • 7,47 (1H, dd, J=7Hz, 7Hz); 7,67 (1H, d, J=8Hz);
  • 7,78 (1H, d, J=8Hz); 7,98 (1H, s) Beispiel 37 N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-5-methoxy-3- hydroxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 78%
  • IR (cm&supmin;¹, KBr): 1660
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 510,2527 als C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;O&sub4;N&sub2;
  • gefunden: 510,2495
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,78-1,90 (2H, m); 1,98-2,03 (2H, m);
  • 2,25-2,42 (2H, m); 2,40-2,68 (2H, m);
  • 2,87 (2H, t, J=5Hz); 3,52-3,59 (3H, m);
  • 3,97 (3H, s); 5,53 (1H, s);
  • 6,79 (2H, d, J=8Hz); 7,18 (12H, m);
  • 7,59 (1H, br.s); 7,70 (1H, s);
  • 7,83 (1H, s) Beispiel 38 N-[2-[4-(2-Thienylinethylthio)ethyl-1-piperazinyl]ethyl]-3- hydroxy-5-methoxy-2-naphthamid
  • Ausbeute: 61%
  • IR (cm&supmin;¹, KBr): 1660
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 485,1805 als C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;O&sub3;N&sub2;S
  • gefunden: 485,1789
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 2,55-2,68 (14H, m); 3,55-3,58 (2H, m);
  • 3,96 (2H, s); 3,98 (3H, s);
  • 6,80 (1H, d, J=8Hz); 6,90-6,94 (2H, m);
  • 7,19-7,25 (2H, m); 7,35 (2H, d, J=9Hz);
  • 7,70 (1H, s); 7,89 (1H, s) Beispiel 39 N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3,5-dimethoxy-2- naphthamid
  • Ausbeute: 66%
  • IR (cm&supmin;¹, KBr): 1660
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 524,2675 als C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;O&sub4;N&sub2;
  • gefunden: 524,2697
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,63 (1H, br.s); 1,75-1,81 (2H, m);
  • 1,97-2,08 (2H, m); 2,62 (2H, br.s);
  • 2,87-2,88 (2H, m); 3,46-3,63 (2H, m);
  • 4,01 (3H, s); 4,08 (3H, s);
  • 5,54 (1H, s); 6,86 (1H, d, J=8Hz);
  • 7,23-7,35 (11H, m); 7,48 (1H, d, J=8Hz);
  • 7,61 (1H, s); 8,57 (1H, br.s);
  • 8,70 (1H, s) Beispiel 40 Synthese von N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3- hydroxy-(2-pyridylmethoxy)-2-naphthamid
  • 591 mg (2,0 mM) 5-(2-Pyridylmethoxy)-3-hydroxy-2-naphthoesäure wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Dazu wurden 235 mg (2,0 mM) N-Hydroxysuccinimid und 422 mg (2,0 mM) Dicyclocarbodiimid gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung aus 620 mg (2,0 mM) 1-(2-Aminoethyl)-4- (benzhydryloxy)piperidin in 20 ml Dichlormethan gegeben. Das Rühren erfolgte bei Raumtemperatur während 2 Stunden, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion erfolgte die Extraktion mit Dichlormethan. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung zweimal gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Acetonitril vermischt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 632 mg der Titelverbindung in einer Ausbeute von 67% erhalten wurden.
  • IR (cm&supmin;¹, KBr): 1660
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 587,2783 als C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub7;O&sub4;N&sub3;
  • gefunden: 587,2812
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,77-1,82 (2H, m); 1,96-2,03 (2H, m);
  • 2,21-2,35 (2H, m); 2,21-2,35 (2H, m);
  • 2,65 (2H, t, J=6Hz); 2,82-2,89 (2H, m);
  • 3,52-3,58 (3H, m); 5,36 (2H, s);
  • 5,54 (1H, s); 6,87 (1H, d, J=8Hz);
  • 7,18-7,41 (13H, m); 7,50 (1H, d, J=8Hz);
  • 7,75 (1H, ddd, J=8Hz, 8Hz, 2Hz);
  • 7,84 (1H, s); 7,93 (1H, s);
  • 8,61 (1H, d, J=6Hz)
    • Beispiele 41 bis 43
  • Die Reaktionen zwischen der Carbonsäureverbindung und der Aminverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt, wobei die folgenden Amidderivate erhalten wurden. Beispiel 41 N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-hydroxy-5-[2- (pyridyl)ethoxy]-2-naphthamid
  • Ausbeute: 62%
  • IR (cm&supmin;¹, KBr): 1660
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 601,2940 als C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub9;O&sub4;N&sub3;
  • gefunden: 601,2955
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,74-1,83 (2H, m); 1,90-2,00 (2H, m);
  • 2,17-2,30 (2H, m); 2,62 (2H, t, J=6Hz);
  • 2,80-2,86 (2H, m); 3,39 (2H, t, J=6Hz);
  • 3,46-3,55 (3H, m); 4,51 (2H, t, J=6Hz);
  • 5,54 (1H, s); 6,83 (1H, d, J=8Hz);
  • 7,13-7,40 (14H, m); 7,63 (1H, s);
  • 7,66 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz); 7,85 (1H, s);
  • 8,56 (1H, d, J=5Hz) Beispiel 42 N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-hydroxy-5-(3- pyridylmethoxy)-2-naphthamid
  • Ausbeute: 65%
  • IR (cm&supmin;¹, KBr): 1660
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 587,2783 als C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub7;O&sub4;N&sub3;
  • gefunden: 587,2760
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,70-1,85 (2H, m); 1,92-2,03 (2H, m);
  • 2,18-2,30 (2H, m); 2,63 (2H, t, J=6Hz);
  • 2,81-2,92 (2H, m); 3,37-3,57 (3H, m);
  • 5,23 (2H, s); 5,54 (1H, s);
  • 6,88 (1H, d, J=7Hz); 7,19-7,42 (14H, m);
  • 7,55 (1H, br.s); 7,71 (1H, s);
  • 7,89 (1H, d, J=7Hz); 7,94 (1H, s);
  • 8,62 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz);
  • 8,74 (1H, d, J=2Hz) Beispiel 43 N-[2-[4-(Benzhydryloxy)piperidino]ethyl]-3-hydroxy-5-(4- pyridylmethoxy)-2-naphthamid
  • Ausbeute: 52%
  • IR (cm&supmin;¹, KBr): 1660
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 587,2783 als C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub7;O&sub4;N&sub3;
  • gefunden: 587,2799
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,77-1,81 (2H, m); 1,95-2,01 (2H, m);
  • 2,20-2,35 (2H, m); 2,65 (2H, t, J=6Hz);
  • 2,87 (2H, t, J=6Hz); 3,51-3,58 (3H, m);
  • 5,24 (2H, s); 5,54 (1H, s);
  • 6,81 (1H, t, J=8Hz); 7,18-7,37 (12H, m);
  • 7,41 (1H, s); 7,45 (2H, t, J=6Hz);
  • 7,81 (1H, s); 7,94 (1H, s);
  • 8,65 (2H, t, J=6Hz) Beispiel 44 Synthese von N-[5-(2-Thienylmethylthio)pentyl]-3,5-dihydroxy-2-naphthamid
  • 1,2 g (2,5 mM) der Verbindung von Beispiel 1 wurden in 40 ml Methanol gelöst. Dazu wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung aus 346 mg (2,5 mM) Kaliumcarbonat in 5 ml Wasser gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 853 mg der Titelverbindung in einer Ausbeute von 85% erhalten wurden.
  • IR (cm&supmin;¹, KBr): 1660
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 401,1118 als C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;O&sub3;NS&sub2;
  • gefunden: 401,1110
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,48-1,51 (2H, m); 1,58-1,68 (4H, m);
  • 2,52 (2H, t, J=7Hz);
  • 3,48 (2H, dt, J=6Hz, 6Hz); 3,92 (2H, s);
  • 6,65 (1H, br.s); 6,83 (1H, d, J=7Hz);
  • 6,90-6,91 (2H, s); 7,13 (1H, dd, J=7Hz, 7Hz);
  • 7,19 (1H, d, J=5Hz, 2Hz); 7,33 (1H, d, J=7Hz);
  • 7,62 (1H, s); 7,91 (1H, s) Beispiel 45 N-[3-(2-Thienylmethylthio)propyl]-3,5-dihydroxy-2-naphthamid
  • Die Verbindung von Beispiel 2 wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 68% erhalten wurde.
  • IR (cm&supmin;¹, KBr): 1660
  • Massenspektrometrie
  • berechnet: 373,0842 als C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;O&sub3;NS&sub2;
  • gefunden: 373,0824
  • NMR (δ, CDCl&sub3;): 1,95 (2H, tt, J=8Hz, 8Hz);
  • 2,65 (2H, t, J=8Hz);
  • 3,60 (2H, dt, J=8Hz, 8Hz); 3,97 (2H, s);
  • 6,83-6,93 (3H, m); 7,15 (1H, d, J=8Hz);
  • 7,17 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz); 7,62 (1H, s);
  • 7,87 (1H, s)
    • Beispiele 46 bis 71
  • Die Verbindungen, die in der Tabelle 4 dargestellt sind, wurden auf gleiche Weise wie in den Beispielen 1 bis 45 hergestellt. Die Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 5 angegeben. Tabelle-4 - fortgesetzt - Tabelle-4 (Fortsetzung) - fortgesetzt - Tabelle-4 (Fortsetzung) Einfachbindung - fortgesetzt - Tabelle-4 (Fortsetzung) Beispiel Einfachbindung Tabelle 5 Beispiel Ausbeute - fortgesetzt - Tabelle 5 (Fortsetzung) Beispiel Ausbeute - fortgesetzt - Tabelle 5 (Fortsetzung) Beispiel Ausbeute - fortgesetzt - Tabelle 5 (Fortsetzung) Beispiel Ausbeute - fortgesetzt - Tabelle 5 (Fortsetzung) Beispiel Ausbeute - fortgesetzt - Tabelle 5 (Fortsetzung) Beispiel Ausbeute Beispiel 72 N-[2-(4-Benzhydrylpiperazino)ethyl]-3-hydroxy-5-(3-pyridylmethoxy)-2-naphthamid
  • 19,1 g (40,0 mM) Dicyclohexylamin-Salz von 3-Hydroxy-5-(3-pyridylmethoxy)-2-naphthoesäure wurden in 11,2 ml (80,0 mM) Triethylamin und 500 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Dazu wurde tropfenweise bei -20ºC eine Lösung von 9,6 ml (80,0 mM) Pivaloylchlorid in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung von 17,4 g (56,0 mM) 2-(4-Benzhydrylpiperazino)ethanamin in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 600 ml Methanol gelöst. Dazu wurden 160 ml einer wäßrigen Lösung, welche 16,56 g (120,0 mM) Kaliumcarbonat enthielt, gegeben. Es wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 1000 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 18,3 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 78% erhalten wurden. Die Eigenschaften der Verbindung sind in Tabelle 7 angegeben.
  • Die in Tabelle 6 angegebenen Verbindungen wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 72 hergestellt. Die Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 7 angegeben. Tabelle-6 Beispiel Einfachbindung - fortgesetzt - Tabelle-6 (Fortsetzung) Beispiel Einfachbindung Tabelle 7 Beispiel Ausbeute - fortgesetzt - Tabelle 7 (Fortsetzung) Beispiel Ausbeute - fortgesetzt - Tabelle 7 (Fortsetzung) Beispiel Ausbeute
    • Herstellungsbeispiel A: Tabletten Zusammensetzung einer Tablette
  • (1) Verbindung von Beispiel 42 50 mg
  • (2) Maisstärke 30 mg
  • (3) Lactose 113,4 mg
  • (4) Hydroxypropylcellulose 6 mg
  • (5) Wasser 0,03 ml
  • (6) Magnesiumstearat 0,6 mg
  • Die Komponenten (1), (2), (3) und (4) wurden vermischt. Die Komponente (5) wurde dazugegeben und ein Verkneten durchgeführt. Das verknetete Produkt wurde bei 40ºC während 16 Stunden im Vakuum getrocknet.
  • Das entstehende Produkt wurde gemahlen und durch ein 16-mesh- Sieb gesiebt, wobei ein Granulat erhalten wurde. Die Komponente (6) wurde zu dem Granulat gegeben, und das Gemisch wurde zu Tabletten (200 mg pro Tablette) unter Verwendung einer Tabletten-Herstellungsmaschine vom Rotations-Typ, hergestellt von Kokusui Seisakusho, verarbeitet.
    • Herstellungsbeispiel B: Enterische Tabletten
  • (1) Verbindung von Beispiel 42 50 mg
  • (2) Maisstärke 30 mg
  • (3) Lactose 113,4 mg
  • (4) Hydroxypropylcellulose 6 mg
  • (5) Wasser 0,03 ml
  • (6) Magnesiumstearat 0,6 mg
  • (7) Celluloseacetatphthalat 10 mg
  • (8) Aceton 0,2 ml
  • Die Tabletten wurden auf gleiche Weise wie beim Herstellungsbeispiel A unter Verwendung der Komponenten (1), (2), (3), (4), (5) und (6) hergestellt.
  • Die Tabletten wurden mit einer Acetonlösung der Komponente (7) unter Verwendung eines Stabbeschichters, hergestellt von FREUND, unter Bildung von enterischen Tabletten (210 mg pro Tablette) beschichtet.
    • Herstellungsbeispiel C: Kapseln Zusammensetzung einer Kapsel
  • (1) Verbindung von Beispiel 42 30 mg
  • (2) Maisstärke 40 mg
  • (3) Lactose 74 mg
  • (4) Hydroxypropylcellulose 6 mg
  • (5) Wasser 0,02 ml
  • Die Komponenten (1), (2), (3) und (4) wurden vermischt. Die Komponente (5) wurde dazugegeben, und es erfolgte ein Verkneten. Das verknetete Produkt wurde im Vakuum bei 40ºC während 16 Stunden getrocknet. Das Produkt wurde gemahlen und durch ein 16-mesh-Sieb gesiebt, wobei ein Granulat erhalten wurde. Das Granulat wurde in Gelatinekapseln Nr. 3 unter Verwendung einer Kapsel-Füllmaschine, hergestellt von SANACI of Italia, unter Bildung von Kapseln abgefüllt.
    • Herstellungsbeispiel D: Injektionslösung
  • (1) Verbindung von Beispiel 42 5 mg
  • (2) Natriumsalicylat 50 mg
  • (3) Natriumchlorid 180 mg
  • (4) Natriummetabisulfit 20 mg
  • (5) Methylparaben 36 mg
  • (6) Propylparaben 4 mg
  • (7) destilliertes Wasser für die Injektion 2 ml
  • Die Komponenten (2), (3), (4), (5) und (6) wurden in ungefähr der Hälfte der Komponente (7) bei 80ºC unter Rühren gelöst. Die Lösung mit den aufgelösten Komponenten wurde auf 40ºC abgekühlt, und die Komponente (1) wurde darin gelöst. Danach wurde der Rest der Komponente (7) zur Einstellung des Endvolumens zugegeben. Die Lösung wurde unter Verwendung eines geeigneten Filterpapiers steril filtriert, wobei eine Injektionslösung erhalten wurde.

Claims (15)

1. Naphthoesäurederivat, das durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird, oder ein Salz davon:
worin
einer der Substituenten R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe oder eine Heteroaralkyloxygruppe bedeutet; und
R&sub3; eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxygruppe bedeutet;
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet;
R&sub5; eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe bedeutet;
X eine Gruppe
eine Cycloalkylengruppe, eine zweiwertige Stickstoff-enthaltende gesättigte heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe
-R&sub8;-NH oder -NH-R&sub8; bedeutet,
worin R&sub6; und R&sub7; je ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten und R&sub8; eine Cycloalkylengruppe bedeutet; oder worin R&sub6; und R&sub7; zusammen mit R&sub4; eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden können;
Y -S(O)p-, -CH&sub2; -, -O- oder eine Einfachbindung bedeutet;
Z eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe oder eine Einfachbindung bedeutet;
l eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet;
m eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeutet;
p eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet; und
q 0 oder 1 bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; und/oder R&sub2; in den 5- und/oder 7- Stellungen der allgemeinen Formel und R&sub3; in der 3-Stellung der allgemeinen Formel stehen.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß q 0 bedeutet und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X -CH&sub2;-,
oder
bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y -S-, -CH&sub2;, -O- oder eine Einfachbindung bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;-,
oder eine
Einfachbindung bedeutet, worin R&sub9; eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Mono- oder Dihalogenphenylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylphenylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyphenylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylthiophenylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Cyanophenylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylphenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoylphenylgruppe, eine Biphenylylgruppe, eine Mono- oder Ditrifluormethylphenylgruppe, eine Methylendioxyphenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Halogenthienylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Teil
eine Piperazin-1,4-diylgruppe, eine Piperidin-1,4-diylgruppe, eine Perhydroazepin-1,4-diylgruppe, eine Homopiperazin-1,4-diylgruppe oder eine Imidazolidin-1,3-diylgruppe bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich eine Verbindung, die durch die Formel (I-1) dargestellt wird:
worin
R&sub1;&sub1; eine Hydroxylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxygruppe oder eine Pyridyl-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet;
R&sub3;&sub1; eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxygruppe bedeutet;
R&sub4;&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet;
R&sub5;&sub1; eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe oder eine Thienylgruppe bedeutet;
X¹
bedeutet,
worin R&sub6;&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet oder R&sub6;&sub1; zusammen mit R&sub4;&sub1; ein Alkylen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bilden kann;
Y¹ -S-, -O- oder eine Einfachbindung bedeutet;
Z¹ -CH&sub2;- oder
bedeutet;
l eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet; und
m' eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1;&sub1; eine Pyridylmethoxygruppe bedeutet;
R&sub3;&sub1; eine Hydroxylgruppe bedeutet;
R&sub4;&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet;
R&sub5;&sub1; eine Phenylgruppe bedeutet;
X¹
oder
bedeutet;
Y¹ -O- oder eine Einfachbindung bedeutet;
Z¹
bedeutet; und
l 2 bis 4 bedeutet; und
m' 0 bedeutet.
11. Verfahren zur Herstellung eines Naphthoesäurederivats, das durch die allgemeine Formel (I), wie in Anspruch 1 beschrieben, dargestellt wird, dadurch gekennzeichnet, daß eine Carbonsäure, die durch die folgende allgemeine Formel (II) dargestellt wird:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und q die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, oder ein reaktives Derivat davon mit einer Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (III) dargestellt wird:
worin R&sub4;, R&sub5;, X, Y, Z, l und m die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, umgesetzt wird.
12. Arzneimittel, enthaltend ein Naphthoesäurederivat, das durch die in Anspruch 1 beschriebene allgemeine Formel dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
13. Antiallergisches Mittel, enthaltend ein Naphthoesäurederivat, das durch die in Anspruch 1 beschriebene allgemeine Formel dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
14. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge eines Naphthoesäurederivats, das durch die in Anspruch 1 beschriebene allgemeine Formel dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel.
15. Naphthoesäurederivat, das durch die in Anspruch 1 beschriebene allgemeine Formel dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die Verwendung bei der Behandlung eines Allergiepatienten.
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