JP2023528546A - カルボキサミド誘導体およびそれを有効成分とする精神病の予防または治療に使用するための医薬組成物 - Google Patents

カルボキサミド誘導体およびそれを有効成分とする精神病の予防または治療に使用するための医薬組成物 Download PDF

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Abstract

精神病の予防または治療のためのカルボキサミド誘導体およびそれを有効成分として含む医薬組成物を開示する。本誘導体は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの３重再取り込み阻害剤として優れた効果を発揮するため、精神病の治療に効果的に使用することができる。

Description

本発明は、カルボキサミド誘導体、ならびにこれを有効成分として含有する精神病の予防または治療に使用するための医薬組成物に関する。
精神病とは、認知、感情、気分、情動の異常をもたらす識別可能な症状によって特徴づけられる脳の病理学的異常を指す。代表的な精神病としては、注意欠陥多動性障害（ADHD）、パニック障害、双極性障害、うつ病、統合失調症、摂食障害、解離性障害、心的外傷後ストレス障害などがあり、これらの障害は、様々な機能障害、症状の重さ、期間などによって特徴付けられる。精神病を引き起こす要因としては、以下が挙げられる：１）脳神経機能に影響を及ぼす神経伝達物質の過不足による脳分泌障害、２）脳の損傷や脳機能の変性、３）ホルモンの分泌異常、４）ストレスなど。
脳を構成する多数の神経細胞は、異なる神経細胞とコミュニケーションすることで神経機能を調節しているが、この神経細胞には主に2つの伝達方法がある。一つは、神経細胞内の伝達方法である「電気的伝達」であり、もう一つは、神経細胞間の伝達方法である「化学的伝達」である「神経細胞外伝達」である。化学伝達は、シナプス（ある神経細胞の軸索末端と次の神経細胞の樹状突起の接合部）で起こり、シナプス前過程で神経伝達物質（＝化学物質）を分泌し、別のシナプスに伝達する方法である。シナプス後過程として、シナプスを介して神経伝達物質を受け取ったニューロンは、神経伝達物質の量に応じて、その閾値を超えると活性化し、興奮する。こうして活性化した神経細胞は、樹状突起で電気シグナルを発生させ、そのシグナルを軸索に伝えると、軸索はシナプスを介して神経伝達物質を分泌する、というこの一連のプロセスが繰り返される。神経細胞から分泌される神経伝達物質が、神経細胞とのシナプス反応を調節し、最終的には神経回路を制御することで、ヒトの行動を制御する、最も重要な因子であることが知られている。
神経細胞から神経伝達物質が分泌されると、その神経細胞とシナプスを形成するシナプス後神経細胞の特定の受容体が、神経伝達物質と結合して活性化するが、シナプス後神経細胞とシナプスの活性化は、受容体のシグナル伝達によって調節することができる。ヒトの行動は、神経伝達物質によるニューロンやシナプスの活性化の調節によって制御されていると推定され、神経伝達物質（神経伝達物質がペプチドの場合）、神経伝達物質を生成する酵素、または神経伝達物質の受容体の遺伝子の変異が、行動制御障害に関連することが報告されている。さらに、神経伝達物質の量や受容体を介したシグナル伝達を調節する薬剤が、ヒトの行動を制御することが知られている。
上記のように行動を制御する神経伝達物質としては、一価のアミン（カテコールアミン、セロトニンなど）、アセチルコリン、興奮性または抑制性のアミノ酸、各種神経ペプチドなどがあり、その受容体は、イオン性受容体、Gタンパク質共役型受容体、チロシンキナーゼ受容体に大別される。
脳内の様々な神経伝達物質のうち、カテコールアミン系の神経伝達物質であるドーパミンは、シナプス後部のドーパミン受容体の種類によって、興奮性シグナルと抑制性シグナルになることがある。ドーパミンは、我々の体内で、行動、注意、学習、動機づけ、報酬系、強化効果などに関連している。ドーパミンの活性が低下すると、無気力、意欲の減退、気力の減退などの抑うつ症状が出現する。また、ドーパミンは、前頭葉の神経細胞を興奮させ、短期記憶、計画、戦略などの精神活動に影響を及ぼす。特に、ドーパミンの与える報酬は、この報酬の快感を得るために人間に行動や学習を繰り返させるため、初期の脳の神経回路構築に非常に重要な役割を担っている。
ノルエピネフリンは、自律神経系に存在するカテコールアミン系の神経伝達物質であり、ドーパミンの放出作用により分泌される二次神経伝達物質として知られている。ノルエピネフリンは、身体を緊張させ、周囲に注意を払い警戒させる覚醒作用に関連し、恐怖やストレス反応に関与する。特に、ノルエピネフリンは感情と密接に関係しており、気分障害（うつ病や双極性障害など）の原因とも考えられている。すなわち、ノルエピネフリンやドーパミンの働きが低下した状態がうつ病、ノルエピネフリンの働きが過剰に促進された状態が躁病という仮説が存在する。
セロトニンは、通常抑制的に作用する神経伝達物質であり、ヒトの基本的な生理現象（睡眠、食欲、痛み、体温調節、心血管系反応、性欲、不安、うつなど）に多く関連している。臨床的には、セロトニンは様々な精神神経疾患（うつ病、統合失調症、強迫性障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、性障害、衝動制御障害、発達障害、脳変性疾患、ストレス障害、運動障害など）の原因に関与すると考えられており、特にうつ病との関連は非常に重要であるとされている。
神経細胞のシナプス小胞には神経伝達物質が含まれており、神経細胞に刺激が伝わると、神経細胞間のシナプスの手前でカルシウムイオンチャネルが開き、神経細胞内にカルシウムが流入してシナプス小胞を神経細胞の細胞膜に移動させる。細胞膜に移動した小胞は、軸索末端でエキソサイトーシスによりシナプスに放出される。放出された神経伝達物質は、受容体と相互作用して、神経伝達物質を受け取った神経細胞を興奮または抑制し、また受容体に作用した後に残った神経伝達物質は、シナプス前細胞の軸索末端で再吸収されるか、シナプス後膜に存在する分解酵素によって分解されるか、または外部に拡散してグリア細胞によって除去される。
再取り込みのプロセスは、神経伝達物質のトランスポーターによって行われる。神経伝達物質の種類に応じて、特定の神経伝達物質トランスポーターが存在し、シナプス膜に存在するシナプス間隙に存在する神経伝達物質をシナプス前細胞に再取り込みする役割を担っている。このプロセスによる神経伝達物質の濃度調節は、最終的にシナプス後ニューロンに存在する様々な受容体の活性化の強度および持続時間に影響を与えることになる。
上記のように、神経伝達物質の再取り込みとは、神経伝達物質が放出されたシナプス前細胞の膜にある特定の神経伝達物質トランスポーターによって、シナプス前細胞に再吸収され、神経伝達物質が不活性化されるプロセスを指す。神経伝達物質の再取り込みが増加すると、神経伝達物質の欠乏やアンバランスが起こり、神経伝達物質の再取り込みに関連する疾患が発症する。これらの再取り込み関連疾患の治療は、神経伝達物質の再取り込みを阻害することにより、シナプス内の神経伝達物質の濃度を高め、症状を改善する、というものである。
神経伝達物質再取り込み阻害剤としては、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体拮抗剤-セロトニン再取り込み阻害剤等が挙げられ、これらの阻害剤は、うつ病、気分障害、ADHD、慢性神経障害性疼痛、強迫性障害、パニック障害、不安障害、更年期障害などの治療に使用される。
精神病障害を治療するための薬剤は継続的に開発されており、その中でも神経伝達物質再取り込み阻害剤に関連する技術として、韓国特許公開第10-2009-0089439号は、クロメン-2-オン誘導体の、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのその使用、および精神病の治療のための使用を開示し、韓国特許公開第10-2009-0117736は、選択的セロトニン再取り込み阻害用組成物およびその製造方法に関し、アジアチコシドおよびマデカソシドを含む組成物を開示している。
しかしながら、現在使用されている脳神経領域の精神病治療薬は、関連する病因として示唆されている様々な神経伝達物質のうち、単に一つの神経系に作用するだけであったり、神経伝達物質に対する選択性が十分でなかったりするため、治療効果や患者のコンプライアンスに問題が多く、重大な副作用（成長障害、睡眠障害、依存など）が生じるため、神経伝達物質に対する多様な選択性により複数の標的を柔軟に調節できる薬剤の開発が求められている。
このような観点から、複数の標的を調節する薬剤に関する開発が進められており、新規アゼチジン誘導体およびそれを含む抗うつ剤組成物に関する韓国特許公開第10-2013-0026292号は、新規なアゼチジン誘導体およびそれを含む抗うつ組成物に関し、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みを同時に阻害できるアゼチジン誘導体を含む抗うつ剤組成物を開示し、韓国特許公開第2002-0079730号は、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを阻害するためのアリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンの使用を開示し、韓国特許公開第10-2010019982号は、モノアミン再取り込み阻害剤としてのフェニル置換シクロアルキルアミンに関し、シナプス間隙からのドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンなどの内因性モノアミンの再取り込みを阻害し1つ以上のモノアミン輸送体を調節するフェニル置換シクロアルキルアミンを開示している。
本発明者らは、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン神経系を同時に調節する物質をベースに、その神経機能制御の選択性の差を確保して、複数の標的を柔軟に調節できる薬剤を鋭意開発した結果、あるカルボキサミド誘導体が、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンの3つの再取り込みの優れた阻害作用を有し、精神病の治療に有用なことを確認し、本発明を完成させるに至った。
本発明の1つの目的は、カルボキサミド誘導体を提供することである。
本発明の他の目的は、カルボキサミド誘導体を有効成分として含有する、精神病の予防または治療に使用するための医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、カルボキサミド誘導体を有効成分として含有する、精神病の予防または治療に用いられるセロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの３重再取り込み阻害剤を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、カルボキサミド誘導体を有効成分として含有する、精神病の予防または改善に使用するための保健機能食品組成物を提供することである。
該目的を達成するために、本発明の一側面は、以下の式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
[式1]
Figure 2023528546000002
式1中、R1、R2、R3およびL1は、本明細書で定義したものと同じである。
本発明の別の側面は、上記式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、精神病の予防または治療に使用するための医薬組成物を提供する。
本発明のさらに別の側面は、上記式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、精神病の予防または治療に使用するための、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの３重取り込み阻害剤を提供する。
本発明のさらに別の側面は、上記式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、精神病の予防または改善に使用するための健康機能食品組成物を提供する。
本発明のさらに別の態様は、精神病の予防または治療に使用する方法を提供し、本方法は、上記式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物または保健機能食品組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本発明のさらに別の態様は、上記式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物または保健機能食品組成物の、精神疾患の予防または治療における使用を提供する。
本発明による式1で表される化合物は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの３重再取り込み阻害作用に優れているため、精神病の治療に有用であり得る。
オープンフィールドテストの一種であるエトビジョンシステムを用いて、マウスの多動を観察・解析するため、ビヒクルおよび各群に対応する薬剤を投与したマウスの行動パターンの測定結果を示すグラフであり、グラフaは移動距離を、グラフbは移動時間を測定したものである。 ペントバルビタールナトリウムの腹腔内投与により、睡眠障害の発生の有無を評価するための、ビヒクルおよび各群に相当する薬剤を投与したマウスの睡眠誘導後の入眠時間（グラフa）および睡眠時間（グラフb）の測定結果を示したグラフである。
以下、本発明を詳細に説明する。
一方、本発明の実施形態は、様々な形態で変更可能であり、本発明の範囲は、以下に説明する実施形態に限定されるものではない。また、本発明の実施形態は、当業者に対して本発明をより完全に説明するために提供されるものである。さらに、本明細書を通じて、ある構成要素を「含む」とは、特に断らない限り、他の構成要素を除外するのではなく、他の構成要素をさらに含むことができることを意味する。
本発明の一側面は、式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
[式1]
Figure 2023528546000003
式1中、
R1は、C3-6の非置換もしくは置換シクロアルキル、C6-10の非置換もしくは置換アリール、N、SおよびOからなる群より選ばれる1以上のヘテロ原子を含む5～14個の原子の非置換もしくは置換ヘテロアリール、置換された直鎖もしくは分岐C1-8アルキル、または置換された炭素原子と共にC6-10アリールを形成するC4-6の置換シクロアルケニルであり、
置換シクロアルキルは、直鎖もしくは分岐C1-8アルキルで置換され、置換アリールは、直鎖もしくは分岐C1-10アルコキシおよびハロゲンからなる群から選ばれる1以上の置換基で置換されるか、あるいは置換され、置換された炭素原子とともに1以上のOを含むC3-6ヘテロシクロアルケニルを形成し、置換ヘテロアリールは、非置換もしくは1以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分岐C1-8アルキル、非置換もしくはC6-10アリールで置換された直鎖もしくは分岐C1-10アルコキシ、C1-10カルボキシ、C1-10アミノカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ニトリルおよびハロゲンからなる群から選ばれる1以上の置換基で置換されるか、あるいは置換され、置換された炭素原子とともに1以上のOを含むC3-6ヘテロシクロアルケニルを形成し、置換アルキルは、ベンジルで置換され、4～8個の原子を有し、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、およびオキソからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
L1は、単結合、非置換もしくは置換された直鎖もしくは分岐C1-8アルキレンまたはC4-6の置換シクロアルケニレンであり、
置換されたアルキレンは、オキソおよび直鎖もしくは分岐C1-5アルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されているか、または置換されたアルキレンは、置換され、置換された炭素とともにC3-6のシクロアルキルを形成し、置換シクロアルケニレンは、置換され、置換された炭素原子とともにC6-10アリールを形成し、
R2は、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む、4～8個の原子の非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む、5～14個の原子の非置換もしくは置換ヘテロアリール、1以上のハロゲンで置換されたC6-10置換アリール、C3-6の非置換もしくは置換シクロアルキル、またはNR2aR2bであり、
置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールおよび置換シクロアルキルは、各々独立して、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む、非置換もしくはハロゲンで置換された5～14原子のヘテロアリール、置換された直鎖もしくは分岐C1-10アルキル、およびC6-10の置換アリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、置換されたアルキルは、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む4～8個の原子のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシおよび1以上のハロゲンを有するC6-10の非置換もしくは置換アリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、置換アリールは、1以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分岐C1-8アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
この場合、R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、非置換もしくは置換された直鎖もしくは分岐C1-5アルキルであり、置換されたアルキルは、オキソおよびC6-10アリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
R3は、水素または直鎖もしくは分岐C1-5アルキルであるか、
あるいは、L1が単結合である場合、R2およびR3は、結合する窒素原子と共に、N、SおよびOからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、4～8個の原子の非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、置換ヘテロシクロアルキルは、C6-10アリールを有する置換された直鎖もしくは分岐C1-10アルキルにより置換されている。
式1中、
R1は、C3-5の非置換もしくは置換シクロアルキル、C6-10の非置換もしくは置換アリール、N、SおよびOからなる群より選ばれる1以上のヘテロ原子を含む5～10個の原子の非置換もしくは置換ヘテロアリール、置換された直鎖もしくは分岐C1-3アルキル、または置換された炭素原子と共にC6-8アリールを形成するC5-6の置換シクロアルケニルであり、
置換シクロアルキルは、直鎖もしくは分岐C1-3アルキルで置換され、置換アリールは、直鎖もしくは分岐C1-5アルコキシおよびハロゲンからなる群から選ばれる1以上の置換基で置換されるか、あるいは置換され、置換された炭素原子とともに1以上のOを含むC4-6ヘテロシクロアルケニルを形成し、置換ヘテロアリールは、非置換もしくは1以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分岐C1-3アルキル、非置換もしくはC6-8アリールで置換された直鎖もしくは分岐C1-5アルコキシ、C1-5カルボキシ、C1-5アミノカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ニトリルおよびハロゲンからなる群から選ばれる1以上の置換基で置換されるか、あるいは置換され、置換された炭素原子とともに1以上のOを含むC4-6ヘテロシクロアルケニルを形成し、置換アルキルは、ベンジルで置換され、4～6個の原子を有し、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、およびオキソからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
L1は、単結合、非置換もしくは置換された直鎖もしくは分岐C1-3アルキレンまたはC4-6の置換シクロアルケニレンであり、
置換されたアルキレンは、オキソおよび直鎖もしくは分岐C1-3アルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されているか、または置換されたアルキレンは、置換され、置換された炭素とともにC3-5のシクロアルキルを形成し、置換シクロアルケニレンは、置換され、置換された炭素原子とともにC6-8アリールを形成し、
R2は、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む、4～6個の原子の非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む、5～10個の原子の非置換もしくは置換ヘテロアリール、1以上のハロゲンで置換されたC6-8置換アリール、C3-6の非置換もしくは置換シクロアルキル、またはNR2aR2bであり、
置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールおよび置換シクロアルキルは、各々独立して、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む、非置換もしくはハロゲンで置換された5～10原子のヘテロアリール、置換された直鎖もしくは分岐C1-5アルキル、およびC6-8の置換アリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、置換されたアルキルは、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む4～6個の原子のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシおよび1以上のハロゲンを有するC6-8の非置換もしくは置換アリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、置換アリールは、1以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分岐C1-3アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
この場合、R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、非置換もしくは置換された直鎖もしくは分岐C1-3アルキルであり、置換されたアルキルは、オキソおよびC6-10アリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
R3は、水素または直鎖もしくは分岐C1-3アルキルであるか、
あるいは、L1が単結合である場合、R2およびR3は、結合する窒素原子と共に、N、SおよびOからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、4～6個の原子の非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、置換ヘテロシクロアルキルは、C6-8アリールを有する置換された直鎖もしくは分岐C1-5アルキルにより置換されていてもよい。
式1中、
R1は、非置換もしくは置換シクロプロピル、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換ナフチル、N、SおよびOからなる群より選ばれる1以上のヘテロ原子を含む5～9個の原子の非置換もしくは置換ヘテロアリール、置換された直鎖もしくは分岐C1-3アルキル、置換された炭素原子と一緒にフェニルを形成する置換シクロペンテニルであり、
置換シクロプロピルは、メチルで置換され、置換フェニルおよび置換フェニルは、各々独立して、直鎖もしくは分岐C1-4アルコキシ、塩素および臭素からなる群から選択される1以上の置換基で置換されるか、置換フェニルは、置換された炭素原子とともに1以上のOを含むヘテロシクロペンテニルを形成し、置換へテロアリールは、非置換もしくは1以上のハロゲンで置換されたメチル、非置換もしくはフェニルで置換された直鎖もしくは分岐C1-4アルコキシ、C1-3カルボキシ、C1-3アミノカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ニトリルおよびハロゲンからなる群から選択される1以上の置換基で置換されるか、あるいは、置換されて、置換された炭素原子とともに1以上のOを含むC5-6ヘテロシクロアルケニルを形成し、置換アルキルは、ベンジルで置換された置換ピペリジニルおよびオキソからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
L1は、単結合、非置換もしくは置換エチレンまたはC4-6の置換シクロヘキセニレンであり、
置換されたエチレンは、オキソおよびメチルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されているか、または置換されたエチレンは、置換された炭素とともにシクロプロピルを形成し、置換されたシクロヘキセニレンは、置換された炭素原子とともにフェニルを形成し、
R2は、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、非置換もしくは置換ピラゾール、インドール、1以上の塩素原子を有する置換フェニル、ベンジルを有する置換シクロヘキシル、またはNR2aR2bであり、
置換ピペリジニル、置換ピペラジニルおよび置換ピラゾールは、各々独立して、インドール、フッ素を有する置換ピリジン、置換メチルおよび置換フェニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、置換メチルは、テトラヒドロピラン、ヒドロキシおよび非置換もしくは1以上のハロゲンを有する置換フェニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、置換フェニルは、1以上のフッ素原子を有する置換メチルおよび塩素からなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
この場合、R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、または非置換もしくは置換メチルであり、置換メチルは、オキソおよびナフチルからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
R3は水素であるか、
あるいは、L1が単結合の場合、R2およびR3は、結合する窒素原子とともにピペリジニルを形成していてもよく、置換ピペリジニルは、置換フェニルで置換されていてもよい。
式1中、
R1は
Figure 2023528546000004
Figure 2023528546000005
 であり、
L1は単結合、
Figure 2023528546000006
 であり、
R2は
Figure 2023528546000007
 であり、
R3は水素であるか、または、
L1が単結合である場合、-NR2R3は、以下であってもよい：
Figure 2023528546000008
本発明による式1で表される化合物の例としては、以下の化合物群を挙げることができる：
＜1＞ 6-ブロモ-N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
＜2＞ 6-ブロモ-N-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
＜3＞ 6-ブロモ-N-(2-(4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
＜4＞ 6-ブロモ-N-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
＜5＞ N-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)-6-ブロモ-2-ナフタミド
＜6＞ 6-ブロモ-N-(2-(4-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
＜7＞ 6-ブロモ-N-(2-(4-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
＜8＞ 6-ブロモ-N-(2-(3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
＜9＞ 6-ブロモ-N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
＜10＞ 3,5-ジクロロ-N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
＜11＞ 3,4-ジクロロ-N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
＜12＞ 3,4-ジクロロ-N-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
＜13＞ 3,4-ジクロロ-N-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
＜14＞ 3,4-ジクロロ-N-(2-(4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
＜15＞ N-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジクロロベンズアミド
＜16＞ 3,4-ジクロロ-N-(2-(4-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
＜17＞ 3,4-ジクロロ-N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
＜18＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジクロロベンズアミド
＜19＞ N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜20＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-3-メチル-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜21＞ N-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜22＞ N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜23＞ N-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜24＞ N-(2-(4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜25＞ N-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜26＞ (4-ベンジルピペリジン-1-イル)(1H-インドル-2-イル)メタノン
＜27＞ N-(2-(4-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜28＞ N-(2-(4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜29＞ N-(2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜30＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-ブロモ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜31＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-クロロ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜32＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜33＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-メトキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜34＞ N-(1-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜35＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜36＞ N-(2-(4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜37＞ N-(2-(4-(1H-インドル-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜38＞ N-(2-(3-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜39＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-4,6-ジクロロ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜40＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-(triフルオロメチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜41＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-シアノ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜42＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-6-ブトキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜43＞ N-(1-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜44＞ N-(4-ベンジルシクロヘキシル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜45＞ N-(2-(2-ナフタミド)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜46＞ 5-(ベンジルオキシ)-N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜47＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5,6-ジクロロ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜48＞ N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜49＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-フルオロ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜50＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜51＞ N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-フルオロ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜52＞ N-(2-(3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜53＞ N-(1-((4-ベンジルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜54＞ N-(2-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜55＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)ベンゾ[d]チアゾル-2-カルボキサミド
＜56＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
＜57＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)インドリン-2-カルボキサミド
＜58＞ (R)-N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)インドリン-2-カルボキサミド
＜59＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-カルボキサミド
＜60＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-フルオロベンゾ[d]チアゾル-2-カルボキサミド
＜61＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-カルボキサミド
＜62＞ N-((1R,4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜63＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5,6-ジヒドロキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜64＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-カルボキサミド
＜65＞ N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5,6-ジヒドロキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜66＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-ヒドロキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜67＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-ブトキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜68＞ N-(2-(メチル(ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜69＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
＜70＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロプロパンカルボキサミド
＜71＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)ピコリンアミド
＜72＞ N-(2-(4-(1H-インドル-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-4-ブトキシベンズアミド
＜73＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-3-カルボキサミド
＜74＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1-メチル-1H-インドル-2-カルボキサミド
＜75＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
＜76＞ 3-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-N-(1H-インドル-2-イル)プロパンアミド
＜77＞ 4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-N-(1H-インドル-2-イル)-4-オキソブタンアミド
＜78＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-カルボキサミド
＜79＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]インドル-7-カルボキサミド
＜80＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5H-[1,3]ジオキソ[4,5-f]インドル-6-カルボキサミド
＜81＞ 2-((2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)-1H-インドル-5-カルボン酸
＜82＞ N2-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2,5-ジカルボキサミド。
本発明の式1で表される化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用することができ、薬学的に許容される遊離酸によって形成される酸付加塩がその塩として有用である。酸付加塩は、無機酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、リン酸など）、無毒性有機酸（例えば、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸など）、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸など）から得られる。このような薬学的に無毒な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプレート塩、ヘプタン酸塩、プロピオラート塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、硫酸塩、スベレート塩、セバケート塩、フマラート塩、マレイン塩、ブチイン-1,4-ジオエート塩、ヘキサン-1,6-ジオエート塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニルアセテート塩、フェニルプロピオネート塩、フェニルブチレート塩、クエン酸塩、乳酸塩、β-ヒドロキシブチレート塩、グリコレート塩、マレアート塩、タートレート塩、メタンスルホネート塩、プロパンスルホネート塩、ナフタレン1-スルホネート塩、ナフタレン2-スルホネート塩、マンデレート塩、などが挙げられる。
本発明による酸付加塩は、常法により調製することができ、例えば、式1の誘導体を有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトン、塩化メチレン、アセトニトリルなど）に溶解し、有機酸または無機酸を加えて得られた沈殿物をろ過、乾燥することにより調製してもよく、あるいは、有機溶媒中で減圧下で溶媒と過剰の酸を蒸留し乾燥、結晶化することによって調製してもよい。
さらに、塩基を用いて薬学的に許容される金属塩を調製してもよい。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過剰の水酸化アルカリ金属溶液または水酸化アルカリ土類金属溶液に溶解し、未溶解の化合物塩をろ過し、ろ液を蒸発乾固することによって得られる。この場合、金属塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩を調製することが薬学的に好適である。また、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩と適当な陰性塩（例えば、硝酸銀）とを反応させることにより、対応する塩が得られる。
さらに、本発明には、式1で表される化合物およびその薬学的に許容される塩のみならず、そこから調製される溶媒和物、光学異性体、水和物等も含まれる。
「水和物」とは、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的量の水を含む、本発明の化合物、またはその塩を指す。本発明の式1で表される化合物の水和物は、非共有結合性の分子間力によって結合した水を化学量論的にまたは非化学量論的に含有し得る。水和物は、1当量以上、好ましくは1～5当量の水を含有し得る。このような水和物は、本発明の式1で表される化合物、その異性体、または本発明のその薬学的に許容される塩を、水または含水溶媒から結晶化させることにより調製し得る。
用語「溶媒和物」は、非共有結合性の分子間力によって結合した溶媒を化学量論的または非化学量論的に含む、本発明の化合物またはその塩を指す。このような溶媒として好ましいものとしては、揮発性、無毒性、および／またはヒトへの投与に適した溶媒が挙げられる。
「異性体」とは、化学式または分子式は同じであるが、構造的または立体的に異なる本発明の化合物またはその塩をいう。このような異性体としては、構造異性体（例えば、互変異性体など）、非対称炭素中心を有するRまたはS異性体、立体異性体（例えば、幾何異性体（トランス、シス））、光学異性体（エナンチオマー）などが挙げられる。これらの異性体およびその混合物もすべて本発明の範囲に含まれる。
本発明による式1で表される化合物は、下記反応1に示すように、式2で表される化合物と式3で表される化合物とを反応させて式1で表される化合物を調製することを含む調製方法に従って、調製され得る。
[反応1]
Figure 2023528546000009
式1中、R1、R2、R3およびL1は、本開示で定義したものと同じである。
反応1の調製方法は、式2で表される化合物のハロゲンと式3で表される化合物のアミンを反応させ、スルホンアミド結合を形成させ、式1で表される化合物を調製する方法である。調製方法は、当業者に周知の反応条件を用いることができ、調製は、本発明の実施例に準じて行うことができるが、これは例示に過ぎず、これに限定されるものではない。
本発明の別の側面は、式1で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、精神病の予防または治療に使用するための医薬組成物を提供するものである。
該化合物は、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンの再取り込みを抑制することができる。
該精神病は、神経性過食症、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛による二次性うつ病、大うつ病性障害、ディスチミア症、双極性障害、双極I型障害、双極II型障害、周期性障害、一般疾患による気分障害、物質による気分障害、疑似認知症、ガンガー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の既往がない広場恐怖、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満症。不安症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症状、認知症、加齢性認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症、後天性免疫不全症候群認知症合併症、老化による記憶機能障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害。急性ストレス障害、慢性ストレス障害、薬物中毒、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール中毒、アルコール依存症、病的クレプトマニアック、中毒物質の離脱による離脱症候群、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病神経因性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ病関連痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、腰痛、癌性疼痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除後疼痛症候群（PMPS）、脳卒中後疼痛、薬剤性ニューロパシー糖尿病性神経障害、交感神経系による疼痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋肉痛、幻肢痛、食欲不振、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、持続性植物状態、尿失禁、ストレス性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏、勃起障害、勃起不全、女性早漏、レストレスレッグス症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性無食欲症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、緘黙症、トリコチロマニア、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳梗塞、脳神経障害、トゥレット症候群、耳鳴り、チック障害、身体醜形障害、反抗性障害、脳卒中後障害など、からなる群より選択される少なくとも1つであり得る。
本発明による式1で表される化合物は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込み阻害作用に優れているため、精神病の治療に有用である（実験例1および表15を参照）。
本発明の実験的実施形態において、MK801によって誘導されるマウスの多動は、比較例1の化合物による処理では抑制されず、実施例35または66の化合物による処理で顕著に抑制されることが確認された（実験例2および図1参照）。
本発明の実験の実施形態では、比較例1の化合物の投与により、マウスの入眠時間が増加し、睡眠時間が減少し、睡眠障害を示すことが確認されたが、実施例35または66の化合物の投与により、入眠時間および睡眠時間に変化が生じず、睡眠障害は示さなかった（実験例3および図2参照）。
本発明による医薬組成物において、上記式1で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、臨床投与時に種々の経口および非経口投与形態で投与することができ、より好ましくは非経口投与形態で投与される。製剤化する場合、医薬組成物は、通常用いられる充填剤、伸展剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調製される。経口投与のための固体製剤としては、錠剤、丸薬、粉末、顆粒、カプセルなどがあり、このような固体製剤は、少なくとも1つの賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロースもしくはラクトース、ゼラチンなどを、1以上の化合物と混合することによって調製される。単純な賦形剤に加え、ステアリン酸マグネシウムやタルクなどの滑沢剤も使用される。経口投与用の液体製剤としては、懸濁液、内用液、乳剤、シロップなどがあり、一般に用いられる単純な希釈剤である水や流動パラフィンの他に、湿潤剤、甘味剤、香料、保存剤などの種々の賦形剤を含有させ得る。非経口投与用の製剤としては、滅菌水溶液、非水溶液、懸濁液、エマルションなどがある。非水溶液および懸濁液としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、注射用エステル（例えば、オレイン酸エチル）等を使用し得る。
式1で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、臨床投与の際に、種々の経口および非経口投与形態で投与することができる。製剤化する場合、医薬組成物は、通常用いられる充填剤、伸展剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調製される。経口投与のための固体製剤としては、錠剤、丸薬、粉末、顆粒、カプセルなどがあり、このような固体製剤は、少なくとも1つの賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロースもしくはラクトース、ゼラチンなどを、1以上の化合物と混合することによって調製される。単純な賦形剤に加え、ステアリン酸マグネシウムやタルクなどの滑沢剤も使用される。経口投与用の液体製剤としては、懸濁液、内用液、乳剤、シロップなどがあり、一般に用いられる単純な希釈剤である水や流動パラフィンの他に、湿潤剤、甘味剤、香料、保存剤などの種々の賦形剤を含有させ得る。非経口投与用の製剤としては、滅菌水溶液、非水溶液、懸濁液、エマルションなどがある。非水溶液および懸濁液としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、注射用エステル（例えば、オレイン酸エチル）等を使用し得る。
式1で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物は、非経口的に投与することができ、非経口的投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射または胸腔内注射により行われる。
この場合、非経口投与用の剤形に製剤化するためには、上記式1で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、安定剤または緩衝剤とともに水に混合して溶液または懸濁液を調製し、これをアンプルまたはバイアルに単位剤形として調製し得る。この組成物は、滅菌されていてもよく、ならびに／または、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化促進剤、浸透圧の制御のための塩および／もしくは緩衝剤、および他の治療上有用な物質を含んでいてもよく、混合法、造粒法、コーティング法等の常法に従って製剤化されてもよい。
経口投与のための剤形としては、例えば、錠剤、丸薬、ハード／ソフトカプセル、液体、懸濁液、乳化剤、シロップ、顆粒、エリキシル剤、トローチなどが挙げられ、これらの剤形は、希釈剤（例えば。乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン）、潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウム塩またはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール）を、活性成分のほかに含有する。錠剤は、結合剤（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリジン）を含み得、任意に、崩壊剤（例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩）または発泡性混合物、および／または吸収剤、着色剤、風味、甘味剤等を含み得る。
式1で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容される塩を、有効成分として含有する、精神病の予防または治療に使用するための医薬組成物は、単独の治療薬として投与されてもよいし、他の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。
本発明のさらに別の側面は、上記式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、精神病の予防または治療に使用するための、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの３重取り込み阻害剤を提供する。
本発明のさらに別の側面は、上記式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、精神病の予防または改善に使用するための健康機能食品組成物を提供する。
さらに、本発明の別の態様は、精神病の予防または治療に使用する方法を提供し、本方法は、上記式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物または保健機能食品組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本発明のさらに別の態様は、上記式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物または保健機能食品組成物の、精神疾患の予防または治療における使用を提供する。
以下、本発明を実施例および実験例により具体的に説明する。
しかしながら、以下の実施例および実験例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容は該実施例および実験例に限定されるものではない。
＜調製例1＞ 2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エタン-1-アミンの調製
Figure 2023528546000010
ステップ1：4-ベンジルピペリジン（1eq）およびK2CO3（1.5eq）をDMFに溶解させ、次いで約5分間撹拌し、そしてtert-ブチル-（2-ブロモエチル）カルバメート（1.2eq）を添加した。反応混合物を60℃で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物をMPLCで分離精製し、tert-ブチル2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）カルバメートを得た。
ステップ2：ステップ1のtert-ブチル2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）カルバメート（1eq）を過剰量の4M HCl／1,4-ジオキサンに溶解し、反応物を室温で1～2時間撹拌した。反応終了後、生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、調製例1の化合物を得た。
ステップ1において、4-ベンジルピペリジンの代わりに表1に示すRを用いた以外は、調製例1と同様の方法により、調製例2～14の化合物を得た。
Figure 2023528546000011
Figure 2023528546000012
＜調製例15＞ N-（2-アミノエチル）-2-ナフタミドの調製
Figure 2023528546000013
ステップ1：2-ナフトエ酸（1eq）、tert-ブチル（2-アミノエチル）カルバメート（1eq）、EDC（2.5eq）、HOBT（1.5eq）およびDIPEA（3eq）をDCMに溶解させ、反応物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物をMPLCで分離精製し、tert-ブチル(2-(2-ナフタミド)エチル)カルバメートを得た。
ステップ2：ステップ1で得られたtert-ブチル（2-（2-ナフタミド）エチル）カルバメート（1eq）および1,4-ジオキサン中の4MHCl（3.25eq）をEAに溶解し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。生成物は追加の精製に供さず、調製例15の化合物を得た。
＜調製例16＞ 1-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）-2-メチルプロパン-2-アミンの調製
Figure 2023528546000014
ステップ1：4-ベンジルピペリジン（1eq）および2-ニトロプロパン（1eq）をACNに溶解させ、反応物を0℃に冷却した。次に、ホルムアルデヒド(3eq)および0.5MNaOH(0.1eq)をそこに添加し、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。そこにホルムアルデヒド(3eq)と0.5MNaOH(0.1eq)を加え、反応物を50℃で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、反応混合物をMPLCで分離精製し、4-ベンジル-1-（2-メチル-2-ニトロプロピル）ピペリジンを得た。
ステップ2：ステップ1で得られた4-ベンジル-1-（2-メチル-2-ニトロプロピル）ピペリジンをMeOHに溶解し、反応混合物をH-CUBE水素化反応器を用いてラネーニッケルカートリッジ、50psi条件下で、12時間撹拌させた。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。生成物は追加の精製に供さず、調製例16の化合物を得た。
＜調製例17＞1-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）プロパン-2-アミンの調製
Figure 2023528546000015
ステップ1：（tert-ブトキシカルボニル）アラニン（1eq）、4-ベンジルピペリジン（1eq）、HATU（2.5eq）およびDIPEA（3eq）をDMFに溶解し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物をMPLCで分離精製し、tert-ブチル-（1-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）-1-オキソプロパン）カルバミン酸塩を得た。
ステップ2：ステップ1で得られたtert-ブチル-（1-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）-1-オキソプロパン）カルバメート（1eq）をエーテルに溶解させ、反応物を0℃に冷却した。次に、そこにLiAlH4（2eq）をゆっくりと加え、反応物を窒素バルーン気流下で室温で4時間撹拌した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物をMPLCで分離精製し、tert-ブチル-（1-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）プロパン-2-イル）カルバメートを得た。
ステップ3：ステップ2で得られたtert-ブチル-（1-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）プロパン-2-イル）カルバメート（1eq）を、過剰量の6MHClに溶解させ、室温で12時間撹拌した後、撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。生成物は追加の精製に供さず、調製例17の化合物を得た。
＜実施例1＞ 6-ブロモ-N-（2-（4-（3，4-ジクロロベンジル）ピペラジン-1-イル）エチル）-2-ナフタミドの調製
Figure 2023528546000016
6-ブロモ-2-ナフトエ酸(1eq),2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-アミン(1.2eq)、DIPEA(3eq)およびHATU(2.5eq)またはPyBOB(1.1eq)をDMFに溶解し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られた反応物をジクロロメタンで抽出し、有機層をH2O、食塩水で順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例1の化合物を得た。
2-（4-（3，4-ジクロロベンジル）ピペリジン-1-イル）エタン-1-アミンに代えて表2に示すRを用いた以外は実施例1と同様の方法により、実施例2～7の化合物を得た。
Figure 2023528546000017
＜実施例8＞ 6-ブロモ-N-(2-(3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)-2-ナフタミドの調製
Figure 2023528546000018
ステップ1：6-ブロモ-2-ナフトエ酸（1eq）、2-クロロエタン-1-アミン塩酸塩（1.2eq）、HATU（2.5eq）およびDIPEA（3eq）をDMFに溶解し、反応物を室温にて12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物をMPLCで分離精製し、6-ブロモ-N-(2-クロロエチル)-2-ナフタミドを得た。
ステップ2：5-フルオロ-2-（1H-ピラゾール-3-イル）ピリジン（1-1.5eq）をDMFまたはDMSOに溶解し、そこに0℃でNaH（60％オイル分散液；1.2eq）またはCS2CO3（1.5eq）を添加する。室温で5分間撹拌した後、ステップ1で調製した6-ブロモ-N-（2-クロロエチル）-2-ナフトアミド（1eq）を添加し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例8の化合物を得た。
ステップ1で得られた5-フルオロ-2-（1H-ピラゾール-3-イル）ピリジンの代わりに表3に示すRを用いた以外は実施例8と同様の方法により、実施例9の化合物を得た。
Figure 2023528546000019
＜実施例10＞ 3，5-ジクロロ-N-（2-（4-（3，4-ジクロロベンジル）ピペリジン-1-イル）エチル）ベンズアミドの調製
Figure 2023528546000020
3,4-ジクロロ安息香酸(1eq)、2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-アミン(1.2eq)、HATU(2.5eq)およびDIPEA(3eq)をDMFに溶解させ、反応物を室温で12時間撹拌させた。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例10の化合物を得た。
3，4-ジクロロ安息香酸の代わりに3，5-ジクロロ安息香酸を用い、2-（4-（3，4-ジクロロベンジル）ピペリジン-1-イル）エタン-1-アミンの代わりに表4に示すRを用いた以外は、実施例10と同様の方法で、実施例11～16の化合物を得た。
Figure 2023528546000021
＜実施例17＞ 3，4-ジクロロ-N-（2-（4-（3，4-ジクロロベンジル）ピペリジン-1-イル）エチル）ベンズアミドの調製
Figure 2023528546000022
ステップ1：3,4-ジクロロ安息香酸（1eq）、2-クロロエタン-1-アミン塩酸塩（1.2eq）、HATU（2.5eq）およびDIPEA（3eq）をDMFに溶解し、反応物を室温にて12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物をMPLCで分離精製し、3,4-ジクロロ-N-(2-クロロエチル)ベンズアミドを得た。
ステップ2：4-（3，4-ジクロロベンジル）ピペリジン（1-1.5eq）およびTEA（4eq）をDMFに溶解し、そこにステップ1で調製した3，4-ジクロロ-N-（2-クロロエチル）ベンズアミド（1eq）を加え、反応物を60℃で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例17の化合物を得た。
4-（3，4-ジクロロベンジル）ピペリジンの代わりに表5に示すRを用いた以外は実施例17と同様の方法により、実施例18の化合物を得た。
Figure 2023528546000023
＜実施例19＞ N-2-（4-（3，4-ジクロロベンジル）ピペリジン-1-イル）エチル）-1H-インドール-2-カルボキサミドの調製
Figure 2023528546000024
カルボン酸誘導体(1eq)、アミン誘導体(1.1eq)、HATU(2.5eq)およびDIPEA(1.5eq)をDMFに溶解し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例19の化合物を得た。
1H-インドール-2-カルボン酸の代わりに表6に記載のRaを用い、2-（4-（3，4-ジクロロベンジル）ピペリジン-1-イル）エタンアミンの代わりに表6に記載のRbを用いた以外は、実施例19と同様の方法で、実施例20～51の化合物を得た。
Figure 2023528546000025
Figure 2023528546000026
Figure 2023528546000027
Figure 2023528546000028
Figure 2023528546000029
＜実施例52＞ N-(2-(3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミドの調製
Figure 2023528546000030
ステップ1：1H-インドル-2-カルボン酸（1eq）、2-クロロエタン-1-アミン塩酸塩（1.2eq）、HATU（2.5eq）およびDIPEA（3eq）をDMFに溶解し、反応物を室温にて12時間撹拌した。反応終了後、生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、1H-インドール-2-カルボキサミド誘導体を得た。
ステップ2：5-フルオロ-2-（1H-ピラゾール-3-イル）ピリジン（1-1.5eq）およびCs2CO3（1.5eq）；または5-フルオロ-2-（1H-ピラゾール-3-イル）ピリジン（1-1.5eq）およびTEA（4eq）をDMSOに溶解し、そこにステップ1で調製した1H-インドール-2-カルボキサミド誘導体（1eq）を加え、反応物を60℃で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例52の化合物を得た。
ステップ1において2-クロロエタン-1-アミン塩酸塩の代わりに1-（ブロモメチル）シクロプロパン-1-アミン臭化水素酸塩を用い、CS2CO3を用いずTEAを用い、ステップ2において5-（フルオロ-2-（1H-ピラゾール-3-イル）ピリジンの代わりに表7に記載のRを用いた以外は、実施例52と同様の方法により、実施例53の化合物を得た。
Figure 2023528546000031
ステップ2の5-（フルオロ-2-（1H-ピラゾール-3-イル）ピリジンの代わりに表8に示すRを用いた以外は実施例52と同様の方法により、実施例54の化合物を得た。
Figure 2023528546000032
＜実施例55＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)ベンゾ[d]チアゾル-2-カルボキサミドの調製
Figure 2023528546000033
カルボン酸誘導体(1eq)、アミン誘導体(1.1eq)、PyBOP(1.1eq)、DIPEA(3eq)をDMFに溶解し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例55の化合物を得た。
ベンゾ［d］チアゾール-2-カルボン酸の代わりに表9に示すRを用いた以外は、実施例52と同様の方法により、実施例56～60の化合物を得た。
Figure 2023528546000034
＜実施例61＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-カルボキサミドの調製
Figure 2023528546000035
アミン誘導体（1.2eq）をDCMに溶解し、トルエン中の2Mトリメチルアルミニウム（1.25eq）を0℃でそれに添加した。室温で5分間撹拌した後、DCMに溶解した1H-ベンゾ［d］イミダゾル-2-カルボン酸エチル（1eq）をそこにゆっくりと添加し、反応物を40℃で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例61の化合物を得た。
エチル1H-ベンゾ［d］イミダゾル-2-カルボキシレートの代わりにエチル1H-インドール-2-カルボキシレートを用い、2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エタンアミンの代わりに表10に記載のRを用いた以外は、実施例61と同様の方法により、実施例62の化合物を得た。
Figure 2023528546000036
＜実施例63＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5,6-ジヒドロキシ-1H-インドル-2-カルボキサミドの調製
Figure 2023528546000037
実施例35（N-（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）-5，6-ジメトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド）をDCMに溶解し、そこに1M BBr3（2eq）を窒素流下0℃でゆっくりと添加した。反応物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られた反応物をメタノールで抽出し、有機層中の溶媒を減圧下で除去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例63の化合物を得た。
実施例35（N-（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）-5，6-ジメトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド）の代わりに表11に示すRを用いた以外は、実施例63と同様の方法で、実施例64および65の化合物を得た。
Figure 2023528546000038
＜実施例66＞ N-（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボキサミドの調製
Figure 2023528546000039
実施例33（N-（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）-5-メトキシ-1-H-インドール-2-カルボキサミド）をMeOHに溶解し、そこにパラジウム／炭素（10％wt）を添加した。反応物を水素バルーン気流下、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライトで濾過し、有機層の溶媒を減圧下で除去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例66の化合物を得た。
＜実施例67＞ N-（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）-5-ブトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミドの調製
Figure 2023528546000040
実施例66で得たN-（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド（1eq）、1-ブロモブタン（1.2eq）およびK2CO3（1.5eq）をアセトンに溶解し、反応物を3時間還流撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例67の化合物を得た。
＜実施68＞ N-(2-(メチル(ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミドの調製
Figure 2023528546000041
実施例54で得たN-（2-（（ナフタレン-2-イルメチル）アミノ）エチル）-1H-インドール-2-カルボキサミド（1eq）、ホルムアルデヒド溶液（1.5eq）およびNaBH（Oac）3（5eq）をDCEに溶解し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、生成物を1M NaOHおよびジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。次いで、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例68の化合物を得た。
＜実施例69＞ N-（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
Figure 2023528546000042
シクロプロパンカルボン酸(1eq)、2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エタン-1-アミン(1.1eq)、PyBOB(1.1eq)およびDIPEA(3eq)をDMFに溶解し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。次いで、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例69の化合物を得た。
シクロプロパンカルボン酸の代わりに表13に記載のRaを用い、2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エタン-1-アミンの代わりに表13に記載のRbを用いた以外は実施例69と同様の方法により実施例70から74の化合物を得た。
Figure 2023528546000043
＜実施例75＞N-（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）-1H-ピロール-2-カルボキサミドの調製
Figure 2023528546000044
2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エタンアミン(1.2eq)をDCMに溶解し、トルエン中の2Mトリメチルアルミニウム(1.25eq)を0℃でそこに添加した。室温で5分間撹拌した後、DCMに溶解した1H-ピロール-2-カルボン酸メチル（1eq）をそこにゆっくりと添加し、反応物を40℃で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。次いで、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例75の化合物を得た。
＜実施例76＞ 3-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）-N-（1H-インドール-2-イル）プロパンアミドの調製
Figure 2023528546000045
ステップ1：4-ベンジルピペリジン(0.301ml,1.712mmol)およびアクリル酸メチル(0.186ml,2.054mmol)をDCMに溶解し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して3-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロパン酸メチルを得、得られたものを5%NaOH水溶液（0.5ml）に溶解し、引き続き40℃で30分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、塩酸を用いて酸性化した。こうして得られた固体を濾過し、乾燥させて、3-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）プロパン酸を得た。
ステップ2：1H-インドール-2-アミン塩酸塩（1eq）、ステップ1で得た3-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）プロパン酸（1.1eq）、HATU（2.5eq）およびDIPEA（3eq）をDMFに溶解し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、分取HPLCで精製し、実施例76の化合物を得た。
＜実施例77＞ 4-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）-N-（1H-インドール-2-イル）-4-オキソブタンアミドの調製
Figure 2023528546000046
ステップ1：1H-インドール-2-アミン塩酸塩（1eq）、ジヒドロフラン-2，5-ジオン（1.2eq）およびDIPEA（3eq）をEtOHに溶解し、反応物を90℃で3～4時間撹拌した。反応終了後、生成物を1MHClで希釈し、ジクロロメタン-メタノール（20%）で抽出し、減圧下で溶媒を除去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製し、カルボン酸誘導体を得た。
ステップ2：ステップ1で得られたカルボン酸誘導体（1eq）、ピペリジン誘導体（1.1eq）、HATU（2.5eq）およびDIPEA（3eq）をDMFに溶解し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、実施例77の化合物を得た。
＜実施例78＞ N-（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール-5-カルボキサミドの調製
Figure 2023528546000047
ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール-5-カルボン酸
Figure 2023528546000048
 を、1H-インドール-2-カルボン酸の代わりに、および2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エタン-1-アミン
Figure 2023528546000049
 を、2-（4-（3，4-ジクロロベンジル）ピペリジン-1-イル）エタン-1-アミンの代わりに、用いた以外は、実施例19と同様の方法により、実施例78の化合物を得た。
＜実施例79＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]インドル-7-カルボキサミドの調製
Figure 2023528546000050
2，3-ジヒドロ-6H-［1，4］ジオキシノ［2，3-f］インドール-7-カルボン酸
Figure 2023528546000051
 を、1H-インドール-2-カルボン酸の代わりに、および2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エタン-1-アミン
Figure 2023528546000052
 を、2-（4-（3，4-ジクロロベンジル）ピペリジン-1-イル）エタン-1-アミンの代わりに、用いた以外は、実施例19と同様の方法により、実施例79の化合物を得た。
＜実施例80＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]インドル-7-カルボキサミドの調製
Figure 2023528546000053
5H-［1，3］ジオキソロ[4,5-f]インドル-6-カルボン酸
Figure 2023528546000054
 を、1H-インドール-2-カルボン酸の代わりに、および2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エタン-1-アミン
Figure 2023528546000055
 を、2-（4-（3，4-ジクロロベンジル）ピペリジン-1-イル）エタン-1-アミンの代わりに、用いた以外は、実施例19と同様の方法により、実施例80の化合物を得た。
＜実施例81＞ 2-（（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）カルバモイル）-1H-インドール-5-カルボン酸の調製
Figure 2023528546000056
ステップ1：5-（メトキシカルボニル）-1H-インドール-2-カルボン酸（1eq）、2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エタン-1-アミン（1.1eq）、HATU（2.5eq）およびDIPEA（1.5eq）をDMFに溶解させ、反応物を室温にて12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。次いで、反応混合物をMPLCで分離精製し、メチル2-((2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)-1H-インドール-5-カルボキシレートを得た。
ステップ2：ステップ1で得られたメチル2-（（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）カルバモイル）-1H-インドール-5-カルボキシレート（1eq）をメタノールに溶解させ、そこに4M水酸化カリウム水溶液（150eq、過剰）を滴下し、その後50℃で12時間反応させた。反応終了後、生成物を1M塩酸水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物をMPLCで分離精製し、2-（（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）カルバモイル）-1H-インドール-5-カルボン酸の表題化合物を得た。
＜実施例82＞ N2-（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）-1H-インドール-2，5-ジカルボキサミド）の調製
Figure 2023528546000057
実施例81の2-（（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）カルバモイル）-1H-インドール-5-カルボン酸（1eq）をDMFに溶解し、そこにHBTU（2.5eq）、塩化アンモニウム（7eq）およびトリエチルアミン（6eq）を0℃にて滴下して添加した。反応物を室温で12時間撹拌した。
反応終了後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物をMPLCおよび分取TLCで分離精製し、N2-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミドの表題化合物を得た。
実施例1～実施例82の化合物名、NMR分析結果および質量分析の結果をまとめて表13および表14に示す。
Figure 2023528546000058
Figure 2023528546000059
Figure 2023528546000060
Figure 2023528546000061
Figure 2023528546000062
Figure 2023528546000063
Figure 2023528546000064
Figure 2023528546000065
Figure 2023528546000066
Figure 2023528546000067
Figure 2023528546000068
Figure 2023528546000069
Figure 2023528546000070
Figure 2023528546000071
Figure 2023528546000072
Figure 2023528546000073
Figure 2023528546000074
Figure 2023528546000075
＜比較例1＞ N-（2-（4-ベンジルピペリジン-1-イル）エチル）-1H-インドール-2-カルボキサミドの調製
Figure 2023528546000076
ステップ1：1H-インドル-2-カルボン酸（1eq）、2-クロロエタン-1-アミン塩酸塩（1.5eq）、HATU（2.5eq）およびDIPEA（3eq）をDMFに溶解し、反応物を室温にて12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものをジクロロメタンで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、N-(2-クロロエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミドを得た。
ステップ2：N-（2-クロロエチル）-1H-インドール-2-カルボキサミド（1eq）をDMFに溶解し、そこにTEA（4eq）および4-ベンジルピペリジン（2eq）を加え、その後60℃で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。得られたものを酢酸エチルで抽出し、有機層をH2Oおよびブラインで順に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。その後、反応混合物を分離し、MPLCで精製して、比較例1の化合物を得た。
＜実験例1＞ ３重再取り込みの阻害作用の評価
本発明による実施例および比較例の化合物のドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンに対する再取り込み阻害作用を評価するために、以下の実験を行い、その結果を表15に示した。
ドーパミンに対する再取り込み阻害作用を評価するために、HEK-293細胞株を用いてドーパミントランスポーターcDNAをトランスフェクトし、翌日24ウェルプレートに播種した。培地を除去した後、取り込み用緩衝液で1μMに希釈した実施例または比較例の各化合物を200μL／ウェルの濃度となるように添加し、37℃で15分間培養した。20～30nMの［3H］-DAを含む取り込み用緩衝液100μLを加え、37℃で5分間培養した。反応液を速やかに除去し、1 mLの氷冷した取り込み用緩衝液で3回洗浄した。得られたものを1% SDS (0.5 mL) に溶解した後、放射性同位元素で標識したドーパミンのトランスポーターへの結合の程度を測定した。
ノルエピネフリン（NE）およびセロトニン（5-HT）については、NEまたは5-HTトランスポーターcDNAをトランスフェクトした細胞を用い、基質として［3H］-NEまたは［3H］-5-HTを用いた以外は、上記と同様の方法で、ラジオアイソトープ標識したノルエピネフリンまたはセロトニンのトランスポーターへの結合の程度を測定した。
また、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンに対する再取り込み阻害効果を評価するとき、対照として実施例または比較例の各化合物での処理をせずに同様の方法を行い、ラジオアイソトープ標識ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンのトランスポーターへの結合度を測定し、これを標準（100%）として、３重取り込み阻害効果を相対比率（％比）で評価した。すなわち、対照群では、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンのトランスポーターへの結合は阻害されないが、実施例の各化合物を処理することにより結合が阻害されると、％比の値が減少する。
一方、%比の値を比較したところ、ドーパミンに対する再取り込み阻害作用に優れる実施例6、9、10、19、20、22、24、28、30、31、32、33、35、41、42、48、49、51、55、56、59、61、63、64、65、66、74および76の化合物の場合、1nM、5nM、10nM、50nM、100nMおよび1μM の計6つの濃度を用いて%比が50%となる濃度を算出し、IC50 として表した。また、比較例1の化合物の場合、実施例化合物と同様の方法でIC50を求めた。
Figure 2023528546000077
Figure 2023528546000078
Figure 2023528546000079
Figure 2023528546000080
上記表16において、SERTはセロトニントランスポーターを、NETはノルエピネフリントランスポーターを、DATはドーパミントランスポーターを意味する。
上記表15に示すとおり、本発明の実施例および比較例の化合物は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込みを阻害することができ、IC50値は、比較例1より、実施例28、35、41、42、48、51、59、63、66および76で低い。
したがって、本発明による式1で表される化合物は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの３重再取り込み阻害作用に優れているため、精神病の治療に有用であり得る。
＜実験例2＞ 多動性抑制効果の評価
本発明による実施例35および実施例66の化合物または比較例1の多動抑制効果を評価するために、以下のような実験を行い、その結果を図1に示した。オープンフィールド試験とは、運動機能、落ち着き、興奮、回避度、毒性などの過不足を検索するために利用される実験方法である。
動物の多動観察と行動分析は、オープンフィールドテストの一種であるエトビジョンシステム（EthoVision System、（Noldus IT b.v., Netherlands）を用いて実施した。4週齢の雄のICRマウスを動物実験に使用した。多動を誘発するために、MK801（薬剤名：ジゾシルピン）を0.15mg/kg腹腔内投与した動物モデルを用い、実施例35、実施例66または比較例1の化合物を5mg/kg、MK801投与の30分前に腹腔内投与した。薬物を溶解する溶媒として10％DMSOおよび10％Tween-80を投与した雄性ICRマウスをビヒクル群とし、実施例化合物または比較例化合物で処理せずにMK801を投与した雄性ICRマウスを陽性対照群とした。その後、黒色のアクリルで作製した試験箱（40×40×30cm）の中央に、対象マウスを入れ、15分間馴化させ、15分間行動パターンを観察、記録、分析した。移動距離と移動時間を測定し、比較分析を行った。
マウスの移動距離（cm）は、MK801を投与した全ての群において、ビヒクルに対して約2倍に増加し、実施例35の化合物を投与した群および実施例66の化合物を投与した群では、MK801のみを投与した陽性対照群および比較例1の化合物を投与した群に対して移動が抑制された。特に、移動距離は、ビヒクル群が約7000cm、MK801のみで処理した陽性対照群が約14000cm、比較例1の化合物で処理した群が約13400cm、実施例35の化合物で処理した群が約10000cm、実施例66の化合物で処理した群が約8800cmであった。
マウスの移動時間（sec）は、ビヒクル群に対してMK801を投与した全ての群で高く示され、MK801のみを投与した陽性群および比較例1の化合物を投与した群に対して、実施例35の化合物を投与した群および実施例66の化合物を投与した群で少なく示された。特に、ビヒクル群は約880秒（s）、MK801のみで処理した陽性対照群は約1070秒、比較例1の化合物で処理した群は約1100秒、実施例35の化合物で処理した群は約950秒、実施例66の化合物で処理した群は約880秒を示した（図1参照）。
その結果、MK801で誘導したマウスの多動は、比較例1の化合物による処理では抑制されず、実施例35または実施例66の化合物による処理で顕著に抑制されることがわかった。これにより、実施例35または実施例66の化合物は、比較例1の化合物よりもセロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの３重再取り込み阻害作用に優れており、マウスの多動を抑制することができることがわかった。
したがって、本発明による式1で表される化合物は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの３重再取り込み阻害作用に優れているため、精神病の治療に有用であり得る。
＜実験例3＞ 睡眠障害を引き起こすか否かの評価
本発明による実施例35、実施例66または比較例1の化合物の副作用として、睡眠障害を引き起こすか否かを評価するために、以下のように実験を行い、その結果を図2に示した。ペントバルビタールナトリウムは睡眠を誘発する薬剤であり、該薬剤を用いた睡眠誘発動物の行動を観察することにより、睡眠障害を引き起こすか否かを評価することができる。また、睡眠障害の原因となる薬物としてはカフェインが、睡眠薬としては睡眠維持効果を有するジアゼパムが周知である。
実験動物として、3週齢の雄ICRマウスを用意し、群あたり8匹とした。水のみを摂取するビヒクル群、カフェイン10mg／kg、ジアゼパム2mg／kg、比較例1の10mg／kg、実施例35の10mg／kgおよび実施例66の10mg／kgの、1日1回5日間腹腔内投与群、を用意した。5日後、各群のマウスにペントバルビタールナトリウム42mg／kgを腹腔内投与し、睡眠を誘発させた。
ペントバルビタールナトリウム投与後、マウスが仰向けになり腹部を見せたら睡眠と、背中を見せつつ姿勢を変えたら完全覚醒とみなした。睡眠開始時刻および睡眠時間を確認した。
マウスの睡眠開始時間は、ジアゼパムを投与した群が最も低く、カフェインを投与した群が最も高く、比較例1を投与した群がビヒクル群よりも高く、実施例35または実施例66を投与した群がビヒクル群と同程度であった。具体的には、ビヒクル群は約225秒、カフェインで処理した群は約400秒、ジアゼパムで処理した群は約170秒、比較例1で処理した群は約300秒、実施例35で処理した群は約220秒、実施例66で処理した群は約230秒であった。
マウスの睡眠時間は、ジアゼパムを投与した群が最も高く、カフェインを投与した群が最も低く、比較例1を投与した群はビヒクル群よりも低く、実施例35または実施例66を投与した群はビヒクル群と同程度であった。具体的には、ビヒクル群は約2100秒、カフェインで処理した群は約790秒、ジアゼパムで処理した群は約2900秒、比較例1で処理した群は約1100秒、実施例35で処理した群は約1950秒、実施例66で処理した群は約2090秒であった（図2参照）。
この結果から、比較例1の化合物を投与した場合、マウスの入眠時間が増加し、睡眠時間が減少して睡眠障害を示すが、実施例35または66の化合物を投与した場合、入眠時間に変化は生じず、睡眠障害も示さないことがわかった。これにより、比較例1の化合物は副作用として睡眠障害を誘発するが、実施例35または66の化合物は睡眠障害を誘発しないことがわかった。
したがって、本発明による式1で表される化合物は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの３重再取り込み阻害作用に優れているため、精神病の治療に有用であり得る。
本発明による式1で表される化合物は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの３重再取り込み阻害作用に優れているため、精神病の治療に有用であり得る。
図１ａと図１ｂはオープンフィールドテストの一種であるエトビジョンシステムを用いて、マウスの多動を観察・解析するため、ビヒクルおよび各群に対応する薬剤を投与したマウスの行動パターンの測定結果を示すグラフを示し、図１ａにおいて測定された移動距離であり、図１ｂにおいて測定された移動時間である。 図２ａと図２ｂはペントバルビタールナトリウムの腹腔内投与により、睡眠障害の発生の有無を評価するための、ビヒクルおよび各群に相当する薬剤を投与したマウスの睡眠誘導後の入眠時間（図１a）および睡眠時間（図１ｂ）の測定結果を示したグラフを示す。

Claims (10)

  1. 下記式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩であって：
    [式1]
    Figure 2023528546000081
     式1中、
    R1が、C3-6の非置換もしくは置換シクロアルキル、C6-10の非置換もしくは置換アリール、N、SおよびOからなる群より選ばれる1以上のヘテロ原子を含む5～14個の原子の非置換もしくは置換ヘテロアリール、置換された直鎖もしくは分岐C1-8アルキル、または置換された炭素原子と共にC6-10アリールを形成するC4-6の置換シクロアルケニルであり、
    置換シクロアルキルが、直鎖もしくは分岐C1-8アルキルで置換され、置換アリールは、直鎖もしくは分岐C1-10アルコキシおよびハロゲンからなる群から選ばれる1以上の置換基で置換されるか、あるいは置換され、置換された炭素原子とともに1以上のOを含むC3-6ヘテロシクロアルケニルを形成し、置換ヘテロアリールが、非置換もしくは1以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分岐C1-8アルキル、非置換もしくはC6-10アリールで置換された直鎖もしくは分岐C1-10アルコキシ、C1-10カルボキシ、C1-10アミノカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ニトリルおよびハロゲンからなる群から選ばれる1以上の置換基で置換されるか、あるいは置換され、置換された炭素原子とともに1以上のOを含むC3-6ヘテロシクロアルケニルを形成し、置換アルキルが、ベンジルで置換され、4～8個の原子を有し、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む置換されたヘテロシクロアルキル、およびオキソからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
    L1が、単結合、非置換もしくは置換された直鎖もしくは分岐C1-8アルキレンまたはC4-6の置換シクロアルケニレンであり、
    置換されたアルキレンが、オキソおよび直鎖もしくは分岐C1-5アルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されているか、または置換されたアルキレンが、置換され、置換された炭素とともにC3-6のシクロアルキルを形成し、置換シクロアルケニレンが、置換され、置換された炭素原子とともにC6-10アリールを形成し、
    R2が、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む、4～8個の原子の非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む、5～14個の原子の非置換もしくは置換ヘテロアリール、1以上のハロゲンで置換されたC6-10置換アリール、C3-6の非置換もしくは置換シクロアルキル、またはNR2aR2bであり、
    置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールおよび置換シクロアルキルが、各々独立して、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む、非置換もしくはハロゲンで置換された5～14原子のヘテロアリール、置換された直鎖もしくは分岐C1-10アルキル、およびC6-10の置換アリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、置換されたアルキルが、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む4～8個の原子のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシおよび1以上のハロゲンを有するC6-10の非置換もしくは置換アリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、置換アリールが、1以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分岐C1-8アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
    この場合、R2aおよびR2bが、各々独立して、水素、非置換もしくは置換された直鎖もしくは分岐C1-5アルキルであり、置換されたアルキルが、オキソおよびC6-10アリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
    R3が、水素または直鎖もしくは分岐C1-5アルキルであるか、
    あるいは、L1が単結合である場合、R2およびR3が、結合する窒素原子と共に、N、SおよびOからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、4～8個の原子の非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、置換ヘテロシクロアルキルが、C6-10アリールを有する置換された直鎖もしくは分岐C1-10アルキルにより置換されている、
    化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    R1が、C3-5の非置換もしくは置換シクロアルキル、C6-10の非置換もしくは置換アリール、N、SおよびOからなる群より選ばれる1以上のヘテロ原子を含む5～10個の原子の非置換もしくは置換ヘテロアリール、置換された直鎖もしくは分岐C1-3アルキル、または置換された炭素原子と共にC6-8アリールを形成するC5-6の置換シクロアルケニルであり、
    置換シクロアルキルが、直鎖もしくは分岐C1-3アルキルで置換され、置換アリールが、直鎖もしくは分岐C1-5アルコキシおよびハロゲンからなる群から選ばれる1以上の置換基で置換されるか、あるいは置換され、置換された炭素原子とともに1以上のOを含むC4-6ヘテロシクロアルケニルを形成し、置換ヘテロアリールが、非置換もしくは1以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分岐C1-3アルキル、非置換もしくはC6-8アリールで置換された直鎖もしくは分岐C1-5アルコキシ、C1-5カルボキシ、C1-5アミノカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ニトリルおよびハロゲンからなる群から選ばれる1以上の置換基で置換されるか、あるいは置換され、置換された炭素原子とともに1以上のOを含むC4-6ヘテロシクロアルケニルを形成し、置換アルキルが、ベンジルで置換され、4～6個の原子を有し、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、およびオキソからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
    L1が、単結合、非置換もしくは置換された直鎖もしくは分岐C1-3アルキレンまたはC4-6の置換シクロアルケニレンであり、
    置換されたアルキレンが、オキソおよび直鎖もしくは分岐C1-3アルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されているか、または置換されたアルキレンが、置換され、置換された炭素とともにC3-5のシクロアルキルを形成し、置換シクロアルケニレンが、置換され、置換された炭素原子とともにC6-8アリールを形成し、
    R2が、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む、4～6個の原子の非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む、5～10個の原子の非置換もしくは置換ヘテロアリール、1以上のハロゲンで置換されたC6-8置換アリール、C3-6の非置換もしくは置換シクロアルキル、またはNR2aR2bであり、
    置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールおよび置換シクロアルキルが、各々独立して、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む、非置換もしくはハロゲンで置換された5～10原子のヘテロアリール、置換された直鎖もしくは分岐C1-5アルキル、およびC6-8の置換アリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、置換されたアルキルが、N、SおよびOからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む4～6個の原子のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシおよび1以上のハロゲンを有するC6-8の非置換もしくは置換アリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、置換アリールが、1以上のハロゲンで置換された直鎖もしくは分岐C1-3アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
    この場合、R2aおよびR2bが、各々独立して、水素、非置換もしくは置換された直鎖もしくは分岐C1-3アルキルであり、置換されたアルキルが、オキソおよびC6-10アリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
    R3が、水素または直鎖もしくは分岐C1-3アルキルであるか、
    あるいは、L1が単結合である場合、R2およびR3が、結合する窒素原子と共に、N、SおよびOからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、4～6個の原子の非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、置換ヘテロシクロアルキルが、C6-8アリールを有する置換された直鎖もしくは分岐C1-5アルキルにより置換されている、
    化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    R1が、非置換もしくは置換シクロプロピル、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換ナフチル、N、SおよびOからなる群より選ばれる1以上のヘテロ原子を含む5～9個の原子の非置換もしくは置換ヘテロアリール、置換された直鎖もしくは分岐C1-3アルキル、置換された炭素原子と一緒にフェニルを形成する置換シクロペンテニルであり、
    置換シクロプロピルが、メチルで置換され、置換フェニルおよび置換ナフチルが、各々独立して、直鎖もしくは分岐C1-4アルコキシ、塩素および臭素からなる群から選択される1以上の置換基で置換されるか、置換フェニルが、置換された炭素原子とともに1以上のOを含むヘテロシクロペンテニルを形成し、置換へテロアリールが、非置換もしくは1以上のハロゲンで置換されたメチル、非置換もしくはフェニルで置換された直鎖もしくは分岐C1-4アルコキシ、C1-3カルボキシ、C1-3アミノカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、ニトリルおよびハロゲンからなる群から選択される1以上の置換基で置換されるか、あるいは、置換されて、置換された炭素原子とともに1以上のOを含むC5-6ヘテロシクロアルケニルを形成し、置換アルキルが、ベンジルで置換された置換ピペリジニルおよびオキソからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
    L1が、単結合、非置換もしくは置換エチレンまたはC4-6の置換シクロヘキセニレンであり、
    置換されたエチレンが、オキソおよびメチルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されているか、または置換されたエチレンが、置換された炭素とともにシクロプロピルを形成し、置換されたシクロヘキセニレンが、置換された炭素原子とともにフェニルを形成し、
    R2が、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、非置換もしくは置換ピラゾール、インドール、1以上の塩素原子を有する置換フェニル、ベンジルを有する置換シクロヘキシル、またはNR2aR2bであり、
    置換ピペリジニル、置換ピペラジニルおよび置換ピラゾールが、各々独立して、インドール、フッ素を有する置換ピリジン、置換メチルおよび置換フェニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、置換メチルが、テトラヒドロピラン、ヒドロキシおよび非置換もしくは1以上のハロゲンを有する置換フェニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、置換フェニルが、1以上のフッ素原子を有する置換メチルおよび塩素からなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
    この場合、R2aおよびR2bが、各々独立して、水素、または非置換もしくは置換メチルであり、置換メチルが、オキソおよびナフチルからなる群から選択される1以上の置換基で置換され、
    R3が水素であるか、
    あるいは、L1が単結合の場合、R2およびR3が、結合する窒素原子とともにピペリジニルを形成していてもよく、置換ピペリジニルは、置換フェニルで置換されている、
    化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    R1が、
    Figure 2023528546000082
    Figure 2023528546000083
     であり、
    L1が、単結合、
    Figure 2023528546000084
     であり、
    R2が、
    Figure 2023528546000085
     であり、
    R3が、水素であるか、または、
    L1が単結合である場合、-NR2R3が、
    Figure 2023528546000086
     である、化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式1で表される化合物が、下記化合物群からなる群より選択されるいずれか1つである、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩：
    ＜1＞ 6-ブロモ-N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
    ＜2＞ 6-ブロモ-N-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
    ＜3＞ 6-ブロモ-N-(2-(4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
    ＜4＞ 6-ブロモ-N-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
    ＜5＞ N-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)-6-ブロモ-2-ナフタミド
    ＜6＞ 6-ブロモ-N-(2-(4-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
    ＜7＞ 6-ブロモ-N-(2-(4-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
    ＜8＞ 6-ブロモ-N-(2-(3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
    ＜9＞ 6-ブロモ-N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2-ナフタミド
    ＜10＞ 3,5-ジクロロ-N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
    ＜11＞ 3,4-ジクロロ-N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
    ＜12＞ 3,4-ジクロロ-N-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
    ＜13＞ 3,4-ジクロロ-N-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
    ＜14＞ 3,4-ジクロロ-N-(2-(4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
    ＜15＞ N-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジクロロベンズアミド
    ＜16＞ 3,4-ジクロロ-N-(2-(4-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
    ＜17＞ 3,4-ジクロロ-N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ベンズアミド
    ＜18＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジクロロベンズアミド
    ＜19＞ N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜20＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-3-メチル-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜21＞ N-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜22＞ N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜23＞ N-(2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜24＞ N-(2-(4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜25＞ N-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜26＞ (4-ベンジルピペリジン-1-イル)(1H-インドル-2-イル)メタノン
    ＜27＞ N-(2-(4-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜28＞ N-(2-(4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜29＞ N-(2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜30＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-ブロモ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜31＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-クロロ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜32＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜33＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-メトキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜34＞ N-(1-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜35＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜36＞ N-(2-(4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜37＞ N-(2-(4-(1H-インドル-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜38＞ N-(2-(3-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜39＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-4,6-ジクロロ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜40＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-(triフルオロメチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜41＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-シアノ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜42＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-6-ブトキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜43＞ N-(1-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜44＞ N-(4-ベンジルシクロヘキシル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜45＞ N-(2-(2-ナフタミド)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜46＞ 5-(ベンジルオキシ)-N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜47＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5,6-ジクロロ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜48＞ N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜49＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-フルオロ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜50＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜51＞ N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-フルオロ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜52＞ N-(2-(3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜53＞ N-(1-((4-ベンジルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜54＞ N-(2-((ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜55＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)ベンゾ[d]チアゾル-2-カルボキサミド
    ＜56＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
    ＜57＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)インドリン-2-カルボキサミド
    ＜58＞ (R)-N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)インドリン-2-カルボキサミド
    ＜59＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-カルボキサミド
    ＜60＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-フルオロベンゾ[d]チアゾル-2-カルボキサミド
    ＜61＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-カルボキサミド
    ＜62＞ N-((1R,4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜63＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5,6-ジヒドロキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜64＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-カルボキサミド
    ＜65＞ N-(2-(4-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5,6-ジヒドロキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜66＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-ヒドロキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜67＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5-ブトキシ-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜68＞ N-(2-(メチル(ナフタレン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜69＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
    ＜70＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1-メチルシクロプロパンカルボキサミド
    ＜71＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)ピコリンアミド
    ＜72＞ N-(2-(4-(1H-インドル-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-4-ブトキシベンズアミド
    ＜73＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-3-カルボキサミド
    ＜74＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1-メチル-1H-インドル-2-カルボキサミド
    ＜75＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
    ＜76＞ 3-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-N-(1H-インドル-2-イル)プロパンアミド
    ＜77＞ 4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-N-(1H-インドル-2-イル)-4-オキソブタンアミド
    ＜78＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-カルボキサミド
    ＜79＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-f]インドル-7-カルボキサミド
    ＜80＞ N-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-5H-[1,3]ジオキソ[4,5-f]インドル-6-カルボキサミド
    ＜81＞ 2-((2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)-1H-インドル-5-カルボン酸
    ＜82＞ N2-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インドル-2,5-ジカルボキサミド。
  6. 請求項１に記載の式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、精神病の予防または治療に使用するための医薬組成物。
  7. 前記化合物が、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込みを阻害する、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記精神障害が、神経性過食症、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に続発するうつ病、大うつ病性障害、ジスティミック障害、双極性障害、双極I型障害、双極II型障害、周期性障害、一般的な医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、疑似認知症、ガンジャー症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の既往がない広場恐怖、パニック発作、記憶欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症状、認知症、老化性認知症、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症、後天性免疫不全症候群認知症合併症、老化による記憶機能障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、慢性ストレス障害、薬物中毒、薬物乱用、薬物乱用傾向、コカイン中毒、ニコチン中毒、タバコ中毒、アルコール中毒、アルコール依存症、病的クレプトマニア、中毒物質離脱による離脱症候群、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、片頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、うつ関連痛、腰痛、癌性疼痛、過敏性腸症候群、術後痛、乳房切除後疼痛症候群（PMPS）、脳卒中後疼痛。薬物性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経系による疼痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋肉痛、幻肢痛、食欲不振、月経前症候群、月経困難症、黄体後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、遷延性植物状態尿失禁、ストレス性尿失禁、切迫性尿失禁、夜間尿失禁、性機能障害、早漏、勃起障害、レストレスレッグス症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性無食欲症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、Rett障害、小児性崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、緘黙症、トリコチロマニア、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳梗塞、脳神経障害、トゥレット症候群、耳鳴り、チック障害、身体醜形障害、反抗性障害、脳卒中後障害、からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 請求項１に記載の式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、精神病の予防または治療に使用するための、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの３重再取り込み阻害薬。
  10. 請求項１に記載の式1で表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、精神病の予防または改善に使用するための健康機能食品組成物。
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