DE602004011221T2 - 3-amino-pyrrolidine als inhibitoren der monoamin-wiederaufnahme - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft Verbindungen, die die Aufnahme eines oder mehrerer physiologisch aktiver Monoamine hemmen, die ausgewählt sind aus Serotonin (auch 5-Hydroxytryptamin oder 5-HT genannt), Norepinephrin (auch Noradrenalin genannt) und Dopamin. Es besteht eine große wissenschaftliche Evidenz, die auf die physiologische Rolle dieser Monoamine als Neurotransmitter hinweist. Daher finden Verbindungen, die zur Hemmung der Aufnahme eines dieser Monoamine fähig sind, eine Anwendung bei der Behandlung von Störungen des zentralen und/oder peripheren Nervensystems.
  • Es ist bekannt, dass die 3-Aryloxy-3-substituierte 1-Aminopropanklasse an Verbindungen eine besondere Diversität in ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Aufnahme von Monoaminen gezeigt hat. Fluoxetin (N-Methyl-3-((4-trifluormethylphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropanhydrochiorid) ist beispielsweise ein selektiver Serotoninaufnahmeinhibitor, der eine große Marktakzeptanz bei der Behandlung von Depression gefunden hat und auch für die Behandlung von mehreren anderen Störungen zugelassen wurde. Atomoxetin ((–)-N-Methyl-3-((2-methylphenyl)oxy)-3-phenyl-1-aminopropanhydrochlrold) ist ein selektiver Norepinephrinaufnahmeinhibitor, der zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung zugelassen wurde. Duloxetin ((+)-N-Methyl-3-(1-naphthalinyloxy)-3-(2-thienyl)-1-aminopropanhydrochlorid) ist ein dualer Serotonin- und Norepinephrinaufnahmeinhibitor, der sich zur Behandlung von Depression und stressbedinger Harninkontinenz in klinischer Entwicklung befindet.
  • Die WO 01 53 258 A1 beschreibt die Verbindung 3-[(Phenylmethyl)-(3S)-3-pyrrolidinylamino]propannitril (die auch (3S)-3-[N-(2-Cyanoethyl)-N-benzylamino]pyrrolidin genannt wird)
    Figure 00010001
    als Zwischenprodukt bei der Synthese von stickstoffhaltigen, cyclischen Verbindungen, die als Calciumantagonisten brauchbar sind.
  • Die J. Med. Chem. 1999, 42, 677–690 beschreibt die Verbindung
    Figure 00010002
    als Zwischenprodukt in der Synthese von 3-[2-(Pyrrolidin-1-upethyl]indolen.
  • Die WO 02 24 649 A beschreibt eine allgemeine Klasse an substituierten Aminoazacycloalkanen als Inhibitoren der Plasmodium falciparum Protease Plasmepsin II oder verwandter Asparaginsäureprotease.
  • Biury Med. Chem. Lett. 12 (2002) 261–264 beschreibt 4-Aminopiperidinderivate mit dualer NK, Antagonisten-Serotoninwiederaufnahmeinhibitoraktivität.
  • Die WO 91 09 844 A beschreibt eine allgemeine Klasse an 3-Aminoazacycloalkanen/-alkenen (einschließlich der spezifischen Verbindung cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-phenylpyrrolidin) als Substanz P Antagonisten.
  • Die WO 93 01 170 A beschreibt eine weitere allgemeine Klasse an 3-Aminoazacycloalkanen/-alkenen als Substanz P Antagonisten.
  • Die WO 94 13 291 A beschreibt eine allgemeine Klasse an cyclischen, sekundären Aminderivaten als Calciumkanalantagonisten.
  • Die US 4 254 135 A beschreibt 3-Aminopyrrolidine, die an der Position 4 mit einem Hydoxy, Niederalkoxy oder Phenylcarbonyloxysubstituenten substituiert sind, als brauchbar bei der Behandlung von Depression.
  • Es wäre vorteilhaft weitere Verbindungen bereitzustellen, die zur Hemmung der Aufnahme von einem oder mehreren Monoaminen fähig sind, ausgewählt aus Serotonin, Norepinephrin und Dopamin. Vorzugsweise würden solche Verbindungen einen oder mehrere der folgenden Eigenschaften aufweisen, wenn sie mit bekannten Monoaminwiederaufnahmeinhibitoren verglichen werden – (i) verbesserte Stärke bei der Hemmung von einem der mehreren dieser Monoamine, (ii) verbesserte Selektivität bei der Hemmung von einem oder mehreren dieser Monoamine und (iii) verbesserte pharmakokinetische oder pharmakodynamische Eigenschaften (wie Bioverfügbarkeit, minimale Wechselwirkung mit metabolischen Enzymen, wie CYP2D6 und Säurestabilität).
  • Demnach liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00020001
    worin
    R1 für C1-C6-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten und/oder mit 1 Substituenten, ausgewählt aus -S-(C1-C3-Alkyl), -O-(C1-C3-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), -O-(C3-C6-Cycloalkyl), -SO2-(C1-C3-Alkyl), -CN, -COO-(C1-C2-Alkyl) und -OH), für C2-C6-Alkenyl, (CH2)q-Ar2, oder eine Gruppe der Formeln (i) oder (ii) steht
    Figure 00020002
  • R2, R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl,
    R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl,
    -X- für eine Bindung, -CH2-, -CH=CH-, -O-, -S- oder -SO2- steht,
    -Y- für eine Bindung, -CH2- oder -O- steht,
    -Z für Wasserstoff, -OH oder -O-(C1-C3-Alkyl) steht,
    p für 0, 1 oder 2 steht,
    q für 0, 1 oder 2 steht,
    r für 0 oder 1 steht,
    s für 0, 1, 2 oder 3 steht,
    t für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
    Ar1 ausgewählt ist aus
    • (i) einer Phenylgruppe oder einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Gruppe, wovon jede optional substituiert ist mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten (in Abhängigkeit von der Anzahl der verfügbaren Substitutionspositionen), die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), -O-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und -S-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und/oder mit 1 Substituenten, der unabhängig ausgewählt ist aus Pyridinyl, Pyrazolyl, Phenyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten), Benzyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten) und Phenoxy (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten), mit der Maßgabe, dass nur ein C1-C4-Alkyl ein Substituent sein kann für das H in irgendeinem -NH- Rest, der innerhalb einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Gruppe vorhanden ist, oder
    • (ii) einer Naphthylgruppe oder einer 8-, 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Gruppe, wovon jede optional substituiert ist mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Substituenten (in Abhängigkeit von der Anzahl der verfügbaren Substitutionspositionen), die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), -O-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und -S-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), mit der Maßgabe, dass nur ein C1-C4-Alkyl ein Substituent sein kann für das H in irgendeinem -NH- Rest, der innerhalb einer 8-, 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Gruppe vorhanden ist, und
    Ar2 ausgewählt ist aus
    • (i) einer Phenylgruppe oder einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Gruppe, wovon jede optional substituiert ist mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten (in Abhängigkeit von der Anzahl der verfügbaren Substitutionspositionen), die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), -O-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und -S-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), mit der Maßgabe, dass nur ein C1-C4-Alkyl ein Substituent sein kann für das H in irgendeinem -NH- Rest, der innerhalb einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Gruppe vorhanden ist, oder
    • (ii) einer Naphthylgruppe oder einer 8-, 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Gruppe, wovon jede optional substituiert ist mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Substituenten (in Abhängigkeit von der Anzahl der verfügbaren Substitutionspositionen), die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), -O-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und -S-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), mit der Maßgabe, dass nur ein C1-C4-Alkyl ein Substituent sein kann für das H in irgendeinem -NH- Rest, der innerhalb einer 8-, 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Gruppe vorhanden ist,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, mit der Maßgabe, dass
    • (a) der cyclische Teil der Gruppe der Formel (i) wenigstens drei Kohlenstoffatome und nicht mehr als sieben Ringatome enthalten muss,
    • (b) falls -X- für -CH=CH- steht, dann der cyclische Teil der Gruppe der Formel (i) wenigstens fünf Kohlenstoffatome enthalten muss,
    • (c) wenn -Z für -OH oder -O-(C1-C3-Alkyl) steht, dann -X- für -CH2- steht,
    • (d) wenn -Y- für -O- steht, dann p nicht 0 sein kann,
    • (e) die Verbindung 3-[(Phenylmethyl)-(3S)-3-pyrrolidinylamino]-propannitril ausgeschlossen ist, und
    • (f) die Verbindung ausgeschlossen ist.
  • Figure 00040001
  • Um einen Zweifel in Bezug auf den Ausdruck "und/oder" zu vermeiden, ist R1 wenn es für C1-C6 Alkyl steht, mit 0, 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten substituiert und mit 0 oder 1 Substituenten, ausgewählt aus -S-(C1-C3 Alkyl), -O-(C1-C3 Alkyl) (wahlweise substituiert mit 1, 2 oder 3 F Atomen), -O-(C3-C6 Cycloalkyl), -SO2-(C1-C3 Alkyl), -CN, -COO-(C1-C2 Alkyl) und -OH.
  • Ähnlich gilt wenn Ar1 für eine Phenylgruppe oder eine fünf- oder sechsgliedrige, monocyclische, heteroaromatische Gruppe steht, jede mit 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten (in Abhängigkeit der Anzahl der verfügbaren Substitutionspositionen) substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C4 Alkyl (das optional mit 1, 2 oder 3 F-Atomen substituiert ist), -O-(C1-C4 Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 F-Atomen) und -S-(C1-C4 Alkyl) (optional substituiert mit 1,2 oder 3 F Atomen) und mit 0 oder 1 Substituenten, ausgewählt aus Pyridinyl, Pyrazolyl, Phenyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten), Benzyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten) und Phenoxy (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten) mit der Maßgabe, dass nur C1-C4 Alkyl ein Substituent für das H jedes -NH- Rests sein kann, der innerhalb einer fünf- oder sechsgliedrigen, monocyclischen, heteroaromatischen Gruppe vorkommen kann.
  • Um jeden Zweifel zu vermeiden steht, wenn p = 0, die Gruppe der Formel (ii) für
    Figure 00040002
  • In der vorliegenden Beschreibung steht der Ausdruck "C1-C6 Alkyl" für einen monovalenten, unsubstituierten, gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • In der vorliegenden Beschreibung steht der Ausdruck "C2-C6 Alkenyl" für einen monovalenten, unsubstituierten, ungesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung enthält.
  • In der vorliegenden Beschreibung steht der Ausdruck "C3-C6 Cycloalkyl" für einen monovalenten, unsubstituierten, gesättigten, cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • In der vorliegenden Beschreibung steht der Ausdruck "C1-C6 Alkylen" für einen divalenten, unsubstituierten, gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Dieser Ausdruck ist nicht beschränkt auf divalente Reste, worin die Kohlenstoffatome des Rests an den Enden der Kohlenwasserstoffkette liegen, beispielsweise
    Figure 00050001
    sondern umfassen auch divalente Reste, worin die Kohlenstoffatome des Rests innerhalb der Kohlenwasserstoffkette liegen, beispielsweise
    Figure 00050002
    In der vorliegenden Beschreibung steht der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" für F, Cl, Br oder I. In der vorliegenden Beschreibung steht der Ausdruck "C1-C4 Difluoralkyl" für einen monovalenten, unsubstituierten, gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin zwei Wasserstoffatome durch zwei Fluoratome substituiert sind. Vorzugsweise sind die zwei Fluoratome an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden.
  • In der vorliegenden Beschreibung steht der Ausdruck "C1-C4 Trifluoralkyl" für einen monovalenten, unsubstituierten, gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin drei Wasserstoffatome durch drei Fluoratome substituiert sind. Vorzugsweise sind die drei Fluoratome am selben Kohlenstoffatom gebunden.
  • In der vorliegenden Beschreibung steht der Ausdruck "Benzyl" für einen monovalenten, unsubstituierten Phenylrest, der an die Substitutionsstelle durch eine -CH2- Gruppe gebunden ist.
  • In der vorliegenden Beschreibung steht der Ausdruck "Phenoxy" für einen monovalenten, unsubstituierten Phenylrest, der an die Substitutionsstelle durch ein O-Atom gebunden ist.
  • In der vorliegenden Beschreibung steht der Ausdruck "fünf- oder sechsgliedrige, monocyclische, heteroaromatische Gruppe" steht für eine monocyclische, aromatische Gruppe mit insgesamt 5 oder 6 Atomen im Rin g, worin 1 bis 4 dieser Atome jeweils unabhängig aus N, O und S ausgewählt sind. Bevorzugte Gruppen haben 1 oder 2 Atome im Rin g, die unabhängig ausgewählt sind aus N, O und S. Beispiele für fünfgliedrige monocyclische, heteroaromatische Gruppen umfassen Pyrrolyl (auch Azolyl genannt), Furanyl, Thienyl, Pyrazolyl (auch 1H-Pyrazolyl und 1,2-Diazolyl genannt), Imidazolyl, Oxazolyl (auch 1,3-Oxazolyl genannt), Isoxazolyl (auch 1,2-Oxazolyl genannt), Thiazolyl (auch 1,3-Thiazolyl genannt), Isothiazolyl (auch 1,2-Thiazolyl genannt), Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Oxatriazolyl und Thiatriazolyl. Beispiele für sechsgliedrige, monocyclische, heteroaromatische Gruppen umfassen Pyridinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl.
  • "Pyrrolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl und Pyrrol-3-yl.
  • "Furanyl" (auch "Furyl" genannt), wie es hierin verwendet wird, umfasst Furan-2-yl und Furan-3-yl (auch 2-Furyl und 3-Furyl genannt). Furan-2-yl ist bevorzugt.
  • "Thienyl" (auch "Thiophenyl" genannt), wie es hierin verwendet wird, umfasst Thien-2-yl und Thien-3-yl (auch 2-Thiophenyl und 3-Thiophenyl genannt).
  • "Pyrazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Pyrazol-1-yl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl und Pyrazol-5-yl (auch 1-Pyrazol, 3-Pyrazol, 4-Pyrazol und 5-Pyrazol genannt). Pyrazol-1-yl ist bevorzugt.
  • "Imidazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Imidazol-1-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl und Imidazol-5-yl.
  • "Oxazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Oxazol-2-yl, Oxazol-4-yl und Oxazol-5-yl.
  • "Isoxazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Isoxazol-3-yl, Isoxazol-4-yl und Isoxazol-5-yl.
  • "Thiazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl und Thiazol-5-yl (auch 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl und 5-Thiazolyl genannt).
  • "Isothiazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Isothiazol-3-yl, Isothiazol-4-yl und Isothiazol-5-yl.
  • "Triazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 1,2,3-Triazol-S-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl und 1,2,4-Triazol-5-yl.
  • "Oxadiazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,2,3-Oxadiazol-4-yl, 1,2,3-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,5-Oxadiazol-3-yl und 1,3,4-Oxadiazol-2-yl.
  • "Thiadiazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,2,3-Thiadiazol-4-yl, 1,2,3-Thiadiazol-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl (auch Furazan-3-yl genannt) und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl.
  • "Tetrazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Tetrazol-1-yl und Tetrazol-5-yl.
  • "Oxatriazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,2,3,4-Oxatriazol-5-yl und 1,2,3,5-Oxatriazol-4-yl.
  • "Thiatriazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,2,3,4-Thiatiazol-5-yl und 1,2,3,5-Thiatriazol-4-yl.
  • "Pyridinyl" (auch "Pyridyl" genannt), wie es hierin verwendet wird, umfasst Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl und Pyridin-4-yl (auch 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl genannt).
  • "Pyrimidyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Pyrimid-2-yl, Pyrimid-4-yl, Pyrimid-5-yl und Pyrimid-6-yl.
  • "Pyridazinyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Pyridazin-3-yl und Pyridazin-4-yl.
  • "Pyrazinyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Pyrazin-2-yl und Pyrazin-3-yl.
  • "Triazinyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,3,5-Triazin-2-yl, 1,2,4-Triazin-3-yl, 1,2,4-Triazin-5-yl, 1,2,4-Triazin-6-yl, 1,2,3-Triazin-4-yl und 1,2,3-Triazin-5-yl.
  • In der vorliegenden Beschreibung steht der Ausdruck "acht-, neun- oder zehngliedrige, bicyclische, heteroaromatische Gruppe" für eine fusionierte, bicyclische, aromatische Gruppe mit insgesamt 8, 9 oder 10 Atomen im Ringsystem, worin 1 bis 4 dieser Atome jeweils unabhängig ausgewählt sind aus N, O und S. Bevorzugte Gruppen haben 1 bis 3 Atome im Ringsystem, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus N, O und S. Geeignete achtgliedrige, bicyclische, heteroaromatische Gruppen umfassen Imidazo[2,1-b][1,3]thiazolyl, Thieno[3,2-b]thienyl, Thieno[2,3-d][1,3]thiazolyl und Thieno[2,3-d]imidazolyl. Ge eignete neungliedrige, bicyclische, heteroaromatische Gruppen umfassen Indolyl, Isolndolyl, Benzofuranyl (auch Benzo[b]furanyl genannt), Isobenzofuranyl (auch Benzo[c]furanyl genannt), Benzothienyl (auch Benzo[b]thienyl genannt), Isobenzothienyl (auch Benzo[c]thienyl genannt), Indazolyl, Benzimidazolyl, 1,3-Benzoxazolyl, 1,2-Benzisoxazolyl, 2,1-Benzisoxazolyl, 1,3-Benzothiazolyl, 1,2-Benzolsothiazolyl, 2,1-Benzolsothiazolyl, Benzotriazolyl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl, 2,1,3-Benzoxadiazolyl, 1,2,3-Benzothiadiazolyl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Thienopyridinyl, Purinyl und Imidazo[1,2-a]pyridin. Geeigneete zehngliedrige, bicyclische, heteroaromatische Gruppen umfassen Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,5-Naphthyridyl, 1,6-Naphthyridyl, 1,7-Naphthyridyl und 1,8-Naphthyridyl.
  • "Imidazo[2,1-b][1,3]thiazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-2-yl, Imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-3-yl, Imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl und Imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl.
  • "Thieno[3,2-b]thienyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Thieno[3,2-b]thien-2-yl, Thieno[3,2-b]thien-3-yl, Thieno[3,2-b]thien-5-yl und Thieno[3,2-b]thien-6-yl.
  • "Thieno[2,3-d][1,3]thiazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Thieno[2,3-d][1,3]thiazol-2-yl, Thieno[2,3-d][1,3]thiazol-5-yl und Thieno[2,3-d][1,3]thiazol-6-yl.
  • "Thieno[2,3-d]imidazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Thieno[2,3-d]imidazol-2-yl, Thieno[2,3-d]imidazol-4-yl und Thieno[2,3-d]imidazol-5-yl.
  • "Indolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Indol-1-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Indol-4-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl und Indol-7-yl.
  • "Isolndolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Isolndol-1-yl, Isolndol-2-yl, Isolndol-3-yl, Isolndol-4-yl, Isolndol-5-yl, Isolndol-6-yl und Isolndol-7-yl.
  • "Benzofuranyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Benzofuran-2-yl, Benzofuran-3-yl, Benzofuran-4-yl, Benzofuran-5-yl, Benzofuran-6-yl und Benzofuran-7-yl.
  • "Isobenzofuranyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Isobenzofuran-1-yl, Isobenzofuran-3-yl, Isobenzofuran-4-yl, Isobenzofuran-5-yl, Isobenzofuran-6-yl und Isobenzofuran-7-yl.
  • "Benzothienyl" (auch "Benzothiophenyl" genannt), wie es hierin verwendet wird, umfasst Benzothien-2-yl, Benzothien-3-yl, Benzothien-4-yl, Benzothien-5-yl, Benzothien-6-yl und Benzothien-7-yl (auch 2-Benzo[b]thiophenyl, 3-Benzo[b]thiophenyl, 4-Benzo[b]thiophenyl, 5-Benzo[b]thiophenyl, 6-Benzo[b]thiophenyl und 7-Benzo[b]thiophenyl genannt).
  • "Isobenzothienyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Isobenzothien-1-yl, Isobenzothien-3-yl, Isobenzothien-4-yl, Isobenzothien-5-yl, Isobenzothien-6-yl und Isobenzothien-7-yl.
  • "Indazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Indazol-1-yl, Indazol-3-yl, Indazol-4-yl, Indazol-5-yl, Indazol-6-yl und Indazol-7-yl.
  • "Benzimidazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Benzimidazol-1-yl, Benzimidazol-2-yl, Benzimidazol-4-yl, Benzimidazol-5-yl, Benzimidazol-6-yl und Benzimidazol-7-yl.
  • "1,3-Benzoxazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,3-Benzoxazol-2-yl, 1,3-Benzoxazol-4-yl, 1,3-Benzoxazol-5-yl, 1,3-Benzoxazol-6-yl und 1,3-Benzoxazol-7-yl.
  • "1,2-Benzisoxazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,2-Benzisoxazol-3-yl, 1,2-Benzisoxazol-4-yl, 1,2-Benzisoxazol-5-yl, 1,2-Benzisoxazol-6-yl und 1,2-Benzisoxazol-7-yl.
  • "2,1-Benzisoxazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 2,1-Benzisoxazol-3-yl, 2,1-Benzisoxazol-4-yl, 2,1-Benzisoxazol-5-yl, 2,1-Benzisoxazol-6-yl und 2,1-Benzisoxazol-7-yl.
  • "1,3-Benzothiazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,3-Benzothiazol-2-yl, 1,3-Benzothiazol-4-yl, 1,3-Benzothiazol-5-yl, 1,3-Benzothiazol-6-yl und 1,3-Benzothiazol-7-yl.
  • "1,2-Benzolsothiazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,2-Benzisothiazol-3-yl, 1,2-Benzisothiazol-4-yl, 1,2-Benzisothiazol-5-yl, 1,2-Benzisothiazol-6-yl und 1,2-Benzisothiazol-7-yl.
  • "2,1-Benzolsothiazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 2,1-Benzisothiazol-3-yl, 2,1-Benzisothiazol-4-yl, 2,1-Benzisothiazol-5-yl, 2,1-Benzisothiazol-6-yl und 2,1-Benzisothiazol-7-yl.
  • "Benzotriazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Benzotriazol-1-yl, Benzotriazol-4-yl, Benzotriazol-5-yl, Benzotriazol-6-yl und Benzotriazol-7-yl.
  • "1,2,3-Benzoxadiazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,2,3-Benzoxadiazol-4-yl, 1,2,3-Benzoxadiazol-5-yl, 1,2,3-Benzoxadiazol-6-yl und 1,2,3-Benzoxadiazol-7-yl.
  • "2,1,3-Benzoxadiazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-6-yl und 2,1,3-Benzoxadiazol-7-yl.
  • "1,2,3-Benzothiadiazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,2,3-Benzothiadiazol-4-yl, 1,2,3-Benzothiadiazol-5-yl, 1,2,3-Benzothiadiazol-6-yl und 1,2,3-Benzothiadiazol-7-yl.
  • "2,1,3-Benzothiadiazolyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-6-yl und 2,1,3-Benzothiadiazol-7-yl.
  • "Thienopyridinyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Thieno[2,3-b]pyridinyl, Thieno[2,3-c]pyridinyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl und Thieno[3,2-b]pyridinyl.
  • "Purinyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Purin-2-yl, Purin-6-yl, Purin-7-yl und Purin-8-yl. "Imidazo[1,2-a]pyridinyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl, Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyridin-4-yl, Imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl, Imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl und Imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl.
  • "Chinolinyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Chinolin-2-yl, Chinolin-3-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-5-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-7-yl und Chinolin-8-yl.
  • "Isochinolinyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Isochinolin-1-yl, Isochinolin-3-yl, Isochinolin-4-yl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-6-yl, Isochinolin-7-yl und Isochinolin-8-yl.
  • "Cinnolinyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Cinnolin-3-yl, Cinnolin-4-yl, Cinnolin-5-yl, Cinnolin-6-yl, Cinnolin-7-yl und Cinnolin-8-yl.
  • "Chinazolinyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst Chinazolin-2-yl, Chinazolin-4-yl, Chinazolin-5-yl, Chinazolin-6-yl, Chuinazolin-7-yl und Chinazolin-8-yl.
  • "1,4-Naphthyridyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,4-Naphthyrid-2-yl, 1,4-Naphthyrid-3-yl, 1,4-Naphthyrid-5-yl, 1,4-Naphthyrid-6-yl, 1,4-Naphthyrid-7-yl und 1,4-Naphthyrid-8-yl.
  • "1,5-Naphthyridyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,5-Naphthyrid-2-yl, 1,5-Naphthyrid-3-yl, 1,5-Naphthyrid-4-yl, 1,5-Naphthyrid-6-yl, 1,5-Naphthyrid-7-yl und 1,5-Naphthyrid-8-yl.
  • "1,6-Naphthyridyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,6-Naphthyrid-2-yl, 1,6-Naphthyrid-3-yl, 1,6-Naphthyrid-4-yl, 1,6-Naphthyrid-5-yl, 1,6-Naphthyrid-7-yl und 1,6-Naphthyrid-8-yl.
  • "1,7-Naphthyridyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,7-Naphthyrid-2-yl, 1,7-Naphthyrid-3-yl, 1,7-Naphthyrid-4-yl, 1,7-Naphthyrid-5-yl, 1,7-Naphthyrid-6-yl und 1,7-Naphthyrid-8-yl.
  • "1,8-Naphthyridyl", wie es hierin verwendet wird, umfasst 1,8-Naphthyrid-2-yl, 1,8-Naphthyrid-3-yl, 1,8-Naphthyrid-4-yl, 1,8-Naphthyrid-5-yl, 1,8-Naphthyrid-6-yl und 1,8-Naphthyrid-7-yl.
  • In der vorliegenden Beschreibung umfasst der Ausdruck "Naphthyl" 1-Naphthyl, und 2-Naphthyl. 1-Naphthyl ist bevorzugt.
  • In den obigen Definitionen haben ähnliche Ausdrücke, die unterschiedliche Zahlen an C Atomen spezifizieren, eine analoge Bedeutung. Beispielsweise meinen die Ausdrücke "C1-C4 Alkyl" und "C1-C3 Alkyl" einen monovalenten, unsubstituierten, gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit jeweils 1 bis 4 und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "C1-C4 Alkyl" umfasst Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl und tert-Butyl. Der Ausdruck "C1-C3 Alkyl" umfasst Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl.
  • Es ist ersichtlich, dass wenn s für 2 oder 3 steht, jedes R5 und/oder R6 unterschiedlich sein kann. Auf dieselbe Weise kann, wenn t für 2 oder 3 steht, R7 und/oder R6 unterschiedlich sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht Ar1 für Phenyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Benzothiophenyl oder Naphthyl, worin Phenyl, Pyridinyl oder Thiazolyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), -O-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und -S-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und/oder mit 1 Substituenten, der unabhängig ausgewählt ist aus Pyridinyl, Pyrazolyl, Phenyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten) und Phenoxy (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten), und worin die Benzothiophenyl- oder Naphthylgruppe optional substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), -O-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und -S-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), und
    Ar2 für Naphthyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl oder Phenyl steht, worin Naphthyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl oder Phenyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und -O-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht Z für H, wenn R1 für eine Gruppe der Formel (i) steht und r für 0 steht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R1 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, -(CH2)m-CF3, -(CH2)-S-(C1-C3-Alkyl), -CH2-COO-(C1-C2-Alkyl), -(C1-C5-Alkylen)-O-(C1-C3-Alkyl), -(C1-C5-Alkylen)-O-(C3-C6-Cycloalkyl), -(C1-C5-Alkylen)-SO2-(C1-C3-Alkyl), -(C1-C5-Alkylen)-OCF3, -(C1-C6-Alkylen)-OH, -(C1-C5-Alkylen)-CN, -(CH2)q-Ar2 oder eine Gruppe der folgenden Formeln (ia), (ib) oder (ii)
    Figure 00090001
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, -X-, -Y-, p, q, r und s wie im Anspruch 1 definiert sind,
    m für 1, 2 oder 3 steht,
    n für 1, 2 oder 3 steht,
    t für 2, 3 oder 4 steht,
    -Ar1 für Phenyl, Pyridinyl, Thiazolyl oder Naphthyl steht, worin Phenyl, Pyridinyl oder Thiazolyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C1-C4-Alkyl, -O-(C1-C4-Alkyl), -O-(C1-C4-Difluoralkyl), -O-(C1-C4-Trifluoralkyl), -S-(C1-C4-Alkyl), -S-(C1-C2-Trifluoralkyl) und/oder mit 1 Substituenten, der ausgewählt ist aus Pyridinyl, Pyrazolyl, Phenyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten) und Phenoxy (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten), und worin Naphthyl optional substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C1-C4-Alkyl, -O-(C1-C4-Alkyl), -O-(C1-C4-Difluoralkyl), -O-(C1-C4-Trifluoralkyl), -S-(C1-C4-Alkyl), -S-(C1-C2-Trifluoralkyl), Ar2 für Naphthyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl oder Phenyl steht, worin Naphthyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl oder Phenyl optional substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl und -O-(C1-C4-Alkyl).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R2 für Wasserstoff. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen R3 und R4 für Wasserstoff. Bevorzugter stehen R2, R3 und R4 für Wasserstoff.
  • In eine bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R5 und R6 jeweils für Wasserstoff. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen R7 und R8 jeweils für Wasserstoff. Bevorzugter stehen R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R1 für C1-C6 Alkyl. Bevorzugter steht R1 für n-Propyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl oder 3,3-Dimethylpropyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R1 für -(C4-C5 Alkylen)-OH. Bevorzugter steht R1 für 2,2-Dimethyl-2-hydroxyethyl oder 3,3-Dimethyl-3-hydroxypropyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R1 für eine Gruppe der Formel (i) und R5 und R6 stehen jeweils für Wasserstoff. Bevorzugter stehen R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R1 für eine Gruppe der Formel (ii) und R5 und R6 stehen jeweils für Wasserstoff. Bevorzugter stehen R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R1 für eine Gruppe der Formel (i), r steht für 0, s steht für 2, t steht für 2, -Z steht für Wasserstoff und -X- steht für -O-, -S- oder -SO2-. Bevorzugter steht R1 für eine Gruppe der Formel (i), r steht für 0, s steht für 2, t steht für 1 oder 2, -Z steht für Wasserstoff und -X- steht für -O-.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R1 für eine Gruppe der Formel (i), r steht für 0, s steht für 1, 2 oder 3, t steht für 1, -Z steht für Wasserstoff und -X- steht für -CH2-.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R1 für eine Gruppe der Formel (i), r steht für 1, s steht für 0, 1, 2 oder 3, t steht für 1, -Z steht für Wasserstoff und -X- steht für -CH2-.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R1 für eine Gruppe der Formel (ia). Bevorzugter steht R1 für eine Gruppe der Formel (ia) und R5, R6, R7 und R8 stehen jeweils für Wasserstoff.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R1 für eine Gruppe der Formel (ib). Bevorzugter steht R1 für eine Gruppe der Formel (ib), r steht für 1, t steht für 3 und R7 und R8 stehen jeweils für Wasserstoff.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R1 für -(CH2)m-CF3. Bevorzugter steht R1 für -(CH2)m-CF3 und m steht für 1, 2 oder 3.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht R1 für -(CH2)n-S-(C1-C3 alkyl). Bevorzugter steht R1 für -(CH2)3-S-CH3.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht R1 für -CH2-COO-(C1-C2 alkyl). Bevorzugter steht R1 für -CH2-COOCH3.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht R1 für -(C1-C5 Alkylen)-O-(C1-C3 alkyl). Bevorzugter steht R1 für -(C3-C4 Alkylen)-OCH3.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht R1 für -(C1-C5 Alkylen)-O-(C3-C6 cycloalkyl). Bevorzugter steht R1 ist -CH2-CH2-O-Cyclobutyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht R1 für -(C1-C5 Alkylen)-SO2-(C1-C3 alkyl).
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht R1 für -(C1-C5 Alkylen)-OCF3. Bevorzugter steht R1 für -CH2-CH2-OCF3.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht R1 für -(C1-C5 Alkylen)-CN. Bevorzugter steht R1 für -(C2-C4 Alkylen)-CN. Vor allem steht R1 für -CH2-CH2-CN oder -CH2-C(CH3)2-CN.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht R1 für -(CH2)q-Ar2 und q steht für 1. Bevorzugter steht R1 für -(CH2)q-Ar2, q steht für 1 und -Ar2 steht für Pyridinyl, Phenyl oder Phenyl, das mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl oder C1-C4 Alkyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht -Ar1 für Phenyl, Phenyl, das mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl und C1-C4 Alkyl und/oder mit 1 Substituenten, der ausgewählt ist aus Phenyl, Phenyl, das mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten substituiert ist, Pyridinyl, Pyrazolyl, Phenoxy und Phenoxy, das mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten substituiert ist, Pyridinyl oder Pyridinyl, das mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl und C1-C4 Alkyl und/oder mit 1 Substituenten, der ausgewählt ist aus Phenyl und Phenyl, das mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten substituiert ist. Bevorzugter steht -Ar1 für Phenyl oder Phenyl, das mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl und C1-C4 Alkyl und/oder mit 1 Substituenten, der ausgewählt ist aus Phenyl, Phenyl, das mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten substituiert ist, Pyridinyl, Pyrazolyl, Phenoxy und Phenoxy, das mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten substituiert ist. Vor allem steht -Ar1 für Phenyl, das mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl und C1-C4 Alkyl und/oder mit 1 Substituenten, der ausgewählt ist aus Phenyl, Phenyl, das mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten substituiert ist, Pyridinyl, Pyrazolyl, Phenoxy und Phenoxy, das mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten substituiert ist. Geeignete -Ar1 Gruppen umfassen beispielsweise 2-Methylthiophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Isopropoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Difluormethoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 2-(1,1'-Biphenyl), 2-Phenoxyphenyl, 2-Benzylphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methylphenyl, 3-Trifluorthiomethoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3-Trifluormethyl-5-fluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 2-Chlor-3-methylphenyl, 2-Methyl-3-chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dimethyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Trifluormethyl-4-fluorphenyl, 2-Fluor-4-trifluormethylphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Methoxy-4-fluorphenyl, 2-Trifluormethyl-5-fluorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Fluor-[1,1'-biphenyl]-2-yl, 2-Chlor-5-fluorphenyl, 2-(Trifluormethyl)-6-fluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl und 3-Chlor-4-fluorphenyl. Im allgemeinen ist, wenn -Ar1 für Phenyl steht, das mit Pyridinyl substituiert ist, 3-Pyridinyl bevorzugt.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht -Ar1 für Pyridinyl oder Pyridinyl, das mit 1, 2 oder 3 Substiuenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl und C1-C4 Alkyl und/oder mit 1 Substituenten, der ausgewählt ist aus Phenyl und Phenyl, das mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten substituiert ist. Bevorzugter steht -Ar1 für Pyridinyl, das mit 1 oder 2 Substiuenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl und C1-C4 Alkyl und/oder mit 1 Substituenten, der ausgewählt ist aus Phenyl und Phenyl, das mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten substituiert ist. Geeignete -Ar1 Gruppen umfassen beispielsweise 3-Phenyl-2-pyridinyl. Im allgemeinen ist, wenn -Ar1 für ein substituiertes Pyridyl steht, substituiertes 2-Pyridinyl bevorzugt.
  • Für die vorliegende Erfindung beispielsgemäß sind die im folgenden identifizierten Verbindungen oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze:
    • 1: (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[3,5-dichlorphenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 2: (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[2-(methylthio)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 3: (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[2-trifluormethyl)oxy]phenyl}methyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 4: (3S)-N-[(3,5-Dimethylphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 5: (3S)-N-[(3-Chlorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 6: (3S)-N-[(2,3-Dichlorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 7: (3S)-N-[(2,3-Dimethylphenynmethyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 8: (3S)-N-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 9: (3S)-N-(Cyclohexylmethyl)-N-[(2-methylphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 10: (3S)-N-(Cyclohexylmethyl)-N-{[2-(methylthio)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 11: (3S)-N-(Cyclohexylmethyl)-N-[(2-fluorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 12: (3S)-N-(Cyclohexylmethyl)-N-(naphthalin-1-ylmethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 13: (3S)-N-[(2-Chlorphenyl)methyl]-N-(cyclohexylmethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 14: (3S)-N-(Cyclohexylmethyl)-N-({2-[1-(methylethyl)oxy]-phenyl}methyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 15: (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2,4-dichlorphenyl)methyl]-pylrrolidin-3-amin,
    • 16: (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 17: (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(3-chlorphenyl)methyl]-pyrolidin-3-amin,
    • 18: (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2-chlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 19: (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 20: (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[2-(methylthio)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 21: (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 22: (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[5-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 23: (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[2-(difluormethoxy)phenyl]methyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 24: (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[5-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 25: (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 26: (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 27: (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 28: (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2,4-difluorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 29: (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[5-fluor-3-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 30: (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(3-methylphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 31: (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2,3-dimethylphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 32: (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2,3-dichlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 33: (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 34: (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(3,5-difluorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 35: (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(3,5-dichlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 36: (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[2-chlor-3-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 37: (3S)-N [2-Chlorphenyl)methyl]-N-propylpyrrolidin-3-amin,
    • 38: (3S)-N-Propyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 39: (3S)-N-{5-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-propylpyrrolidin-3-amin,
    • 40: (3S)-N-Cyclobutyl-N-{[5-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 41: (3S)-N-Cyclobutyl-N-[(2,3-dichlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 42: (3S)-N-Cyclohexyl-N-[(3-methylphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 43: (3S)-N-Cyclohexyl-N-{[2-(methylthio)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 44: (3S)-N-Cyclohexyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 45: (3S)-N-Cyclohexyl-N-{[3-(trifluormethylthio)phenyl]-methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 46: (3S)-N-Cyclohexyl-N-[(2,4-dichlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 47: (3S)-N-Cyclohexyl-N-[(3,5-dichlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 48: (3S)-N-Cyclohexyl-N-[(2,3-dichlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 49: (3S)-N-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2-methoxy-1-methylethyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 50: (3S)-N-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-N-(2-methoxy-1-methylethyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 51: (3S)-N-[(3,5-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2-methoxy-1-methylethyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 52: (3S)-N-[(2,3-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 53: (3S)-N-{[2-Chlor-4-fluorphenyl]methyl}-N-(1-methylethyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 54: (3S)-N-{[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 55: (3S)-N-1-{[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 56: (3S)-N-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 57: (3S)-N-[(3,5-Dichlorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 58: (3S)-N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 59: (3S)-N-[(3-Methoxyphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 60: (3S)-N-[(3-Cyano-4-fluorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 61: (3S)-N [(2,3-Dimethylphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • s62: (3S)-N-{[(2-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 63: (3S)-N-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 64: (3S)-N-[(2,4-Chlorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 65: (3S)-N-{[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]methyl}-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 66: (3S)-N-{[2-(3,4-Difluorphenoxy)phenyl]methyl}-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 67: (3S)-N-{(4'-Fluor-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl}-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 68: (3S)-N-{[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-propylpyrrolidin-3-amin,
    • 69: (3S)-N-Butyl-N-{[4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 70: (3S)-N-Cyclopropylmethyl-N-{[4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 71: (3S)-N-[(3,5-Dichlorphenyl)methyl]-N-propylpyrrolidin-3-amin,
    • 72: (3S)-N-Butyl-N-[(3,5-dichlorphenyl)methyl]pyrrolidin-3-amin,
    • 73: (3S)-N-Cyclopropylmethyl-N-[(3,5-dichlorphenyl)-methyl]pyrrolidin-3-amin,
    • 74: (3S)-N-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-propylpyrrolidin-3-amin,
    • 75: (3S)-N-Butyl-N-[(2,4-dichlorphenyl)methyl]pyrrolidin-3-amin,
    • 76: (3S)-N-Cyclopropylmethyl-N-[(2,4-dichlorphenyl)-methyl]pyrrolidin-3-amin,
    • 77: (3S)-N-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-N-propylpyrrolidin-3-amin,
    • 78: (3S)-N-Butyl-N-[(2-chlor-4-fluorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 79: (3S)-N-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-N-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 80: (3S)-N-{[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 81: (3S)-N-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 82: (3S)-N [(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(1,1-dioxido-tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 83: (3S)-N-{[5-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 84: (3S)-N-{[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 85: (3S)-N-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 86: (3S)-N-[(3,5-Dichlorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 87: (3S)-N-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 88: (3S)-N-[(4-Chlor-2-methylphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 89: (3S)-N-[(2,3-Dichlorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 90: (3S)-N-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 91: (3S)-N-{[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 92: (3S)-N-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 93: (3S)-N-{(4-Fluor-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 94: (3S)-N-[(2-Chlorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 95: (3S)-N-[(2-Chlor-5-fluorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 96: (3S)-N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 97: (3S)-N-{[5-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin,
    • 98: (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-5-fluorphenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 99: (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[3-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 100: (3S)-N-(1-Metliyletllyl)-N-([4-(trifluormethyl)phenyl]-methyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 101: (3S)-N-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 102: (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[2-phenyloxy)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 103: (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[2-(phenylmethyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 104: (3S)-N-[[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)amino]pyrrolidin-3-amin,
    • 105: (3S)-N-[[(3,5-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)amino]pyrrolidin-3-amin,
    • 106: (3S)-N-[{[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(2,2,2-trifluorethyl)amino]pyrrolidin-3-amin,
    • 107: (3S)-N-[[(2,3-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)amino]pyrrolidin-3-amin,
    • 108: (3S)-N-[[(2-Chlor-3-methylphenyl)methyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)amino]pyrrolidin-3-amin,
    • 109: Methyl ((3S-pyrrolidin-3-yl{[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}amino)acetat,
    • 110: (3S)-N-[(2-Chlorphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 111: (3S)-N-{[2-(Metlloxy)phenyl]methyl}-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 112: (3S)-N-{[2-(Ethyloxy)phenyl]methyl}-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 113: (3S)-N-[(2-Methylphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 114: (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-(phenylmethyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 115: (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-[(naphthalin-1-yl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 116: (3S)-N-{[4-Fluor-2-(methoxy)phenyl]methyl}-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 117: (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(phenyloxy)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 118: (3S)-N-{[2-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 119: (3S)-N-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 120: (3S)-N-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 121: (3R)-N {[2-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 122: (3R)-N-[(2-Chlor-3-methylphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 123: (3R)-N-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)pryrrolidin-3-amin,
    • 124: (3S)-N-{[3-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 125: (3R)-N-{[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 126: (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(methylthio)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 127: (3R)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(methylthio)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 128: (3S)-N-[(2-Chlor-3-methylphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 129: (3S)-N-[(3,5-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 130: (3S)-N-[(3-Chlor-2-methylphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 131: (3S)-N-(3,3-Dimethylbutyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 132: (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 133: (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 134: (3R)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 135: (3S)-N-Ethyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 136: (3S)-N-Propyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 137: (3S)-N-(Cyclohexylmethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 138: (3S)-N-(Cyclopropylmethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 139: (3S)-N-(2-phenylethyl)-N-([2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 140: (3S)-N-Butyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 141: (3S)-N-(2-Ethylbutyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 142: (3S)-N-(2-Methylprop-2-enyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 143: (3S)-N-{[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(3,3,3-trifluorpropyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 144: (3S)-N-(4,4,4-Trifluorbutyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 145: (3S)-N-(Furan-2-ylmethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 146: (3S)-N-(3-Methylbutyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 147: (3S)-N-[3-(Methylthio)propyl]-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 148: (3S)-N-(2,2-Dimethylpropyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 149: N-(phenylmethyl)-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amin,
    • 150: (3S)-N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 151: (3S)-N-{[2-(Ethyloxy)phenyl]methyl}-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 152: (3S)-N-[(2-Chlorphenyl)methyl]-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 153: (3S)-N-[(2-Fluorphenyl)methyl]-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 154: (3S)-N-{[2-(Methyloxy)phenyl]methyl}-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 155: (3S)-N,N-bis{[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 156: (3S)-N-(2-Ethylbutyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 157: (3S)-N-{[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(3,3,3-trifluorpropyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 158: (3S)-N-(4,4,4-Trifluorbutyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 159: (3S)-N-Ethyl-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 160: (3S)-N,N-bis-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 161: (3S)-N,N-bis-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin,
    • 162: 1-{[(3,5-Dichlorphenyl)methyl][(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}-2-methylpropan-2-ol,
    • 163: 1-{[(2,4-Dichlorphenyl)methy][(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}-2-methylpropan-2-ol,
    • 164: 1-{{[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}[(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino)-2-methy)propan-2-ol
    • 165: 1-{[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl][(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}-2-methylpropan-2-ol,
    • 166: 1-{[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl][(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}-2-methylpropan-2-ol,
    • 167: 1-{[(2-Phenyl-5-fluorphenyl)methyl][(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}-2-methylpropan-2-ol,
    • 168: 1-{{[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyl}[(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}-2-methylpropan-2-ol,
    • 169: N-(2-Methylpropyl)-N-(4-rnethylbenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 170: N(2-Methylpropyl)-N-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 171: N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxybenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 172: N-(2-Methylpropyl)-N-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 173: N-(2-Methylpropyl)-N-(2-trifluormethylbenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 174: N-Cyclohexylmethyl-N-benzylpyrrolidin-3-amin,
    • 175: N-Cyclohexylmethyl-N-(4-methoxybenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 176: N-Cyclohexylmethyl-N-(4-methylbenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 177: N-Cyclohexylmethyl-N-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 178: N-Cyclopropylmethyl-N-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 179: N-Cyclopropylmethyl-N-(4-methoxybenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 180: N-Cyclopropylmethyl-N-(3,4-dichiorbenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 181: N-Cyclopropylmethyl-N-(2-trifluormethylbenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 182: N-Butyl-N-benzyl-pyrrolidin-3-amin,
    • 183: N-Butyl-N-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 184: N-Butyl-N-(4-methoxybenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 185: N-Butyl-N-(4-methylbenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 186: N-Butyl-N-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 187: N Butyl-N-(2-trifluormethylbenzyl)-pyrrolidin-3-amin,
    • 188: (3S)-N-[(3R)-Tetrahydrofuran-3-yl]-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 189: (3S)-N-[(3S)-Tetrahydrofuran-3-yl]-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 190: (3S)-N-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-N-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]pyrrolidin-3-amin,
    • 191: (3S)-N-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-N-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]pyrrolidin-3-amin,
    • 192: (3S)-N-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-N-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]pyrrolidin-3-amin,
    • 193: (3S)-N-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-N-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]pyrrolidin-3-amin,
    • 194: (3S)-N-[(Tetrahydrofuran-3-yl)methyl]-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 195: (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[3-phenylpyrid-2-yl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 196: (3S)-N-(Cyclohexyl)-N-{[2-(3-phenyl)pyridyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 197: (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(3-pyridyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 198: (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(1-pyrazolyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 199: (3S)-N-Propyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin,
    • 200: (3S)-N-{5-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-propylpyrrolidin-3-amin,
    • 201: (3S)-N-(Pyridin-3-ylmethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin,
    • 202: (3S)-N-[(4-Fluor[1,1'-biphenyl]-2-methyl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 203: (3S)-N-[(4-Fluor[1,1'-biphenyl]-2-methyl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 204: (3S)-N-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 205: (3S)-N-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-N-(Pyridin-4-ylmethyl)pyrrolidin-3-amin,
    • 206: (3S)-N-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)pyrrolidin-3-amin, und
    • 207: (3S)-N-(Pyridin-2-ylmethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I). Geeignete Salze umfassen Säureadditionssalze, einschließlich Salze, die mit anorganischen Säuren (beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäuren) oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren (beispielsweise Essig-, Fumar-, Bernstein-, Lactobion-, Glycol-, Oxal-, Malein-, Hydroxymalein-, Apfel-, Citronen-, Salicyl-, o-Acetoxybenzoe- oder Weinsäure) oder organische Sulfonsäuren (beispielsweise Toluol-p-sulfon-, Naphthalinsulfon-, Bisethansulfon- oder Methansulfonsäure) gebildet werden. Besonders bevorzugt sind Salze, die mit Phopshor-, Fumar-, L-Wein-, D-Wein- oder Naphthalinsulfonsäure gebildet werden. Am bevorzugtesten sind Salze, die mit L-Wein- oder D-Weinsäure gebildet werden.
  • Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere chirale Zentren besitzen. Wenn eine Strukturformel die Stereochemie an einem oder mehreren chiralen Zentren nicht spezifiziert, umfasst diese alle möglichen Stereoisomere und alle möglichen Stereoisomerengemische (einschließlich unter anderem razemische Gemische), die aus der Stereoisomerie an jeweils einem oder mehreren chiralen Zentren resultieren können. Beispielsweise kann das Kohlenstoffatom an der Position 3 des Pyrrolidinrings zu zwei Enantiomeren der Formeln (Ia) und (Ib) führen
    Figure 00180001
    worin R1, R2, R3, R4 und Ar1 die oben in Formel (I) definierten Bedeutungen mit den Maßgaben hierin haben. Diese Isomere sind ebenfalls ein Aspekt der vorliegenden Erfindung. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die der Formel (Ia).
  • Wie oben erwähnt hemmen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze die Aufnahme von einem oder mehreren der Monoaminneurotransmitter Serotonin, Dopamin und Norepinephrin. In Anbetracht dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen indiziert, die durch eine verringerte Neurotransmission eines oder mehrerer dieser Monoamine verursacht oder hiermit verbunden sind. Solche Störungen umfassen Störungen des zentralen und/oder peripheren Nervensystems.
  • Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmt selektiv die Wiederaufnahme von Serotonin und Norepinephrin gegenüber Dopamin. Vorzugsweise hemmt diese Gruppe an Verbindungen der vorliegenden Erfindung selektiv die Serotonin- und Norepinephrintransproter relativ zum Dopamintransporter um einen Faktor von mindestens 5 und mehr, vorzugsweise um einen Faktor von mindestens 10. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit diesem pharmakologischen Profil sind besonders bei der Behandlung von Depression, Essstörungen (einschließlich Bulimie und Anorexia nervosa), entzündllichen Darmerkrankungen, funktionellen Darmstörungen, Dyspepsie, Morbus Crohn, Ileitis, ischämischer Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, gastroösophagealen Reflux für funktionelle Darmstörungen, irritablem Darmsyndrom, Obesität, interstitieller Cystitis, Urethralsyndrom, Magenmotilitätsstörungen, Substanzmissbrauch (einschließlich Alkoholismus, Tabakmissbrauch, Symptome, die durch Entzug oder partiellen Entzug des Konsums von Tabak oder Nikotin und Arzneimittelabhängigkeit einschließlich Kokainmissbrauch verursacht werden), Schmerz (einschließlich entzündlicher Schmerz, neuropathischer Schmerz, nicht-neuropathischer nicht-entzündlicher Schmerz, persistenter Schmerz, persistenter Schmerz entzündlichen und/oder neuropathischen Ursprungs, Kopfschmerz und Migräne), Inkontinenz (einschließlich Stressharninkontinenz und Dranginkontinenz), Altersdemenz, seniler Demenz, Alzheimer, Gedächtnisverlust, Parkinson, Aufmerksamkeitsdefizitstörung (einschließlich Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung), Angst, sozialer Phobie, zerstörenden Verhaltensstörungen, Benimmstörungen, impulsiven Kontrollstörungen, Borderlinepersönlichkeitsstörung, chronischem Müdigkeitssyndrom, Panikstörungen, obsessiver kompulsiver Störung, posttraumatischer Stressstörung, Schizophrenie, gastrointestinaler Störungen, kardiovaskulären Störungen, Hitzewallungen/Schweißausbrüchen, Erbrechen, Schlafstörungen, kognitiven Störungen, psychotischen Störungen, Hirntrauma, prämenstruellem Syndrom oder spätem Luatealsyndrom, Sexualstörung (einschließlich vorzeitiger Ejakulation und Erektionsschwierigkeit), Autismus, Mutismus und Trichotillomanie. Sie sind insbesondere geeignet zur Behandlung von De pression, Inkontinenz (insbesondere Stressharninkontinenz) und Schmerz (insbesondere persistentem Schmerz). Sie sind am besten geeignet zur Behandlung von Schmerz.
  • Für klinische Zwecke kann Schmerz in zwei Kategorien eingeteilt werden: Akuter Schmerz und persistenter Schmerz. Akuter Schmerz wird durch eine Schadensstimulierung verursacht, die durch eine Verletzung und/oder Erkrankung der Haut, tiefer somatischer Strukturen oder Eingeweide oder anormaler Funktion von Muskeln oder Eingeweiden hervorgerufen wird, die keine tatsächliche Gewebeschädigung bildet. Andererseits kann persistenter Schmerz als Schmerz definiert werden, der über den normalen Verlauf einer akuten Erkrankung oder einer sinnvollen Zeit für eine Verletzung bis zur Heilung bestehen bleibt oder mit einem chronischen pathologischen Prozess assoziiert ist, der kontinuierlichen Schmerz hervorruft oder in Intervallen für Monate oder Jahre immer wieder auftritt. Falls der Schmerz immer noch gegenwärtig ist, wenn eine Heilung erreicht werden sollte, wird dieser als persistenter Schmerz betrachtet. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann persistenter Schmerz chronisch nicht-zurückgehend oder wiederauftretend sein. Der Unterschied in der Definition zwischen akutem und persistentem Schmerz ist nicht nur semantisch, sondern hat eine wichtige klinische Relevanz. Beispielsweise bleibt eine einfache Fraktur des Handgelenks gewöhnlich für 1 Woche bis 10 Tage schmerzhaft. Falls der Schmerz nach dem typischen Behandlungsverlauf bestehen bleibt, ist es wahrscheinlich, dass der Patient eine sympathische Reflexdystrophie entwickelt, ein persistentes Schmerzsyndrom, das eine unmittelbar wirksame Therapie erfordert. Eine frühe und wirksame Intervention verhindert potentiell die unnötige Behinderung und das Leiden und vermeidet die potentielle Entwicklung eines Zustands, der gegenüber einer Therapie refraktär bleibt.
  • Akuter und persistenter Schmerz unterscheidet sich in der Ätiologie, den Mechanismen, der Pathophysiologie, der Symptomatologie, der Diagnose, der Therapie und den physiologischen Reaktionen. Im Gegensatz zur vorrübergehenden Art des akuten Schmerzes wird ein persistenter Schmerz durch chronische pathologische Prozesse in somatischen Strukturen oder Eingeweiden, durch eine verlängerte und manchmal permanente Dysfunktion des peripheren oder zentralen Nervensystems oder beidem verursacht. Persistenter Schmerz kann auch manchmal psychologischen Mechanismen und/oder Umweltfaktoren zugeordnet werden.
  • Genauer gesagt kann persistenter Schmerz segmentiert werden in neuropathischen Schmerz (beispielsweise diabetische Neuropathie, infektiösen, neuropathischen Schmerz, der mit AIDS assoziiert ist, nicht-operative Capaltunnelsyndrome, Postherpesneuralgie, zervikale, thorakale und lumbosakrale Radikulopathien, Schlaganfall-bedingte, zentrale Schmerzen, trigeminale Neuralgie und komplexe, Regionalschmerzsyndrome I und II), entzündlichen Schmerz (beispielsweise Polymyalgie, rheumatische Arthritis und Osteoarthritis), nicht-neuropathischen, nicht-inflammatorischen Schmerz und nicht-neuropathischen, nicht-inflammatorischen, chronischen Schmerz (NNNICP) (beispielsweise chronisches Müdigkeitssyndrom, chronischer Rückenschmerz ohne Radikulopathie, Fibromyalgie, Kopfschmerzen vom chronischen Spannungstyp, entzündliche Darmstörungen, irritables Darmsyndrom, Schleudertrauma, chronischer Beckenschmerz, Temperomandibulargelenksschmerzstörung (TMJD) und Rückenschmerz).
  • Die derzeitigen Therapien für persistenten Schmerz umfassen Opiate, Barbiturat-ähnliche Arzneimittel, wie Thiopental-Natrium und Operationsverfahren, wie Neurektomie, Rhizotomie, Cordotomie und Cordektomie.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen hemmt selektiv die Wiederaufnahme von Norepinephrin gegenüber Serotonin und Dopamin. Vorzugsweise hemmt diese Gruppe an erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv den Norepinephrintransporter relativ zu den Serotonin- und Dopamintransportern um einen Faktor von 5 und bevorzugter um einen Faktor von 10. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit diesem pharmakologischen Profil sind besonders brauchbar zur Behandlung von Suchtstörung und Entzugssydrom, einer Anpassungsstörung (einschließlich depressives Gemüt, Angst, Mischung aus Angst und depressivem Gemüt, Verhaltensstörung und Mischung aus Verhaltens- und Gemütstörung), altersbedingter und mentaler Störung (einschließlich Alzheimerkrankheit), Alkohlsucht, Anorexia nervosa, Apathie, Aufmerksamkeitsdefizitstörung (ADD) aufgrund allgemeiner, medizinischer Zustände, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHD) einschließlich des vorwiegend unaufmerksamen Typs der ADHD und des vorwiegend hyperaktiven-impulsiven Typs der ADHD, Bipolarstörung, Bulimia nervosa, chronischem Müdigkeitssyndrom, chronischem oder akutem Stress, Wahrnehmungsstörungen (später ausführlicher diskutiert, aber einschließlich milder kognitiver Störung (MCI) und kognitiver Störung, die mit Schizophrenie (CIAS) assoziiert ist, Kommunikationsstörungen (einschließlich Stottern, expressive Sprachstörung, gemischte rezeptiv-expressive Sprachstörung, phonologische Störung und Kommunikationsstörung, falls nichts anderes angegeben ist), Benimmstörung, cyclothymer Störung, Demenz vom Alzheimer Typ (DAT), Depression (einschließlich Depression beim Erwachsenen und beim Jugendlichen), dysthymer Störung, emotionaler Dysregulation (einschließlich emotionaler Dysregulation, die mit ADHD assoziiert ist, Borderline Persönlichkeitsstörung, Bipolarstörung, Schiziphrenie, schizoaffektive Störung und intermittierende, explosive Störung), Fibromyalgie und anderen somatoformen Störungen (einschließlich Somatisierungsstörung, Konversionsstörung, Schmerzstörung, Hypochondiatse, Körperdysmorphiestörung, undiffernzierter somatoformer Störung und somatoformer NOS), generalisierter Angststörung (GAD), Hitzewallungen oder vasomotorischen Symptomen, hypotensiven Zuständen, einschließlich othostatischer Hypotension, Impulskontrollstörungen (einschließlch intermittiernede, explosive Störung, Kleptomanie, Pyromanie, pathologischer Spielsucht, Trichotillomanie und anderweitig nicht spezifizierter Impulskontrollstörung), Inkontinenz (das heißt Stressinkontinenz, echter Stressinkontinenz und gemischter Inkontinenz), Inhalationsstorung, Intoxikationsstörung, Lernunfähigkeiten (einschließlich Sprachentwicklungs- und Sprachstörungen (wie Artikulationsentwicklungsstörung, Sprachausdrucksentwicklungsstörung und receptiver Sprachentwicklungsstörung), Lernstörungen (wie Lesestörung, Mathematikstörung, Störung der nicht weiter spezifizierten Ausdrucks- und Lernschreibstörung) und motorischen Störungen (wei Entwicklungskoordinationsstörung)), Manie, Migränekopfschmerzen, Nikotinsucht, Obesität (das heißt Verringerung des Gewichts von fettleibigen oder übergewichtigen Patienten), obsessiven, kompulsiven Störungen und Störungen mit verwandtem Spektrum, oppositioneller Trotzstörung, Schmerz, einschließlich chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und antinociceptivem Schmerz, Panikstörung, peripherer Neuropathie, posttraumatischer Stressstörung, Persönlichkeitsveränderung aufgrund eines medizinischen Zustands (einschließlich dem labilen Typ, dem ungehemmten Typ, dem agressiven Typ, dem apathischen Typ, dem paranoiden Typ, dem kombinierten Typ und dem unspezifizierten Typ), pervasiven Entwicklungsstörungen (einschließlich autistischer Störung, Asperger Syndrom, Rett Syndrom, disintegrative Kindheitsstörung und nicht weiter spezifizierte pervasive Entwicklungsstörung), prämenstrueller Dysphoriestörung (das heißt prämenstruelles Syndrom und spätes Lutealphasendysphoriestörung), Psoriasis, psychoaktiver Substanzeinnahme störung, einer psychotischen Störung (einschließlich Schizophrenie, schizoaffektive Störungen und Störungen schizoaffektiver Form), saisonaler Affektionsstörung, selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmung (SSRI) "Poop out" Syndrom (das heißt worin ein Patient, der keine zufriedenstellende Reaktion gegenüber SSRI Therapie nach einer anfänglichen Periode einer zufriedenstellenden Reaktion aufrechterhält), einer Schlafstörung (wie Narkolepsie und Enurese), sozialer Phobie (einschließlich sozialen Angststörungen), einer spezifischen Entwicklungsstörung, TIC Störungen (beispielsweise Tourrette Syndrom), Tabaksucht und vaskulärer Demenz. Sie sind am meisten brauchbar zur Behandlung von ADHD und Schizophrenie.
  • Der Ausdruck "kognitive Störungen" (auch als "kognitives Versagen", "kognitive Insuffizienz", "kognitives Defizit", "kognitive Beeinträchtigung", "kognitive Dysfunktion" und dergleichen) bezieht sich auf die Dysfunktion, Verminderung oder den Verlust von einer oder mehrere kognitiver Funktionen, den Vorgängen, durch die Wissen erworben, behalten und verwendet wird. Die kognitive Dysfunktion umfasst kognitive Veränderungen, die mit dem Altern assoziiert sind ("altersbedingter Gedächtnisverlust") wie auch Veränderungen aufgrund anderer Ursachen. Die kognitive Beeinträchtigung beruht meistens auf einem Delirium oder einer Demenz, kann aber auch in Zusammenhang mit mehreren anderen medizinischen oder neuropsychiatrischen Störungen auftreten. Fokussiertere kognitive Defizite werden mit den Kriterien, die in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausgabe, Text Revision (DSM-IV-TR®, 2000), American Psychiatric Association, Washington, D. C. als entweder amnesische Störungen (beeinträchtigen das Gedächtnis) oder als nicht weiter spezifizierte kognitive Störung (NOS) diagnostiziert, die Ausführungsdysfunktion, visuospatiale/visuoconstructionale Beeinträchtigung, Aufmerksamkeitsdefizite, Disorientierung etc. umfasst. Diese fokussierteren kognitiven Störungen haben auch eine breite Vielzahl an Ursachen, von denen einige eine unbekannte Ätiologie aufweisen.
  • Ein Delirium ist durch eine Störung des Bewusstseins mit einer verringerten Fähigkeit zur Fokussierung, Aufrechterhaltung oder den Wechsel der Aufmerksamkeit und einer Veränderung der Wahrnehmung gekennzeichnet, die sich über einen kurzen Zeitraum entwickelt. Das Delirium ist sehr verbreitet und tritt im Mittel bei etwa einem Fünftel der allgemeinen Krankenhauspatienten auf und ist sogar Pflegepatienten und jenen mit finalen Krankheiten noch häufiger. Die Störungen, die im "Delirium" Teil des DSM-IV-TR® enthalten sind, sind gemäß der angenommenen Ätiologie aufgeführt: Delirium aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induziertes Delirium (das heißt aufgrund eines Arzneimittelmissbrauchs, einer Medikation oder einer Toxinexposition), Delirium aufgrund multipler Ätiologien oder nicht weiter spezifiziertes Delirium (falls die Ätiologie unbestimmbar ist). Wie von Wise et al. ((2002) Delirium (Confusion States) in Wise und Rundell, Herausgeber, The American Psychiatric Publishing Textbook of Consultation-Liaison Psychiatry, Psychiatry in the Medically III, 2. Ausgabe, American Psychiatric Publishin g, Inc. Washington, D. C., Kapitel 15, Seiten 257–272, Tabelle 15-4) beschrieben, umfassen beispielhafte Ätiologiegrundlagen für ein Delirium unter anderem Infektion, Entzug von Alkohol und Drogen, aktute metabolische Zustände, Trauma verschiedener Arten, ZNS Pathologien, Hypoxie, Vitamindefizienzen, Endokrinopathien, akute, vaskuläre Zustände, Toxine oder Drogen und Schwermetalle.
  • Eine Demenz ist ein chronischer Zustand, gewöhnlich mit einer graduelleren Störung der Gedächtnis- und Intellektfunktion und anderer kognitiver Fähigkeiten, der schwer genug ist, um die Fähigkeit zur Durchführung der Aktivitäten des täglichen Lebens zu beeinträchtigen. Obwohl die Demenz in jedem Alter auftreten kann, betrifft sie die Älteren, wobei mehr als 15% der Personen über 65 Jahre alt sind und 40% der Personen über 80% Jahre alt sind. Demenz aufgrund der Alzheimerschen Erkrankung ist insbesondere verbreitet. Kognitive Nicht-Alzheimer Störungen und/oder Demenzen umfassen beispielsweise eine, die verursacht werden durch oder assoziiert sind mit: Vaskulären Erkrankungen, Parkinsonsche Erkrankung, Lewy Körpererkrankung (diffuse Lewy Körpererkrankung), HIV/AIDS, milde kognitive Störungen, milde neurokognitive Störungen, altersassoziierte Gedächtnisstörungen, neurologische und/oder psychiatrische Zustände, einschließlich Epilepsie und Epilepsiebehandlungen, Hirntumoren, Cystein, Läsionen oder andere entzündliche Gehirnerkrankungen, Multiple Sklerose, Down Syndrom, Rett Syndrom, progressive, supranukleäre Lähmung, Frontallappendemenzsyndrome, Schizophrenie und verwandte psychiatrische Störungen, antipsychotische Medikationen, traumatische Hirnverletzung (geschlossene Kopfverletzung), Dementis pugilistica und andere Kopftraumata, Normaldruckhydrocephalus, Operation (einschließlich Coronararterienbypasstransplantationsoperation) und Anästhesie, elektrokonvulsive Schocktherpaie und Krebs und Krebstherapie.
  • Die Demenzen sind ebenfalls im "Dementis" Abschnitt des DSM-IV-TR® gemäß der angenommen Ätiologie aufgeführt: Demenz des Alzheimer Typs, vaskuläre Demenz, Demenz aufgrund anderer allgemeiner medizinischer Zustände (beispielsweise Erkrankung durch das humane Immundefizienz Virus [HIV], Kopftrauma, Parkinsonsche Erkrankung, Huntington Erkrankung), Substanz-induzierte, persistierende Demenz (das heißt aufgrund von Arzneimittelmissbrauch, einer Medikation oder Toxinexposition), Demenz aufgrund multipler Ätiologien oder nicht anderweitig spezifizierte Demenz (falls die Ätiologie unbestimmbar ist). Wie von Gray und Cummings ((2002), Dementis, in Wise und Rundell, Herausgeber, The American Psychiatric Publishing Textbook of Consultation-Laison Psychiatry, Psychiatry in the Medically III, 2. Ausgabe, American Psychiatric Publishung, Inc., Washington, D. C., Kapitel 16, Seiten 273–306, Tabelle 16-1) beschrieben umfassen beispielhafte Ätiologiegrundlagen der prinzipiellen Demenzsyndrome unter anderem degenerative Störungen (cortical und subcortical), vaskuläre Störungen, myelinoklastische Störungen, traumatische Zustände, neoplastische Störungen, Hydrocephalusstörungen, entzündliche Zustände, Infektionen, toxische Zustände, metabolische Störungen und psychiatrische Störungen.
  • Eine Amnesiestörung ist durch eine Gedächtnisstörung in Abwesenheit von anderen signifikanten, begleitenden kognitiven Störungen charakterisiert. Die Störungen im "Amnestic Disorders" Abschnitt des DSM-IV-TR® sind auch gemäß der angenommenen Ätiologie aufgeführt: Amnesiestörung aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induzierte, persistierende Amnesiestörung oder nicht weiter spezifizierte Amnesiestörung.
  • Nicht weiter spezifizierte kognitive Störungen deckt in DSM-IV-TR® Erscheinungen ab, die durch eine kognitive Dysfunktion gekennzeichnet sind, die vermutlich entweder aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands oder einer Substanzverwendung entsteht, die keine der Kriterien der Störungen erfüllt, die an anderer Stelle im dem Abschnitt der DSM-IV-TR® mit dem Titel "Delirium, Dementis and Amnestic and Other Cognitive Disorders" aufgeführt sind.
  • Demenz, Amnesiestörungen und kognitive Störungen NOS treten bei Patienten mit einer großen Vielzahl an anderen Störungen auf, einschließlich unter anderem Huntington Erkrankung (Chores), Pick Erkrankung, spinocerebralen Ataxien (Typen 1-11), Corticobasalgangliodegeneration, Neuroacanthocytose, Dentatorubropallidolusianatropie (DRPLA), systemischer Lupus erythematosus, Schwermetallintoxi kation, Alkoholdemenz (Wernicke Encephalopathie), fetales Alkoholsyndrom, einzelne oder mehrfache Schlaganfälle, einschließlich kleiner Gefäße (Binswanger Demenz: Subcorticale arteriosklerotische Encephalopathie) und großer Gefäße (Multiinfarktdemenz), anoxische Cephalopathie, Tumore, Geburtsanoxie, Frühgeburt, angeborene Metabolismusfehler, Neurofibromatose (Typ I), tuberöse Sklerose, Hallervorden Spatz Sydrom, Wilson Syndrom, postinfektiöse Leiden (beispielsweise Tuberkulose, virale Encephalitis, bakterielle Meningitis), subdurales Hämatom, subcorticale Demenz, Creutzfeldt-Jakob Erkrankung, Gerstmann-Sträussler-Scheinker Syndrom, allgemeine Parese und Syphilis.
  • Wie. oben im Detail diskutiert kann ein kognitives Versagen bei vielen Patienten vorkommen, die an mehreren Krankheiten leiden, einschließlich Demenz oder Delirium oder aufgrund einer großen Vielzahl an anderen Ursachen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung oder Prävention eines kognitiven Versagens brauchbar, das mit den oben diskutierten Störungen assoziiert ist oder hierauf beruht, einschließlich Störungen, die formal im DSM-IV-TR® klassifiziert sind. Zur Einfachheit des Lesers werden die DSM-IV-TR® Codenummern oder Beschreibungen im folgenden angegeben. "ICD-9-CM Codes" bezieht sich auf Codes beispielsweise für ausgewählte, allgemeine medizinische Zustände und Medikations-induzierte Störungen, die in der International Classification of Diseases, 9. Revision, klinische Modifikation enthalten sind.
  • Delirium aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands 293.0
  • Substanz-induziertes Delirium, einschließlich:
  • Substanzintoxikationsdelirium:
    • Code [spezifisceh Substanz] Intoxikationsdelirium (291.0 Alkohol, 292,81 Amphetamin [oder Amphetamin-ähnliche Substanz], 292.81 Cannabis, 292.81 Kokain, 292,81 Hallucinogen, 292.81 Inhalationsmittel, 292.81 Opold, 292,81 Phencyclidin [oder Phencyclidin-ähnliche Substanz], 292,.81 Sedativum, Hypnotikum oder Anxiolytikum, 292.81 andere [oder unbekannte] Substanz [beispielsweise Cimetidin, Digitalis, Benztropin])
  • Substanzentzugsdelirium.
    • Code [spezifische Substanz] Entzugsdelirium: (291.0 Alkohol, 292,81 Sedativum, Hypnotikum oder Anxiolytikum, 292.81 Andere [oder unbekannte] Substanz
  • Delirium aufgrund von multiplen Ätiologien:
  • Es werden mehrere Codes verwendet, die das spezifische Delirium und die spezifischen Ätiologien widerspiegeln, beispielsweise 293.0 Delirium aufgrund einer viralen Encephalitis, 291.0 Alkoholenzugssyndromdelirium. Nicht weiter spezifiziertes Delirium 780.09 Demenz vom Alzheimer Typ 294.1x* (*ICD-9-CM Code)
    Subtypen:
    Mit frühem Einsetzen (Einsetzen der Demenz im Alter von 65 Jahren oder darunter)
    Mit spätem Einsetzen (Einsetzen der Demenz im Alter von 65 Jahren)
    Ohne Verhaltensstörung 294.10
    Mit Verhaltensstörung 294.11
    Vaskuläre Demenz 290.4x
    Subtypen:
    Mit delirium 290.41
    Mit Wahnvorstellungen 290.42
    Mit deprimiertem Gemüt 290.43
    Mit Verhaltensstörung Uncodiert
    Unkompliziert 290.40
    Demenz aufgrund einer HIV Erkrankung 294.1*(*ICD-9-CM Code)
    Demenz aufgrund eines Kopftraumas 294.1x*(*ICD-9-CM Code)
    Demenz aufgrund einer Parkinson Erkrankung 294.1x*(*ICD-9-CM Code)
    Demenz aufgrund Huntington Erkrankung 294.1x*(*ICD-9-CM Code)
    Demenz aufgrund der Pick Erkrankung 290.1x*(*ICD-9-CM Code)
    Demenz aufgrund der Creutzfeldt-Jakob Erkrankung 290.1x*(*ICD-9-CM Code)
    Demenz aufgrund eine anderen medizinischen Zustands 290.1x*(*ICD-9-CM Code)
  • Der Code basiert auf der Abwesenheit einer klinisch signifikanten Verhaltensstörung:
    Ohne Verhaltensstörung 294.10
    Mit Verhaltensstörung 294.11
  • Substanz-induzierte, persistierende Demenz
    • Code [spezifische Substanz]-induzierte, persistierende Demenz: (291.2 Alkohol, 292.82 Inhalationsmittel, 292,82 Sedativum, Hypnotikum oder Anxiolytikum, 292.82 andere [oder unbekannte] Substanz)
  • Demenz aufgrund multipler Ätiologien
    • Codierungsanmerkung: Verwendung multipler Codes basierend auf spezifischer Demenzen und spezifischer Ätiologien, beispielsweise 294.10 Demenz vom Alzheimer Typ mit spätem Einsetzen ohne Verhaltensstörung, 290.40 Vaskuläre Demenz, unkompliziert.
  • Nicht weiter spezifizierte Demenz 294.8
  • Amnesiestörung aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands 294.0
    • Transient oder chronisch
  • Substanz-induzierte, persistierende Amnesiestörung
    • Code [spezifische Substanz]-induzierte persistierende Amnesiestörung: 291.0 Alkohol, 292.83 Sedativum, Hypnotikum oder Anxiolytikum, 292.83 Andere [oder unbekannte] Substanz
  • Nicht weiter spezifizierte Amnesiestörung 294.8
    Nicht weiter spezifizierte kognitive Störung 294.9
    Altersbedingte, kognitive Abnahme 780.9
  • Beispiele für kognitive Störungen aufgrund verschiedener Ätiologien oder assoziiert mit verschiedenen Störungen von besonderen Interesse, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung verhindert oder behandelt werden können, umfassen: Steigerung der kognitiven Funktionen und Durchführungsfähigkeiten (Fähigkeit zum Planen, Initiieren, Organisieren, Ausführen, Verfolgen und eigenes korrektes Verhalten) bei normalen Individuen oder Individuen, die eine kognitive Dysfunktion zeigen, Behandlung von kognitiven und aufmerksamkeitsbedingten Defiziten, die mit einer pränatalen Exposition gegenüber Suchtmitteln assoziiert sind, einschließlich unter anderem Nicotin, Alkohol, Methamphetamin, Kokain und Heroin, Behandlung einer kognitiven Störung, die durch chronische Alkohol- oder Drogenmissbrauch verursacht wird (Substanz-induzierte, persistierende Demenz), Medikamentennebenwirkungen und Behandlung von Drogensucht und Drogenentzu g, Behandlung von kognitiven Defiziten bei Down Syndrom Patienten, Behandlungen von Defiziten bei normaler Gedächtnisfunktion in Verbindung mit starken depressiven und bipolaren Störungen, Behandlung von kognitiver Störung, die mit Depression assoziiert ist, mentale Retardierung, bipolare Störung oder Schizophrenie, Behandlung von Demenzsyndromen, die mit Manie, Konversionsstorung und Simulierung assoziiert sind, Behandlung von Problemen mit Aufmerksamkeit, präfrontaler Durchführungsfunktion oder Gedächtnis aufgrund von Kopftrauma oder Schlaganfall, Behandlung der kognitiven Dysfunktion bei menopausalen und postmenopausalen Frauen und bei Frauen, die einer Hormonersatztherapie unterzogen werden, Behandlung von kognitiven Defiziten und Müdigkeit aufgrund von oder assoziiert mit Krebs und Krebstherapien (kognitive Defizite sind mit einer Vielzahl an Krebsbehandlung assoziiert, einschließlich cranialer Bestrahlung, herkömmlicher Chemotherapie (Standarddosis), hochdosierter Chemotherapie und hämatopoetischer (Transplantation (Knochenmark) und biogenen Mitteln).
  • Verbindungen, die selektiv die Wiederaufnahme von Norepinephrin gegenüber Serotonin und Dopamin hemmen sind auch in einem Verfahren zur Behandlung eines Patienten brauchbar, der an einer Psychose leidet oder hierfür empfindlich ist, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer ersten Komponente, die ein Antipsychotikum ist, in Kombination mit einer wirksamen Menge einer zweiten Komponente, die eine Verbindung der Formel (I) ist, die selektiv die Wiederaufnahme von Norepinephrin gegenüber Serotonin und Dopamin hemmt. Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erste Komponente umfasst, welche ein Antipsychotikum ist und eine zweite Komponente, die eine Verbindung der Formel (I) ist, die selektiv die Wiederaufnahme von Norepinephrin gegenüber Serotonin und Dopamin hemmt. In den allgemeinen Ausdrücken dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung ist die erste Komponente eine Verbindung, die als Antipsychotikum wirkt. Das Antipsychotikum kann entweder ein typisches oder ein atypisches Antipsychotikum sein. Obwohl sowohl typische als auch atypische Antipsychotika für diese Verfahren und Formulierungen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, ist es bevorzugt, dass die erste Komponentenverbindung ein atypisches Antipsychotikum ist.
  • Typische Antipsychotika umfassen unter anderem: Chlorpromazin, 2-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)phenothiazin, wie dies in US 2 645 640 A beschrieben ist. Die Pharmakologie wurde zusammengefasst (Crism on, Psychopharmacol. Bul., 4, 151 (Oktober 1967), Droperidol, 1-(1-[3-(p-Fluorbenzoyl)propyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-2-benzimidazolinon ist in US 3 141 823 A beschrieben, Haloperidol, 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon ist in US 3 438 991 A beschrieben. Der therapeutische Effekt hiervon bei der Psychose wurde berichtet (Beresford und Ward, Drugs, 33, 31–49 81987), Thioridazin, 1-Hydroxy-10[2-(1-methyl-2-pyridiyl)ethyl]-2-(methylthio)phenothiazinhydrochlorid wurde von Bourquin et al., (Helv. Chim. Acta, 41, 1072 819858)) beschrieben. Die Verwendung als Antipsychotikum wurde berichtet (Axelsson et al., Curr. Ther. Res., 21, 587 (1977)) und Trifluoperazin, 10-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]-2-trifluormethylphenthiazinhydrochloirid ist in US 2 921 069 A beschrieben.
  • Die atypischen Antipsychotika umfassen unter anderem: Olanzapin, 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin ist eine bekannte Verbindung und ist in US 5 229 382 A als brauchbar zur Behandlung von Schizophrenie, schizophrener Störung, akuter Manie, milden Angstzuständen und Psychose beschrieben, Clozapin, 8-Chlor-11(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin ist in US 3 539 573 A beschrieben. Die klinische Wirksamkeit bei der Behandlung der Schizophrenie ist beschrieben (Hanes et al., Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988)), Rosperidon, 3-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on und dessen Verwendung bei der Behandlung von psychotischen Erkrankungen sind in US 4 804 663 A beschrieben, Sertindol, 1-[2-[4-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]imidazolin-2-on ist in US 4 710 500 A beschrieben. Die Verwendung bei der Behandlung der Schizophrenie ist in US 5 112 838 A und US 5 238 945 A beschrieben, Quetiapin, 5-[2-(4-Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanol und dessen Aktivität in Tests, die die Brauchbarkeit bei der Behandlung der Schizophrenie zeigen, sind in US 4 879 288 A beschrieben. Quetiapin wird typischweise als das (E)-2-Butendioat (2.1) Salz verabreicht, Ziprasidon, 5-[2-[4-(1,2-Benzolsothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on wird typischerweise als Hydrochloridmonohydrat verabreicht. Die Verbindung wird in US 4 831 031 und US 5 312 925 A beschrieben. Die Aktivität in den Tests, die eine Brauchbarkeit bei der Behandlung der Schizophrenie zeigen, ist in US 4 831 031 A beschrieben und Aripiprazol (Abilify®), 7-[4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril ( US 4 734 416 und US 5 006 528 A ) ist ein neues Antipsychotikum, das zur Behandlung der Schizophrenie indiziert ist.
  • Es ist verständlich, dass während die Verwendung eines einzelnen Antipsychotikums als erste Komponentenverbindung bevorzugt ist, Kombinationen aus zwei oder mehreren Antipsychotika als erste Komponente verwendet werden können, falls dies erforderlich oder gewünscht ist. Ähnlich können, während die Verwendung einer einzelnen Verbindung der Formel (I) als zweite Komponentenverbindung bevorzugt ist, Kombinationen dieser zwei oder mehr Verbindungen der Formel (I) als zweite Komponente verwendet werden, falls dies erforderlich oder gewünscht ist.
  • Während alle Kombinationen der ersten und zweiten Komponentenverbindungen brauchbar und wertvoll sind, sind bestimmte Kombinationen besonders wertvoll und bevorzugt, wie folgt:
    Olanzapin/Verbindung der Formel (I)
    Clozapin/Verbindung der Formel (I)
    Risperidon/Verbindung der Formel (I)
    Sertindol/Verbindung der Formel (I)
    Quetiapin/Verbindung der Formel (I)
    Ziprasidon/Verbindung der Formel (I)
    Aripirazol/Verbindung der Formel (I)
  • Im allgemeinen sind Kombinationen und Behandlungsverfahren unter Verwendung von Olanzapin als erste Komponente bevorzugt. Es ist insbesondere bevorzugt, dass wenn die erste Komponente Olanzapin ist, diese das Olanzapinpolymorph der Formel II ist, wie dies in US 5 736 541 A beschrieben ist. Es ist ferner bevorzugt, dass das Olanzapinpolymorph der Form II als im wesentlichen reines Olanzapinpolymorph der Form II verabreicht wird. Wie hierin verwendet, bezieht sich "im wesentlichen rein" auf die Form II mit weniger als etwa 5% Form I, vorzugsweise weniger als etwa 2% Form I und vor allem weniger als etwa 1% Form I. Ferner enthält "im wesentlichen reine" Form II weniger als etwa 0,5% Begleitsubstanzen, worin "Begleitsubstanzen" sich auf unerwünschte chemische Verunreinigungen oder restliches Lösemittel oder Wasser bezieht. Insbesondere sollte "im wesentlichen reine" Form II weniger als etwa 0,05% an Acetonitrilgehalt, bevorzugter weniger als etwa 0,005% Acetonitrilgehalt enthalten.
  • Zusätzlich sollte die Form II vorzugsweise weniger als 0,5% an begleitendem Wasser enthalten. Obwohl Olanzapin der Form II bevorzugt ist, ist es verständlich, dass, wie es hierin verwendet wird, der Ausdruck "Olanzapin" alle Lösemittel und polymorphen Formen umfasst, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Zustände, die durch den Zusatztherapieaspekt der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen Schizophrenie, Erkrankungen mit schizophrener Form, akute Manie und schizoaffektive Störungen. Die Namen, die diesen Zuständen gegeben werden stellen mehrfache Erkrankungszustände dar. Die folgende Liste erläutert eine Anzahl dieser Krankheitszustände, von denen viele klassifiziert sind im DSM-IV-TR®. Die DSM-IV-TR® Codenummern für diese Krankheitszustände werden, falls sie verfügbar sind, im folgenden für die Bequemlichkeit des Lesers aufgeführt.
    Schiziphrenie vom paranolden Typ 295.30
    Schizophrenie vom unorganisierten Typ 295.10
    Schizophrenie vom katatonischen Typ 295.20
    Schizophrenie vom undifferenzierten Typ 295.90
    Schizophrenie vom Residualtyp 295.60
    Schizophrenartige Störung 295.40
    Schizoaffektive Störung 295.70
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I), die selektiv die Wiederaufnahme von Norepinephrin gegenüber Serotonin und Dopamin hemmen in Kombination mit einem oder mehreren Alzheimermitteln zur Prävention oder Behandlung der kognitiven Dysfunktion bei Patienten, die an Alzheimerscher Erkrankung leiden. Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erste Komponente umfasst, die ein herkömmliches Alzheimermittel ist und eine zweite Komponente, die eine Verbindung der Formel (I) ist, die selektiv die Wiederaufnahme von Norepinephrin gegenüber Serotonin und Dopamin hemmt. Herkömmliche Alzheimermittel umfassen Inhibitoren des Acetylcholinabbaus (das heißt Cholinesterase- oder Acetylcholinesteraseinhibitoren) innerhalb der Synapsen, beispielsweise Donezepil (Aricept®), Rivistigmin (Exelon®), Galantamin (Reminyl®) und Tacrin (Cognex®), der selektive Monoaminoxidaseinhibitor Selegilin (Eldepryl®) und Memantin (Namenda®), ein neuerer FDA zugelassener NMDA Rezeptorantagonist für die Behandlung der moderaten bis schweren Alzheimererkrankung. Modafinil (Provigil®) wird auch zur Behandlung der Alzheimererkrankung verwendet.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I), die selektiv die Wiederaufnahme von Norepinephrin gegenüber Serotonin und Dopamin hemmen, in Kombination mit einem oder mehreren Parkinsonschen Mitteln zur Behandlung der kognitiven Dysfunktion bei der Parkinsonschen Erkrankung. Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erste Komponente umfasst, die ein herkömmliches Parkinsonmittel ist und eine zweite Komponente, die eine Verbindung der Formel (I) ist, die selektiv die Wiederaufnahme von Norepinephrin gegenüber Serotonin und Dopamin hemmt. Herkömmliche Parkinsonmittel umfassen Levodopa, Levodopa/carbidopa (Sinemet®), Stalevo (Carbidopa/Levodopa/Entacapone), Dopaminagonisten, beispielsweise Bromcriptin, Pergolid, Mirapex® (Pramipexol), Permax® (pergolid) und Requip® (Ropinirol), COMT Inhibitoren, beispielsweise Tolcapone und Entacapone, Selegilin (Deprenyl®, Eldepyryl®), Propranolol, Primidon, Anticholinergica, beispielsweise Cogentin®, Artane®, Akineton®, Disipal® und Kemadrin® und Amantadin.
  • In jeder der oben erwähnten Kombinationsbehandlungen können die ersten und zweiten Komponenten simultan, separat oder sequenziell verabreicht werden. Ähnlich umfassen diese Zusammensetzungen kombinierte Präparationen zur gleichzeitigen, separaten oder sequenziellen Verwendung.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe an erfindungsgemäßen Verbindungen hemmt selektiv die Wiederaufnahme von Norepinephrin, Serotonin und Dopamin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit diesem pharmakologischen Profil sind insbesondere brauchbar zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, wie Depression, Obesität, kompulsiven Störungen (einschließlich Bulimie, obesessiv-kompulsiver Störung, Arzneimittelsucht, einschließlich Kokainmissbrauch und Alkoholsucht), Hypertension, seniler Demenz, Alzheimer Gedächtnisverlust, Aufmerksamkektsdefizithyperaktivitätsstörung (ADHD), Sexualdysfunktion, Parkinsonismus, Angst, chronisches Müdigkeitssyndrom, Panikstörungen, kognitive Störungen, Schizophrenie, Gastrointestinalstörungen, Kopfschmerz, cardiovaskuläre Störungen, Epilepsie, Raucherentwöhnung, Schmerz, einschließlich chronischer Schmerz, Harinkontinenz, Übelkeit und Schlafstörungen. Sie sind vor allem brauchbar zur Behandlung von Depression, chronischem Schmerz, Raucherentwöhnung und Obesität.
  • Demnach liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder eine pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei der Therapie. Insbesondere liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung als Inhibitor der Wiederaufnahme von einem oder mehreren der Monoaminneurotransmitter Serotonin, Dopamin und Norepinephrin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hemmung der Wiederaufnahme eines oder mehrerer Monoamine, die ausgewählt sind aus Serotonin, Dopamin und Norepinephrin bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an einen Säuger umfasst der einer solchen Behandlung bedarf. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Behandlung einer Störung, die durch eine verringerte Neurotransmission von einem oder mehreren Monoaminen verursacht wird oder hiermit in Verbindung steht, die ausgewählt sind aus Serotonin, Dopamin und Norepinephrin bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf. Solche Störungen um fassen beispielsweise Störungen des zentralen und/oder peripheren Nervensystems. Beispiele für Störungen des zentralen und/oder peripheren Nervensystems sind spezifisch oben identifiziert.
  • Die Verbindungen können durch verschiedene Wege verabreicht werden und werden gewöhnlich in Formel einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht.
  • Demnach liefert die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausführungsform eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) und ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.
  • Solche Zusammensetzungen können durch in der pharmazeutischen Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden und umfassen normalerweise zumindest einen Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt und/oder in einem Träger eingeschlossen werden, der beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann.
  • Die angegebenen Zusammensetzungen können sterilisiert werden und/oder Zusatzstoffe enthalten, wie Gleitmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder einen oder mehrere Wirkstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch die Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 5 bis etwa 500 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Im Zusammenhang der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosen für den Menschen und andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, die zur Bildung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet ist, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch herkömmliche organische Chemietechniken und auch durch Festphasensynthese hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können über das 3-Aminopyrrolidinzwischenprodukt der Formel (IV) hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema 1 gezeigt ist:
    Figure 00300001
  • Im Handel erhältliches 3-Hydroxypyrrolidin der Formel (III), worin R2 für Wasserstoff steht, kann unter Verwendung einer geeigneten Stickstoffschutzgruppe geschützt werden, wie jene, die in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N. Y. 1991 beschrieben sind, das hierin später als "Greene" bezeichnet wird. Beispielsweise kann 3-Hydroxypyrrolidin (III) mit einer tert-Butoxycarbonylgruppe (Boc) geschützt werden. Die Schutzreaktion kann beispielsweise mittels Boc Anhydrid in einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran (THF) oder Dichlormethan (DCM) in Gegenwart einer Base ausgeführt werden, wie Triethylamin (TEA) oder 4-Dimethylaminopyridin (DMAP). Es ist ersichtlich, dass für Verbindungen der Formel (I), worin R2 für C1-C2 Alkyl steht, das 3-Hydroxypyrolidin der Formel (III) aus dem leicht verfügbaren 3-Pyrrolidon durch die Zugabe eines geeigneten C1-C2 Alkylorganometalls hergestellt werden kann. Die Hydroxygruppe des N-geschützten 3-Hydroxypyrrolidins kann in eine geeignete Abgangsgruppe (L) umgewandelt werden, wie beispielsweise Chlorid, Bromid, Iodid oder Mesylat. Beispielsweise kann das N-geschützte Hydroxypyrrolidin in das Mesylat in Gegenwart von Mesylchlorid und einer geeigneten Base, ie Triethylamin, in einem Lösemittel umgewandelt werden, wie DCM. Die Abgangsgruppe (L) (beispielsweise Mesylat) wird anschließend mit dem entsprechenden Azid in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verdrängt. Dieses Azidzwischenprodukt kann in das entsprechende N-geschützte Aminopyrrolidin der Formel (IV) durch eine Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umgewandelt werden, wie Palladium auf Kohle und in einem geeigneten Lösemittel wie Methanol oder Ethanol.
  • Für Verbindungen der Formel (I), worin R4 für H steht, kann das Zwischenprodukt (IV) durch eine reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R3-CO-Ar1 umgewandelt werden, worin R3 und Ar1 die oben für Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweist. Die reduktive Alkylierung kann beispielsweise als Hydrierungsreaktion in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Kohle und einem geeigneten Lösemittel ausgeführt werden, wie beispielsweise Ethanol. Alternativ dazu kann die reduktive Alkylierung in Gegenwart eines geeigneten Borans, wie Natriumtriacetoxyborhydrid, NaBH(OAc)3 oder Natriumborhydrid, NaBH4 und wahlweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Essigsäure, in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt werden, wie beispielsweise Dichlorethan (DCE).
  • Alternativ dazu kann das Zwischenprodukt der Formel (V), worin R4 für H steht, hergestellt werden, wie dies in im folgenden in Schema 2 gezeigt ist durch Alkylierung des leicht verfügbaren 3-Aminopyrrolidins der Formel (VI) hergestellt werden, worin R2 die oben für Formel (I) definiert Bedeutungen aufweist, gefolgt von der Schutz am Stickstoff des Pyrrolidinrings mittels einer geeigneten Schutzgruppe hergestellt werden, wie sie in Greene definiert sind.
  • Figure 00310001
  • Beispielswiese kann die reduktive Alkylierung in Gegenwart eines Aldehyds oder Ketons der Formel Ar1-CO-R3 ausgeführt werden, worin Ar1 und R3 die oben für Formel (I) definierte Bedeutung aufweisen. Die anfängliche Kondensation des Aminopyrroldins mit dem Aldehyd oder Keton wird in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Toluol. Das entstehende Iminopyrrolidinzwischenprodukt (VII) kann dann beispielsweise mit einer Boc Gruppe geschützt werden. Die Schutzreaktion kann beispielsweise in Gegenwart von Boc Anhydrid und einer geeigneten Base, wie DMAP in einem geeigneten Lösemittel wie DCM ausgeführt werden. Das geschützte Imin wird durch eine Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Kohle, in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethanol, unter Bildung des entsprechenden Amins der Formel (V) reduziert werden. In der Alternative kann die in Schema 2 beschriebene reduktive Alkylierung ohne Isolierung des Iminzwischenprodukts ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Alkylierung durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einem Aldehyd oder Keton der Formel Ar1-CO-R3, worin Ar1 und R3 die oben für Formel (I) definiert Bedeutungen aufweisen, unter reduktiven Bedingungen, wie Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Kohle, in einem geeigneten Lösemittel wie Ethanol, ausgeführt werden. Das entstehende sekundäre Aminopyrrolidinzwischenprodukt kann dann beispielsweise mit einer Boc Gruppe, wie dies oben beschrieben ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel (V) geschützt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (V) können zu Verbindungen der Formel (VIII) durch reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd der Formel R9-CHO umgewandelt werden, worin R9 so ausgewählt ist, dass R9-CH2 = R1 und R1 die oben für Formel (I) definierten Bedeutungen aufweist. Die reduktive Alkylierung kann mittels Standardverfahren ausgeführt werden, beispielsweise jenen, wie sie oben mit dem Aldehyd/Keton Ar1-CO-R3 erwähnt sind. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (V) mit R9-CHO in Gegenwart eines geeigneten Borans, wie NaBH(OAc)3, optional in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels alkyliert werden, wie Dichlorethan (DCE).
  • Es ist ersichtlich, dass die Verbindung der Formel (VIII) auch aus Zwischenprodukten der Formel (IV) durch Ausführung der zwei reduktiven Alkylierungen in unterschiedlicher Reihenfolge erhalten werden können, wie dies im folgenden in Schema 3 gezeigt ist:
    Figure 00320001
  • Für Verbindungen der Formel (I), worin R3 und R4 für Wasserstoff stehen, kann die Alkylierung des Zwischenprodukts (II) mit einer Verbindung der Formel Ar1CH2L, worin L1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wie Chlor, Brom, Iod oder Mesylat, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösemittel, wie Acetonitril, unter Bildung des entsprechenden Zwischenprodukts der Formel (VIII)a ausgeführt werden. Es ist ersichtlich, dass dieselbe Reaktion unter Verwendung von Ar1-CR3R4-L1 ausgeführt werden kann, worin R3 und R4 für C1-C2 Alkyl stehen.
  • Figure 00320002
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 für -CH2-COO-(C1-C2 Alykl) steht, können durch Umsetzung des Zwischenprodukts (V) mit einer Verbindung der Formel L2-CH2-COO-(C1-C2 Alkyl) hergestellt werden, worin 12 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wie beispielsweise Brom, Chlor oder Iod. Die Reaktion kann in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Dimethylformamid.
  • Figure 00330001
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 für -(CH2)m-CF3 steht, worin m für 1 bis 5 steht, kann durch Umsetzung des Zwischenprodukts (V) mit einer Verbindung der Formel HOOC-(CH2)m1-CF3 hergestellt werden, worin m1 für 0 bis 4 steht. Die Säure kann als Anhydrid oder Acylchlorid aktiviert werden und wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin und einer katalytischen Menge an DMAP in einem geeigneten Lösemittel, wie DCM, umgesetzt werden. Das entstehende Amid kann zum Amin der Formel (VIII)c in Gegenwart eines geeigneten Borans reduziert werden. Beispielsweise kann die Reduktion für Verbindungen, worin m für 1 steht, in Gegenwart von BH3-Me2S Boran-Dimethylsulfidkomplex in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, ausgeführt werden.
  • Figure 00330002
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 für -(C1-C6 Alkylen)-OH steht, können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts (V) mit einem Epoxid hergestellt werden. Beispielsweise wird für Verbindungen, worin R1 für -CH2-C(CH3)2-OH steht, das Zwischenprodukt der Formel (V) mit 2,2-Dimethyloxiran in einem geeigneten Lösemittel, wie wässrigem Ethanol, umgesetzt.
  • Figure 00340001
  • Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (I), worin R1 für -(C1-C6 Alkylen)-OH steht, durch Umsetzung des Zwischenprodukts (V) mit einem ω-Halogenalkanoat, wie Methylbromacetat in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat in einem Lösemittel, wie Acetonitril. Der Zwischenproduktester wird dann mit 2 Äquivalenten an Methylmagnesiumbromid in THF unter Bildung des tertiären Alkohols (VIII)d umgesetzt:
    Figure 00340002
  • Es ist ersichtlich, dass das obige Schema 8 sich auf Alkylenketten bezieht, die länger als -CH2- sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 für -C2-C6 Alkenyl, -(C1-C6 Alkylen)-S-(C1-C3 Alkyl), -(C1-C6 Alkylen)-O-(C1-C3 alkyl), -(C1-C6 Alkylen)-O-(C3-C6 cycloalkyl), -(C1-C6 Alkylen)-SO2-(C1-C3 alkyl), -(C1-C6 Alkylen)-OCF3 oder -(C1-C6 Alkylen)-CN steht, können über eine Alkylieurng des Zwischenprodukts (V) mit einer Verbindung der jeweiligen Formel L2-(C2-C6 Alkenyl), L2-(C1-C6 Alkylen)-S-(C1-C3 alkyl), L2-(C1-C6 Alkylen)-O-(C1-C3 alkyl), L2-(C1-C6 Alkylen)-O-(C3-C6 cycloalkyl), L2-(C1-C6 Alkylen)-SO2-(C1-C3 alkyl), L2-(C1-C6 Alyklen)-OCF3 oder L2-(C1-C6 Alkylen)-CN, worin 12 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wie Chlor, Brom, Iod oder Mesylat, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat und einem geeigneten Lösemittel, wie Acetonitril unter Bildung des entsprechenden Zwischenprodukts der Formel (VIII) hergestellt werden.
  • Figure 00340003
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 für eine Gruppe der Formel (i) steht, können unter Verwendung der in Schema 10 für Verbindungen erläuterten Synthese hergestellt werden, worin R1 für 4-Tetrahydropyranyl steht. Die Verbindung der Formel (IV) kann durch eine reduktive Alkylierung mittels Standardverfahren, wie den oben erwähnten, mit dem Keton Ar1-CO-R3 alkyliert werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (IV) mit 4-Tetrahydropyranon in Gegenwart eines geeigneten Borans, wie Natriumborhydrid oder NaBH(OAc)3 optional in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels, wie Dichlorethan (DCE), alkyliert werden. Dann kann das sekundäre Amin mit einer Verbindung der Formel Ar1CH2L1, worin L1 für eine Abgangsgruppe steht, wie Chlor, Brom, Iod oder Mesylat, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat und einem geeigneten Lösemittel, wie Acetonitril, unter Bildung des entsprechenden Zwischenprodukts der Formel (VIII)f hergestellt werden. Es ist ersichtlich, dass, wie oben erwähnt, dieselbe Reaktion unter Verwendung von Ar1-CR3R4-L1 ausgeführt werden kann, worin R3 und R4 für C1-C2 Alkyl steht.
  • Figure 00350001
  • Es ist ersichtlich, dass für die Verbindungen der Formel (I), worin R1 für eine Gruppe der Formel (i) steht und r für 1 steht, die reduktive Aminierung unter Verwendung derselben Reaktionsbedingungen aber ohne des entsprechenden homologen Aldehyds der folgenden Formel
    Figure 00350002
    anstelle von 4-Tetrahydropyranon ausgeführt werden kann. Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (I), worin R1 für eine Gruppe der Formel (i) steht und r für 1 steht, durch die Bildung eines Amids, gefolgt von einer Reduktion der Amidbindung zum entsprechenden Amin hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema 11 gezeigt ist:
    Figure 00360001
    Die Kupplungsreaktion kann unter Verwendung von in der Technik bekannten Standardverfahren ausgeführt werden. Die Reduktion der Amidbindung kann durch allgemeine in der Technik bekannte Verfahren beispielsweise unter Verwendung derselben Reduktionsbedingungen, wie denen, die in Schema 6 verwendet werden, wie in Gegenwart von BH3-Me2S (Boran-Dimethylsulfidkomplex) in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, ausgeführt werden.
  • Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (I), worin R1 für eine Gruppe der Formel (i) steht, worin r für 0 steht, durch ein Verfahren hergestellt werden, das in Schema 12 für Verbindungen erläutert ist, worin -Z für Wasserstoff steht, s für 1 steht, t für 2 steht, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen und -X- für -O- steht (das heißt R1 für 2-Tetrahydrofuranyl steht). Die Verbindung der Formel (IV) kann alkyliert werden mit einer Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00360002
    worin 14 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wie Chlor, Brom, Iod, Mesylat oder Tosylat, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat und einem geeigneten Lösemittel, wie Acetonitril unter Bildung des entsprechenden sekundären Amins, das anschließend mit einer Verbindung der Formel Ar1CH2L, alkyliert werden kann, worin L1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wie Chlor, Brom, Iod oder Mesylat, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat und einem geeigneten Lösemittel wie Acetonitril, unter Bildung des entsprechenden Zwischenprodukts der Formel (VIII)f. Es ist ersichtlich, dass, wie oben erwähnt, dieselbe Reaktion unter Verwendung von Ar1-CR3R4-L1 ausgeführt werden kann, worin R3 und R4 für C1-C2 Alkyl stehen.
  • Figure 00370001
  • Die Tetrahydrofuranylzwischenprodukte können aus dem entsprechenden 3-Hydroxytetrahydrofuran hergestellt werden, worin die Hydroxygruppe mittels Standardverfahren in die Abgangsgruppe umgewandelt wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 für eine Gruppe der Formel (i) steht und -X- für -SO2- steht, können aus den entsprechenden Zwischenprodukten (VIII)f hergestellt werden, worin der Thioether durch ein geeignetes Oxidationsmittel, wie Peressigsäure, zum entsprechenden Sulfoxid oxidiert wird, wie dies im folgenden Schema 13 gezeigt ist:
    Figure 00370002
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 für eine Gruppe der Formel (ii) steht, können unter Verwendung der Synthese, die in Schema 14 für Verbindungen erläutert ist, worin R1 für Oxabicyclo[3,2,1]octan-3-yl steht, hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (IV) kann durch eine reduktive Alkylierung unter Verwendung von Standardverfahren, wie den oben erwähnten, mit dem Aldehyd oder Keton Ar1-CO-R3 alkyliert werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (IV) mit Oxabicyclo[3,2,1]octan-3-on in Gegenwart eines geeigneten Borans, wie Natriumborhydrid oder NaBH(OAc)3 optional in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels, wie Dichlorethan (DCE) alkyliert werden. Dann kann das sekundäre Amin mit einer Verbindung der Formel Ar1CH2L1, worin L1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wie Chlor, Brom, Iod oder Mesylat, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat und einem geeigneten Lösemittel, wie Acetonitril, unter Bildung des entsprechenden Zwischenprodukts der Formel (VIII)j alkyliert werden. Es ist ersichtlich, dass, wie oben erwähnt, dieselbe Reaktion unter Verwendung von Ar1-CR3R4-L1 ausgeführt werden, worin R3 und R4 für C1-C2 Alkyl stehen.
  • Figure 00380001
  • Das Oxabicyclo[3,2,1]octan-3-onzwischenprodukt wird gemäß dem in A. E. Hill, G. Greenwood und H. M. R. Hoffmann, JACS 1973, 95, 1338 hergestellt. E ist ersichtlich, dass für die Verbindungen der Formel (I), worin R1 für eine Gruppe der Formel (ii) steht und r für 1 steht, die reduktive Aminierung mittels derselben Reaktionsbedingungen ausgeführt werden kann, aber unter Verwendung des entsprechenden homologen Aldehyds der Formel
    Figure 00380002
    anstelle des entsprechenden Oxabicyclo[3,2,1]octan-3-ons.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin Ar1 für eine substituierte oder unsubstituierte Pyridinylgruppe steht, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das in Schema 15 für Verbindungen erläutert ist, worin R3 und R4 für Wasserstoff stehen und Ar1 für 3-Phenylpyrid-2-yl steht.
  • Figure 00380003
  • Die Verbindung der Formel (IV) kann durch reduktive Alkylierung unter Verwendung von Standardverfahren alkyliert werden, wie jenen, die oben mit dem Aldehyd oder Keton Ar1-CO-R3 beschrieben sind. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (IV) mit einem Aldehyd der folgenden Formel
    Figure 00390001
    in Gegenwart eines geeigneten Borans, wie Borhydrid oder NaBH(OAc)3, optional in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels, wie Dichlorethan (DCE) alkyliert werden. Dann kann das sekundäre Amin mittels der oben zum Einbau von R1 beschriebenen allgemeinen Verfahren alkyliert werden. Das Zwischenproduktaldehyd kann durch Reduktion von leicht verfügbaren Methyl-3-phenylpicolinat zum entsprechenden Alkohol und einer anschließenden Oxidation zum Aldehyd hergestellt werden, wie dies unten im Schema 16 gezeigt ist.
  • Figure 00390002
  • Der Reduktionsschritt kann in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels ausgeführt werden, wie Lithiumborhydrid in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran. Die Oxidation zum Aldehyd kann unter Swern Bedingungen ausgeführt werden, wie Oxalylchlorid und DMSO in DCM.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin Ar1 für eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe steht, können durch ein Verfahren hergestellt werden, dass in Schema 17 für Verbindungen erläutert ist, worin R3 und R4 für Wasserstoff stehen und Ar1 für 2-(3-Pyridinyl)phenyl steht.
  • Figure 00390003
  • Die Verbindung der Formel (IV) kann durch eine reduktive Alkylierung mittels Standardverfahren alkyliert werden, wie jenen, die oben mit dem Aldehyd oder Keton Ar1-CO-R3 erwähnt sind. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel (IV) mit einem Aldehyd der folgenden Formel
    Figure 00400001
    in Gegenwart eines geeigneten Borans, wie Natriumborhydrid oder NaBH(OAc)3, wahlweise in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels, wie Dichlorethan (DCE). Dann kann das sekundäre Amin unter Verwendung der zum Einbau von R1 beschriebenen allgemeinen Verfahren alkyliert werden. Das Zwischenproduktaldehyd kann aus dem im Handel erhältlichen 2-Formylphenylborsäure über Palladiumkupplung in Gegenwart von 3-Brompyridin, einem geeigneten Palladiumakatalysator, wie Pd(PPh3)4 und einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösemittel, wie Acetonitril hergestellt werden, wie dies im folgenden in Schema 18 gezeigt ist.
  • Figure 00400002
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin Ar1 für eine Phenylgruppe steht, die mit einer 1-Pyrazolylgruppe substituiert ist, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das in Schema 19 erläutert ist.
  • Figure 00400003
  • Die Pyrazolylgruppe kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII)m', worin 15 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wie Brom, Chlor oder Iod, mit Pyrazol in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge an Kupferiodid in einem geeigneten Lösemittel eingebaut werden, wie beispielsweise DMF. Die Verbindung der Formel (VIII)m' kann durch eines der oben für Verbindungen erwähnten Verfahren hergestellt werden, worin Ar1 für eine Phenylgruppe steht, die mit einem Halogenatom substituiert ist, wie Chlor, Brom oder Iod.
  • Es ist ersichtlich, dass jedes der Zwischenprodukte (VIII), (VIII)a-m dann unter Verwendung von geeigneten Schutzgruppenbedingungen, wie sie in Greene beschrieben sind, unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) von den Schutzgruppen befreit. Falls beispielsweise die Schutz gruppe eine Boc Gruppe ist, kann die Schutzgruppenabspaltungsreaktion in Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösemittel wie DCM ausgeführt werden. Alternativ dazu kann die Reaktion in einer methanolischen oder ethanolischen Chlorwasserstoffsäure ausgeführt werden.
  • Figure 00410001
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R3 und R4 beide für Wasserstoff stehen, können auch durch Festphasensynthese durch den im folgenden Schema 21 gezeigten Weg hergestellt werden.
  • Figure 00410002
  • Die Sequenz wird vorzugsweise auf einem Polystyrolharz ausgeführt. Das Verfahren kann auf kombinatorische Weise so ausgeführt werden, dass alle möglichen Verbindungen aus Vorläufergruppen Ar1CHO und R9CHO hergestellt werden können, worin R9 so ausgewählt ist, dass R9-CH2 = R1 und R1 und Ar1 die oben für die Formel (I) definierten Bedeutungen haben. Die Sequenz wird ohne Charakterisierung der Harz-gebundenen Zwischenprodukte ausgeführt. In Schritt (i) wird 3-Trifluoracetamidopyrrolidin an einen festen Träger durch Umsetzung mit 4-Nitrophenylcarbonat-aktiviertes Polystyrolharz in Gegenwart einer Base, wie N,N-Diisopropylethylamin, in einem Lösemittel, wie DMF gebunden. In Schritt (ii) wird die Trifluoracetamidoschutzgruppe durch Hydrolyse mit einer Base gespalten, wie wässriges Lithiumhydroxid. In Schritt (iii) wird das primäre Amin dann mit einem substituierten Benzaldehyd in Gegenwart eines Dehydratisieurngsmittels kondensiert, wie Trimethylorthoformiat, um das Zwischenproduktimin zu bilden. In Schritt (iv) wird das Imin mit einem Boranreduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid, in einem Lösemittel, wie DMF reduziert, worin Essigsäure enthalten ist. In Schritt (v) wird das entstehende sekundäre Amin dann reduktiv mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Na triumtriacetoxyborhydrid in einem Lösemittel, wie DMF alkyliert. In Schritt (vi) wird das gewünschte Produkt der Formel (I) schließlich vom Harz mit einer Säure abgespalten, wie wässriger Trifluoressigsäure.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der obigen Formel (I), das die Schutzgruppenabspaltung an einer Verbindung der Formel (VIII) umfasst
    Figure 00420001
    worin P für eine N-Schutzgruppe steht, optional gefolgt von dem weiteren Schritt der Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes. Geeignete N-Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in Greene beschrieben. Sie umfassen beispielsweise Boc, Benzyl, Benzyloxycarbonyl und Acetyl.
  • Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern die Synthesewege der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Präparation 1: 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat
  • a) 1,1-Dimethylethyl-(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxylat
  • Festes Di-tert-butyldicarbonat (38,8 g, 178 mmol) wird in Portionen über 15 Minuten zu einer gerührten Lösung aus (3R)-Pyrrolidin-3-olhydrochlorid (20 g, 162 mmol), Triethylamin (24,8 ml, 178 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (20 mg) in trockenem Dichlormethan (300 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit wässriger Citronensäure und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Dies wird durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan (20:80 bis 60:40) unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff gereinigt.
  • b) 1,1-Dimethylethyl-(3R)-3-[(methylsulfonyl)oxy]pyrrolidin-1-carboxylat
  • Methansulfonylchlorid (5,26 ml, 68 mmol) wird tropfenweise über 5 Minuten zu einer gerührten Lösung aus 1,-Dimethylethyl-(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxylat (10,6 g, 56,7 mmol) und Triethylamin (11,8 ml, 85 mmol) in Dichlormethan (250 ml) bei –10°C gegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei 0°C wird die Reaktion durch die Zugabe von Wasser gestoppt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Dies wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Cyclohexan (25:75 bis 50:50) unter Bildung der Titelverbindung als Öl eluiert wird.
  • c) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-azidopyrrolidin-1-carboxylat
  • Natriumazid (4,4 g, 67,4 mmol) wird zu einer Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3R)-3-[(methylsulfonyl)oxy]pyrrolidin-1-carboxylat (14,3 g, 54 mol) in trockenem Dimethylformamid (75 ml) gegeben und die entstehende Suspension wird für 8 Stunden auf 65°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und in Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird weitere zweimal mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Dieses Öl wird durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Diethylether/Cyclohexan (20:80 bis 40:60) unter Bildung der Titelverbindung als Öl eluiert.
  • d) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-azidopyrrolidin-1-carboxylat (9,0 g, 2,97 mmol) und 5% Palladium-auf-Kohle (0,70 g) in Methanol (150 ml) wird in einem Parr Gerät bei 4,48 bar (65 psi) für 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Celite entfernt und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Die entstehende Titelverbindung wird in anschließenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Präparation 2: 1,1-Dimethylethyl-(3R)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat
  • 1,1-Dimethylethyl-(3R)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat wird ähnlich wie oben beschrieben aus (3S)-Pyrrolidin-3-ol hergestellt.
  • Präparation 3: 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[(1-methylethyl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat Ein Gemisch aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat (3,0 g) und 5% Palladium-auf-Kohle (0,35 g) in Methanol (75 ml) und Aceton (5 ml) wird in einem Parr Gerät bei 4,48 bar (65 psi) für 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Celite entfernt und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Öls entfernt. Die entstehende Titelverbindung wird in anschließenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δH 1,11-1,19 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,75 (m, 1H), 2,01-2,15 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 2,93-3,05 (m, 1H), 3,25-3,70 (m, 4H).
  • Die folgenden sekundären Amine werden ähnlich durch reduktive Alkylierung von 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton hergestellt.
    • Präparation 4: 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-(cyclopentylamino)pyrrolidin-1-carboxylat
    • Präparation 5: 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-(cyclohexylmethylamino)pyrrolidin-1-carboxylat
    • Präparation 6: 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-(propylamino)pyrrolidin-1-carboxylat
    • Präparation 7: 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-(cyclobutylamino)pyrrolidin-1-carboxylat
    • Präparation 8: 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-(cyclopentylamino)pyrrolidin-1-carboxylat
    • Präparation 9: 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-(2-methoxy-1-methylethylamino)pyrrolidin-1-carboxylat
    • Präparation 10: 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl)amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • Verfahren A
  • a) (3S)-N-{(E)-[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyliden}pyrrolidin-3-amin
  • (3S)-Pyrrolidin-3-amin (0,45 g, 5,2 mmol) und Trifluormethylbenzaldehyd (0,87 g, 5,0 mmol), ein Kristall 4-Toluolsulfonsäure und Toluol werden unter Rühren für 1 Tag unter Verwendung eines Dean Stark Geräts am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als braunes Öl eingedampft (M+H = 243).
  • b) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({(E)-[2-(trifluormethyl)phenyl]methyliden}amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • (3S)-N-{(E)-[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyliden]pyrrolidin-3-amin (1,21 g, 5 mmol) wird in Dichlormethan (50 ml) gelöst und Di-tert-butyldicarbonat (1,1 g, 5 mmol) wird in Dichlormethan (50 ml) gelöst und Di-tert-butyldicarbonat (1,1 g, 5,05 mmol) wird gefolgt von DMAP (60 m g, 0,5 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 4 Stunden wird die Lösung im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als braunes Öl eingedampft (M+H = 343).
  • c) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({(E)-[2-(trifluormethyl)phenyl]methyliden}amino)pyrrolidin-1-carboxylat (1,71 g, 5 mmol) wird in Gegenwart von 5% Palladium auf Kohle (250 mg) bei 4,48 bar (65 psi) in Ethanol (60 ml) hydriert. Nach 3,5 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Das Öl wird durch eine automatisierte Blitzchromatographie über Silica unter Elution mit 10% Ethylacetat in Cyclohexan (10:90 bis 50:50) unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt (1,0 g, 58 %, M+H = 345).
  • Verfahren B
  • a) (3S)-N-{[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin
  • Ein Gemisch aus (3S)-Pyrroldin-3-amin (4 g, 46,5 mmol), 2-Trifluormethylbenzalehyd (9,1 g, 46,5 mmol), 5% Palladium auf Kohle (0,4 g) und Ethanol (150 ml) wird bei 4,34 bar (60 psi) für 3 Stunden unter Verwendung eines Parr Hydriergeräts hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als Öl eingedampft. MS: [M+H] = 245.
  • b) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • (3S)-N-{[2-(Trifluormethylphenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin (12 g, 49,2 mmol) wird in Dichlormethan (120 ml) gelöst und dann werden Di-tert-dicarbonat (10,7 g, 49,2 mmol) und DMAP (40 m g, 0,33 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren unter Stickstoff für 1 Tag wird die Lösung im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Das Öl wird durch eine automatisierte Blitzchromatographie über Silica gereinigt, wobei mit Ethylacetat in Cyclohexan (0:100 bis 40:60) unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl eluiert wird. MS: [M+H] = 345.
  • Präparation 11: 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({[4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat (5,15 g, 26,8 mmol) kann in Methanol für 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Dann wird Natriumborhydrid (1,62 g, 26,8 mmol) portionsweise zugegeben. Die entstehende Lösung wird weiter für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum verdampft, Wasser wird zugegeben und die Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden auf einem mit Methanol gewaschenem Kationenaustauscherharz (Isolute® SCX-2) absorbiert. Die basischen Komponenten werden von der Säule durch eine Elution mit 7 N Ammoniak in Methanol gewonnen. Die entstehende Lösung wird im Vakuum unter Bildung der gewünschten Verbindung als Öl konzentriert. Dieses Öl wird weiter durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat/Isohexan (0:100 bis 40:60) eluiert. Die Titelverbindung wird in anschließenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δH: 7,37-7,28 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,08-2,0 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
  • Die folgenden sekundären Alkine werden ähnlich durch eine reduktive Alkylierung von 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-aminopiperidin-1-carboxylat mit dem geeigneten Benzaldehyd hergestellt.
  • Präparation 12
    • 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-{[(3,5-dichlor-phenyl)methyl]amino}pyrrolidin-1-carboxylat
  • Präparation 13
    • 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-{[(5-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)methyl]amino}pyrrolidin-1-carboxylat
  • Präparation 14
    • 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-{[(2-chlor-4-fluor-phenyl)-methyl]amino}pyrrolidin-1-carboxylat
  • Präparation 15
    • 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-{[(2,4-dichlorphenyl)methyl]amino}pyrrolidin-1-carboxylat
  • Präparation 16
    • 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-{[(2,3-dichlorphenyl)methyl]amino}pyrrolidin-1-carboxylat
  • Präparation 17
    • 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-{[(2-chlor-3-methylphenyl)methyl]amino}pyrrolidin-1-carboxylat
  • Präparation 18
    • 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-{[(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl]amino}pyrrolidin-1-carboxylat
  • Beispiel 1
  • (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[3,5-dichlorphenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin D-tartrat
  • a) 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-((1-methylethyl)-{[3,5-dichlorphenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-[(1-methylethyl)amino]-pyrrolidin-1-carboxylat (1 g, 4,4 mmol) und 3,5-Dichlorbenzaldehyd (1,53 g, 8,77 mmol) in Trimethylorthoformiat (10 ml) bei Raumtemperatur wird unter einer Stickstoffatmosphäre portionsweise Natriumtriacetoxyborhydrid (1,3 g, 6,1 mmol) gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat/Dichlormethangemisch aufgenommen. Die wässrige Phase wird weiter mit Dichlormethan (3×) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der entstehende Rückstand wird in Methanol gelöst und durch ein Kationenaustauschharz (IsolutTM SCX-2) filtriert. Die basischen Komponenten werden aus der Säule durch Elution mit 2 N Ammoniak in Methanol erhalten. Diese Lösung wird im Vakuum unter Bildung der gewünschten Verbindung als gelbes Öl konzentriert, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) und δH: 0,95-1,04 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,56-1,77 (m, 1H), 1,8-1,94 (m, 1H), 2,9-3,09 (m, 2H), 3,11-3,25 (m, 1H), 3,32-3,56 (m, 3H), 3,59 (s, 2H), 7,15-7,27 (m, 3H), MS: [M+H] = 387/389/391.
  • b) (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[3,5-dichlorphenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
  • 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-((1-methylethyl)-{[3,5-dichlorphenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat (1,36 g, 3,51 mmol) wird in einem Gemisch aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure (10 ml, 2:1) gelöst und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum konzentriert und in MeOH rückgelöst. Diese Lösung wird durch ein Kationenaustauschharz (isoluteTM SCX-2) filtriert. Die basischen Komponenten werden durch Elution mit 2 N Ammoniak in Methanol isoliert und weiter durch UV geführte präparative LS gereinigt. Die gewünschte Verbindung wird aus der sauren präparativen LC mobilen Phase mittels eines Kationenaustauschharzes wie oben beschrieben, isoliert. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in heißem Cyclohexan (5 ml) gelöst und hierzu wird eine äquimolare Menge an D-Weinsäure (450 mg) gelöst in einer minimalen Menge an heißem Isopropanol gegeben. Die Lösung wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff eingedampft.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH 0,95-0,99 (m, 6H), 1,5,8-1,71 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 1H), 2,76-2,91 (m, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 3,18-3,25 (m, 2H), 3,55-3,67 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 7,37-7,38 (m, 2H), 7,43-7,45 (m, 1H), MS: [M+H] = 287/289/291.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich wie oben für Beispiel 1 beschrieben durch reduktive Alkylierung aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[(1-methylethyl)aminol-pyrrolidin-1-carboxylat mit einem geeignet substituiertem Benzaldehyd hergestellt:
  • Beispiel 2
  • (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[2-(methylthio)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 0,99 (s, 6H), 2,06 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,01-2,85 (m, 1H), 3,18-3,06 (m, 1H), 3,46-3,19 (m, 4H), 3,67 (dd, 2H), 6,60 (s, 2H), 7,10-7,02 (m, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), MS: [M+H] = 265.
  • Beispiel 3
  • (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[2-trifluormethyl)oxy]-phenyl}methyl)pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,10 (s, 6H), 1,99-1,82 (m, 1H), 2,30-2,05 (m, 1H), 3,10-2,93 (m, 1H), 3,29-3,16 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 6,69 (s, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,44-7,34 (m, 3H), MS: [M+H] = 303.
  • Beispiel 4
  • (3S)-N-[(3,5-Dimethylphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,14 (d, 6H), 2,05-1,92 (m, 1H), 2,22-2,11 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 3,16-2,99 (m, 1H), 3,55-3,20 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 4H), 3,94-3,63 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), MS: [M+H] = 247.
  • Beispiel 5
  • (3S)-N-[(3-Chlorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 0,87 (dd, 6H), 1,86-1,69 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 2,96-2,80 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 1H), 3,20-3,17 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), MS: [M+H] = 253/255.
  • Beispiel 6
  • (3S)-N-[(2,3-Dichlorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,12 (dd, 6H), 1,96-1,82 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 1H), 3,11-2,98 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), MS: [M+H] = 288.
  • Beispiel 7
  • (3S)-N-[(2,3-Dimethylphenyl)methyl-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,09 (d, 6H), 2,15-1,92 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,08-2,96, (m, 1H), 3,26-3,15 (m, 1H), 3,40-3,31 (m, 4H), 3,38-3,67 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,03 (dd, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), MS: [M+H] = 247.
  • Beispiel 8
  • (3S)-N-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,92-1,06 (m, 6H), 1,59-1,76 (m, 1H), 1,89-2,02 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 2H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,15-3,28 (m, 2H), 3,60-3,74 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), MS: [M+H] = 287/289/291.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich wie oben für Beispiel 1 beschrieben durch reduktive Alkylierung von 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-[(cyclohexylmethyl)amino]-pyrrolidin-1-carboxylat mit dem geeigneten substituierten Benzaldehyd hergestellt.
  • Beispiel 9
  • (3S)-N-[Cyclohexylmethyl)-N-[(2-methylphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • [0150] 1H NMR (300 MHz, CD3OD) and #948,H: 1,20-0,73 (m, 5H), 1,42-1,34 (m, 1H), 1,88-1,66 (m, 5H), 2,04-1,94 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 2H), 2,33 (d, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,24-3,13 (m, 1H), 3,44-3,33 (m, 4H), 3,81-3,48 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), MS: [M+H] = 287.
  • Beispiel 10
  • (3S)-N-(Cyclohexylmethyl)-N-{[2-(methylthio)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 0,86-0,69 (s, 3H), 1,22-1,12 (m, 3H), 1,41-1,29 (m, 1H), 1,84-1,67 (m, 5H), 2,16-1,95 (m, 2H), 2,34 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,23-3,05 (m, 1H), 3,44-3,28 (m, 4H), 3,78-3,55 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), MS: [M+H] = 319.
  • Beispiel 11
  • (3S)-N-(Cyclohexlymethyl)-N-[(2-fluorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 0,83-0,75 (s, 6H), 1,24-1,17 (m, 3H), 1,48-1,42 (m, 1H), 1,85-1,68 (m, 5H), 2,03-1,92 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 2,35 (d, 2H), 3,25-3,05 (m, 1H), 3,44-3,32 (m, 4H), 3,81-3,62 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,20-7,05 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), MS: [M+H] = 291.
  • Beispiel 12
  • (3S)-N-(Cyclohexylmethyl)-N-(naphthalin-1-ylmethyl)-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,20-0,76 (m, 5H), 1,42-1,35 (m, 1H), 1,87-1,65 (m, 5H), 2,17-1,99 (m, 2H), 2,44-2,40 (d, 2H), 3,44-3,07 (m, 4H), 3,68-3,60 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,59-7,42 (m, 4H), 7,90-7,81 (m, 2H), 8,29-8,26 (m, 1H), MS: [M+H] = 323.
  • Beispiel 13
  • (3S)-N-[(2-Chlorphenyl)methyl]-N-(cyclohexylmethyl)-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 0,89-0,77 (m, 2H), 1,24-1,13 (m, 3H), 1,36 (d, 6H), 1,49-1,42 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 5H), 2,15-1,93 (m, 2H), 2,35 (d, 2H), 3,20-3,06 (m, 1H), 3,33-3,23 (m, 4H), 3,75-3,42 (m, 2H), 4,69-4,61 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,98-6,88 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,50-7,19 (m, 1H), MS: [M+H] = 307.
  • Beispiel 14
  • (3S)-N-(Cyclohexylmethyl)-N-({2-[1-(methylethyl)oxy]-phenyl}methyl)pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 0,89-0,77 (m, 2H), 1,24-1,13 (m, 3H), 1,36-1,34 (dd, 6H), 1,49-1,42 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 5H), 1,93 (m, 2H, m), 2,35 (d, 2H), 3,20-3,06 3,20-3,06 (m, 1H), 3,33-3,23 (m, 4H), 3,75-3,42 (m, 2H), 4,69-4,61 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,98-6,88 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,50-7,19 (m, 1H), MS: [M+H] = 331.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich wie für Beispiel 1 beschrieben durch reduktive Alkylierung von 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-(cyclopentylamino)pyrrolidin-1-carboxylat mit dem geeignet substituierten Benzaldehyd hergestellt:
  • Beispiel 15
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2,4-dichlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,19-1,35 (m, 2H), 1,36-1,75 (m, 7H), 1,93-2,06 (m, 1H), 2,81-2,88 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,10-3,31 (m, 3H), 3,62-3,73 (m, 3H), 4,15 (s, 4H), 7,42 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), MS: [M+H] = 313/315/317.
  • Beispiel 16
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,20-1,73 (m, 9H), 1,95-2,02 (m, 1H), 2,79-2,86 (m, 1H), 2,96-3,05 (m, 1H), 3,14-3,27 (m, 3H), 3,62-3,73 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,90-7,92 (m, 1H), MS: [M+H] = 313.
  • Beispiel 17
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(3-chlorphenyl)methyl]pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,25-1,70 (m, 9H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,73-2,89 (m, 1H), 2,94-3,04 (m, 1H), 3,11-3,23 (m, 3H), 3,56-3,73 (m, 3H), 6,47 (s, 2H), 7,24-7,36 (m, 4H), MS: [M+H] = 279/281.
  • Beispiel 18
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2-chlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δH: 1,20-1,75 (m, 9H), 1,93-2,03 (m, 1H), 2,81-2,87 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 1H), 3,14-3,27 (m, 3H), 3,63-3,73 (m, 3H), 6,48 (s, 2H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,60-7,63 (m, 1H), MS: [M+H] = 279/281.
  • Beispiel 19
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-acetat
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) und δH: 1,25-1,82 (m, 9H), 1,90-2,02 (m, 4H), 2,79-2,86 (m, 1H), 2,95-3,04 (m, 1H), 3,14-3,26 (m, 3H), 3,58-3,69 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), MS: [M+H] = 313.
  • Beispiel 20
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[2-(methylthio)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) und δH: 1,33-2,02 (m, 10H), 2,45 (s, 3H), 2,81-2,88 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,13-3,30 (m, 3H), 3,58-3,71 (m, 3H), 7,09-7,23 (m, 3H), 7,54-7,57 (m, 1H), MS: [M+H] = 291.
  • Beispiel 21
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-acetat
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) und δH: 1,28-1,85 (m, 9H), 1,91 (s, 3H), 1,94-2,05 (m, 1H), 2,83-2,89 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,61-3,79 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 7,34-7,59 (m, 4H), MS: [M+H] = 313.
  • Beispiel 22
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[5-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) und δH: 1,18-1,91 (m, 10H), 1,97-2,04 (m, 1H), 2,83-2,90 (m, 1H), 3,04-3,32 (m, 4H), 3,62-3,73 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,55-7,66 (m, 2H), MS: [M+H] = 331.
  • Beispiel 23
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[2-(difluormethoxy)phenyl]methyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-acetat
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) und δH: 1,35-2,03 (m, 13H), 2,80-2,87 (m, 1H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,16-3,27 (m, 3H), 3,59-3,72 (m, 3H), 6,54 (t, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,58-7,61 (m, 1H), MS: [M+H] = 311.
  • Beispiel 24
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[5-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,20-1,78 (m, 9H), 1,91-1,96 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 1H), 2,96-3,08 (m, 1H), 3,14-3,35 (m, 3H), 3,65-3,78 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 6,42 (s, 2H), 7,20-7,32 (m, 1H), 7,60-7,81 (m, 2H), MS: [M+H] = 331.
  • Beispiel 25
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,20-1,75 (m, 9H), 1,91-1,96 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,80-2,87 (m, 1H), 2,96-3,05 (m, 1H), 3,14-3,24 (m, 3H), 3,50-3,68 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,30-7,33 (m, 1H), MS: [M+H]= 273.
  • Beispiel 26
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,20-1,76 (m, 9H), 1,85-2,02 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 2,77-2,84 (m, 1H), 2,93-3,03 (m, 1H), 3,13-3,19 (m, 3H), 3,50-3,62 (m, 3H), 6,43-6,45 (m, 2H), 6,81 (bs, 1H), 6,91 (bs, 2H), MS: [M+H] = 273.
  • Beispiel 27
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,20-1,78 (m, 9H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,81-2,87 (m, 1H), 2,93-3,02 (m, 1H), 3,13-3,23 (m, 3H), 3,51-3,70 (m, 3H), 6,42-6,44 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), MS: [M+H] = 273.
  • Beispiel 28
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2,4-difluorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • MS: [M+H] = 273.
  • Beispiel 29
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[5-fluor-3-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,20-1,69 (m, 9H), 1,92-2,01 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,93-3,03 (m, 1H), 3,13-3,25 (m, 3H), 3,58-3,69 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 6,42-6,44 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 3H), MS: [M+H] = 331.
  • Beispiel 30
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(3-methylphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,20-1,76 (m, 9H), 1,90-1,96 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,77-2,84 (m, 1H), 2,93-3,03 (m, 1H), 3,15-3,41 (m, 3H), 3,55-3,67 (m, 3H), 6,42-6,44 (m, 2H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H), MS: [M+H] = 259.
  • Beispiel 31
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2,3-dimethlyphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,33-1,75 (m, 9H), 1,90-1,94 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,80-2,87 (m, 1H), 2,96-3,05 (m, 1H), 3,15-3,24 (m, 3H), 3,62-3,67 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,31-7,33 (m, 1H), MS: [M+H] = 273.
  • Beispiel 32
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2,3-dichlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,20-1,75 (m, 9H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,79-2,86 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 1H), 3,15-3,28 (m, 3H), 3,64-3,76 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), MS: [M+H] = 313/315/317.
  • Beispiel 33
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,39-1,70 (m, 8H), 1,91-1,96 (m, 2H), 3,01-3,19 (m, 4H), 3,24-3,32 (m, 1H), 3,56-3,67 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,30-7,41 (m, 2H), MS: [M+H] = 297/299.
  • Beispiel 34
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(3,5-difluorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,30-1,69 (m, 9H), 1,95-2,00 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 1H), 3,11-3,27 (m, 3H), 3,56-3,70 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 7,01-7,05 (m, 3H), MS: [M+H] = 281.
  • Beispiel 35
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-[(3,5-dichlorphenyl)methyl]-pyrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,15-1,74 (m, 9H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,77-2,84 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 1H), 3,11-3,27, (m, 3H), 3,55-3,69 (m, 3H), 3,89 (s, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), MS: [M+H] = 313/315.
  • Beispiel 36
  • (3S)-N-Cyclopentyl-N-{[2-chlor-3-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,20-1,72 (m, 9H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,82-2,89 (m, 1H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,16-3,31 (m, 3H), 3,69-3,75 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,72-7,75 (m, 1H), 7,94-7,97 (m, 1H), MS: [M+H] = 347/349.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich wie oben für Beispiel 1 beschrieben, durch reduktive Alkylierung von 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-(propylamino)pyrrolidin-1-carboxylat mit dem geeigneten substituierten Benzaldehyd hergestellt.
  • Beispiel 37
  • (3S)-N-[2-Chlorphenyl)methyl]-N-propylpyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 0,75 (t, 3H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,42-2,47 (m, 2H), 3,00-3,34 (m, 4H), 3,55 (Quintet, 1H), 3,71 (q, 2H), 6,58 (s, 2H), 7,11-7,28 (m, 3H), 7,47 (d,d, 1H), MS: [M+H] = 253/255.
  • Beispiel 38
  • (3S)-N-Propyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 7,97-7,92 (d, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,44-7,42 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,96-3,82 (AB, 2H), 3,69-3,59 (m, 1H), 3,45-3,3,37 (m, 2H), 3,29-3,2 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 1H), 1,55-1,43 (m, 2H), 0,90-0,85 (t, 3H), MS: [M+H] = 287.
  • Die Titelverbindung wird ebenfalls gemäß Verfahren B aus Beispiel 199 unter Substitution von Schritt d) mit dem folgenden Verfahren hergestellt:
    In ein Gefäß, das mit einem Kühlgerät, einem Thermometer und einem magnetischen Rührer ausgestattet ist, werden (3S)-N-Propyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin (10 g, 34 mmol, 1 Äquivalent), Isopropanol (Roland technische Reinheit, 150 ml) und D-Weinsäure (über 99%, 5,24 g, 34 mmol, 1 Äquivalent) gegeben. Das Gemisch wird für 5 Minuten bei 70°C erhitzt, bis es homogen ist, langsam in einem Ölbad gekühlt und für 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf einer P3 Glasfritte filtriert und zweimal mit 25 ml Isopropylalkohol (Roland) unter Bildung von 16,48 g eines feuchten Kuchens gewaschen. Es wird über Nacht unter Vakuum bei 45°C unter Bildung von 12,7 g der Titelverbindung als weißes Salz getrocknet.
  • Beispiel 39
  • (3S)-N-{5-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl}methy}-N-propylpyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 0,91 (t, 3H), 1,45-1,58 (m, 2H), 1,90-2,03 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 1H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,68 (Quintet, 1H), 3,91 (q, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,17 (t,d, 1H), 7,70-7,87 (m, 2H), MS: [M+H] = 305.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich wie für Beispiel 1 oben beschrieben beschrieben durch reduktive Alkylierung von 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-(cyclobutylamino)pyrrolidin-1-carboxylat mit dem geeignet substituiertem Benzaldehyd hergestellt.
  • Beispiel 40
  • (3S)-N-Cyclobutyl-N-{[5-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,41-2,04 (m, 8H), 2,82-2,89 (m, 1H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,16-3,30 (m, 2H), 3,33-3,43 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 3,71-3,92 (m, 4H), 7,24-7,31 (td, 1H), 7,66-7,79 (m, 2H), MS: [M+H] = 317.
  • Beispiel 41
  • (3S)-N-Cyclobutyl-N-[(2,3-dichlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • MS: [M+H] 299/301/303.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich wie für Beispiel 1 oben beschrieben beschrieben durch reduktive Alkylierung von 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-(cyclobutylamino)pyrrolidin-1-carboxylat mit dem geeignet substituiertem Benzaldehyd hergestellt.
  • Beispiel 42
  • (3S)-N-Cyclohexyl-N-[(3-methylphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,99-1,39 (m, 5H), 1,51-1,54 (m, 1H), 1,60-1,78 (m, 5H), 1,91-1,97 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,36-2,42 (m, 1H), 2,77-2,83 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 1H), 3,14-3,24 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 3H), MS: [M+H] = 273,2.
  • Beispiel 43
  • (3S)-N-Cyclohexyl-N-{[2-(methylthio)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-di-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,90-1,28 (m, 5H), 1,51-1,54 (m, 1H), 1,62-1,84 (m, 5H), 1,87-2,02 (m, 1H), 2,30-2,47 (m, 4H), 2,84-2,90 (m, 1H), 2,96-3,10 (m, 1H), 3,13-3,28 (m, 2H), 3,63-3,82 (m, 3H), 4,10 (s, 4H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), MS: [M+H] = 305.
  • Beispiel 44
  • (3S)-N-Cyclohexyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,95-1,27 (m, 5H), 1,52 (d, 1H), 1,59-1,78 (m, 5H), 1,90-2,03 (m, 1H), 2,38 (t, 1H), 2,83 (t, 1H), 2,96-3,10 (m, 1H), 3,15-3,27 (m, 2H), 3,66-3,90 (m, 5H), 7,43 (t, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), MS: [M+H] = 327.
  • Beispiel 45
  • (3S)-N-Cyclohexyl-N-{[3-(trifluormethylthio)phenyl]-methyl}-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,95-1,35 (m, 5H), 1,521-1,54 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 5H), 1,89-2,02 (m, 1H), 2,33-2,40 (m, 1H), 2,79-2,83 (m, 1H), 2,96-3,10 (m, 1H), 3,15-3,28 (m, 2H), 3,65-3,85 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 7,44-7,60 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), MS: [M+H] = 359.
  • Beispiel 46
  • (3S)-N-Cyclohexyl-N-[(2,4-dichlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-di-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,05-1,25 (m, 5H), 1,51-1,55 (m, 1H), 1,62-1,77 (m, 5H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,32-2,45 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 1H), 2,96-3,09 (m, 1-H), 3,15-3,29 (m, 2H), 3,68-3,82 (m, 3H), 4,09 (s, 4H), 7,42 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), MS: [M+H] = 327/329.
  • Beispiel 47
  • (3S)-N-Cyclohexyl-N-[(3,5-dichlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-sesqui-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,05-1,25 (m, 5H), 1,51-1,55 (m, 1H), 1,60-1,76 (m, 5H), 1,89-2,03 (m, 1H), 2,34-2,46 (m, 1H), 2,76-2,83 (m, 1H), 2,95-3,09 (m, 1H), 3,15-3,27 (m, 2H), 3,61-3,75 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,36-7,37 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 1H), MS: [M+H] = 327/329/331.
  • Beispiel 48
  • (3S)-N-Cyclohexyl-N-[(2,3-dichlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • MS: [M+H] = 327/329/331.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich wie für Beispiel 1 oben beschrieben beschrieben durch reduktive Alkylierung von 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-(cyclobutylamino)pyrrolidin-1-carboxylat mit dem geeignet substituiertem Benzaldehyd hergestellt.
  • Beispiel 49
  • (3S)-N-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2-methoxy-1-methylethyl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,98 (t, 3H), 1,59-1,77 (m, 1H), 1,86-2,04 (m, 1H), 2,75-3,07 (m, 3H), 3,10-3,38 (m, 7H), 3,65-3,90 (m, 5H), 3,43 (dd, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), MS: [M+H] = 317/319.
  • Beispiel 50
  • (3S)-N-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-N-(2-methoxy-1-methylethyl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,98 (t, 3H), 1,61-1,79 (m, 1H), 1,85-2,04 (m, 1H), 2,77-3,06 (m, 3H), 3,10-3,39 (m, 7H), 3,65-3,93 (m, 5H), 7,22 (td, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,60-7,39 (m, 1H), MS: [M+H] = 301.
  • Beispiel 51
  • (3S)-N-[(3,5-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2-methoxy-1-methylethyl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,90-1,00 (m, 3H), 1,57-1,75 (m, 1H), 1,85-2,03 (m, 1H), 2,73-3,07 (m, 3H), 3,10-3,37 (m, 7H), 3,59-3,94 (m, 5H), 7,41 (dd, 3H), MS: [M+H] = 317/319.
  • Beispiel 52
  • (3S)-N-[(2,3-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)-pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • Zu einer Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-(2-methylpropyl amino)-pyrrolidin-1-carboxylat (siehe Beispiel 197(a)) (0,363 g, 1,5 mmol) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) wird 2,3-Dichlorbenzaldehyd (1,05 g, 6,0 mmol) gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,95 g, 4,5 mmol) gegeben und das Gemisch kann für 16 h rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (5 ml) und 2 N Natriumhydroxid (5 ml) gestoppt und die organische Phase wird durch Gabe durch eine hydrophobe Fritte getrennt. Die organische Lösung wird mit Methanol (5 mlo) verdünnt und auf einer IsoluteTM SCX-2- Ionenaustauschkartusche (5 g) absorbiert, mit Methanol (15 ml) gewaschen und das Produkt wird mit 2 M Ammoniak in Methanollösung (15 ml) eluiert. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-{[(2,3-dichlorphenyl)methyl]-(2-methylpropyl)amino}pyrrolidin-1-carboxylat als ein farbloses Öl eluiert. Dieses wird in Dichlormethan (2 ml) aufgenommen, Trifluoressigsäure (1,4 ml, 18,3 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Methanol (5 ml) verdünnt und auf eine IsolutTM SCX-2 Ionenaustauschkartusche (5 g) absorbiert. Die Säule wird mit Methanol (15 ml) gewaschen und das Produkt wird mit 2 M Ammoniak in Methanollösung (15 ml) eluiert. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Masse gelenkte präparative LCMS gereinigt. Der Rückstand wird mit Methanol (5 ml) verdünnt und wieder auf einer IsolutTM SCX-2- Ionenaustauschkartusche (5 g) absorbiert. Die Säule wird mit Methanol (15 ml) gewaschen, das Produkt wird mit 2 M Ammoniak in Methanollösung (15 ml) eluiert und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Das gewünschte Verbindungsprodukt wird in Cyclohean (15 ml) aufgenommen und eine heiße Lösung aus L-Weinsäure (1 Äquivalent) in Isopropanol (1 ml) wird zugegeben. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 40% Acetonitril/Wasser aufgenommen und unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff getrocknet.
    1H NMR und δH (300 MHz, CD3OD): 7,43 (1H, dd), 7,34 (1H, dd), 7,19 (1H, t), 4,28 (2H, s), 3,78-3,67 (2H, s), 3,60-3,49 (1H, m), 3,33-3,26 (2H, m), 3,15-2,97 (2H, m), 2,31-2,19 (2H, m), 2,07-1,97 (1H, m), 1,92-1,78 (1H, m), 1,54 (1H, septet), 0,76 (6H, d), MS: [M+1] = 3011303/305.
  • Beispiel 53
  • (3S)-N-{[2-Chlor-4-fluorphenyl]methyl}-N-(1-methylethyl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • a) 1,1-Dimethylethyl (35)-3-((1-methylethyl)-{[2-chlor-4-fluorphenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[(1-methylethyl)amino]-pyrrolidin-1-carboxylat (0,5 g, 2,19 mmol) und 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (1,23 g, 4,38 mmol) in Dichlorethan (15 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre wird portionsweise Natriumtriacetoxyborhydrid (1,16 g, 5,48 mmol) gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit zeigt eine Analyse, daß einiges Ausgangsmaterial noch vorhanden ist, so daß ein weiteres Äquivalent von sowohl Benzaldehyd als auch Natriumtriacetoxyborhydrid zusammen mit DMF (2 ml) zugegeben wird. Nach 16 h ist das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden. Die Reaktion wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der entstehende Rückstand wird in Methanol gelöst und auf einem Kationenaustauscherharz (IsolutTM SCX-2) absorbiert. Die basischen Komponenten werden aus der Säule durch Elution mit 7 N Ammoniak in Methanol erhalten. Diese Lösung wird im Vakuum unter Bildung der gewünschten Verbindung als Öl konzentriert. Dieses wird direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • b) (3S)-N-{[2-Chlor-4-fluorphenyl]methyl}-N-(1-methylethyl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-((1-methylethyl)-{[2-chlor-4-fluorphenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat (0,81 g, 2,19 mmol) wird in einem Gemisch aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure (15 ml, 1:1) gelöst und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum konzentriert und in MeOH rückgelöst. Diese Lösung wird auf einem kationischen Ionenaustauschharz (IsolutTM SCX-2) absorbiert. Die basischen Komponenten werden durch Elution mit 7 N Ammoniak in Methanol isoliert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Isohexan (5 ml) gelöst und hierzu wird eine äquimolare Menge an L-Weinsäure, gelöst in einer kleinen Menge an heißem Isopropanol, zugegeben. Die Lösung wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als ein Feststoff eingedampft.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,59-7,54 (m, 1H), 7,09-7,00 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,74-3,63 (m, 3H), 3,19-3,06 (m, 1H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 1H), 0,98 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), MS: [M+H] = 271.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[(1-methylethyl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat durch reduktive Alkylierung mit dem geeignet substituierten Benzaldehyd und nachfolgende Schutzgruppenabspaltung, wie oben für Beispiel 53 beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 54
  • (3S)-N-{[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 8,04-7,99 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,37-3,36 (m, 2H), 3,31-3,18 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 1H), 1,0 (m, 6H), MS: [M+H] = 305.
  • Beispiel 55
  • (3S)-N-{[2-Fluor-4-(trifluormethylphenyl]methyl}-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,77-7,66 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,99-1,72 (m, 1H), 0,98 (m, 6H), MS: [M+H] = 305.
  • Beispiel 56
  • (3S)-N-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,10 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,80-1,94 (m, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H), 2,93-3,06 (m, 2H), 3,15-3,39 (m, 3H), 3,66-3,80 (m, 3H), 6,70 (s, 2H), 7,32 (d,d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), MS: [M+H] = 287/289/291.
  • Beispiel 57
  • (3S)-N-[(3,5-Dichlorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,08 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,79-1:93 (m, 1H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,93-3,05 (m, 2H), 3,16-3,25 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,67-,3,81 (m, 3H), 6,70 (s, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,37 (m, 2H), MS: [M+H] = 287/289/291.
  • Beispiel 58
  • (3S)-N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,83-1,96 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,92-3,06 (m, 2H), 3,15-3,38 (m, 3H), 3,64-3,79 (m, 3H), 6,70 (s, 2H), 7,30-7,39 (m, 4H), MS: [M+H] = 253/255.
  • Beispiel 59
  • (3S)-N-[(3-Methoxyphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,08 (d, 3H), 1,10, (d, 3H), 1,83-1,96 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,92-3,06 (m, 2H), 3,15-3,38 (m, 3H), 3,64-3,79 (m, 3H), 6,70 (s, 2H), 7,30-7,39 (m, 4H), MS: [M+H] = 249.
  • Beispiel 60
  • (3S)-N-[(3-Cyano-4-fluorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,80-1,94 (m, 1H), 2,08-2,12 (m, 1H), 2,94-3,06 (m, 2H), 3,16-3,26 (m, 1H), 3,31-3,40 (m, 2H), 3,71-3,82 (m, 3H), 6,69 (s, 2H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), MS: [M+H] = 262.
  • Beispiel 61
  • (3S)-N-[(2,3-Dimethylphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,09 (d, 6H), 2,15-1,92 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,08-2,96 (m, 1H), 3,26-3,15 (m, 1H), 3,40-3,31 (m, 4H), 3,38-3,67 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,03 (dd, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), MS: [M+H] = 247.
  • Beispiel 62
  • (3S)-N-{[(2-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(1-methyl)-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,97-1,01 (m, 6H), 1,60-1,74 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,82-2,93 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,19=3,27 (m, 2H), 3,65-3,79 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,73-7,75 (m, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H), MS: [M+H] = 321/323.
  • Beispiel 63
  • (3S)-N-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • MS: [M+H] = 271/273.
  • Beispiel 64
  • (3S)-N-[(2,4-Chlorphenyl)methyl]-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,92-1,06 (m, 6H), 1,59-1,76 (m, 1H), 1,89-2,02 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 2H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,15-3,28 (m, 2H), 3,60-3,74 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), MS: [M+H] = 287/289/291.
  • Beispiel 65
  • (3S)-N-{[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]methyl}-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • MS: [M+H] = 329.
  • Beispiel 66
  • (3S)-N-{[2-(3,4-Difluorphenoxy)phenyl]methyl}-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • MS: [M+H] = 347.
  • Beispiel 67
  • (3S)-N-{(4'-Fluor-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl}-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • MS: [M+H] = 313.
  • Die folgenden Beispiele werden durch reduktive Alkylierung des geeigneten substituierten 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-(benzylamino)pyrrolidin-1-carboxylats (siehe Präparationen 10 bis 15 oben) mit dem geeigneten Aldehyd und nachfolgender Schutzgruppenabspaltung, wie für Beispiel 52 beschrieben, hergestellt:
  • Beispiel 68
  • (3S)-N-{[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-proylpyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,98-7,93 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,92-3,79 (q, 2H), 3,79-3,58 (quin, 1H), 3,45-3,33 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,57-2,52 (q, 2H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,55-1,42 (Quintett, 2H), 0,90-0,85 (t, 3H), MS: [M+H] = 305.
  • Beispiel 69
  • (3S)-N-Butyl-N-{[4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,98-7,93 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,92-3,79 (q, 2H), 3,79-3,58 (Quintett, 1H), 3,45-3,38 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,61-2,56 (q, 2H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,36-1,24 (m, 2H), 0,91-0,86 (t, 3H), MS: [M+H] = 319.
  • Beispiel 70
  • (3S)-N-Cyclopropylmethyl-N-{[4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,95-7,90 (d, 1m), 7,36-7,27 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,94-3,85 (q, 2H), 3,80-3,67 (quin, 1H), 3,37-3,27 (m, 2H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,40 (d, 2H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H), 0,80-0,78 (m, 1H), 0,40-0,37 (d, 2H), 0,01-0,003 (d, 2H), MS: [M+H] = 317.
  • Beispiel 71
  • (3S)-N-[(3,5-Dichlorphenyl)methyl]-N-propylpyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,24-7,21 (m, 3H), 4,76 (s, 1H), 3,65-3,50 (m, 3H), 3,34-3,26 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,43-2,38 (q, 2H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,42-1,32 (m, 2H), 0,79-0,74 (t, 3H), MS: [M+H] = 287.
  • Beispiel 72
  • (3S)-N-Butyl-N-[(3,5-dichlorphenyl)methyl]pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,24-7,21 (m, 3H), 4,76 (s, 1H), 3,65-3,51 (m, 3H), 3,48-3,27 (m, 2H), 3,20-3,12 (m, 1H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,46-2,42 (q, 2H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,39-1,30 (m, 2H), 1,25-1,18 (m, 2H), 0,87-0,78 (t, 3H), MS: [M+H] = 301/303/305.
  • Beispiel 73
  • (3S)-N-Cyclopropylmethyl-N-[(3,5-dichlorphenyl)-methyl]pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD und δH: 7,29 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,78-3,63 (m, 3H), 3,38-3,21 (m, 2H), 3,18-3,11 (m, 1H), 3,11-3,0 (m, 1H), 2,37 (d, 2H), 2,13-2,08 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 0,80-0,77 (m, 1H), 0,43-0,40 (d, 2H), 0,03 (d, 2H), MS: [M+H] = 299.
  • Beispiel 74
  • (3S)-N-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-propylpyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,45 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 2,07 Hz, 6,22 Hz, 2,07 Hz), 4,76 (s, 2H), 3,74-3,61 (q, 2H), 3,59-3,48 (Quintett, 1H), 3:34-3,22 (m, 2H), 3,18-3,11 (m, 1H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,43-1,31 (m, 2H), 0,77-0,72 (m, 3H), MS: [M+H] = 287/289/291.
  • Beispiel 75
  • (3S)-N-Butyl-N-[(2,4-dichlorphenyl)methyl]pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,46 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,74-3,61 (q, 2H), 3,56-3,48 (Quintett, 1H), 3,3-3,27 (m, 2H), 3,16-3,09 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 2H), 2,08-1,92 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,38-1,28 (m, 2H), 1,23-1,05 (m, 2H), 0,79-0,74 (m, 3H), MS: [M+H] = 301/303/305.
  • Beispiel 76
  • (3S)-N-Cyclopropylmethyl-N-[(2 4-dichlorphenyl)-methyl]pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,58 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,88-3,67 (m, 3H), 3,38-3,28 (m, 2H), 3,22-3,12 (m, 1H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,40 (d, 2H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 1H), 0,81-0,77 (m, 1H), 0,39 (d, 2H), 0,01-0,002 (d, 2H), MS: [M+H] = 299.
  • Beispiel 77
  • (3S)-N-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-N-propylpyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,51-7,46 (m, 1H), 7,11-7,00 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,74-3,59 (q, 2H), 3,59-3,48 (Quintett, 1H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,18-3,09 (m, 1H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 1H), 1,43-1,31 (m, 2H), 0,86-0,72 (m, 3H), MS: [M+H] = 271.
  • Beispiel 78
  • (3S)-N-Butyl-N-[(2-chlor-4-fluorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,51-7,46 (m, 1H), 7,11-7,00 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,74-3,60 (q, 2H), 3,56-3,51 (Quintett, 1H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,16-3,09 (m, 1H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,39-1,29 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 2H), 0,79-0,74 (m, 3H), MS: [M+H] = 285.
  • Beispiel 79
  • (3S)-N-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-N-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,60-7,55 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,03-6,96 (m 1H), 4,33 (s, 2H), 3,87-3,67 (m, 3H), 3,38-3,28 (m, 2H), 3,22-3,15, (m, 1H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,39 (d, 2H), 2,14-2,08 (m, 1H), 1,90-1,87 (m, 1H), 0,80-0,72 (m, 1H), 0,40 (d, 2H), 0,011-0,002, (d, 2H), MS: [M+H] = 283.
  • Beispiel 80
  • (3S)-N-{[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin L-tartrat)
  • a) 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-[(tetrahydro-2H-thio-pyran-4-yl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat
  • Reines Tetrahydro-4H-thiopyran-4-on (4,2 g, 36 mmol) und 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat (6,73 g, 36 mmol) werden zusammen in Ethanol für 16 h gerührt. Natriumborhydrid (2,74 g, 36 mmol) wird portionsweise zugegeben. Die Reaktion wird dann mit Wasser gestoppt und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als ein Öl eingedampft.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) und δH: 3,69-3,48 (m, 3H), 3,46-3,31 (m, 1H), 2,98-2,80 (m, 1H), 2,75-2,74 (m, 1H), 2,67-2,64 (m, 3H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,46-2,20 (m, 3H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
  • b) (3S)-N-{[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-[(tetrahydro-2H-thio-pyran-4-yl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat wird mit 4-Fluor-2-(trifluormethyl)benzaldehyd reduktiv alkyliert und von den Schutzgruppen befreit, wie dies für Beispiel 52 beschrieben ist.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,99-7,94 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,94-3,81 (m, 3H), 3,42-3,21 (m, 3H), 3,19-2,97 (m, 1H), 2,50-2,49 (m, 5H), 2,28-2,20 (m, 3H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 2H), MS: [M+H] = 363.
  • Das folgende Beispiel wird wie für Beispiel 80 oben beschrieben unter Substitution des geeigneten Benzaldehyds hergestellt.
  • Beispiel 81
  • (3S)-N-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,50 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,82-3,77 (m, 2H), 3,26-3,10 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 1H), 2,56-2,53 (m, 4H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 3H), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,59-1,53 (m, 2H), MS: [M+H] = 345/347/349.
  • Beispiel 82
  • (3S)-N-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(1,1-dioxido-tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • a) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[[(2,4-dichlorphenyl)-methyl](1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat
  • Zu einer eiskalten Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[[(2,4-dichlorphenyl)-methyl](2H-thiopyran-4-yl)-amino]pyrrolidin-1-carboxylat (0,675 g, 1,5 mmol) in Ethylacetat (5 ml) wird tropfenweise Peressigsäurelösung (35% in Essigsäure) (0,77 ml, 3,7 mmol) gegeben und für 30 min stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf ein kationisches Ionenaustauscherharz (IsoluteTM SCX-2) absorbiert. Die basischen Komponenten werden aus der Säule durch Elution mit 7 N Ammoniak in Methanol erhalten. Das Eluat wird im Vakuum konzentriert und das entstehende Produkt wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • b) (3S)-N-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(1,1-dioxido-tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[[(2,4-dichlorphenyl)-methyl](1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat wird in Trifluoressigsäure/Dichlormethan (1:1) von den Schutzgruppen befreit und wie oben in Beispiel 54 beschrieben, gereinigt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,50-7,49 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,86-3,72 (m, 1H), 3,35-2,97 (m, 5H), 2,94-2,90 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 2H), 2,06-1,98 (m, 4H), 1,85-1,82 (m, 1H), MS: [M+H] = 377/379/381.
  • Beispiel 83
  • (3S)-N-{[5-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
  • a) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat
  • Reines Tetrahydro-4H-pyran-4-on (18,7 g, 100 mmol) und 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat (26,1 g, 140,1 mmol) werden zusammen für 20 Minuten gerührt, ehe wasserfreies Dichlormethan (140 ml) zugegeben wird. Die Lösung wird dann unter Stickstoff auf 0°C gekühlt und gerührt, während Natriumtriacetoxyborhydrid (59,2 g, 281 mmol) zugegeben wird. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 5 Tage gerührt, wonach die Reaktionslösung vorsichtig auf eisgekühlte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen wird. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wird durch automatisierte Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Ethanol in Ethylacetat (0:100 bis 30:70) unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff gereinigt.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,13-1,29 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,68-1,81 (m, 2H), 1,87-2,00 (m, 1H), 2,64 (Septett 1H), 2,91 (Sextett, 1H), 3,10-3,45 (m, 6H), 3,81 (dt, 2H), MS: [M+H] = 271, [M+H-tBu] = 215.
  • b) (3S)-N-{[5-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat (1,12 g, 4,2 mmol) und 5-Fluor-2-(trifluormethyl)benzaldehyd (4,56 g, 23,8 mmol) in wasserfreiem Dichlorethan (50 ml) wird portionsweise Natriumtriacetoxyborhydrid (3,86 g, 18,3 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und der Reaktionsfortschritt wird durch MS verfolgt. Nach 2 Tagen werden weitere Reagenzien zugegeben: 5-Fluor-2-(trifluormethyl)benzaldehyd (0,98 g, 5,1 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (3,00 g, 14,2 mmol) und nach weiteren 2 Tagen ist die Reaktion vollständig. Die Reaktionslösung wird vorsichtig auf eine eiskalte gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und durch eine PTFE hydrophobe Fritte filtriert. Die organische Phase wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wird durch ein Kationenaustauscherharz (IsoluteTMSCX-2) filtriert und die basischen Komponenten werden durch Elution mit 2 N Ammoniak in Methanol isoliert. Nach der Konzentration im Vakuum wird der Rückstand in Dichlormethan/Trifluoressigsäure (2:1) rückgelöst und kann bei Raumtemperatur für 4 Stunden rühren. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und in Methanol rückgelöst. Die methanolische Lösung wird durch ein Kationenaustauscherharz (IsoluteTM SCX-2) filtriert und die basischen Komponenten werden durch Elution mit 2 N Ammoniak in Methanol isoliert. Das rohe Produkt wird durch UV geführte präparative LC gereinigt und die gewünschte Verbindung wird aus der sauren präparativen LC mobilen Phase mittels eines Kationenaustauschharzes, wie oben beschrieben, gesammelt. Das basische Produkt wird in heißem Cyclohexan gelöst und hierzu wird eine äquimolare Menge an D-Weinsäure, gelöst in einer minimalen Menge an heißem Isopropanol gegeben. Die Lösung kann sich über Nacht abkühlen und am nächsten Tag wird der entstehende Feststoff abfiltriert und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff getrocknet.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,40-1,80 (m, 5H), 1,91-2,06 (m, 1H), 2,61-2,74 (m, 1H), 2,81-2,93 (dd, 1H), 2,97-3,11 (dt, 1H), 3,12-3,31 (m, 4H), 3,69-3,96 (m, 7H), 7,49-7,61 (m, 2H), 7,90-7,99 (m, 1H), MS: [M+H] = 347.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat und dem geeigneten Benzaldehyd, wie oben für Beispiel 83 beschrieben, hergestellt:
  • Beispiel 84
  • (3S)-N-{[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-hemi-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,35-1,75 (m, 5H), 1,90-2,04 (m, 1H), 2,63-2,75 (m, 1H), 2,76-2,86 (m, 1H), 2,94-3,03 (m, 1H), 3,10-3,25 (m, 4H), 3,67-3,90 (m, 6H), 7,43 (t, 1H), 7,66 (t, 2H), 7,92 (d, 1H), MS: [M+H] = 329.
  • Beispiel 85
  • (3S)-N-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,35-1,75 (m, 5H), 1,91-2,04 (m, 1H), 2,62-2,75 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,91-3,04 (m, 1H), 3,13-3,27 (m, 4H), 3,67-3,90 (m, 7H), 7,42, (dd, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), MS: [M+H] = 329/331.
  • Beispiel 86
  • (3S)-N-[(3,5-Dichlorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-di-D-tartrat
  • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,35-1,75 (m, 5H), 1,93-2,06 (m, 1H), 2,63-2,76 (m, 1H), 2,79-2,86 (m, 1H), 2,96-3,09 (m, 1H), 3,15-3,30 (m, 4H), 3,64-3,90 (m, 5H), 4,04 (s, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,43-7,44 (m, 1H), MS: [M+H] = 329/331.
  • Beispiel 87
  • (3S)-N-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,35-1,77 (m, 5H), 1,92-2,05 (m, 1H), 2,60-2,75 (m, 1H), 2,81-2,88 (m, 1H), 2,95-3,08 (m, 1H), 3,19-3,29 (m, 4H), 3,68-3,90 (m, 7H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 1H), MS: [M+H] = 313/315.
  • Beispiel 88
  • (3S)-N-[(4-Chlor-2-methylphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-sesqui-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,40-1,81 (m, 5H), 1,89-2,03 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,59-2,74 (m, 1H), 2,82-2,88 (m, 1H), 2,94-3,07 (m, 1H), 3,12-3,29 (m, 4H), 3,62-3,90 (m, 5H), 3,98 (s, 3H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 1H), MS: [M+H] = 309/311.
  • Beispiel 89
  • (3S)-N-[(2,3-Dichlorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR und δH (300 MHz, CD3OD): 7,53 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 7,19 (1H, t), 4,32 (2H, s), 3,88-3,80 (5H, m), 3,31-3,20 (4H, m) 3,17-3,07 (1H, m), 2,95-2,88 (1H, m), 2,78-2,67 (1H, m), 2,09-1,98 (1H, m), 1,88-1,72 (1H, m), 1,66-1,44 (4H, m), MS: [M+1] = 329.
  • Beispiel 90
  • (3S)-N-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • MS: [M+H] = 313/315.
  • Beispiel 91
  • (3S)-N-{[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,40-1,80 (m, 5H), 1,91-2,06 (m, 1H), 2,61-2,74 (m, 1H), 2,81-2,93 (m, 1H), 2,97-3,11 (m, 1H), 3,12-3,31 (m, 4H), 3,69-3,96 (m, 7H), 7,49-7,61 (m, 2H), 7,90-7,99 (m, 1H), MS: [M+H] = 347.
  • Beispiel 92
  • (3S)-N-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • MS: [M+H] = 337.
  • Beispiel 93
  • (3S)-N-{(4-Fluor-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • MS: [M+H] = 355.
  • Beispiel 94
  • (3S)-N-[(2-Chlorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • MS: [M+H] = 295/297.
  • Beispiel 95
  • (3S)-N-[(2-Chlor-5-fluorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
  • MS: [M+H] = 313/315.
  • Beispiel 96
  • (3S)-N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • MS: [M+H] = 279.
  • Beispiel 97
  • (3,S)-N-{[5-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidin-3-amin L-tartrat
  • a) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat
  • Zu reinem 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat (300 g, 1,61 mol) wird tropfenweise Tetrahydro-4H-pyran-4-on (165 g, 1,65 mol) über 15 min gegeben. Während der Zugabe steigt die Gemischtemperatur von 23 auf 33°C an. Es wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Dieses Gemisch wird in eine Parr Hydrierungsflasche gegeben und Ethanol (1,25 l) und Pd/C 5% bis 30% rein (Typ 440 aus Johnson und Johnson) werden zugegeben. Das Gemisch wird dreimal mit Stickstoff gespült gefolgt von drei Mal mit Wasserstoff. Nach dem Spülen wird die Hydrierung unter einem Druck von 2,76 bar für 3 h ausgeführt. Während der ersten Stunde steigt die Gemischtemperatur von 22 bis 37°C gefolgt von einem Abfall der Raumtemperatur nach 3 h Reaktionsdauer, der Wasserstoffdruck wird entfernt und das Gemisch wird mit Stickstoff gewaschen. Die Suspension wird unter einer Stickstoffatmosphäre durch reines Celite filtriert, das mit Ethanol (500 ml) gewaschen wird. Das Filtrat wird bei 40°C unter verringer tem Druck unter Bildung von 440 g des gelben Öls konzentriert. Das restliche Ethanol wird durch azeotrope Destillation mit Toluol (2 × 250 ml) unter Bildung von 445 g der Titelverbindung entfernt.
  • b) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({[5-fluor-2-(trifluormethylphenyl]methyl}-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat
  • In einen 20 l Glasreaktor werden 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat (350 g, 1,295 mol), 2-Trifluormethyl-5-fluorbenzaldehyd (500 g, 2,6 mol) und DMSO (3,5 l) gegeben. Zu dieser Lösung wird Natriumtriacetoxyborhydrid in 3 Portionen (560 g, 2,64 mol) gegeben. Diese Suspension wird für 3 Tage bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird dieses Gemisch tropfenweise mit Wasser (3,5 l) über 2 h gestoppt wobei die Temperatur zwischen 20 und 28°C gehalten wird. Das Gemisch wird für 1 h nachgerührt, um einen vollständigen Stopp sicherzustellen. Toluol (7 l) wird zugegeben und eine wässrige Lösung aus 10 M NaOH wird verwendet, um das schließliche Produkt in die organische Phase bei pH 9–10 zu extrahieren. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und mit Toluol (700 ml) gewaschen. Das Filtrat wird bei 40°C unter verringertem Druck unter Bildung von 965 g des rohen Produkts, das 50,4% G/G der Titelverbindung enthält, konzentriert.
  • c) (3S)-N-{[5-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]pyrrolidin-3-amin
  • Ein Glasreaktor mit 20 l wird mit rohem 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({[5-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat (950 g: 50,4% G/G, 1,064 mol) und Methanol (4,75 l) befüllt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise eine wässrige Lösung aus rauchender HCl (37 %) zwischen 22 und 27°C gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für 2 h erhitzt, bis das Ende der Gasemission erreicht und wird auf 20°C heruntergekühlt. Es wird mit einer wässrigen Lösung aus 10 M NaOH (350 ml) bis pH 7 gestoppt und Methanol wird bei 40°C unter verringertem Druck unter Bildung eines orangen Öls entfernt. Dieses Öl wird in Toluol (9,5 l) und einer wässrigen Lösung aus HCl (1 M) aufgeteilt, um die Unreinheiten in der organischen Phase zu entfernen. Zu der wässrigen Phase wird eine wässrige Lösung aus 10 M NaOH (600 ml) gegeben, bis der pH 10–12 erreicht und das schließliche Produkt wird dann in Toluol (9,5 l) extrahiert. Eine zweite Extraktion mit Toluol (4 l) ist nötig, um das schließliche Produkt vollständig zu extrahieren. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und mit Toluol (1 l) gewaschen. Das Filtrat wird bei 40°C unter verringertem Druck unter Bildung von 381 g eines Öls konzentriert, das 90% G/G der Titelverbindung enthält.
  • d) (3S)-N-{[5-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • Ein 10 l Glasgefäß wird mit rohem (3S)-N-{[5-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]pyrrolidin-3-amin (375 g: 90% G/G, 0,97 mol) und Acetonitril (3,3 l) befüllt. Zu dieser Lösung wird die L-(+)-Weinsaure (150 g, 0,99 mol) unter Bildung einer Suspension gegeben. Sie wird am Rückfluss unter Bildung einer orangen Lösung bei 65°C erhitzt und die Kristallisation beginnt bei 75°C. Nach 35 min Erhitzen ist der Rückfluss erreicht (81,5°C) und wird für 10 min aufrechterhalten. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur für 1 h gekühlt und für 1 h nachgerührt. Die Suspension wird filtriert und die Kristalle werden mit Acetonitril (0,33 l) gewaschen. Die weißen Kristalle werden bei 40°C unter verringertem Druck unter Bildung von 482 g der Titelverbindung getrocknet.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,40-1,80 (m, 5H), 1,91-2,06 (m, 1H), 2,61-2,74 (m, 1H), 2,81-2,93 (dd, 1H), 2,97-3,11 (dt, 1H), 3,12-3,31 (m, 4H), 3,69-3,96 (m, 7H), 7,49-7,61 (m, 2H), 7,90-7,99 (m, 1H), MS: [M+H] = 347.
  • Beispiel 98
  • (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-5-fluorphenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-fumarat
  • a) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-((1-methylethyl)-{[2-(trifluormethyl)-5-fluorphenyl]methyl}amino)-pyrrolidin-1-carboxylat
  • Eine Lösung aus 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-[(1-methylethyl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat (0,34 g, 1,5 mmol) und 2-(Trifluormethyl)-5-fluorbenzylbromid (0,58 g, 2,25 mmol) in Acetonitril (5 ml) wird am Rückfluss mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,41 g, 3 mmol) für 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Dieses wird durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan (0:100 bis 10:90) unter Bildung der Titelverbindung als Öl gereinigt.
  • b) (3,S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-5-fluorpheinyl]methyl}pyrrolidin-3-aminfumarat
  • Eine Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-((1-methylethyl)-{[2-(trifluormethyl)-5-fluorphenyl]methyl}amino)-pyrrolidin-1-carboxylat (0,26 g) in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure (2 ml), Dichlormethan (8 ml) und Wasser (0,2 ml) wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Das rohe Gemisch wird in Methanol aufgenommen und auf eine SCX-2 Ionenaustauschkartusche absorbiert. Nach anfänglichem Waschen mit Methanol wird das Produkt mit 2 M methanolischem Ammoniak eluiert und die gesammelten Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wird in Methanol aufgenommen und Ameisensäure (1 Aquivalent) in Methanol wird zugegeben. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der entstehende Gummi wird mit Diethylether behandelt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum bei 50°C unter Bildung der Titelverbindung als ein nicht ganz weißer mikrokristalliner Feststoff getrocknet.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,09 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,15 (dt, 1H), 7,73 (m, 2H), MS: [M+H] = 305.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich wie für Beispiel 98 beschrieben mittels des geeignet substituierten Benzylbromids in Schritt a) oben hergestellt:
  • Beispiel 99
  • (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[3-(trifluormethylphenyl]-methyl}pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,10 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,89 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,63-7,71 (m, 2H), MS: [M+H] = 287.
  • Beispiel 100
  • (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-[4-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,10 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,89 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), MS: [M+H] = 287.
  • Beispiel 101
  • (3S)-N-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-N-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 0,95 (d, 6H), 1,75 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,93 (sept, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 6,70 (s, 2H), 7,17 (dd, 1H), 7,25-7,48 (m, 7H), 7,67 (d, 1H), MS: [M+H] = 295.
  • Beispiel 102
  • (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[2-phenyloxy)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,03 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 1,87-2,11 (m, 2H), 2,99-3,09 (m, 2H), 3,14-3,37 (m, 3H), 3,56-3,81 (m, 3H), 6,70 (s, 2H), 6,86-6,93 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,15-7,28 (m, 2H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,62 (dd, 1H), MS: [M+H] = 311.
  • Beispiel 103
  • (3S)-N-(1-Methlyethyl)-N-{[2-(phenylmethyl)phenyl]-methyl]pyrrolidin-3-aminfumarat
    • MS: [M+H] = 309.
  • Beispiel 104
  • (3S)-N-[[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)aminolpyrrolidin-3-amin-D-tartrat
  • a) 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-{[(2,4-dichlor-phenyl)methyl]amino}pyrrolidin-1-carboxylat
  • Eine Lösung aus 2,4-Dichlorbenzaldehyd (4,67 g, 26 mmol) und 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat (5 g, 26 mmol) in trockenem Methanol (104 ml) unter Stickstoffatmosphäre wird bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Das Aldimin in Methanol wird vorsichtig mit festem Natriumborhydrid (1,58 g, 41,6 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für 10 Minuten gerührt, dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gestoppt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Wasser und Dichlormethan (100 ml, 1:1) aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird weiter mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Das entstehende gelbe Öl wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) und δH: 1,45 (s, 9H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,98-2,09 (m, 1H), 3,07-3,21 (m, 1H), 3,28-3,58 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H), MS: [M+H] = 345/347/349 (3:2).
  • b) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[[(2,4-dichlorphenyl)-methyl](trifluoracetylamino]pyrrolidin-1-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-{[(2,4-dichlorphenyl)methyl]amino}pyrrolidin-1-carboxylat (2 g, 5,8 mmol) in trockenem Dichlormethan (33 ml) werden unter Stickstoff nacheinander Triethylamin (1,61 ml, 11,6 mmol), Trifluoressigsäureanhydrid (0,99 ml, 6,95 mmol) und N-Dimethyl-4-aminopyridin (0,35 g, 2,9 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gestoppt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird weiter mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Ethylacetat in n-Heptan (0:100 bis 50:50) gereinigt. Dies ergibt die Titelverbindung als ein farbloses Öl.
    MS: [M+Na] = 463/465/467.
  • c) 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-[[(2,4-dichlorphenyl)-methyl](2,2,2 trifluorethyl)aminolpyrrolidin-1-carboxylat
  • Reiner Bordimethylsulfidkomplex (1,31 ml, 16,3 mmol) wird tropfenweise zu einer eiskalten Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[[(2,4-dichlorphenyl)-methyl]-(trifluoracetyl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat (2,4 g, 5,44 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) unter Stickstoff gegeben. Die entstehende Lösung wird dann unter Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird dann die Reaktion vorsichtig in eine gesättigte wässrige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (200 ml) gegossen. Die Suspension wird mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der entstehende Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Ethylacetat in n-Heptan (0:100 bis 50:50) unter Bildung der Titelverbindung als ein farbloses Öl eluiert.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) und δH: 1,44 (s, 9H), 1,72-1,86 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 1H), 3,09-3,23 (m, 4H), 3,42-3,60 (m, 3H), 3,95 (s, 2H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H).
  • d) (3S)-N-[[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)amino]pyrrolidin-3-amin D-tartrat
  • 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[[(2,4-dichlorphenyl)-methyl](2,2,2-trifluorethylamino]pyrrolidin-1-carboxylat (1,4 g, 3,3 mmol) wird in einem Gemisch aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure (10 ml, 2:1) gelöst und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum konzentriert und in Methanol rückgelöst. Diese Lösung wird durch ein kationisches Ionenaustauschharz (IsolutTM SCX-2) filtriert und die basischen Fraktionen werden durch Elution mit 2 N Ammoniak in Methanol isoliert. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand (1,09 g) in heißem Cyclohexan (5 ml) gelöst und hierzu wird eine äquimolare Menge an D-Weinsäure (0,49 g) gelöst in einer minimalen Menge an heißem Isopropanol gegeben. Die Lösung wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als ein Feststoff eingedampft.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,68-1,81 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,23-3,33 (m, 2H), 3,42-3,63 (m, 3H), 3,92-3,93 (m, 4H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,59-7,60 (m, 1H), MS: [M+H] = 327/329/331.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich hergestellt, wie dies oben für Beispiel 104 beschrieben ist.
  • Beispiel 105
  • (3S)-N-[[(3,5-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)amino]pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,65-1,79 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,87-3,05 (m, 2H), 3,23-3,32 (m, 2H), 3,42-3,61 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 7,37-7,38 (m, 2H), 7,50-7,51 (m, 1H), MS: [M+H] = 327/329/331.
  • Beispiel 106
  • (3S)-N-[{[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(2,2,2-trifluorethyl)amino]pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,66-1,80 (m, 1H), 1,98-2,06 (m, 1H), 2,88-3,03 (m, 2H), 3,21-3,27 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,79-7,81 (m, 1H), MS: [M+H] = 327.
  • Beispiel 107
  • (3S)-N-[[(2,3-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)amino]pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • MS: [M+H] = 327/329/331.
  • Beispiel 108
  • (3S)-N-[[(2-Chlor-3-methylphenyl)methyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)amino]pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • MS: [M+H] = 307/309.
  • Beispiel 109
  • Methyl(3S)-pyrrolidin-3-yl{[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}amino)acetat-D-tartrat
  • Eine 60% Natriumhydridöldispersion (39 m g, 0,95 mmol) wird zu 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}amino)pyrrvlidine-1-carboxylat (250 m g, 0,73 mmol) in DMF (5 ml) gegeben. Nach dem Erhitzen bei 50°C für 1 Stunde unter Stickstoff wird Methylbromacetat (123 m g, 0,73 mmol) zugegeben. Nach dem Erhitzen über Nacht bei 50°C über Nacht wird überschüssiges Wasser zugegeben und das Produkt wird in Ether extrahiert. Der Ether wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung eines Öls (460 mg) eingedampft. Das Öl wird in Dichlormethan (5 ml) gelöst und Trifluoressgisäure (0,5 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 1 Tag wird die Lösung im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Das Öl wird mittels präparativer LCMS unter Bildung des Produkts als Acetatsalz gereinigt, das durch Absorption in ein kationisches Ionenaustauschharz (IsolutTM SCX-2) und Elution der basischen Fraktionen mit 2 N Ammoniak in Methanol umgewandelt wird. Das entstehende Öl wird in das D-Weinsäuresalz (kristallisiert aus Ethanol/Diethylether) unter Bildung der Titelverbindung als ein weißer Feststoff umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 1,84-196 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 3,06-3,37 (2 x m, 6H), 3,57 (s, 3H), 3,77-3,86 (Quintett, 1H), 3,91-4,06 (q, 2H), 4,29 (s, 2H), 7,32-7,36 (t, 1H), 7,49-7,54 (t, 1H), 7,56-7,59 (d, 1H), 7,76-7,89 (d, 1H), MS: [M+H] = 317.
  • Die folgenden Beispiele werden aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat oder 1,1-Dimethylethyl-(3R)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat durch anfängliche reduktive Alkylierung mit 2-Methylpropanaldehyd wie oben für Beispiel 104 a) beschrieben, gefolgt von einer zweiten reduktiven Alkylierung mit dem geeigneten Benzaldehyd und nachfolgender Schutzgruppenabspaltung, wie oben für Beispiel 52 beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 110
  • (3S)-N-[(2-Chlorphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 0,77-0,80 (dd, 6H), 1,52-1,66 (Septett, 1H), 1,82-1,95 (m, 1H), 1,20-2,10 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,99-3,16 (m, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 3,56 (Quintett, 1H), 3,70-3,77 (m, 2H), 6,60 (s, 2H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), MS: [M+H] = 267.
  • Beispiel 111
  • (3S)-N-{[2-(Methoxy)phenyl]methyl}-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD und δH: 0,82 (dd, 6H), 1,66 (Septett, 1H), 1,79-1,92 (m, 1H), 1,92-2,06 (m, 1H), 2,19-2,22 (m, 2H), 2,96-3,13 (m, 2H), 3,18-3,31 (m, 2H), 3,59-3,67 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,59 (s, 2H), 6,80-6,87 (m, 2H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), MS: [M+H] = 263.
  • Beispiel 112
  • (3S)-N-{[2-(Ethyloxy)phenyl]methyl}-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 0,73-0,76 (2x d, 6H), 1,27-1,32 (t, 3H), 1,56-1,70 (sep, 1H), 1,76-1,89 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,17 (dd, 1H), 2,92-3,07 (m, 2H), 3,07-3,19 (m, 2H), 3,47-3,63 (m, 3H), 3,89-3,96 (m, 2H), 6,55 (s, 2H), 6,74-6,81 (m, 2H), 7,08 (dt, 1H), 7,21 (dd, 1H), MS: [M+H] = 277.
  • Beispiel 113
  • (3S)-N-[(2-Methylphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,78-7,36 (m, 1H), 7,12-7,13 (m, 3H), 6,65 (s, 2H), 3,51-3,72b (q+m, 3H), 3,24-3,42 (m, 2H+MeOH), 3,01-3,19 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,26-2,29 (dd, 2H), 1,91-2,13 (m, 2H), 1,55-1,69 (Septett, 1H), 0,81-0,84 (d, 6H), MS: [M+H] = 247.
  • Beispiel 114
  • (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-(phenylmethyl)pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,36-7,49 (m, 5H), 6,84 (s, 2H), 3,70-3,91 (q+Quintett, 3H), 3,28-3,56 (m, 2H), 3,16-3,24 (m, 1H), 2,45-2,47 (dd, 2H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,05-2,16 (m, 1H), 1,85-1,99 (sep, 1H), 1,05-1,07 (d, 6H), MS: [M+H] = 233.
  • Beispiel 115
  • (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-[(naphthalin-1-yl)methyl]-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 8,37-8,40 (m, 1H), 7,90-7,99 (M, 2H), 7,51-7,70 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 4,16-4,33 (q, 2H), 3,70-3,81 (quin, 1H), 3,36-3,53 (m, 2H), 3,18-3,31 (m, 2H), 2,49-2,54 (d, 2H), 2,06-2,27 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 1H), 0,96-0,99 (d, 6H), MS: [M+H] = 283.
  • Beispiel 116
  • (3S)-N-{[4-Fluor-2-(methoxy)phenyl]methyl}-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,08-7-12 (d, 1H), 6,84-6,93 (m, 3H), 6,63 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,48-3,68 (m, 3H), 3,25-3,36 (m, 2H), 2,99-3,18 (m, 2H), 2,20-2,32 (dd, 2H), 2,01-2,11 (m, 1H) 1,81-1,95 (m, 1H), 1,61-1,75 (Septett, 1H), 0,82-86 (dd, 3H), MS: [M+H] = 281.
  • Beispiel 117
  • (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(phenylox)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,51-7,54 (dd, 1H), 7,04-7,35 (m, 5H), 6,86-6,91 (m, 3H), 6,67 (s, 2H), 3,62-3,76 (m, 3H), 3,24-3,36 (m, 2H), 3,00-3,18 (m, 2H), 2,27-2,30 (dd, 2H), 1,96-2,06 (m, 1H), 1,86-1,93 (m, 1H), 1,68-1,76 (Quintett, 1H), 0,84-0,87 (dd, 6H), MS: [M+H] = 325.
  • Beispiel 118
  • (3S)-N-{[2-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,77 (1H, s), 7,46-7,39 (2H, m), 4,24 (2H, s), 3,72 (2H, m), 3,66-2,92 (5H, m), 2,25-2,15 (2H, m), 2,08-1,96 (1H, m), 1,88-1,73 (1H, m), 1,57-1,43 (1H, m), 0,73 (6H, dd), MS: [M+H] = 335.
  • Beispiel 119
  • (3S)-N-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin-di-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,76-0,80 (m, 6H), 1,50-1,66 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 1H), 1,92-2,05 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 2H), 2,90-3,11 (m, 2H), 3,20-3,32 (m, 2H), 3,45-3,56 (m, 1H), 3,60-3,72 (m, 2H), 4,12 (s, 4H), 7,23 (td, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), MS: [M+H] = 285 und 287.
  • Beispiel 120
  • (3S)-N-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)-pyrrolidin-3-amin-sesqui-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,77-0,80 (m, 6H), 1,51-1,65 (m, 1H), 1,69-1,86 (m, 1H), 1,92-2,06 (m, 1H), 2,24-2,26 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,20-3,32 (m, 2H), 3,43-3,58 (m, 1H), 3,62-3,68 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), MS: [M+H] = 301/303/305.
  • Beispiel 121
  • (3R)-N-{[2-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,77 (1H, s), 7,46-7,39 (2H, m), 4,24 (2H, s), 3,72 (2H, m), 3,66-2,92 (5H, m), 2,25-2,15 (2H, m), 2,08-1,96 (1H, m), 1,88-1,73 (1H, m), 1,57-1,43 (1H, m), 0,73 (6H, dd), MS: [M+H] = 335.
  • Beispiel 122
  • (3R)-N-[(2-Chlor-3-methylphenyl)methyl]-N-(2-methylproyl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,44-7,39 (1H, m), 7,22-7,17 (2H, m), 4,40 (2H, s), 3,87-3,76 (2H, d), 3,71-3,08 (5H, m), 2,25-2,15 (2H, m), 2,08-1,96 (1H, m), 1,88-1,73, (1H, m), 1,57-1,43 (1H, m), 0,73 (6H, dd), MS: [M+H] = 281.
  • Beispiel 123
  • (3R)-N-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,42-7,37 (1H, dd), 7,04 (1H, dd), 7,02 (1H, dd), 6,90 (1H, dt), 4,21 (2H, s), 3,57 (2H, m), 3,51-3,40 (1H, m), 3,25-2,89 (4H, m), 2,21-2,09 (2H, dd), 2,00-1,89 (1H, m), 1,85-1,71 (1H, m), 1,55-1,41 (1H, m), 0,69-0,66 (6H, dd), MS: [M+H] = 285/287.
  • Beispiel 124
  • (3S)-N-{[3-Fluor-2-(trifluormethynphenyl]methyl}-N(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD und δH: 7,97-7,93 (1H, dd), 7,46-7,37 (2H, m), 4,41 (2H, s), 3,84 (2H, s), 3,68-3,57 (1H, m), 3,45-3,36 (1H, m), 3,34-3,32 (1H, m), 3,26-3,17 (1H, m), 3,12-3,01 (1H, m), 2,42-2,31 (2H, m), 2,16-2,05 (1H, m), 2,01-1,88 (1H, m), 1,76-1,62 (1H, m), 0,91 (6H, dd), MS: [M+H] = 319.
  • Beispiel 125
  • (3R)-N-{[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD und δH: 7,73 (1H, d), 7,67-7,59 (1H, m), 7,25-7,19 (1H, m) 4,41 (2H, s), 3,91 (2H, m), 3,65-3,55 (1H, in), 3,45-3,35 (1H, m), 3,34-3,32 (1H, m), 3,26-3,1-6 (1H, m), 3,11-3,04 (1H, m), 2,40-2,33 (2H, m), 2,18-2,07 (1H, m), 2,01-1,90 (1H, m), 1,96-1,56 (1H, m), 0,90 (6H, dd), MS: [M+H] = 319.
  • Beispiel 126
  • (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(methylthio)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,44 (1H, d), 7,32 (2H, m), 7,17 (1H, dt), 4,41 (2H, s), 3,81-3,60 (2H, m), 3,44-3,32 (4H, m), 3,25-3,14 (1H, m), 2,47 (1H, S), 2,32 (2H, dd), 2,18-1,94 (2H, m), 1,71-1,60 (1H, m), 1,73 (6H, dd), MS: [M+H] = 279.
  • Beispiel 127
  • (3R)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(methylthio)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR: Die Spektren sind mit dem S-Enantiomer, vergleichbar, wie in Beispiel 126 beschrieben. MS: [M+H] = 279.
  • Beispiel 128
  • (3S)-N-[(2-Chlor-3-methylphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)-pyrrolidin-3-amin D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,79-0,81 (m, 6H), 1,53-1,64 (m, 1H), 1,70-1,84 (m, 1H), 1,87-2,12 (m, 1H), 2,26-2,28 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,90-3,07 (m, 2H), 3,21-3,28 (m, 2H), 3,45-3,56 (m, 1H), 3,69-3,70 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 1H), MS: [M+H] = 281/283.
  • Beispiel 129
  • (3S)-N-[(3,5-Dichlorphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)pyrrolidin-3-amin D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,80-0,82 (m, 6H), 1,58-1,79 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,15-2,27 (m, 2H), 2,87-2,94 (m, 1H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,22-3,29 (m, 2H), 3,43-3,54 (m, 1H), 3,56-3,69 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,36-7,37 (m, 2H), 7,46-7,47 (m, 1H), MS: [M+H] = 301/303/305.
  • Beispiel 130
  • (3S)-N-[(3-Chlor-2-methylphenyl)methyl]-N-(2-methylpropyl)-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 0,77-0,79 (m, 6H), 1,49-1,63 (m, 1H), 1,71-1,85 (m, 1H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,21-2,23 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,89-3,06 (m, 2H), 3,19-3,29 (m, 2H), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,56-3,69 (m, 2H), 3,87 (bs, 2H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), MS: [M+H] = 281/283.
  • Die folgenden Beispiele werden aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat oder 1,1-Dimethylethyl-(3R)-3-({[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat durch reduktive Alkylierung mit dem geeigneten Aldehyd oder Keton und nachfolgender Schutzgruppenabspaltung, wie für Beispiel 53 oben beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 131
  • (3S)-N-(3,3-Dimethylbutyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-sesquifumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,70-7,73 (d, 1H), 7,38-7,48 (d+t, 2H), 7,19-7,24 (t, 1H), 6,50 (s, 3H), 3,60-3-74 (q, 2H), 3,37-3,47 (quin, 1H), 2,87-3,30 (m, 6H), 2,39-2,45 (m, 2H), 1,91-2,02 (m, 1H), 1,70-1,83 (m, 1H), MS: [M+H] = 329.
  • Beispiel 132
  • (3S)-N-(1-Methylethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,98-8,00 (d, 1H), 7,60-7,68 (d+t, 2H), 7,38-7,43 (t, 1H), 6,70 (s, 2H), 3,91 (bs, 2H), 3,74-3,85 (m, 1H), 3,17-3,40 (M, 5H), 2,96-3,10 (m, 3H), 2,08-2,18 (m, 1H), 1,82-1,96 (m, 1H), 1,08-1,11 (dd, 6H), MS: [M+H] = 287.
  • Beispiel 133
  • (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(trifluormethyl)]phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,72-7,75 (t, 1H), 7,42-7,51 (d+t, 2H), 7,72-7,27 (t, 1H), 6,51 (s, 2H), 3,63-3,74 (bs, 2H), 3,38-3,49 (m, 1H), 2,86-3,25 (m, 2H), 2,17-2,25 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 1H), 1,69-1,83 (m, 1H), 1,46-1,59 (m, 1H), 0,74-0,76 (d, 6H). MS: [M+H] = 301.
  • Beispiel 134
  • (3R)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl pyrrolidin-3-amin
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,92-7,94 (d, 1H), 7,60-7,69 (d+t, 2H), 7,41-7,46 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,82-3,93 (bs, 2H), 3,56-3,68 (m, 1H), 3,32-3,44 (m, 2H), 3,05-3,24 (m, 2H), 2,31-2,43 (dd, 2H), 2,07-2,17 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 1H), 0,92-0,95 (d, 6H), MS: [M+H] = 301.
  • Beispiel 135
  • (3S)-N-Ethyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 8,00-8,03 (d, 1H), 7,67-7,76 (d+t, 2H), 7,47-7,52 (t, 1H), 6,77 (s, 2H), 3,89-4,03 (q, 2H), 3,65-3,75 (Quintett, 2H), 3,43-3,53 (m, 2H), 3,28-3,41 (m, 1H), 3,17-3,23 (m, 1H), 2,73-2,84 (q, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 1H), 1,98-2,14 (m, 1H), 1,10-1,15 (t, 3H), MS: [M+H] = 273.
  • Beispiel 136
  • (3S)-N-Propyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,92-7,94 (d, 1H), 7,60-7,69 (d+t, 2H), 7,40-7,45 (t, 1H), 6,69-6,73 (s, 2H), 3,82-3,98 (q, 2H), 5,59-3,69 (Quintett, 1H), 3,35-3,45 (m, 2H), 2,80-3,21 (m, 1H), 3,08-3,15 (m, 1H), 2,54-2,59 (q, 2H), 2,10-2,21 (m, 1H), 1,90-2,06 (m, 1H), 1,44-1,56 (quin, 2H), 0,86-0,91 (T, 3H), MS: [M+H] = 287.
  • Beispiel 137
  • (3S)-N-(Cyclohexylmethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,89-7,92 (d, 1H), 7,61-7,70 (d+t, 2H), 7,41-7,49 (t, 1H), 6,70 (s, 2H), 3,81-3,95 (q, 2H), 3,56-3,67 (Quintett, 1H), 3,31-3,43 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,04-3,11 (m, 1H), 2,39-2,41 (d, 2H), 2,06-2,13 (m, 1H), 1,70-2,01 (m, 6H), 1,34-1,46 (m, 1H), 1,12-1,23 (m, 1H), 0,83-0,89 (m, 2H), MS: [M+H] = 341.
  • Beispiel 138
  • (3S)-N-(Cyclopropylmethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD und δH: 7,88-7,91 (d, 1H), 7,50-7,59 (d+t, 2H), 7,30-7,50 (t, 1H), 6,60 (s, 2H), 3,89-3,99 (q, 2H), 3,65-3,76 (quin, 1H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 2,99-3,06 (q, 1H), 2,40-2,43 (d, 2H), 2,04-2,15 (m, 1H), 1,81-1-95 (m, 1H), 0,73-0,85 (m, 1H), 0,34-0,42 (d, 2H), 0,02-0,05 (d, 2H), MS: [M+H] = 299.
  • Beispiel 139
  • (3S)-N-(2-Phenylethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD und δH: 7,67-7,69 (d, 1H), 7,55-7,58 (d, 1H), 7,42-7,47 (t, 1H), 7,23-7,33 (t, 1H), 7,01-7,17 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 3,80-3,93 (q, 2H), 3,47-3,64 (m, 1H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,07-3,18 (m, 1H), 2,91-2,98 (M, 1H), 2,71-2,76 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 1H), 1,78-1,91 (m, 1H), MS: [M+H] 349.
  • Beispiel 140
  • (3S)-N-Butyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,91-7,94 (d, 1H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,40-7,45 (t, 1H), 6,70 (s, 2H), 3,82-3,96 (q, 2H), 3,59-3,69 (quin, 1H), 3,32-3,50 (m, 2H), 3,22-3,29 (m, 1H), 3,09-3,15 (q, 1H), 2,58-2,63 (t, 2H), 2,10-2,21 (m, 1H), 1,90-2,04 (m, 1H), 1,42-1,51 (m, 2H), 1,17-1,37 (m, 2H), 0,87-0,91 (t, 3H), MS: [M+H] = 301.
  • Beispiel 141
  • (3S)-N-(2-Ethylbutyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl]pyrrolidin-3-amin-sesquifumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,77-7,80 (d, 1H), 7,49-7,60 (m, 2H), 7,29-7,34 (t, 1H), 6,60 (s, 1,5H), 3,70-3,81 (q, 2H), 3,46-3,57 (quin, 1H), 3,20-3,33 (m, 2H), 2,94-3,13 (m, 2H), 2,32-2,34 (d, 2H), 1,97-2,07 (m 1H), 1,78-1,91 (m, 1H), 1,05-1,40 (m, 5H), 0,69-0,76 (m, 6H), MS: [M+H] = 329
  • Beispiel 142
  • (3S)-N-(2-Methylprop-2-enyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,78-7,81 (d, 1H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,29-7,34 (t, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,80-4,91 (d, 2H), 3,68-3,80 (q, 2H), 3,52-3,62 (quin, 1H), 3,20-3,33 (m, 2H), 1,96-2,08 (m, 1H), 1,83-1,93 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), MS: [M+H] = 299.
  • Beispiel 143
  • (3S)-N-{[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(3,3,3-trifluorpropyl)pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,76-7,78 (d, 1H), 7,50-7,60 (d+t, 2H), 7,32-7,37 (t, 1H), 6,58 (s, 2H), 3,75-3,89 (q, 2H), 3,48-3,59 (quin, 1H), 3,126-3,22 (m, 1H), 2,98-3,05 (dd, 1H), 2,75-2,80 (t, 2H), 2,18-2,34 (m, 2H), 2,02-2,13 (m, 1H), 1,80-1,93 (m, 1H), MS: [M+H] = 341.
  • Beispiel 144
  • (3S)-N-(4,4,4-Trifluorbutyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,75-7,77 (d, 1H), 7,50-7,59 (d+t, 2H), 7,31-7,40 (t, 1H), 1,65 (s, 2H), 3,73-7,86 (q, 2H), 3,48-3,59 (Quintett, 1H), 3,25-3,42 (m, 2H), 3,07-3,17 (m, 1H), 2,97-3,03 (m, 1H), 2,54-2,59 (t, H), 1,98-2,11 (m, 3H), 1,79-1,95 (m, 1H), 1,52-1,62 (quin, 2H), MS: [M+H] = 355.
  • Beispiel 145
  • (3S)-N-(Furan-2-ylmethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,83-7,86 (d, 1H), 7,49-7,58 (t+s, 2H), 7,29-7,38 (m, 2H), 6,23-6,26 (m, 1H), 6,14-6,15 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,78-3,91 (q, 2H), 3,66-3,67 (m, 2H), 3,25-3,55 (m, 3H), 2,30-3,17 (m, 2H), 2,05-2,16 (m, 1H), 1,83-1,96 (m, 1H), MS: [M+H] = 325.
  • Beispiel 146
  • (3S)-N-(3-Methylbutyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,67-7,70 (d, 1H), 7,35-7,45 (d+t, 2H), 7,16-7,21 (t, 1H), 4,16-4,18 (s, 2H), 3,57-3,71 (q, 2H), 3,35-3,45 (quin, 1H), 3,14-3,21 (m, 2H), 2,97-3,04 (m, 1H), 2,84-2,91 (m, 1H), 2,35-2,40 (m, 2H), 1,86-1,97 (m, 1H), 1,66-1,79 (m, 1H), 1,24-1,37 (sept, 1H), 1,08-1,16 (m, 2H), 0,59-0,62 (d, 6H), MS: [M+H] = 315.
  • Beispiel 147
  • (3S)-N-[3-(Methylthio)propyl]-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,90-7,92 (d, 1H), 7,61-7,70 (d+t, 2H), 7,41-7,46 (t, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,84-3,97 (q, 2H), 3,59-3,69 (Quintett, 1H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,19-3,29 (m, 1H), 3,09-3,16 (m, 1H), 2,70-2,77 (dt, 2H), 2,48-2,52 (t, 2H), 2,08-2,21 (m, 1H), 1,89-2,08 (s+m, 4H), 1,69-1,79 (quin, 2H), MS: [M+H] = 333.
  • Beispiel 148
  • (3S)-N-(2,2-Dimethylpropyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 8,10-8,12 (d, 1H), 7,65-7,70 (t, 2H), 7,41-7,46 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,50-3,62 (Quintett, 1H), 3,31-3,43 (m, 2H), 3,04-3,20 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,06-2,17 (m, 1H), 1,85-1,99 (m, 1H), 0,96 (s, 9H): MS: [M+H] = 315.
  • Beispiel 149
  • N-(Phenylmethyl)-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,93-7,96 (d, 1H), 7,60-7,68 (q, 2H), 7,23-7,44 (m, 6H), 6,69 (s, 2H), 3,83-3,94 (s, 2H), 3,61-3,80 (m, 3H), 3,32-3,44 (m, 2H), 3,08-3,25 (m, 2H), 1,99-2,22 (m, 2H), MS: [M+H] = 335.
  • Beispiel 150
  • (3S)-N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-fumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,90-8,00 (d, 1H), 7,59-7,67 (q, 2H), 7,31-7,44 (m, 3H), 7,02-7,08 (t, 2H), 6,71 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,56-3,77 (m, 3H), 3,31-3,52 (m, 2H), 3,15-3,26 (m, 2H), 1,99-2,22 (m, 2H), MS: [M+H] 353.
  • Beispiel 151
  • (3S)-N-{[2-(Ethyloxy)phenyl]methyl}-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,84-7,87 (d, 1H), 7,52-7,64 (m, 2H), 7,18-7,39 (m, 3H), 6,85-6,96 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 4,06-4,13 (q, 2H), 3,95-3,97 (s, 2H), 3,61-3,86 (m, 3H), 3,61-3,51 (m, 4H), 2,04-2,20 (m, 2H), 1,42-1,46 (t, 3H), MS: [M+H] = 379.
  • Beispiel 152
  • (3S)-N-[(2-Chlorphenyl)methyl]-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,84-7,87 (d, 1H), 7,62-7,64 (d, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,20-7,29 (m, 2H), 6,69 (s, 2H), 3,88-3,97 (m, 4H), 3,65-3,76 (quin, 1H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 2H), 2,05-2,26 (m, 2H), MS: [M+H] = 369.
  • Beispiel 153
  • (3S)-N-[(2-Fluorphenyl)methyl]-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,83-7,86 (d, 1H), 7,62-7,65 (d, 1H), 7,54-7,65 (t, 1H), 7,36-7,45 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,04-7,15 (m, 2H), 6,69 (s, 2H), 3,92 (bs, 2H), 3,76-3,88 (q, 2H), 3,75-3,64 (Quintett, 21H), 3,37-3,46 (m, 2H), 3,18-3,27 (m, 2H), 2,01-2,24 (m, 2H), MS: [M+H] = 353.
  • Beispiel 154
  • (3S)-N-{[2-(Methyloxy)phenyl]methyl}-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,85-7,87 (d, 1H), 7,61-7,64 (d, 1H), 7,52-7,58 (t, 1H), 7,21-7,40 (m, 3H), 6,81-6,97 (m, 2H), 6,69 (s, 2H), 3,61-3,97 (m, 8H), 3,16-3,44 (m, 4H), 1,20-2,21 (m, 2H), MS: [M+H] = 365.
  • Beispiel 155
  • (3N)-N,N-bis-{[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-aminfumarat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,90-7,92 (d, 2H), 7,66-7,69 (d, 2H), 7,59-7,64 (t, 2H), 7,40-7,45 (t, 2H), 6,69 (s, 2H), 3,91 (s, 4H), 3,62-3-74 (Quintett, 1H), 3,36-3,46 (m, 2H), 3,16-3,26 (m, 2H), 2,02-2,24 (m, 2H), MS: [M+H] = 403.
  • Beispiel 156
  • (3S)-N-(2-Ethylbutyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 7,94-7,92 (d, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,48-7,43 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,71-3,60 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 2H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,49-2,47 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 1H), 1,54-1,24 (m, 5H), 0,90-0,83 (t, 6H), MS: [M+H] = 329.
  • Beispiel 157
  • (3S)-N-{[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-(3,3,3-trifluorpropyl)pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 7,93-7,90 (d, 1H), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,51-7,46 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,02-3,89 (m, 2H), 3,73-3,62 (m, 1H), 3,50-3,42 (m, 2H), 3,36-3,23 (m, 1H), 3,18-3,12 (dd, 1H), 2,94-2,89 (m, 2H), 2,48-2,32 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 1H), MS: [M+H] = 341.
  • Beispiel 158
  • (3S)-N-(4,4,4-Trifluorbutyl)-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 7,92-7,89 (d, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,50-7,45 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,22-3,11 (dd, 1H), 2,73-2,69 (m, 2H), 2,24-2,09 (m, 3H), 2,06-1,93 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 2H), MS: [M+H] = 355.
  • Beispiel 159
  • (3S)-N-Ethyl-N-{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • MS: [M+H] = 273.
  • Die folgenden Beispiele werden aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat durch reduktive Alkylierung mit zwei Äquivalenten des geeigneten Benzaldehyds und nachfolgender Schutzgruppenabspaltung wie oben für Beispiel 53 beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 160
  • (3S)-N,N-bis-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,83-2,13 (m, 2H), 3,00-3,17 (m, 2H), 3,22-3,36 (m, 2H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,68-3,78 (m, 4H), 3,87 (s, 2H), 7,14 (td, 2H), 7,34 (dd, 2H), 7,51 (dd, 2H), MS: [M+H] = 371/373.
  • Beispiel 161
  • (3S)-N,N-bis-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-pyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,81-1,97 (m, 1H), 1,99-2,12 (m, 1H), 2,99-3,15 (m, 2H), 3,21-3,35 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,69-3,80 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,48-7,52 (m, 4H), MS: [M+H] = 403/405/407.
  • Beispiel 162
  • 1-{[(3,5-Dichlorphenyl)methyl][(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}-2-methylpropan-2-ol-D-tartrat
  • Zu einer Lösung aus 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-([(3,5-dichlorphenyl)methyl]amino)pyrrolidin-1-carboxylat (1,11 g, 3,2 mmol) in Ethanol (30 ml) werden Isobutylenoxid (1 ml, 11,2 mmol) und Wasser (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wird zusätzliches Isobutylenoxid (5 ml, 56,1 mmol) zugegeben und eine ähnliche Menge wieder nach 3 Tagen. Nach insgesamt 4 Tagen am Rückfluss wird keine weitere Reaktion beobachtet (LCMS), so dass die Reaktion gestoppt wird. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und dann in Methanol rückgelöst. Das rohe Produkt wird auf ein kationisches Ionenaustauscherharz (IsoluteTM SCX-2) absorbiert und die basische Fraktion wird aus der Säule durch Elution mit 2 N Ammoniak in Methanol erhalten. Das Eluat wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in Dichlormethan/Trifluoressigsäure (2:1) rückgelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und in Methanol rückgelöst und wieder auf einer kationischen Ionenaustauschharzkartusche (IsoluteTM SCX-2) gereinigt. Die gewonnenen basischen Fraktionen werden weiter durch UV geführte präparative LC gereinigt und die gewünschte Verbindung wird aus der sauren praparativen LC-mobilen Phase mittels eines kationischen Austauschharzes wie oben beschrieben, gereinigt. Der Rückstand wird in heißem Cyclohexan gelöst und hierzu wird eine äquimolare Menge an D-Weinsäure, gelöst in einer minimalen Menge an heißem Isopropanol gegeben. Die Lösung kann über Nacht kristallisieren und der entstehende Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff getrocknet.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) und δH: 1,07 (s, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,40 (s, 2H), 2,78-2,99 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,72-3,90 (m, 4H), 7,46 (s, 3H), MS: [M+H] = 317/319/321.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich wie oben für Beispiel 162 beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 163
  • 1-{[(2,4-Dichlorphenyl)methyl][(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino)-2-methylpropan-2-ol-L-tartrat
    • MS: [M+H] = 317/319/321.
  • Beispiel 164
  • 1-{{[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}[(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}-2-methylpropan-2-ol-D-tartrat
    • MS: [M+H] = 335.
  • Beispiel 165
  • 1-{[(2-Chlor-4-fluorphenupmethyl][(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}-2-methylpropan-2-ol-D-tartrat
    • MS: [M+H] = 301/303.
  • Beispiel 166
  • 1-{[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl][(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}-2-methylpropan-2-ol-L-tartrat
  • a) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({[2-chlor-6-fluor-phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • Zu 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat (1,06 g, 5,8 mmol) und 2-Chlor-6-fluorbenzaldehyd (0,95 g, 5,9 mmol) in Dichlorethan (10 ml) wird Natriumtriacetoxyborhydrid (3,69 g, 17,4 mmol) in DMF (2 ml) gegeben. Das Gemisch kann für 3 Tage bei Raumtemperatur rühren. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser gegeben. Nach dem Rühren für 10 min wird die chlorierte Phase isoliert und durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Ethylacetat/Isohexan (20:80 bis 40:60) unter Bildung der Titelverbindung als Öl gereinigt. MS: [M+H] = 329.
  • b) 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-{[(2-chlor-6-fluor-phenyl)methyl][2-(methoxy)-2-oxoethyl]amino}pyrrolidin-1-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({[2-chlor-6-fluorphenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat (0,30 g, 0,81 mmol) in Acetonitril werden unter Stickstoff und bei Raumtemperatur Methylbromacetat (0,09 ml, 0,97 mmol), Natriumhydrogencarbonat (0,34 g, 4,05 mmol) und Kaliumiodid (0,07 g, 0,40 mmol) gegeben. Dieses kann über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Zusätzliches Acetonitril (2 ml) und Methylbromacetat (0,09 ml, 0,98 mmol) werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird auf 60°C erhitzt. Nach 2 h wird weiteres Methylbromacetat (0,97 ml, 0,97 mmol) zugegeben. Nach 2,5 Stunden wird Methylbromacetat (1,84 ml, 1,94 mmol) zugegeben und die Temperatur wird auf 80°C erhöht. Nach 2 Stunden kann sich das Reaktionsgemisch abkühlen, wird filtriert und durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Ethylacetat/Isohexan (0:100 bis 30:70) unter Bildung der Titelverbindung als Öl gereinigt. MS: [M+H] = 443.
  • c) 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-[[(2-chlor-6-fluorphenyl)-methyl]((2-hydroxy-2-methypropyl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)3-{[(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl][2-(methoxy)-2-oxoethyl]amino}-pyrrolidin-1-carboxylat (0,24 g, 0,60 mmol) in trockenem THF (2 ml) unter Stickstoff und bei –10°C wird eine Lösung aus Methylmagnesiumbromid in Toluol/THF (1,4 M Lösung, 4,28 ml, 5,99 mmol) tropfenweise über 2 min gegeben. Nach 3 Stunden wird Wasser (50 ml) zu dem Reaktionsgemisch gefolgt von Ammoniumchlorid (0,3 g) gegeben. Das entstehende Gemisch wird mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Eine Konzentration im Vakuum ergibt ein blassgelbes Öl. MS: [M+H] = 401.
  • d) 1-{[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl][(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}-2-methylpropan-2-ol-L-tartrat
  • 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[[(2-chlor-6-fluorphenyl)-methyl]((2-hydroxy-2-methypropyl)amino]pyrrolidin-1-carboxylat (0,23 m g, 0,57 mmol), Trifluoressigsäure (0,43 ml, 5,74 mmol) und Dichlormethan (5 ml) werden bei Raumtemperatur für 3,5 h gerührt. Die Lösung wird im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Diese wird in Methanol rückgelöst und durch ein kationisches Ionenaustauschharz (IsolutTM SCX-2) filtriert. Die basischen Komponenten werden durch Elution mit 2 N Ammoniak in Methanol isoliert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und das entstehende Öl wird zu dem L-Weinsäuresalz (Kristallisation aus Methanol/Ethylacetat/Diethylether) unter Bildung der Titelverbindung als ein weißer Feststoff umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 7,40-7,29 (m, 2H), 7,17-7,11 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,04-3,3,93 (m, 3H), 3,53-3,22 (m, 4H), 2,67-2,52 (q, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), MS: [M+H] = 301.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich wie oben für Beispiel 166 beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 167
  • 1-{[(2-Phenyl-5-fluorphenyl)methyl][(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}-2-methylpropan-2-ol-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 7,61-7,58 (d, 1H), 7,50-7,39 (m, 3H), 7,31-7,22 (m, 3H), 7,10-7,05 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90-3,76 (m, 2H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,20-3,05 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,53-2,43 (m, 2H), 1,90-1,68 (m, 2H), 1,19-1,18 (m, 6H), MS: [M+H] = 343.
  • Beispiel 168
  • 1-{{[2-(Trifluormethyl)phenyl]methyl}[(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}-2-methylpropan-2-ol-L-tartrat
    • MS: [M+H] = 317.
  • Beispiel 169
  • N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methylbenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • a) Zu einer Suspension aus 4-Nitrophenylcarbonatharz (1,56 g, 1,5 mmol) in DMF (15 ml) werden 3-Trifluoracetamidopyrrolidinhydrochlorid (0,98 g, 4,5 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,56 ml, 9 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 3 Stunden sanft gerührt, dann filtriert und mit DMF (2 × 50 ml), Methanol (3 × 50 ml) und THF (4 × 50 ml) gewaschen.
    • b) Zu eines Suspension des in Schritt (a) in THF (27 ml) hergestellten Harzes wird eine Lösung aus Lithiumhydroxidhydrat (315 m g, 7,5 mmol) in Wasser (3 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 22 Stunden sanft gerührt, dann filtriert, mit THF (40 ml), THF/Wasser (1:1 V/V, 40 ml), THF (3 × 40 ml) und Methanol (4 × 40 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet.
    • c) Aliquots (47 m g, 0,05 mmol) des in Schritt (b) hergestellten Harzes werden in einer Titan 24 Loch Filterplatte (Radleys), die mit 5 μm PTFE Fritten ausgestattet ist, verteilt. Der Boden der Filterplatte wird mit einem PTFE Verschluss, der durch eine Kombiklemme (Radleys) gehalten wird, verschlossen. Zu jeder Vertiefung wird eine 0,5 M Lösung aus einem substituierten Benzaldehyd in Trimethylorthoformiat (1,0 ml, 0,5 mmol), hier durch 4-Methylbenzaldehyd beispielhaft dargestellt, gegeben. Die Oberseite der Platte wird mit einem PTFE Verschluss, der durch eine Kombiklemme erhalten wird, verschlossen und die gesamte Anordnung wird durch Rundschütteln für 66 Stunden gerührt. Nach der Entfernung der Verschlüsse werden die Reaktionen unter einem leichten Vakuum filtriert und mit TMOF (3 × 2,5 ml) und DMF (3 × 2,5 ml) filtriert.
    • d) Der Boden der Filterplatte wird mit einem PTFE Verschluss, der durch eine Kombiklemme gehalten wird, verschlossen. Zu jeder Vertiefung werden DMF/Essigsäure (9:1 V/V, 0,5 ml) und eine 1,0 M Lösung aus Natriumcyanoborhydrid in DMF/Essigsäure (9:1, V/V, 0,5 ml, 0,5 mmol) gegeben. Die Oberseite der Platte wird mit einem PTFE Verschluss, der durch eine Kombiklemme gehalten wird, verschlossen und die gesamte Vereinigung wird durch orbitales Rühren für 23 Stunden gerührt. Nach dem Entfernen der Verschlüsse werden die Reaktionen unter einem leichten Vakuum filtriert und mit DMF (4 × 2,5 ml) gewaschen.
    • e) Der Boden der Filterplatte wird mit einem PTFE Verschluss, der durch eine Kombiklemme gehalten wird, verschlossen. Zu jeder Vertiefung werden DMF (0,5 ml), eine 1,0 M Lösung an Aldehyd in DMF (0,5 ml, 0,5 mmol), (beispielhaft hierfür ist 2-Methylpropanaldehyd) und eine 0,5 M Lösung aus Natriumtriacetoxyborhydrid in DMF (0,5 ml, 0,25 mmol) gegeben. Die Spitze der Platte wird mit einem PTFE Verschluss, der durch eine Kombiklemme gehalten wird, verschlossen und die gesamte Vereinigung wird durch orbitales Rühren für 23 Stunden gerührt. Nach dem Entfernen der Verschlüsse werden die Reaktionen unter einem leichten Vakuum filtriert und mit DMF (2,5 ml), Ethanol (2 × 2,5 ml) und DCM (4 × 2,5 ml) gewaschen.
    • f) Der Boden der Filterplatte wird mit einem PTFE Verschluss, der durch eine Kombiklemme gehalten wird, verschlossen. Zu jeder Vertiefung wird ein TFA/H2O Gemisch (95:5 V/V, 1 ml) gegeben. Die Spitze der Platte wird mit einem PTFE Verschluss, der durch eine Kombiklemme gehalten wird, verschlossen und die gesamte Vereinigung wird durch orbitales Rühren für 6 Stunden gerührt. Nach dem Entfernen der Verschlüsse werden die Reaktionen unter einem leichten Vakuum filtriert und mit DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Geeignete Filtrate und Waschschritte werden vereinigt und die flüchtigen Verbindungen werden durch Vakuumeindampfung entfernt. Jeder Rückstand wird in Methanol (1 ml) gelöst und die Lösungen werden auf Methanol gewaschene SCX-2 Kationenaustauschkartuschen (0,5 g/2,5 ml) (Jones Chromatographie) gegeben. Nach der Drainage unter der Schwerkraft werden die Kartuschen mit Methanol (2,5 ml) gewaschen und die Produkte werden mittels einer 2 M Lösung aus Ammoniak in Methanol (2,5 ml) eluiert. Ein Entfernen der flüchtigen Bestandteile durch Vakuumverdampfung ergibt die gewünschten Produkte.
  • Dadurch wird N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methylbenzyl)-pyrrolidin-3-amin hergestellt.
    1H NMR und δH (300 MHz CDCl3): 7,23-7,20 (2H, d), 7,11-7,09 (2H, d), 3,63-3,49 (2H, q), 3,36-3,25 (1H, m), 3,00-2,86 (2H, m), 2:84-2,72 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,22-2,20 (2H, d), 1,84-1,63 (3H, m), 0,88-0,85 (6H, dd), [M+H] = 247.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich hergestellt, wie dies oben für Beispiel 169 beschrieben ist, mittels des geeignet substutierten Benzaldehyds in Schritt (c) und des geeigneten Aldehyds in Schritt (e):
  • Beispiel 170
  • N-(2-Methylpropyl)-N-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 267/269.
  • Beispiel 171
  • N(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxybenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 263.
  • Beispiel 172
  • N-(2-Methylpropyl)-N-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 301/303/305.
  • Beispiel 173
  • N-(2-Methylpropyl)-N-(2-trifluormethylbenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 301.
  • Beispiel 174
  • N-Cyclohexylmethyl-N-benzyl-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 273
  • Beispiel 175
  • N-Cyclohexylmethyl-N-(4-methoxbenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 303
  • Beispiel 176
  • N-Cyclohexylmethyl-N-(4-methylbenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 287
  • Beispiel 177
  • N-Cyclohexylmethyl-N-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 341/343/345
  • Beispiel 178
  • N-Cyclopropylmethyl-N-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 265/267,
  • Beispiel 179
  • N-Cyclopropylmethyl-N-(4-methoxybenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 261
  • Beispiel 180
  • N-Cyclopropylmethyl-N-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 299/301/303
  • Beispiel 181
  • N-Cyclopropylmethyl-N-(2-trifluormethylbenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 299
  • Beispiel 182
  • N-Butyl-N-benzyl-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 233
  • Beispiel 183
  • N-Butyl-N-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 267/269
  • Beispiel 184
  • N-Butyl-N-(4-methoxybenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 263
  • Beispiel 185
  • N-Butyl-N-(4-methylbenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 247
  • Beispiel 186
  • N-Butyl-N-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 301/303/305
  • Beispiel 187
  • N-Butyl-N-(2-trifluormethylbenzyl)pyrrolidin-3-amin
    • MS: [M+H] = 301
  • Beispiel 188
  • (3S)-N-(3R)-Tetrahydrofuran-3-yl]-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • a) (3S)-Tetrahydrofuran-3-yl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu einer gerührten Lösung aus (3S)-Tetrahydrofuran-3-ol (1,76 g, 20 mmol), die in trockenem Pyridin (20 ml) gelöst ist, wird 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (4,19 g, 22 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit wässriger Zitronensäure gewaschen. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wird durch Blitzchromatographie auf Silica unter Eution mit Ethylacetat/Cyclohexan (0:100 bis 30:70) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff eluiert.
  • b) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[(3R)-tetrahydrofuran-3-ylamino]pyrrolidin-1-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-amino-pyrrolidin-1-carboxylat (0,95 g, 5,1 mmol), (3S)-Tetrahydrofuran-3-yl-4-methylbenzolsulfonat (0,90 g, 3,7 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,53 g, 3,8 mmol) wird gerührt und bei 100°C für 2 Tage erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und aus Wasser in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wird durch Blitzchromatographie aus Silica unter Elution mit Methanol/Ethylacetat (0:100 bis 30:70) unter Bildung der Titelverbindung als Öl gereinigt.
  • c) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-((3R)-tetrahydrofuran-3-yl{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[(3R)-tetrahydrofuran-3-ylamino]pyrrolidin-1-carboxylat (0,20 g, 0,78 mmol), 2-(Trifluormethyl)benzylbromid (0,22 g, 0,94 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,16 g, 1,17 mmol) in Acetonitril wird für 3 Tage am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird aus Wasser in Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wird durch Blitzchromatographie auf Silica unter Eution mit Ethylacetat/Cyclohexan (20:80 bis 40:60) unter Bildung der Titelverbindung als Öl gereinigt.
  • d) (3S)-N-[(3R)-Tetrahydrofuran-3-yl]-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3R)-3-((3R)-tetrahydrofuran-3-yl{[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat (0,12 g, 0,29 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wird Trifluoressigsäure (2 ml) gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 3 h wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und das rohe Produkt wird in Methanol aufgenommen. Diese Lösung wird auf ein Kationenaustauschharz (IsolutTM SCX-2) aufgenommen und die basischen Komponenten werden aus der Säule durch Elution mit 2 N Ammoniak in Methanol erhalten. Das Eluat wird verdampft, wieder in Methanol aufgenommen und L-Weinsäure (1 Äquivalent) wird zugegeben. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der entstehende Gummi wird mit Diethylether unter Bildung der Titelverbindung als pinkfarbener mikrokristalliner Feststoff behandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,82 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,92-3,82 (m, 3H), 3,70-3,47 (m, 5H), 3,37-3,22 (m, 2H), 3,17-3,03 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,12-1,96 (m, 2H), 1,85-1,67 (m, 2H), MS: [M+H] = 315.
  • Beispiel 189
  • (3S)-N-[(3S)-Tetrahydrofuran-3-yl]-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • Die Herstellung erfolgt wie oben für Beispiel 188 beschrieben, aus (3R)-Tetrahydrofuran-3-ol.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,81 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,95-3,80 (m, 3H), 3,71-3,50 (m, 5H), 3,34-3,22 (m, 2H), 3,17-3,05 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,14-1,95 (m, 2H), 1,89-1,73 (m, 2H), MS: [M+H] = 315.
  • Die folgenden Beispiele werden wie oben für die Beispiele 188 und 189 beschrieben aus dem geeigneten Enantiomer des Tetrahydrofuran-3-ol und des substituierten Benzylbromids hergestellt:
  • Beispiel 190
  • (3S)-N-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-N-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,63 (d, 1H), 7,49-7,26 (m, 5H), 7,19 (dd, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,70 (bs, 2H), 3,66-3,47 (m, 5H), 3,33-3,05 (m, 3H), 2,87 (dd, 1H), 2,06-1,86 (m, 2H), 1,82-1,62 (m, 2H), MS: [M+H] = 323.
  • Beispiel 191
  • (3S)-N-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-N-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,62 (d, 1H), 7,50-7,23 (m, 5H), 7,19 (dd, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,95-3,84 (m, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,65-3,44 (m, 5H), 3,37-3,27 (m, 1H), 3,20-3,07 (m, 2H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,03-1,69 (m, 4H), MS: [M+H] = 323.
  • Beispiel 192
  • (3S)-N-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-N-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,28-7,14 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,88-3:78 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,56-3,40 (m, 3H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,28-3,05 (m, 3H), 2,08-1,93 (m, 3H), 1,90-1,76 (m, 1H), MS: [M+H] = 299/301.
  • Beispiel 193
  • (3S)-N-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-N-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,39-7,25 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,94 (dd, 2H), 3,91-3,74 (m, 2H), 3,74-3,52 (m, 3H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,33-3,17 (m, 3H), 2,24-2,00 (m, 4H), MS: [M+H] = 299/301.
  • Beispiel 194
  • (3S)-N-[(Tetrahydrofuran-3-yl)methyl]-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • a) 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-[(tetrahydrofuran-3-yl)methylamino]pyrrolidin-1-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-amino-pyrrolidin-1-carboxylat (1,86 g, 10 mmol), Tetrahydrofuran-3-carboxaldehyd (2,0 g, 10 mmol) und wasserfreiem Magnesiumsulfat (5,0 g) in Dichlorethan (15 ml) wird für 10 Minuten gerührt und dann wird Natriumtriacetoxyborhydrid (4,2 g, 20 mmol) portionsweise über 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann für 3 Tage rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und in Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wird durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Methanol/Chloroform (0:100 bis 10:90) unter Bildung der Titelverbindung als Öl gereinigt.
  • b) 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-{[(tetrahydrofuran-3-ylmethyl]-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amino}pyrrolidin-1-carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-[(tetrahydrofuran-3-yl)methylamino]pyrrolidin-1-carboxylat (0,54 g, 2 mmol) und 2-(Trifluormethyl)-benzaldehyd (0,52 g, 3 mmol) in Dichlorethan (20 ml) wird Natriumtriacetoxyborhydrid (0,85 g, 4 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Rautmemperatur für 18 h gerührt und dann durch die Zugabe von 2 M Natriumhydroxid gestoppt. Nach dem Rühren für 30 min wird das Gemisch in Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wird durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan (10:90 bis 30:70) unter Bildung der Titelveribndung als Öl eluiert.
  • c) (3S)-N-[(Tetrahydrofuran-3-yl)methyl]-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-{[(tetrahydrofuran-3-yl)methyl]-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amino}pyrrolidin-1-carboxylat wird von den Schutzgruppen befreit und wie oben in Beispiel 188 d) beschrieben, gereinigt.
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH: 7,75 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,81 (bt, 2H), 3,75-3,47 (m, 4H), 3,42 (dd, 1H), 3,35-3,21 (m, 2H), 3,16-3,03 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 2H), 2,36-2,20 (m, 1H), 2,09-1,80 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,57-1,42 (m, 1H), MS: [M+H] = 329.
  • Beispiel 195
  • (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[3-phenylpyrid-2-yl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • a) (3-Phenylpyridin-2-yl)methanol
  • Zu 3-Phenylpyridin-2-carbonsäuremethylester (2,00 g, 9,38 mmol) in THF bei 0°C unter Stickstoff wird Lithiumborhydrid (0,13 g, 5,85 mmol) portionsweise über 30 min gegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und kann über Nacht rühren. Das Gemisch wird mit einer 2 N Natriumhydroxidlösung (10 ml) gestoppt und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Dieses wird durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Ethylacetat/Isohexan (0:100 bis 40:60) unter Bildung der Titelverbindung als Öl gereinigt.
    MS: [M+H] = 186.
  • b) 3-Phenylpyridin-2-carbaldehyd
  • Zu Oxalylchlorid in Dichlormethan (2 M Lösung, 1,59 ml, 2,97 mmol) unter Stickstoff bei –55°C wird DMSO (0,38 ml, 5,40 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) gefolgt von (3-Phenylpyridin-2-yl)methanol (0,50 g, 2,70 mmol) in Dichlormethan (1,25 ml) gegeben. Nach 15 min wird Triethylamin (1,88 ml, 13,50 mmol) zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach dem Erreichen der Raumtemperatur wird Wasser (20 ml) zugegeben. Es wird mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Das Dichlormethan wird mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als Öl konzentriert. MS: [M+H] = 184.
  • c) 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-({[3-phenylpyrid-2-ylmethyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (0,37 g, 1,76 mmol) in DMF (1 ml) wird zu einer gerührten Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-aminopiperidin-1-carboxylat (0,25 g, 1,47 mmol) und 3-Phenylpyridin-2-carbaldehyd (0,27 g, 1,47 mmol) in 1,2-Dichlorethan (4 ml) gegeben. Nach dem Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 1 Tag wird das Reaktionsgemisch mit Methanol (6 ml) verdünnt und auf ein kationisches Ionenaustauschharz (IsolutTM SCX-2) absorbiert. Nach dem Waschen der Kartusche mit Methanol (25 ml) werden die basischen Komponenten durch Elution mit 2 N Ammoniak in Methanol isoliert und das Eluat wird unter Bildung eines Öls eingedampft. Dieses wird durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Methanol/Dichlormethan (0:100 bis 30:70) unter Bildung der Titelverbindung als Öl gereinigt. MS: [M+H] = 354.
  • d) 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-((2-methylpropyl){[3-phenylpyrid-2-yl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (0,25 g, 1,19 mmol) in DMF (1 ml) wird zu einer gerührten Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({[3-phenylpyrid-2-yl]methyl}amino)-pyrrolidin-1-carboxylat (0,14 g, 0,40 mmol) und Isobutyraldehyd (0,11 ml, 1,19 mmol) in 1,2-Dichlorethan (4 ml) gegeben. Nach dem Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 1 Tag wird das Reaktionsgemisch mit Methanol (6 ml) verdünnt und auf ein kationisches Ionenaustauschharz (IsolutTM SCX-2) absorbiert. Nach dem Waschen der Kartusche mit Methanol (25 ml) werden die basischen Komponenten durch Elution mit 2 N Ammoniak in Methanol isoliert und das Eluat wird unter Bildung eines Öls eingedampft. Dieses wird durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Methanol/Dichlormethan (0:100 bis 30:70) unter Bildung der Titelverbindung als Öl gereinigt. MS: [M+H] = 410.
  • e) (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[3-phenylpyrid-2-yl]methyl}pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-((2-methylpropyl){[3-phenylpyrid-2-yl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat (0,136 g, 0,335 mmol), Trifluoressigsäure (1 ml) und Dichlormethan (4 ml) werden bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt. Die Lösung wird im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Dies wird in Methanol rückgelöst und durch ein kationisches Ionenaustauschharz (IsoluteTM SCX-2) filtriert. Die basischen Komponenten werden durch Elution mit 2 N Ammoniak in Methanol isoliert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und das entstehende Öl wird in das L-Weinsäuresalz (behandelt mit Diethylether) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 8,58-8,56 (dd, 1H), 7,71-7,68 (dd, 1H), 7,53-7,38 (m, 6H), 4,43 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,24-3,12 (m, 2H), 2,99-2,93 (dd, 1H), 2,26-2,14 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,22-1,09 (m, 1H), 1,22-1,09 (m, 6H), MS: [M+H] = 310.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich hergestellt, wie dies oben für Beispiel 195 beschrieben ist.
  • Beispiel 196
  • (3S)-N-(Cyclohexyl)-N-{[2-(3-phenyl)pyridyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 8,62-8,60 (dd, 1H), 7,73-7,70 (dd, 1H), 7,57-7,38 (m, 6H), 4,43 (s, 2H), 4,01-3,88 (m, 2H), 3,78-3,69 (m, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,14-3,00 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,04-1,86 (m, 2H), 1,72-1,54 (m, 4H), 1,44-1,40 (m, 1H), 1,15-0,87 (m, 5H), MS: [M+H] = 336.
  • Beispiel 197
  • (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(3-pyridyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • a) 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-(2-methylpropylamino)-pyrrolidin-1-carboxylat
  • 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat (2,00 g, 11,6 mmol), Isobutyraldehyd (1,07 m g, 11,6 mmol), 10% Palladium auf Kohle (0,23 g) und Methanol (120 ml) werden bei 4,14 bar (60 psi) für 2 h mittels einer Parrhydrierungsapparatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff eingedampft. MS: [M+H] = 243.
  • b) 2-(3-Pyridyl)benzaldehyd
  • Zu Pd(PPh3)4 (0,085 g, 0,07 mmol) in Acetonitril (6 ml) unter Stickstoff wird Wasser (2 ml) gefolgt von 2-Formylphenylborsäure (0,55 g, 3,68 mmol), 3-Brompyridin (0,36 ml, 3,68 mmol) und Kaliumcarbonat (2,69 g, 22,07 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 3 Tage bei 60°C wird das Reaktionsgemisch durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Ethylacetat/Isohexan (10:90 bis 30:70) unter Bildung der Titelverbindung als Öl gereinigt. MS: [M+H] = 184.
  • c) 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-((2-methylpropyl{[2-(3-pyridyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (0,35 g, 1,64 mmol) in DMF (1 ml) wird zu einer gerührten Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-(2-methylpropylamino)pyrrolidin-1-carboxylat und 2-(3-Pyridyl)benzaldehyd (0,265 g, 1,09 mmol) in 1,2-Dichlorethan (4 ml) gegeben. Nach dem Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 1 Tag wird das Reaktionsgemisch durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Ethylacetat/Isohexan (0:100 bis 40:60) unter Bildung der Titelverbindung als Öl gereinigt. MS: [M+H] = 410.
  • d) (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(3-pyridyl)-phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-((2-methylpropyl){[2-(pyridylmethyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat (0,139 m g, 0,335 mmol), Trifluoressigsäure (4 ml) und Dichlormethan (10 ml) werden bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt. Die Lösung wird im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Dieses wird in Methanol rückgelöst und durch ein kationisches Ionenaustauschharz (IsolutTM SCX-2) filtriert. Die basischen Komponenten werden durch Elution mit 2 N Ammoniak in Methanol isoliert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und das entstehende Öl wird in das L-Weinsäuresalz (Kristallisation aus Ethanol/Ether) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 8,58 (m, 2H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,66-7,55 (m, 2H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,75-3,58 (m, 2H), 3,55-3,44 (m, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,89-2,82 (dd, 1H), 2,21-2,19 (d, 2H), 1,94-1,69 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 1H), 0,80-0,75 (m, 6H), MS: [M+H] = 310.
  • Beispiel 198
  • (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(1-pyrazolyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • a) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-((2-methylpropyl){[2-(1-pyrazolyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • Zu Kupferiodid (1,4 m g, 0,007 mmol), Kaliumcarbonat (0,098 g, 0,802 mmol) und Pyrazol (0,099 g, 1,46 mmol) unter Stickstoff in DMF (1,5 ml) wird (3S)-3-(2-Methylpropyl){[(2-bromphenylmethyl]amino}pyrrolidin-1-carboxylat (0,300 g, 0,729 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem 10 ml Mikrowellenröhrchen verschlossen und in einem Mikrowellenofen (100 Watt Leistung) für 10 Minuten auf 160°C, dann für 10 Minuten auf 170°C und dann schließlich für 10 Minuten bei 200°C (150 Watt Leistung) erhitzt. Dies wird mit Dichlormethan (3 × 2 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Ethylacetat/Isohexan (0:100 bis 40:60) unter Bildung der Titelverbindung als Öl eluiert. MS: [M+H] = 399.
  • b) (3S)-N-(2-Methylpropyl)-N-{[2-(1-pyrazolyl)phenyl]-methyl}pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • 1,1-Dimethylethyl (3S)-3-((2-methylpropyl){[2-(1-pyrazolyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat wird wie oben für Beispiel 197 d) beschrieben von den Schutzgruppen befreit.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 7,91-7,90 (d, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,57-7,43 (dd, 1H), 6,59-6,57 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,69-3,48 (m, 3H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,27-3,12 (m, 2H), 2,96-2,89 (dd, 1H), 2,25-2,23 (d, 2H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 1H), 0,90-0,87 (m, 6H), MS: [M+H] = 299.
  • Beispiel 199
  • (3S)-N-Propyl-N-{[2-(trifluormethyl)pheny]methyl}-pyrroylidin-3-amin-L-weinsäure
  • Verfahren A
  • a) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-((propyl){[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (22,55 g, 106,4 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat (36,66 g, 106,4 mmol), Propionaldehyd (7,74 ml, 106,4 mmol) und 1,2-Dichlorethan (180 ml) gegeben. Nach dem Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit 2 N Natriumhydroxid und dann mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Das entstehende Öl wird durch Blitzchromatographie auf Silica unter Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan (10:90 bis 40:60) unter Bildung der Titelverbindung als Öl gereinigt. MS: [M+H] = 387.
  • b) (3S)-N-Propyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • 1,1-Dimethyl-(3S)-3-(propyl{[2-(trifluormethyl)-phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat (23,1 g, 59,8 mmol), TFA (45 ml) und DCM (150 ml) werden bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt. Die Lösung wird im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Dies wird in Methanol rückgelöst und durch ein kationisches Ionenaustauschharz (IsolutTM SCX-2) filtriert. Die basischen Komponenten werden durch Elution mit 2 N Ammoniak in Methanol isoliert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und das entstehende Öl wird in das L-Weinsäuresalz unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff nach der Kristallisation aus heißem Isopropanol, umgewandelt.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 7,97-7,92 (d, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,44-7,42 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,96-3,82 (AB, 2H), 3,69-3,59 (m, 1H), 3,45-3,3,37 (m, 2H), 3,29-3,2 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 1H), 1,55-1,43 (m, 2H), 0,90-0,85 (t, 3H), MS: [M+H] = 287.
  • Verfahren B
  • a) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-(([2-(trifluormethyl)phenyl]methyl)amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • In einen 2 l Reaktor, der mit einem Sechsblattrührer und einem PT100 Thermometer ausgestattet ist, werden 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-aminopyrrolidin-1-carboxylat (316,6 g, 1,7 mol, 1 Äquivalent), 2-Trifluorbenzaldehyd (301,9 g, 1,73 mol, 1,02 Äquivalente) über 2 Stunden und 30 Minuten gegeben. Das Gemisch wird bei 250 Upm gerührt. Die Temperatur erreicht 30°C und das Iminprodukt fällt teilweise aus. Das Gleichgewicht verschiebt sich zu 98% nach rechts nach 2 Stunden und 30 Minuten (gemäß 1H NMR). Das Gemisch wird mit 100 ml Toluol zur Entfernung des Wassers im Rotationsverdampfer eingedampft. In einen 20 l doppelwandigen Reaktor, der mit einem Überkopfrührer (Ankertyp) ausgestattet ist, wird das oben vorgebildete Imin in THF (3 l – 0,05% G/V Wasser) gelöst. Pulverisiertes NaBH(OAc)3 (Callery, 756 g, 3,57 mol, 2,1 Äquivalente) wird in kleinen Fraktionen über 20 min zugegeben. Das Gemisch wird nach der Zugabe für 3 Stunden und 40 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit 3 l Wasser und 1,2 l an 30% NaOH (Roland) gestoppt und dann werden 2 l Toluol zugegeben. Die organische Phase (gelb, 6,5 l) wird aus der unteren wässrigen Phase (transparent, 6 l) abgetrennt. Die obere organische Phase wird mit 3 l Wasser gewaschen, mit Kochsalzlösung (2 l) und dann MgSO4 getrocknet und dann vor der Eindampfung am Rotationsverdampfer unter Bildung von 585 g des rohen Öls filtriert. Die 1H NMR zeigt, daß das Produkt ein 50/50 Gemisch aus Imin/Amin ist. Dann wird in denselben 20 l Reaktor, der diesmal mit einem 45° Dreiblattrührer ausgestattet ist, das Imin/Amingemisch (580 g, 1,69 mol, 1 Äquivalent), das in 0,5 l THF (Roland) gelöst ist, gegeben. Eine Suspension aus NaBH(OAc)3 (778 g, 3,67 mol, 2,1 Äquivalente) in 2,3 l THF (Roland) wird zugegeben. Nach 7 h werden weitere 100 g an NaBH(OAc)3 zugegeben. Eine Stunde später wird die Reaktion mit 3,5 l Wasser gestoppt. Dann werden 1,5 l an 30% NaOH (Roland) unter Bildung eines pH von 14 zugegeben. Dann werden 2 l Toluol zugegeben. Die zwei Phasen werden dann getrennt, dann wird die obere organische Phase mit 6,5 l Wasser gewaschen, mit 5 l Kochsalzlösung getrocknet und zur Entfernung der Teflonteilchen aus dem Rührer filtriert. Das Produkt wird azeotrop durch Rotationsverdampfung getrocknet und die Spuren an Toluol werden aus dem Öl mit 0,5 l Isopropylalkohol unter Bildung der Titelverbindung (487 g) als hellgelbes Öl entfernt.
  • b) 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-((propyl){[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat
  • In einen 20 l Doppelmantelreaktor, der mit einem Tropftrichter, einem 45° Dreiblattrührer, einem PT100 Thermometer und einem Gaseinlaß ausgestattet ist, werden 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-({[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat (487 g, 1,41 mol, 1 eq,), THF (Roland, 3 l), Eisessig (Merk p,a,, 84,8 g, 1,41 mol, 1 Äquivalent) und NaBH(OAc)3 (Callery, 597 g, 2,82 mol, 2 Äquivalente) gegeben. Propanal (Acros 99%+, 98,7 g, 1,7 mol, 1,2 Äquivalente) wird über 30 Minuten bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion erreicht am Ende der Zugabe 36°C. Nach 4 h ist die Reaktion vollständig. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann mit 1 l entmineralisiertem H2O und mit NaOH (Roland, 30%, 1300 ml) bis ein pH = 14 erreicht ist, neutralisiert. Die Temperatur erreicht 39°C. Nach der Extraktion mit Toluol (Roland, 800 ml) und Trennung der beiden Phasen (organische obere Phase (5 l) gelb-transparent-wässrige unter Phase (2,5 l) transparent) wird die organische Phase mit entmineralisiertem H2O (5 l) und Kochsalzlösung (5 l) gewaschen. Das Produkt wird durch Rotationsverdampfung azeotrop getrocknet und Isopropylalkohol (400 ml) wird zur Entfernung der Spuren an Toluol in Öl verwendet. Es werden 515 g der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.
  • c) (3S)-N-Propyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin
  • In einen 20 l Doppelmantelreaktor, der mit einem 45° Dreiblattrührer, einem PT100 Thermometer und einem Kühlschrank ausgestattet ist, werden MeOH (Roland, 2,5 l), 1,1-Dimethylethyl-(3S)-3-((propyl){[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}amino)pyrrolidin-1-carboxylat (510 g, 1,32 mol, 1 Äquivalent) und 6 N HCl (Merck 37% p,a, 2× verdünnt, 600 ml, 3,6 mol, 3,6 Äquivalente) gegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden und 30 Minuten am Rückfluss erhitzt und es wird eine Veränderung nach orange beobachtet. Weitere 500 ml 6 N HCl werden in kleinen Fraktionen während dem Rückfluss zugegeben und dann kann das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Dann wird das Gemisch zu 1,5 l konzentriert, mit NaOH (Roland, 30%, 1,1 l) neutralisiert und mit Toluol (Roland 1 l) extrahiert. Die zwei Phasen werden getrennt und die organische Phase wird zweimal mit entmineralisiertem Wasser (2 × 2 l) gewaschen, mit Kochsalzlösung (2 l) getrocknet und rotationsverdampft. Es werden 200 ml Isopropylakohol zur Entfernung der Spuren des Toluols aus dem Öl verwendet. Es werden 403 g der Titelverbindung als oranges Öl erhalten.
  • d) (3S)-N-Propyl-N-{[2-(trif)uormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
  • In einen 10 l Doppelmantelreaktor, der mit einem 45° Dreiblattrührer, einem Kühlschrank, einem Gaseinlaß und einem PT 100 Thermometer ausgestattet ist, werden (3S)-N-Propyl-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-pyrrolidin-3-amin (330 g, 1,15 mol, 1 Äquivalent), Isopropylalkohol (Rolund, 5 l), und L(+)-Weinsäure (176,2 g, 1,15 mol, 1 Äquivalent) gegeben. Das Gemisch wird zum Auflösen der Weinsäure erhitzt und kann sich dann über Nacht abkühlen. Bei einer Temperatur > 50°C zeigt sich ein Niederschlag. Das Gemisch wird filtriert, 3 × mit Isopropylalkohol bis zu einem Gesamtvolumen von 2,5 l Isopropylalkohol (Roland) gewaschen. Der Filterkuchen (Volumen = 1030 cm3, 726 g) wird bei 45°C unter Vakuum über Nacht unter Bildung von 412 g der Titelverbindung getrocknet.
  • Die folgenden Beispiele werden ähnlich wie oben für Beispiel 199 (Verfahren A) beschrieben, durch reduktive Alkylierung des geeigneten Pyrrolidincarboxylats mit dem geeigneten Aldehyd und nachfolgender Schutzgruppenabspaltung hergestellt:
  • Beispiel 200
  • (3S)-N-{5-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-N-propylpyrrolidin-3-amin-D-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH3H),: 0,91 (t, 1,45-1,58 (m, 2H), 1,90-2,03 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, H), 2,57-2,62 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 1H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,68 (Quintet,1 1H), 3,91 (q, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,17 (t, d, 1H), 7,70-7,87 (m, 2H), MS: [M+H] = 305.
  • Beispiel 201
  • (3S)-N-(Pyridin-3-ylmethyl)-N-([2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 8,41-8,40 (d, 1H), 8,29-8,27 (d, 1H), 7,76-7,74 (d, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,79-3,76 (m, 2H), 3,71-3,60 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,36-3,22 (m, 2H), 3,14-3,07 (m, 2H), 2,11-1,92 (m, 2H), MS: [M+H] = 336.
  • Beispiel 202
  • (3S)-N-[(4-Fluor[1,1'-biphenyl]-2-methyl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH9H), 8,35-8,32 (d, 1H), 7,65-7,51 (t, 1H), 7,48-7,00 (m, 6,91-6,76 (t, 1H), 4H), 3,41-3,20 (m, 1H), 3,18-2,92 (m, 4H), 1,89-1,69 (m, 2H), MS: [M+H]4,31 (s, 2H), 3,67-3,44 (m, = 362.
  • Beispiel 203
  • (3S)-N-[(4-Fluor[1,1'-biphenyl]-2-methyl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH8H), 8,28-8,26 (m, 2H), 7,59-7,56 (d, 1H), 7,36-7,05 (m, 6,93-6,87 (t, 1H), 4H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,27-3,01 (m, 3H),4,32 (s, 2H), 3,62-3,50 (m, 2,98-2,83 (m, 1H), 1,97-1,73 (m, 2H), MS: [M+H] = 362.
  • Beispiel 204
  • (3S)-N-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-N-(pyridin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 8,37-8,35 (d, 1H), 7,69-7,63 (t, 1H), 7,39-7,37 (d, 1H), 7,25-7,14 (m, 3H), 7,01-6,97 (t, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,98-3,96 (m, 2H), 3,88-3,87 (m, 2H), 3,81-3,70 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,36-3,21 (m, 2H), 2,26-2,09 (m, 2H), MS: [M+H] = 320.
  • Beispiel 205
  • (3S)-N-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-N-(pyridin-4-ylmethyl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 8,30-8,29 (d, 1H), 8,20-8,18 (d, 1H), 7,61-7,59 (d, 1H), 7,18-7,03 (m, 3H), 3H),6,91-6,84 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,76-3,61 (m, 3,40-3,32 (m, 2H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,16-2,04 (m, 2H), MS: [M+H] = 320.
  • Beispiel 206
  • (3S)-N-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δH 8,30-8,29 (d, 1H), 8,20-8,18 (d, 1H), 7,61-7,59 (d, 1H), 7,18-7,03 (m, 3H), 3H),6,91-6,84 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,76-3,61 (m, 3,40-3,32 (m, 2H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,16-2,04 (m, 2H), MS: [M+H] = 320.
  • Beispiel 207
  • (3S)-N-(Pyridin-2-ylmethyl)-N-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}pyrrolidin-3-amin-L-tartrat
    • MS: [M+H] = 336.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der Aufnahme von einem oder mehreren Monoaminen, die aus Serotonin, Norepinephrin und Dopamin ausgewählt sind. Sie wirken durch selektive Hemmung einer oder mehrerer biogener Amine (Serotonin, Norepinephrin und Dopamin) Transporterproteine. Ihre Selektivitätsprofile können durch die Verwendung der unten beschriebenen Tests bestimmt werden (siehe auch J. Bobel, F. L. Saussy und A. Goetz, J. Pharmacol. Toxicolo. (1999), 42, 237–244). Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zeigen vorzugsweise eine Ki Wert von weniger als 500 nM an einem oder mehreren dieser Monoamintransporterproteine, wie dies durch den Scintillationsproximitätstest bestimmt wird, wie dies im folgenden beschrieben ist. Die Verbindungen der Formel (I), die oben beispielhaft dargestellt sind und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zeigen einen Ki Wert von weniger als 200 nM an einem oder mehreren dieser Monoamintransporterproteine, wie dies unter Verwendung der später beschriebenen Tests bestimmt wird. Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zeigen einen Ki Wert von weniger als 100 nM an einem oder mehreren dieser Monoamintransporterproteine. Bevorzugtere Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zeigen einen Ki Wert von weniger als 50 nM an einem oder mehreren dieser Monoamintransporterproteine. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zeigen einen Ki Wert von weniger als 20 nM an einem oder mehreren dieser Monoamintransporterproteine. Vorzugsweise tun Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die selektiv einen der drei biogenen Amintransporter hemmen, dies relativ zu den anderen zwei Transportern um einen Faktor von mindestens 5, vorzugsweise um einen Faktor von mindestens 10. Beispielsweise weist ein NET selektiver Inhibitor ein Verhältnis Ki(SERT)/Ki(NET) und ein Ver hältnis Ki(DAT)/Ki(NET) von größer oder gleich 5, vorzugsweise größer oder gleich 10 auf. Vorzugsweise tun Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die selektiv zwei der drei biogenen Amintransporter hemmen, dies relativ zu dem anderen Transporter um einen um einen Faktor von mindestens 5, vorzugsweise um einen Faktor von mindestens 10. Beispielsweise weist ein NET/SERT selektiver Inhibitor ein Verhältnis Ki(DAT)/Ki(NET) und ein Verhältnis Ki(DAT)/Ki(SERT) von größer oder gleich 5, vorzugsweise größer oder gleich 10 auf.
  • Biogene Amintransporter kontrollieren die Menge an Neurotransmittern im synaptischen Spalt. Die Hemmung der jeweiligen Transporter führt zu einer Erhöhung in diesem Neurotransmitter. Die Hemmung der einzelnen Transporter kann durch einfache Kompetitionsbindungstests mittels selektiver, radioaktiver Liganden für die individuell exprimierte Humantransporterstelle untersucht werden. Die Verbindungen können bezüglich Selektivität und Potenz am humanen Norepinephrintransporter (hNET), dem h-Serotonintransporter (hSERT) und dem h-Dopamintransporter (hDAT) unter Verwendung von Membranen verglichen werden, die aus HEK293 Zellen hergestellt werden, die die jeweilige Transporterstelle exprimieren.
  • Vorteilhafterweise weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch eine verringerte Wechselwirkung (sowohl als Substrat als auch als Inhibitor) mit dem Leberenzym Cytochrom P450 (CYP2D6) auf. Das heißt sie weisen vorzugsweise weniger als 75% Metabolismus über den CYP2D6 Weg gemäß dem später beschriebenen CYP2D6 Substrattest auf und sie weisen vorzugsweise eine HK50 von > 6 μM gemäß dem später beschriebenen CYP2D6 Inhibitortest auf.
  • Herstellung von stabilen Zelllinien, die die humanen Dopamin-, Norepinephrin- und Serotonintransporter exprimieren
  • Es werden molekulare Standardklonierungstechniken verwendet, um stabile Zelllinien zu erzeugen, die die humanen Dopamin-, Norepinephrin- und Serotonintransporter exprimieren. Es wird die Polymerasekettenreaktion (PCR) verwendet, um jede der drei Vollängen cDNAs aus einer geeigneten cDNA Bank zu isolieren und amplifizieren. Die Primer für die PCR werden mittels der im folgenden veröffentlichten Sequenzdaten entworfen:
    Humaner Dopamintransporter: GenBank M95167. Referenz: D. J. Vandenbergh, A. M. Persico und G. R. Uhl. A human dopamine transporter cDNA predicts reduced glycosylation, displays a novel repetitive element and provides racially-dimorphic Taql RFLPs. Molecular Brain Research (1992), Volume 15, Seiten 161–166.
    Humaner Norepinephrintransporter: GenBank M65105. Referenz: T. Pacholczyk, R. D. Blackely und S. G. Amara, Expression cloning of a cocaine- and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter. Nature (1991) Band 350, Seiten 350–354.
    Humaner Serotonintransporter: Gen Bank 105568. Referenz: S. Ramamoorthy, A. L. Baumau, K. R. Moore, H. Han, T. Yang-Fen g, A. S. Chan g, V. Ganapathy und R. D. Blakely. Antidepressant- and cocaine-sensitive humane serotonin transporter: Molecular clonin g, expression and chromosomal localization. Proceedings of the National Acadamy of Sciences of the USA (1993), Band 90, Seiten 2542–2546.
  • Die PCR Produkte werden in einen Säugerzellexpressionsvektor (beispielsweise pcDNA3.1 (Invitrogen)) mittels Standardligationstechniken kloniert. Die Konstrukte werden dann verwendet, um HEK293 Zellen mittels eines im Handel erhältlichen Lipofectionsreagenzes (Lipofectamin®-Invitrogen) gemäß dem Protokoll des Herstellers stabil zu transfizieren.
  • Norepinephrinbindungstest
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, mit [3H]-Nisoxetin um die Bindungsstellen auf den klonierten, humanen Norepinephrinmembranen zu konkurrieren, wird als Maß der Fähigkeit verwendet, die Norepinephrinaufnahme über dessen spezifischen Transporter zu blockieren.
  • Membranpräparation:
  • Zellpasten aus einem Großansatz an HEK-293 Zellen, die klonierte humane Norepinephrintransporter exprimieren, werden in 4 Volumina an 50 mM Tris-HCl homogenisiert, worin 300 mM NaCl und 5 mM KCl, pH 7,4 enthalten sind. Das Homogenat wird zweimal zentrifugiert (40 000 × g, 10 Minuten, 4°C) mit einer Pelletresuspendierung in 4 Volumina Tris-HCl Puffer, der die obigen Reagenzien enthält, nach der ersten Zentrifugation und 8 Volumina nach der zweiten Zentrifugation. Das suspendierte Homogenat wird zentrifugiert (100 × g, 10 Minuten, 4°C) und der Überstand wird gewonnen und erneut zentrifugiert (40 000 × g, 20 Minuten, 4°C). Das Pellet wird in Tris-HCl Puffer resuspendiert, der die obigen Reagenzien zusammen mit 10% G/V Saccharose und 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) enthält. Die Membranpräparation wird in Aliquots (1 ml) bei –80°C gelagert, bis sie benötigt werden. Die Proteinkonzentration der Membranpräparation wird mittels eines Bicichoninsäureproteintestreagenzkits (BCA) bestimmt (erhältlich von Pierce).
  • [3H]-Nisoxetinbindungstest:
  • Jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wird so ausgestattet, dass sie folgendes enthält:
    • 50 μl 2nM [N-Methyl3H]-Nisoxetinhydrochlorid (70–87 Ci/mmol von NEN Life Science Products)
    • 75 μl Testpuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4, der 300 mM NaCl und 5 mM KCl enthält)
    • 25 μl Testverbindung, Testpuffer (Gesamtbindung) oder 10 μM Desipramin HCl (unspezifische Bindung)
    • 50 μl Weizenkeimagglutinin-beschichtete Poly (Vinyltoluol) (WGA PVT) SPA Kügelchen (Amersham Biosciences RPNQ0001) (10 mg/ml)
    • 50 μl Membran (0,2 mg Protein pro ml)
  • Die Mikrotiterplatten werden bei Raumtemperatur für 10 Stunden inkubiert, bevor sie in einem Trilux Scitillationszähler ausgelesen werden. Die Ergebnisse werden mittels eines automatischen Kurvenanpassungsprogramms (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) unter Bildung der Ki Werte für jede der Testverbindungen analysiert.
  • Serotoninbindungstest
  • Die Fähigkeit einer Testverbindung zur Kompetition mit [3H]-Citalopram um die Bindungsstellen an Membranen, die den klonierten humanen Serotonintransporter enthalten, wurde als Maß der Fähigkeit der Testverbindung zur Blockierung der Serotoninaufnahme über den spezifischen Transporter verwendet (S. Ramamoorthy, E. Giovanetti, Y. Qian, R. Blakely (1998), J. Biol. Chem. 273, 2458).
  • Membranpräparation:
  • Die Membranpräparation ist im wesentlichen zu der ähnlich, die für die Membranen oben beschrieben wurde, die den Norepinephrintransporter enthalten. Die Membranpräparation wird in Aliquots (1 ml) bei –70°C gelagert, bis sie benötigt wird. Die Proteinkonzentration der Membranpräparation wird mittels eines BCA Proteintestreagenzkits bestimmt.
  • [3H]-Citaloprambindungstest
  • Jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wird so ausgestattet, dass sie folgendes enthält:
    • 50 μl 2nM [3H]-Citalopram (60–86 Ci/mmol), Amersham Biosciences)
    • 75 μl Testpuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4, worin 150 mM NaCl und 5 mM KCl enthalten sind)
    • 25 μl Verdünnte Verbindung, Testpuffer (Gesamtbindung) oder 100 μM Fluoxetin (unspezifische Bindung)
    • 50 μl WGA PVT SPA Kügelchen (40 mg/ml)
    • 50 μl Membranpräparation (0,4 mg Protein pro ml)
  • Die Mikrotiterplatten werden bei Raumtemperatur für 10 Stunden vor der Auslesung in einem Trilux Scintillationszähler inkubiert. Die Ergebnisse werden mittels eines automatischen Kurvenanpassungsprogramms analysiert (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK), um Ki Werte (nM) für jede der unbekannten Verbindungen bereitzustellen.
  • Dopaminbindungstest
  • Die Fähigkeit mit [3H]-WIN35,428 um die Bindungsstellen auf humanen Zellmembranen zu konkurrieren, die den klonierten humanen Dopamintransporter enthalten, wird als Maß der Fähigkeit einer solchen Testverbindung verwendet, die Dopaminaufnahme über den spezifischen Transporter zu blockieren (Ramamoorthy et al 1998, siehe obige Literaturstelle).
  • Membranpräparation
  • Sie ist im wesentlichen dieselbe, wie für Membranen, die den wie oben beschriebenen humanen Serotonintransporter enthalten.
  • [3H]-WIN35,428 Bindungstest:
  • Jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wird so ausgestattet, dass sie folgendes enthält:
    • 50 μl 4 nM [3H]-WIN35,428 (84–87 Ci/mmol von NEN Life Science Products)
    • 75 μl Testpuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4, worin 150 mM NaCl und 5 mM KCl enthalten sind)
    • 25 μl Verdünnte Verbindung, Testpuffer (Gesamtbindung) oder 100 μM Nomifensin (unspezifische Bindung)
    • 50 μl WGA PVT SPA Kügelchen (10 mg/ml)
    • 50 μl Membranpräparation (0,2 mg Protein pro ml)
  • Die Mikrotiterplatten werden bei Raumtemperatur für 120 Minuten inkubiert, bevor sie in einem Trilux Scintillationszähler ausgelesen werden. Die Ergebnisse werden mittels eines automatischen Kurvenanpassungsprogramm (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) unter Bildung von Ki Werten für jede der unbekannten Verbindungen analysiert.
  • CYP2D6 Tests
  • Das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) ist ein Säugerenzym, das gewöhnlich mit dem Metabolismus von etwa 30% der pharmazeutischen Verbindungen assoziiert ist. Darüberhinaus zeigt das Enzym einen genetischen Polymorphismus mit einer konsequenten Präsenz einer Population an schwachen und normalen Metabolisierern. Es ist eine geringe Beteiligung von CYP2D6 beim Metabolismus der Verbindungen erwünscht (das heißt die Verbindung ist ein schlechtes Substrat für CYP2D6), um die Variabilität von Subjekt zu Subjekt bei der Pharmakokinetik der Verbindung zu verringern. Ebenfalls sind Verbindungen mit einem geringen Inhibitorpotential für CYP2D6 erwünscht, um Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen mit co-verabreichten Arzneimitteln zu vermeiden, die Substrate für CYP2D6 sind. Die Verbindungen können sowohl als Substrate als auch als Inhibitoren dieses Enzyms durch die folgenden Tests getestet werden.
  • CYP2D6 Substrattest
  • Prinzip:
  • Der Test bestimmt das Ausmaß der Beteiligung des CYP2D6 Enzyms beim gesamten oxidativen Metabolismus einer Verbindung in Mikrosomen. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen weniger als 75% Gesamtmetabolismus über den CYP2D6 Weg.
  • Für den in vitro Test wird das Ausmaß des oxidativen Metabolismus in Humanlebermikrosomen (HLM) nach einer Inkubation für 30 Minuten in Abwesenheit und Anwesenheit von Chinidin, einem spezifischen chemischen Inhibitor von CYP2D6 bestimmt. Der Unterschied im Ausmaß des Metabolismus und Abwesenheit und Anwesenheit des Inhibitors zeigt die Beteiligung von CYP2D6 im Metabolismus der Verbindung.
  • Materialien und Methoden:
  • Humane Lebermikrosome (Gemisch aus 20 unterschiedlichen Donoren, gemischtes Geschlecht) werden von Human Biologics (Scottsdale, AZ, USA) erhalten. Chinidin und β-NADPH (β-Nicotinamidadenindinukleotidphosphat, reduzierte Form, Tetranatriumsalz) werden von Sigma (St. Louis, MO, USA) bezogen. Alle anderen Reagenzien und Lösemittel haben analytische Reinheit. Eine Stammlösung der Testverbindung (TC) wird in einem Gemisch aus Acetonitril/Wasser hergestellt, um eine Endkonzentration von Acetonitril in der Inkubation unter 0,5% zu erreichen.
  • Das Mikrosomeninkubationsgemisch (Gesamtvolumen 0,1 ml) enthält die TC (4 μM), β-NADPH (1 mM), Mikrosomenproteine (0,5 mg/ml) und Chinidin (0 oder 2 μM) in 100 mM Natriumphosphatpuffer pH 7,4. Das Gemisch wird für 30 Minuten bei 37°C in einem Schüttelwasserbad inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Acetonitril (75 μl) beendet. Die Proben werden gevortext und die denaturierten Proteine werden durch Zentrifugation entfernt. Die Menge an TC im Überstand wird durch Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie (LC/MS) nach der Zugabe eines internen Standards analysiert. Es wird auch eine Probe zu Beginn der Inkubation (t = 0) entnommen und ähnlich analysiert.
  • Die Analyse der TC wird durch Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie ausgeführt. 10 μl der verdünnten Proben (20-fach Verdünnung in der mobilen Phase) werden auf eine Spherisorb CN Säule, 5 μm und 2,1 mm × 100 mm (Waters Corp. Milford, MA, USA) injiziert. Die mobile Phase, die aus einem Gemisch aus Lösemittel A/Lösemittel B 30/70 (V/V) besteht wird durch die Säule bei einer Flussrate von 0,2 ml/Minute gepumpt (Alliance 2795, Waters Corp. Milford, MA, USA). Das Lösemittel A und das Lösemittel B sind ein Gemisch aus Ammoniumformiat 5 × 10–3 M pH 4,5/Methanol in den Anteilen 95/5 (V/V) und 10/90 (V/V) jeweils für das Lösemittel A und das Lösemittel B. Die TC und der interne Standard werden durch Verfolgen ihres molekularen Ions mittels eines Massenspektrometers ZMD oder ZQ (Waters-Micromass Corp., Manchester, UK) quantifiziert, die in einer positiven Elektronensprayionisation ausgeführt werden.
  • Das Ausmaß der CYP2D6 Beteiligung (% an CYP2D6 Beteiligung) wird im Vergleich mit dem Ausmaß des Metabolismus in Abwesenheit und Anwesenheit von Chinidin in der Inkubation berechnet.
  • Das Ausmaß des Metabolismus ohne Inhibitor (%) wird folgendermaßen berechnet:
    Figure 00980001
  • Das Ausmaß des Metabolismus mit Inhibitor (%) wird folgendermaßen berechnet:
    Figure 00980002
    worin die TC Reaktion im Bereich der TC dividiert durch die Fläche des internen Standards im LC/MS Analysechromatogramm ist, wobei Zeit 0 und Zeit 30 der Inkubationszeit 0 Minuten und 30 Minuten entspricht.
  • Die prozentuale Beteiligung von CYP2D6 wird folgendermaßen berechnet:
    Figure 00990001
  • CYP2D6 Inhibitortest
  • Prinzip:
  • Der CYP2D6 Inhibitortest evaluiert das Potential für eine Verbindung, CYP2D6 zu hemmen. Dies wird durch die Messung der Hemmung der Bufuralol-1'-hydroxylaseaktivität durch die Verbindung im Vergleich zu einer Kontrolle ausgeführt. Die 1'-Hydroxylierung von Bufuralol ist eine metabolische Reaktion, die für CYP2D6 spezifisch ist. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine HK50, die höher als 6 μM für die CYP2D6 Aktivität ist, wobei die HK50 die Konzentration der Verbindung ist, die eine Hemmung um 50% der CYP2D6 Aktivität ergibt.
  • Materialien und Methoden:
  • Humane Lebermikrosome (Gemisch aus 20 unterschiedlichen Donoren, gemischten Geschlechts) werden von Human Biologics (Scottsdale, AZ) bezogen. β-N ADPH wird von Sigma (St. Louis, MO) bezogen. Bufuralol wird von Ultrafine (Manchester, UK) bezogen. Alle anderen Reagenzien und Lösemittel sind analytischer Reinheit.
  • Das mikrosomale Inkubationsgemisch (Gesamtvolumen 0,1 ml) enthält 10 μM Bufuralol, β-NADPH (2 mM), mikrosomale Proteine (0,5 mg/ml) und die Testverbindung (TC) (0, 5 und 25 μM) in 100 mM Natriumphosphatpuffer pH 7,4. Das Gemisch wird in einem Schüttelwasserbad bei 37°C für 5 Minuten inkubiert. Die Umsetzung wird durch die Zugabe von Methanol (75 μl) beendet. Die Proben werden gevortext und die denaturierten Proteine werden durch Zentrifugation entfernt. Der Überstand wird durch Flüssigchromatographie analysiert, die an einen Fluoreszenzdetektor angeschlossen ist. Die Bildung des 1'-Hydroxybufuralols wird in Kontrollproben (0 μM TC) und in den Proben verfolgt, die in Gegenwart von TC inkubiert werden. Die Stammlösung von TC wird in einem Gemisch aus Acetonitril/Wasser hergestellt, um eine Endkonzentration von Acetonitril in der Inkubation unter 1,0% zu erreichen.
  • Die Bestimmung von 1'-Hydroxybufuralol in den Proben wird durch Flüssigchromatographie mit einer fluorimetrischen Detektion ausgeführt, wie dies im folgenden beschrieben ist. 25 μl Proben werden auf einer Chromolith Performance RP-18e Säule (100 mm × 4,6 mm) (Merck KGAa, Darmstadt, Deutschland) injiziert. Die mobile Phase, die aus einem Gemisch aus Lösemittel A und Lösemittel B besteht, deren Proportionen gemäß dem folgenden linearen Gradienten verändert werden, wird durch die Säule mit einer Flussrate von 1 ml/min gepumpt:
    Zeit (Minuten) Lösemittel A (%) Lösemittel B (%)
    0 65 35
    2,0 65 35
    2,5 0 100
    5,5 0 100
    6,0 65 35
  • Lösemittel A und Lösemittel B bestehen aus einem Gemisch aus 0,02 M Kaliumdihydrogenphosphatpuffer pH 3/Methanol in den Anteilen 90/10 (V/V) für Lösemittel A und 10/90 (V/V) für Lösemittel B. Die Laufzeit beträgt 7,5 Minuten. Die Bildung von 1'-Hydroxybufuralol wird durch eine fluorimetrische Detektion mit einer Extinktion bei λ 252 nm und einer Emission bei λ 302 nm verfolgt.
  • Die HK50 der TC für CYP2D6 wird durch Messen der prozentualen Hemmung der Bildung von 1'-Hydroxybufuralol in Gegenwart der TC im Vergleich zu den Kontrollproben (keine TC) bei einer bekannten Konzentration der TC berechnet.
  • Die prozentuale Hemmung der Bildung des 1'-Hydroxybufuralols wird folgendermaßen berechnet:
    Figure 01000001
  • Die HK50 wird aus der prozentualen Hemmung der Bildung von 1'-Hydroxybufuralol wie folgt berechnet (unter Annahme einer kompetitiven Hemmung):
    Figure 01000002
  • Die HK50 Abschätzung wird als valide angenommen, falls die Hemmung zwischen 20% und 80% liegt (G. C. Moody, S. J. Griffin, A. N. Mather, D. F. McGinnity, R. J. Riley, 1999, Fully automated analysis of activities catalysed by the major human liver cytochrome P450 (CYP) enzymes: assessment of human CYP inhibiton potential. Xenobiotica, 29 (1): 53–75).

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 01010001
    worin R1 für C1-C6-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten und/oder mit 1 Substituenten, ausgewählt aus -S-(C1-C3-Alkyl), -O-(C1-C3-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), -O-(C3-C6-Cycloalkyl), -SO2-(C1-C3-Alkyl), -CN, -COO-(C1-C2-Alkyl) und -OH), für C2-C6-Alkenyl, (CH2)q-Ar2, oder eine Gruppe der Formeln (i) oder (ii) steht
    Figure 01010002
    R2, R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl, -X- für eine Bindung, -CH2-, -CH=CH-, -O-, -S- oder -SO2- steht, -Y- für eine Bindung, -CH2- oder -O- steht, -Z für Wasserstoff, -OH oder -O-(C1-C3-Alkyl) steht, p für 0, 1 oder 2 steht, q für 0, 1 oder 2 steht, r für 0 oder 1 steht, s für 0, 1, 2 oder 3 steht, t für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, Ar1 ausgewählt ist aus (i) einer Phenylgruppe oder einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Gruppe, wovon jede optional substituiert ist mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten (in Abhängigkeit von der Anzahl der verfügbaren Substitutionspositionen), die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), -O-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und -S-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und/oder mit 1 Substituenten, der unabhängig ausgewählt ist aus Pyridinyl, Pyrazolyl, Phenyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten), Benzyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten) und Phenoxy (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten), mit der Maßgabe, dass nur ein C1-C4-Alkyl ein Substituent sein kann für das H in irgendeinem -NH- Rest, der innerhalb einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Gruppe vorhanden ist, oder (ii) einer Naphthylgruppe oder einer 8-, 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Gruppe, wovon jede optional substituiert ist mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Substituenten (in Abhängigkeit von der Anzahl der verfügbaren Substitutionspositionen), die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), -O-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und -S-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), mit der Maßgabe, dass nur ein C1-C4-Alkyl ein Substituent sein kann für das H in irgendeinem -NH- Rest, der innerhalb einer 8-, 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Gruppe vorhanden ist, und Ar2 ausgewählt ist aus (i) einer Phenylgruppe oder einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Gruppe, wovon jede optional substituiert ist mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten (in Abhängigkeit von der Anzahl der verfügbaren Substitutionspositionen), die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), -O-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und -S-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), mit der Maßgabe, dass nur ein C1-C4-Alkyl ein Substituent sein kann für das H in irgendeinem -NH- Rest, der innerhalb einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Gruppe vorhanden ist, oder (ii) einer Naphthylgruppe oder einer 8-, 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Gruppe, wovon jede optional substituiert ist mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Substituenten (in Abhängigkeit von der Anzahl der verfügbaren Substitutionspositionen), die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), -O-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und -S-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), mit der Maßgabe, dass nur ein C1-C4-Alkyl ein Substituent sein kann für das H in irgendeinem -NH- Rest, der innerhalb einer 8-, 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Gruppe vorhanden ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, mit der Maßgabe, dass (a) der cyclische Teil der Gruppe der Formel (i) wenigstens drei Kohlenstoffatome und nicht mehr als sieben Ringatome enthalten muss, (b) falls -X- für -CH=CH- steht, dann der cyclische Teil der Gruppe der Formel (i) wenigstens fünf Kohlenstoffatome enthalten muss, (c) wenn -Z für -OH oder -O-(C1-C3-Alkyl) steht, dann -X- für -CH2- steht, (d) wenn -Y- für -O- steht, dann p nicht 0 sein kann, (e) die Verbindung 3-[(Phenylmethyl)-(3S)-3-pyrrolidinylamino]-propannitril ausgeschlossen ist, und (f) die Verbindung
    Figure 01020001
    ausgeschlossen ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar1 für Phenyl, Pyiridinyl, Thiazolyl, Benzothiophenyl oder Naphthyl steht, worin Phenyl, Pyridinyl oder Thiazolyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), -O-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und -S-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und/oder mit 1 Substituenten, der unabhängig ausgewählt ist aus Pylridinyl, Pyrazolyl, Phenyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten) und Phenoxy (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten), und worin die Benzothiophenyl- oder Naphthylgruppe optional substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), -O-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und -S-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen), und Ar2 für Naphthyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl oder Phenyl steht, worin Naphthyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl oder Phenyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen) und -O-(C1-C4-Alkyl) (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen).
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 steht für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, -(CH2)m-CF3, -(CH2)n-S-(C1-C3-Alkyl), -CH2-COO-(C1-C2-Alkyl), -(C1-C5-Alkylen)-O-(C1-C3-Alkyl), -(C1-C5-Alkylen)-O-(C3-C6-Cycloalkyl), -(C1-C5-Alkylen)-SO2-(C1-C3-Alkyl), -(C1-C5-Alkylen)-OCF3, -(C1-C6-Alkylen)-OH, -(C1-C5-Alkylen)-CN, -(CH2)q-Ar2 oder eine Gruppe der folgenden Formeln (ia), (ib) oder (ii)
    Figure 01030001
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, -X-, -Y-, p, q, r und s wie im Anspruch 1 definiert sind, m für 1, 2 oder 3 steht, n für 1, 2 oder 3 steht, t für 2, 3 oder 4 steht, -Ar1 für Phenyl, Pyridinyl, Thiazolyl oder Naphthyl steht, worin Phenyl, Pyridinyl oder Thiazolyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C1-C4-Alkyl, -O-(C1-C4-Alkyl), -O-(C1-C4-Difluoralkyl), -O-(C1-C4-Trifluoralkyl), -S-(C1-C4-Alkyl), -S-(C1-C2-Trifluoralkyl) und/oder mit 1 Substituenten, der ausgewählt ist aus Pyridinyl, Pyrazolyl, Phenyl (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten) und Phenoxy (optional substituiert mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten), und worin Naphthyl optional substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, C1-C4-Alkyl, -O-(C1-C4-Alkyl), -O-(C1-C4-Difluoralkyl), -O-(C1-C4-Trifluoralkyl), -S-(C1-C4-Alkyl), -S-(C1-C2-Trifluoralkyl), Ar2 für Naphthyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl oder Phenyl steht, worin Naphthyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl oder Phenyl optional substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl und -O-(C1-C4-Alkyl).
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2 für Wasserstoff steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R3, R4, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 5, worin R1 steht für C1-C6-Alkyl; -(C4-C5-Alkylen)-OH; eine Gruppe der Formel (i), worin r für 0 steht, s für 2 steht, t für 2 seht, -Z für Wasserstoff steht und -X- für -O-, -S- oder -SO2- steht; eine Gruppe der Formel (i), worin r für 0 steht, s für 1, 2 oder 3 steht, t für 1 steht, -Z für Wasserstoff steht und -X- für -CH2- steht; eine Gruppe der Formel (i), worin r für 1 steht, s für 0, 1, 2 oder 3 steht, t für 1 steht, -Z für Wasserstoff steht und -X- für -CH2- steht; eine Gruppe der Formel (i), worin r für 1 steht, s für 0 steht, t für 3 steht, -Z für Wasserstoff steht, -X- für -O- steht und jedes R7 und R8 für Wasserstoff steht; oder -(CH2)q-Ar2 und q für 1 steht.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin -Ar1 steht für Phenyl, Phenyl, das mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl und C1-C4-Alkyl, und/oder mit 1 Substituenten, der unabhängig ausgewählt ist aus Phenyl, Phenyl, das mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten substituiert ist, Pyridinyl, Pyrazolyl, Phenoxy und Phenoxy, das mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten substituiert ist, Pyridinyl, oder Pyridinyl, das mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Trifluormethyl und C1-C4-Alkyl, und/oder mit 1 Substituenten, der ausgewählt ist aus Phenyl und Phenyl, das mit 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten substituiert ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch akzeptables Satz hiervon, oder 3-[(Phenylmethyl)-(3S)-3-pyrrolidinylamino]-propannitril oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, oder
    Figure 01040001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon oder 3-[(Phenylmethyl)-(3S)-3-pyrrolidinylamino]-propannitril oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon oder
    Figure 01050001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, zur Verwendung in der Therapie.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon oder 3-[(Phenylmethyl)-(3S)-3-pyrrolidinylamino]-propannitril oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon oder
    Figure 01050002
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Aufmerksamkeitsdefizitstörung (ADD) infolge allgemeiner medizinischer Konditionen, Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung (ADHD) einschließlich des vorwiegend unaufmerksamen Typs von ADHD und des vorwiegend hyperaktiv-impulsiven Typs von ADHD, Kognitionsstörung (einschließlich leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und kognitiver Beeinträchtigung in Assoziation mit Schizophrenie (CIAS)), Verhaltensstörung, Depression (einschließlich Pubertätsdepression und leichter Depression), Dysthymiestörung und oppositionelle Störung.
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