TWI449692B - 吡咯烷化合物(三) - Google Patents
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Description
本發明係關於一種吡咯烷化合物。
一元胺之三種形式,已知為血清素、正腎上腺素及多巴胺,在生物體中作為神經傳導物質。因此,具有一元胺再吸收抑制功效的藥物係廣泛使用於作為中樞神經及周圍神經系統之疾病的治療藥物。
許多目前用於治療憂鬱症之藥物選擇性地抑制正腎上腺素或血清素的再吸收。此類藥物的例子包括丙咪嗪(imipramine)(第一代抗憂鬱劑)、馬普替林(maprotiline)(第二代抗憂鬱劑)、選擇性血清素吸收抑制劑,例如氟西汀(fluoxetine)(SSRI,第三代抗憂鬱劑)、血清素及/或正腎上腺素再吸收抑制劑,例如文拉法辛(venlafaxine)(SNRI,第四代抗憂鬱劑),及其類似物(參見Sadanori Miura,Rinshoseishinyakuri(日本臨床心理藥理學雜誌(Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology),2000,3:311-318)。
然而,此等藥物必須歷時至少三週以呈現其治療功效,以及更甚者,此等藥物在約30%之患有憂鬱症的病患上無法呈現充分的功效(參見Phil
Skolnick,歐洲藥理學雜誌(European Journal of Pharmacology),2001,375:31-40)。
本發明之一目的為提供一種比已知抗憂鬱劑具有較廣泛之治療範圍,且於短期投藥後能夠呈現充分的治療功效的藥學製劑。
本專利申請案發明人進行廣泛的研究以達到上述目的,及發現到由下文中之化學式(1)所代表的吡咯烷化合物可用於製造此一所欲的藥學製劑。本發明已根據此發現為基礎而完成。
如下文中第1至14項所述,本發明提供一種吡咯烷化合物,包含此化合物之組成物,包含此化合物之藥劑,此化合物之用途,治療疾病之方法,以及製造此化合物之方法。
第1項,一種具有下述通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類:
其中R101
及R102
係各自獨立地為下述基團(1)至(86)中之一者:(1)苯基,(2)吡啶基,(3)苯并噻吩基,
(4)吲哚基,(5)2,3-二氫-1H-茚基,(6)萘基,(7)苯并呋喃基,(8)喹啉基,(9)噻唑基,(10)嘧啶基,(11)吡嗪基,(12)苯并噻唑基,(13)噻吩并[3,2-b]吡啶基,(14)噻吩基,(15)環烷基,(16)四氫吡喃基,(17)吡咯基,(18)2,4-二氫-1,3-苯并二噁烯基(benzodioxinyl),(19)2,3-二氫苯并呋喃基,(20)9H-芴基,(21)吡唑基,(22)噠嗪基,(23)二氫吲哚基,(24)噻吩并[2,3-b]吡啶基,
(25)噻吩并[3,2-d]嘧啶基,(26)噻吩并[3,2-e]嘧啶基,(27)1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基,(28)異喹啉基,(29)2,3-二氫-1,4-苯并噁啶基(benzoxadinyl),(30)喹喔啉基,(31)喹唑啉基,(32)1,2,3,4-四氫喹啉基,(33)環烷基低級烷基,(34)低級烷硫基低級烷基,(35)胺基取代之低級烷基,任擇地在胺基上以一或二個低級烷基來取代,(36)苯氧基低級烷基,(37)吡啶基氧代低級烷基,(38)低級炔基,(39)苯基低級烯基,(40)1,3-苯并間二氧雜環戊烯基,(41)2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯基(benzodioxinyl),(42)3,4-二氫-1,5-苯并二噁庚基(benzodioxepinyl),(43)二氫吡啶基,(44)1,2-二氫喹啉基,
(45)1,2,3,4-四氫異喹啉基,(46)苯并噁唑基,(47)苯并異噻唑基,(48)吲唑基,(49)苯并咪唑基,(50)咪唑基,(51)1,2,3,4-四氫萘基低級烷基,(52)咪唑并[1,2-a]吡啶基低級烷基,(53)噻唑基低級烷基,(54)四氫吡喃基低級烷基,(55)哌啶低級烷基,(56)二苯基低級烷氧基取代之低級烷基,(57)低級烷氧基羰基取代之低級烷基,(58)苯基低級烷氧基羰基取代之低級烷基,(59)羥基取代之低級烷基,(60)低級烷氧基低級烷基,(61)羧基低級烷基,(62)胺基甲醯基取代之低級烷基,任擇地在胺基甲醯基上以一或二個低級烷基來取代,(63)低級烯基,(64)嗎啉基羰基低級烷基,
(65)苯甲醯基低級烷基,(66)苯硫基低級烷基,(67)萘基硫代低級烷基,(68)環烷硫基低級烷基,(69)吡啶基硫代低級烷基,(70)嘧啶基硫代低級烷基,(71)呋喃基硫代低級烷基,(72)噻吩基硫代低級烷基,(73)1,3,4-噻二唑基硫代低級烷基,(74)苯并咪唑基硫代低級烷基,(75)苯并噻唑基硫代低級烷基,(76)四唑基硫代低級烷基,(77)苯并噁唑基硫代低級烷基,(78)噻唑基硫代低級烷基,(79)咪唑基硫代低級烷基,(80)胺基取代之低級烷硫基低級烷基,任擇地在胺基上以一或二個低級烷基來取代,(81)苯基-取代之低級烷硫基低級烷基,(82)呋喃基取代之低級烷硫基低級烷基,(83)吡啶基取代之低級烷硫基低級烷基,(84)羥基取代之低級烷硫基低級烷基,
(85)苯氧基取代之低級烷硫基低級烷基,以及(86)低級烷氧基羰基取代之低級烷硫基低級烷基,以及基團(1)至(32)、(37)、(39)至(56)、(64)至(79)、(81)至(83)及(85)可各自分別在環烷基、芳族環基或雜環基上,具有一或多個選自於下述(1-1)至(1-37)之取代基:(1-1)鹵素原子,(1-2)低級烷硫基,任擇地以一或多個鹵素原子來取代,(1-3)低級烷基,任擇地以一或多個鹵素原子來取代,(1-4)低級烷氧基,任擇地以一或多個鹵素原子來取代,(1-5)硝基,(1-6)低級烷氧基羰基,(1-7)胺基,任擇地以一或二個低級烷基來取代,(1-8)低級烷基磺醯基,(1-9)氰基,(1-10)羧基,(1-11)羥基,(1-12)噻吩基,(1-13)噁唑基,(1-14)萘基,(1-15)苯甲醯基,(1-16)苯氧基,任擇地在苯環上以一至三個鹵素原子來取代,
(1-17)苯基低級烷氧基,(1-18)低級烷醯基,(1-19)苯基,任擇地在苯環上以1至5個選自於下述基團所組成之組群的取代基來取代:鹵素原子、低級烷氧基、氰基、低級烷醯基及低級烷基,(1-20)苯基低級烷基,(1-21)氰基低級烷基,(1-22)5至7員環之飽和雜環基所取代的磺醯基,該雜環基在雜環上含有一或二個選自於氮、氧及硫所組成之組群的雜原子,(1-23)噻唑基,任擇地在噻唑環上以一或二個低級烷基來取代,(1-24)咪唑基,(1-25)胺基低級烷基,任擇地在胺基上以一或二個低級烷基來取代,(1-26)吡咯烷基低級烷氧基,(1-27)異噁唑基,(1-28)環烷基羰基,(1-29)萘氧基,(1-30)吡啶基,(1-31)呋喃基,(1-32)苯硫基,(1-33)側氧基,(1-34)胺基甲醯基,
(1-35)5至7員之飽和雜環基,含有一至二個選自於氮、氧及硫所組成之組群的雜原子,該雜環基任擇地由一或三個選自於下述基團所組成之組群的取代基所取代:側氧基、低級烷基、低級烷醯基、苯基低級烷基、苯基,其任擇地在苯環上以一至三個選自於鹵素原子及低級烷氧基所組成之組群的基團來取代,以及吡啶基,(1-36)氧橋基,以及(1-37)低級醇鹽基,其限制條件為R101
及R102
非同時為未取代之苯基。
第2項,根據第1項之具有通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類,其中R101
為(1)苯基,(3)苯并噻吩基,(4)吲哚基,(5)2,3-二氫-1H-茚基,(6)萘基,(7)苯并呋喃基,(8)喹啉基,(12)苯并噻唑基,(18)2,4-二氫-1,3-苯并二噁烯基(benzodioxinyl),(19)2,3-二氫苯并呋喃基,(20)9H-芴基,
(23)二氫吲哚基,(28)異喹啉基,(29)2,3-二氫-1,4-苯并噁啶基(benzoxadinyl),(30)喹喔啉基,(31)喹唑啉基,(32)1,2,3,4-四氫喹啉基,(40)1,3-苯并間二氧雜環戊烯基,(41)2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯基(benzodioxinyl),(42)3,4-二氫-1,5-苯并二噁庚基(benzodioxepinyl),(44)1,2-二氫喹啉基,(45)1,2,3,4-四氫異喹啉基,(46)苯并噁唑基,(47)苯并異噻唑基,(48)吲唑基,或(49)苯并咪唑基,以及該等基團各自可在芳族環基或雜環基上,具有一至三個選自於第1項中所界定之基團(1-1)至(1-37)的取代基。
第3項,根據第2項之具有通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類,其中R101
為(1)苯基,或(3)苯并噻吩基,
以及該等基團各自可在芳族環基或雜環基上,具有一至三個選自於下述基團所組成之組群的取代基:(1-1)鹵素原子及(1-3)低級烷基,任擇地以一或多個鹵素原子來取代。
第4項,根據第3項之具有通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類,其中R102
為(1)苯基,(2)吡啶基,(9)噻唑基,(10)嘧啶基,(11)吡嗪基,(14)噻吩基,(48)吲唑基,(59)羥基取代之低級烷基,(60)低級烷氧基低級烷基,以及基團(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及(48)各自可在芳族環基或雜環基上,具有一至三個選自於第1項中所界定之基團(1-1)至(1-37)的取代基。
第5項,根據第4項之具有通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類,其中R101
為單鹵苯基、二鹵苯基或以一鹵素原子及一低級烷基來取代之苯基,其中R102
為
(1)苯基,(2)吡啶基,(9)噻唑基,(10)嘧啶基,(11)吡嗪基,(14)噻吩基,(48)吲唑基,(59)羥基取代之低級烷基,(60)低級烷氧基低級烷基,以及基團(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及(48)各自可在芳族環基或雜環基上,具有一或二個選自於下述基團所組成之組群的取代基:(1-1)鹵素原子、(1-3)低級烷基,任擇地以一或多個鹵素原子來取代,以及(1-9)氰基。
第6項,根據第5項之具有通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類,其係選自於下述物質所組成之組群:(4-氯苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(4-氟苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3,4-二氟苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺,雙-(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3,4-二氟苯基)-(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氟-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-對-甲苯基胺,
4-[(S)-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基胺]-苯甲腈,雙-(3-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺,(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺,(3,4-二氯苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺,(3,4-二氯苯基)嘧啶-5-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)吡嗪-2-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(5-氯吡啶-2-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(6-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3,4-二氯苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基苯硫-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(5-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(4-氟-3-甲基苯基)-(5-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,2-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基胺基]乙醇,1-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基胺基]-2-甲基-丙-2-醇,(3-氯-4-氟苯基)-(2-甲氧基乙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,3-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基胺基]-丙-1-醇,(3-氯-4-氟苯基)-(3-甲氧基丙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,
苯并[b]苯硫-6-基-(S)-吡咯烷-3-基苯硫-3-基胺,以及苯并[b]苯硫-5-基-(S)-吡咯烷-3-基苯硫-3-基胺。
第7項,一種藥學組成物,包含根據第1項之具有通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類作為活性成分,及藥學上可接受之載劑。
第8項,一種預防及/或治療藥劑,其係用於因血清素、正腎上腺素或多巴胺之降低神經傳導作用所導致的疾病,該藥劑包含作為活性成分之根據第1項之具有通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類。
第9項,根據第8項之預防及/或治療藥劑,其中該疾病係選自於下述病症所組成之組群:高血壓、憂鬱症、焦慮症、恐懼症、創傷後壓力症候群、災後壓力症候群、避畏性人格疾患、身體畸形性疾患、早洩、飲食疾患、肥胖症、對酒精、古柯鹼、海洛英、酚巴比妥(phenobarbital)、尼古丁(nicotine)及苯二氮平(benzodiazepines)之化學依賴性、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛症、阿茲海默症、妄想強迫症、恐慌症、記憶障礙、帕金森氏症、內分泌疾患、血管痙攣、小腦性共濟失調(cerebellar ataxia)、胃腸道疾患、精神分裂症之負向症狀、經前症候群、纖維肌痛症候群、尿失禁、妥瑞症(Tourette's syndrome)、拔毛症、偷竊狂、男性陽痿、注意力不足過動症(ADHD)、慢性發作性單側頭痛、慢性疲勞、猝倒症、睡眠呼吸暫止症候群及頭痛。
第10項,根據第8項之預防及/或治療藥劑,其中該疾病係選自於下述憂鬱症所組成之組群,該憂鬱症係選自於重度憂鬱症;雙極性第1型疾患;雙極性第2型疾患;混合發作;輕鬱症;快速週期性病症(rapid cycler);
非典型憂鬱症;情感障礙症;產後憂鬱症;輕度憂鬱症;再發性短期憂鬱疾患;頑固性憂鬱症/慢性憂鬱症;雙重憂鬱症;酒精引發之情緒疾患;焦慮及憂鬱混合症所組成之組群的憂鬱症;由庫欣氏症(Cushing’s disease)、甲狀腺機能減退症、副甲狀腺功能亢進症候群、愛迪生氏症(Addison’s disease)、無月經症及哺乳症候群、帕金森氏症、阿茲海默症、腦內出血、糖尿病、慢性疲勞症候群及癌症所組成之組群的各種不同身體疾病所引發之憂鬱症;中年憂鬱症;老年憂鬱症、兒童及青少年憂鬱症;干擾素引發之憂鬱症;適應障礙引發之憂鬱症;以及由適應障礙引發之焦慮症及選自於頭部外傷、腦部感染及內耳傷害之神經病變引發之焦慮症所組成之組群的焦慮症所組成之組群。
第11項,一種根據第1至6項中任一項所述之具有通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類的用途,其係作為藥劑。
第12項,一種根據第1至6項中任一項所述之具有通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類的用途,其係作為血清素再吸收抑制劑及/或正腎上腺素再吸收抑制劑及/或多巴胺再吸收抑制劑。
第13項,一種治療或預防由血清素、正腎上腺素或多巴胺之降低神經傳導作用所引發的疾病之方法,包含:對人類或動物投藥根據第1至6項中任一項所述之具有通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類。
第14項,一種製造具有通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類之方法:
其中R101
及R102
係如上述第1項中所定義,該方法包含:(1)使通式(2)之化合物進行消去反應以去除胺基保護基,
其中R101
及R102
係如上述第1項中所定義,以及R112
為胺基保護基。
吡咯烷化合物(1)之較佳具體例包括下述通式(1)代表的化合物及其鹽類:
其中R101
為(1)苯基,
(3)苯并噻吩基,(4)吲哚基,(5)2,3-二氫-1H-茚基,(6)萘基,(7)苯并呋喃基,(8)喹啉基,(12)苯并噻唑基,(18)2,4-二氫-1,3-苯并二噁烯基(benzodioxinyl),(19)2,3-二氫苯并呋喃基,(20)9H-芴基,(23)二氫吲哚基,(28)異喹啉基,(29)2,3-二氫-1,4-苯并噁啶基(benzoxadinyl),(30)喹喔啉基,(31)喹唑啉基,(32)1,2,3,4-四氫喹啉基,(40)1,3-苯并間二氧雜環戊烯基,(41)2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯基(benzodioxinyl),(42)3,4-二氫-1,5-苯并二噁庚基(benzodioxepinyl),(44)1,2-二氫喹啉基,(45)1,2,3,4-四氫異喹啉基,
(46)苯并噁唑基,(47)苯并異噻唑基,(48)吲唑基,或(49)苯并咪唑基,以及該等基團各自可在芳族環基或雜環基上,具有一至五個(較佳為一至三個)選自於下述基團(1-1)至(1-37)的取代基:(1-1)鹵素原子,(1-2)低級烷硫基,任擇地以一或多個(較佳為一至三個)鹵素原子來取代,(1-3)低級烷基,任擇地以一或多個(較佳為一至三個)鹵素原子來取代,(1-4)低級烷氧基,任擇地以一或多個(較佳為一至四個)鹵素原子來取代,(1-5)硝基,(1-6)低級烷氧基羰基,(1-7)胺基,任擇地以一或二個低級烷基來取代,(1-8)低級烷基磺醯基,(1-9)氰基,(1-10)羧基,(1-11)羥基,(1-12)噻吩基,
(1-13)噁唑基,(1-14)萘基,(1-15)苯甲醯基,(1-16)苯氧基,任擇地在苯環上以一至三個鹵素原子來取代,(1-17)苯基低級烷氧基,(1-18)低級烷醯基,(1-19)苯基,任擇地在苯環上以1至5個(較佳為一至三個)選自於下述基團所組成之組群的取代基來取代:鹵素原子、低級烷氧基、氰基、低級烷醯基及低級烷基,(1-20)苯基低級烷基,(1-21)氰基低級烷基,(1-22)5至7員環之飽和雜環基所取代的磺醯基,該雜環基在雜環上含有一或二個氮原子(較佳為哌啶基磺醯基),(1-23)噻唑基,任擇地在噻唑環上以一或二個低級烷基來取代,(1-24)咪唑基,(1-25)胺基低級烷基,任擇地在胺基上以一或二個低級烷基來取代,(1-26)吡咯烷基低級烷氧基,(1-27)異噁唑基,(1-28)環烷基羰基,(1-29)萘氧基,(1-30)吡啶基,
(1-31)呋喃基,(1-32)苯硫基,(1-33)側氧基,(1-34)胺基甲醯基,(1-35)5至7員之飽和雜環基,含有一至二個氮原子(較佳為吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基),該雜環基任擇地由一或三個選自於下述基團所組成之組群的取代基所取代:側氧基、低級烷基、低級烷醯基、苯基低級烷基、苯基,其任擇地在苯環上以一至三個選自於鹵素原子及低級烷氧基所組成之組群的基團來取代,以及吡啶基,(1-36)氧橋基,以及(1-37)低級醇鹽基,其限制條件為R101
及R102
非同時為未取代之苯基。
吡咯烷化合物(1)之更佳具體例包括下述通式(1)代表的化合物及其鹽類:
其中R101
為(1)苯基或(3)苯并噻吩基,
以及該等基團各自可在芳族環基或雜環基上,以一或二個選自於下述基團所組成之組群的取代基來取代:(1-1)鹵素原子及(1-3)低級烷基,任擇地以一或多個(較佳為一至三個)鹵素原子來取代,以及R102
為(1)苯基,(2)吡啶基,(3)苯并噻吩基,(4)吲哚基,(5)2,3-二氫-1H-茚基,(6)萘基,(7)苯并呋喃基,(8)喹啉基,(9)噻唑基,(10)嘧啶基,(11)吡嗪基,(12)苯并噻唑基,(13)噻吩并[3,2-b]吡啶基,(14)噻吩基,(15)環烷基,(16)四氫吡喃基,(17)吡咯基,
(18)2,4-二氫-1,3-苯并二噁烯基(benzodioxinyl),(19)2,3-二氫苯并呋喃基,(20)9H-芴基,(21)吡唑基,(22)噠嗪基,(23)二氫吲哚基,(24)噻吩并[2,3-b]吡啶基,(25)噻吩并[3,2-d]嘧啶基,(26)噻吩并[3,2-e]嘧啶基,(27)1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基,(28)異喹啉基,(29)2,3-二氫-1,4-苯并噁啶基(benzoxadinyl),(30)喹喔啉基,(31)喹唑啉基,(32)1,2,3,4-四氫喹啉基,(40)1,3-苯并間二氧雜環戊烯基,(41)2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯基(benzodioxinyl),(42)3,4-二氫-1,5-苯并二噁庚基(benzodioxepinyl),(43)二氫吡啶基,(44)1,2-二氫喹啉基,(45)1,2,3,4-四氫異喹啉基,
(46)苯并噁唑基,(47)苯并異噻唑基,(48)吲唑基,(49)苯并咪唑基,(50)咪唑基,(59)羥基取代之低級烷基,(60)低級烷氧基低級烷基,以及基團(1)至(50)各自可在芳族環基或雜環基上,具有一至五個(較佳為一至三個)選自於下述基團(1-1)至(1-37)的取代基:(1-1)鹵素原子,(1-2)低級烷硫基,任擇地以一或多個(較佳為一至三個)鹵素原子來取代,(1-3)低級烷基,任擇地以一或多個(較佳為一至三個)鹵素原子來取代,(1-4)低級烷氧基,任擇地以一或多個(較佳為一至四個)鹵素原子來取代,(1-5)硝基,(1-6)低級烷氧基羰基,(1-7)胺基,任擇地以一或二個低級烷基來取代,(1-8)低級烷基磺醯基,(1-9)氰基,
(1-10)羧基,(1-11)羥基,(1-12)噻吩基,(1-13)噁唑基,(1-14)萘基,(1-15)苯甲醯基,(1-16)苯氧基,任擇地在苯環上以一至三個鹵素原子來取代,(1-17)苯基低級烷氧基,(1-18)低級烷醯基,(1-19)苯基,任擇地在苯環上以1至5個(較佳為一至三個)選自於下述基團所組成之組群的取代基來取代:鹵素原子、低級烷氧基、氰基、低級烷醯基及低級烷基,(1-20)苯基低級烷基,(1-21)氰基低級烷基,(1-22)5至7員環之飽和雜環基所取代的磺醯基,該雜環基在雜環上含有一或二個氮原子(較佳為哌啶基磺醯基),(1-23)噻唑基,任擇地在噻唑環上以一或二個低級烷基來取代,(1-24)咪唑基,(1-25)胺基低級烷基,任擇地在胺基上以一或二個低級烷基來取代,(1-26)吡咯烷基低級烷氧基,(1-27)異噁唑基,
(1-28)環烷基羰基,(1-29)萘氧基,(1-30)吡啶基,(1-31)呋喃基,(1-32)苯硫基,(1-33)側氧基,(1-34)胺基甲醯基,(1-35)5至7員之飽和雜環基,含有一至二個氮原子(較佳為吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基),該雜環基任擇地由一或三個選自於下述基團所組成之組群的取代基所取代:側氧基、低級烷基、低級烷醯基、苯基低級烷基、苯基,其任擇地在苯環上以一至三個選自於鹵素原子及低級烷氧基所組成之組群的基團來取代,以及吡啶基,(1-36)氧橋基,以及(1-37)低級醇鹽基,其限制條件為R101
及R102
非同時為未取代之苯基。
吡咯烷化合物(1)之特佳具體例包括下述通式(1)代表的化合物及其鹽類:
其中R101
為
(1)苯基,在其苯環上以一或二個選自於下述基團所組成之組群的取代基來取代:(1-1)鹵素原子,及(1-3)低級烷基,任擇地以一或多個(較佳為一至三個)鹵素原子來取代,以及R102
為(1)苯基,(2)吡啶基,(9)噻唑基,(10)嘧啶基,(11)吡嗪基,(14)噻吩基,(48)吲唑基,(59)羥基取代之低級烷基,(60)低級烷氧基低級烷基,以及基團(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及(48)各自可在芳族環基或雜環基上,具有一或二個選自於下述基團所組成之組群的取代基:(1-1)鹵素原子,(1-3)低級烷基,任擇地以一或三個鹵素原子來取代,以及(1-9)氰基。
特佳之本發明的吡咯烷化合物之例子如下:(4-氯苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(4-氟苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺,
(3,4-二氟苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺,雙-(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3,4-二氟苯基)-(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氟-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-對-甲苯基胺,4-[(S)-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基胺]-苯甲腈,雙-(3-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺,(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺,(3,4-二氯苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺,(3,4-二氯苯基)嘧啶-5-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)吡嗪-2-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(5-氯吡啶-2-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(6-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3,4-二氯苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基苯硫-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(5-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(4-氟-3-甲基苯基)-(5-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,2-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基胺基]乙醇,1-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基胺基]-2-甲基-丙-2-醇,
(3-氯-4-氟苯基)-(2-甲氧基乙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,3-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基胺基]-丙-1-醇,(3-氯-4-氟苯基)-(3-甲氧基丙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,苯并[b]苯硫-6-基-(S)-吡咯烷-3-基苯硫-3-基胺,以及苯并[b]苯硫-5-基-(S)-吡咯烷-3-基苯硫-3-基胺。
通式(1)之基團的特殊例子如下文所述。
鹵素原子的例子包括氟、氯、溴及碘。
任擇地以一或多個鹵素來取代之低級烷硫基的例子包括任擇地以一至三個鹵素原子來取代之直鏈或分支C1-6
烷硫基,例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、第二丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、正己硫基、異己硫基、3-甲基戊硫基、三氟甲硫基、三氯甲硫基、氯甲硫基、溴甲硫基、氟甲硫基、碘甲硫基、二氟甲硫基、二溴甲硫基、2-氯乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、2,2,2-三氯乙硫基、3-氯丙硫基、2,3-二氯丙硫基、4,4,4-三氯丁硫基、4-氟丁硫基、5-氯戊硫基、3-氯-2-甲基丙硫基、5-溴己硫基、5,6-二溴己硫基等。
任擇地以一或多個鹵素原子來取代之低級烷基的例子包括任擇地以一至四個鹵素原子來取代之直鏈或分支C1-6
烷基,例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-
三氯乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5,6-三溴己基、1,1,2,2-四氟乙基等。
任擇地以一或多個鹵素原子來取代之低級烷氧基的例子包括任擇地以一至四個鹵素原子來取代之直鏈或分支C1-6
烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基、3-甲基戊氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5,6-二溴己氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基等。
低級烷氧基羰基之例子包括烷氧基羰基,其中烷氧基部分為直鏈或分支C1-6
烷氧基,例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、正戊氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、異己氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基等。
低級烷基之例子包括直鏈或分支C1-6
烷基,例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基等。
低級烷醯基之例子包括直鏈或分支C1-6
烷醯基,例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、第三丁基羰基、己醯基等。
低級烷基磺醯基之例子包括直鏈或分支C1-6
烷基磺醯基,例如甲基磺
醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、正戊基磺醯基、異戊基磺醯基、新戊基磺醯基、正己基磺醯基、異己基磺醯基、3-甲基戊基磺醯基等。
在苯環上任擇地以一至三個鹵素原子來取代之苯氧基的例子包括苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-溴苯氧基、3-溴苯氧基、4-溴苯氧基、2-碘苯氧基、3-碘苯氧基、4-碘苯氧基、2,3-二氟苯氧基、3,4-二氟苯氧基、3,5-二氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、2,3-二氯苯氧基、3,4-二氯苯氧基、3,5-二氯苯氧基、2,4-二氯苯氧基、2,6-二氯苯氧基、3,4,5-三氟苯氧基、3,4,5-三氯苯氧基、2,4,6-三氟苯氧基、2,4,6-三氯苯氧基、2-氟-4-溴苯氧基、4-氯-3-氟苯氧基、2,3,4-三氯苯氧基等。
苯基低級烷氧基之例子包括苯基烷氧基,其中烷氧基部分為直鏈或分支C1-6
烷氧基,例如苯甲氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、1,1-二甲基-2-苯基乙氧基、2-甲基-3-苯基丙氧基等。
苯基低級烷基之例子包括苯基烷基,其中烷基部分為直鏈或分支C1-6
烷基,例如苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、4-苯戊基、6-苯己基、2-甲基-3-苯丙基、1,1-二甲基-2-苯乙基等。
氰基低級烷基之例子包括氰基烷基,其中烷基部分為直鏈或分支C1-6
烷基,例如氰甲基、2-氰乙基、1-氰乙基、3-氰丙基、4-氰丁基、1,1-二甲基-2-氰乙基、5-氰戊基、6-氰己基、1-氰異丙基、2-甲基-3-氰丙基等。
在噻唑環上任擇地以一或二個低級烷基來取代之噻唑基的例子包括在噻唑環上任擇地以一或二個直鏈或分支C1-6
烷基來取代之噻唑基,例如(2-、4-或5-)噻唑基、2-甲基-(4-或5-)噻唑基、4-甲基-(2-或5-)噻唑基、2-乙基-(4-或5-)噻唑基、4-正丙基-(2-或5-)噻唑基、5-正丁基-(2-或4-)噻唑基、2-正戊基-(4- or 5-)噻唑基、4-正己基-(2-或5-)噻唑基、2,4-二甲基-5-噻唑基等。
任擇地在胺基上以一或二個低級烷基來取代之胺基低級烷基的例子包括胺基烷基,其中烷基部分為直鏈或分支C1-6
烷基,以及該胺基烷基係任擇地在胺基上以一或二個直鏈或分支C1-6
烷基來取代,例如胺甲基、2-胺乙基、1-胺乙基、3-胺丙基、4-胺丁基、5-胺戊基,6-胺己基、1,1-二甲基-2-胺乙基、2-甲基-3-胺丙基、甲基胺甲基、2-乙基胺乙基、3-丙基胺丙基、3-異丙基胺丙基、4-丁基胺丁基、5-戊基胺戊基、6-己基胺己基、2-二甲基胺乙基、2-二異丙基胺丙基、3-二甲基胺丙基、二異丙基胺甲基、3-二異丙基胺丙基、(N
-乙基-正丙基胺基)甲基,2-(N
-甲基-正己基胺基)甲基等。
吡咯烷基低級烷氧基之例子包括吡咯烷基烷氧基,其中烷氧基部分為直鏈或分支C1-6
烷氧基,例如(1-、2-或3-)吡咯烷基甲氧基、2-[(1-、2-或3-)吡咯烷基]乙氧基、1-[(1-、2-或3-)吡咯烷基]乙氧基、3-[(1-、2-或3-)吡咯烷基]丙氧基、4-[(1-、2-或3-)吡咯烷基]丁氧基、5-[(1-、2-或3-)吡咯烷基]戊氧基、6-[(1-、2-或3-)吡咯烷基]己氧基、1,1-二甲基-2-[(1-、2-或3-)吡咯烷基]乙氧基、2-甲基-3-[(1-、2-或3-)吡咯烷基]丙氧基等。
環烷基之例子包括C3-8
環烷基,例如環丙基、環丁基、環戊基、環己
基、環庚基、環辛基等。
環烷基羰基之例子包括環烷基羰基,其中環烷基部分為C3-8
環烷基,例如環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、環庚基羰基、環辛基羰基等。
低級烷氧基之例子包括直鏈或分支C1-6
烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基、3-甲基戊氧基等。
低級烷硫基之例子包括直鏈或分支C1-6
烷硫基,例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、第二丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、正己硫基、異己硫基、3-甲基戊硫基等。
任擇地在苯環上以一至三個選自於鹵素原子及低級烷氧基所組成之組群的基團來取代的苯基之例子,包括任擇地在苯環上以一至三個選自於鹵素原子及直鏈或分支C1-6
烷氧基所組成之基團來取代之苯基,例如苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、3-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、4-氟苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3-溴苯基、4-碘苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、3,5-二氯苯基、2,4,6-三氟苯基、
2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、2,3-二溴苯基、2,4-二碘苯基、2,4,6-三氯苯基等。
在雜環上含有一或二個選自於氮、氧及硫所組成之組群的雜原子的5至7員飽和雜環基之例子,包括吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代、硫嗎啉代、高哌嗪基、高哌啶基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基及吡烷基。
上述以一至三個選自於側氧基、低級烷基、低級烷醯基、苯基低級烷基、任擇地在苯環上以一至三個選自於鹵素原子及低級烷氧基所組成之組群的基團來取代之苯基,及吡啶基所組成之組群的基團來取代的雜環基:
包括上述的雜環基,其係以一至三個選自於側氧基、直鏈或分支C1-6
烷基、直鏈或分支C1-6
烷醯基、烷基部分為直鏈或分支C1-6
烷基之苯烷基、在苯環上以一至三個選自於鹵素原子及直鏈或分支C1-6
烷氧基所組成之組群的基團來取代的苯基,及吡啶基所組成之組群的基團來取代的雜環基;
例如2-側氧基-(1-,3-,4-或5-)吡咯烷基、2-氧-(1-,3-,4-,5-或6-)哌嗪基、4-甲基-(1-,2-或3-)哌嗪基、4-乙醯基-(1-,2-或3-)哌嗪基、4-乙基-(1-,2-或3-)哌嗪基、2-甲基-(1-,2-,3-,4-或5-)吡咯烷基、2-甲基-(1-,2-,3-,4-,5-或6-)哌啶基、2,4-二甲基-(1-,2-,3-,5-或6-)哌啶基、3-甲基-(1-,2-,3-,4-或5-)吡咯烷基、2,3,4-三甲基-(1-,2-,3-,5-或6-)哌嗪基、4-乙醯基-3-甲基-(1-,2-,3-,5-或6-)哌嗪基、3-甲基-(2-,3-,4-,5-或6-)嗎啉代、2-乙醯基-(2-,3-,4-,5-或6-)嗎啉代、4-(2-苯基乙基)-(1-,2-或3-)哌嗪基、4-(3,4-二氯苯基)-(1-,2-,3-或4-)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)-(1-,2-或3-)哌嗪基、4-(2-氯苯基)-(1-,2-或
3-)哌嗪基、4-[(2-,3-或4-)吡啶基]-(1-,2-或3-)哌嗪基、4-苯基-(1-,2-或3-)哌嗪基、4-苯甲基-(1-,2-或3-)哌啶基、4-(3,4-二氯苯基)-(1-,2-或3-)嗎啉代、2-(4-甲氧基苯基)-(1-,2-,3-,4-或5-)吡咯烷基、4-(2-氯苯基)-(1-,2-或3-)哌啶基、4-[(2-,3-或4-)吡啶基]-(1-,2-或3-)哌啶基、4-苯基-(1-,2-或3-)哌啶基、4-苯基-3-甲基-(1-,2-,3-,5-或6-)哌嗪基、4-[(2-,3-或4-)吡啶基]-2-乙醯基-(1-,2-,3-,5-或6-)哌嗪基等。
環烷基低級烷基之例子包括環烷基烷基,其中該環烷基部分為C3-8
環烷基,以及該烷基部分為直鏈或分支C1-6
烷基,例如環丙基甲基、環己基甲基、2-環丙基乙基、1-環丁基乙基、環戊基甲基、3-環戊基丙基、4-環己基丁基、5-環庚基戊基、6-環辛基己基、1,1-二甲基-2-環己基乙基、2-甲基-3-環丙基丙基等。
低級烷硫基低級烷基之例子包括烷硫基烷基,其中該烷硫基部分為直鏈或分支C1-6
烷硫基及該烷基部分為直鏈或分支C1-6
烷基,例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、1-乙硫基乙基、2-乙硫基乙基、3-正丁硫基丙基、4-正丙硫基丁基、1,1-二甲基-2-正戊硫基乙基、5-正己硫基戊基、6-甲硫基己基、1-乙硫基異丙基、2-甲基-3-甲硫基丙基等。
苯氧基低級烷基之例子包括苯氧基烷基,其中該烷基部分為直鏈或分支C1-6
烷基,例如苯氧基甲基、1-苯氧基乙基、2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基、2-苯氧基丙基、4-苯氧基丁基、5-苯氧基戊基、4-苯氧基戊基、6-苯氧基己基、2-甲基-3-苯氧基丙基、1,1-二甲基-2-苯氧基乙基等。
吡啶基氧低級烷基的例子包括吡啶基氧烷基低級烷硫基低級烷基,其
中該烷基部分為直鏈或分支C1-6
烷基,例如[2-,3-或4-]吡啶基氧]甲基、1-[2-,3-或4-]吡啶基氧]乙基、2-[2-,3-或4-]吡啶基氧]乙基、3-[2-,3-或4-]吡啶基氧]丙基、2-[2-,3-或4-]吡啶基氧]丙基、4-[2-,3-或4-]吡啶基氧]丁基、5-[2-,3-或4-]吡啶基氧]戊基、4-[2-,3-或4-]吡啶基氧]戊基、6-[2-,3-或4-]吡啶基氧]己基、2-甲基-3-[2-,3-或4-]吡啶基氧]丙基、1,1-二甲基-2-[2-,3-或4-]吡啶基氧]乙基等。
低級炔基之例子包括C2-6
直鏈或分支炔基,例如乙炔基、(1-或2-)丙炔基、1-甲基-(1-或2-)丙炔基、1-乙基-(1-或2-)丙炔基、(1-,2-或3-)丁炔基,以及(1-,2-,3-或4-)戊炔基、(1-,2-,3-,4-或5-)己炔基等。
苯基低級烯基之例子包括含有一至三個雙鍵之苯基烯基,其中該烯基部分為直鏈或分支C2-6
烯基,例如苯乙烯基,3-苯基-2-丙烯基(俗稱:肉桂基)、4-苯基-2-丁烯基、4-苯基-3-丁烯基、5-苯基-4-戊烯基、5-苯基-3-戊烯基、6-苯基-5-己烯基、6-苯基-4-己烯基、6-苯基-3-己烯基、4-苯基-1,3-丁二烯基、6-苯基-1,3,5-己三烯基等。
環烷基低級烷基之例子包括環烷基烷基,其中該環烷基部分為如上述定義之C3-8
環烷基,以及該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
低級烷硫基低級烷基之例子包括烷硫基烷基,其中該烷硫基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷硫基,以及該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
任擇地在胺基上以一或二個低級烷基來取代的胺基取代之低級烷基的例子包括任擇地在胺基上以一或二直鏈或分支C1-6
烷基來取代的胺基取代
之烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
苯氧基低級烷基之例子包括苯氧基烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
吡啶基氧低級烷基之例子包括吡啶基氧烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
1,2,3,4-四氫萘基低級烷基之例子包括1,2,3,4-四氫萘基烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
咪唑并[1,2-a]吡啶基低級烷基之例子包括咪唑并[1,2-a]吡啶基烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
噻唑基低級烷基之例子包括噻唑基烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
四氫吡喃基低級烷基之例子包括四氫吡喃基烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
哌啶基低級烷基之例子包括哌啶基烷基,其中該烷基部分is a如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
二苯基低級烷氧基取代之低級烷基包括二苯基烷氧基取代之烷基,其中該烷氧基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷氧基及該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
低級烷氧基羰基取代之低級烷基的例子包括烷氧基羰基取代之烷基,其中該烷氧基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷氧基,以及該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
苯基低級烷氧基羰基取代之低級烷基的例子包括苯基烷氧基羰基取代之烷基,其中該烷氧基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷氧基,以及該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
羥基取代之低級烷基的例子包括羥基取代之烷基,其中該烷基部分為如上述定義之具有1至3個羥基之直鏈或分支C1-6
烷基,例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2,3-二羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、4-羥基丁基、3,4-二羥基丁基、5-羥基戊基、4-羥基戊基、6-羥基己基、2,2-二甲基-3-羥基丙基、1,1-二甲基-2-羥基乙基,2,3,4-三羥基丁基等。
低級烷氧基低級烷基之例子包括烷氧基烷基,其中該烷氧基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷氧基,以及該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基,例如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、4-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、4-乙氧基戊基、6-甲氧基己基、2,2-二甲基-3-甲氧基丙基、1,1-二甲基-2-甲氧基乙基等。
羧基低級烷基之例子包括羧基烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
任擇地在胺基甲醯基上以一或二個低級烷基來取代的胺基甲醯基取代之低級烷基的例子,包括在胺基甲醯基上以一或二個直鏈或分支C1-6
烷基來取代的胺基甲醯基取代之烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
嗎啉基羰基低級烷基之例子包括嗎啉基羰基烷基,其中該烷基部分為
如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
苯硫基低級烷基之例子包括苯硫基烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
萘基硫代低級烷基之例子包括萘基硫代烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
環烷硫基低級烷基之例子包括環烷硫基烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
吡啶基硫代低級烷基之例子包括吡啶基硫代烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
嘧啶基硫代低級烷基之例子包括嘧啶基硫代烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
呋喃基硫代低級烷基之例子包括呋喃基硫代烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
噻吩基硫代低級烷基之例子包括噻吩基硫代烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
1,3,4-噻二唑基硫代低級烷基之例子包括1,3,4-噻二唑基硫代烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
苯并咪唑基硫代低級烷基之例子包括苯并咪唑基硫代烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
苯并噻唑基硫代低級烷基之例子包括苯并噻唑基硫代烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
四唑基硫代低級烷基之例子包括四唑基硫代烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
苯并噁唑基硫代低級烷基之例子包括苯并噁唑基硫代烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
噻唑基硫代低級烷基之例子包括噻唑基硫代烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
咪唑基硫代低級烷基之例子包括咪唑基硫代烷基,其中該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
任擇地在胺基上以一或二個低級烷基來取代的胺基取代之低級烷基硫代低級烷基的例子,包括任擇地在胺基上以一或二個直鏈或分支C1-6
烷基來取代的胺基取代之烷硫基烷基,其中該烷硫基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷硫基,以及該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
苯基取代之低級烷硫基低級烷基的例子包括苯基取代之烷硫基烷基,其中該烷硫基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷硫基,以及該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
呋喃基取代之低級烷硫基低級烷基的例子包括呋喃基取代之烷硫基烷基,其中該烷硫基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷硫基,以及該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
吡啶基取代之低級烷硫基低級烷基的例子包括吡啶基取代之烷硫基烷基,其中該烷硫基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷硫基,以及該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
羥基取代之低級烷硫基低級烷基的例子包括羥基取代之烷硫基烷基,其中該烷硫基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷硫基,以及該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
苯氧基取代之低級烷硫基低級烷基的例子包括苯氧基取代之烷硫基烷基,其中該烷硫基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷硫基,以及該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
低級烷氧基羰基取代之低級烷硫基低級烷基的例子包括烷氧基羰基取代之烷硫基烷基,其中該烷氧基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷氧基,該烷硫基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷硫基,以及該烷基部分為如上述定義之直鏈或分支C1-6
烷基。
低級烯基之例子包括直鏈或分支C2-6
烯基,例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基烯丙基、(1-,2-或3-)丁烯基、(1-,2-,3-或4-)戊烯基及(1-,2-,3-,4-或5-)己烯基。
二氫吡啶基之例子包括1,2-二氫吡啶基、3,4-二氫吡啶基及類似基團。
5至7員飽和雜環基取代之磺醯基,該雜環基含有一至二個選自於氮、氧及硫所組成之組群的雜原子,包括吡咯烷基-磺醯基、哌嗪基磺醯基、哌啶基磺醯基、嗎啉代-磺醯基,硫嗎啉代磺醯基、高哌嗪基磺醯基、高哌啶基磺醯基、咪唑烷基磺醯基、噻唑烷基-磺醯基、異噻唑烷基磺醯基、噁唑烷基磺醯基、異噁唑烷基磺醯基、異噻唑烷基磺醯基、吡唑烷基-磺醯基等。
低級醇鹽基的例子包括直鏈或分支C1-6
醇鹽基,例如甲醇鹽基、乙醇鹽基等。
通式(1)所代表之吡咯烷化合物可藉由各種不同的方法來製造,以及例如藉由根據下述反應圖1之方法來製造。
咯烷化合物(1)可藉由使化合物(2)進行脫去反應以去除胺基保護基。
使用於本案說明書中的胺基保護基之例子包括低級烷氧基羰基、低級烷醯基、芳氧基羰基、芳基取代之低級烷基等。
低級烷氧基羰基之例子包括直鏈或分支C1-6
烷氧基羰基,例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
低級烷醯基之例子包括直鏈或分支C1-6
烷醯基,例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、第三丁基羰基、己醯基等。
芳氧基羰基的例子包括任擇地以一至三個取代基來取代之苯氧基羰基、任擇地以一至三個取代基來取代之萘氧基羰基等。芳基之取代基的例子包括甲基、乙基、丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基、羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、4-羥基丁基、1,1-二甲基-2-羥基乙基、5,5,4-三羥基戊基、5-羥基戊基、6-
羥基己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥基丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5,6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基,或類似之任擇地以一至三個選自於鹵素原子及羥基所組成之組群的取代基來取代的直鏈或分支C1-6
烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2,3-二羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、1,1-二甲基-2-羥基乙氧基、5,5,4-三羥基戊氧基、5-羥基戊氧基、6-羥基己氧基、1-羥基異丙氧基、2-甲基-3-羥基丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5,6-二氯己氧基、3-羥基-2-氯丙氧基,或類似之任擇地以一至三個選自於鹵素原子及羥基所組成之組群的取代基來取代的直鏈或分支C1-6
烷氧基,鹵素原子例如氯、溴、氯及碘等。當存在有二或多個取代基時,取代基可相同或不同。
芳基取代之低級烷基的例子包括苯甲基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、1,1-二甲基-2-苯基乙基、2-甲基-3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、2-(α-萘基)乙基、1-(β-萘基)乙基、3-(α-萘基)丙基、4-(β-萘基)丁基、5-(α-萘基)戊基、6-(β-萘基)己基、
1,1-二甲基-2-(α-萘基)乙基、2-甲基-3-(β-萘基)丙基、類似之任擇地以一至三個取代基來取代的苯基取代之直鏈或分支C1-6
烷基,或類似之任擇地以一至三個取代基來取代的萘基取代之直鏈或分支C1-6
烷基。芳基之取代基的例子包括甲基、乙基、丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基、羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、4-羥基丁基、1,1-二甲基-2-羥基乙基、5,5,4-三羥基戊基、5-羥基戊基、6-羥基己基、1-羥基異丙基、2-甲基-3-羥基丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5,6-二氯己基、3-羥基-2-氯丙基,或類似之任擇地以一至三個選自於鹵素原子及羥基所組成之組群的取代基來取代的直鏈或分支C1-6
烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2,3-二羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、1,1-二甲基-2-羥基乙氧基、5,5,4-三羥基戊氧基、5-羥基戊氧基、6-羥基己氧基、1-羥基異丙氧基、2-甲基-3-羥基丙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯-2-甲基丙氧基、5-溴己氧基、5,6-二氯己氧基、3-羥基-2-氯丙氧基,或類似之任擇地以一至三個選自於鹵素原子及羥基所組成之組群的取代基來取代的直鏈或分支
C1-6
烷氧基,鹵素原子例如氯、溴、氯及碘等。當存在有二或多個取代基時,取代基可相同或不同。
由化合物(2)產生化合物(1)之反應係在有適當溶劑或無溶劑下,在酸性或鹼性化合物存在下進行。此反應在後文中稱為“反應A”。
任擇地以一或多個鹵素來取代之低級烷硫基的例子包括任擇地以一至三個鹵素原子來取代之直鏈或分支C1-6
烷硫基,例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、第二丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、正己硫基、異己硫基、3-甲基戊硫基、三氟甲硫基、三氯甲硫基、氯甲硫基、溴甲硫基、氟甲硫基、碘甲硫基、二氟甲硫基、二溴甲硫基、2-氯乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、2,2,2-三氯乙硫基、3-氯丙硫基、2,3-二氯丙硫基、4,4,4-三氯丁硫基、4-氟丁硫基、5-氯戊硫基、3-氯-2-甲基丙硫基、5-溴己硫基、5,6-二溴己硫基等。
任擇地以一或多個鹵素原子來取代之適當溶劑的例子包括水;低級醇類,例如甲醇、乙醇、異丙醇及第三丁醇;酮類,例如丙酮及甲基乙基酮;醚類,例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、單甘醇二甲醚及二甘醇二甲醚;脂族酸,例如乙酸及甲酸;酯類,例如乙酸甲酯及乙酸乙酯;鹵化烴類,例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷及四氯化碳;醯胺類,例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯烷酮;二甲基亞碸;六甲替磷醯三胺;及此等溶劑的混合物。
可利用的酸類之例子包括無機酸,例如鹽酸、硫酸及氫溴酸;以及有機酸,例如甲酸、乙酸、三氟乙酸及對甲苯磺酸。
可使用之鹼性化合物的例子包括碳酸鹽,例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸
氫鈉及碳酸氫鉀;以及金屬氫氧化物,例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鋰。
酸性或鹼性化合物一般的使用量為每莫耳化合物(2)使用至少約1莫耳,以及較佳為約1至約10莫耳。然而,酸亦可以相對於化合物(2)為大幅過量的方式來使用。
反應一般在約0至約200℃下有利地進行,以及較佳為在約0至約150℃下,以及一般係在約10分鐘至約30小時內完成。
當化合物(2)之R112
為芳基取代之低級烷基時,亦可能藉由此化合物(2)之還原反應來產生化合物(1)。
此還原反應可藉由例如在適當溶劑中及在催化劑存在下的催化氫化反應來進行。
可利用的溶劑的例子包括水;乙酸;醚類,例如甲醇、乙醇及異丙醇;烴類,例如正己烷及環己烷;醚類,例如二噁烷、四氫呋喃、乙醚及乙二醇二甲醚;酯類,例如乙酸乙酯及乙酸甲酯;非質子性極性溶劑,例如二甲基甲醯胺;及此類溶劑的混合物。
可利用的催化劑的例子包括鈀、鈀黑、披鈀碳、鉑、氧化鉑、亞鉻酸銅、阮內鎳(Raney nickel)及其混合物。催化劑之使用量較佳為約化合物(2)之重量的約0.02至約1倍。
還原反應的反應溫度一般為約-20至約100℃,以及較佳為約0至約80℃,以及氫氣壓力一般為1至10atm。反應一般在約0.5至約20小時內完成。
當化合物(2)之R112
為芳基取代之低級烷基時,化合物(2)可藉由下述步驟之反應形成化合物(1):(i)在適當溶劑中,利用脫烷基劑處理化合物(2);以及(ii)在適當溶劑中加熱所得之化合物。
在步驟(i)之反應中所使用的溶劑可與任何使用於反應(A)的溶劑相同。
可利用之脫烷基劑的例子包括甲酸酯,例如1-氯乙基氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯及第三丁基氯甲酸酯。脫烷基劑一般的使用量為每莫耳化合物(2)至少使用約1莫耳,以及較佳為約1莫耳至約10莫耳。
反應一般在約0至約150℃下有利地進行,以及較佳地在室溫至約150℃下,以及一般係在約1至約25小時內完成。
使用於步驟(ii)中溶劑的例子包括醇類,例如甲醇、乙醇及異丙醇。加熱一般係在約0℃至約150℃下進行,以及較佳地在室溫至約100℃下,進行約1至約10小時。
用於作為起始材料的通式(2)化合物可容易地藉由例如反應圖2所示的方法容易地製造:
其中R101
、R102
及R112
與上述相同。
化合物(3)與化合物(4)之反應係在例如無溶劑之下或在適當溶劑中,在
還原劑存在下進行。
對此還原反應而言,化合物(4)一般的使用量為每莫耳化合物(3),使用至少約1莫耳,以及較佳為相對於化合物(3)之當量為大幅過量。
可利用的溶劑的例子包括水;低級醇類,例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇及乙二醇;乙腈;脂族酸,例如甲酸及乙酸;醚類,例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、單甘醇二甲醚及二甘醇二甲醚;芳族烴,例如苯、甲苯及二甲苯;鹵化烴,例如二氯甲烷、二氯乙烷及四氯化碳,及此等溶劑的混合物。
還原劑的例子包括脂族酸,例如甲酸;脂族酸鹼金屬鹽,例如甲酸鈉;氫化物還原劑,例如硼氫化鈉、氰硼氫化鈉、三乙醯氧氫化鈉、氫化鋁鋰或此等氫化物還原劑之混合物;催化氫化反應還原劑,例如鈀黑、披鈀碳、氧化鉑、鉑黑及阮內鎳(Raney nickel)。當脂族酸或脂族酸鹼金屬鹽用於作為還原劑時,適當溫度一般為室溫至約200℃,以及較佳為約50至約150℃。反應一般係在約10分鐘至約10小時內完成。脂族酸或脂族酸鹼金屬鹽的使用量較佳為相對於化合物(3)為大幅過量。
當氫化物還原劑用於作為還原劑時,適當之反應溫度一般為約-80至約100℃,以及較佳為約-80至約70℃。反應一般係在約30分鐘至約60小時內完成。氫化物還原劑一般的使用量為每莫耳化合物(3)使用約1至約20莫耳,以及較佳為約1至約6莫耳。尤其當氫化鋁鋰用於作為氫化物還原劑時,較佳為使用醚類,例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、單甘醇二甲醚及二甘醇二甲醚,以及芳族烴,例如苯、甲苯及二甲苯或此類溶劑的混合物作
為溶劑。反應之反應系統中可加入胺類,例如三甲基胺、三乙基胺及N-乙基二異丙基胺或分子篩,例如3A(MS-3A)型分子篩,及4A(MS-4A)型分子篩。
當催化氫化反應還原劑用於作為還原劑時,反應一般係在約-30至約100℃,以及較佳為約0至約60℃下,在約大氣壓至約20atm之氫氣壓力下,以及較佳約大氣壓至約10atm下,或在例如甲酸、甲酸銨、環己烷及水合肼之氫給體存在下進行。反應一般係在約1至約12小時內完成。催化氫化反應還原劑一般的使用量為化合物(3)之約0.1至約40重量%,以及較佳為約1至約20重量%。
低級烷基磺醯氧基為由C1-6
烷基及磺醯氧基所組成之組群,其例子包括甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、丙磺醯氧基、丁磺醯氧基、戊磺醯氧基及己磺醯氧基。
在苯環上任擇地以一或多個低級烷基取代之苯基磺醯氧基的例子為苯磺醯氧基,其可以一至三個直鏈或分支C1-6
烷基來取代,例如苯磺醯氧基、
鄰甲苯磺醯氧基、間甲苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、2-乙基苯磺醯氧基、3-乙基苯磺醯氧基、4-乙基苯磺醯氧基、2-丙基苯磺醯氧基、3-丙基苯磺醯氧基、4-丙基苯磺醯氧基、2,3-二甲基苯磺醯氧基、2,4-二甲基苯磺醯氧基及2,4,6-三甲基苯磺醯氧基。
鹵素原子之例子包括氟、溴、氯及碘原子。
化合物(4)與化合物(5)之反應係在適當溶劑中及在鹼性化合物存在下進行。
可利用的惰性溶劑的例子包括:水;芳族烴,例如苯、甲苯及二甲苯;醚類,例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、2-甲氧基乙醇、單甘醇二甲醚及二甘醇二甲醚;鹵化烴,例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及四氯化碳;低級醇類,例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇及乙二醇;脂族酸,例如乙酸;酯類,例如乙酸乙酯及乙酸甲酯;酮類,例如丙酮及甲基乙基酮;乙腈;吡啶;N-甲基吡咯烷酮;二甲基亞碸;N,N-二甲基甲醯胺及六甲替磷醯三胺;及此等溶劑之混合物。
鹼性化合物之例子包括碳酸鹽,例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及碳酸鍶;鹼金屬氫氧化物,例如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鈣;磷酸鹽,例如磷酸鉀及磷酸鈉;鹼金屬氫化物,例如氫化鈉及氫化鉀;鹼金屬,例如鉀及鈉;胺基化鈉;金屬醇鹽,例如甲醇鈉、乙醇鈉及正丁醇鈉、第三丁醇鈉及第三丁醇鉀;有機鹼類,例如吡啶、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二甲基胺基吡啶、三乙基胺、三甲基胺、二甲基胺、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)
及1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO);及此等鹼性化合物之混合物。
化合物(5)一般的使用量為每莫耳化合物(4)使用至少約0.1莫耳,以及較佳為每莫耳化合物(4)使用至少約0.1莫耳至約10莫耳。
鹼性化合物一般的使用量為每莫耳化合物(4)使用至少約1莫耳,以及較佳為每莫耳化合物(4)使用至少約1莫耳至約10莫耳。
對此反應而言,化合物(4)可大幅過量地使用,以取代添加鹼性化合物。
鹼金屬鹵素化合物,例如碘化鈉及碘化鉀,可添加至反應之反應系統中。
反應一般可在約0至約200℃下,以及較佳為約0至約150℃下進行,以及一般係在約5分鐘至約80小時內完成。
在化合物(6)及(7)之間的反應以及化合物(8)及(9)之間的反應,係在與反應圖3所示之化合物(5)及(4)之間的反應相同的條件下進行。
當化合物(6)之R101
或R102
代表(1)至(14)、(17)至(32)及(40)至(50)所示之基團中任一者時,化合物(6)及化合物(7)之間的反應係在適當溶劑中,在鹼化合物及催化劑存在下進行。類似地,當化合物(8)之R101
或R102
代表(1)至
(14)、(17)至(32)及(40)至(50)所示之基團中任一者時,化合物(8)及化合物(9)之間的反應係在適當溶劑中,在鹼化合物及催化劑存在下進行。
使用於反應中的溶劑及鹼性化合物各自可與使用於反應圖3所示之化合物(5)及(4)之間反應者相同。
催化劑之例子包括鈀化合物,例如乙酸鈀、雙(三丁基錫)/雙(二苯亞甲基丙酮)鈀、碘化銅/2,2'-二吡啶基、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)及肆(叁苯基膦)鈀;聯萘化合物,例如R-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(R-BINAP)、S-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(S-BINAP),以及RAC-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(RAC-BINAP);呫吨(xanthene)化合物,例如4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨;硼酸鹽,例如三-第三丁基膦四氟硼酸鹽;2,2-雙(二苯基亞咪唑烷基);及其等之混合物。
鹼性化合物一般之使用量為每莫耳化合物(6)或(8),使用至少約0.5莫耳,以及較佳為每莫耳化合物(6)或(8)使用約0.5至約40莫耳。
催化劑可以用於化合物(6)或(8)之一般催化量來使用。
化合物(7)及(9)一般之使用量為每莫耳化合物(6)及(8),分別使用至少約0.5莫耳,以及較佳為每莫耳化合物(6)及(8),使用約0.5至約3莫耳。
此等反應一般係在室溫至約200℃下有利地進行,以及較佳為在室溫至約150℃下,以及一般係在約0.5至約20小時內完成。
當化合物(6)之R101
或R102
代表(1)至(14)、(17)至(32)及(40)至(50)所示之基團中任一者時,在化合物(6)及化合物(7)之間的反應係在適當溶劑中及在
鹼性化合物、碘化銅及乙二醇存在下進行。同樣地,當化合物(8)之R101
或R102
代表(1)至(14)、(17)至(32)及(40)至(50)所示之基團中任一者時,在化合物(8)及化合物(9)之間的反應係在適當溶劑中及在鹼性化合物、碘化銅及乙二醇存在下進行。
使用於此反應之溶劑及鹼性化合物各自可與使用於反應圖3所示之化合物(5)及(4)之間反應者相同。
碘化銅及乙二醇一般使用量各自可為每莫耳化合物(6)或(7),使用約0.01至3莫耳,以及較佳為約0.05至約1莫耳。
化合物(7)及(9)的使用量一般為每莫耳化合物(6)及(8),使用至少約1莫耳,以及較佳為每莫耳化合物(6)及(8)使用約1至約2莫耳。
此等反應一般在室溫至約200℃下有利地進行,以及較佳為在室溫至約150℃下,以及一般係在約0.5至約50小時內完成。
當化合物(6)之R101
或R102
代表(1)至(14)、(17)至(32)及(40)至(50)所示之基團中任一者時,化合物(6)及化合物(7)之間的反應係在適當溶劑中,在例如雙(三甲基矽烷基)胺基鈉之矽烷化合物存在下進行。類似地,當化合物(8)之R101
或R102
代表(1)至(14)、(17)至(32)及(40)至(50)所示之基團中任一者時,化合物(8)及化合物(9)之間的反應係在適當溶劑中,在例如雙(三甲基矽烷基)胺基鈉之矽烷化合物存在下進行。
使用於此反應中的溶劑可與使用於反應圖3所示之化合物(5)及(4)之間反應者相同。
矽烷化合物的使用量一般為每莫耳化合物(6)或(7),使用約0.1至約3
莫耳,以及較佳為約0.1至約2莫耳。
化合物(7)及(9)的使用量一般為每莫耳化合物(6)及(8),使用至少約1莫耳,以及較佳為每莫耳化合物(6)及(8),使用約1至約2莫耳。
此等反應一般係在室溫至約200℃下有利地進行,以及較佳為在室溫至約150℃下,以及一般係在約0.5至約20小時內完成。
依所使用之化合物(7)種類而定,化合物(6)及化合物(7)之反應產生如下文所示之化合物(10),取代產生化合物(8):
其中R101
及R112
與上述相同。
5至7員之含有一氮原子的飽和雜環基(其可有一選自於氮、氧及硫所組成之組群的雜原子)之例子,包括吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代、硫碼碄代、高哌嗪基、高哌啶基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基及吡唑烷基。
上述以一至三個選自於側氧基、低級烷基、低級烷醯基、苯基低級烷基、任擇地在苯環上以一至三個選自於鹵素原子及低級烷氧基所組成之組群的取代基來取代的苯基,以及吡啶基所組成之組群的取代基來取代的雜環基之例子,包括以一至三個選自於下述基團所組成之組群的取代基所取代之雜環基:側氧基、直鏈或分支C1-6
烷基、直鏈或分支C1-6
烷醯基、烷基部分為直鏈或分支C1-6
烷基之苯基烷基、任擇地在苯環上以一至三個選自於鹵素原子及直鏈或分支C1-6
烷氧基所組成之組群的基團來取代的苯基,以及吡啶基,
例如2-側氧基-(1-,3-,4-或5-)吡咯烷基、2-側氧基-(1-,3-,4-,5-或6-)哌嗪基、4-甲基-(1-,2-或3-)哌嗪基、4-乙醯基-(1-,2-或3-)哌嗪基、4-乙基-(1-,2-或3-)哌嗪基、2-甲基-(1-,2-,3-,4-或5-)吡咯烷基、2-甲基-(1-,2-,3-,4-,5-或6-)哌啶基、2,4-二甲基-(1-,2-,3-,5-或6-)哌啶基、3-甲基-(1-,2-,3-,4-或5-)吡咯烷基、2,3,4-三甲基-(1-,2-,3-,5-或6-)哌嗪基、4-乙醯基-3-甲基-(1-,2-,3-,5-或6-)哌嗪基、3-甲基-(2-,3-,4-,5-或6-)嗎啉代、2-乙醯基-(2-,3-,4-,5-
或6-)嗎啉代、4-(2-苯基乙基)-(1-,2-或3-)哌嗪基、4-(3,4-二氯苯基)-(1-,2-,3-或4-)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)-(1-,2-或3-)哌嗪基、4-(2-氯苯基)-(1-,2-或3-)哌嗪基、4-[(2-,3-或4-)吡啶基]-(1-,2-或3-)哌嗪基、4-苯基-(1-,2-或3-)哌嗪基、4-苯甲基-(1-,2-或3-)哌啶基、4-(3,4-二氯苯基)-(1-,2-或3-)嗎啉代、2-(4-甲氧基苯基)-(1-,2-,3-,4-或5-)吡咯烷基、4-(2-氯苯基)-(1-,2-或3-)哌啶基、4-[(2-,3-或4-)吡啶基]-(1-,2-或3-)哌啶基、4-苯基-(1-,2-或3-)哌啶基、4-苯基-3-甲基-(1-,2-,3-,5-或6-)哌嗪基、4-[(2-,3-或4-)吡啶基]-2-乙醯基-(1-,2-,3-,5-或6-)哌嗪基等。
在化合物(11)及化合物(12)之間的反應係在與如反應圖4所示之化合物(6)及(7)之間的反應相同的條件下進行。
化合物(14)係藉由使化合物(11)與金屬氰化物化合物,在適當溶劑中及在催化劑存在下反應產生。
金屬氰化物化合物的例子包括氰化鈉、氰化鉀、氰化鋅、氰化銅等。
使用於此反應中的溶劑及催化劑可各自與使用於反應圖4所示之化合物(6)及(7)之間反應者相同。催化劑可以用於化合物(11)之一般催化量來使
用。
金屬氰化物化合物一般使用量為每莫耳化合物(11),使用至少約1莫耳,以及較佳為每莫耳化合物(11),使用約1至約3莫耳。
此反應一般係在室溫至約200℃下有利地進行,以及較佳為在室溫至約150℃下,以及一般係在約0.5至約20小時內完成。
在化合物(11)及化合物(15)之間的反應係在與如反應圖4所示之化合物(6)及(7)之間的反應相同的條件下進行。
在化合物(8)及化合物(17)之間的反應係在與如反應圖2所示之化合物(3)及(4)之間的反應相同的條件下進行,但是化合物(17)一般之使用量為每莫耳化合物(8),使用至少1莫耳,較佳為每莫耳化合物(8),使用1至5莫耳。
化合物(20)係藉由化合物(19)之水解所產生。
化合物(19)之水解係在適當溶劑中或無溶劑之下,在酸性或鹼性化物之存在下進行。
可利用之溶劑的例子包括:水;低級醇類,例如甲醇、乙醇、異丙醇
及第三丁醇;酮類,例如丙酮及甲基乙基酮;醚類,例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、單甘醇二甲醚及二甘醇二甲醚;脂族酸,例如乙酸及甲酸;酯類,例如乙酸甲酯及乙酸乙酯;鹵化烴類,例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷及四氯化碳;二甲基亞碸;N,N-二甲基甲醯胺;六甲替磷醯三胺,及其等溶劑之混合物。
酸類的例子包括無機酸,例如鹽酸、硫酸及氫溴酸;以及有機酸,例如甲酸、乙酸及磺酸,例如三氟乙酸及對甲苯磺酸。此等酸類可單獨使用或組合使用。
適當之鹼性化合物的例子包括碳酸鹽,例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀;鹼性金屬氫氧化物,例如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰;鹼土金屬氫氧化物,例如氫氧化鈣;及其它類似的鹼性化合物。此類鹼性化合物s可單獨使用或組合使用。
水解反應一般係在約0至約200℃下有利地進行,以及較佳為在約0至約150℃下,以及一般係在約10分鐘至約30小時內完成。
化合物(19)係藉由使化合物(20)與通式化學式(21)所示之化合物反應來產生:R119
OH (21)其中R119
代表低級烷基。
一般選擇用於酯化反應的條件係應用於化合物(20)及(21)之間的反應。舉例而言,在化合物(20)及(21)之間的反應可在例如鹽酸及硫酸之無機酸的存在下,或在例如亞硫醯二氯、磷醯氟、五氯化磷及三氯化磷等鹵化劑存在下進行。化合物(21)的使用量係相對於化合物(20)為大幅過量。反應
一般係在約0至約150℃下有利地進行,以及較佳為在約50至約100℃下,以及一般係在約1至約10小時內完成。
其中R101
、R103
、a’及R112
係與上述相同;R120
代表低級烷硫基;以及R121
代表低級烷基磺醯基。
由化合物(22)產生化合物(23)之反應係在適當溶劑中,在氧化劑存在下進行。
可利用之溶劑的例子包括水;脂族酸,例如甲酸、乙酸及三氟乙酸;醇類,例如甲醇及乙醇;鹵化烴類,例如氯仿及二氯甲烷;及此等溶劑的混合物。
可利用之氧化劑的例子包括過酸類,例如過甲酸、過乙酸、過三氟乙酸、過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸及鄰羧基過氧苯甲酸;過氧化氫;偏過碘酸鈉;重鉻酸鹽,例如重鉻酸、重鉻酸鈉及重鉻酸鉀;高錳酸鹽,例如高錳酸、高錳酸鈉及高錳酸鉀;鉛鹽,例如四乙酸鉛。
氧化劑之使用量一般為每莫耳化合物(22)使用至少約2莫耳,以及較佳為每莫耳化合物(22)使用至少約2至4莫耳。
反應一般係在約-10至約150℃下進行,較佳為在約-10至約100℃下,
以及一般係在約1小時至約10小時內完成。
在化合物(24)及化合物(25)之間的反應係在與如反應圖3所示之化合物(5)及(4)之間的反應相同的條件下進行。
用於作為起始材料的化合物(7)及(9)可例如藉由下述之反應圖所示的方法而容易地製造:
其中X與上述相同,以及R124
代表具有一或多個鹵素原子的低級烷基。
在化合物(27)及化合物(28)之間的反應係在與如反應圖3所示之化合物(5)及(4)之間的反應相同的條件下進行。
作為起始材料之化合物(8)可藉由下述反應圖13所示之方法而容易地
製造:
其中R103
、a’、X及R112
係與上述相同。
由化合物(30)產生化合物(31)之反應係在例如無溶劑之下或在溶劑中,在還原劑存在下進行。
可利用之溶劑的例子包括水;低級醇類,例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇及乙二醇;乙腈;脂族酸,例如甲酸及乙酸;醚類,例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、單甘醇二甲醚及二甘醇二甲醚;芳族烴,例如苯、甲苯及二甲苯;鹵化烴,例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及四氯化碳;及此等溶劑的混合物。
還原劑之例子包括催化氫化反應還原劑,例如鈀黑、披鈀碳、氧化鉑、鉑黑及阮內鎳(Raney nickel),及類似物質。
催化氫化反應還原劑的使用量一般為化合物(30)之約0.1至40重量%,以及較佳為約0.1至約20重量%。
反應藉由添加例如氫氧化鈉之鹼性化合物至反應之反應系統中以有利地進行。
反應一般係在約-30至約100℃下,以及較佳為在約0至約60℃下,
在大氣壓力的氫氣壓力至約20atm下進行,以及較佳地為大氣壓力至約10atm。反應一般係在約1至約12小時內完成。
用於作為起始材料的化合物(3)、(5)及(6)可容易地藉由例如下述反應圖而容易地製造:
其中R112
及X與上述相同,以及R125
代表側氧基,由R113
代表之基團,或胺基,R113
與上述相同。
在化合物(32)及(33)之間的反應係在與如上述反應圖3所示之化合物(5)及(4)之間的反應相同的條件下進行。
作為起始材料的化合物(4)係藉由如下述反應圖所示之方法而 易地製造:
其中R101
、R102
及X係與上述相同。
在化合物(35)及化合物(9)之間的反應係在與如反應圖4所示之化合物(6)及(7)之間的反應相同的條件下進行。
化合物(2)、(8)、(13)、(14)、(16)、(18)、(19)、(20)、(23)及(26),其等
之R112
各自為氫原子,該等化合物可藉由利用氫原子,取代用於作為反應圖2-11所示之各個反應之起始材料的化合物(3)、(5)、(6)、(8)、(11)、(19)、(20)、(22)及(24)中的R112
來產生,使用所獲得化合物作為起始材料,以及使此等起始材料在與如反應圖2-11所示之反應相同的條件下反應。
若使用光學活性物質作為起始材料(化合物(5)、(6)、(8)、(11)、(19)、(20)、(22)及(24)),在如反應圖3-11所示之反應中,光學活性化合物(2)、(8)、(13)、(14)、(16)、(18)、(19)、(20)、(23)及(26)可藉由在與如反應圖3-11所示之反應相同的條件下反應化合物來製造。
亦可能藉由使用在反應圖2-11之反應中產生之化合物(2)、(8)、(13)、(14)、(16)、(18)、(19)、(20)、(23)或(26)作為起始物質,在未分離該起始物質之反應圖1的反應中,製造化合物(1)。
根據上述反應圖所獲得之標的化合物,各自可藉由例如在反應混合物冷卻後,進行例如過濾、濃縮、萃取等分離步驟,自反應混合物分離及純化出來,以分離出粗反應產物,以及接著使粗反應產物接受例如管柱層析、再結晶等標準純化步驟處理。
根據本發明之通式(1)之化合物包括立體異構物及其光學異構物。
在本發明之起始化合物及標的吡咯烷化合物中,具有鹼性基團者可能適於與一般常用之藥學上可接受之酸形成鹽類。此等酸類的例子包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸及其它無機酸;甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、羥基丁二酸、乳酸及其它有機酸。
在本發明之起始化合物及標的吡咯烷化合物中,具有酸性基團者可與一般常用之藥學上可接受的鹼性化合物形成鹽類。此類鹼性化合物的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。
此外,具有此形式的化合物,其中溶劑合物(舉例而言,水合物、乙醇鹽等)係添加至每一反應圖所示之起始化合物及標的化合物中,係包括於每一通式的反應式中。
含有本發明之化合物作為活性成份的藥學製劑係說明如下。
此類藥學製劑係藉由將本發明之化合物配製成標準藥學製劑而獲得,使用一般應用的稀釋劑及/或賦形劑,例如填充劑、增鏈劑、黏結劑、濕潤劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑等。
此類藥學製劑的形式可根據治療的目的選自於各種不同的形式。典型的例子包括錠劑、丸劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳化液、顆粒、膠囊、栓劑、注射劑(溶液、懸浮液等)及類似物。
對於形成錠劑而言,可使用各種不同已知載體中任一者,包括例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素及其它賦形劑;水、乙醇、丙醚、簡單糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧基甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯基吡咯烷酮及其它黏結劑;乾澱粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉、昆布膠粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇之脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單酸甘油酯、澱粉、乳糖及其它崩解劑;白糖、硬酯精、可可脂、氫化油及其它崩
解抑制劑;四級銨鹽、月桂基磺酸鈉及其它吸收促進劑;甘油、澱粉及其它濕潤劑;澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠態矽酸及其它吸附劑;純化滑石、硬脂酸酯、硼酸粉末、聚乙二醇及其它潤滑劑等。
此類錠劑可依需要利用典型塗層材料來包覆,來製備例如糖包覆之錠劑、明膠包覆之錠劑、微囊包覆之錠劑、膜包覆之錠劑、雙或多層錠劑等。
為了形成丸劑,可使用各種不同已知載體中任一者,包括例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石及其它賦形劑;阿拉伯膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠、乙醇及其它黏結劑;昆布膠、瓊脂及其它崩解劑等。
為了形成栓劑,可使用各種不同已知載體中任一者,包括例如聚乙二醇、可可脂、高級醇類、高級醇類之酯類、明膠、半合成甘油酯等。
為了形成注射劑,溶液、乳化液或懸浮液係經滅菌且較佳地製成對血液呈等滲透壓的。各種不同已知之廣泛使用的稀釋劑中任一者可應用於製備此溶液、乳化液或懸浮液。此等稀釋劑的例子包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醯基醇、聚氧化異硬脂醯基醇、聚氧乙烯山梨糖醇之脂肪酸酯等。在此例子中,藥學製劑可含有氯化鈉、葡萄糖或甘油,其量足以製備等滲透壓溶液,以及可含有典型的增溶劑、緩衝劑、止痛劑等,以及進一步地,若有需要的話,含有染色劑、防腐劑、甜味劑等,及/或其它藥劑。
本發明之化合物在藥學製劑中的比例並無限制,且可適當在廣泛範圍中選擇。一般較佳為藥學製劑含有1至70重量%之比例的本發明之化合物。
本發明之藥學製劑的投藥路徑並無限制,且製劑可藉由適於該製劑之形式、病患的年齡及性別、疾病狀態及其它條件的路徑來投藥。舉例而言,錠劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳化液、顆粒及膠囊係經口服投藥。注射液係單一地或與典型的例如葡萄糖溶液、胺基酸溶液或類似物質之注射輸液混合地靜脈注射投藥,或依需要單一地肌肉內注射、皮內注射、皮下注射或腹膜內注射投藥。栓劑係直腸內地投藥。
藥學製劑之劑量係根據使用方法、病患年齡及性別、疾病的嚴重度及其它條件來適當地選擇,以及一般為約0.001至約100毫克/公斤體重/天,以及較佳為0.001至50毫克/公斤體重/天,採單次劑量或分次劑量。
因為劑量係依各種不同的條件而改變,小於上述範圍的劑量,可能已足夠,或可能需要大於上述範圍的劑量。
本發明之吡咯烷化合物具有抑制一、二或三種一元胺(亦即,血清素、正腎上腺素、多巴胺)之再吸收的功效。
在活體外或體表外的實驗中,與對一元胺具有吸收抑制活性的已知化合物相較,本發明之吡咯烷化合物對此三種一元胺顯著呈現較強的吸收抑制活性。在微量滲透研究中,與對一元胺具有吸收抑制活性的已知化合物相較,本發明之吡咯烷化合物亦顯著呈現較強的增加大白鼠腦中此三種一元胺中之一者的效果。
與已知之抗憂鬱劑相較,本發明之吡咯烷化合物具有較廣泛之治療範圍。
本發明之吡咯烷化合物甚至在短期投藥後,即可呈現充分的治療效果。
本發明之吡咯烷化合物具有優異的生物利用率、幾乎沒有對肝臟內代謝酶之抑制活性,幾乎沒有副作用,以及非常安全。
本發明之吡咯烷化合物在用於篩選抗憂鬱劑之老鼠強迫游泳試驗/尾部懸吊試驗(mouse forced-swimming test/tail suspension test)中,呈現強活性。本發明之吡咯烷化合物在篩選抗憂鬱劑之大白鼠強迫游泳試驗(rat forced-swimming test)中,亦呈現強活性。本發明之吡咯烷化合物,在用於篩選抗憂鬱劑之利血平引發之體溫過低模型(reserpine-induced hypothermia model)中,亦呈現強活性。
本發明之吡咯烷化合物在與焦慮症相關或與壓力相關疾病之模型的老鼠掩埋彈珠行為試驗(mouse marble-burying behavior test)以及制約恐懼壓力模型中,亦呈現強活性。
本發明之吡咯烷化合物具有抑制一、二或三種一元胺(亦即,血清素、正腎上腺素、多巴胺)之再吸收的功效,以及因此對於治療由血清素、正腎上腺素或多巴胺之降低神經傳導所引發的各種疾病是有效的。
此類疾病的實施例包括高血壓;憂鬱症(例如重度憂鬱症、雙極性第1型疾患、雙極性第2型疾患、混合發作、輕鬱症、快速週期性病症(rapid cycler)、非典型憂鬱症、情感障礙症、產後憂鬱症、輕度憂鬱症、再發性短期憂鬱疾患、頑固性憂鬱症/慢性憂鬱症、雙重憂鬱症、酒精引發之情緒疾患、焦慮及憂鬱混合症;由各種不同身體疾病所引發的憂鬱症,例如庫欣氏症(Cushing’s disease)、甲狀腺機能減退症、副甲狀腺功能亢進症候
群、愛迪生氏症(Addison’s disease)、無月經症及哺乳症候群、帕金森氏症、阿茲海默症、腦內出血、糖尿病、慢性疲勞症候群及癌症;中年憂鬱症、老年憂鬱症、兒童及青少年憂鬱症、干擾素引發之憂鬱症、適應障礙引發之憂鬱症、由適應障礙引發之焦慮症、由各種不同身體疾病所引發之焦慮症(例如神經病變(頭部外傷、腦部感染及內耳傷害))之引發之焦慮症、心血管障礙(心跳停止、心律異常)、內分泌疾患(腎上腺功能亢進、惡體質exophthalmica)、呼吸問題(氣喘、慢性阻塞性肺部疾病))、泛焦慮症、恐懼症(例如廣場恐懼症、社交恐懼症及單純恐懼症)、創傷後壓力症候群、災後壓力症候群、避畏性人格疾患、身體畸形性疾患、早洩、飲食疾患(例如神經性厭食症及暴食症)、肥胖症、化學依賴性(酒精、古柯鹼、海洛英、酚巴比妥(phenobarbital)、尼古丁(nicotine)及苯二氮平(benzodiazepines))、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛症、阿茲海默症、妄想強迫症、恐慌症、記憶障礙(例如痴呆症、失憶症及年齡相關性知能減退(ARCD))、帕金森氏症(例如由帕金森氏症所造成之痴呆症、抗精神病藥引發之帕金森氏症、遲發性運動失調)、內分泌疾患(例如高泌乳症)、血管痙攣(尤其在大腦的血液循環系統中)、小腦性共濟失調(cerebellar ataxia)、胃腸道疾患(包括移動及分泌的改變)、精神分裂症之負向症狀、經前症候群、纖維肌痛症候群、尿失禁、妥瑞症(Tourette's syndrome)、拔毛症、偷竊狂、男性陽痿、注意力不足過動症(ADHD)、慢性發作性單側頭痛、慢性疲勞、猝倒症、睡眠呼吸暫止症候群及頭痛(與血管病變有關)。
實施本發明之最佳態樣
製備例、參考例、實施例及藥理學試驗例係說明於下文中。
將本發明之化合物(100g)、40g之Avicel(商品名,由Asahi Kasei公司製造)、30g之玉米澱粉,及2g之硬脂酸鈉混合、研磨,以及接著經過用於糖包覆錠劑的直徑10.0mm之沖壓機打錠。將所得的錠劑利用包含10g之TC-5(商品名,Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.,羥丙基甲基纖維素)、3g之聚乙二醇6000、40g之蓖麻油及適當量的乙醇之膜包覆劑來包覆,產生具有上述成分的膜包覆錠劑。
將氫化鈉(0.19g,60%之油液)添加至10ml之二甲基亞碸(DMSO)中,以及在60℃下攪拌1小時。接著,將1.0g之(3,4-二氯苯基)-(4-氟苯基)胺添加至混合物中,以及在60℃下攪拌1小時。將含有2.0g之3-(甲苯-4-磺醯氧基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯的DMSO溶液添加至混合物中,以及在60℃下攪拌15小時。將乙酸乙酯添加至反應溶液中。接著利用水沖洗溶液,以及在硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=20:1)純化殘餘物。在減壓下蒸餾掉洗脫溶劑,藉此獲得0.29g之油狀棕色3-[(3,4-二氯苯基)-(4-氟苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.43(9H,s),1.74-1.92(1H,m),2.04-2.22(1H,m),3.10-3.35(3H,m),3.61-3.85(1H,m),4.31-4.48(1H,m),6.42(1H,dd=2.9Hz,J=8.9Hz),
6.67(1H,d,J=2.8Hz),6.90-7.22(5H,m)。
將氫化鈉(0.36g,60%之油液)添加至20ml之二甲基亞碸(DMSO)中,並在60℃下攪1小時。接著,將2.0g之3,4-二氯苯基-苯基胺添加至混合物,並在60℃下攪拌1小時。將含有1.5g之3(R)-甲磺醯氧基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯之DMSO溶液逐漸添加至混合物中,並在60℃下攪拌15小時。將乙酸乙酯添加至反應溶液中,以及接著利用水沖洗反應溶液,以及在硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=20:1)純化殘餘物。在減壓下蒸餾掉洗脫溶劑,以獲得0.13g淡棕色非晶形固體3(S)-[(3,4-二氯苯基)苯基胺基]吡咯烷1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.42(9H,s),1.73-1.93(1H,m),2.05-2.23(1H,m),3.10-3.36(3H,m),3.61-3.83(1H,m),4.33-4.50(1H,m),6.48(1H,dd,J=2.9Hz,J=10.3Hz),6.74(1H,d,J=2.8Hz),6.96-7.07(2H,m),7.16-7.34(2H,m),7.35-7.46(2H,m).
將含有2.2g之(S)-1-苯甲基吡咯烷-3-基胺(12.5mmol)、2.2g之3-溴氟苯(12.5mmol)、0.31g之2,2’-雙(二苯基膦)-1,1’-聯萘基(BINAP,0.51mmol)、0.14g之雙(二甘亞甲基丙酮)鈀(Pd(dba)2
,0.22mmol)及1.3g之第三丁醇鈉(13.2mmol)之甲苯溶液,在氮氣氣體環境下及在迴流下加熱3小時。將反應溶液過濾以去除不可溶的物質,添加乙酸乙酯及水於濾液中
以使溶液分層。利用水沖洗有機層,在減壓下蒸餾掉溶劑,以及藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=20:1→1:1)純化殘餘物。在減壓下蒸餾掉洗脫溶劑,藉此獲得3.0g之油狀無色((S)-1-苯甲基吡咯烷-3-基)-(3-氟苯基)胺。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.59-1.78(2H,m),2.21-2.38(1H,m),2.39-2.50(1H,m),2.55(1H,dd,J=3.3Hz,J=9.7Hz),2.71-2.85(2H,m),3.63(2H,s),3.90-4.10(1H,m),6.24(1H,dt,J=2.3Hz,J=11.6Hz),6.29-6.41(2H,m),7.02-7.11(1H,m),7.21-7.39(5H,m).
((S)-1-苯甲基吡咯烷-3-基)-苯基胺係使用(S)-1-苯甲基吡咯烷-3-基胺及溴化苯,以與參考例3相同的方式合成。
油狀棕色物質。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.56-1.78(2H,m),2.22-2.39(1H,m),2.41-2.58(1H,m),2.70-2.84(2H,m),3.63(2H,s),4.01(1H,s),6.57(2H,d,J=8.5Hz),6.64-6.73(1H,m),7.11-7.19(2H,m),7.21-7.36(5H,m).
將含有0.7g之((S)-1-苯甲基吡咯烷-3-基)-(3-氟苯基)胺(2.6mmol)、0.59g之4-溴三氯甲苯(2.6mmol)、65mg之BINAP(0.1mmol)、23mg之乙酸鈀(0.1mmol)及0.28g之第三丁醇鈉(2.9mmol)之甲苯溶液在氮氣氣體環境下,在迴流下加熱3小時。過濾反應溶液以去除不溶性物質,以及將乙酸乙酯及水添加至濾液中,以使溶液分層。利用水沖洗有機層,
以及在硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=20:1→10:1)純化殘餘物。在減壓下蒸餾掉洗脫溶劑,藉此獲得0.48g之油狀無色((S)-1-苯甲基吡咯烷-3-基)-(3-氟苯基)-(4-三氟甲基苯基)胺。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.82-2.01(1H,m),2.17-2.31(1H,m),2.61-2.78(3H,m),3.45(1H,d,J=12.9Hz),3.64(1H,d,J=12.9Hz),4.55(1H,m),6.78-6.86(3H,m),6.88-6.96(2H,m),7.19-7.36(6H,m).
於含有5.0g之3(S)-胺基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(27mmol)及5.7g之4-溴-2-氯-1-氟苯(27mmol)之50ml之甲苯溶液中,添加1.7g之BINAP(2.7mmol)、0.30g之乙酸鈀(1.3mmol)及3.5g之第三丁醇鈉(36mmol)。將混合物在氮氣氣體環境下,在迴流下加熱8小時,以及接著冷卻至室溫。將水加入反應溶液中,以及利用乙酸乙酯進行萃取。於在硫酸鈉上乾燥及在減壓下濃縮後,藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=4:1)純化殘餘物。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及從乙醚再結晶殘餘物,藉此獲得4.76g之白色粉末狀3(S)-(3-氯-4-氟苯基胺基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.47(9H,s),1.78-1.96(1H,m),2.10-2.28(1H,m),2.10-2.28(1H,m),3.11-3.30(1H,m),3.30-3.56(2H,m),3.57-3.79(2H,m),3.85-4.03(1H,m),6.38-6.47(1H,m),6.60(1H,dd,J=6.0Hz,J=2.9Hz),6.90-7.00(1H,m).
於含有15.0g之3(S)-胺基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(80.5mmol)及24.8g之2-氯-1-氟-4-碘苯(96.7mmol)之50ml之異丙醇溶液中,添加1.54g之碘化銅(I)(8.1mmol)、9.0ml之乙二醇(10.1mmol)及34.2g之磷酸鉀(161mmol),以及在氮氣氣體環境下,在迴流下加熱46小時。將反應溶液冷卻至室溫,並使用矽藻土過濾。利用乙酸乙酯沖洗留在濾液中的物質,以及將濾液與沖洗液一起在減壓下濃縮,以及藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=4:1)純化殘餘物。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及從乙醚再結晶殘餘物,藉此獲得15.9g之白色粉末狀3(S)-(3-氯-4-氟苯基胺基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.47(9H,s),1.78-1.96(1H,m),2.10-2.28(1H,m),2.10-2.28(1H,m),3.11-3.30(1H,m),3.30-3.56(2H,m),3.57-3.79(2H,m),3.85-4.03(1H,m),6.38-6.47(1H,m),6.60(1H,dd,J=6.0Hz,J=2.9Hz),6.90-7.00(1H,m).
參考例8
3(S)-(3-氰基苯基胺基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯之合成
於含有2.82g之3(S)-胺基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(15mmol)及1.82g之3-溴苯甲腈(10mmol)的甲苯溶液(7ml)中,添加68.5mg之BINAP(0.11mmol)、22.5mg之乙酸鈀(0.lmmol)及3.91g之碳酸鍶(12mmol)。將混合物在氮氣氣體環境下,在迴流下加熱8小時。於冷卻至室溫後,將水加入反應溶液中,以及利用二氯甲烷進行萃取。於在硫酸鈉上乾燥及在減壓下濃縮後,接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=4:1)純化殘餘物。將純化的產物在減壓下濃縮至乾,藉此獲得1.56g之淺黃色粉末狀3(S)-(3-氰基苯基胺基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.46(9H,s),1.8-2.0(1H,m),2.1-2.3(1H,m),3.1-3.6(3H,m),3.6-3.8(1H,m),3.9-4.1(2H,m),6.7-6.9(2H,m),6.99(1H,d,J=7.6Hz),7.23(1H,dd,J=7.6Hz,J=8.4Hz).
於含有0.20g之3(S)-胺基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(1.1mmol)及0.238g之2-氯-3-溴苯甲醚(1.1mmol)之5ml之甲苯溶液中,添加67.0mg之BINAP(0.11mmol)、24mg之叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.027mmol)及144mg之第三丁醇鈉(1.5mmol)。將混合物在100℃、氮氣氣體環境及迴流下,加熱1小時。於冷卻至室溫後,使用矽藻土過濾反應溶液。在減壓下濃縮濾液,以及藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=10:1→3:1)純化殘餘物。將純化產物在減壓下濃縮至乾,藉此獲得0.28g之淺黃色非晶形固體3(S)-(3-氯-4-甲氧基苯基胺基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.47(9H,s),1.80-1.90(1H,m),2.10-2.20(1H,m),3.10-3.25(1H,m),3.38-3.75(3H,m),3.83(3H,s),3.92-3.96(1H,m),6.47(1H,dd,J=2.8Hz,J=8.8Hz),6.67(1H,d,J=2.8Hz),6.81(1H,d,J=8.8Hz).
於含有0.28g之3(S)-(3-氯-4-甲氧基苯基胺基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯之10ml之乙醇溶液中,添加0.2ml之5N氫氧化鈉溶液及0.1g之10%披鈀碳。在室溫及大氣壓力(一般壓力)下進行催化還原反應。使用矽藻土過濾反應溶液及在減壓下濃縮。將水添加至殘餘物中,以及利用二氯甲烷
進行萃取。將萃取物在硫酸鎂上乾燥,以及在減壓下濃縮至乾,藉此獲得0.25g之黃色非晶形固體3(S)-(4-甲氧基苯基胺基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.46(9H,s),1.79-1.88(1H,m),2.10-2.22(1H,m),3.12-3.25(1H,m),3.30-3.52(3H,m),3.60-3.75(4H,m),3.88-4.00(1H,m),6.50-6.58(2H,m),6.72-6.80(2H,m).
於含有1.0g之3(S)-胺基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(5.3mmol)及2.3g之3-溴-1-氟苯(13mmol)之10ml之甲苯溶液中,添加32mg之三-第三丁基膦.四氟硼酸鹽(0.11mmol)、24mg之乙酸鈀(0.11mmol)及1.5g之第三丁醇鈉(16mmol)。將反應物在氮氣氣體環境下,在迴流下加熱8小時。於冷卻至室溫後,將水添加至反應溶液中,並利用乙酸乙酯進行萃取。於在硫酸鈉上乾燥及在減壓下濃縮後,接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=4:1)純化殘餘物。將純化產物在減壓下濃縮至乾,藉此獲得1.56g之油狀黃色3(S)-[雙-(3-氟苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.43(9H,s),1.78-1.95(1H,m),2.02-2.26(1H,m),3.12-3.39(3H,m),3.65-3.83(1H,m),4.35-4.51(1H,m),6.61(2H,dt,J=2.1Hz,J=11.0Hz),6.61-6.68(2H,m),6.77(2H,t,J=8.0Hz),7.18-7.31(2H,m).
於含有20.0g之3(S)-(3,4-二氯苯基胺基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(60.4mmol)及15.0g之2-溴噻唑(91.5mmol)之150ml之甲苯溶液中,添加
1.86g之三-第三丁基膦.四氟硼酸鹽(6.4mmol)、2.88g之叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(3.15mmol)及11.6g之第三丁醇鈉(120mmol)。將混合物在氮氣氣體環境下,在迴流下加熱9小時。將反應溶液冷卻至室溫,以及利用矽藻土過濾。將水添加至濾液中,以及利用乙酸乙酯進行萃取。於在硫酸鈉上乾燥及在減壓下濃縮後,接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=4:1)純化殘餘物。將純化產物在減壓下濃縮至乾,藉此獲得7.94g之黃色粉末狀3(S)-[(3,4-二氯苯基)-噻唑-2-基胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.43(9H,s),1.83-2.03(1H,m),2.11-2.35(1H,m),3.18-3.42(3H,m),3.73-3.87(1H,m),4.97-5.09(1H,m),6.53(1H,d,J=3.5Hz),7.14(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),7.22(1H,brs),7.39(1H,d,J=2.5Hz),7.56(1H,brd,J=8.5Hz).
於含有1.0g之3(S)-(3-氯-4-氟苯基胺基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(3.2mmol)及0.75g之3-溴吡啶(4.75mmol)的10ml之甲苯溶液中,添加50mg之9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫吨(XANTPHOS,0.09mmol)、21.4mg之乙酸鈀(0.10mmol)及11.6g之第三丁醇鈉(120mmol)。將混合物在氮氣氣體環境下,在迴流下加熱9小時。於冷卻至室溫後,使用矽藻土過濾反應溶液。將水添加至濾液中,以及利用乙酸乙酯進行萃取。於在硫酸鈉上乾燥及在減壓下濃縮後,接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=1:1)。將純化產物在減壓下濃縮,藉此獲得1.14g之油狀淺黃色3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.43(9H,s),1.79-1.98(1H,m),2.08-2.29(1H,m),3.12-3.41(3H,m),3.65-3.85(1H,m),4.38-4.51(1H,m),6.83-6.91(1H,m),7.00-7.23(4H,m[包括7.04ppm(dd,J=2.7Hz,J=6.4Hz)]),8.14(1H,s),8.22(1H,d,J=4.4Hz).
將含有0.60g之3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(1.9mmol)及0.56g之環己酮(5.7mmol)的3ml之乙酸沽液,在室溫下攪拌隔夜。於混合物中添加1.21g之三乙醯氧基硼氫化鈉(5.7mmol),接著在室溫下攪拌8小時。將二氯甲烷添加至反應溶液中,利用水及飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗反應溶液,以及接著在硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=10:1)純化殘餘物。在減壓下自純化產物蒸餾掉溶劑,藉此獲得0.24g之油狀無色3-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)環己基胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:0.81-1.32(6H,m),1.44(9H,s),1.60-2.00(6H,m),2.79-2.93(1H,m),2.98-3.10(1H,m),3.16-3.31(1H,m),3.35-3.70(2H,m),3.35-3.70(2H,m),3.85-4.07(1H,m),6.85-7.13(3H,m).
於含有1.7g之3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-乙氧基羰基苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(3.7mmol)之乙醇溶液中,添加6ml之5N氫氧化鈉溶液,接著在室溫下攪拌15小時。將二氯甲烷及乙酸添加至反應溶液中,以使反應溶液呈酸性。於利用水沖洗三次及利用飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗一
次後,在減壓下蒸餾掉溶劑,藉此獲得1.50g之白色粉末狀3(S)-[(4-羧基苯基)-(3-氯-4-氟苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(DMSO-d6
)δppm:1.33(9H,s),1.72-1.88(1H,m),2.06-2.26(1H,m),2.99-3.23(3H,m),3.61(1H,dd,J=6.4Hz,J=11.3Hz),4.53-4.69(1H,m),6.57-6.65(2H,m),7.19-7.28(1H,m),7.46-7.58(2H,m),7.68-7.78(2H,m),12.3(1H,brs).
在0℃下,於含有0.45g之3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲磺醯苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(1.0mmol)之二氯甲烷溶液中,添加0.54g之鄰氯過氧苯甲酸(3.1mmol),接著在0℃下攪拌2小時。利用水沖洗反應溶液,以及在硫酸鎂上乾燥,以及在減壓下蒸餾掉溶劑。接下來,藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=5:1→1:1)純化殘餘物,在減壓下自純化產物蒸餾掉溶劑,藉此獲得0.42g之油狀淺黃色3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲磺醯基苯基)胺基]吡咯烷1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.43(9H,s),1.80-1.91(1H,m),2.11-2.29(1H,m),3.01(3H,s),3.16-3.40(3H,m),3.70-3.86(1H,m),4.49-4.61(1H,m),6.62(2H,d,J=9.0Hz),7.03(1H,ddd,J=2.6Hz,J=4.1Hz,J=8.6Hz),7.01-7.06(1H,m),7.19-7.23(1H,m),7.24-7.31(1H,m),7.66-7.74(2H,m).
將3(S)-[(6-溴吡啶-2-基)-(3-氯-4-氟苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(500mg,1.06mmol)、氰化鋅(250mg,2.12mmol)及肆(三苯基膦)鈀(122
mg,0.106mmol)懸浮於8ml之二甲基甲醯胺(DMF)中,接著在氮氣氣體環境下,在110℃下攪拌9小時。於冷卻至室溫後,將乙酸乙酯及水添加至反應溶液中,以使溶液分層。利用水沖洗有機層,以及在硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=6:1→3:1)純化殘餘物。在減壓下自純化產物蒸餾掉溶劑,藉此獲得398mg之油狀無色3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(6-氰基吡啶-2-基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.44(9H,s),1.74-1.84(1H,m),2.03-2.24(1H,m),3.08-3.32(3H,m),3.76-3.86(1H,m),5.28-5.38(1H,m),6.21(1H,d,J=8.7Hz),7.04-7.11(2H,m),7.23-7.42(3H,m).
將3(S)-[(5-溴吡啶-2-基)-(3-氯-4-氟苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(300mg,0.64mmol)、4-氟苯基硼酸(98mg,0.7mmol)、肆(三苯基膦)鈀(23mg,0.02mmol)及2M碳酸鈉水溶液(0.83ml)添加至甲苯(3ml)中,接著在100℃下,在氮氣氣體環境中攪拌10小時。於冷卻至室溫後,將乙酸乙酯及水添加至反應溶液中,以使反應溶液分層。利用飽和食鹽水沖洗有機層,接著在硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=5:1)純化殘餘物。在減壓下自純化產物蒸餾掉溶劑,藉此獲得255mg之白色固體3(S)-{(3-氯-4-氟苯基)-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]胺基}吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.44(9H,s),1.78-1.89(1H,m),2.05-2.23(1H,m),3.07-3.31(3H,m),3.85(1H,dd,J=7.1,10.8Hz),5.31-5.42(1H,m),6.08(1H,d,J=8.8Hz),7.06-7.14(3H,m),7.20-7.28(2H,m),7.41-7.50(3H,m),8.37-8.41(1H,m).
使用3(S)-[(4-溴苯基)-(3-氯-4-氟苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯及3-噻吩硼酸,以與參考例9相同的方式,合成3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-噻吩-3-基苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
油狀無色物質。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.43(9H,s),1.83-1.88(1H,m),2.05-2.20(1H,m),3.18-3.31(3H,m),3.63-3.84(1H,m),4.40-4.51(1H,m),6.71-6.80(1H,m),6.85-6.88(2H,m),6.94(1H,dd,J=2.8Hz,J=6.4Hz),7.05-7.10(1H,m),7.30-7.45(3H,m),7.50-7.55(2H,m).
將3(S)-[(6-溴吡啶-2-基)-(3-氯-4-氟苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(200mg,0.43mmol)、1-甲基哌嗪(0.61ml,0.55mmol),9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)呫吨(XANTPHOS,12mg,0.02mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(9mg,0.01mmol)及第三丁醇鈉(61mg,0.63mmol)添加至甲苯(5ml)中,接著在氮氣氣體環境下,在100℃下攪拌8小時。藉由過濾去除不溶性物質,以及在減壓下濃縮所得的濾液。藉由矽膠管柱層析法(正
己烷:乙酸乙酯=4:1)純化殘餘物。在減壓下自純化產物蒸餾掉溶劑,藉此獲得102mg之油狀無色(S)-{(3-氯-4-氟苯基)-[6-(4-甲基哌嗪-1-yl)吡啶-2-基]胺基}吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.44(9H,s),1.74-1.89(1H,m),2.03-2.21(1H,m),2.36(3H,s),2.51-2.55(4H,m),3.08-3.31(3H,m),3.54(4H,brs),3.64-3.90(1H,m),5.10-5.23(1H,m),5.32(1H,d,J=8.1Hz),6.01(1H,d,J=8.1Hz),7.03-7.08(1H,m),7.19-7.25(3H,m).
使用3(S)-[(4-溴苯基)-(3-氯-4-氟苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯及哌啶,以與參考例11相同之方式合成3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-哌啶-1-基苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
油狀無色物質。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.43(9H,s),1.55-1.62(2H,m),1.68-1.73(4H,m),1.74-1.90(1H,m),2.02-2.18(1H,m),3.16-3.29(7H,m),3.61-3.81(1H,m),4.23-4.38(1H,m),6.40-6.46(1H,m),6.59-6.62(1H,m),6.86-6.92(5H,m).
於含有3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(0.50g,1.6mmol)及2-氯-4-氟苯甲腈(0.30g,1.9mmol)之無水甲苯溶液中,利用注射器添加含有雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(1.1M)之1.45ml四氫呋喃溶液。
將混合物在氮氣氣體環境下,在迴流下加熱8小時,以及冷卻至室溫。將水添加至反應溶液中,以及利用乙醚進行萃取。在硫酸鈉上乾燥及在減壓下濃縮後,藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=4:1)純化殘餘物。將純化產物在減壓下濃縮至乾,藉此獲得0.56g之白色非晶形固體3(S)-[(3-氯-4-氰基苯基)-(3-氯-4-氟苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.43(9H,s),1.76-1.93(1H,m),2.11-2.27(1H,m),3.15-3.39(3H,m),3.66-3.87(1H,m),4.39-4.55(1H,m),6.42(1H,dd,J=2.5Hz,J=9.0Hz),6.57(1H,d,J=2.5Hz),6.98-7.04(1H,m),7.20(1H,dd,J=2.5Hz,J=6.5Hz),7.23-7.32(1H,m),7.40(1H,d,J=8.5Hz).
於含有2-吡啶酚(10g,105mmol)及1-溴-4-氯丁烷(36ml,315mmol)之DMF溶液(110ml)中,添加碳酸鉀(16g,116mmol),接著在室溫下攪拌8小時。將水(300ml)添加至反應溶液中,利用乙酸乙酯(300ml)進行萃取。利用水(300ml)沖洗有機層二次,以及在硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=5:1)純化殘餘物。在減壓下濃縮純化產物,藉此獲得3.32g之油狀無色2-(4-氯丁氧基)吡啶。
將3(S)-胺基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(0.93g,5.0mmol)、2-(4-氯丁氧基)吡啶(0.93g,5.0mmol)、碳酸鉀(0.83g,6.0mmol)及碘化鈉(0.83g,
5.5mmol)懸浮於乙腈(20ml)中,並在迴流下加熱24小時。於冷卻至室溫後,將水(50ml)添加至反應溶液,並利用乙酸乙酯(50ml)進行萃取。利用水沖洗有機層二次,以及在硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=3:1)純化殘餘物。在減壓下濃縮純化產物,藉此獲得372mg之油狀無色3(S)-[4-(吡啶-2-基氧)丁基胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.46(9H,s),1.5-1.9(6H,m),1.95-2.15(1H,m),2.68(2H,t,J=7Hz),2.95-3.15(1H,m),3.25-3.65(4H,m),4.30(2H,t,J=6.5Hz),6.71(1H,d,J=8.5Hz),6.85(1H,dd,J=5.5Hz,J=6.5Hz),7.5-7.65(1H,m),8.14(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz).
將3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(3g,9.5mmol)、1-溴-3-氯丙烷(4.7ml,48mmol)及碳酸鉀(1.97g,14.3mmol)懸浮於N-甲基吡咯烷酮(NMP,15ml)中,接著在100℃下攪拌8小時。於冷卻至室溫後,將水添加至反應溶液中,以及利用乙酸乙酯進行萃取。於在硫酸鈉上乾燥有機層後,在減壓下蒸餾掉溶劑。藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=3:1)純化殘餘物,以及在減壓下濃縮純化產物,藉此獲得1.0g之油狀無色3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-氯丙基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.46(9H,s),1.7-2.1(4H,m),3.1-3.35(4H,m),3.35-3.7(4H,m),3.8-4.1(1H,m),6.7-6.9(1H,m),6.9-7.1(2H,m).
3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-二甲基胺基丙基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯之合成
將3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-氯丙基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(0.5g,1.24mmol)、50%二甲基胺溶液(1ml)及碘化鈉(0.37g,2.5mmol)懸浮於DMF(3ml)中,接著在60℃下攪拌4小時。於冷卻至室溫後,將水添加至反應溶液中,以及利用乙酸乙酯進行萃取。在硫酸鈉上乾燥有機層,以及在減壓下蒸餾掉溶劑。利用鹼性矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化殘餘物,以及接著在減壓下濃縮純化產物,藉此獲得0.36g之油狀無色3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(3-二甲基胺基丙基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
1
H-NMR(CDCl3
)δppm:1.46(9H,s),1.5-1.75(4H,m),1.75-2.1(2H,m),2.19(6H,s),3.0-3.3(4H,m),3.3-3.75(2H,m),3.8-4.2(1H,m),6.6-6.8(1H,m),6.8-7.1(2H,m).
下文中所示之化合物係依與上述參考例相同之方式來製造。
將含有3-側氧基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(0.67g)及(3,4-二氯苯基)苯基胺(0.94g)之乙酸溶液(15ml)在室溫下攪拌隔夜。於混合物中添加1.5g之三乙醯氧硼酸鈉,接著在室溫下攪拌8小時。將二氯甲烷添加至反應溶液中並利用水沖洗,接著在硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=20:1)純化殘餘物。在減壓下自純化產物蒸餾掉溶劑,以及將殘餘物溶解於1N鹽酸-乙醇中,並在迴流下加熱1小時。濃縮反應溶液至乾,藉此獲得50mg之棕色非晶形固體(3,4-二氯苯基)苯基吡咯烷-3-基胺二鹽酸鹽。
1
H-NMR(DMSO-d6
)δppm:1.50-1.68(1H,m),2.10-2.29(1H,m),2.74-2.90(1H,m),3.02-3.22(2H,m),3.51-3.66(1H,m),4.61-4.79(1H,m),6.58(1H,dd,J=2.9Hz,J=9.0Hz),6.87(1H,d,J=2.9Hz),7.13-7.19(2H,m),7.29-7.44(2H,m),7.45-7.54(2H,m),9.03(2H,brs).
將3(S)-[(3,4-二氯苯基)苯基胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(0.13g)溶於1N鹽酸-乙醇,並在迴流下加熱1小時。濃縮反應溶液至乾,藉此獲得0.11g之棕色非晶形固體3(S)-(3,4-二氯苯基)苯基吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽。
1
H-NMR(DMSO-d6
)δppm:1.50-1.68(1H,m),2.10-2.29(1H,m),2.75-2.90(1H,m),3.02-3.23(2H,m),3.51-3.65(1H,m),4.60-4.80(1H,m),6.58(1H,dd,J=2.9Hz,J=9.0Hz),6.87(1H,d,J=2.9Hz),7.12-7.19(2H,m),7.29-7.44(2H,m),7.45-7.54(2H,m),9.05(2H,brs).
於含有((S)-1-苯甲基吡咯烷-3-基)-(3-氟苯基)-(4-三氟甲基苯基)胺(0.48g,1.1mmol)之1,2-二氯甲烷溶液(1ml)中添加1-氯乙基氯甲酸酯(0.82g,5.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌15小時,並在迴流下加熱3小時。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及接著將5ml甲醇添加至殘餘物中,並在迴流下加熱3小時。於在減壓下蒸餾掉溶劑後,接著將殘餘物溶解在二氯甲烷中,以及利用飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗。於在硫酸鎂上乾燥後,在減壓下蒸餾掉溶劑。將殘餘物溶於乙醇,接著添加反丁烯二酸(128mg,1.1mmol),獲得一均勻溶液。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及藉由過濾將藉由添加二氯甲烷至殘餘物所產生之結晶分離,以及乾燥,獲得0.24g之淺棕色粉末狀(3-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-(4-三氟甲基苯基)胺二反丁烯二酸鹽。
熔點144.0-146.2℃。
將3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲磺醯基苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(0.42g,0.9mmol)添加至4N鹽酸/乙酸乙酯,接著在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液至乾,藉此獲得0.35g之白色粉末狀(3-氯-4-氟苯基)-(4-甲磺醯基苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽。
1
H-NMR(DMSO-d6
)δppm:1.56-1.68(1H,m),2.19-2.29(1H,m),2.82-2.94(1H,m),3.08(3H,s),3.10-3.20(2H,m),3.57-3.68(1H,m),4.70-4.85(1H,m),6.69-6.75(2H,m),7.32-7.37(1H,m),7.58-7.64(1H,m),7.65-7.69(3H,m),9.10-9.45(2H,m).
於含有3(S)-[4-(吡啶-2-基氧)丁基胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(0.2g,0.6mmol)及4-溴-2-氯-1-氟苯(0.8ml,0.65mmol)之甲甲苯溶液(4ml)中添加三-第三丁基膦.四氟硼酸鹽(14mg,0.05mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(11mg,0.012mmol)及第三丁醇鈉(110mg,1.2mmol),以及在氮氣氣體環境下,在迴流下加熱12小時。於冷卻至室溫後,將水添加至反應溶液中,利用乙酸乙酯進行萃取。萃取物係在硫酸鎂上乾燥,以及在減壓下濃縮,以及接著藉由矽膠管柱層析法(正己烷:乙酸乙酯=3:1)純化殘餘物。在減壓下自純化產物蒸餾掉溶劑。將殘餘物溶於0.4ml之二氯甲烷中,以及添加三氟乙酸(0.06ml,0.8mmol),接著在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮後,藉由HPLC純化殘餘物。於收集目標的餾分後,在減壓下蒸餾掉溶劑,將10%碳酸鉀水溶液添加至殘餘物中,接著利用二氯甲烷萃取。萃取物係在硫酸鎂上乾燥,以及在減壓下濃縮,將含有反丁烯二酸(8.1mg)之乙醇溶液添加至殘餘物(乙醇溶液),藉此獲得均一的溶液。於在減壓下濃縮後,將水(3ml)添加至殘餘物中,接著冷凍乾燥,藉此獲得19mg之白色固體(3-氯-4-氟苯基)-[4-(吡啶-2-基氧)丁基]-(S)-吡咯烷-3-基胺二反丁烯二酸鹽。
1
H-NMR(DMSO-d6
)δppm:1.45-1.55(2H,m),1.65-1.8(2H,m),1.8-1.95(1H,m),2.05-2.15(1H,m),2.6-4.05(11H,m),4.25(2H,t,J=6.5Hz),4.3-4.4(1H,m),6.55(4H,s),6.77(1H,d,J=8.5Hz),6.8-6.9(1H,m),6.9-7.0(1H,m),7.03(1H,dd,J=3Hz,J=6.5Hz),7.22(1H,dd,J=9Hz,J=9Hz),7.65-7.7(1H,m),8.1-8.15(1H,m).
將含有3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(0.60g,1.9mmol)及3-甲硫基丙醛(0.6g,5.7mmol)之乙酸溶液(3ml)在室溫下攪拌隔夜。將三乙醯氧硼酸鈉(0.81g,3.8mmol)添加至混合物中,接著在室溫下攪拌15小時。將二氯甲烷添加至反應溶液中,以及利用水及飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗反應溶液,以及在硫酸鎂上乾燥。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及接著將殘餘物溶於1N鹽酸-乙醇(10ml),以及在迴流下加熱1小時。濃縮反應溶液至乾,藉此獲得0.16g之黃色非晶形固體(3-氯-4-氟苯基)-(3-甲基硫烷基丙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺鹽酸鹽。
1
H-NMR(DMSO-d6
)δppm:1.52-1.70(2H,m),1.80-2.18(包括5H,m[2.07ppm(s)]),2.40-2.51(2H,m),2.84-3.49(6H,m),4.29-4.49(1H,m),6.85-6.95(1H,m),7.05-7.35(2H,m),9.30-9.79(2H,m).
於含有3(S)-[(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基胺基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(16.0g,41mmol)之二氯甲烷溶液(100ml)中添加三氟乙酸(20ml),接著在室溫下攪拌3小時。在減壓下蒸餾掉溶劑,以及將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至殘餘物中以使殘餘物呈鹼性,接著利用二氯甲烷萃取。萃取物係在硫酸鎂上乾燥,在減壓下蒸餾掉溶劑,以及藉由鹼性矽膠管柱層析法(二氯甲烷:甲醇=10:1)純化殘餘物。在減壓下自純化產物蒸餾掉溶劑。
於含有殘餘物之乙醇溶液中添加甲磺酸(9.2g),以及接著在減壓下蒸餾掉溶劑。自乙醇再結晶殘餘物,藉此獲得16.9g之白色粉末狀(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺二甲磺酸鹽。
熔點194.0-195.0℃。
顯示於下列表中的實施例8至1180的化合物,可利用對應的起始化合物,以與上述實施例相同的方式來製備。在下列表中,實際產生具有物理特性,例如結晶形式、m.p.(熔點)、鹽、1
H-NMR及MS(質譜)之化合物。
測試化合物對血清素(5-HT)吸收至大白鼠腦之神經突觸體的抑制活性的評估
將雄性威斯達大白鼠(Wistar rats)斬首並移出腦,以及解剖額葉皮質。將分離出的額葉皮質,藉由陶式均質機(Potter-type homogenizer),在20容重(20 volumes as weight)之0.32M蔗糖溶液中均質。將均質液在1000g、4℃下均質10分鐘,以及接著將懸浮液在20000g、4℃下均質20分鐘。丸粒係再懸浮於含有培養緩衝液(20mM HEPES緩衝液(pH 7.4))中,該培養緩衝液含有10mM葡萄糖、145mM氯化鈉、4.5mM氯化鉀、1.2mM氯化鎂,及1.5mM氯化鈣,以及用於作為粗神經突觸體部分。
吸收反應混合物在96井圓底微量盤中,懸浮成最終體積為200μl,其中含有丙炔甲基苯甲胺(優降寧,帕吉林,pargyline)(最終濃度為10μM)及抗壞血酸鈉(最終濃度為0.2mg/ml)。
將溶劑,未標識5-HT,以及連續稀釋之測試化合物添加至每一井中,以及添加最終體積之1/10體積的神經突觸體部分。於在37℃下預培養10分鐘後,藉由在37℃下添加用氚標識之5-HT溶液(最終濃度8nM)引發吸收作用。於10分鐘後藉由在真空下經由96井玻璃纖維板式過滤器過濾以停止吸收作用。於利用冷生理食鹽水沖洗過濾器及乾燥後,添加Microscint-O(Perkin-Elmer),以及測量過濾器上殘留的輻射活性。
僅含溶劑的總吸收活性係測定為100%,以及含未標識5-HT(最終濃
度10μM)之非專一性吸收活性係測定為0%。50%抑制濃度係根據測試化合物之濃度及其抑制活性來計算。表160顯示結果。
測試化合物對正腎上腺素(NE)吸收至大白鼠腦之神經突觸體的抑制活性的評估
將雄性威斯達大白鼠(Wistar rats)斬首並移出腦,以及解剖海馬神經元(hippocampi)。將分離出的海馬神經元,藉由陶式均質機(Potter-type homogenizer),在20容重(20 volumes as weight)之0.32M蔗糖溶液中均質。將均質液在1000g、4℃下均質10分鐘,以及接著將懸浮液在20000g、4℃下均質20分鐘。丸粒係再懸浮於含有培養緩衝液(20mM HEPES緩衝液(pH 7.4))中,該培養緩衝液含有10mM葡萄糖、145mM氯化鈉、4.5mM氯化鉀、1.2mM氯化鎂,及1.5mM氯化鈣,以及用於作為粗神經突觸體部分。
吸收反應混合物在96井圓底微量盤中,懸浮成最終體積為200μl,其中含有丙炔甲基苯甲胺(優降寧,帕吉林,pargyline)(最終濃度為10μM)及抗壞血酸鈉(最終濃度為0.2mg/ml)。
將溶劑,未標識之NE,以及連續稀釋之測試化合物添加至每一井中,以及添加最終體積之1/10體積的神經突觸體部分。於在37℃下預培養10分鐘後,藉由在37℃下添加用氚標識之NE溶液(最終濃度12nM)引發吸收作用。於10分鐘後藉由在真空下經由96井玻璃纖維板式過滤器過濾以停止吸收作用。於利用冷生理食鹽水沖洗過濾器及乾燥後,添加Microscint-O(Perkin-Elmer),以及測量過濾器上殘留的輻射活性。
僅含溶劑的總吸收活性係測定為100%,以及含未標識NE(最終濃度
10μM)之非專一性吸收活性係測定為0%。50%抑制濃度係根據測試化合物之濃度及其抑制活性來計算。表161顯示結果。
測試化合物對多巴胺(DA)吸收至大白鼠腦之神經突觸體的抑制活性的評估
將雄性威斯達大白鼠(Wistar rats)斬首並移出腦,以及解剖紋狀體突觸(striata)。將分離出的紋狀體突觸,藉由陶式均質機(Potter-type homogenizer),在20容重(20 volumes as weight)之0.32M蔗糖溶液中均質。將均質液在1000g、4℃下均質10分鐘,以及接著將懸浮液在20000g、4℃下均質20分鐘。丸粒係再懸浮於含有培養緩衝液(20mM HEPES緩衝液(pH 7.4))中,該培養緩衝液含有10mM葡萄糖、145mM氯化鈉、4.5mM氯化鉀、1.2mM氯化鎂,及1.5mM氯化鈣,以及用於作為粗神經突觸體部分。
吸收反應混合物在96井圓底微量盤中,懸浮成最終體積為200μl,其中含有丙炔甲基苯甲胺(優降寧,帕吉林,pargyline)(最終濃度為10μM)及抗壞血酸鈉(最終濃度為0.2mg/ml)。
將溶劑,未標識之DA,以及連續稀釋之測試化合物添加至每一井中,以及添加最終體積之1/10體積的神經突觸體部分。於在37℃下預培養10分鐘後,藉由在37℃下添加用氚標識之DA溶液(最終濃度2nM)引發吸收作用。於10分鐘後藉由在真空下經由96井玻璃纖維板式過滤器過濾以停止吸收作用。於利用冷生理食鹽水沖洗過濾器及乾燥後,添加Microscint-O(Perkin-Elmer),以及測量過濾器上殘留的輻射活性。
僅含溶劑的總吸收活性係測定為100%,以及含未標識NE(最終濃度10μM)之非專一性吸收活性係測定為0%。50%抑制濃度係根據測試化合
物之濃度及其抑制活性來計算。表162顯示結果。
強迫游泳試驗
強迫游泳試驗係根據改良之Porsolt,R.D.等人的方法來進行(Porsolt,R.D.等人,老鼠之行為絕望:抗憂鬱劑之主要篩選試驗(Behavioural despair in mice:A primary screening test for antidepressants)。Arch.Int.Pharmacodyn.,229,第327-336頁(1977))。
測試化合物係懸浮於5%阿拉伯膠/生理食鹽水溶液(w/v)以及接著投藥至雄性ICR老鼠(由Clea Japan Inc.所提供,5至6週大)。於投藥一小時後,將老鼠丟入含有9.5cm之水(維持在21至25℃)的槽中。接著,強迫老鼠游泳6分鐘。在試驗之最後四分鐘期間,記錄老鼠不移動的時間(亦即固定性時間)。固定性時間的分析及測量係使用SCANET MV-20 AQ系統(Melquest Co.,Ltd.之商品名)來進行。
在此測試中,經測試化合物治療的動物呈現固定性時間之減少。因此,顯見此測試化合物可有效地作為抗憂鬱劑。
Claims (6)
- 一種下述通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類的用途,其係於製造用於治療纖維肌痛症候群之醫藥組成物,該醫藥組成物是以下述通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類作為活性成分:
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中,在通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類中,R101 為(1)苯基,且該苯基可在苯基環上具有一至三個選自於申請專利範圍第1項中所界定之基團(1-1)至(1-37)的取代基。
- 如申請專利範圍第2項之用途,其中,在通式(1)之吡咯烷化合物或其 鹽類中,R101 為(1)苯基,且該苯基可在苯基環上具有一至三個選自於下述基團所組成之組群的取代基:(1-1)鹵素原子及(1-3)低級烷基,任擇地以一或多個鹵素原子來取代。
- 如申請專利範圍第3項之用途,其中,在通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類中,R102 為(1)苯基,(2)吡啶基,(9)噻唑基,(10)嘧啶基,(11)吡嗪基,(14)噻吩基,(48)吲唑基,(59)羥基取代之低級烷基,(60)低級烷氧基低級烷基,以及基團(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及(48)各自可在苯基或雜環基上,具有一至三個選自於第1項中所界定之基團(1-1)至(1-37)的取代基。
- 如申請專利範圍第4項之用途,其中,在通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類中, R101 為單鹵苯基、二鹵苯基或以一鹵素原子及一低級烷基來取代之苯基,且R102 為(1)苯基,(2)吡啶基,(9)噻唑基,(10)嘧啶基,(11)吡嗪基,(14)噻吩基,(48)吲唑基,(59)羥基取代之低級烷基,(60)低級烷氧基低級烷基,以及基團(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及(48)各自可在苯基或雜環基上,具有一或二個選自於下述基團所組成之組群的取代基:(1-1)鹵素原子、(1-3)低級烷基,任擇地以一或多個鹵素原子來取代,以及(1-9)氰基。
- 如申請專利範圍第5項之用途,其中,該通式(1)之吡咯烷化合物或其鹽類係選自於下述物質所組成之組群:(4-氯苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(4-氟苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3,4-二氟苯基)苯基-(S)-吡咯烷-3-基胺, 雙-(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3,4-二氟苯基)-(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氟-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-對-甲苯基胺,4-[(S)-(4-氟-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基胺]-苯甲腈,雙-(3-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺,(4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺,(3,4-二氯苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺,(3,4-二氯苯基)嘧啶-5-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)吡嗪-2-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(5-氯吡啶-2-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(6-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3,4-二氯苯基)吡啶-3-基-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基苯硫-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(5-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(4-氟-3-甲基苯基)-(5-氟吡啶-3-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,2-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基胺基]乙醇,1-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基胺基]-2-甲基-丙-2-醇,(3-氯-4-氟苯基)-(2-甲氧基乙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺, 3-[(S)-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-3-基胺基]-丙-1-醇,(3-氯-4-氟苯基)-(3-甲氧基丙基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,(3-氯-4-氟苯基)-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-(S)-吡咯烷-3-基胺,以及其等之鹽類。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005000811A1 (en) * | 2003-06-11 | 2005-01-06 | Eli Lilly And Company | 3-aminopyrrolidines as inhibitors of monoamine uptake |
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---|---|---|---|---|
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