MX2007014252A - Compuestos de 3-aminopirrolidina n,n sustituidos utiles como inhibidores de la recaptacion de monoaminas. - Google Patents

Compuestos de 3-aminopirrolidina n,n sustituidos utiles como inhibidores de la recaptacion de monoaminas.

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Noriaki Takemura
Hirofumi Sasaki
Nobuaki Ito
Tomoichi Shinohara
Takahiro Tomoyasu
Muneaki Kurimura
Shinichi Taira
Kuninori Tai
Takayuki Matsuzaki
Yasuhiro Menjo
Shin Miyamura
Yohji Sakurai
Akihito Watanabe
Yasuyo Sakata
Takumi Masumoto
Kohei Akazawa
Haruhiko Sugino
Naoki Amada
Satoshi Ohashi
Chisako Morita
Junko Yamashita
Satoko Nakajima
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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de pirrolidina de la Formula General (1) (ver formula (1)) o una sal del mismo, en donde R101 y R102 son cada uno de manera independiente, un grupo fenilo o un grupo piridilo, el grupo fenilo o el grupo piridilo puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno y grupos alquilo inferior, sustituidos opcionalmente con uno o mas atomos de halogeno, etc., el compuesto de pirrolidina o una sal del mismo de la presente invencion es util para producir una preparacion farmaceutica que tiene un espectro terapeutico mas amplio y que es capaz de exhibir suficientes efectos terapeuticos despues de la administracion a corto plazo.

Description

COMPUESTOS DE 3-AMINOPIRROLIDINA N,N SUSTITUIDOS UT8LES COMO INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DE MONQAMINAS CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con un compuesto de pirrolidina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Tres tipos de monoaminas, conocidas como serotonina, norepinefrina y dopamina, actúan como neurotransmisores en los organismos. Por lo tanto, los productos farmacéuticos que tienen un efecto inhibidor en la recaptación de la monoamina son ampliamente utilizados como productos farmacéuticos terapéuticos para enfermedades de los sistemas nerviosos central y periférico. Muchos de los productos farmacéuticos utilizados a la fecha para tratar la depresión inhiben de manera selectiva la recaptación de norepinefrina o serotonina. Los ejemplos de tales productos farmacéuticos incluyen la imipramina (un antidepresivo de primera generación), maprotilina (un antidepresivo de segunda generación), inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, tales como la fluoxetina (SSRI, antidepresivos de tercera generación), inhibidores de la recaptación de la serotonina y/o norepinefrina tales como venlafaxina (SNRI, antidepresivos de cuarta generación), y lo similar (véase Sadanori Miura, Rinshoseishinyakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology), 2000, 3: 311-318). Sin embargo, toma al menos tres semanas para que estos productos farmacéuticos exhiban sus efectos terapéuticos y además, estos productos farmacéuticos fallan en exhibir suficientes efectos en aproximadamente 30% de los pacientes que sufren de depresión (véase Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 2001 , 375: 31-40).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la invención es proporcionar una preparación farmacéutica que tenga un espectro terapéutico más amplio que los antidepresivos conocidos, y que sea capaz de exhibir suficientes efectos terapéuticos después de la administración de corto término. Los presentes inventores llevaron a cabo una extensa investigación para alcanzar el objetivo anterior y encontraron que un compuesto de pirrolidina representado por la fórmula (1) siguiente puede utilizarse para producir tal preparación farmacéutica deseada. La presente invención se ha alcanzado basándose en este hallazgo. La presente invención proporciona un compuesto de pirrolidina, una composición que comprende el compuesto, un agente que comprende el compuesto, un uso del compuesto, un método para tratar un trastorno y un procedimiento para producir el compuesto como se describe en los Puntos 1 a 14 a continuación. Punto 1. Un compuesto de pirrolidina de Fórmula General (1) o una sal del mismo, en donde R101 y R102 son de manera independiente uno de los siguientes grupos (1) a (86): (1) un grupo fenilo, (2) un grupo piridilo, (3) un grupo benzotienilo, (4) un grupo indolilo, (5) un grupo 2,3-dihidro-1 H-indenilo, (6) un grupo naftilo, (7) un grupo benzofurilo, (8) un grupo quinolilo, (9) un grupo tiazolilo, (10) un grupo pirimidinilo, (11) un grupo piracinilo, (12) un grupo benzotiazolilo, (13) un grupo tieno[3,2-b]piridilo, (14 un grupo tienilo, (15 un grupo cicloalquilo, (16 un grupo tetrahidropiranilo, (17 un grupo pirrolilo, (18 un grupo 2,4-dihidro-1 ,3-benzodioxinilo, (19 un grupo 2,3-dihidrobenzofurilo, (20 un grupo 9H-fluorenilo, (21 un grupo pirazolilo, (22 un grupo piridacinilo, (23 un grupo indolinilo, (24 un grupo tieno[2,3-b]piridilo, (25 un grupo tieno[3,2-d]pirimidinilo, (26 un grupo tieno[3,2-e]pirimidinilo, (27 un grupo 1 H-pirazolo[3,4-b]piridilo, (28 un grupo isoquinolilo, (29 un grupo 2,3-dihidro-1 ,4-benzoxadinilo, (30 un grupo quinoxalinilo, (31 un grupo quinazolinilo, (32 un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, (33 un grupo cicloalquilalquilo inferior, (34 un grupo alquiltio inferior alquilo inferior, (35 un grupo amino sustituido con alquilo inferior, sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior en el grupo amino, (36) un grupo fenoxialquilo inferior, (37) un grupo piridiloxialquilo inferior, (38) un grupo alquinilo inferior, (39) un grupo fenilalquenilo inferior, (40) un grupo 1 ,3-benzodioxolilo, (41) un grupo 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, (42) un grupo 3,4-dihidro-1 ,5-benzodioxepinilo, (43) un grupo dihidropiridilo, (44) un grupo 1 ,2-dihidroquinolilo, (45) un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, (46) un grupo benzoxazolilo, (47) un grupo benzoisotiazolilo, (48) un grupo indazolilo, (49) un grupo benzoimidazolilo, (50) un grupo imidazolilo, (51) un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilalquilo ¡nferior, (52) un grupo imidazo[1 ,2-a]piridilalquilo inferior, (53) un grupo tiazolilalquilo inferior, (54) un grupo tetrahidropiranilalquilo infepor, (55) un grupo piperidilalquilo inferior, (56) un grupo difenilalcoxi inferior sustituido con alquilo inferior, (57) un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con alquilo inferior, (58) un grupo fenilalcoxicarbonilo inferior sustituido con alquilo inferior, (59) un grupo hidroxi sustituido con alquilo inferior, (60) un grupo alcoxi inferior alquilo inferior, (61) un grupo carboxialquilo inferior, (62) un grupo carbamoilo sustituido con alquilo inferior, sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior en el grupo carbamoilo, (63) un grupo alquenilo inferior, (64) un grupo morfolinilcarbonilalquilo inferior, (65) un grupo benzoilalquilo inferior, (66) un grupo feniltioalquilo inferior, (67) un grupo naftiltioalquilo inferior, (68) un grupo cicloalquiltioalquilo inferior, (69) un grupo piridiltioalquilo inferior, (70) un grupo pirimidiniltioalquilo inferior, (71) un grupo furiltioalquilo inferior, (72) un grupo tieniltioalquilo inferior, (73) un grupo 1 ,3,4-tiadiazoliltioalquilo inferior, (74) un grupo bencimidazoliltioalquilo inferior, (75) un grupo benztiazoliltioalquilo inferior, (76) un grupo tetrazoliltioalquilo inferior, (77) un grupo benzoxazoliltioalquilo inferior, (78) un grupo tiazoliltioalquilo inferior, (79) un grupo imidazoliltioalquilo inferior, (80) un grupo amino sustituido con alquiltio inferior alquilo inferior, sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior en el grupo amino, (81) un grupo fenilo sustituido con alquiltio inferior alquilo inferior, (82) un grupo furilo sustituido con alquiltio inferior alquilo inferior, (83) un grupo piridilo sustituido con alquiltio inferior alquilo inferior, (84) un grupo hidroxi sustituido con alquiltio infepor alquilo inferior, (85) un grupo fenoxi sustituido con alquiltio inferior alquilo inferior, y (86) un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con alquiltio inferior alquilo inferior, y cada uno de los grupos (1) a (32), (37), (39) a (56), (64) a (79), (81) a (83) y (85) pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de los siguientes (1-1) a (1-37) en el anillo de cicloalquilo, aromático o heterocíclico: (1-1) átomos de halógeno, (1-2) grupos alquiltio inferior sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, (1-3) grupos alquilo inferior sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, (1-4) grupos alcoxi inferior sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, (1-5) un grupo nitro, (1-6) grupos alcoxicarbonilo inferior, (1-7) grupos amino sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior, (1-8) grupos alquilsulfonilo inferior, (1-9) un grupo ciano, (1-10) un grupo carboxi, (1-11) un grupo hidroxi, (1-12) grupos tienilo, (1-13) grupos oxazolilo, (1-14) grupos naftilo, (1-15) un grupo benzoilo, (1-16) grupos fenoxi sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno en el anillo de fenilo, (1-17) grupos fenilalcoxi inferior, (1-18) grupos alcanoilo inferior, (1-19) grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo de fenilo con uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alcoxi inferior, un grupo ciano, grupos alcanoilo inferior y grupos alquilo inferior, (1-20) grupos fenilalquilo inferior, (1-21) grupos cianoalquilo inferior, (1-22) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros sustituido con grupos sulfonilo, el grupo heterocíclico contiene en el anillo heterocíclico uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, (1-23) grupos tiazolilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior en el anillo de tiazol, (1-24) grupos imidazolilo, (1-25) grupos aminoalquilo inferior sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo ¡nferior en el grupo amino, (1-26) grupos pirrolidinilalcoxi inferior, (1-27) grupos isoxazolilo, (1-28) grupos cicloalquilcarbonilo, (1-29) grupos naftiloxi, (1-30) grupos piridilo, (1-31) grupos furilo, (1-32) grupos feniltio, (1-33) un grupo oxo, (1-34) un grupo carbamoilo, (1-35) grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, el grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo oxo; grupos alquilo inferior; grupos alcanoilo inferior; grupos fenilalquilo inferior; grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo de fenilo con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alcoxi inferior; y grupos piridilo, (1-36) un grupo óxido y (1-37) grupos alcóxido inferior, con la condición de que R101 y R102 no son de manera simultánea, fenilo no sustituido. Punto 2. Un compuesto de pirrolidina de Fórmula General (1) o una sal del mismo de acuerdo con el Punto 1 , en donde R101 es (1) un grupo fenilo, (3) un grupo benzotienilo, (4) un grupo indolilo, (5) un grupo 2,3-dihidro-1 H-indenilo, (6) un grupo naftilo, (7) un grupo benzofurilo, (8) un grupo quinolilo, (12) un grupo benzotiazolilo, (18) un grupo 2,4-dihidro-1 ,3-benzodioxinilo, (19) un grupo 2,3-dihidrobenzofurilo, (20) un grupo 9H-fluorenilo, (23) un grupo indolinilo, (28) un grupo isoquinolilo, (29) un grupo 2,3-dihidro-1 ,4-benzoxadinilo, (30) un grupo quinoxalinilo, (31) un grupo quinazolinilo, (32) un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, (40) un grupo 1 ,3-benzodioxolilo, (41) un grupo 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, (42) un grupo 3,4-dihidro-1 ,5-benzodioxepinílo, (44) un grupo 1 ,2-dihidroquinolilo, (45) un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, (46) un grupo benzoxazolilo, (47) un grupo benzoisotiazolilo, (48) un grupo indazolilo o (49) un grupo benzoimidazolilo, y cada uno de los cuales puede tener en el anillo aromático o heterocíclico uno a tres sustituyentes seleccionados de los grupos (1-1 ) a (1-37) como se definió en el Punto 1. Punto 3. Un compuesto de pirrolidina de Fórmula General (1) o una sal del mismo de acuerdo con el Punto 2, en donde (1) un grupo fenilo o (3) un grupo benzotienilo, y cada uno de los cuales puede tener en el anillo aromáíico o helerocíclico uno a íres sustituyentes seleccionados del grupo que consisíe de (1-1) átomos de halógeno y (1-3) grupos alquilo inferior sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno. Punto 4. Un compuesto de pirrolidina de Fórmula General (1) o una sal del mismo de acuerdo con el Punto 3, en donde R102 es (1) un grupo fenilo, (2) un grupo piridilo, (9) un grupo tiazolilo, (10) un grupo pirimidinilo, (11) un grupo piracinilo, (14) un grupo tienilo, (48) un grupo indazolilo, (59) un grupo hidroxi sustituido con un alquilo inferior o (60) un grupo alcoxi ¡nferior alquilo ¡nferior, y cada uno de los grupos (1), (2), (9), (10), (11), (14) y (48) puede tener en el anillo aromático o heterocíclico uno a tres sustituyentes seleccionados de los grupos (1-1) a (1-37) como se definió en el Punto 1.
Punto 5. Un compuesto de pirrolidina de Fórmula General (1) o una sal del mismo de acuerdo con el Punto 4, en donde R101 es un grupo monohalofenilo, un grupo dihalofenilo o un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno y un grupo alquilo inferior, R102 es (1) un grupo fenilo, (2) un grupo piridilo, (9) un grupo tiazolilo, (10) un grupo pirimidinilo, (11) un grupo piracinilo, (14) un grupo tienilo, (48) un grupo indazolilo, (59) un grupo hidroxi susíiíuido con alquilo inferior o (60) un grupo alcoxi inferior alquilo inferior, y cada uno de los grupos (1), (2), (9), (10), (11), (14) y (48) puede íener en el anillo aromático o heterocíclico uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (1-1) átomos de halógeno, (1-3) grupos alquilo inferior sustituidos opcionalmeníe con uno o más álomos de halógeno, y (1-9) un grupo ciano. Punto 6. Un compuesto de pirrolidina de Fórmula General (1) o una sal del mismo de acuerdo con el Punió 5 seleccionado del grupo que consisíe de: (4-clorofenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (4-fluorofenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3,4-difluorofenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina, bis-(4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3,4-difluorofenil)-(4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-il-p-íolilamina, 4-[(S)-(4-fluoro-3-metilfenil)pirrolidín-3-ilamino]-benzonilrilo, bis-(3-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-ilíiazol-2-ílamina, (4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-ilíiazol-2-ilamina, (3,4-diclorofenil)-(S)-pirrolidin-3-ilíiazol-2-ilamina, (3,4-diclorofenil)pirimidin-5-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)piracin-2-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(5-cloropiridin-2-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)piridin-2-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)piridin-3-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(6-fluoropiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3,4-diclorofenil)piridin-3-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-ilíiofen-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(5-fluoropiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (4-fluoro-3-metilfenil)-(5-fluoropiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, 2-[(S)-(3-cloro-4-fluorofenil)pirrolidin-3-ilamino]etanol, 1-[(S)-(3-cloro-4-fluorofenil)pirrolídin-3-ilamino]-2-melil-propan-2-ol, (3-cloro-4-fluorofenil)-(2-metoxietil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, 3-[(S)-(3-cloro-4-fluorofenil)pirrolidin-3-ilamino]-propan-1-ol, (3-cloro-4-fluorofenil)-(3-meíoxipropil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-( 1 -metil-1 H-indazol-5-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, benzo[b]tiofen-6-il-(S)-pirrolidin-3-ílliofen-3-ilamina, y benzo[b]íiofen-5-il-(S)-pirrolidin-3-ilíiofen-3-ilamina. Punió 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de pirrolidina de Fórmula General (1) o una sal del mismo de acuerdo con el Punió 1 como un ingredieníe aclivo y un portador farmacéuticamenle aceptable. Punió 8. Un agente profiláctico y/o terapéuíico para los irasíornos causados por la neurotransmisión reducida de la serotonina, norepinefrina o dopamina, que comprende como un ingredieníe aciivo un compueslo de pirrolidina de Fórmula General (1) o una sal del mismo de acuerdo con el Punto 1. Punto 9. Un ageníe profiláciico y/o terapéutico de acuerdo con el Punto 8, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de hipertensión; depresión; trastornos de ansiedad; miedo; síndrome de tensión postraumática; síndrome de tensión aguda; trastornos de personalidad evasiva; traslorno dismófico corporal; eyaculación precoz; trasíornos de la alimentación; obesidad; dependencias químicas al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas; cefalea acuminada; migraña; írasiornos del dolor; enfermedad de Alzheimer; trasiornos obsesivos-compulsivos; trastornos del pánico; trastornos de la memoria; enfermedad de Parkinson; trastornos endocrinos; espasmo vascular; ataxia cerebelar; trasíornos del íracto gastroiníestinal; síndrome negalivo de esquizofrenia; síndrome premenstrual; síndrome de fibromialgia; incontinencia por tensión; síndrome de Touretíe; tricolilomanía; cleplomania; ¡mpoíencia masculina; írastorno de hiperactividad y falta de atención (ADHD); hemicrania peroxismal crónica; faliga crónica; calaplexia; síndrome de apnea del sueño y cefalea. Punto 10. Un agente profiláctico y/o terapéulico de acuerdo con el Punió 8, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de: depresiones seleccionadas del grupo que consiste de depresión mayor; trastorno bipolar 1 ; trastorno bipolar 2; episodio mezclado; trasiornos dislímicos; ciclos rápidos; depresión atípica; trasíornos afecíivos estacionales; depresión posparto; depresión menor; íraslorno depresivo recurreníe breve; depresión iníratable/depresión crónica; depresión doble; trasiornos del ánimo inducidos por el alcohol; ansiedad y trastornos depresivos mezclados; depresiones inducidas por varios trastornos físicos seleccionados del grupo que consiste de enfermedad de Cushing, hipotiroidismo, síndrome de hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, amenorrea y síndrome de lactancia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, sangrado intracerebral, diabetes, síndrome de fatiga crónica y cánceres; depresión de la edad media; depresión senil; depresión de niños y adolesceníes; depresión inducida por interferones; depresión inducida por el trastorno del ajuste; y ansiedades seleccionadas del grupo que consiste de ansiedad inducida por el traslorno del ajusfe y ansiedad inducida por la neuropaiía seleccionada del grupo que consisíe de írauma de cabeza, infección cerebral y lesión del oído inferno. Punto 11. El uso de un compuesto de pirrolidina de Fórmula General (1) o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de los Puntos 1 a 6 como un fármaco. Punió 12. El uso de un compuesto de pirrolidina de Fórmula General (1) o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de los Puntos 1 a 6 como un inhibidor de la recaptación de serotonina y/o un inhibidor de la recaptación de la norepinefrina y/o un inhibidor de la recaptación de la dopamina. Punto 13. Un método para tratar o prevenir trastornos causados por la neurotransmisión reducida de la serotonina, norepinefrina o dopamina, que comprende administrar un compueslo de pirrolidina de Fórmula General (1) o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de los Puntos 1 a 6 a un humano o animal. Punto 14. Un procedimiento para producir un compuesto de pirrolidina de Fórmula General (1): R101 N-R102 (1 ) N H o una sal del mismo, en donde R101 y R 02 son como se definió anteriormente en el Punto 1 , el procedimiento comprende (1) someter un compuesto de Fórmula General (2) en donde R101 y R102 son como se definió aníeriormeníe en el Punió 1 , y R112 es un grupo prolector de amino a una reacción de eliminación para eliminar el grupo protector de amino.
Las modalidades preferidas del compuesto de pirrolidina (1) incluyen los compuestos representados por la Fórmula General (1) R101 N-R102 (1 ) N H y sales del mismo, en donde R101 es (D un grupo fenilo, (3) un grupo benzotienilo, (4) un grupo indolilo, (5) un grupo 2,3-dihidro-1 H-indenilo, (6) un grupo naftilo, (7) un grupo benzofurilo, (8) un grupo quinolilo, (12 un grupo benzotiazolilo, (18 un grupo 2,4-dihidro-1 ,3-benzodioxinilo, (19 un grupo 2,3-dihidrobenzofurilo, (20 un grupo 9H-fluorenilo, (23 un grupo indolinilo, (28 un grupo isoquinolilo, (29 un grupo 2,3-dihidro-1 ,4-benzoxadinilo, (30 un grupo quinoxalinilo, (31 un grupo quinazolinilo, (32 un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, (40 un grupo 1 ,3-benzodioxolilo, (41 un grupo 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, (42 un grupo 3,4-dihidro-1 ,5-benzodioxepinilo, (44 un grupo 1 ,2-dihidroquinolilo, (45) un grupo 1 ,2,3,4-íelrahidroisoquinolilo, (46) un grupo benzoxazolilo, (47) un grupo benzoisotiazolilo, (48) un grupo indazolilo o (49) un grupo benzoimidazolilo, y cada uno de los cuales puede tener en el anillo aromático o heterocíclico uno a cinco (de manera preferida uno a tres) sustiluyentes seleccionados de los siguientes (1-1) a (1-37): (1-1) átomos de halógeno, (1-2) grupos alquiltio inferior sustiíuidos opcionalmente con uno o más (de manera preferida uno a tres) átomos de halógeno, (1-3) grupos alquilo inferior sustiíuidos opcionalmente con uno o más (de manera preferida uno a íres) átomos de halógeno, (1-4) grupos alcoxi inferior sustituidos opcionalmente con uno o más (de manera preferida uno a cuatro) átomos de halógeno, (1-5) un grupo niíro, (1-6) grupos alcoxicarbonilo inferior, (1-7) grupos amino sustiíuidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior, (1-8) grupos alquilsulfonilo inferior, (1-9) un grupo ciano, (1-10) un grupo carboxi, (1-11 ) un grupo hidroxi, (1 -12) grupos tienilo, (1 -13) grupos oxazolilo, (1 -14) grupos naftilo, (1-15) un grupo benzoilo, (1-16) grupos fenoxi sustituidos opcionalmeníe con uno a íres áíomos de halógeno en el anillo de fenilo, (1-17) grupos fenilalcoxi inferior, (1-18) grupos alcanoilo inferior, (1-19) grupos fenilo sustiíuidos opcionalmente en el anillo de fenilo con uno a cinco (de manera preferida uno a tres) sustituyeníes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, grupos alcoxi inferior, un grupo ciano, grupos alcanoilo inferior y grupos alquilo inferior, (1-20) grupos fenilalquilo inferior, (1-21 ) grupos cianoalquilo inferior, (1-22) un grupo heterocíclíco saturado de 5 a 7 miembros sustiíuido con grupos sulfonílo, el grupo heterocíclico contiene en el anillo heterocíclico uno o dos átomos de nitrógeno (de manera preferida piperidilsulfonilo), (1-23) grupos tiazolilo susliíuidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior en el anillo de tiazol, (1-24) grupos imidazolilo, (1-25) grupos aminoalquilo inferior sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior en el grupo amino, (1-26) grupos pirrolidinilalcoxi inferior, (1-27) grupos isoxazolilo, (1-28) grupos cicloalquilcarbonílo, (1-29) grupos naftiloxi, (1-30) grupos piridilo, (1-31 ) grupos furilo, (1-32) grupos feniltio, (1-33) un grupo oxo, (1 -34) un grupo carbamoilo, (1-35) grupos helerociclicos saíurados de 5 a 7 miembros que coníienen uno o dos álomos de nitrógeno (de manera preferida pirrolidinilo, piperacinilo o piperidilo), el grupo heterocíclico está susíiluido opcionalmenle con uno a íres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo oxo; grupos alquilo inferior; grupos alcanoilo ¡nferior; grupos fenilalquílo inferior; grupos fenilo sustituidos opcionalmente con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alcoxi inferior; y grupos piridilo, (1-36) un grupo óxido y (1-37) grupos alcóxido inferior, con la condición de que R10 y R102 no son, de manera simultánea, fenilo no sustituido. Las modalidades más preferidas del compuesto de pirrolidina (1 ) incluyen los compuestos representados por la Fórmula General (1) y sales del mismo, en donde R101 es (1) un grupo fenilo o (3) un grupo benzotienilo, y cada uno de los cuales puede íener en el anillo aromático o heterocíclico uno o dos sustiíuyenles seleccionados del grupo que consisíe de (1-1) átomos de halógeno y (1-3) grupos alquilo inferior sustituidos opcionalmeníe con uno a íres áíomos de halógeno, y R102 es (1) un grupo fenilo, (2) un grupo piridilo, (3) un grupo benzoíienilo, (4) un grupo indolilo, (5) un grupo 2,3-dihidro-1H-indenilo, (6) un grupo naftilo, (7) un grupo benzofurilo, (8) un grupo quinolilo, (9) un grupo tiazolilo, (10) un grupo pirimidinilo, (11) un grupo piracinilo, (12) un grupo benzoíiazolilo, (13) un grupo íieno[3,2-b]piridilo, (14) un grupo tienilo, (15) un grupo cicloalquilo, (16) un grupo íetrahidropiranilo, (17) un grupo pirrolilo, (18) un grupo 2,4-dihidro-1 ,3-benzodioxinilo, (19) un grupo 2,3-dihidrobenzofurilo, (20) un grupo 9H-fluorenilo, (21 ) un grupo pirazolilo, (22) un grupo piridacinilo, (23) un grupo indolinilo, (24) un grupo íieno[2,3-b]piridilo, (25) un grupo íieno[3,2-d]pirimidinilo, (26) un grupo íieno[3,2-e]pirimidinilo, (27) un grupo 1 H-pirazolo[3,4-b]piridilo, (28) un grupo isoquinolilo, (29) un grupo 2,3-dihidro-1 ,4-benzoxadinilo, (30) un grupo quinoxalinilo, (31 ) un grupo quinazolinilo, (32) un grupo 1 ,2,3,4-telrahidroquinolilo, (40) un grupo 1 ,3-benzodioxolilo, (41) un grupo 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, (42) un grupo 3,4-dihidro-1 ,5-benzodioxepinilo, (43) un grupo dihidropiridilo, (44) un grupo 1 ,2-dihidroquinolilo, (45) un grupo 1 ,2, 3,4-teírahidroisoquinolilo, (46) un grupo benzoxazolilo, (47) un grupo benzoisotiazolilo, (48) un grupo indazolilo, (49) un grupo benzoimidazolilo, (50) un grupo imidazolilo, (59) un grupo hidroxi susliluido con alquilo inferior o (60) un grupo alcoxi inferior alquilo inferior y cada uno de los grupos (1) a (50) puede lener en el anillo aromático o heterocíclico uno a cinco (de manera preferida uno a fres) susíituyentes seleccionados de los siguientes (1-1) a (1-37): (1-1) átomos de halógeno, (1-2) grupos alquiltio inferior sustituidos opcionalmente con uno o más (de manera preferida uno a tres) átomos de halógeno, (1-3) grupos alquilo inferior sustiíuidos opcionalmenle con uno o más (de manera preferida uno a tres) átomos de halógeno, (1-4) grupos alcoxi inferior sustituidos opcionalmente con uno o más (de manera preferida uno a cuatro) átomos de halógeno, (1-5) un grupo nitro, (1-6) grupos alcoxicarbonilo inferior, (1-7) grupos amino sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior, (1-8) grupos alquilsulfonilo inferior, (1-9) un grupo ciano, (1-10) un grupo carboxi, (1-11) un grupo hidroxi, (1-12) grupos tienilo, (1-13) grupos oxazolilo, (1-14) grupos naftilo, (1-15) un grupo benzoilo, (1-16) grupos fenoxi sustiíuidos opcionalmenle con uno a tres átomos de halógeno en el anillo de fenilo, (1-17) grupos fenilalcoxi inferior, (1-18) grupos alcanoilo inferior, (1-19) grupos fenilo sustiluidos opcionalmente en el anillo de fenilo con uno a cinco (de manera preferida uno a tres) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de áíomos de halógeno, grupos alcoxi inferior, un grupo ciano, grupos alcanoilo inferior y grupos alquilo inferior, (1-20) grupos fenilalquilo inferior, (1-21) grupos cianoalquilo inferior, (1-22) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros sustiíuido con grupos sulfonilo, el grupo heterocíclico contiene en el anillo heterocíclico uno o dos átomos de niírógeno (de manera preferida piperidilsulfonilo), (1-23) grupos tiazolilo sustiíuidos opcionalmeníe con uno o dos grupos alquilo inferior en el anillo de íiazol, (1-24) grupos imidazolilo, (1-25) grupos aminoalquilo inferior susíituidos opcionalmeníe con uno o dos grupos alquilo inferior en el grupo amino, (1-26) grupos pirrolidinilalcoxi inferior, (1-27) grupos isoxazolilo, (1-28) grupos cicloalquilcarbonilo, (1-29) grupos naftiloxi, (1-30) grupos piridilo, (1-31) grupos furilo, (1-32) grupos feniltio, (1-33) un grupo oxo, (1-34) un grupo carbamoilo, (1-35) grupos heíerociclicos saíurados de 5 a 7 miembros que coníienen uno o dos átomos de nitrógeno (de manera preferida pirrolidinilo, piperacinilo o piperidilo), el grupo heterocíclico está sustiíuido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo oxo; grupos alquilo inferior; grupos alcanoilo inferior; grupos fenilalquilo inferior; grupos fenilo sustituidos opcionalmente con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alcoxi inferior; y grupos piridilo, (1-36) un grupo óxido y (1-37) grupos alcóxido inferior, con la condición de que R101 y R102 no son, de manera simultánea, fenilo no susliíuido.
Las modalidades parlicularmenle preferidas del compuesto de pirrolidina (1) incluyen los compuestos representados por la Fórmula General d) R101 r N-R102 (1 ) N H y sales del mismo, en donde R101 es (1) un grupo fenilo sustituido en el anillo de fenilo con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (1-1) átomos de halógeno y (1-3) grupos alquilo inferior sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno, y R102 es (1) un grupo fenilo, (2) un grupo piridilo, (9) un grupo tiazolilo, (10) un grupo pirimidinilo, (11) un grupo piracinilo, (14) un grupo tienilo, (48) un grupo indazolilo, (59) un grupo hidroxi sustituido con alquilo inferior o (60) un grupo alcoxi inferior alquilo inferior, y cada uno de los grupos (1), (2), (9), (10), (11), (14) y (48) puede tener en el anillo aromático o heterocíclico uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (1-1) átomos de halógeno, (1-3) grupos alquilo inferior sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno y (1-9) un grupo ciano. Los ejemplos de los compuestos de pirrolidina particularmente preferidos de la presente invención son como sigue: (4-clorofenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (4-fluorofenil)feníl-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3,4-difluorofenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina, bis-(4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3,4-difluorofenil)-(4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-il-p-lolilamina, 4-[(S)-(4-fluoro-3-melilfenil)pirrolidin-3-ilamino]-benzonitrilo, bis-(3-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina, (4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina, (3,4-diclorofenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina, (3,4-diclorofenil)pirimidin-5-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)piracin-2-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(5-cloropiridin-2-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)piridin-2-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)piridin-3-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(6-fluoropiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3,4-diclorofenil)piridin-3-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-illiofen-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(5-fluoropiridin-3-il)-(S)-pirrolidín-3-ilamina, (4-fluoro-3-metilfenil)-(5-fluoropiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, 2-[(S)-(3-cloro-4-fluorofenil)pirrolidin-3-ílamino]eíanol, 1-[(S)-(3-cloro-4-fluorofenil)pirrolidin-3-ilamino]-2-meííl-propan-2-ol, (3-cloro-4-fluorofenil)-(2-meíoxietil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, 3-[(S)-(3-cloro-4-fluorofenil)pirrolidin-3-ilamino]-propan-1-ol, (3-cloro-4-fluorofenil)-(3-meloxipropil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(1-melil-1 H-indazol-5-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, benzo[b]liofen-6-il-(S)-pirrolidin-3-iltiofen-3-ilamina, y benzo[b]íiofen-5-il-(S)-pirrolidin-3-illiofen-3-ilamina.
Los ejemplos específicos de los grupos en la Fórmula General (1) son como sigue. Los ejemplos de los átomos de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Los ejemplos de los grupos alquiltio inferior susíituidos opcionalmeníe con uno o más átomos de halógeno incluyen grupos alquiltio de C?-6 lineales o ramificados, susliluidos opcionalmenle con uno a íres átomos de halógeno, tales como metilíio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutíltio, ler-butiltio, sec-butiltio, n-peníilíio, isopeníilíio, neopenliltio, n-hexilíio, isohexiltio, 3-metilpentiltio, trifluoromelillio, íricloromeíillio, clorometillio, bromomelillio, fluoromeliltio, yodometillio, difluoromeíillio, dibromomeíillio, 2-cloroeíilíio, 2,2,2-írifluoroeíilíio, 2,2,2-tricloroeíiltio, 3-cloropropiltio, 2,3-dicloropropiltio, 4,4,4-lriclorobutilíio, 4-fluorobufiltio, 5-cloropeníilíio, 3-cloro-2-meíilpropilíio, 5-bromohexiltio, 5,6-dibromohexilíio, eíc. Los ejemplos de grupos alquilo inferior susliíuídos opcionalmeníe con uno o más álomos de halógeno incluyen grupos alquilo de d-ß lineales o ramificados, susíituidos con uno a cuatro átomos de halógeno, tales como meíilo, eíilo, n-propilo, isopropilo, n-buíilo, isobutilo, íer-buíilo, sec-bulilo, n-peníilo, isopeníilo, neopeníilo, n-hexilo, isohexilo, 3-melilpeníilo, írífluoromelilo, íriclorometilo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, yodometilo, difluoromelilo, dibromomelilo, 2-cloroelilo, 2,2,2-írifluoroeíilo, 2,2,2-íricloroeíilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 4,4,4-lriclorobutilo, 4-fluorobuíilo, 5-cloropentilo, 3-cloro-2-meíilpropilo, 5-bromohexilo, 5,6-dibromohexilo, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetilo, etc. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior sustiíuidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno incluyen grupos alcoxi de C1-6 lineales o ramificados, susliíuidos opcionalmeníe con uno a cuaíro áíomos de halógeno, lales como meloxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, isohexiloxi, 3-metilpeníiloxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, clorometoxi, bromometoxi, fluorometoxi, yodometoxi, difluorometoxi, dibromometoxi, 2-cloroeíoxi, 2,2,2-írifluoroeloxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 4,4,4-triclorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 5-cloropentiloxi, 3-cloro-2-metilpropoxi, 5-bromohexiloxi, 5,6-dibromohexiloxi, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, etc. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo inferior incluyen grupos alcoxicarbonilo, en donde la porción alcoxi es un grupo alcoxi de C-\.& lineal o ramificada, tal como meíoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobuíoxicarbonilo, ler-buloxicarbonilo, sec-buíoxicarbonílo, n-penliloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, isohexiloxicarbonilo, 3-metilpeníiloxicarbonilo, etc. Los ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen grupos alquilo de C?-6 lineales o ramificados, tales como meíilo, eíilo, n-propilo, isopropilo, n-buíilo, isobuíílo, íer-buíilo, sec-buíilo, n-peníilo, isopeniilo, neopenlilo, n-hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo, etc.
Los ejemplos de grupos alcanoilo inferior incluyen un grupo alcanoilo de C?.6 lineal o ramificado íal como formilo, aceíilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, íer-butilcarbonilo, hexanoilo, eíc. Los ejemplos de grupos alquilsulfonilo inferior incluyen grupos alquilsulfonilo de C-|.6 lineales o ramificados, tales como metiisulfonilo, elilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-bulilsulfonilo, isobutilsulfonilo, íer-buíilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, isopeníilsulfonilo, neopeníilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, isohexilsulfonilo, 3-meíilpeníilsulfonílo, eíc. Los ejemplos de grupos fenoxi susíiíuidos opcionalmeníe con uno a íres áíomos de halógeno en el anillo de fenilo incluyen fenoxi, 2-fluorofenox¡, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2-clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 4-clorofenoxi, 2-bromofenoxi, 3-bromofenoxi, 4-bromofenoxi, 2-yodofenoxi, 3-yodofenoxi, 4-yodofenoxi, 2,3-difluorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 3,5-dífluorofenoxi, 2,4-difluorofenoxi, 2,6-difluorofenoxi, 2,3-diclorofenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 3,5-diclorofenoxi, 2,4-diclorofenoxi, 2,6-diclorofenoxí, 3,4,5-írifluorofenoxi, 3,4,5-triclorofenoxi, 2,4,6-trifluorofenoxi, 2,4,6-lriclorofenoxi, 2-fluoro-4-bromofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 2,3,4-íriclorofenoxi, etc. Los ejemplos de grupos fenilalcoxi inferior incluyen grupos fenilalcoxi, en donde la porción alcoxi es un grupo alcoxi de lineal o ramificado, tal como benciloxi, 2-feniletoxi, 1-feniletoxi, 3-fenilpropoxi, 4-fenilbutoxi, 5-fenilpentiloxi, 6-fenilhexiloxi, 1 J-dimetil-2-feniletoxi, 2-melil-3-fenilpropoxi, etc. Los ejemplos de grupos fenilalquilo inferior incluyen grupos fenilalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C-?.6 lineal o ramificado, tal como bencilo, 1 -fenetilo, 2-fenetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 4-fenilbuíilo, 5-fenilpeníilo, 4-fenilpenlilo, 6-fenilhexilo, 2-metil-3-fenilpropilo, 1 J-dímelil-2-fenilelilo, ele. Los ejemplos de grupos cianoalquilo ¡nferior incluyen cianoalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C1.6 lineal o ramificado, tal como cianometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo, 3-cianopropilo, 4-cianobutilo, 1 J-dimetil-2-cianoetilo, 5-cianopenlilo, 6-cianohexilo, 1-cianoisopropilo, 2-metil-3-cianopropilo, etc. Los ejemplos de grupos tiazolilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior en el anillo de tiazol, incluyendo grupos tiazolilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C?.6 lineales o ramificados en el anillo de tiazol, tales como (2-, 4- o 5-)tiazolilo, 2-meíil-(4- o 5-)íiazolilo, 4-metil-(2- o 5-)tiazolilo, 2-etil-(4- o 5-)liazolilo, 4-n-propil-(2- o 5-)iiazolilo, 5-n-buíil-(2- o 4-)íiazolilo, 2-n-penlil-(4- o 5-)liazolilo, 4-n-hexil-(2- o 5-)íiazolilo, 2,4-dimetil-5-íiazolilo, etc. Los ejemplos de grupos aminoalquilo inferior sustiíuidos opcionalmeníe con uno o dos grupos alquilo inferior en un grupo amino incluyen grupos aminoalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C-?-6 lineal o ramificado y que está sustiluido opcionalmenle en un grupo amino con uno o dos grupos alquilo de C-uß lineales o ramificados; tales como aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoelilo, 3-aminopropilo, 4-amínobuíilo, 5-aminopenlilo, 6-aminohexilo, 1 ,1-dimetil-2-aminoelilo, 2-metil-3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-etilaminoelilo, 3-propilaminopropilo, 3-isopropilaminopropilo, 4-buíilaminobulilo, 5-penlilaminopenlilo, 6-hexilaminohexilo, 2-dimeíilaminoetilo, 2-diisopropilaminopropilo, 3-dimeíilaminopropilo, diisopropilaminomelilo, 3-diisopropilaminopropilo, (?/-etil-A/-propilamino)melilo, 2-(?/-meííl-?/-hexilamino)meíilo, eíc. Los ejemplos de grupos pirrolidinilalcoxi inferior incluyen grupos pirrolidinilalcoxi, en donde la porción alcoxi es un grupo alcoxí de C^ lineal o ramificado, tal como (1-, 2- o 3-)pirrolidinil metoxi, 2-[(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]etoxi, 1-[(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]etoxi, 3-[(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]propoxi, 4-[(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]buíoxi, 5-[(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]penliloxi, 6-[(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]hexiloxi, 1 ,1-dimetil-2-[(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]eloxi, 2-metil-3-[(1-, 2- o 3-) pirrolidiníl]propoxi, ele. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen grupos cicloalquilo de C3_8, lales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, etc. Los ejemplos de grupos cicloalquilcarbonilo incluyen grupos cicloalquilcarbonilo, en donde la porción cicloalquilo es un grupo cicloalquilo de C3_ß, tal como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonílo, cicloheptilcarbonilo, cíclooctilcarbonilo, eíc.
Los ejemplos de grupos alcoxi inferior incluyen grupos alcoxi de C1-6 lineales o ramificados, íales como meíoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-penliloxi, isopeníiloxi, neopenliloxi, n-hexiloxi, isohexiloxi, 3-melilpentiloxi, eíc. Los ejemplos de grupos alquiltio inferior incluyen grupos alquiltio de C1-6 lineales o ramificados tales como metilíio, etiltio, n-propiltio, isopropilíio, n-butiltio, isobutiltio, ter-buíilíio, sec-bulilíio, n-peníilíio, isopeníiltio, neopentilíio, n-hexillio, isohexillio, 3-meíilpeníiltio, eíc. Los ejemplos de grupos fenilo susliíuidos opcionalmeníe en el anillo de fenilo con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alcoxi inferior incluyen grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo de fenilo con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alcoxi de C?„6 lineales o ramificados, tales como fenilo, 2-meíoxifenilo, 3-meíoxifenilo, 4-meíoxilfenilo, 2-etoxifenilo, 3-eíoxifenílo, 4-eloxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 3-buíoxifenilo, 4-peníiloxifenilo, 4-hexiloxífenilo, 3,4-dimeloxifenilo, 3,4-dieíoxifenilo, 2,4-dimeíoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimeíoxifenilo, 3,4,5-írimeíoxifenilo, 2-metoxi-4-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-díclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-bromofenílo, 4-yodofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4,6-lrifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-yodofenilo, 3-yodofenilo, 2,3-dibromofenilo, 2,4-diyodofenilo, 2,4,6-íriclorofenilo, ele. Los ejemplos de grupos helerocíclicos saturados de 5 a 7 miembros que contienen en el anillo heterocíclico uno o dos heíeroátomos seleccionados del grupo que consisíe de niírógeno, oxígeno y azufre incluyen pirrolidinilo, piperacinilo, piperidinilo, morfolino, liomorfolino, homopiperacinilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo y pirazolidinilo. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos mencionados aníeriormeníe, susíituidos con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de un grupo oxo; grupos alquilo inferior; grupos alcanoilo inferior; grupos fenilalquilo inferior; grupos fenilo sustiíuidos opcionalmente en el anillo de fenilo con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consisíe de átomos de halógeno y grupos alcoxi inferior; y grupos piridilo: incluyen los grupos heíerocíclicos mencionados anleriormeníe, susíiíuidos con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consisíe de grupos oxo; grupos alquilo de C-?-6 lineales o ramificados; grupos alcanoilo de C?_6 lineales o ramificados; grupos fenilalquilo en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C?_6 lineal o ramificado; grupos fenilo sustiíuidos opcionalmenle en el anillo de fenilo con uno a fres miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alcoxi de C?_6 lineales o ramificados; y grupos piridilo; tales como 2-oxo-(1-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 2-oxo-(1-, 3-, 4-, 5- o 6-)piperacinilo, 4-metil-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 4-aceíil-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 4-eiil-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 2-meiil-(1-, 2-, 3-, 4- o 5-)pirrolídinilo, 2-metil-(1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-)piperidinilo, 2,4-dimeíil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperidinilo, 3-meiil-(1-, 2-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 2,3,4-lrimeiil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperacinilo, 4-acelil-3-metil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperacinilo, 3-metil-(2-, 3-, 4-, 5- o 6-)morfolino, 2-acetil-(2-, 3-, 4-, 5- o 6-)morfolino, 4-(2-fenileíil)-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 4-(3,4-diclorofenil)-(1-, 2-, 3- o 4-)piperacinilo, 4-(4-meíoxifenil)-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 4-(2-clorofenil)-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 4-[(2-, 3- o 4-)piridil]-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 4-fenil-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 4-bencil-(1-, 2- o 3-)piperidinilo, 4-(3,4-diclorofenil)-(1-, 2- o 3-)morfolino, 2-(4-meloxifenil)-(1-, 2-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 4-(2-clorofenil)-(1-, 2- o 3-)piperidinilo, 4-[(2-, 3-o 4-)piridil]-(1-, 2- o 3-)piperidinilo, 4-fenil-(1-, 2- o 3-)piperidinilo, 4-fenil-3-meíil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperacinilo, 4-[(2-, 3- o 4-)piridil]-2-acelil-(1-, 2-, 3-, 5-o 6-)piperacinilo, eíc. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo inferior incluyen grupos cicloalquilalquilo, en donde la porción cicloalquilo es un grupo cicloalquilo de C3_8 y la porción alquilo es un grupo alquilo de C-?.6 lineal o ramificado, íal como ciclopropilmetilo, ciciohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclobuíileíilo, ciclopeníilmetilo, 3-ciclopenlilpropilo, 4-ciclohexilbuíilo, 5-cicloheptilpeníilo, 6-cicloocíilhexilo, 1 ,1-dimetil-2-ciclohexiietilo, 2-meíil-3-ciclopropilpropilo, eíc. Los ejemplos de grupos alquiltioalquilo inferior incluyen grupos alquiltioalquilo, en donde la porción alquiltio es un grupo alquiltio de Ct.6 lineal o ramificado y la porción alquilo es un grupo alquilo de C?_6 lineal o ramificado, íal como mefiltiometilo, 2-metilíioeíilo, 1-etilíioetilo, 2-eliltioetilo, 3-n-butilíiopropilo, 4-n-propilíiobuíilo, 1 ,1-dimetil-2-n-peníilíioetilo, 5-n-hexilíiopeníilo, 6-metilliohexilo, 1-eíiltioisopropilo, 2-meíil-3-metiltiopropilo, eíc. Los ejemplos de grupos fenoxialquilo inferior incluyen grupos alquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de lineal o ramificado, tal como fenoximetilo, 1-fenoxieíílo, 2-fenoxielilo, 3-fenoxipropilo, 2-fenoxipropilo, 4-fenoxibutilo, 5-fenoxipeníilo, 4-fenoxipeníilo, 6-fenoxihexilo, 2-melil-3-fenoxipropilo, 1 ,1-dimeíil-2-fenoxieíilo, eíc. Los ejemplos de grupos píridiloxialquilo inferior incluyen grupos piridiloxialquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C-?.6 lineal o ramificado, íal como [2-, 3- o 4-]piridiloxi]meíilo, 1-[2-, 3- o 4-]piridiloxi]etilo, 2-[2-, 3- o 4-]piridiloxi]eíilo, 3-[2-, 3- o 4-]piridiloxi]propilo, 2-[2-, 3- o 4-]pirídiloxi]propilo, 4-[2-, 3- o 4-]piridiloxi]buíilo, 5-[2-, 3- o 4-]piridiloxi]peniilo, 4-[2-, 3- o 4-]piridiloxi]peníilo, 6-[2-, 3- o 4-]piridiloxi]hexilo, 2-melil-3-[2-, 3- o 4-]piridiloxi]propilo, 1 ,1-dimeíil-2-[2-, 3- o 4-]piridiloxi]eíilo, eíc. Los ejemplos de grupos alquinilo inferior incluyen grupos alquinilo de C2-6 lineales o ramificados, íales como etinilo, (1- o 2-)propinilo, 1-metil-(1- o 2-)propinilo, 1-eíil-(1- o 2-)propinilo, (1-, 2- o 3-)buiinilo y (1 -, 2-, 3- o 4-)penlinilo, (1-, 2-, 3-, 4- o 5-)hexinilo, eic. Los ejemplos de grupos fenilalquenilo inferior incluyen grupos fenilalquenilo que coníienen uno a tres dobles enlaces, en donde la porción alquenilo es un grupo alquenilo de C2-6 lineal o ramificado, tal como esíirilo, 3-fenil-2-propenilo (nombre común: cinamilo), 4-fenil-2-butenilo, 4-fenil-3-buíenilo, 5-fenil-4-penlenilo, 5-fenil-3-peníenilo, 6-fenil-5-hexenilo, 6-fenil-4-hexenilo, 6-fenil-3-hexenilo, 4-fenil-1 ,3-butadienilo, 6-fenil-1 ,3,5-hexalrienilo, ele. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo inferior incluyen grupos cicloalquilalquilo, en donde la porción cicloalquilo es un grupo cicloalquilo de C3.8 como se definió aníeriormente, y la porción alquilo es un grupo alquilo de C?.6 lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos alquiltio inferior alquilo inferior incluyen grupos alquiltioalquilo, en donde la porción alquiltio es un grupo alquilíio de C ..6 lineal o ramificado como se definió aníeriormente, y la porción alquilo es un grupo alquilo de C?_6 lineal o ramificado como se definió anteriormeníe. Los ejemplos de grupos amíno sustiíuido con alquilo inferior susíiíuido opcionalmeníe con uno o dos grupos alquilo inferior en el grupo amino incluyen grupos amino susíiíuidos con alquilo susliluidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de C?_6 lineales o ramificados en el grupo amino, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C?.6 lineal o ramificado como se definió anleriormenle. Los ejemplos de grupos fenoxialquilo inferior incluyen grupos fenoxialquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C-|.6 lineal o ramificado como se definió anleriormenle.
Los ejemplos de grupos piridiloxialquilo inferior incluyen grupos piridiloxialquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C-?.6 lineal o ramificado como se definió aníeriormeníe. Los ejemplos de grupos 1 ,2,3,4-íeírahidronaftilalquilo inferior incluyen grupos 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C1-6 lineal o ramificado como se definió anleriormenle. Los ejemplos de grupos imidazo[1 ,2-a]pirídilalquílo inferior incluyen grupos imidazo[1 ,2-a]piridilalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C1-6 lineal o ramificado como se definió anteriormeníe. Los ejemplos de tiazolilalquilo inferior incluyen grupos tiazolilalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C1.6 lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos tetrahidropiranilalquilo inferior incluyen grupos tetrahidropiranilalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C1.6 lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos piperidilalquilo inferior incluyen grupos piperidilalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C-?-6 lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos difenilalcoxi inferior sustiluidos con alquilo inferior incluyen grupos difenilalcoxi sustiluidos con alquilo, en donde la porción alcoxi es un grupo alcoxi de C1.6 lineal o ramificado como se definió anteriormente, y la porción alquilo es un grupo alquilo de C-?-6 lineal o ramificado como se definió anteriormente.
Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo inferior sustituidos con alquilo inferior incluyen grupos alcoxicarbonilo sustituidos con alquilo, en donde la porción alcoxi es un grupo alcoxi de C?.6 lineal o ramificado corno se definió anteriormente y la porción alquilo es un grupo alquilo de C1-6 lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos fenilalcoxicarbonilo inferior sustituidos con alquilo inferior incluyen grupos fenilalcoxicarbonilo sustituidos con grupos alquilo, en donde la porción alcoxi es un grupo alcoxi de C-?-6 lineal o ramificado como se definió anteriormente y la porción alquilo es un grupo alquilo de C?.6 lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos hidroxi sustituidos con alquilo inferior incluyen grupos hidroxi sustituidos con alquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C?_6 lineal o ramificado como se definió anteriormeníe que íiene 1 a 3 grupos hidroxi, íales como hidroximelilo, 1 -hidroxieíilo, 2-hidroxielilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropílo, 2-hidroxipropílo, 4-hidroxibutilo, 3,4-dihidroxibuíilo, 5-hidroxipeníilo, 4-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 2,2-dimetil-3-hidroxipropilo, 1 , 1-dimetil-2-hidro?ietilo, 2,3,4-trihidroxibulilo, etc. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior alquilo inferior incluyen grupos alcoxialquilo, en donde la porción alcoxi es un grupo alcoxi de C-?-6 lineal o ramificado como se definió anteriormente y la porción alquilo es un grupo alquilo de d-6 lineal o ramificado como se definió aníeriormeníe, lales como metoximetilo, 1 -metoxietilo, 2-metoxieíilo, 2-etoxipropilo, 3-meloxipropilo, 3-etoxipropilo, 3-propoxipropilo, 4-metoxibulilo, 3-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 4-eíoxipentilo, 6-metoxihexilo, 2,2-dimetil-3-meíoxipropilo, 1 ,1-dimetil-2-metoxieíilo, etc. Los ejemplos de grupos carboxialquilo inferior incluyen grupos carboxialquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C-?.6 lineal o ramificado como se definió anteriormeníe. Los ejemplos de grupos carbamoilo susliluidos con alquilo inferior susíiíuidos opcionalmenle con uno o dos grupos alquilo ¡nferior en el grupo carbamoilo incluyen grupos carbamoilo susíituidos con alquilo susíituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de C?.6 lineales o ramificados en el grupo carbamoilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C-?_6 lineal o ramificado como se definió anleriormente. Los ejemplos de grupos morfolinilcarbonilalquilo inferior incluyen grupos morfolinilcarbonilalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C ,.6 lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos benzoilalquilo ¡nferior incluyen grupos benzoilalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C-?.6 lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos feniltioalquilo inferior incluyen grupos feniltioalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C-?.6 lineal o ramificado como se definió anteriormenle.
Los ejemplos de grupos naftiltioalquilo inferior incluyen grupos naftiltioalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C1.6 lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos cicloalquiltioalquilo inferior incluyen grupos cicloalquiltioalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C1-6 lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos piridiltioalquilo inferior incluyen grupos piridiltioalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C-?-6 lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos pirimidiniltioalquilo inferior incluyen grupos pirimidiniltioalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C?-6 lineal o ramificado como se definió anleriormenle. Los ejemplos de grupos furilíioalquilo inferior incluyen grupos furilíioalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C- ß lineal o ramificado como se definió aníeriormeníe. Los ejemplos de grupos íienilíioalquilo inferior incluyen grupos íienillioalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C?.6 lineal o ramificado como se definió anteriormeníe. Los ejemplos de grupos 1 ,3,4-íiadiazolillioalquilo inferior incluyen grupos 1 ,3,4-íiadiazolillioalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C1-6 lineal o ramificado como se definió aníeriormeníe.
Los ejemplos de grupos bencimidazolillioalquilo inferior incluyen grupos bencimidazoliltioalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C-?-6 lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos benztiazolilíioalquilo inferior incluyen grupos benztiazoliltioalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C-?-6 lineal o ramificado como se definió aníeriormeníe. Los ejemplos de grupos letrazolillioalquilo inferior incluyen grupos telrazoliltioalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de d-6 lineal o ramificado como se definió anteriormenle. Los ejemplos de grupos benzoxazoliltioalquilo inferior incluyen grupos benzoxazolillioalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C?-6 lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos íiazolilíioalquilo inferior incluyen grupos tiazolillioalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C?_6 lineal o ramificado como se definió aníeriormeníe. Los ejemplos de grupos imidazolilíioalquilo inferior incluyen grupos imidazolillioalquilo, en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de d-6 lineal o ramificado como se definió anteriormeníe. Los ejemplos de grupos amino susliíuidos con alquilíio inferior alquilo inferior susliluido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior en el grupo amino incluyen grupos amino sustituidos con alquiltioalquilo sustiluído opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de d.6 lineales o ramificados en el grupo amino, en donde la porción alquiltio es un grupo alquilíio de d-6 lineal o ramificado como se definió anteriormente y la porción alquilo es un grupo alquilo de C1-6 lineal o ramificado como se definió anteriormenle. Los ejemplos de grupos fenilo sustiluidos con alquiltio inferior alquilo inferior incluyen grupos fenilo sustituidos con alquiltioalquilo, en donde la porción alquiltio es un grupo alquiltio de C?_6 lineal o ramificado como se definió anteriormente y la porción alquilo es un grupo alquilo de C-\.Q lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos furilo susíiíuídos con alquilíio inferior alquilo inferior incluyen grupos furilo susliluidos con alquilf ¡oalquilo, en donde la porción alquiltio es un grupo alquiltio de C?_6 lineal o ramificado como se definió anteriormeníe y la porción alquilo es un grupo alquilo de d_6 lineal o ramificado como se definió aníeriormeníe. Los ejemplos de grupos piridilo susliluidos con alquiltio inferior alquilo inferior incluyen grupos piridilo sustiíuidos con alquiltioalquilo, en donde la porción alquiltio es un grupo alquiltio de C?.6 lineal o ramificado como se definió anteriormente y la porción alquilo es un grupo alquilo de d.6 lineal o ramificado como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos hidroxi sustituidos con alquiltio inferior alquilo inferior incluyen grupos hidroxi sustituidos con alquiltioalquilo, en donde la porción alquiltio es un grupo alquiltio de d.ß lineal o ramificado como se definió anteriormeníe y la porción alquilo es un grupo alquilo de d_6 lineal o ramificado como se definió anteriormeníe.
Los ejemplos de grupos fenoxi suslituidos con alquiltio inferior alquilo inferior incluyen grupos fenoxi sustituidos con alquiltioalquilo, en donde la porción alquiltio es un grupo alquiltio de C?.6 lineal o ramificado como se definió anteriormente y la porción alquilo es un grupo alquilo de d.6 lineal o ramificado como se definió anteriormenle. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo inferior sustiluidos con alquiltio inferior alquilo inferior incluyen grupos alcoxicarbonilo sustiíuidos con alquiltioalquilo, en donde la porción alcoxi es un grupo alcoxi de d_6 lineal o ramificado como se definió anteriormente, la porción alquiltio es un grupo alquiltio de C-?-6 lineal o ramificado como se definió anleriormente y la porción alquilo es un grupo alquilo de C?.6 lineal o ramificado como se definió anteriormeníe. Los ejemplos de grupos alquenilo inferior incluyen grupos alquenilo de C2.6 lineales o ramificados, íales como vinilo, 1 -propenilo, alilo, 1 -metilalilo, (1-, 2- o 3-)buienilo, (1-, 2-, 3- o 4-)pentenilo y (1 -, 2-, 3-, 4- o 5-)hexenilo. Los ejemplos de grupos dihidropiridilo incluyen 1 ,2-dihidropiridilo, 3,4-dihidropiridilo y lo similar. Los ejemplos de un grupo heíerocíclico salurado de 5 a 7 miembros suslituido con grupos sulfonilo, el grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de niírógeno, oxigeno y azufre, incluyen pirrolidinilsulfonilo, piperacinilsulfonilo, piperidinilsulfonilo, morfolinosulfonilo, tiomorfolinosulfonilo, homopiperacinilsulfonilo, homopiperidinilsulfonilo, imidazolidinilsulf onilo, tiazolidinilsulfonilo, isotiazolidinilsulfonilo, oxazolidinilsulfonilo, isoxazolidinilsulfonilo, isotiazolidinilsulfonilo, pirazolidinílsulfonilo, etc. Los ejemplos de grupos alcóxido inferior incluyen grupos alcóxido de d_6 lineales o ramificados, tales como metóxido, etóxido, eíc. Los compuesíos de pirrolidina representados por la Fórmula General (1) pueden producirse mediante varios métodos, y por ejemplo, mediante un méíodo de acuerdo con el siguieníe Esquema de Reacción 1 .
ESQUEMA DE REACCIÓN D R101 R101 N _ _-RDR1I0U2¿ M N--DR102 (2) (1) en donde R101 y R102 son como se definió aníeriormenle, y R112 es un grupo proíector de amino. El compuesto de pirrolidina (1 ) puede prepararse someíiendo un compuesto (2) a una reacción de eliminación para eliminar el grupo proíecíor de amino. Los ejemplos de los grupos protecíores de amino utilizables en la presente incluyen grupos alcoxicarbonilo inferior, grupos alcanoilo ¡nferior, grupos ariloxicarbonilo, grupos arilo sustituidos con alquilo ¡nferior, etc.
Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo inferior incluyen grupos alcoxicarbonilo de d-ß lineales o ramificados, íales como meíoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ter-buíoxicarbonilo, peníiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc. Los ejemplos de grupos alcanoilo inferior incluyen grupos alcanoilo de d.6 lineales o ramificados, tales como formilo, aceíilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, ter-butilcarbonilo, hexanoilo, etc. Los ejemplos de grupos ariloxicarbonilo incluyen grupos fenoxicarbonilo susíiíuidos opcionalmente con uno a tres susliíuyenles; grupos naftiloxicarbonilo sustiíuídos opcionalmente con uno a íres susíiíuyeníes; eic. Los ejemplos de susíituyentes para los grupos arilo incluyen metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-buiilo, n-pentilo, n-hexilo, hidroximetilo, 2-hidroxielilo, 1 -hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 1 , 1 -dímetil-2-hidroxietilo, 5,5,4-trihidroxipeníilo, 5-hidroxipenlilo, 6-hidroxihexilo, 1-hidroxiisopropilo, 2-metil-3-hidroxipropilo, írifluoromeíilo, íricloromefilo, cloromeíilo, bromomeíilo, fluoromeíilo, yodometilo, difluorometilo, dibromometilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-trifluoroeíilo, 2,2,2-íricloroeíilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 4,4,4-triclorobutilo, 4-fluorobulilo, 5-cloropeníilo, 3-cloro-2-meíilpropilo, 5-bromohexilo, 5,6-diclorohexilo, 3-hidroxi-2-cloropropilo, o grupos alquilo de C?_6 lineales o ramificados similares susíiíuidos opcionalmenle con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y un grupo hidroxilo; metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, hidroximeíoxi, 2-hidroxieíoxi, 1 -hidroxietoxi, 3-hidroxípropoxi, 2,3-dihidroxipropoxi, 4-hidroxibutoxi, 1 J-dimeíil-2-hidroxietoxi, 5,5,4-lrihidroxipeníiloxi, 5-hidroxipentiloxi, 6-hidroxihexiloxi, 1 -hidroxiisopropoxi, 2-metil-3-hidroxipropoxi, írifluoromeloxi, íricloromeloxi, clorometoxi, bromometoxi, fluorometoxi, yodometoxi, difluoromeíoxi, dibromomeíoxi, 2-cloroetoxi, 2,2,2-trifluoroeíoxi, 2,2,2-íricloroeíoxi, 3-cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 4,4,4-íriclorobuíoxi, 4-fluorobuíoxi, 5-cloropeníiloxi, 3-cloro-2-meíilpropox¡, 5-bromohexiloxi, 5,6-díclorohexiloxi, 3-hidroxi-2-cloropropoxi, o grupos alcoxi de C1-6 lineales o ramificados similares susíituidos opcionalmente con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y un grupo hidroxilo; átomos de halógeno tales como flúor, bromo, cloro y yodo; eíc. Cuando dos o más susíituyeníes esíán presentes, los susíituyeníes pueden ser los mismos o diferentes. Los ejemplos de grupos arilo sustiíuidos con alquilo inferior incluyen bencilo, 2-feniletilo, 1-fenileíilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpeníilo, 6-fenilhexilo, 1 , 1-dimeíil-2-fenileíilo, 2-metil-3-fenilpropilo, a-naftilmetilo, ß-naftilmelilo, 2-(a-naftil)eíilo, 1-(ß-naftil)eíilo, 3-(a-nafíil)propilo, 4-(ß-naftil)buíilo, 5-(a-naftil)penlilo, 6-(ß-naftil)hexilo, 1 ,1-dimeíil-2-(a-naftil)eíilo, 2-meíil-3-(ß-naftil)propilo, íales como grupos fenilo susíiíuidos con alquilo de C1-6 lineales o ramificados sustituidos opcionalmente con uno a íres sustiíuyeníes; o lales como grupos naftilo sustituidos con alquilo de d.6 lineales o ramificados sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes.
Los ejemplos de los suslituyeníes para los grupos arilo incluyen melilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxieíilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibuíilo, 1 ,1-dimelil-2-hidroxieíilo, 5,5,4-írihidroxipenlilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 1-hidroxiisopropilo, 2-meíil-3-hidroxipropilo, írifluorometilo, íricloromelilo, cloromeíilo, bromometilo, fluorometilo, yodometilo, difluoromeíilo, dibromometilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-trifluoroelilo, 2,2,2-íricloroelilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 4,4,4-triclorobuíilo, 4-fluorobulilo, 5-cloropeníilo, 3-cloro-2-meíilpropilo, 5-bromohexilo, 5,6-diclorohexilo, 3-hidroxi-2-cloropropilo, o tales como grupos alquilo de d.6 lineales o ramificados sustituidos opcionalmente con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de áíomos de halógeno y un grupo hidroxilo; meíoxi, eíoxi, propoxi, n-buíoxi, sec-buloxi, íer-butoxi, n-penliloxi, n-hexiloxi, hidroximetoxi, 2-hidroxieíoxi, 1-hidroxieíoxi, 3-hidroxipropoxi, 2,3-dihidroxipropoxi, 4-hidroxibuíoxi, 1 , 1 -dimetil-2-hidroxietoxi, 5,5,4-trihidroxipeníiloxi, 5-hidroxipeníiloxi, 6-hidroxihexiloxi, 1-hidroxiisopropoxi, 2-melil-3-hidroxipropoxi, trifluorometoxi, tricloromeíoxi, cloromeíoxi, bromomeíoxi, fluoromeíoxi, yodomeloxi, difluoromeíoxí, dibromomeloxi, 2-cloroeloxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-íricloroeloxi, 3-cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 4,4,4-triclorobutoxi, 4-fluorobuíoxi, 5-cloropenliloxi, 3-cloro-2-melilpropoxi, 5-bromohexiloxi, 5,6-diclorohexíloxi, 3-hidroxi-2-cloropropoxi, o tales como grupos alcoxi de d-ß lineales o ramificados sustituidos opcionalmente con uno a fres miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y un grupo hidroxilo; átomos de halógeno tales como flúor, bromo, cloro y yodo; etc. Cuando dos o más sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. La reacción para producir un compuesto (1) a partir de un compuesto (2), se lleva a cabo en un solvente adecuado o sin un solveníe en la presencia de un compuesto ácido o básico. Esta reacción se refiere como la "Reacción A" de aquí en adelante. Los ejemplos de los solventes útiles incluyen agua; alcoholes inferiores tales como metanol, eíanol, isopropanol y íer-buíanol; ceíonas tales como acetona y metil etil cetona; éteres tales como éter dieíílico dioxano, letrahidrofurano, monoglima y diglima; ácidos alifáíicos íales como ácido acéíico y ácido fórmico; esteres tales como acétalo de melilo y acetato de etilo; hidrocarbonos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y tetracloruro de carbono; amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxido de dimeíilo; íriamida hexametilfosfórica y mezclas de tales solventes. Los ejemplos de ácidos útiles incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacélico y ácido p-toluensulfónico. Los ejemplos de los compuestos básicos útiles incluyen carbonatos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio y carbonato ácido de potasio; e hidróxidos de metales tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de litio. Un compuesto ácido o básico es uíilizado usualmeníe en una caníidad de al menos aproximadamente 1 mol, y de manera preferida aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles por mol del compuesto (2).
Sin embargo, un ácido también puede utilizarse en un exceso grande con relación al compuesto (2). La reacción procede de manera veníajosa usualmeníe de aproximadameníe 0 a aproximadameníe 200°C, y de manera preferida de aproximadamenle 0 a aproximadamenle 150°C, y termina usualmente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 horas. Cuando R112 del compuesto (2) es un grupo arilo sustituido con alquilo inferior, también es posible producir el compuesto (1) mediante la reducción de tal compuesto (2). La reacción de reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante hidrogenación caíalííica en un solvenle adecuado en la presencia de un calalizador. Los ejemplos de los solventes útiles incluyen agua; ácido acético; alcoholes tales como meíanol, elanol e isopropanol; hidrocarbonos lales como n-hexano y ciciohexano; éleres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico y éter dimetílíco de etilenglicol; esteres tales como aceíaío de etilo y acetato de metilo; solveníes apróíicos polares tales como dimetilformamida y mezclas de íales solventes. Los ejemplos de los catalizadores útiles incluyen paladio, negro de paladio, paladio-carbono, platino, óxido de platino, cromiío de cobre, níquel Raney y mezclas de los mismos. Un caíalizador es, de manera preferida, utilizado en una caníidad de aproximadameníe 0.02 a aproximadameníe 1 veces por peso del compueslo (2). La íemperatura de reacción para la reacción de reducción es usualmente de aproximadamente -20 a aproximadamenle 100°C, y de manera preferida de aproximadamente 0 a aproximadamente 80°C, y la presión de hidrógeno es usualmente de 1 a 10 atm. La reacción usualmente termina en aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 horas. Cuando R112 del compuesto (2) es un grupo arilo sustituido con alquilo inferior, el compuesto (2) puede hacerse reaccionar para formar el compuesto (1) mediante los pasos de (i) tratar el compuesto (2) con un agente desalquilaníe en un solveníe adecuado; y (ii) calentar el compuesto resulíante en un solvente adecuado. El solvenle para utilizarse en la reacción del paso (i) puede ser el mismo como cualquier solvente utilizado para la reacción (A). Los ejemplos de los agenles desalquilantes útiles incluyen esteres fórmicos tales como cloroformialo de 1 -cloroetilo, cloroformiato de etilo y cloroformiato de ter-butilo. Un agente desalquilante es utilizado usualmente en una caníidad de al menos aproximadamenle 1 mol del compuesto (2), y de manera preferida de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 10 moles por mol del compuesto (2). La reacción procede de manera ventajosa usualmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 150°C, y de manera preferida de temperalura ambiente a aproximadamente 100°C, y usualmente se completa en aproximadamente 1 a aproximadamente 25 horas. Los ejemplos de los solventes para utilizarse en el paso (ii) incluyen alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol. El calentamiento se conduce usualmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 150°C, y de manera preferida de temperatura ambiente a aproximadamenle 100°C duranle aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas. El compuesto de Fórmula General (2) utilizado como una materia prima puede producirse fácilmente, por ejemplo, mediante el procedimiento mostrado por el Esquema de Reacción 2: ESQUEMA DE REACCIÓN 2 (3) (2) en donde R > 101 , D R102 , y, D R112 son los mismos como anteriormente.
La reacción del compuesto (3) con el compuesto (4) se llevó a cabo, por ejemplo, sin un solvente o en un solvente adecuado en la presencia de un ageníe reductor. Para la reacción, el compuesto (4) se utiliza usualmente en una cantidad de al menos aproximadameníe 1 mol por mol del compueslo (3), y de manera preferida equivalente a un exceso grande con relación al compuesto (3). Los ejemplos de los solventes útiles incluyen agua; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol, ter-butanol y etilenglicol; acetonitrilo; ácido alifáticos tales como ácido fórmico y ácido acético; éleres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima y diglima; hidrocarbonos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarbonos halogenados tales como dicloromeíano, dícloroeíano y letracloruro de carbono; y mezclas de tales solvenles. Los ejemplos de los agentes reductores incluyen ácidos alífáticos íales como ácido fórmico; sales de ácido alifáíico de meíales alcalinos tales como formiato de sodio; ageníes reduclores de hidruro lales como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, íriacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de aluminio y litio o mezclas de tales agentes reductores de hidruro; agentes reductores de la hidrogenación catalítica tales como negro de paladio, paladio-carbono, óxido de platino, negro de platino y niquel Raney. Cuando un ácido alifático o sal de ácido alífático de metal alcalino se utiliza como un agente reductor, una temperatura adecuada es usualmeníe de íemperatura ambiente a aproximadamente 200°C, y de manera preferida de aproximadameníe 50 a aproximadameníe 150°C. La reacción usualmeníe se compleía en aproximadameníe 10 minuíos a aproximadameníe 10 horas. El ácido alifático o la sal del ácido alifático de metal alcalino, se utiliza de manera preferida en un exceso grande con relación al compuesto (3). Cuando un agente reducíor de hidruro se uíiliza como un agente reductor, una íemperaíura de reacción adecuada es usualmente de aproximadamente -80 a aproximadameníe 100°C, y de manera preferida de aproxímadameníe -80 a aproximadameníe 70°C. La reacción usualmeníe finaliza en aproximadamenle 30 minuíos a aproximadamenle 60 horas. El agente reductor de hidruro se utiliza usualmente en una caníidad de aproximadameníe 1 a aproximadamente 20 moles por mol del compuesto (3), y de manera preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 moles por mol del compuesto (3). Especialmente cuando se uíiliza hidruro de aluminio y litio como un agente reductor de hidruro, es preferible utilizar éíeres, íales como éíer dieíílico, íeírahidrofurano, dioxano, monoglima y diglima, e hidrocarbonos aromáíicos, íales como benceno, íolueno y xileno, o mezclas de íales solveníes como solveníes. Al sislema de reacción de la reacción se le pueden agregar aminas íales como írimetilamina, trietilamina y N-etildiisopropilamina o tamices moleculares tales como tamices moleculares del tipo 3A (MS-3A) y tamices moleculares del tipo 4A (MS-4A).
Cuando se utiliza un agente reducíor de hidrogenación calalítica como un agente reductor, la reacción usualmente se lleva a cabo de aproximadameníe -30 a aproximadameníe 100°C, y de manera preferida de aproximadameníe 0 a aproximadamente 60°C en una atmósfera de hidrógeno de aproximadameníe presión aímosférica a aproximadameníe 20 aim, y de manera preferida de aproximadameníe presión atmosférica a aproximadamente 10 atm, o en la presencia de un donador de hidrógeno tal como ácido fórmico, formiato de amonio, ciciohexeno e hidralo de hidracina. La reacción usualmenle finaliza en aproximadameníe 1 a aproxímadamenle 12 horas. El agente reductor de la hidrogenación catalítica se utiliza usualmente en una cantidad de aproximadamente OJ a aproximadamenle 40% en peso, y de manera preferida de aproximadamenle 1 a aproximadamente 20% en peso del compuesto (3).
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 (5) (2) en donde R > 101 , D R102 , y, c R, 112 son los mismos como anteriormente; R113 representa un grupo alquilsulfoniloxi inferior, un grupo fenilsulfoniloxi sustituido opcionalmente en el anillo de fenilo con uno o más grupos alquilo inferior, o un átomo de halógeno. El grupo alquilsulfoniloxi inferior es un grupo que consiste de un grupo alquilo de C1.6 y un grupo sulfoniloxi, los ejemplos de los cuales incluyen metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, propansulfoniloxi, butansulfoniloxi, pentansulfoniloxi y hexansulfoniloxi. Los ejemplos de los grupos fenilsulfoniloxi sustituidos opcionalmente en el anillo de fenilo con uno o más grupos alquilo inferior son grupos bencensulfoniloxi que pueden estar sustiluidos con uno a tres grupos alquilo de C?.6 lineales o ramificados, tales como bencensulfoniloxi, o-toluensulfoniloxi, m-toluensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, 2-etilbencensulfoniloxi, 3-etilbencensulfoniloxi, 4-etilbencensulfoniloxi, 2-propilbencensulfoniloxi, 3-propilbencensulfoníloxi, 4-propilbencensulfoniloxi, 2,3-dimetilbencensulfoniloxi, 2,4-dimetilbencensulfoniloxi y 2,4,6-trimetilbencensulfoniloxi. Los ejemplos de álomos de halógeno incluyen átomos de flúor, bromo, cloro y yodo. La reacción del compuesto (4) con el compuesto (5) se llevó a cabo en un a solvente adecuado en la presencia de un compuesto básico. Los ejemplos de solventes inertes útiles incluyen agua; hidrocarbonos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 2-metoxietanol, monoglíma y diglima; hidrocarbonos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y telracloruro de carbono; alcoholes inferiores íales como metanol, etanol, isopropanol, butanol, ter-butanol y etilenglicol; ácidos alifáticos lales como ácido acéíico; esteres tales como aceíaío de etilo y acetato de metilo; celonas íales como acetona y metil eíil ceíona; acetonitrilo, piridina, N-meíilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida y hexametil fosforamida y mezclas de tales solventes. Los ejemplos de compuestos básicos incluyen carbonaíos íales como carbonaío de sodio, carbonalo de polasio, carbonalo ácido de sodio, carbonato ácido potasio y carbonato de cesio; hidróxidos de melales alcalinos lales como hidróxido de sodio, hidróxido de polasio e hidróxido de calcio; fosfatos tales como fosfato de potasio y fosfato de sodio; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; metales alcalinos tales como potasio y sodio; amida de sodio; alcoholatos de metal tales como metílato de sodio, etilato de sodio y n-butóxido de sodio, ter-butóxido de sodio y ter-bulóxido de polasio; bases orgánicas lales como piridina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimelilamina, dimetílanilína, N-metilmorfolina, 1 ,5-diazabíciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU) y 1 ,4-diazabíciclo[2.2.2]octano (DABCO) y mezclas de tales compuestos básicos. El compuesto (5) se utiliza usualmente en una cantidad de al menos aproximadamente OJ moles por mol del compuesto (4), y de manera preferida de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 moles por mol del compuesto (4).
Un compueslo básico se utiliza usualmente en una cantidad de al menos aproximadamente 1 mol por mol del compuesto (4), y de manera preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles por mol del compuesto (4). Para la reacción, el compuesto (4) puede utilizarse en un exceso grande en lugar de agregar un compuesto básico. Los compuestos halogenados de metales alcalinos, tales como yoduro de sodio y yoduro de potasio, pueden agregarse al sistema de reacción de la reacción. La reacción se lleva a cabo usualmente de aproximadameníe 0 a aproximadameníe 200°C, y de manera preferida de aproximadamenle 0 a aproximadameníe 150°C, y usualmenle se completa de aproximadamente 5 minutos a aproximadamenle 80 horas.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 (6) (8) (2) en donde R101, R102 y R112 son los mismos como anteriormente, y X representa un átomo de halógeno.
La reacción entre los compuestos (6) y (7) y la reacción entre los compuestos (8) y (9) se lleva a cabo bajo las mismas condiciones como en la reacción entre los compueslos (5) y (4) mostrados por el Esquema de Reacción 3. Cuando R101 o R102 del compuesto (6) représenla cualquiera de los grupos moslrados por (1) a (14), (17) a (32) y (40) a (50), la reacción entre el compuesto (6) y el compuesto (7) se lleva a cabo en un solvente adecuado en la presencia de un compuesto básico y un catalizador. De manera similar, cuando R101 o R102 del compuesto (8) representa cualquiera de los grupos mostrados por (1) a (14), (17) a (32) y (40) a (50), la reacción eníre el compuesío (8) y el compuesío (9) se lleva a cabo en un solvenle adecuado en la presencia de un compueslo básico y un catalizador. El solvente y el compuesto básico para utilizarse en la reacción pueden cada uno ser los mismos a aquéllos utilizados para la reacción entre los compuestos (5) y (4) mostrados mediante el Esquema de Reacción 3. Los ejemplos de los caíalizadores incluyen compuesíos de paladio tales como acétalo de paladío, bis(lributil estaño)/bis(dibencilidenaceton)paladio, yoduro de cobre/2, 2'-bipipdilo, bis(dibencilidenaceton)paladio, tris(dibencilidenaceíon)dipaladio, [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(ll) y tetracis(trifenilfosfin)paladio; compuesíos de binaftilo íales como R-2,2'-b¡s(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftil(R- BINAP), S-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,r-binafí¡l(S-BINAP), y RAC-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,r-binafíil(RAC-BINAP); compuestos de xanteno íales como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimeíilxaníeno; boraíos tales como tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfina; 2,2-bis(difeníl imidazolidinilideno) y mezclas de los mismos. Un compuesto básico se utiliza usualmente en una caníidad de al menos aproximadamente 0.5 moles por mol del compuesto (6) o (8), y de manera preferida de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 40 moles por mol del compuesto (6) u (8). Un catalizador puede uíilizarse en una cantidad catalítica usual para el compuesto (6) u (8). Los compuestos (7) y (9) se uíilizan usualmeníe en canlidades de al menos aproximadamenle 0.5 moles por mol de los compueslos (6) y (8), respectivamente, y de manera preferida de aproximadameníe 0.5 a aproximadamente 3 moles por mol de los compuestos (6) y (8). Esías reacciones proceden de manera venlajosa usualmenle de íemperatura ambiente a aproximadameníe 200°C, y de manera preferida de lemperatura ambiente a aproximadamente 150°C, y usualmenle se completa en aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 horas. Cuando R10 o R102 del compuesto (6) representan cualquiera de los grupos mostrados mediante (1 ) a (14), (17) a (32) y (40) a (50), la reacción entre el compuesto (6) y el compuesto (7) se lleva a cabo en un solvenle adecuado en la presencia de un compuesto básico, yoduro de cobre y etilenglicol. De manera similar, cuando R101 o R102 del compuesto (8) representa cualquiera de los grupos mostrados mediante (1) a (14), (17) a (32) y (40) a (50), la reacción entre el compuesto (8) y el compuesto (9) se lleva a cabo en un solvente adecuado en la presencia de un compueslo básico, yoduro de cobre y etilenglicol. El solvente y el compuesto básico para utilizarse en la reacción pueden cada uno ser los mismos a aquéllos utilizados para la reacción entre los compuestos (5) y (4) mostrados mediante el Esquema de Reacción 3. El yoduro de cobre y etilenglicol pueden cada uno utilizarse de manera usual en una cantidad de aproximadamente 0.01 a 3 moles, y de manera preferida de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1 mol por mol del compuesto (6) o (7). Los compuestos (7) y (9) se utilizan usualmente en cantidades de al menos aproximadamente 1 mol por mol de los compuesíos (6) y (8), respeclivamente, y de manera preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 moles por mol de los compuestos (6) y (8). Estas reacciones proceden de manera ventajosa usualmente de temperatura ambiente a aproximadamente 200°C, y de manera preferida de temperatura ambiente a aproximadamente 150°C, y usualmente se completa en aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50 horas. Cuando R101 o R102 del compuesío (6) représenla cualquiera de los grupos moslrados mediante (1) a (14), (17) a (32) y (40) a (50), la reacción entre el compuesto (6) y el compuesto (7) se lleva a cabo en un solvente adecuado en la presencia de un compuesto de silano tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio. De manera similar, cuando R10 o R 02 del compuesto (8) representan cualquiera de los grupos mostrados mediante (1) a (14), (17) a (32) y (40) a (50), la reacción entre el compuesto (8) y el compuesto (9) se lleva a cabo en un solvente adecuado en la presencia de un compuesto de silano tal como bis(trimelilsilil)amida de sodio. El solveníe para uíilizarse en la reacción puede ser el mismo íal como aquél utilizado para la reacción entre los compuestos (5) y (4) mostrados mediante el Esquema de Reacción 3. Un compuesío de silano se utiliza usualmente en una canlidad de aproximadamenle OJ a aproximadamente 3 moles, y de manera preferida de aproximadamente OJ a aproximadamente 2 moles por mol del compuesto (6) o (7). Los compuestos (7) y (9) se utilizan usualmente en cantidades de al menos aproximadameníe 1 mol por mol de los compuestos (6) y (8), respectivamente, y de manera preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 moles por mol de los compuestos (6) y (8). Estas reacciones proceden de manera ventajosa usualmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 200°C, y de manera preferida de aproximadamente 0 a aproximadamenle 150°C, y usualmenle finalizan en aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 horas. Dependiendo del tipo del compuesto (7) utilizado, la reacción del compuesto (6) y el compuesto (7) produce, en lugar del compuesto (8), el compuesto (10) mostrado a continuación: en donde R , 101 y R .112 son los mismos como anteriormente.
ESQUEMA DE REACCIÓN (11) (13) en donde R101 y X son los mismos como anteriormeníe, R108 représenla cualquiera de los grupos moslrados medianíe (1-1) a (1-37) como se define en la Fórmula General (1), R110 y R111 están enlazados juntos para formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 miembros, que contienen un átomo de nitrógeno, que pueden tener un heíeroálomo seleccionado del grupo que consisíe de niírógeno, oxígeno y azufre, el grupo heterocíclico está susíituido opcionalmeníe con uno a íres susíiíuyeníes seleccionados del grupo que consisíe de un grupo oxo; grupos alquilo inferior; grupos alcanoilo inferior; grupos fenilalquilo inferior; grupos fenilo sustiluidos opcionalmeníe en el anillo de fenilo con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alcoxi inferior y grupos piridilo, y b' representa un entero de 0 a 3. Los ejemplos de grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 miembros que contienen un átomo de nitrógeno que pueden tener un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nilrógeno, oxígeno y azufre incluyen pirrolidinilo, piperacinilo, piperidinilo, morfolino, tiomorfolíno, homopiperacinilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinílo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo y pirazolidinilo. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos mencionados aníeriormenle, sustiluidos con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consisle de un grupo oxo; grupos alquilo inferior; grupos alcanoilo ¡nferior; grupos fenilalquilo inferior; grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo de fenilo con uno a íres miembros seleccionados del grupo que consisíe de áíomos de halógeno y grupos alcoxi inferior y grupos piridilo: incluyen los grupos helerocíclicos mencionados anleriormeníe, sustiíuidos con uno a íres miembros seleccionados del grupo que consisle de grupos oxo; grupos alquilo de d_6 lineales o ramificados; grupos alcanoilo de C1.6 lineales o ramificados; grupos fenilalquilo en donde la porción alquilo es un grupo alquilo de C?_6 lineal o ramificado; grupos fenilo suslituidos opcionalmente en el anillo de fenilo con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consisle de átomos de halógeno y grupos alcoxi de d-6 lineales o ramificados y grupos piridilo; tales como 2-oxo-(1-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 2-oxo-(1-, 3-, 4-, 5- o 6-)piperacinilo, 4-metil-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 4-acetil-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 4-etil-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 2-metil-(1-, 2-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 2-metil-(1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-)piperidinilo, 2,4-dimetil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperidinilo, 3-metil-(1-, 2-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 2,3,4Jrimetil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperacinílo, 4-acetil-3-metil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperacinilo, 3-metil-(2-, 3-, 4-, 5- o 6-)morfolino, 2-aceíil-(2-, 3-, 4-, 5- o 6-)morfolino, 4-(2-feniletil)-(1-, 2- o 3-)piperacínilo, 4-(3,4-diclorofenil)-(1-, 2-, 3- o 4-)piperacinilo, 4-(4-mefoxifenil)-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 4-(2-clorofenil)-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 4-[(2-, 3- o 4-)piridil]-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 4-fenil-(1-, 2- o 3-)piperacinilo, 4-bencil-(1-, 2- o 3-)piperidinilo, 4-(3,4-diclorofenil)-(1-, 2- o 3-)morfolino, 2-(4-meíoxifenil)-(1-, 2-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 4-(2-clorofenil)-(1-, 2- o 3-)piperidinilo, 4-[(2-, 3-o 4-)piridil]-(1-, 2- o 3-)piperidinilo, 4-fenil-(1-, 2- o 3-)piperidinilo, 4-fenil-3-meíil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperacinilo, 4-[(2-, 3- o 4-)piridil]-2-aceíil-(1-, 2-, 3-, 5-o 6-)piperacinilo, eíc. La reacción enire el compuesto (11) y el compuesto (12) se lleva a cabo bajo las mismas condiciones como en la reacción entre los compuestos (6) y (7) moslrados mediante el Esquema de Reacción 4.
ESQUEMA DE REACCIÓN (1 1 ) (14) en donde R101, R108, b' y X son los mismos como anteriormenle. El compuesto (14) se produce haciendo reaccionar el compuesto (11) con un compuesto de cianuro metálico en un solvente adecuado en la presencia de un catalizador. Los ejemplos de los compuestos de cianuro metálicos incluyen cianuro de sodio, cianuro de potasio, cianuro de zinc, cianuro de cobre, etc. El solvente y el catalizador para utilizarse en la reacción pueden ser cada uno los mismos que aquéllos utilizados para la reacción entre los compuestos (6) y (7) mostrados mediante el Esquema de Reacción 4. El catalizador puede utilizarse en una cantidad catalítica usual para el compuesto (11). El compuesto de cianuro metálico se utiliza usualmente en una cantidad de al menos aproximadamente 1 mol por mol del compuesto (11 ), y de manera preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles por mol del compuesto (11).
La reacción procede de manera ventajosa usualmeníe de temperaíura ambienle a aproximadamente 200°C, y de manera preferida de temperatura ambiente a aproximadamente 150°C, y usualmente se compleía en aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 horas.
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 (11 ) (16) en donde R101, R108, b' y X son los mismos como anteriormeníe, y R114 represenía cualquiera de los grupos moslrados medianíe (1-3), (1 -12), (1-14), (1-19), (1-23), (1-30) y (1-31) en la Fórmula General (1). La reacción eníre el compuesto (11) y el compuesto (15) se lleva a cabo bajo las mismas condiciones como en la reacción eníre los compuestos (6) y (7) mostrados mediante el Esquema de Reacción 4.
ESQUEMA DE REACCIÓN 8 (8) (1 18) en donde R y R son los mismos como anleriormenle; R115 represenía un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo inferior, un grupo alquilíio inferior alquilo inferior, un grupo amino sustituido con alquilo inferior sustiluido opcionalmenle en el grupo amino con uno o dos grupos alquilo inferior, un grupo fenoxialquilo inferior o un grupo piridilalquilo inferior; y R1 6 represenía un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior. R115 y R116 pueden estar enlazados juntos de manera alíema para formar un grupo cicloalquilo, con la condición de que el número íolal de áíomos de carbono de la porción CH(R116)(R115) en la cadena laíeral -(R101)CH(R116)(R115) del compueslo (18) no exceda de 6. La reacción eníre el compuesío (8) y el compueslo (17) se lleva a cabo bajo las mismas condiciones como en la reacción entre los compuestos (3) y (4) mostrados mediante el Esquema de Reacción 2, excepto por la utilización del compuesto (17) usualmente en una cantidad de al menos 1 mol por mol del compuesto (8), y de manera preferida 1 a 5 moles por mol del compuesto (8).
ESQUEMA DE REACCIÓN (19) (20) en donde R101, y R112 son los mismos como anleriormente; a' represenía un entero de 0 a 4; R103 representa cualquiera de los grupos mostrados mediante (1-1) a (1-37) como se definió en la Fórmula General (1), R117 represenía un grupo alcoxicarbonilo inferior y R118 representa un grupo carboxi. El compuesto (20) se produce medianíe la hidrólisis del compuesio (19). La hidrólisis del compuesto (19) se lleva a cabo en un solvente adecuado o sin el solvente en la presencia de un compuesto ácido o básico. Los ejemplos de los solventes útiles incluyen agua; alcoholes inferiores íales como meíanol, elanol, isopropanol y íer-butanol; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; éteres tales como éler dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima y diglima; ácidos alifáticos lales como ácido acéíico y ácido fórmico; esteres tales como acetato de metilo y acetato de etilo; hidrocarbonos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y teíracloruro de carbono; sulfóxido de dimetilo, N, N-dimetilformamida, y hexameíilfosfortriamida y mezclas de íales solventes. Los ejemplos de los ácidos incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético y ácidos sulfónicos tales como ácido trifluoroacético y ácido p-toluensulfónico. Tales ácidos pueden utilizarse solos o en combinación. Los ejemplos de los compuestos básicos incluyen carbonalos íales como carbonaío de sodio, carbonaío de polasio, carbonaío ácido de sodio y carbonato ácido de potasio, hidróxidos de metales alcalinos íales como hidróxido de sodio, hidróxido de polasio e hidróxído de litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de calcio y oíros lales como compuesto básicos. Tales compuestos básicos pueden utilizarse solos o en combinación. La reacción de hidrólisis procede de manera ventajosa usualmente de aproximadamente 0 a aproximadamenle 200°C, de manera preferida de aproximadamente 0 a aproximadamente 150°C, y usualmente finaliza en aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 horas. El compuesto (19) se produce haciendo reaccionar el compuesto (20) con el compuesto mostrado mediante la Fórmula General (21): R > 1p 1?9sOH (21) en donde R119 representa un grupo alquilo inferior. Las condiciones usualmente seleccionadas para las reacciones de esterificación son aplicables para la reacción enire los compueslos (20) y (21). Por ejemplo, la reacción entre los compuestos (20) y (21) puede llevarse a cabo en la presencia de un ácido mineral íal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; o un ageníe de halogenación íal como cloruro de íionílo, oxicloruro de fósforo, peníacloruro de fósforo y tricloruro de fósforo. El compuesto (21) se utiliza en un exceso grande con relación al compuesto (20). La reacción procede de manera ventajosa usualmeníe de aproximadameníe 0 a aproximadameníe 150°C, y de manera preferida de aproximadameníe 50 a aproximadamenle 100°C, y usualmenle se completa en aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas.
ESQUEMA DE REACCIÓN 10 (22) (23) en donde R101, R103, a' y R112 son los mismos como anteriormenle; R120 representa un grupo alquiltio inferior; y R12 representa un grupo alquilsulfonilo inferior.
La reacción para producir el compuesto (23) a partir del compuesto (22) se lleva a cabo en un solvente adecuado en la presencia de un agente oxidante. Los ejemplos de solventes útiles incluyen agua; ácidos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido írifluoroacético; alcoholes tales como metanol y etanol; hidrocarbonos halogenados tales como cloroformo y diclorometano y mezclas de tales solventes. Los ejemplos de agentes oxidantes útiles incluyen perácidos tales como ácido perfórmico, ácido peracético, ácido pertrifluoroacético, ácidos peroxibenzoicos, ácido m-cloroperoxibenzoíco y ácido o-carboxiperoxibenzoico; peróxido de hidrógeno; metaperyodato de sodio; dicromatos tales como ácido dicrómico, dicromato de sodio y dicromato de potasio; permanganalos tales como ácido permangánico, permanganato de sodio y permanganato de potasio; sales de plomo tales como íelraacelalo de plomo. Un agente oxidante se utiliza usualmente en una cantidad de al menos aproximadamente 2 moles por mol del compuesto (22), y de manera preferida aproximadamente 2 a 4 moles por mol del compuesto (22). La reacción se lleva a cabo usualmente de aproxímadameníe -10 a aproximadamente 150°C, de manera preferida de aproximadamente -10 a aproximadamenle 100°C, y usualmente finaliza en aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas.
ESQUEMA DE REACCIÓN 111 (24) (26) en donde R101 y R112 son los mismos como anteriormente; R122 representa un grupo alquilo inferior que tiene uno o más átomos de halógeno; R123 representa un grupo amino sustituido con alquilo inferior, sustituido opcionalmente en el grupo amino con uno o dos grupos alquilo inferior; y R 23a representa un grupo amino sustituido opcionalmente en el grupo amino con uno o dos grupos alquilo inferior. La reacción entre el compuesto (24) y el compuesío (25) se llevó a cabo bajo las mismas condiciones como en la reacción enire los compuestos (5) y (4) mostrados mediante el Esquema de Reacción 3. Los compuestos (7) y (9) utilizados como maíerias primas pueden producirse fácilmente, por ejemplo, medianíe el procedimiento mostrado en el Esquema de Reacción a continuación: ESQUEMA DE REACCIÓN 12 (27) (29) en donde X es el mismo como anleriormente, y R124 represenía un grupo alquilo inferior que tiene uno o más átomos de halógeno. La reacción entre el compuesto (27) y el compuesto (28) se llevó a cabo bajo las mismas condiciones como en la reacción entre los compuestos (5) y (4) mostrados medíanle el Esquema de Reacción 3. El compuesto (8) como una materia prima puede producirse, por ejemplo, medianíe los procedimientos mostrados medianle el Esquema de Reacción 13 a continuación: ESQUEMA DE REACCIÓN 13 (30) (31 ) en donde R103, a', X y R112 son los mismos como anteriormenle.
La reacción para la producción del compuesto (31) a partir del compuesto (30) se llevó a cabo, por ejemplo, sin un solveníe o en un solveníe adecuado en la presencia de un agente reductor. Los ejemplos de los solventes útiles incluyen agua; alcoholes inferiores íales como melanol, etanol, isopropanol, butanol, ter-butanol y etilenglicol; acetonitrilo; ácidos alifáticos tales como ácido fórmico y ácido acético; éteres lales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima y diglima; hidrocarbonos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarbonos halogenados tales como dicloromelano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono y mezclas de tales solventes. Los ejemplos de un agente reductor incluyen un agente reductor de la hidrogenación catalítica tales como negro de paladio, paladio-carbono, óxido de platino, negro de platino y níquel Raney y lo similar. Un agente reductor de hidrogenación catalítica se utiliza usualmeníe en una cantidad de aproximadamente OJ a 40% en peso, y de manera preferida de aproximadamente OJ a aproximadamente 20% en peso del compuesto (30). La reacción procede de manera ventajosa agregando compuestos básicos tales como hidróxido de sodio al sistema de reacción de la reacción. La reacción se lleva a cabo usualmenle de aproximadamente -30 a aproximadamente 100°C, y de manera preferida de aproximadamente 0 a aproximadamente 60°C en una atmósfera de hidrógeno de presión atmosférica a aproximadamente 20 atm, y de manera preferida de presión atmosférica a aproximadamente 10 atm. La reacción usualmente finaliza en aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas. Los compuestos (3), (5) y (6) utilizados como materias primas pueden producirse fácilmente mediante, por ejemplo, el Esquema de Reacción mostrado a continuación: ESQUEMA DE REACCIÓN 14 (32) (34) en donde R112 y X son los mismos como anteriormente, y R125 representa un grupo oxo, un grupo representado mediante R 13, o un grupo amino, R113 es el mismo como aníeriormenle. La reacción eníre los compuesíos (32) y (33) se llevó a cabo bajo las mismas condiciones como en la reacción eníre los compuesíos (5) y (4) mosírados mediante el Esquema de Reacción 3 anterior. El compueslo (4) utilizado como una materia prima se produce fácilmente, por ejemplo, medianle el procedimiento mostrado mediante el Esquema de Reacción siguiente: ESQUEMA DE REACCIÓN 15 R102X (9) R101 NH2 ^ R101 R102NH (35) (4) en donde R101, R102 y X son los mismos como aníeriormente. La reacción del compuesto (35) con el compuesío (9) se llevó a cabo bajo las mismas condiciones descriías con relación a la reacción del compuesto (6) con el compuesto (7) mostrado en el Esquema de Reacción 4. Los compueslos (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) y (26), en cada uno de los cuales R112 es un átomo de hidrógeno, pueden producirse reemplazando R112 con un átomo de hidrógeno en los compuestos (3), (5), (6), (8), (11), (19), (20), (22) y (24), los cuales se utilizan como materias primas en cada reacción moslrada mediante los Esquemas de Reacción 2-11 , utilizando el compuesto así obtenido como una materia prima, y haciendo reaccionar la materia prima bajo las mismas condiciones como en las reacciones mostradas mediante los Esquemas de Reacción 2-11. Si una sustancia ópticamente activa se utiliza como una materia prima (compuestos (5), (6), (8), (11), (19), (20), (22) y (24)) en las reacciones mostradas medianíe los Esquemas de Reacción 3-11 , los compuesíos ópíicameníe acíivos (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) y (26) pueden producirse haciendo reaccionar el compuesto bajo las mismas condiciones como en las reacciones mostradas mediante los Esquemas de Reacción 3-11.
También es posible producir el compueslo (1) de la preseníe invención ulilizando el compuesío (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) o (26) producido en las reacciones de los Esquemas de Reacción 2-11 como una maleria prima en la reacción del Esquema de Reacción 1 sin aislarlo. Cada uno de los compuestos objetivo oblenidos de acuerdo con tal Esquema de Reacción anterior, pueden aislarse y purificarse a partir de la mezcla de reacción medianle, por ejemplo, después de enfriar la mezcla de reacción, realizando un procedimienlo de aislamienío lal como filíración, conceniración, exlracción, etc., para separar un producto de reacción crudo, y a continuación someter el producto de reacción crudo a un procedimienío de purificación esíándar tal como cromalografía en columna, recríslalización, etc. El compuesto de Fórmula General (1) de acuerdo con la preseníe invención incluye eslereoisómeros e isómeros ópticos del mismo. Eníre los compuestos de inicio y el compuesto objeío de pirrolidina de la presente invención, aquéllos que tienen un grupo o grupos básicos pueden ser adecuados para formar sales con ácidos farmacéuíicamente aceptables comunes. Los ejemplos de tales ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y oíros ácidos inorgánicos; ácido melansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido lartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido láctico y oíros ácidos orgánicos, ele. Entre los compuestos de inicio y el compuesto objeto de pirrolidina de la presente invención, aquéllos que tienen un grupo o grupos ácidos pueden ser adecuados para formar sales con compuesto básicos farmacéuticamente aceptables comunes. Los ejemplos de tales compuestos básicos incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, etc. Además, los compuestos en la forma en la cual el solvato (por ejemplo, hidrato, etanolato, etc.) se agregaron a los compuesíos de partida y el compuesto objeío mosírados en cada una de las fórmulas de reacción, se incluyen en cada una de las fórmulas generales. Las preparaciones farmacéulicas que conlienen el compuesto de la presente invención como un ingrediente acíivo se explican a conlinuación. Tales preparaciones farmacéulicas se obíienen medianíe la formulación del compuesto de la presente invención en preparaciones farmacéuticas estándar, utilizando los díluyentes empleados típicamente y/o excipientes tales como rellenos, exlensores, agluíínanles agenles humeclantes, desintegraníes, tensioactivos, lubricantes, etc. La forma de tales preparaciones farmacéuticas puede seleccionarse a partir de varias formas de acuerdo con el propósito de terapia.
Los ejemplos típicos incluyen íableías, pildoras, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos, cápsulas, suposílorios, inyecciones (soluciones, suspensiones, eíc), y lo similar. Para formar tabletas, puede utilizarse cualquiera de los varios portadores conocidos ¡ncluyendo, por ejemplo, lacíosa, azúcar blanca, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y otros excipientes; agua, etanol, propanol, jarabe simple, soluciones de glucosa, soluciones de almidón, soluciones de gelatina, carboximelilcelulosa, laca, meíilcelulosa, fosfaío de potasio, polivinilpirrolidona y otros aglutinaníes; almidón seco, alginaío de sodio, polvo de agar, polvo de laminaria, carbonato ácido de sodio, carbonato de calcio, ésleres de ácido graso de polioxieíilensorbitan, sulfalo de laurilo sódico, monoglicéridos de ácido esteárico, almidón, lactosa y otros desintegranles; azúcar blanca, eslearina, maníeca de cacao, aceiíes hidrogenados y oíros inhibidores de la desiníegración; bases de amonio cuaíernario, sulfalo de laurilo sódico y oíros promotores de la absorción; glicerol, almidón y otros agentes humectantes; almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico coloidal y otros adsorbentes; talco purificado, estearatos, polvo de ácido bórico, polietilenglicol y otros lubricantes; ele. Tales tabletas pueden recubrirse con materiales de recubrimiento típicos conforme se requiera, para preparar, por ejemplo, tabletas recubiertas con azúcar, tabletas recubiertas con gelatina, tabletas recubiertas entéricamente, tabletas recubiertas con una película, tabletas de doble o múltiples capas, etc. Para formar pildoras, puede utilizarse cualquiera de varios portadores conocidos, incluyendo, por ejemplo, glucosa, lactosa, almidón, maníeca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolín, talco y oíros excipientes; polvo de goma arábica, polvo de tragacanío, gelatina, eíanol y otros aglutinaníes; laminaria, agar y otros desintegranles; etc. Para formar supositorios, pueden utilizarse cualquiera de varios portadores conocidos, incluyendo, por ejemplo, polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, esteres de alcoholes superiores, gelaíina, glicéridos semisintéticos, etc. Para formar una inyección, una solución, emulsión o suspensión se esteriliza y de manera preferida se hace isotónica con la sangre. Puede emplearse cualquiera de varios diluyentes utilizados ampliamente conocidos para preparar la solución, emulsión o suspensión. Los ejemplos de tales diluyentes incluyen agua, etanol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado, esteres de ácido graso de polioxíetilen sorbilan, eíc. En esíe caso, la preparación farmacéulica puede coníener cloruro de sodio, glucosa o glicerol en una caníidad suficienle para preparar una solución isotónica, y puede contener solubilizantes típicos, amortiguadores, agentes analgésicos, etc., y además, si es necesario, agentes colóranles, conservadores, sabores, agenles endulzantes, etc., y/u oirás medicinas. La proporción del compuesto de la presente invención en la preparación farmacéulica no eslá limílada, y puede seleccionarse de manera adecuada de una amplia gama. Es usualmeníe preferible que la preparación farmacéutica conlenga el compuesto de la presente invención en una proporción del 1 al 70% en peso.
La rula de administración de la preparación farmacéutica de la presente invención no está limitada, y la preparación se administra mediante una ruta adecuada a la forma de la preparación, edad y sexo del paciente, estado de la enfermedad y otras condiciones. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos y cápsulas se administran oralmente. Las inyecciones se administran intravenosamente solas o como mezclas con inyecciones de transfusión típicas tales como soluciones de glucosa, soluciones de aminoácidos o lo similar, o solas administradas de manera intramuscular, intracutánea, subcutánea o intraperitoneal, conforme se requiera. Los supositorios se administran intrarrectalmente. La dosis de la preparación farmacéutica se selecciona de manera adecuada de acuerdo al método de uso, la edad y sexo del paciente, la severidad de la enfermedad, y otras condiciones y es usualmente de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, y de manera preferida de 0.001 a 50 mg/kg de peso corporal/día, en dosis únicas o divididas. Puesto que la dosificación varía dependiendo de varias condiciones, una dosificación más pequeña que el intervalo anterior puede ser suficiente o una dosificación más grande que el intervalo anterior puede requerirse.
Efecto de la invención El compuesto de pirrolidina de la presente invención tiene un efecto de inhibir la recaptación de uno, dos o tres tipos de monoaminas (es decir, seroíonina, norepinefrina, dopamina). El compuesto de pirrolidina de la presente ¡nvención exhibe una actividad inhibidora de la capíación significativamente más fuerte para una de estas tres monoaminas que los compuestos conocidos, que íienen una actividad inhibidora de la captación de las monoaminas en experimentos in vitro o ex vivo. En el esludio de microdiálisis, el compuesto de pirrolidina de la presente invención también exhibe efectos significativamente más fuertes para incrementar una de estas tres monoaminas en el cerebro de rata que los compuestos conocidos que tienen aclividad inhibidora de la recapíación de las monoaminas. El compuesto de pirrolidina de la presente invención tiene un espectro más amplio para el tratamiento médico que los antidepresivos conocidos. El compuesto de pirrolidina de la presente invención exhibe suficientes efectos terapéuíicos, incluso después de una adminisíración a corto plazo. El compuesío de pirrolidina de la presente invención tiene una excelente biodisponibilidad, poca actividad inhibidora de la enzima metabólica en el hígado, pocos efecíos laterales y es muy seguro.
El compuesto de pirrolidina de la preseníe invención exhibe una fuerte actividad en una prueba de nado forzado/prueba de suspensión de la cola en raíón, que se uíiliza para seleccionar antidepresivos. El compuesto de pirrolidina de la presente invención también exhibe fuerte actividad en la prueba de nado forzado en ratas, que se utiliza para seleccionar antidepresivos. El compuesto de pirrolidina de la présenle invención lambién exhibe una fuerte actividad en el modelo de hipotermia inducida por reserpina, que se utiliza para seleccionar antidepresivos. El compuesto de pirrolidina de la presente invención también exhibe una fuerte acíividad en la prueba del comportamienío de eníerrar una canica en el ralón, y un modelo acondicionado de lensión por miedo, que son modelos de enfermedad relacionada con la ansiedad o la lensión. El compuesto de pirrolidina de la presente invención tiene un efecto de inhibir la recaptación de una, dos o tres clases de monoaminas (es decir, serotonina, norepinefrina, dopamina), y por lo tanto, es efectivo para íralar varios írasíornos causados por la neurolransmisión reducida de la serotonina, norepinefrina o dopamina. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen hipertensión, depresiones (por ejemplo, depresión mayor, trasíorno bipolar 1 , trastorno bipolar 2, episodio mezclado, trasíornos distímicos, ciclo rápido, depresión atípica, trasíornos afectivos eslacionales, depresión posparto, depresión menor, trasíorno depresivo breve recurrente, depresión iníratable/depresión crónica, depresión doble, trasíornos del ánimo inducidos por el alcohol, ansiedad y trasiornos depresivos mezclados; depresiones inducidas por varios trastornos físicos tales como enfermedad de Cushing, hipotiroidismo, síndrome de hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, amenorrea y síndrome de lacíancia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, sangrado intracerebral, diabetes, síndrome de fatiga crónica y cánceres; depresión de la edad media, depresión senil, depresión de niños y adolescentes, depresión inducida por medicinas íales como i níe ríe roñes), depresión inducida por el írasíorno de ajuste, ansiedad inducida por el trasíorno de ajuste, ansiedad inducida por varios trastornos físicos (por ejemplo, neuropatía (trauma de cabeza, infección cerebral, lesión del oído interno), disturbio cardiovascular (paro cardiaco, ritmo cardiaco anormal), trastorno endocrino (hiperfunción adrenal, caquexia exoftálmica), problemas de la respiración (asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica)), trasíornos generalizados de ansiedad, miedos (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de esírés postraumáíico, síndrome de estrés agudo, írasíornos de la personalidad evasiva, íraslorno disfórmico corporal, eyaculación precoz, trasíornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, al alcohol, a la cocaína, a la heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea acuminada, migraña, írasíomo del dolor, enfermedad de Alzheimer, írastornos obsesivos-compulsivos, frastornos del pánico, trasíornos de la memoria (por ejemplo, demencia, írasíorno amnésico y declinación cognosciliva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia causada por la enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson inducido por un agente neuroléptico, discinesia tardía), trasíornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolacíinemia), espasmo vascular (en particular, en el sislema circulaíorio sanguíneo en el cerebro), ataxia cerebelar, trastornos del tracío gastrointesíinal (incluyendo cambios en el movimienío y secreción), síndrome negativo de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, inconlinencia por tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trasíorno de hiperacíividad con falía de atención (ADHD), hemicrania paroxismal crónica, fatiga crónica, caíaplexia, síndrome de apnea del sueño y cefalea (relacionada con angiopalia).
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Los Ejemplos de Preparación, Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Prueba Farmacológicos se explican a continuación.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 El compuesto de la preseníe invención (100 g), 40 g de Avicel (nombre comercial, fabricado por Asahi Kasei Corporalion), 30 g de almidón de maíz, y 2 g de estearaío de magnesio se mezclaron, íriíuraron y a conlinuación se someíieron a íableleado utilizando a punzón de 10.0 mm de diámetro para las tableías recubiertas con azúcar. Las tabletas asi obtenidas se recubrieron uíilizando un agente de recubrimiento de película que comprende 10 g de TC-5 (nombre comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Lid., hidroxipropil melilcelulosa), 3 g de polietilenglicol 6000, 40 g de aceite de ricino, y una cantidad adecuada de etanol, produciendo tablelas recubiertas con una película que íienen los ingredieníes mencionados aníeriormeníe.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Sintesis del éster ter-butílico del ácido 3-[(3,4-diclorofenil)-( - fluorofenil)amino]pirrolidin-1 -carboxílico Se agregó hidruro de sodio (0.19 g, 60% en aceiíe) a 10 ml de sulfóxido de dimelilo (DMSO), y se agitó a 60°C durante una hora. Posleriormeníe, se agregó 1.0 g de (3,4-diclorofenil)-(4-fluorofenil)amina a la mezcla y se agitó a 60°C durante una hora. Una solución de DMSO que contiene 2.0 g de éster ter-buíílico del ácido 3-(íoluen-4-sulfoniloxi)pirrolidin-1-carboxílico se agregó gradualmeníe a la mezcla y se agiíó a 60°C durante 15 horas. Se agregó aceíato de eíilo a la solución de reacción. La solución se lavó a coníinuación con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:aceíaío de eíilo = 20:1). El solvente de elución se destiló bajo presión reducida para, por lo íanío, obíener 0.29 g de un aceile marrón del éster ter-butílico del ácido 3-[(3,4-diclorofenil)-(4-fluorofenil)amino]pirrolidin-1 -carboxílico. H RMN (CDCb) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.74-1.92 (1 H, m), 2.04-2.22 (1 H, m), 3.10-3.35 (3H, m), 3.61-3.85 (1 H, m), 4.31-4.48 (1 H, m), 6.42 (1 H, dd = 2.9 Hz, J = 8.9 Hz), 6.67 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 6.90-7.22 (5H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Síntesis del éster ter-butilico del ácido 3(8)4(3,4- diclorofenil)fenilaminolpirrolidin-1-carboxilieo Se agregó hidruro de sodio (0.36 g, 60% en aceite) a 20 ml de sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se agitó a 60°C durante una hora. Posteriormente, se agregaron 2.0 g de 3,4-diclorofenil-fenilamina a la mezcla y se agitó a 60°C durante una hora. Una solución de DMSO que contiene 1.5 g de éster ter-butílico del ácido 3(R)-metansulfoniloxipirrolidin-1 -carboxílico se agregó gradualmente a la mezcla y se agitó a 60°C durante 15 horas. Se agregó acetato de etilo a la solución de reacción, y la solución de reacción se lavó a continuación con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El solveníe se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó medianle cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 20:1). El solvente de elución se destiló bajo presión reducida para obtener por lo tanto 0.13 g de un sólido amorfo marrón claro del éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(3,4-diclorofenil)fenilamino]pirrolidin-1 -carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.42 (9H, s), 1.73-1.93 (1 H, m), 2.05-2.23 (1 H, m), 3.10-3.36 (3H, m), 3.61-3.83 (1 H, m), 4.33-4.50 (1 H, m), 6.48 (1 H, dd, J = 2.9 Hz, J = 10.3 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 6.96-7.07 (2H, m), 7.16-7.34 (2H, m), 7.35-7.46 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Síntesis de la ((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)-(3-fluorofenil)amcna Una solución de tolueno que contiene 2.2 g de (S)-1-bencilpirrolídin-3-ilamina (12.5 mmoles), 2.2 g de 3-bromofluorobenceno (12.5 mmoles), 0.31 g de 2,2'-bis(difenilfosf¡no)-1 ,r-binafíilo (BINAP, 0.51 mmoles), 0.14 g de bis(dibencilidenaceíon)paladio (Pd(dba)2, 0.22 mmoles), y 1.3 g de íer-butóxido de sodio (13.2 mmoles), se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La solución de reacción se filtró para eliminar la materia insoluble, y se agregaron acetato de etilo y agua al filírado para separar la solución en capas. La capa orgánica se lavó con agua, el solvenle se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetalo de etilo = 20:1 ? 1 :1). El solvente de elución se destiló bajo presión reducida para obíener por lo íanto 3.0 g de un aceile incoloro de la ((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)-(3-fluorofenil)amina. 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.59-1.78 (2H, m), 2.21-2.38 (1 H, m), 2.39-2.50 (1 H, m), 2.55 (1 H, dd, J = 3.3 Hz, J = 9.7 Hz), 2.71-2.85 (2H, m), .63 (2H, s), 3.90-4.10 (1 H, m), 6.24 (1 H, dt, J = 2.3 Hz, J = 11.6 Hz), .29-6.41 (2H, m), 7.02-7.11 (1 H, m), 7.21-7.39 (5H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Sintesis de ia ((S)-1-bencilpirrolidin-3-?J)-feniiam5na La ((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)-fenilamína se sintetizó utilizando (S)-1-bencilpirrolidin-3-ilamina y bromobenceno de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 3. Sustancia oleosa marrón H RMN (CDCI3) d ppm: 1.56-1.78 (2H, m), 2.22-2.39 (1 H, m), 2.41-2.58 (1 H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.01 (1 H, s), 6.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.64-6.73 (1H, m), 7.11-7.19 (2H, m), 7.21-7.36 (5H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Sintesis del ((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)-(3-fluoroferii¡IM4- trifluorometilfeniDamína Una solución de tolueno que coníiene 0.7 g de ((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)-(3-fluorofenil)amina (2.6 mmoles), 0.59 g de 4-bromobenzofrifluoruro (2.6 mmoles), 65 mg de BINAP (0.1 mmoles), 23 mg de acétalo de paladio (0.1 mmoles) y 0.28 g de ter-buíóxido de sodio (2.9 mmoles), se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La solución de reacción se filtró para eliminar el material insoluble, y se agregaron acétalo de etilo y agua al filtrado para separar la solución en capas. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 20:1 ? 10:1). El solvente de elución se destiló bajo presión reducida para obtener por lo tanto 0.48 g de la ((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)-(3-fluorofenil)-(4-trifluorometilfenil)amina oleosa incolora. 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.82-2.01 (1 H, m), 2.17-2.31 (1 H, m), 2.61-2.78 (3H, m), 3.45 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 3.64 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 4.55 (1H, m), 6.78-6.86 (3H, m), 6.88-6.96 (2H, m), 7J9-7.36 (6H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Síntesis del éster ter-butílico del ácido 3ÍS)-(3-c8oro-4- fluorofenilamino)pirrolidin-1 -carboxilico A una solución de 50 ml de lolueno que contiene 5.0 g del éster ter-butílico del ácido 3(S)-aminopirrolidin-1-carboxílico (27 mmoles) y 5.7 g de 4-bromo-2-cloro-1 -fluorobenceno (27 mmoles), se le agregaron 1.7 g de BINAP (2.7 mmoles), 0.30 g de acetato de paladio (1.3 mmoles) y 3.5 g de ter-butóxido de sodio (36 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 8 horas, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua a la solución de reacción, y se realizó la extracción con acetato de etilo Después de secar sobre sulfato de sodio y la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromaíografía en columna de gel de sílice (n-hexano aceíaío de etilo = 4 1) El solvente se desfiló bajo presión reducida, y el residuo se recpslalizó a partir de éter dietílico para obtener por lo tanío 4 76 g del ésler ter-butílico del ácido 3(S)-(3-cloro-4-fluorofen?lam?no)p?rrol?d?n-1-carboxíl?co blanco en polvo 1H RMN (CDCI3) d ppm 1 47 (9H, s), 1 78-1 96 (1H, m), 2 10-2 28 (1 H, m), 2 10-2 28 (1 H, m), 3 11-3 30 (1 H, m), 3 30-3 56 (2H, m), 3 57-3 79 (2H, m), 3 85-4 03 (1 H, m), 6 38-6 47 (1 H, m), 6 60 (1 H, dd, J = 6 0 Hz, J = 2 9 Hz), 6 90-7 00 (1 H, m) EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Síntesis del éster ter-butílico del ácido 3(S)-(3-clloro-4- luorofenilamino)pirrolidin-1-carbox¡lico A una solución de 50 ml de alcohol isopropílico que contiene 15 0 g del éster ter-butílico del acido 3(S)-am?nop?rrol?dín-1-carboxíl?co (80 5 mmoles) y 24 8 g de 2-cloro-1-fluoro-4-yodobenceno (96 7 mmoles), se le agregaron 1 54 g de yoduro de cobre (I) (8 1 mmoles), 9 0 ml de etilenglicol (10 1 mmoles) y 34 2 g de fosfato de potasio (161 mmoles), y se calentó bajo reflujo bajo una aímósfera de nitrógeno durante 46 horas La solución de reacción se enfrio a temperatura ambiente y se filtró ulilizando Cellte La susíancia resíante en el filíro se lavó con acetaío de etilo y el filtrado se conceníró bajo presión reducida junto con los lavados, y el residuo se purificó mediante cromaíografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetaío de etilo = 4:1). El solvente se desfiló bajo presión reducida, y el residuo se recrislalizó a partir de éíer dieíílico para obtener por lo tanto 15.9 g del éster ter-butílico del ácido 3(S)-(3-cloro-4-fluorofenilamino)pirrolidin-1 -carboxílico blanco en polvo. 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.47 (9H, s), 1.78-1.96 (1 H, m), 2.10-2.28 (1 H, m), 2.10-2.28 (1 H, m), 3.11-3.30 (1 H, m), 3.30-3.56 (2H, m), 3.57-3.79 (2H, m), 3.85-4.03 (1 H, m), 6.38-6.47 (1 H, m), 6.60 (1 H, dd, J = 6.0 Hz, J = 2.9 Hz), 6.90-7.00 (1 H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 8 Sintesis del éster ter-butilico del ácido 3(S)-(3-cianofenilartníno)pirro05 ]¡rt)- 11 -carboxílico A una solución de tolueno (7 ml) que contiene 2.82 g del éster ter-butílico del ácido 3(S)-aminopirrolidin-1-carboxílico (15 mmoles) y 1.82 g de 3-bromobenzonitrilo (10 mmoles), se le agregaron 68.5 mg de BINAP (0.11 mmoles), 22.5 mg de acétalo de paladio (0.1 mmoles) y 3.91 g de carbonato de cesio (12 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua a la solución de reacción, y se realizó la extracción con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de sodio y la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó a continuación mediante cromatografia en columna de gel de sílice (n-hexano:aceíaío de eíilo = 4:1). El produelo purificado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para obtener por lo tanto 1.56 g del éster ter-butílico del ácido 3(S)-(3-cianofenilamino)pirrolidin-1 -carboxílico amarillo claro en polvo. 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.46 (9H, s), 1.8-2.0 (1 H, m), 2.1-2.3 (1 H, m), 3.1-3.6 (3H, m), 3.6-3.8 (1 H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 6.99 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 7.6 Hz, J = 8.4 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 9 Sintesis del éster ter-butílico del ácido 3(SM3-cloro-4- metoxifenilamino)pirrolidin-1-carboxílico A una solución de 5 ml de tolueno que coníiene 0.20 g del ésler ter-butílico del ácido 3(S)-aminopirrolidin-1-carboxílico (1.1 mmoles) y 0.238 g de 2-cloro-3-bromoanisol (1.1 mmoles), se le agregaron 67.0 mg de BINAP (0.11 mmoles), 24 mg de tris(dibencilidenaceton)dipaladio (0.027 mmoles) y 144 mg de ter-bulóxido de sodio (1.5 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo bajo una aímósfera de nilrógeno a 100°C duraníe una hora. Después de enfriar a lemperaíura ambiente, la solución de reacción se filtró uíilizando Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó medianíe cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetalo de etilo = 10:1 ? 3:1). El producto purificado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para obtener por lo tanío 0.28 g de un sólido amorfo amarillo claro del éster íer-buíílico del ácido 3(S)-(3-cloro-4-meloxifenilamino)pirrolidin-1 -carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.47 (9H, s), 1.80-1.90 (1 H, m), 2.10-2.20 (1 H, m), 3.10-3.25 (1 H, m), 3.38-3.75 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.92-3.96 (1 H, m), 6.47 (1 H, dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.81 (1 H, d, J = 8.8 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 10 Sintesis del éster ter-butilico del ácido 3(SW metoxifenilamino)pirrolidin-1 -carboxilico A una solución de 10 ml de eíanol que coníiene 0.28 g del ésíer íer-buíílico del ácido 3(S)-(3-cloro-4-meíoxifenilamino)pírrolidin-1 -carboxílico se le agregaron 0.2 ml de una solución 5 N de hidróxido de sodio y 0.1 g de paladio-carbono al 10%. La reducción catalítica se condujo a temperaíura ambientó y presión atmosférica (presión ordinaria). La solución de reacción se filtró uíilízando Celiíe y se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, y se realizó la extracción con diclorometano. El extracío se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasía sequedad bajo presión reducida para obtener por lo tanío 0.25 g de un sólido amorfo amarillo del éster ter-buíílico del ácido 3(S)-(4-metoxifenilamino)pirrolidin-1-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d ppm 1 46 (9H, s), 1 79-1 88 (1H, m), 2 10-2 22 (1 H, m), 3 12-3 25 (1 H, m), 3 30-3 52 (3H, m), 3 60-3 75 (4H, m), 3 88-4 00 (1 H, m), 6 50-6 58 (2H, m), 6 72-6 80 (2H, m) EJEMPLO DE REFERENCIA 111 Sintesis del éster ter-butilico del ácido 3ÍS)-íbi8-(3- fluorofenil)amino1pirrolidin-1 -carboxílico A una solución de 10 ml de tolueno que contiene 1 0 g del éster ter-butílico del ácido 3(S)-am?nop?rrol?d?n-1-carboxíl?co (5 3 mmoles) y 2 3 g de 3-bromo-1 -fluorobenceno (13 mmoles), se le agregaron 32 mg de tetrafluoroborato de tp-ter-butilfosfina (0 11 mmoles), 24 mg de acetato de paladio (0 11 mmoles) y 1 5 g de ter-butóxido de sodio (16 mmoles) La mezcla se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 8 horas Después de enfriar a temperaíura ambiente, se agregó agua a la solución de reacción, y se condujo la exlracción con aceíaío de etilo Después del secado sobre sulfaío de sodio y la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano acetato de etilo = 4 1) El producto purificado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para obtener por lo tanío 1 56 g del éster ter-butílico de ácido 3(S)-[b?s-(3-fluorofen?l)am?no]p?rrol?d?n-1-carboxíl?co oleoso amarillo 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.78-1.95 (1 H, m), 2.02-2.26 (1 H, m), 3.12-3.39 (3H, m), 3.65-3.83 (1 H, m), 4.35-4.51 (1 H, m), 6.61 (2H, dt, J = 2.1 Hz, J = 11.0 Hz), 6.61-6.68 (2H, m), 6.77 (2H, 1, J = 8.0 Hz), 7.18-7.31 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 12 Síntesis del éster ter-butílico del ácido 3(SM(3,4-diclorofen»l)-tia2(0>D-2- »lamino]pirrolidin-1-carboxilico A una solución de 150 ml de tolueno que contiene 20.0 g del ésíer ler-butílíco del ácido 3(S)-(3,4-diclorofenilamino)pirrolidin-1 -carboxílico (60.4 mmoles) y 15.0 g de 2-bromotiazol (91.5 mmoles), se le agregaron 1.86 g de íetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfina (6.4 mmoles), 2.88 g de íris(dibencilidenaceton)dipaladio (3.15 mmoles) y 11.6 g de ter-buíóxido de sodio (120 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo bajo una almósfera de nitrógeno durante 9 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró utilizando Celite. Se agregó agua al filtrado, y se condujo la extracción con aceíato de eíilo. Después del secado sobre sulfato de sodio y la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó a continuación medianíe cromaíografía en columna de gel de sílice (n-hexano:aceíato de etilo = 4:1). El producto purificado se concentró hasía sequedad bajo presión reducida para obtener por lo tanto 7.94 g del éster ter-buíílico del ácido 3(S)-[(3,4-diclorofenil)-tiazol-2-ilamino]pirrolidin-1 -carboxílico amarillo en polvo. 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.83-2.03 (1 H, m), 2.11-2.35 (1 H, m), 3.18-3.42 (3H, m), 3.73-3.87 (1 H, m), 4.97-5.09 (1 H, m), 6.53 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 7.14 (1 H, dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz), 7.22 (1 H, s amplio), 7.39 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.56 (1 H, d amplio, J = 8.5 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 13 Síntesis del éster ter-butilico del ácido 3(SH(3-cloro-4-fly@rofeni 3-ilamino1pirrolidin-1-carboxílico A una solución de 10 ml de tolueno que contiene 1.0 g del éster íer-butilico del ácido 3(S)-(3-cloro-4-fluorofenilamino)pirrolidin-1 -carboxílico (3.2 mmoles) y 0.75 g de 3-bromopiridina (4.75 mmoles), se le agregaron 50 mg de 9,9-dimeíil-4,5-bis(difenilfosfino)xanleno (XANTPHOS, 0.09 mmoles), 21.4 mg de acétalo de paladio (0.10 mmoles) y 11.6 g de ter-butóxido de sodio (120 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo bajo una aímósfera de nitrógeno durante 9 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se filtró uíilizando Celiíe. Se agregó agua al filírado, y se condujo la exlracción con acétalo de etilo. Después del secado sobre sulfalo de sodio y la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1 :1). El producto purificado se concentró bajo presión reducida para obtener por lo tanto 1.14 g del éster ter-butilico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)piridin-3-ilamino]pirrolidín-1 -carboxílico amarillo claro oleoso. 1H RMN (CDCb) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.79-1.98 (1 H, m), 2.08-2.29 (1 H, m), 3.12-3.41 (3H, m), 3.65-3.85 (1 H, m), 4.38-4.51 (1 H, m), 6.83-6.91 (1 H, m), 7.00-7.23 (4H, m [incluyendo 7.04 ppm (dd, J = 2.7 Hz, J = 6.4 Hz)]), 8.14 (1 H, s), 8.22 (1 H, d, J = 4.4 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 14 Síntesis del éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4- fluorofenil)ciclohexilamino]pirrolidin-1-carboxilñco A 3 ml de una solución de ácido acético que contiene 0.60 g del éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)amíno]pirrolidin-1-carboxílico (1.9 mmoles) y 0.56 g de ciciohexanona (5.7 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le agregaron 1.21 g de triacetoxiborohidruro de sodio (5.7 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. Se agregó diclorometano a la solución de reacción, la solución de reacción se lavó con agua y una solución salurada acuosa de carbonato ácido de sodio, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acelato de etilo = 10:1). El solvente se destiló del producto purificado bajo presión reducida para oblener por lo lanto 0.24 g del ésíer ler-butílico del ácido 3-[(S)-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclohexilamino]pirrolidin-1-carboxílíco incoloro oleoso. 1H RMN (CDCI3) d ppm: 0.81-1.32 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.60-2.00 (6H, m), 2.79-2.93 (1 H, m), 2.98-3.10 (1 H, m), 3.16-3.31 (1 H, m), 3.35-3.70 (2H, m), 3.35-3.70 (2H, m), 3.85-4.07 (1 H, m), 6.85-7.13 (3H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 15 Sintesis del éster ter-butilico del ácido 3(S)-[(4-carboxifen5l)- 3-cBoro-4° fluorofenil)amino]pirrolidin-1 -carboxílico A una solución de elanol que conliene 1.7 g del éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(4-etoxicarbonilfenil)amino]pírrolidin-1-carboxilico (3.7 mmoles), se le agregaron 6 ml de una solución 5 N de hidróxido de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente duraníe 15 horas. Se agregaron diclorometano y ácido acético a la solución de reacción para hacer acida la solución de reacción. Después de lavar con agua tres veces y con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio una vez, el solvenle se destiló bajo presión reducida para obtener por lo tanto 1.50 g del éster ler-butílico del ácido 3(S)-[(4-carboxifenil)-(3-cloro-4-fluorofenil)amíno]pirrolidin-1 -carboxilico blanco en polvo. 1H RMN (DMSO-de) d ppm: 1.33 (9H, s), 1.72-1.88 (1 H, m), 2.06-2.26 (1 H, m), 2.99-3.23 (3H, m), 3.61 (1 H, dd, J = 6.4 Hz, J = 11.3 Hz), .53-4.69 (1 H, m), 6.57-6.65 (2H, m), 7.19-7.28 (1 H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.68-7.78 (2H, m), 12.3 (1 H, s amplio).
EJEMPLO DE REFERENCIA 18 Síntesis del éster ter-butilico del ácido 3(S)-f(3-cloro-4- 8uorofep??íl])-([4- metansulfonilfenil)amino1pirrolidin-1-carboxflñco A una solución de diclorometano que contiene 0.45 g del éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(4-metansulfanilfenil)amino]pirrolidin-1-carboxílico (1.0 mmoles), se le agregaron 0.54 g de ácido melacloroperoxibenzoico (3.1 mmoles) a 0°C, seguido por agitación a 0°C durante 2 horas. La solución de reacción se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Posteriormente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1 —* 1 :1). El solvente se desfiló del producío purificado bajo presión reducida para oblener por lo tanlo 0.42 g del éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(4-metansulfonilfenil)amino]pirrolidin-1 -carboxílico amarillo claro oleoso. RMN (CDCI3) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.80-1.91 (1H, m), 2.11-2.29 (1 H, m), 3.01 (3H, s), 3.16-3.40 (3H, m), 3.70-3.86 (1H, m), 4.49-4.61 (1 H, m), 6.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (1 H, ddd, J = 2.6 Hz, J = 4.1 Hz, J = 8.6 Hz), 7.01-7.06 (1 H, m), 7.19-7.23 (1 H, m), 7.24-7.31 (1 H, m), 7.66-7.74 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Síntesis del éster ter-butilico del ácido 3(SH(3-cSoro-4-fluorofen5DM(B- cianopiridin-2-il)amino1pirrolidin-1-carboxili(?@ El éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(6-bromopiridin-2-il)-(3-cloro- 4-fluorofenil)amino]pirrolidin-1-carboxílico (500 mg, 1.06 mmoles), cianuro de zinc (250 mg, 2.12 mmoles) y tetracis(trifenílfosfin)palad¡o (122 mg, 0.106 mmoles), se suspendieron en 8 ml de dimetilformamida (DMF), seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 110°C durante 9 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron acéfalo de etilo y agua a la solución de reacción para separar la solución en capas. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvenle se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de silice (n-hexano:acetato de etilo = 6:1 ? 3:1). El solvente se destiló a partir del producto purificado bajo presión reducida para obtener por lo tanto 398 mg del éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(6-cianopiridin-2-il)amino]pirrolidin-1 -carboxilico incoloro oleoso. ? RMN (CDCI3) d ppm: 1.44 (9H, s), 1.74-1.84 (1H, m), 2.03-2.24 (1 H, m), 3.08-3.32 (3H, m), 3.76-3.86 (1 H, m), 5.28-5.38 (1 H, m), 6.21 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.23-7.42 (3H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 18 Síntesis del éster ter-butílico del ácido 3(SH(3-cioro-4-fi iorofenii - V- fluorofenil)piridin-2-inamino)pirrolidin-1-carbox?lico El éster ter-buíílico del ácido 3(S)-[(5-bromopiridin-2-il)-(3-cloro- 4-fluorofenil)amino]pirrolidin-1 -carboxílico (300 mg, 0.64 mmoles), el ácido 4-fluorofenilbórico (98 mg, 0.7 mmoles), íelracis(írífenilfosfin)paladio (23 mg, 0.02 mmoles) y una solución acuosa 2 M de carbonaío de sodio (0.83 ml), se agregaron a tolueno (3 ml), seguido por agitación bajo una aímósfera de nitrógeno a 100°C durante 10 horas. Después de enfriar a temperalura ambientó, se agregaron acetato de etilo y agua a la solución de reacción para separar la solución de reacción en capas. La capa orgánica se lavó con suero fisiológico saturado, seguido por agitación sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:aceíato de eíilo = 5:1). El solveníe se destiló a partir del producto purificado bajo presión reducida para obtener por lo lanío 255 mg del sólido blanco del ésíer ler-buíílíco del ácido 3(S)-{(3-cloro-4-fluorofenil)-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]amino}pirrolidin-1-carboxílico. ? RMN (CDCI3) d ppm: 1.44 (9H, s), 1.78-1.89 (1 H, m), 2.05-2.23 (1 H, m), 3.07-3.31 (3H, m), 3.85 (1 H, dd, J = 7.1 , 10.8 Hz), 5.31-5.42 (1 H, m), 6.08 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.06-7.14 (3H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.41-7.50 (3H, m), 8.37-8.41 (1 H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 19 Síntesis del éster ter-butíiico dei ácido 3(S)-f(3-cloro-4-ifBuorofenñll])-([4- tiofen-3-ilfenil)aminolpirrolidin-1 -carboxílico Uíilizando el ésíer ter-buíílico del ácido 3(S)-[(4-bromofenil)-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolidin-1 -carboxílico y el ácido 3-tiofenbórico, se sínlelizó el ésíer ter-buíílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(4-tiofen-3-ilfenil)amino]pirrolidín-1 -carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 9. Susíancia incolora oleosa ? RMN (CDCI3) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.83-1.88 (1 H, m), 2.05-2.20 (1 H, m), 3.18-3.31 (3H, m), 3.63-3.84 (1 H, m), 4.40-4.51 (1 H, m), 6.71-6.80 (1 H, m), 6.85-6.88 (2H, m), 6.94 (1 H, dd, J = 2.8 Hz, J = 6.4 Hz), 7.05-7.10 (1H, m), 7.30-7.45 (3H, m), 7.50-7.55 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA Síntesis del éster ter-butílico del ácido (S)-((3-cloro-4-flu@rofenil]>°[f@-(4- metilpiperacin-1-il)piridin-2-il]amino)pirrolidin-1 -carboxilico El éster ter-buíilico del ácido 3(S)-[(6-bromopiridin-2-il)-(3-cloro- 4-fluorofenil)amino]pirrolidin-1 -carboxílico (200 mg, 0.43 mmoles), 1-meíilpiperacina (0.61 ml, 0.55 mmoles), 9,9-dimelil-4,5-bís(difenilfosfino)xanteno (XANTPHOS, 12 mg, 0.02 mmoles), tris(dibencilidenaceton)dipaladio (9 mg, 0.01 mmoles) y t-butóxido de sodio (61 mg, 0.63 mmoles), se agregaron a tolueno (5 ml), seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 8 horas. El material insoluble se eliminó mediante filtración, y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 4:1). El solvente se destiló a partir del producto purificado bajo presión reducida para obtener por lo tanto 102 mg del éster ter-butílico del ácido (S)-{(3-cloro-4-fluorofenil)-[6-(4-metilpiperacin-1-il)piridín-2-¡l]amino}pirrol¡din-1 -carboxílico incoloro oleoso. ? RMN (CDCI3) d ppm: 1.44 (9H, s), 1.74-1.89 (1 H, m), 2.03-2.21 (1 H, m), 2.36 (3H, s), 2.51-2.55 (4H, m), 3.08-3.31 (3H, m), 3.54 (4H, s amplío), 3.64-3.90 (1H, m), 5.10-5.23 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.01 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.03-7.08 (1 H, m), 7.19-7.25 (3H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 21 Sintesis del éster ter butílico del ácido 3(S)-r(3-eloro-4-fBuorofenplM ° piperidin-1 -ilfenil)amino]pirrolidin-1 -carboxílieo Utilizando el éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(4-bromofenil)-(3-cloro-4-fluorofenil)am¡no]p¡rror?din-1 -carboxílico y piperidina, se sintelizó el éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(4-piperidin-1- ilfenil)amino]pirrolidin-1 -carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 11.
Sustancia incolora oleosa ? RMN (CDCI3) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.55-1.62 (2H, m), 1.68-1.73 (4H, m), 1.74-1.90 (1 H, m), 2.02-2.18 (1 H, m), 3.16-3.29 (7H, m), 3.61-3.81 (1 H, m), 4.23-4.38 (1 H, m), 6.40-6.46 (1 H, m), 6.59-6.62 (1 H, m), 6.86-6.92 (5H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 22 Síntesis del éster ter-butilico del ácido 3(S)-|(3-cloro-4°€ianoferi)ñl])-([ cloro-4-fluorofenil)amino1pirrolidin-1-carboxilBco A una solución de tolueno anhidro que contiene el éster íer-bulílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolidin-1 -carboxílico (0.50 g, 1.6 mmoles) y 2-cloro-4-fluorobenzonilrilo (0.30 g, 1.9 mmoles), se le agregaron 1.45 ml de una solución de teírahidrofurano que coníiene bis(lrimelilsilil)amida de sodio (1.1 M) utilizando una jeringa. La mezcla se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno duraníe 8 horas y se enfrió a íemperaíura ambientó. Se agregó agua a la solución de reacción, y se condujo la extracción con éter dietílico. Después de enfriar sobre sulfato de sodio y la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de silice (n-hexano:acetato de etilo = 4:1). El producto purificado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para obtener por lo tanto 0.56 g del sólido blanco amorfo del éster ler-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-cianofenil)-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolidin-1 -carboxilico. RMN (CDCI3) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.76-1.93 (1 H, m), 2.11-2.27 (1 H, m), 3.15-3.39 (3H, m), 3.66-3.87 (1 H, m), 4.39-4.55 (1 H, m), 6.42 (1 H, dd, J = 2.5 Hz, J = 9.0 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.98-7.04 (1 H, m), 7.20 (1 H, dd, J = 2.5 Hz, J = 6.5 Hz), 7.23-7.32 (1 H, m), 7.40 (1 H, d, J = 8.5 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 23 Sintesis de la 2-(4-clorobutoxi)piridina A una solución de DMF (110 ml) que contiene 2-piridinol (10 g, 105 mmoles) y 1-bromo-4-clorobutano (36 ml, 315 mmoles), se le agregó carbonato de potasio (16 g, 116 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. Se agregó agua (300 ml) a la solución de reacción, y a continuación se condujo la extracción con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con agua (300 ml) dos veces y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó a continuación mediante cromaíografia en columna de gel de sílice (n-hexano:acetalo de etilo = 5:1). El producto purificado se conceníró bajo presión reducida para obtener por lo tanto 3.32 g de la 2-(4-clorobutoxi)piridina incolora oleosa.
EJEMPLO DE REFERENCIA 24 Síntesis del éster ter-butílico del ácido 3(S)-f4-(p»ridin-2° iioxi)butilaminolpirrolidin-1 -carboxílico El ésíer ter-buíílico del ácido 3(S)-aminopirrolidin-1 -carboxílico (0.93 g, 5.0 mmoles), 2-(4-clorobuloxi)piridina (0.93 g, 5.0 mmoles), carbonató de poíasio (0.83 g, 6.0 mmoles) y yoduro de sodio (0.83 g, 5.5 mmoles) se suspendieron en acetonitrilo (20 ml) y se calentaron bajo reflujo durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (50 ml) a la solución de reacción y se condujo la extracción con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se secó sobre sulfaío de magnesio. El solvenle se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó a continuación mediante cromalografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetalo de etilo = 3:1). El producto purificado se concenlró bajo presión reducida para obtener por lo tanío 372 mg del ésíer íer-butílíco del ácido 3(S)-[4-(piridin-2-iloxi)bulilamino]pirrolidin-1 -carboxilico incoloro oleoso. 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.46 (9H, s), 1.5-1.9 (6H, m), 1.95-2.15 (1 H, m), 2.68 (2H, t, J = 7 Hz), 2.95-3.15 (1 H, m), 3.25-3.65 (4H, m), 4.30 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.71 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (1 H, dd, J = 5.5 Hz, J = 6.5 Hz), 7.5-7.65 (1 H, m), 8.14 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 5 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 25 Sintesis del éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofeBi5ll))-([3- cloropropil)aminolpirrolidin-1-carboxilieo El éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)amíno]pirrolidin-1 -carboxílico (3 g, 9.5 mmoles), 1-bromo-3-cloropropano (4.7 ml, 48 mmoles) y carbonato de potasio (1.97 g, 14.3 mmoles), se suspendieron en N-melilpirrolidona (NMP, 15 ml), seguido por agilación a 100°C duranle 8 horas. Después de enfriar a temperalura ambiente, se agregó agua a la solución de reacción, y se condujo la extracción con acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:1), y el producto purificado se concentró bajo presión reducida para obtener por lo tanto 1.0 g del éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(3-cloropropil)amino]pirrolidin-1 -carboxílico incoloro oleoso. 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.46 (9H, s), 1.7-2.1 (4H, m), 3.1-3.35 (4H, m), 3.35-3.7 (4H, m), 3.8-4.1 (1 H, m), 6.7-6.9 (1 H, m), 6.9-7.1 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 26 Sintesis del éster ter-butílico del ácido 3(S)-r(3-cloro-4-fJyorofep??nD-(í3° dimetilaminopropil)amino1pirrolidin-1-carbox»B5co El ésler ter-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(3-cloropropil)amino]pirrolidin-1-carboxílico (0.5 g, 1.24 mmoles), una solución de dimetilamina al 50% (1 ml) y yoduro de sodio (0.37 g, 2.5 mmoles) se suspendieron en DMF (3 ml), seguido por agitación a 60°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua a la solución de reacción, y se condujo la exlracción con acéfalo de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se destiló a continuación bajo presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo), y el producto purificado se conceníró a coníinuación bajo presión reducida para obtener por lo tanlo 0.36 g del éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(3-dimetilaminopropil)amíno]pirrolidin-1 -carboxílico incoloro oleoso. ? RMN (CDCI3) d ppm: 1.46 (9H, s), 1.5-1.75 (4H, m), 1.75-2.1 (2H, m), 2.19 (6H, s), 3.0-3.3 (4H, m), 3.3-3.75 (2H, m), 3.8-4.2 (1 H, m), 6.6-6.8 (1H, m), 6.8-7.1 (2H, m). Los compuestos mostrados a continuación se produjeron en la misma manera como en los Ejemplos de Referencia anteriores.
CUADRO 1 Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 RMN Ref. No. 27 -H -H -H -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.46 (9H, s), 1.85-1.95 (1 H, m), 2.15-2.23 (1 H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.39-3.51 (2H, m), 3.62- 3.75 (2H, m), 4.00-4.05 (1 H, m), 6.60 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.69-6.73 (1 H, m), 7.15-7.20 (2H, m). 28 -H -H -OCH3 -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.46 (9H, s), 1.79-1.88 (1 H, m), 2.10-2.22 (1 H, m), 3.12-3.25 (1 H, m), 3.30-3.52 (3H, m), 3.60- 3.75 (4H, m), 3.88-4.00 (1 H, m), 6.50-6.58 (2H, m), 6.72-6.80 (2H, m). 29 -H -H -CH3 -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.46 (9H, s), 1.80-1.92 (1 H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.15- 3.23 (1 H, m), 3.35-3.75 (4H, m), 3.95-4.05 (1 H, m), 6.51-6.55 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m).
Ej. de R1 R2 R4 R5 RMN Ref. No. 0 -H -H -OCH3 -Cl -H RMN (CDCI3) d ppm 1.47 (9H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.38-3.75 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.92-3.96 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.81 (1H,d,J = 8.8 Hz). 1 -H -H -F -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.46 (9H, s), 1.75-1.82 (1H, m), 2.00-2.24 (1H, m), 3.03-3.79 (5H, m), 3.80-4.05 (1H, m), 6.51-6.57 (2H, m), 6.90 (2H, dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz). 32 -H -H -H -H 1.47 (9H, s), 1.80-1.99 (1H, m), 2.10-2.26 (1H, m), 3.11-3.35 (1H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.61-3.77 (1H, m), 3.79-3.91 (1H, m), 3.94-4.08 (1H, m), 6.29 (1H, dt, J = 2.3 Hz y 11.4 Hz), 6.33-6.39 (1H, m), 6.40-6.47 (1H, m), 7.04-7.16 (1H, m) 33 -H -H -Cl -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1.47 (9H, s), 1.78-1.96 (1H, m), 2.10-2.28 (1H, m), 2.10-2.28 (1H, m), 3.11-3.30 (1H, m), 3.30-3.56 (2H, m), 3.57-3.79 (2H, m), 3.85-4.03 (1H, m), 6.38-6.47 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 6.0 Hz y 2.9 Hz), 6.90-7.00 (1H, ) Ej.de R1 R2 R4 R5 RMN Ref. No. 4 -H -H -F -CH3 -H RMN (CDCI3) d ppm 1.46 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, m), 2.1-2.2 (1H, m), 2.21 (3H, s), 3.1- 3.3 (1H, m), 3.3-3.8 (4H, m), 3.8-4.1 (1H, m), 6.3-6.5 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 8.9 Hz) 5 -H -H -H -CN -H RMN (CDCI3) d ppm 1.46 (9H, s), 1.8-2.0 (1H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 3.1-3.6 (3H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 3.9-4J (2H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 8.4 Hz) 36 -H -H -F -CF3 -H RMN (CDCI3) d ppm 1.47 (9H, s), 1.76-1.96 (1H, m), 2.11-2.27 (1H, m), 3.13-3.32 (1H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 3.61-3.84 (2H, m), 3.92-4.06 (1H, m), 6.66-6.76 (2H, m), 7.02 (1H,dd,J = 9.5 Hz, 9.5 Hz). 37 -H -H -Cl -Cl -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1.47 (9H, s), 1.80-1.92 (1H, s amplio), 2.11- 2.26 (1H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.79-3.89 (1H, m), 3.91-4.04 (1H, m), 6.42 (1H, dd, J = 2.7 Hz y 8.7 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7J9 (1H, d, J = 8.6 Hz) CUADRO 2 H N-R1 3.38-3.65 (3H, m). 40 /= RMN (CDCI3) d ppm —4 /) 1.47 (9H, s), 1.8-2.0 (1H, m), 2.1-2.3 (1H, N m), 3.1-3.3 (1H, m), 3.4-3.6 (2H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.0-7.2 (1H, m), 6.8-7.1 (2H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 2.18-2.32 m), 3.39-3.56 (2H, Hz, 11.5 Hz), 4.37- 1H, m), 7.84 (1H, d, , J = 1.0 Hz), 8.00 (1H, m), 1.97-2.24 = 7.5 Hz, 14.5 Hz), 3.13-3.29 (1H, m), 3.36-3.81 (4H, m), 3.95- 4.08 (1H, m), 6.42 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.52 (1H, s amplio), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz). m), 3.65-3.79 (1H, m), 4.27-4.42 (1H, m), 4.48-4.65 (1H, m), 6.35-6.42 (1H, m), 6.56- 6.64 (1H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 8.04-8.15 (1H, m), 1.74-2.01 , m), 3.19- 3.36 (1H, 3.63-3.85 (2H, m), 4.01-4.19 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J = = 2.2 Hzy 8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.13-7.21 , m), 7.59- 7.68 (1H, (1H, m), 2.19-2.29 , m), 3.41- 3.59 (2H, m), 3.68-3.90 (2H, m), 4.03-4.18 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J = 2.1 Hz y 8.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.17 (1H, d,J = 5.3 Hz), 7.59 (1H,d,J = 8.4 Hz) CUADRO 3 Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 RMN Ref. No. 6 -H -H -Cl -Cl -H RMN (CDCI3) d ppm 1.42 (9H, s), 1.73-1.93 (1H, m), 2.05-2.23 (1H, m), 3.10-3.36 (3H, m), 3.61-3.83 (1H, m), 4.33- 4.50 (1H, m), 6.48 (1H, dd, J = 2.9 Hzy J = 10.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.96-7.07 (2H, m), 7.16-7.34 (2H, m), 7.35- 7.46 (2H, m). 7 -H -H -SCH, -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.42 (9H, s), 1.75-1.92 (1H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.09- 3.33 (3H, m), 3.62-3.83 (1H, m), 4.38-4.55 (1H, m), 6.77-6.88 (4H, m), 6.97-7.08 (1H, m), 7.18- 7.33 (4H, m) 48 -H -H -Cl -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.42 (9H, s), 1.78-1.87 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 3.13-3.27 (3H, m), 3.68-3.79 (1H, m), 4.39- 4.45 (1H, m), 6.68-6.75 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m). 49 -H -H -H -Cl -Cl RMN (CDCI3) d ppm 1.36-1.49 (9H, m), 1.80- 1.98 (1H, m), 2.03-2.29 (1H, m), 3.19-3.41 (3H, m), 3.64-3.89 (1H, m), 4.44-4.59 (1H, m), 6.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.74- 6.85 (1H, m), 7.12-7.33 (4H, m), 7.46-7.52 (1H, m) Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 RMN Ref. No. 0 -H -H -OCF3 -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1.42 (9H, s), 1.76-1.91 (1 H, m), 2.02-2.21 (1 H, m), 3.08-3.86 (4H, m), 4.38-4.53 (1 H, m), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90- 6.96 (2H, m), 7.03-7.22 (3H, m), 7.29-7.40 (2H, m) 1 -H -H -CO2CH3 -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1.42 (9H, s), 1.73-1.92 (1 H, m), 2.08-2.28 (1 H, m), 3.12-3.34 (3H, m), 3.69-3.88 (4H, m con s a F 3.84), 4.49-4.65 (1 H, m), 6.50-6.59 (2H, m,), 7.08-7.16 (2H, m), 7.31- 7.51 (3H, m), 7.82 (2H, d, J = 6.1 Hz) 52 -H -Cl -H -Cl -H RMN (CDCI3) d ppm 1.42 (9H, s), 1.73-1.89 (1 H, m), 2.02-2.21 (1 H, m), 3.09-3.33 (3H, m), 3.62-3.85 (1 H, m), 4.35- 4.45 (1 H, m), 6.42 (2H, d, J = 1.6 Hz), 6.74 (1 H, s), 7.02-7.11 (2H, m), 7.30- 7.50 (3H, m) 53 -H -H -N02 -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.42 (9H, s), 1.78-1.95 (1 H, m), 2.09-2.28 (1 H, m), 3.10-3.38 (3H, m), 3.71-3.92 (1 H, m), 4.52- 4.69 (1H, m), 6.48-6.55 (2H, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.39-7.58 (3H, m), 8.04 (2H, d, J = 8.1 Hz) Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 RMN Ref. No. 4 -H -H -CH, -H -H 1H RMN (CDCI3) dppm 1.42 (9H, s), 1.80-1.85 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.18- 3.25 (3H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.85-6.90 (3H, m), 7.10-7.26 (4H,m). 5 -H -H -CHO -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1.42 (9H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 3.15-3.30 (3H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.55- 4.65 (1H, m), 6.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 9.75 (1H,s). 56 -H -H -Br -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1.41 (9H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 3.15-3.30 (3H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 4.38- 4.46 (1H,m), 6.65 (2H,d, J = 8.9 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.10-7.40 (5H, m). 57 -H -H -OCH, -Cl -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 3.15-3.30 (3H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.38-4.44 (1H, m), 6.65-6.70 (2H, m), 6.82-6.90 (3H, m), 7.07 (1H, s), 7.15-7.25 (2H, l CUADRO 4 No. 58 -H -H -OCH3 -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.42 (9H, s), 1.80-1.86 (1 H, m), 2.00-2J2 (1 H, m), 3J5- 3.26 (3H, m), 3.65-3.78 (1 H, m), 3.82 (3H, s), 4.40-4.50 (1 H, m), 6.63 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.75-6.80 (1 H, m), 6.86- 6.95 (2H, m), 7.00 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.10-7.20 (2H, m). 59 -H -H -OC2H5 -Cl -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.75-1.92 (1 H, m), 2.01-2.21 (1 H, m), 3.11-3.36 (3H, m), 3.64-3.83 (1H, m), 4.10 (2H, c, J = 7.0 Hz), 4.36-4.51 (1 H, m), 6.67-6.74 (2H, m), 6.83-6.93 (3H, m), 7.04-7.08 (2H, m), 7.14-7.27 (2H, m...
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 RMN Ref. No. 0 -H -H -OC3H7 -Cl -H RMN (CDCI3) d ppm 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz),1.43 (9H, s), 1.79-1.95 (1H, m), 1.96-2.20 (1H, m), 3J5-3.38 (3H, m), 3.60-3.85 (1H, m), 3.98 (2H, í, J = 6.5 Hz), 4.37-4.51 (1H, m), 6.66-6.73 (2H, m), 6.81-6.93 (3H, m), 7.03-7.09 (1H, m), 7.14-7.28 (2H, m) 1 -H -H -F -CH3 -H RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H,s), 1.7-1.9 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3J-3.4 (3H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 6.69 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.7-7J (4H, m), 7.1-7.3 (2H, m) 62 -H -OCH3 -F -F -H RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 3.1-3.4 (3H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.3-4.5 (1H, m), 6.0- 6.3 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.0-7.2 (1H, m), 7.2- 7.4 (2H, m) 63 -H -H -F -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1.42 (9H, s), 1.75-1.92 (1H, m), 2.00-2.24 (1H, m), 3.10- 3.32 (3H, m), 3.61-3.83 (1H, m), 4.41-4.53 (1H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.85- 7.10 (5H, m), 7J6-7.28 (2H, m) 64 -H -H -H -H -Cl RMN (CDCI3) d ppm 1.30-1.50 (9H toíal, m con dosssad1.41 y 1.44), 1.79- 1.96 (1H, m), 2.06-2.32 (1H, m), 3.12-3.41 (3H, m), 3.64- 3.91 (1H, m), 4.41-4.60 (1H, m), 6.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.70-6.81 (1H, m), 7.21-7.41 (5H, m), 7.47-7.58 (1H,m) Ej.de R1 R2 R3 R4 R5 RMN Ref. No. 5 -H -H -H -Cl -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H, s), 1.78-1.88 (1H, m), 2.07-2.20 (1H, m), 3.15- 3.31 (3H, m), 3.65-3.74 (1H, m), 4.40-4.51 (1H, m), 6.55 (2H, dd, J = 1.2 Hz y 4.8 Hz), 6.67 (1H, t, J = 1.2 Hz), 6.80-6.85 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.34-7.43 (1H, m) Ej. de R< R2 R3 R4 RS R6 R7 R9 R10 RWIN Ref. No. 67 -H -H -Cl -Cl -H -F -H -H -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.42 (9H . s), 1.73 -1.92 (1H, m), 2.05 -2.28 (1H, m), 3.12- -3.35 (3H, m). 3.63 -3.86 (1H, m), 4.35- 4.51 (1H, m), 6. 39 (1h I, dd, J = 2.9 H; 1 y 9.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.08- 7.28 (4H , m), 7.31 -7.45 (1H, m) 68 -H -H -H -H -H -H -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H . s), 1.74 -1.91 (1H, m), 2.02 -2.21 (1H, m), 3.10- -3.35 (3H, m), 3.62- -3.82 (1H, m), • 4.39- 4.51 (1H, m), 6. 39 (1H, dt, J = 1 .4 Hz y J = = 11.7 Hz), 6.47 (1H, d. J = 8.3 Hz), 6.55-6.65 (1H, m), 6.89- 6.98 (2H, m), 7.09-7.21 (1H, m), 7.29-7.38 (2H, m) Ej. de R2 R3 R4 RS R6 R7 R1T RMN Ref. No. 69 -H -H -H -H -H -H -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H . s), 1.74- -1.92 (1H, m), 2.06 -2.29 (1H, ), 3.08- -3.89 (4H, m), 4.35 -4.51 (1H, m), 6.27 (1H, dt, J = 2.3 Hz y • J = 12.3 Hz), 6.35 (1H, d , J = 7.0 Hz), 6.41 -6.53 (1H, m), 7.01-7.21 (5H, m) 70 -H -H -H -H -H -H -SCH- -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H, s), 1.75-1.91 (1H, m), 2.01-2.21 (1H, m), 2.50 (1H, s), 3J1-3.32 (3H, m), 3.63-3.83 (1H, m) 4.38-4.51 (1H, m), 6.34 (1H, dt, j = 2.3 Hz y J = 12.1 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.48-6.58 (1H, m), 6.92-7.01 (2H, m), 7.05-7.18 (1H, m), 7.22- 7.31 (2H, m) Ej. de R1 R2 R3 R4 Rb R6 R7 R9 R1T RMN Ref. No. 71 -H -H -F -H -H -H -H -Cl -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1 42 (9H s). 175-192 (1H, m), 201 220 (1H, m), 3 10- 333 (3H, m), 361- 381 (1H, m), 432- 499 (1H, m), 661 (2H, d, J = 88 Hz), 694-719 (6H, m) 72 -H -H -H -H -H -H -F -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1 42 (9H, s), 1 80-1 88 (1H, m), 200-215 (1H, m), 3 10- 330 (3H, m), 360 -375 (1H, m) 430- 438 (1H, m), 675-685 ro 00 (4H, m), 690 700 (4H, m) 73 -H -H -H -H -H -F -H -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1 43 (9H, s), 1 78-1 95 (1H, m), 202-226 (1H, m), 312-339 (3H, m), 365-383 (1H, m), 435- 451 (1H, m), 661 (2H, dt, J = 2 1 Hzy J = 11 0 Hz), 661-668 (2H, m), 677 (2H, t, J = 80 Hz), 718-731 (2H, m) Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Ref. No. 74 -H -H -F -Cl -H -H -H -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1 43 (9H, s), 1 75-1 92 (1H, m), 202-235 (1H, m), 3 12-338 (3H, m), 363-385 (1H, m), 435- 450 (1H, m), 638 (1H, dt, J = 23 Hz y 11 7 Hz), 690 (1H, ddd, J = 42 Hz, J = 42 Hz y J = 88 Hz), 708 (1H , dd J = 26 Hz y J = 65 Hz), 7 11-722 (1H, m) 75 -H -H -CH- -H -H -CH; -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1 43 (9H, s), 1 8-20 (1H, m), 20-22 (1H, m), 221 (6H, s), 31-34 (3H, m), 36-38 (1H, m), 43-45 ro (1H, m), 66-67 (4H, m), D 68-70 (2H, m) 76 -H -H -CH: -H -H -H -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1 43 (9H, s), 1 7-1 9 (1H, m), 20-22 (1H, m), 227 (3H, s), 31-34 (3H, m), 36-38 (1H, m), 43-45 (1H, m), 626 (1H, d, J = 124 Hz), 63-65 (2H, m), 68-72 (4H, m) Ej. de R1 ¡2 R: R4 RS R6 R7 R8 R9 R1T RMN Ref. No. 78 -H -H -H -H -H -CH; -H -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1 43 (9H, s), 1 7-1 9 (1H, m), 2 0- •2 2 (1H, m), 2 34 (3H , s), 3 1-3 4 (3H, m), 3 6- 3 8 (1H, m), 4 3-4 5 (1H , m) , 6 33 (1H, d, J = 122 Hz ), 642 (1H, d , J = 8 3 Hz) , 64-6 i 6 (1H, , m), 6 8- 6 9 (2H, m), 7 0-7 2 (2H , m), 7 2-7 ; 3 (1 H, m i ) 79 -H -H -CH; -H -H -H -H RMN (CDCl 3) d pprr 1 1 43 (9H, s), 1 7 -1 9 (1H, m) 2 0- 2 2 (1 H, m), 2 22 (3H , s), 3 1-3 4 (3H, m), 3 6- 3 8 (1H, m), 4 3-4 5 (1H , m) , 66-6 i 8 (4H, m), co 6 8- 7 1 (3H, m) 80 -H -H -H -CH3 -H -H -H RMN (CDCl 3) d ppm I 1 40 ? (9H, s), 1 7- -1 9 (1H, m), 2 0- 2 2 (1H, m), 2 27 (3H , s), 3 1-3 4 (3H, m), 3 6- 3 8 (1H, m), 4 • 4-46 (1H , m), 6 54 (2h I, d, J = 65 Hz), 674 (1H I. d, J = 7 1 Hz), 6 8-72 ; (5i H, m ) Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Ref. No. 81 -H -H -H -F -H -H -H -CH; -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.42 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.38 (3H, s), 3.1-3.4 (3H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 4.3-4.5 (1H, m), 6.28 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.3-6.5 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.0-7.3 (3H, m) 82 -H -H -CH3 -Cl -H -H -F -H -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, O m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.37 ro (3H, s), 3.1-3.4 (3H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 4.3-4.5 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 11.9 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 7.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.02 (1H, s), 7.1-7.3 (2H, m) Ej. de R1 R2 R3 R6 R7 R9 R10 RMl Ref. No. 83 -H -H -Cl -CH, -H -H -F -H -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.1-3.4 (3H, m).3.6-3.8 (1H, m), 4.3-4.5 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 11.9 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 8.1 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.89 (1H, s), 7.1-7.2 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m) 84 -H -H -Cl -H -H -Cl -F -H -H ? RMN (CDCI3) dppm co 1.75-1.92 (1H, m), 2.03-2.22 (1H, m), 3.11-3.39 (3H, m), 3.61-3.79 (1H, m), 4.26-4.42 (1H, m), 6.42-6.75 (2H, m), 6.87-6.91 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz). 85 -H -H -H -F -H -H -CN -H -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H, s), 1.8-1.9 (1H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 3.1-3.4 (3H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.9-7.0 (3H, m), 7.1- _=^== 7.4 (3H, m) Ej. de R1 R2 R3 R4 RS Rß R7 R8 R9 R10 RMN Ref. No. 88 -H -H -F -Cl -H -H -H -CH3 -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1 43 (9H, s), 1 75-1 91 (1H, m), 202-220 (1H, m), 237 (1H, s), 3 11-338 (3H, m), 360-383 (1H, m), 429-449 (1H, m), 656 (1H, dt, J = 36 Hz y J = 90 Hz), 674 (1H, dd, J = 29 Hz y J = 63 Hz), 686 (2H, d, J = 83 Hz), 691-702 (1H, m), 7 11-721 (2H, m) 89 -H -H -F -Cl -H -H -H -OC2H5 -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1 32-1 50 (12H, m, con s a d co 1 42 y t en d 1 43, J = 70 Hz), cn 1 74-1 91 (1H, m), 201-2 18 (1H, m), 3 10-332 (3H, m), 358-381 (1H, m), 406 (2H, c, J = 7.0 Hz), 4.28-4.42 (1H, m), 644 (1H, dt, J = 32 Hz y J = 90 Hz), 661 (1H, dd, J = 29 Hz y J = 6 1 Hz), 684-701 (5H, m) con a d 696, J = 25 Hz) Ej. de R1 R2 R3 R4 RS RS R7 R8 R9 R10 RMN Ref. No. 90 -H -H -Cl -H -H -H -C2H; -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.43 (9H, s), 1.72-1.91 (1H, m), 2.00- 2.20 (1H, m), 2.64 (2H, c, J = 7.5 Hz), 3.10-3.46 (3H, m), 3.60-3.81 (1H, m), 4.30-4.49 (1H, m), 6.53-6.61 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.9 Hz y J = 6.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91-7.03 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m) 91 -H -H -F -Cl -H -H -H -CO2C2H. -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm cn 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.78-1.95 (1H, m), 2.09- 2.27 (1H, m), 3.11-3.39 (3H, m), 3.69-3.85 (1H, m), 4.32 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.93-4.61 (1H, m), 6.57 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.96- 7.04 (1H, m), 7.14-7.29 (2H, m), 7.81-7.94 (2H, ) Ej. de R1 R2 R3 R5 R7 R9 R10 RMN Ref. No. 92 -H -H -Cl -H -H -H -C02H -H -H 1 H RM N (DMSO-d6) d ppm 1 33 (9H, s), 1 72-1 88 (1H, m), 206-226 (1H, m), 299-323 (3H, m), 361 (1H, dd, J = 64 Hz y J = 11 3 Hz), 453-469 (1H, m), 657-665 (2H, m), 7 19-728 (1H, m), 746-758 (2H, m), 768-778 (2H, m) 123 (1H, s amplio) 93 -H -H -CH: -H -H -H -H -F -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm co 1 42 (9H, s), 1 74-1 92 (1H, m) 200-220 (1H, m) 230 (3H, s) 3 13-332 (3H, m), 362-380 (1H, m), 433-448 (1H, m), 674 (2H, d, J = 85 Hz), 680- 688 (2H, m), 690-702 (2H, m), 703-713 (2H, m) Ej.de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Ref. No. 96 -H -H -F -Cl -H -H -H -CF3 -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 143 (9H, s), 178-190 (1H, m).209- 223 (1H, m), 312-334 (3H, m), 365-380 (1H, m), 440-452 (1H, m), 664 (2H, d, J = 88 Hz), 702 (1H, ddd, J = 27, 41, 86 Hz), 715-725 (2H, ), 742(2H, d, J = 77 Hz) 97 -H -H -F -Cl -H -H -OCH3 -H -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 143 (9H, s), 182-190 (1H, m), 204- 218 (1H, m), 315-332 (3H, m), ? 365-380 (1 H, m), 376 (3H, s), 433- ^ 443(1H.m), 635(1H, t, J = 23 Hz), 659 (1H, dd, J = 18, 82 Hz), 674- 679 (1H, m), 695 (1H, dd, J = 27, 64 Hz), 702-710 (1H, m), 715-722 ______^ (1H, m) Ej. de R1 R2 R3 R4 RS R6 R7 R8 R9 R10 RMN Ref. No. 98 -H -H -Cl -H -H -OC2H5 -H -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.03-2.18 (1H, m), 3.16-3.32 (3H, m), 3.60-3.69 (1H, m), 3.96 (2H, c, J = 7.0), 4.31-4.41 (1H, m), 6.37 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 1.58, 8.0 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.75 (1H, ddd, J = 2.9, 3.9, 8.8 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.8, 6.4 o Hz), 7.00-7.08 (1H, m), 7.14-7.25 (1H, m). 99 -H -H -F -Cl -H -H -SCH3 -H -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H, s), 1.78-1.92 (1H, m), 2.04- 2.20 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.11-3.33 (3H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 4.31-4.45 (1H, m), 6.57 (1H, ddd, J = 0.8, 2.3, 8.1 Hz), 6.70 (1H, t, 1.9 Hz), 6.76 (1H, ddd, J = 2.8, 4.0, 8.9 Hz), 6.90- 6.96 (2H, m), 7.03-7.11 (1H, m), 7.16-7.23(1 H, m).
Ej.de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Ref. No. 100 -H -H -F -CH3 -H -H -H -NO2 -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.01- 2.20 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.18-3.38 (3H, m), 3.70-3.88 (1H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 6.50 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.85-6.97 (2H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 8.03 (2H,d, J = 7.9 Hz). 101 -H -H -F -CH3 -H -H -H -CN -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H, s), 1.81-1.93 (1H, m), 2.08- 2.20 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.18-3.30 (3H, m), 3.65-3.78 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 6.50 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.83-6.99 (2H, m), 7.03-7.15 (1H, m), 7.32-7.43 (2H, m).
CUADRO 9 EjJ R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN de ro Ref. No. 102 -H -CH3 -H -H -CH3 -H -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 143 (9H, s), 179-190 (1H, m), 200-218 (1H, m), 224 (3H, s), 227 (3H, s), 312-330 (3H, m), 362-371 (1H m), 439-450 (1H, m), 650-652 (2H, m), 668-672 (1H, m), 677-684 (2H, m), 693-701 (1H, m), 706-711 (1H, m) Ej.de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Ref. No. 103 -H -H -Cl -H -H -H -C3H -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.61-1.70 (2H, m), 1.76-1.89 (1H, m), 2.01-2.18 (1H, m), 2.51-2.65 (2H, m), 3.11-3.35 (3H, m), 3.62-3.82 (1H, m), 4.31-4.43 (1H, m), 6.55-6.59 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.9 Hz y 6.3 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (1H, c, J = 9.1 Hz), 7.11-7.19 (2H, m) 104 -H -H -F -Cl -H -H -H -C(CH3)3 -H -H 1H RMN (CDCI3) dppm 1.31 (9H, s), 1.43 (9H s), 1.78-1.89 (1H, m), 2.02-2.19 (1H, m), 3.11-3.34 (3H, m), 3.62-3.80 (1H, m), 4.32-4.45 ¿, (1H, m), 6.59-6.65 (1H, ), 6.79-6.88 ? (2H, m con dd a d 6.81, J = 2.8 Hz y 6.3 Hz), 6.99 (1H, c, J = 8.9 Hz), 7.29-7.38 (2H, m) 105 -H -H -Cl -H -H -H -SCH, -H -H 1H RMN (CDCI3)dppm 1.43 (9H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 2.03- 2.09 (1H, m), 2.51 (3H, s), 3.13-3.34 (3H, m), 3.63-3.80 (1H, m), 6.65-6.69 (1H, m), 6.80-6.86 (3H, m), 7.02 (1H, c, J = 8.8 Hz), 7.21-7.27 (2H, m) Ej. de RT R2 R3 R4 R5 Rb R7 R8 R9 R10 RMN Ref. No. 106 -H -H -Cl -H -H -H -SO2CH3 -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 143 (9H, s), 180-191 (1H m), 211- 229 (1H, m), 301 (3H, s), 316-340 (3H, m), 370-386 (1H, m), 449-461 (1H, m), 662 (2H, d, J = 90 Hz), 703 (1H, ddd, J = 26 Hz 41 Hz y 86 Hz), 701-706 (1H, m), 719-723 (1H, m), 724-731 (1H, m), 766-774 (2H, m) 107 -H -H -H -SCH, -H -H -H -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 143(9H,s), 178-191 (1H ), 202- 218 (1H, m), 240 (3H, s), 311-330 (3H, m), 371-380 (1H, m), 435-450 (1H, m), 645 (1H, dd, J = 20, 81 Hz), 656(1H, s amplio), 675 (1H, d, J = 79 Hz), 6.97-715 (5H, m) 108 -H -H -H -NO2 -H -H -CH3 -F -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 143 (9H, s), 178-191 (1H , m), 208- 223 (1H, ), 229 (3H, s), 314-333 (3H, m), 371-3.82 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 675-684 (1H, m), 689-699 (2H, m), 703-728 (2H, m), 741-755 (1H, m), 755-758 (1H, m) Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 Rß R7 R8 R9 R10 RMN Ref. No. 109 -H -H -F -CH, -H -H -OCH3 -H -H -H 1H RMN (CDCI3) dppm 1.43 (9H, s), 1.78-1.90 (1H, m), 2.02- 2.19 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.13-3.30 (3H, m), 3.63-3.82 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.39-4.52 (1H, m), 6.19 (1H, s), 6.25-6.28 (1H, m), 6.38-6.41 (1H, m), 6.80-6.91 (2H, m), 6.92-7.06 (1H, m), 7.07-7.13 (1H, m). j- cn CUADRO 10 Ej.de R1 R2 RS R6 R7 R8 R9 R10 RMN Ref. No. 110 -H -H -Cl -Cl -H -H -H -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H, s), 1.78-1.92 (1H, m), 2.03- CD 2.23 (1H, m), 3J2-3.36 (3H, m), 3.61-3.82 (1H, m), 4.31-4.50 (1H, m), 6.57 (1H, dt, J = 2.2 Hz y 10.7 Hz), 6.61-6.66 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J = 2.7 Hz y 8.7 Hz), 6.75-6.85 ( H, m), 6.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7J9-7.39 (2H, m) Ej.de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Ref. No. 111 -H -H -F -Cl -H -H -H -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1.43 (9H, s), 1.59-1.75 (3H, m), 1.79- 1.92 (3H, m), 1.95-2J5 (2H, m), 3.11-3.32 (3H, m), 3.58-3.79 (2H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.30-4.43 (1H, m), 5.30 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, m), 6.62- 6.67 (1H, m), 6.85-6.97 (3H, m), 7.02-7.10 (2H, m) £ 112 -H -H -F -CF3 -H -H -Cl -F -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm ^ 1.43 (9H, s), 1.76-1.91 (1H, m), 2.03- 2.09 (1H, m), 3.11-3.37 (3H, m), 3.61-3.79 (1H, m), 4.32-4.45 (1H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 6.93-6.98 (2H, m), 7.01-7.04 (1H, m), 7.05-7.16 (2H, m) » oo o; t « \ / -i " Ej. de R1 R2 R3 R< R5 R6 R7 Ri R9 RMN Ref. No. 114 -H -H -H -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 1 43 (9H, s), 1 75-1 94 (1H, m), 209-238 (1H, m), 3 12-349 (3H, m), 370-385 (1H, m), 440- 460 (1H, m), 649-661 (2H, m), 668-679 (1H. m), 7 16-731 (3H , m), 827 (1H, s), 836-844 (1H m) 115 -H -Cl -F -H -H -H -H -H H RMN (CDCI3) d ppm 1 45 (9H, s), 1 70-1 89 (1H, m), 202-225 (1H, m), 304-349 (3H, m), 384 (1H, dd, J = 7 1 Hz y 108 Hz), 530-549 (1H, m), 602 (1H, d, J = 86 Hz), 658- CD 672 (1H, m), 702-739 (4H, m), 816-828 (1H, m) 116 -H -H -H -H -H -CH3 -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 1 43 (9H, s), 1 68-1 89 (1H, m), 200-220 (1H, m), 243 (3H, d, J = 46 Hz), 309-330 (3H, m), 372-395 (1H, m), 539-558 (1H, m), 574 (1H, d, J = 85 Hz), 633-653 (1H, m), 705-720 (3H, m), 729-75031H, m) Ei.de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Ref. No. 117 H JH JH JH JH JH ;CH3 Jj JH RMN (CDCIV) d ppm 1.42 (9H, s). '1.68-1.85 (1H, m), 1.95-2.20 (4H. m con s a d 2.17), 3.03-3.31 (3H. m), 3.75-3.88 (1H, m), 5.24-5.47 (1H. m).5.92 (1H. d. j = 8.6 Hz). 7.07 (1H, d, j = 8.6 Hz), 7J1-7J9 (2H, m), 7.29-7.31 (3H, m).8.00 (1H, d, J = 5.2 Hz) 118 ^ JH JH JI JH JH JH -CH3 ±\ RMN (CDCl,) d ppm 1.42 (9H. s). "1.65-1.87 (1H, m), 1.95-2J2 (1H, m), 2J7 (3H. s). 3.05-3.31 (3H. m), 3.78-3.88 (1H. m).5.21-5.45 (1H. m), 5.92 (1H. d. _, j = 8.6 Hz). 7.07 (1H, d, j = 8.6 g Hz). 7J0-7.20 (2H. m), 7.28-7.31 (3H, m), 7.96-8.05 (1H, m) 119 JH ;CI _ -F JH JH JH -CH3 ±\ JH ? RMN (CDCIJ) d ppm 1.43 (9H, s). 1.69-1.71 (1H. m). 1.90-2J0 (1H. m). 2J9 (3H. s). 3.01-3.36 (3H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 5J9-5.36 (1H, m).5.96 (1H, d, j = 8.6 Hz). 7.01-7.06 (1H. m), 7.07-7J7 (2H, m). 7J8-7.26 (2H, m), 8.01 (1H, d. J = 12.5 Hz) Ej. de R1 R2 R3 R4 RS R6 R8 R9 RMN Ref. No. 120 -H -Cl -H -H -H -H -CH3 -H ? RMN (CDCW d ppm 1.43 (9H, s), 1.68-1.81 (1H, m), 2.02-2.20 (4H, m < :on s a 62.12). 3.04-3.32 (3H, m), 3.78-3.84 (1H, m), 5.29-5.42 (1H, m). 5.80 (1H, s). 6.40-6.53 (1H, m). 7.02-7.10 (1H, m), 7.11- -7.25 (2H, m). 8.05 (1H, dd, J = 5.0 Hz V 12.2 ¡Hz) n CUADRO 12 Ei.de R1 R2 R3 R4 R§ R6 R7 R8 R9 RMN Ref. No. 121 -H ? ±\ _ -CH3 ±l _H _H RMN (CDCla) d ppm en ro 1.44 (9H, s). "1.68-1.82 (1H, m), 2.00-2.19 (1H, m). 2.39-2.49 (3H, m), 3.02-3.37 (3H. m), 3.74-3.84 (1H. m), 5.32-5.51 (1H. m). 5.70- 5.81 (1H. m). 6.41-6.57 (1H, m), 7.04 (1H, ddd. J = 2.6 Hz, 4.3 Hz y __ 8.7 Hz), 7.10-7.30 (3H. m) Ei. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R? RMN Ref. No. 122 ±i iCl iF Ji ±l ^H iCl ^ ! RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s), 1.62-1.82 (1H, m), 2.01-2.22 (1H, m). 3.03-3.31 (3H, m).3.79 (1H. dd. J = 7.0, 10.8 Hz), 5.21-5.27 (1H, m), 5.96 (1H, d, J = 9.0 Hz). 7.04 (1H. ddd, J = 2.6, 4.2, 8.6), 7.20-7.26 (4H. m), 8J2-8J4 (1H, m). 123 JH ^CF3 E _ - JH _ -H JH ± - \ JH RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s), 1.63-1.79 (1H, m), 2.02-2.26 (1H, m), 3.03-3.35 (3H, m), 3.84 (1H, dd, J = 7.0 Hz, 11.0 Hz). 5.30-5.41 (1H, m), 5.97 (1H, d. J = 8.5 Hz), 6.62-6.73 (1H. m), 7.26-7.47 en (4H, m), 8.18-8.26 (1H. m). o 124 ± - i CH3 i JH JH JH -C\ _ -H JH RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H. s).1.68-1.82 (1H, m), 2.00-2.19(1 H, m).2.29 (3H, s), 3J0-3.29 (3H. m), 3.79 (1H, dd. J = 7.1.10.8 Hz).5J5-5.32 (1H. m). 5.93 (1H, d. J = 9.1 Hz). 6.90-6.99 (2H, m), 7.01- 7.21 (2H, m), 8J1-8J2 (1H, m).
Ei.de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Ref. No. 125 Jd iH ^ JH ^H ;£[ -H -H ? RMN (CDCla) d ppm 1.42 (9H, s), "1.73-1.82 (1H, m), 2.00-2J7 (1H. m).3.06-3.29 (3H, m), 3.79 (1H, dd. J = 7.1.10.8 Hz), 5.15-5.32 (1H, m), 5.92 (1H, d, j = 9.0 Hz), 7.07-7.27 (5H, m). 8.12 (1H, d. J = 4.7). 126 ^H ^ ^F JH JH JH JH ^F3 JH ? RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s), 1J7-L9 (1H, m), 2.0- 2.2 (1H, m), 3.0-3.4 (3H, m), 3.7- 3.9 (1H, m), 5.2-5.4 (1H. m), 6.15 (1H, s).6.82 (1H, d. J = 5.0 Hz), 7.0-7.1 (1H, m). 7.2-7.4 (2H, m), cn 8.3-8.4 (1H, m) 127 JH -C\ _ -F ± - \ - -OCHa JH JH -H ? RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s), 17-1.9 (1H, m), 2.0- 2.2 (1H, m), 3.1-3.4 (3H, m), 3.7- 3.9 (1H, m), 3.90 (3H, s). 5.1-5.3 (1H, m), 5.51 (1H, d. J = 8.1 Hz). 6.09 (1H. d. J = 8.3 Hz). 7.0-7.1 (1H. m).7.2-7.4 (3H. m) CUADRO 13 Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Ref. No. 128 -H -Cl -H -H -H -H -H -H RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s). J79-1.98 (1H. m), 2.08-2.29 (1H, m), 3J2-3.41 (3H, cn m), 3.65-3.85 (1H, m), 4.38-4.51 cn (1H, m), 6.83-6.91 (1H, m), 7.00- 7.23 (4H, m con dd a d 7.04, j = 2.7 Hz y J = 6.4 Hz).8J4 (1H, s). 8.22 (1H, d. J = 4.4 Hz) 129 -H -CH, -F -H -H -H -H -H -H ? RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s). 1.7-1.9 (1H. m), 2.0- 2.2 (1H. m), 2.26 (3H, s). 3J-3.4 (3H, m), 3.6-3.8 (1H. m), 4.3-4.5 (1H. m), 6.8-7J (5H, m), 7.9-8J (2H, m) Ei.de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R? RMN Ref. No. 130 Ji ±l -±í iH -H -H íE ±l ±l RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s). ?.73-1.96 (1H, m), 2.01-2.29 (1H, m), 3J1-3.40 (3H, m), 3.64-3.86 (1H, m). 4.37-4.56 (1H. m), 6.79-6.94 (3H. m).7.02- 7J5 (1H, m), 7J9-7.40 (3H. m), 7.80 (1H, s amplio) 131 JH ^l _ -F JH JH JH -OCHa ±l Jl RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s).1.7-1.9 (1H, m), 2.0- 2.2 (1H, m), 3J-3.4 (3H, m), 3.6- 3.8 (1H, m), 3.96 (3H, s).4.3-4.5 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 9.0 Hz). 6.67 (1H, d, J = 6.0 Hz).6.78 (1H. d, J = 8.8 Hz). 6.9-7.0 (1H, m), 7.26 (1H, d, j = 8.8 Hz), 7.92 (1H, s) £¡ 132 JH ^Cj JH JH JH JH ;H Ji JH RMN (CDCla) d ppm 8 1.41 (9H, s).1/7-1.9 (1H, m), 2.1- 2.3 (1H, m), 3J-3.4 (3H, m), 3.7- 3.9 (1H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.83 (1H, s). 7.03 (1H, dd, J = 6.9 Hz, J = 7.8 Hz), 7J-7.3 (2H. m).8.24 (1H. s). 8.36 (1H, s) CUADRO 14 3.9 (1H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.54 (1H, d, J = 11.2 Hz).7.2-7.4 (3H, m), 8.30 (1H, s).8.45 (1H, s) cn Ej.de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R? RMN Ref. No. 135 iH ^ ^ JH JH ^H JH ±I JH RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H. s). 1~8-1.9 (1H. m), 2.1- 2.3 (1H. m), 3.1-3.4 (3H, m), 3.7- 3.9 (1H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 6.63 (1H. d. J = 8.7 Hz). 6.90 (1H. s), 7.2-7.4 (3H, m), 8.27 (1H, s), 8.41 (1H, s) 136 JH ^CF3 _ -F JH JH Jj ± - -i ± - \ RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s), "1.74-1.94 (1H, m), 2.06-2.28 (1H, m), 3.12-3.38 (3H, m), 3.65-3.82 (1H. m). 4.38-4.56 (1H, m), 7.01-7.25 (5H, m), 8.16 (1H,s), 8.28 (1H,d, j = 4.5 Hz). 137 Jl JH F JH ^H rH l JH JH RMN (CDCla) d ppm __ 1.43 (9H, s), "1.79-1.97 (1H, m), g 2.03-2.23 (1H. m), 3.11-3.29 (3H, m), 3.63-3.79 (1H, m). 4.38-4.50 (1H, m), 6.83-6.92 (1H, m), 7.01- 7.12 (5H. m), 8.01-8.10 (2H. m).
CUADRO 15 Ej.de Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Ref. No. 138 -H -H -H -H -H -H -H -H -H RMN (CDCla) d ppm 1.42 (9H, s), 1.77-1.92 (1H, m), 1.95-2.27 (1H, m), 3.10-3.38 (3H, m), 3.68-3.89 (1H, m), 4.41 -4.61 cn co (1H, m), 6.32-6.40 (2H, m), 7.08- 7.15 (2H, m), 7.38-7.54 (3H, m), 8.12-8.22 (1H. m) 139 -H -Cl -F -H -H -H -H -H -H RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H. s), 1.73-1.95 ?H, m), 2.07-2.27 (1H, m). 3.12-3.38 (3H, m). 3.65-3.84 (1H. m), 4.41- -4.61 (1H. m). 6.32-6.41 (2H, m), i 5.99- 7.08 (1H. m).7.18-7.32 (2H, rr i con dd a d 7.21. J = 2.5 Hz y J = = 6.6 Hz), 8.12-8.31 (2H,m) Ei.de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Ref. No. ______ ___ 140 ±l ^J iE ±l ±l ±l ±l 1CH3 r±í RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s). 1^8-2.0 (1H, m), 2.1- 2.3 (1H, m). 2.40 (3H, s). 3.1-3.4 (3H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 6.1-6.3 (2H, m), 6.9-7.1 (1H, m), 7.1-7.3 (2H, m), 8.12 (1H, d. J = 5.0 Hz) s> o CUADRO 16 Ei.de R1 R2 R3 R4 R5 Rß RMN Ref. No. 141 -H -H -F -H -H RMN (CDCla) d ppm 0.80-1.36 (6H."m). 1.44 (9H, s), 1.61-1.99 (6H, m), 2.75-2.93 (1H, m), 2.95-3.09 (1H, s> m), 3.15-3.31 (1H. m), 3.33-3.68 (2H, m), 3.87-4.07 (1H, m), 6.86-6.98 (2H, m), 6.98-7.07 (2H, m) 142 -H -H -F -H -H ? RMN (CDCla) d ppm 1.44 (9H. s).1.61-1.81 (3H, m), 1.89-2.01 (1H, m), 2.95-3.70 (7H, m), 3.88-4.01 (1H, m).6.88-7.10 (4H. m) Ei.de Rl R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 143 -H -H -Cl -H RMN (CDCla) d ppm 1.19-1.74 (18H~ m con s a d 1.46).1.89- 2.02 (1H, m). 2.97-3.63 (5H, m), 3.71- 3.91 (1H, m), 6.89-7.07 (2H, m), 7J0 (1H, d. J = 6.4 Hz) 144 -H -H -H -H RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s). "1.8-2.0 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 3J-3.4 (3H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 5.95 (2H, s). 6.4-6.5 (2H, m), 6.6-6.8 (3H, m), 6.8-7.0 (2H, m) 145 -H -H -F -Cl -H RMN (CDCla) d ppm 1.44 (9H, s). "1.7-1.9 (1H, m). 2.0-2.2 (1H, m), 3J-3.4 (3H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 6.00 (2H. s). 6.4-6.5 (3H, m), 6.66 (1H, d, J = 6.2 Hz).6.7-7.0 (2H. m) 146 -H -H -H -F -H RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s). "1.8-1.9 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 3J-3.4 (3H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 4.3-4.5 (1H, m), 6.02 (2H, s).6.27 (1H, d. J = 12.6 Hz).6.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.4-6.5 (1H. m), 6.5-6.7 (2H. m), 6.8-6.9 (1H, m), 7.0-7.2 (1H, m) Ei.de Rl R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 147 -H -H -F -Cl -H RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s), f.78-1.90 (1H, m), 2.04- 2.16 (3H, m), 2.79-2.95 (4H, m), 3.13- 3.32 (3H, m), 3.61-3.80 (1H, m), 4.27- 4.45 (1H, m), 6.50-6.57 (1H, m), 6.61- 6.79 (2H, m), 6.83 (1H, s), 6.88-7.02 (1H. m).7.13-7.22(1 H. m). 148 -H -H -F -Cl -H RMN (CDCla) d ppm 1.45 (9H. s). í.7-1.9 (1H, m), 2.0-2.2 (1H. m), 3.1-3.4 (3H, m), 3.6-3.8 (1H, m).4.27 (4H. s).4.3-4.5 (1H, m), 6.4- 6.6 (3H, m), 6.68 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.84 (1H. dd, J = 9.1 Hz, J = 9.1 Hz), 6.9-7.0 (1H, m) co 149 -H -H -H -H -H RMN (CDCla) d ppm: 1.41 (9H, s), 1~8-2.0 (1H. m), 2.05-2.3 (1H, m), 3.1-3.4 (3H. m).3.7-3.95 (1H. m).4.5-4.7 (1H. m). 6.85-7.0 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7, 7 Hz), 7.2-7.5 (5H, m).7.6-7.8 (3H. m).
Ej. de R2 r 3 R5 Rß RMN Ref. No. 150 -H -H -H -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.40 (9H, d, J = 4.5 Hz), 1.65-1.9 (1H, m), 2.0-2.25 (1H, m), 3.05-3.4 (3H, m), 3.7-4.0 (1H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 8 Hz), 6.65-6.8 (1H, m), 7.0-7.25 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 7 Hz), 7.35-7.6 (3H, m), 7.75-8.0 (3H, m). s> CUADRO 17 Ei. de Rl R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 151 -H -H -H -H -H ? RMN (CDCla) d ppm: 1.40 (9H, s), f.75-2.0 (1H, m), 2.0-2.25 cn (1H, m). 3J-3.4 (3H, m), 3.65-3.9 (1H, m).4.45-4.65 (1H, m); 6.65 (2H. d. J = 8 Hz).6.7-6.85 (2H, m).7.00 (1H. dd. J = 2.8.5 Hz), 7J-7.25 (2H. m).7.34 (1H. d. j = 2 Hz), 7.50 (1H, dd. J = 3.5.8.5 Hz), 7.65 (1H, S amplio).
Ei. de R1 R2 R3 R4 RS R6 RMN Ref. Np. 152 -H -H -Cl -H RMN (CDCla) d ppm 140 (9H. s). ?" 7-19 (1H, m), 21-23 (1H, m), 31-34 (3H. m), 36-39 (1H, m), 43-45 (1H, m), 64-66 (1H, m). 664 (1H, S), 676 (1H, d, J = 74 Hz). 68-71 (2H, m), 731 (1H, s).752 (1H, dd, J = 89 Hz, J = 90 Hz), 767 (1 H, s) 153 -H -H -F -Cl -H RMN (CDCla) d ppm 141 (9H, s), i" 7-19 (1H, m), 21-23 (1H, m). 31-34 (3H, m), 36-38 (1H, m), 43-45 (1H. m), 65-67 (1H, m), 6. 76 (1H, d. J = 62 Hz).69-71 (2H, m), 72-73 (1H, m), 74-76 (2H, m), 78- 79(1H. m) 154 -H -H -H -H -H RMN (CDCla) d ppm 141 (9H. s). 1~8-20 (1H, m), 20-225 (1H, m), 31-34 (3H, m), 365-395 (1H, m), 44-465 (1H. m). 682 (2H. dd. J = 1, 85 Hz).695 (2H, dd, J = 2. 85 Hz), 715-73 (3H, m), 736 (1H, d. J = 55 Hz), 747 (1 H, d. J = 2 Hz), 773 (1H, dd. J = 25, 85 Hz) Ei.de Rl a . R3 R4 RS R6 RMN Ref. No. 155 -H -H -H -H -H RMN (CDCla) d ppm: 1.41 (9H, s).1.75-1.95 (1H, m), 2.0-2.25 (1H. m), 3J-3.4 (3H, m), 3.7-3.95 (1H, m).4.5-4.75 (1H, m), 6.59 (2H, d, J = 8 Hz), 6.7-6.8 (1H, m), 7.05-7.25 (4H, m), 7.3-7.5 (2H. m), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz). 156 -H -H -H -H -H RMN (CDCla) d ppm: 1.40 (9H, s). 1/75-2.0 (1H, m), 2.0-2.25 (1H, m), 3J-3.4 (3H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 6.76 (2H, d. J = 8 Hz).6.89 (1H, dd. j = 7.5, 7.5 Hz).6.99 (1H, dd, J = 2.5, 8,5 Hz), 7J5-7.3 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.82 (1H. dd. J = 3.5.8.5 Hz). 157 -H -H -Cl -H ? RMN (CDCla) d ppm: 1.41 (9H, s), 1T75-2.0 (1H. m), 2.0-2.25 (1H, m).3J5-3.4 (3H, m), 3.65-3.9 (1H, m), 4.35-4.55 (1H, m).6.55-6.7 (1H. m), 6.82 (1H, dd. J = 3. 6.5 Hz), 6.85-7J (2H, m), 7.30 (1H, d. j = 5.5 Hz).7.41 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.48 (1H, d. J = 2 Hz), 7.76 (1H.d, j = 9 Hz).
CUADRO 18 Ej. de R1 R2 R3 R4 RS R6 RMN m). 6.99 (1H, d. J = 7.5 Hz). 7.25-7.4 (1H, m).7.53 (1H, amplio), 8.15 (1H. d, j = 8.5 Hz). 159 -H -H -Cl -H ? RMN (CDCla) d ppm: 1.41 (9H, s), 1763 (9H, s). 1.8-2.0 (1H, m), 2.0-2.25 (1H, m), 3.15-3.4 (3H, m), 3.65-3.85 (1H, m). 4.35-4.45 (1H, m), 6.5-6.65 (2H, m), 6.6-6.8 (1H, m), 6.86 (1H, dd, j = 2.8.5 Hz).6.9-7.0 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.86 (1H. amplio). (2H, m), 7.4-7.8 (4H, m).8.02 (1H, d, J = 8.2 Hz).8.41 (1H, S) CD 162 -H -H -F -Cl -H ? RMN (CDCla) d ppm: 1.45 (9H, s). f.90 (3H, s). 2.1-2.2 (1H, m).2.2-2.3 (1H, ), 3.2-3.5 (3H, m), 3.8- 4.0 (1H. m), 4.8-5.0 (1H, m), 6.8-7.0 (1H, m).7.0-7.1 (2H, m), 7.3-7.5 (1H, m), 7.5- 7.7 (2H, m), 7.76 (1H, d. J = 5.9 Hz).7.9- 8.0 (1H, m) Ej. de R1 R2 K«5 R5 R6 RMN Ref. No. 163 -H -H -Cl -H RMN (CDCla) d ppm 139 (9H, d. J = 75 Hz), 165-185 (1H, m), 195-22 (1H, m).305-335 (3H, m), 36-395 (1H, m), 45-475 (1H, m), 625-64 (1H, m), 657 (1H, dd, J = 3, 6 Hz).675-70 (1H, m), 73-745 (2H, m), 164 -H -H -H -H -H 654 (2H. d. J = 8 Hz).665-68 (1 H, m), -si 705-72 (2H, m), 73-745 (2H, m), 777 o (1H, dd. J = 75.75 Hz).81-825 (2H, m), 893(1H, d, J = 35 Hz) 165 -H -H -Cl -H ? RMN (CDCla) d ppm 140 (9H. s). ? 7-19 (1H, m), 20-23 (1H, m), 31-34 (3H, m), 37-39 (1H, m), 45-48 (1H, m), 63-65 (1H, m), 65-67 (1H. m).68-70 (1H, m), 75-78 (3H, m), 808 (1H, d. J = 67 Hz).837 (1H. s).928(1H. s) CUADRO 19 Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 166 -H -H -H -H -H RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s), 1.8-2.0 (1H, m), 2.1-2.4 (1H. m).3.1-3.4 (3H. m), 3.7-3.9 (1H, m), 5.3- 5.5 (1H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.4 (3H, m).7.45 (1H, d. J = 7.7 Hz), 7.4-7.6 (3H, m).7.61 (1H, dd. J = 8.2 Hz. J = 8.5 Hz) 167 -H -H -Cl -H /= =\ ? RMN (CDCla) d ppm 1.44 (9H, s), 1.8-2.0 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, v J m), 3.2-3.5 (3H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 5.2- 5.4 (1H, m), 7.0-7.4 (4H. m), 7.40 (1H, d. J = 8.6 Hz), 7.50 (1H. d. J = 7.7 Hz), 7.62 (1H, dd. J = 8.2 HZ. J = 8.6 Hz) E¡. de Rl R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 168 -H -H -Cl -H RMN (CDCIa) d ppm 1.43 (9H, s). ?.8-2.0 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m).3.2-3.5 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.8-4.0 (1H, m), 5.2-5.4 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz).7.03 (1H, s), 7J-7.3 (2H. m), 7.39 (1H. d. J = 8.6 Hz).7.52 (1H. dd. J = 9.0 Hz. J = 9.0 Hz) 169 -H -H -F -Cl -H RMN (CDCla) d ppm 1.44 (9H, s). ?.9-2J (1H, m), 2J-2.3 (1H. m), 3.2-3.4 (3H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 4.6-4.8 (1H, m).6.77 (1H, d. J = 5.6 Hz). 7J-7.2 (2H, m), 7.29 (1H, d. J = 6.4 Hz).7.37 (1H, d. J = 5.6 Hz).7.45 (1H. d. J = 5.6 Hz).8.49 (1H, d. J = 5.6 Hz) 170 -H -H -H -H RMN (CDCla) d ppm * 1.43 (9H. s). ?.82-2.00 (1H. m), 2.03- 2.25 (1H, m), 3J0-3.39 (3H, m), 4.32- 4.50 (1H, m), 6.37 (1H, dt. J = 2.3 Hz y 12.2 Hz), 6.41-6.57 (2H, m), 6.76 (1H, dd. j = 1.4 Hz y j = 5.1 Hz).6.96 (1H , dd. J = 1.4 Hz y J = 3.1 Hz).7.06-7.18 (1H, m... -vl C?) CUADRO 20 Ej. de R2¡ IR% R5 RMN Ref.
RMN (CDCla) d ppm ->j 1.42 (9H, s), 1.81-2.011 (1H, m), 2.03-2.31 (1H, m), 2.23 (3H, d. J = 1.0 Hz).3J2-3.38 (3H, m), 3.69-3.85 (1H, m), 4.89-5.01 (1H. m). 6.85 (1H, s amplio).7.11 (1H, dd, j = 2.5 Hz, 8.5 Hz). 7.37 (1H. d. J = 2.5 Hz), 7.51- 7.54 (1H. m) 173 -H -H -Cl -H N RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H. s).181-2.00 (1H. m), 2J0- S 2.40 (1H. m).3J1-3.41 (3H. m), 3.68- 3.88 (1H, m), 4.99-5J3 (1H, m), 6.51 (1H, d. j = 3.5 Hz), 7J2-7.31 (3H, m), 7.35 (1 H, dd, J = 6.5 Hz y J = 2.5 Hz) Ei. de R1 R2 R3 R4 RS R6 RMN Ref. No. 174 -H -H -Cl -Cl -H ? RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H. s), 1.83-2.03 (1H, m), 2.11- 2.35 (1H, m), 3.18-3.42 (3H, m), 3.73- 3.87 (1H. m), 4.97-5.09 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz), 7.22 (1H, s amplio), 7.39 (1H. d, J = 2.5 Hz), 7.56 (1H. d amplio, J = 8.5 Hz) 175 -H -H -F -Cl -H v RMN (CDCla) d ppm 1.42 (9H, s), 1.80-2.03 (1H, m), 2.08- 2.22 (1H. m), 2.22 (3H, s), 3.13-3.38 (3H, m).3.68-3.85 (1H, m), 4..98 (1H, tt, J = 6.5 Hz.6.5 Hz), 6.84 (1H, s amplio), -* 7.11-7.23 (2H, m), 7.33 (1H, < id. J = 2.5 n Hz, 6.5 Hz) 176 ? RMN (CDCla) d ppm 1.42 (9H, s), 1.76-2.03 (1H, m), 2.08- 2.33 (1H, m).3.08-3.42 (3H, m), 3.71- 3.87 (1H, m). 5.03-5.20 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.11-7.32 (5H, m) 177 -H -H -F -Cl -H RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H. s), 1.80-2.00 (1H, m). 2.10- /N 2.31 (1H. m), 3.18-3.42 (3H, m), 3.63- 3.80 (1H. m), 4.38-4.50 (1H, m), 6.95- 7.05 (1H. m), 7.14-7.30 (2H, m con dd ad7.17, J = 2.6 Hz v 6.4 Hz), 8.12 (2H, s), 8.72 (1H. S) Ei.de Rl R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 178 -H -H -Cl -H RMN (CDCla) d ppm 1.44 (9H, s). 1.70-1.90 (1H, m), 2.02- 2.21 (1H, m), 3.09-3.41 (3H, m), 3.75- 3.90 (1H, m), 5.21-5.38 (1H, m), 6.62 (1H, S). 6.99-7.09 (1H, m), 7.15-7.29 (2H. m), 8.21-8.41 (2H, m) 179 ± ± ± ;C! ± RMN (CDCla) d ppm 1.43 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, m), 2.1-2.3 (1H. m).2.53 (3H, s). 3.1-3.4 (3H, m), 3.7-3.9 (1H. m), 5.3-5.5 (1H. m), 5.56 (1H, d. J = 5.7 Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2- — 7.3 (2H, m), 7.91 (1H, d. J = 5.7 Hz) -vl CJ) CUADRO 21 Ej. de R2 R3 R4 R5 RMN Ref. No. 180 -H -H -F -Cl -H RMN (CDCla) d ppm -v| -vl X) 1.43 (9H, s), 1.71-1.90 (1H, m), 2.01- 2.25 (1H, m), 3.08-3.40 (3H. m), 3.71- 3.89 (1H, m), 5J2-5.39 (1H, m), 7.05- 7J3 (1H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.90 (1H, S), 8.09 (1H. s) 181 -H -H -H -H RMN (CDCla) d ppm N 1.43 (9H, s), 1.69-1.87 (1H, m), 2.00- N 2.21 (1H. m), 3.05-3.34 (3H, m), 3.71- 3.87 (1H, m), 5J3-5.27 (1H, m), 7J7 (4H, d, J = 5.5 Hz), 7.44 (1h l, s), 7.85 ?H, S), 8.08 ?H, S).
Ei.de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 182 -H -H -F -Cl -H O RMN (CDCla) d ppm 1.40 (9H, s).1.8-1.9 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, ,NH m).3.1-3.4 (3H, m), 3.6-3.8 (1H. m), 4.2- 4.4 (1H, m), 6.5-6.6 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J = 10.0 Hz, J = 9.8 Hz).6.72 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.9-7.1 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 13.17 (1H, s amplio) 183 -H -H -F -Cl -H RMN (CDCla) d ppm 1.44 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 3.0-3.4 (3H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 4.2- 4.4 (1H, m), 4.9-5.3 (2H, m), 6.4-6.5 (1H, m), 6.6-6.7 (2H, m), 6.7-7.1 (3H, m), 7.2- 7.4 (5H, m) ^j oo CUADRO 22 H 'N-R1 3.65-3.95 (2H, m), 4.17 (1H, amplio), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.15-7.3 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.55-7.7 (3H,m). 185 1H RMN (CDCI3) dppm: 1.47 (9H, s), 1.91 (1H, amplio), 2.1-2.3 (1H, m), 3.1-3.35 (1H, m), 3.35-3.85 (4H, m), 4.05 (1H, amplio), 6.55-6.7 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), amplio), 2.15-2.3 ), 3.4-3.6 (2H, m), 3.65-3.85 (1H, m), 3.85-4.0 (1H, m), 4.0-4.2 (1H, m), 6.75 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 6.9- 7.0 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz). 187 1H RMN (CDCI3) dppm: 1.47 (9H, s), 1.85-2.05 (1H, m), 2.15-2.35 l (1H, m), 3.2-3.4 (1H, m), 3.4-3.6 (2H, m), 3.65-3.9 (2H, m), 4.16 (1H, amplio), 6.76 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz). m), 34-36 (2H, m), 365-385 (2H, m), 40- 42 (1H, m), 671 (1H, dd, J = 22, 86 Hz), 676 (1H, d, J = 08 Hz), 701 (1H, d, J = 21 Hz) H, m), 215-23 (1H, 35 (1H, m), 34-36 m), 405-425 (1H, m), 672 (1H, dd, J = 22, 86 Hz), 685 (1H, d, J = 21 Hz), 703 (1H, s), 761 (1H, d, J = ), 21-23 (1H, -36 (2H, m), , m), 395-41 (1H, m), 671 (1H, d, J = 19 Hz), 690 (1H, m), 335-36 (2H, m), 36-385 (2H, m), 407 (1H, amplio), 662 (1H, dd, J = 22, 85 Hz), 680 (1H, s), 693 (1H, d, J = 21 Hz), 742 (1H, d, J = 85Hz) CUADRO 23 H N-R1 m), 3.65-3.85 (1H, m), 4.0-4.25 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 2.0, 8.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), m), 2.15-2.35 3.7-3.85 (1H, (1H, d, J = 8.6 H, d, J = 8.6 Hz). 195 ? RMN (CDCI3) d ppm: 1.47 (9H, s), 1.93 (1H, amplio), 2.17-2.29 (1H, m), 3.27 (1H, amplio), 3.49 (2H, amplio), 3.69 (3H, s), 3.92 (2H, amplio), 4.08 (1H, amplio), 6.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.9, 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.6 Hz).
CUADRO 24 Ei. de R1 R2 R3 R4 RS RMN Ref. No. oo 196 -H -H -H RMN (CDCla) d ppm: 1.47 (9H, s).1.76-1.95 (1H, m), 2.09-2.25 (1H, ), 3J1-3.32 (1H, m), 3.36-3.56 (2H, m), 3.58-3.78 (2H, m), 3.85-4.03 (1H, m), 6J9-6.30 (1H. m), 6.34-6.43 (1H, m), 6.96 (1H, dd. J = 9.0, 19.0 Hz) 197 -H -Cl -H -Cl -H RMN (CDCla) d ppm: 1.47 (9H. s).1.77-1.95 (1H, m).2.02-2.27 (1H, m). 3J5-3.75 (3H, m). 3.87-4.02 (2H. m), 6.45-6.46 (2H,m), 6.68-6.70 (1H, m).
Ei.de Rl R2 R3 R4 R5 RMN Ref. No. ^ __ 198 ±! :C! ^H3 RMN (DMSO-dg) d ppm: 1.39 (9H, s). 1.64-1.85 (1H. m). 2.00-2.18 (1H. m), 2.21 (3H, s), 2.97-3.10 (1H. m), 3.22-3.39 (2H, m), 3.42-3.60 (1H, m), 3.78-3.96 (1H, m), 5.89 (1H, d. J = 6.8 Hz).6.43 (1H, dd. J = 8.6. 2.5 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz). 199 ±l -OCHa ± ± ±! ? RMN (DMSO-dg) d ppm: 1.39 (9H. s). 1.60-1.82 (1H. m), 1.93-2.17 (1H, m), 2.92-3.10 (1H, m).3.20-3.44 (1H, m), 3.48- 3.57 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.80-4.00 (1H, m), 6.01-6.19 (2H, m). „ 200 ±l ± ± ± ±l ? RMN (CDCla) d ppm: ? 1.47 (9H, s). 174-1.92 (1H, m), 2.08-2.21 (1H, m), 3.08-3.28 (1H, m).3.33-3.51 (2H, m), 3.61- 3.95 (2H, m).6.08-6.21 (2H. m). 201 ±l =O! ± ±t ? RMN (CDCla) d ppm: 1.45 (9H, s), 1~.78-1.93 (1H, m), 2.03-2.24 (1H, m), 3.09-3.31 (1H. m), 3.36-3.52 (2H. m).3.60- 3.75 (1H, m), 3.85-4.08 (1H, m), 6.15-6.24 (2H, m). 202 ±l ±l _ -CH3 ± ± RMN (CDCla) S ppm: 1.46 (9H. s), ?87 (1H, amplio), 2.14-2.23 (1H, m), 2.15 (3H, d, J = 1.4 Hz).3.21 (1H, amplio), 3.45 (2H, amplio), 3.68 (2H, amplio), 3.97 (1H, amplio), 6.26-6.31 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.5, 10.7 Hz).
Ei.de Rl R2 R3 R4 R5 RMN Ref. No. 203 -H -H -Cl -H -H RMN (CDCla) d ppm 1.46 (9H, s), 178-1.96 (1H, m), 2.10-2.20 (1H. m), 3.11-3.30 (1H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 3.85-4.03 (1H, m) , 6.52 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H. d, 87 Hz) oo CUADRO 25 Ei. de R1 R2 R3 R4 RS R6 R7 R8 R9 R10 RMN Ref. No. 204 -H -H -C\ JH -CH3 l -H -H c» 1H RMN (CDCla) d ppm: cn (1.42 (s). 1.44" (s) total 9H, 1:1), 1.71-1.89 (1H. m), 2.03-2.19 (1H, m). 2.08 (3H. s). 3.12-3.36 (3H, m), 3.61-3.82 (1H. m).4.32- 4.45 (1H. m). 6.23-6.29 (1H, m). 6.46 (1H. dd. J = 3.0, 6.0 Hz), 6.86-7.07 (4H, m) 205 -H -H -F -H -F -F -H -H 1H RMN (CDCla) d ppm: 1.43 (9H, s). "1.73-1.92 (1H, m), 2.00-2.22 (1H. m). 3.11-3.36 (3H. m), 3.59-3.78 (1H, m). 4.25-4.41 (1H. m). 6.51-6.72 (4H. m). 7.09 (2H, dd, j = 8.5.18.0 Hz) CUADRO 26 Ei. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Ref. No. 206 -H -Cl -H -H -H -H -H -H RMN (CDCIQ S ppm 00 143 (9H, s). 179-190 (1H, m), 210-220 (1H. m), 315-333 (3H. m), 367-384 (1H. m), 439-452 (1H. m), 663 (1H, dd. J = 27, 88 Hz). 689 (1H, d, J = 27 Hz). 724-732 (3H, m), 828 (1H, s amplio), 842 (1H, s amplio) Ei.de Rl R2 R3 R4 R5 Eß R7 R8 R9 RMN Ref. No. 207 -H -Cl -F H -H -H -H H ^H3 ? RMN (CDCla) d ppm: 1.44 (9H, s), 174-1.89 (1H, m), 2.04-2.20 (1H, m). 2J2 (3H, s). 3J3-3.21 (1H, m), 3.24-3.38 (2H, m), 3.69-3.85 (1H, m), 4.39-4.55 (1H, m), 6.25-6.36 (1H, m), 6.52 (1H, dd. J = 3.1. 6.0 Hz). 6.90- 6.98 (1H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.48 (1H, d. J = 4.8 Hz 208 ±I zCi CI ±H ±H ±H ±i ±H ^H3 RMN (CDCla) d ppm: 1.43 (9H, s), "170-1.86 (1H, m), 2.04-2.28 (1H, m), 2.12 (3H, s), 3.14-3.21 (1H, m).3.23-3.35 (2H. -> m), 3.68-3.84 (1H, m), 4.43-4.51- 5 5.35 (1H. m).6.29 (1H, d, 8.7 Hz). 6.56 (1H. d. J = 2.9 Hz).7.16-7.20 (1H. m), 7.27-7.30 (1H. m), 8.29 (1H. s).8.50 (1H, d, j = 4.7 Hz).
CUADRO 27 Ej. de R1 R2 R3 R4 RS Rß R7 R8 R9 RMN Ref. No. 209 -H -Cl -H -Cl -H -H -H -H -H ? RMN (CDCla) d ppm: 1.43 (9H, s), 172-1.89 (1H, m), 2.08- 00 OO 2.24 (1H, m), 3.09-3.32 (3H, m), 3.67-3.84 (1H, m).4.38-4.52 (1H, m), 6.52-6.53 (2H, m).6.87-6.89 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m).8.34-8.35 (1H, m). 8.54-8.56 (1H. m). 210 -H -CH3 -Cl -H -H -H -H -H -H ? RMN (CDCla) d ppm: 1.43 (9H. s).1.79-1.92 (1H, m), 2.04- 2.22 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3J5-3.38 (3H, m). 676 (1H. dd. J = 8.4, 2.5 Hz), 6.85 (1H, d. J = 2.5 Hz).6.97- 7.05 (1H, m), 6.87-6.89 (1H, dd. J = 8.4, 4.6 Hz).7.27-7.35 (1H, m), 8.09- 8J45 (1H, m), 8J8 (1H, d. J = 3.8 HZ).
Ei.de R1 B2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Ref. No. _____==_________ 211 -H -Cl -F ±l ± ± =H RMN (CDCla) d ppm: 1.43 (9H, s). 1.8-1.95 (1H, m), 2.05- 2.3 (1H, m), 3.15-3.4 (3H, m).3.65- 3.8 (1H, m), 4.35-4.5 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 10.2 Hz).6.95-7.05 (1H, m), 7.1-7.3 (2H, m), 7.84 (1H. amplio), 7.96 (1H, d, J = 2.1 Hz). 212 ± _ -CH3 -F -H -H -H -H -F -H ? RMN (CDCIJ d ppm: 1.43 (9H. s), J8-1.95 (1H, m), 2.05- 2.25 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.15-3.35 (3H, m), 3.65-3.8 (1H, m), 4.35-4.5 (1H, m), 6.45-6.55 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m).7.0-7.15 (1H, m), 7.79 (1H, ^ amplio), 7.87 (1H,d.J = 1.9 Hz). g 213 ± ± ± ±H ±I ±I ±I ± ±I RMN (CDCla) d ppm: 1.43 (9H, s). 1T8-1.95 (1H. m), 2.05- 2.25 (1H, m), 3.1-3.35 (3H. m), 3.65- 3.8 (1H. m).4.35-4.5 (1H, m).6.45- 6.55 (1H, m), 7.05-7.2 (4H, m).7.80 (1H. amplio), 7.88 (1H. d. J = 2.1 HzL CUADRO 28 Ej^de R1 R2 R3 R4 RS R8 R7 R8 R9 RMN Ref. No. 214 -H -Cl -H -H -H -H -H RMN (CDCla) d ppm CD O 143 (9H, s). 1~8-195 (1H, m), 205- 23 (1H, m), 315-34 (3H, m), 365- 38 (1H, m), 435-45 (1H, m), 659 (1H, d, J = 102 Hz).695-705 (1H, m), 71-73 (2H, m), 784 (1H, amplio), 796(1H, d. J = 21 Hz) 215 -H -CH3 -H -H -H -H -H ? RMN (CDCla) d ppm 143 (9H, s), 1~8-195 (1H. m), 205- 225 (1H, m), 229 (3H. s).315-335 (3H, m), 365-38 (1H, m), 435-45 (1H, m), 645-655 (1H, m), 685-695 (2H. m), 70-715 (1H. m), 779 (1H, amplio), 787(1 H. d. J = 19 Hz) Ej.de R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Ref. No. 216 -H -H -F -H -H -H -H -F -H RMN (CDCla) d ppm: 1.43 (9H, s). 1.8-1.95 (1H, m), 2.05- 2.25 (1H, m), 3.1-3.35 (3H, m), 3.65- 3.8 (1H. m).4.35-4.5 (1H. m). 6.45- 6.55 (1H, m), 7.05-7.2 (4H, m) , 7.80 (1H, amplio), 7.88 (1H, d, J = 2.1 Hz). co CUADRO 29 Ej. de R1 R2 R3 R4 R6 RMN 7.12 (1H. m), 7.26-7.36 (5H, m), 7.46- 7.51 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 5.9 Hz). 220 -H -H -Cl -H RMN (CDCla) d ppm: 1.43 (9H, s), 1T80-1.93 (1H. m), 2.05- 2.21 (1H. m).3.14-3.35 (3H. m).3.67- 3.82 (1H. m), 4.35-4.46 (1H. m).5.36 CD ? (1H, d, J = 10.8 Hz).6.05 (1H, d. J = 17.4 Hz).6.75 (1H. dd. J = 10.8.17.4 Hz).6.83-6.89 (1H, m), 7.02-7.19 (3H. m), 7.24 (1H. d. J = 8.6 Hz).8.09 (1H. sL 221 -H -H -Cl -Cl -H RMN (CDCla) d ppm: 1.32 (9H. s).175-1.89 (1H. m), 2.08- 2.20 (1H. m), 3.07-3.32 (3H. m).3.67- 3.81 (1H, m), 3.97 (3H, s).4.38-4.46 (1H. m).6.42 (1H, dd, J = 2.9.9.0 Hz). 6.66 (1H, d. J = 2.9 Hz).6.81 (1H, dd. J = 3.1.8.4 Hz), 7.17 (1H, d. J = 6.8 Hz). 7.30 (1H. dd. J = 2.7. 8.8 Hz). 7.94 (1 d.2.3 Hz).
Ej. de R2 R3 R4 RS RS RMN Ref. No. 222 -H -H -Cl -H RMN (CDCla) d ppm: 1.43 (9H. s). 1.80-1.93 (1H, m), 2J5- 2.20 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3J8-3.39 (3H, m), 3.63-377 (1H, m), 4.41 (1H, s amplio), 6.85-6.91 (2H, m), 7.03-7.07 (1H, m), 7J1-7J8 (1H, m), 7.73 (1H, s amplio). 223 -H -H -Cl -H RMN (CDCla) d ppm: 1.43 (9H, s). 178-1.92 (1H, m). 2.09- 2.36 (1H, m). 2.55 (3H, s), 3J5-3.32 (3H, m), 3.68-3.99 (1H, m), 5.31-5.52 CD (1H. m).6.24 (1H, d. J = 9.2 Hz).6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz).7.06 (1H, ddd. J = 2.6. 4.2. 8.6 Hz). 7J5-7.27 (1H, m), 7.55-7.59 (1H, m). 224 -H -H -Cl -H ? RMN (CDCla) d ppm: 1.43 (9H. s). 1.78-1.97 (1H, m), 2.08- 2.36 (1H, m). 3J2-3.32 (3H. m), 3.67- 3.96 (1H. m). 4.05 (3H, s), 5J4-5.33 (1H, m), 6.39 (1H, d. J = 9.6 Hz), 6.72 (1H, d. J = 9.6 Hz).7.07 (1H. ddd. J = 2.6, 4.2, 8.6 Hz).7.11-7.32 (2H. m).
CUADRO 30 Ej. de R1 R2 R3 R4 R6 RMN Hz), 7.21-7.28 (1 H, m). 7.97 (2H, m). 25.43, 87 Hz).713-719 (1H. m), 724 HH.dd. J = 24.66 Hz) 228 -H -H -Cl -H RMN (CDCla) d ppm 143 (9H. s). ? 70-188 (1H. m). 197- 220 (1H. m). 307-330 (3H, m), 372- 382 (1H, m), 383 (3H, s).396 (3H, s), 486 (1H, s). 537-541 (1H, m), 705 CD (1H, ddd. J = 26.42.87 Hz).721-731 s> (2H. m) 229 -H -H -H -H RMN (CDCIJ d ppm 143 (9H, s). 186-196 (1H. m), 216- 228 (1H, m). 310-335 (3H. m), 372- 377 (1H, m), 441-451 (1H, m), 709- 717 (4H. m).807 (2H, s).864 (1H, s) 230 -H -H -CH3 -H RMN (CDCla) d ppm 143 (9H, s). 185-197 (1H, m), 205- 228 (1H, m), 229 (3H, s). 320-335 (3H, m), 370-378 (1H, m), 443-447 (1H, m), 689-797 (2H, m). 706-713 (1H, m), 806(2H, s), 863(1H.s) Ei.de Rl R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 231 ± ±l RMN (CDCla) d ppm: 1.43 (9H. s).1.81-1.96 (1H, m), 2J0-2.31 (1H, m), 3J5-3.39 (3H, m), 3.63-378 (1H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 6.90 (1H, dd. J = 2.5.8.6 Hz), 7J6 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, d. J = 8.3 Hz).8.05 (2H, s). 232 ± ±l ± ±l ±l z Cl RMN (CDCla) d ppm: 1.42 (9H, s), 178-1.93 (1H, m), 2J0-2.26 (1H. m).3.09-3.37 (3H. m), 3.63-370 (1H, m), 4.37-4.45 (1H, m).7.07-7.29 (4H, m), 7.92 (2H, s). 233 -H -H -CH3 -H RMN (CDCla) dppm: 1.43 (9H, s).1.81-1.95 (1H, m), 2.05-2.27 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3J9-3.43 (3H, m), CD 3.65-3.80 (1H, m). 4.35-4.43 (1H. m), - i 6.90-6.97 (2H, m), 7.07-7J3 (1H, m), 7.91 (2H, s).
CUADRO 31 Ej. de R4 RS R© RMN (1H, d, J =4.6 Hz). 235 -H -H -Cl -Cl -H 1H RMN (CDCI3)dppm: 1.43 (9H, s), 177-1.88 (1H, m), 2.05- 2.28 (1H, m), 2.52 (3H, s), 3.15-3.33 (3H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 5.28-5.43 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 236 -H -H -Cl -Cl -H 1H RMN (CDCI3)dppm: 1.44 (9H, s), 175-1.88 (1H, m), 2.05- 'N' 2.20 (1H, m), 3.12-3.36 (3H, m), 3.77- 3.87 (1H, m), 5.24-5.34 (1H, m), 6.62 (1H, s amplio), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 4.1, 8.4 Hz), 8.32 (2H, s amplio). 237 -H -H -Cl -H 1H RMN (CDCI3)dppm: 1.44 (9H, s), 1.87-1.96 (1H, m), 2.04- 2.20 (1H, m), 3.15-3.39 (3H, m), 3.61 (3H, s), 372-3.84 (1H, m), 477-4.86 (1H, m), 6.96 (1H, ddd, J = 2.6, 4.3, 8.7 g Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.6, 8.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.6, 6.6 Hz), 7.65 (1H, s amplio), 7.79 (1H,d,J = 4.4 Hz). 238 -H -H -F -Cl -H 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1-42 (9H, s), 1.90-2.20 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.22-3.45 (3H, m), 3.61-3.82 (1H, m), 4.67-476 (1H, m), 6.80-6.84 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Ej.de R2 R3 R4 RS R6 RMN Ref. No. 239 -H -H -Cl -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 144 (9H, s), 178-186 (1H, m), 205- Cl 224 (1H, m), 308-331 (3H, m), 380 (1H, dd, J = 70, 90 Hz), 517-523 (1H, m), 710 (1H, ddd, J = 2 6, 39, 87 Hz), 726 732 (3H, m), 788 (1H s) 240 -H -H -Cl -H 1H R \?N (CDCI3) d ppm J 144 (9H, s), 177-187 (1H, m), 204- 221 (1H, m), 311-335 (3H, m), 375- 386 (1H, m), 514-523 (1H, m) 707 (1H, dd, J = 24, 85 Hz), 7 33 (1H, d, J = 24 Hz), 751 (1H, d, J = 1 1 Hz), 758 O (1H, dd, J = 39, 82 Hz), 790 (1H, s), O 809 (1H, s) 241 -H -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm 144 (9H, s), 173-180 (1H, m), 201- 218 (1H, m), 303-333 (3H, m), 381 (1H, dd, J = 61, 107 Hz), 513-522 (1H, m), 606 (1H, dd, J = 34, 92 Hz), 702 (1H, dd, J = 24, 84 Hz), 706-712 (1H, m), 728 (1H, d, J = 24 Hz), 750-755 (1H, m), 806 (1H, s amplio) CUADRO 32 Ej. de R1 R2 R3 R4 R§ RMN Ref. No. N3 242 -H -H -H RMN (CDCI3) d ppm: O 1.43 (9H, s), 175-1.84 (1H, m), 2.04- 2J8 (1H, m), 3.03-3.33 (3H, m), 3.77- 3.85 (1H, m), 5.29-5.38 (1H, m), 5.68 (1H, dd, J = 2.1. 12.0 Hz), 6.38-6.46 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.54-7.59 (1H, m), 8.10-8.18 (1H, m).
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 243 -H -H -Cl -Cl -H ? RMN (CDCI3) dppm 143 (9H, s), 172-186 (1H, m), 204- 222 (1H, m), 308-333 (3H, m), 383 (1H, dd, J = 71, 108 Hz), 528-537 (1H, m), 604 (1H, d, J = 86 Hz), 663- 668 (1H, m), 703 (1H, dd, J = 24, 85 Hz), 727-735 (2H, m), 751-756 (1H, m), 817-822 (1H, m) 244 -H -H -Cl -H ? RMN (CDCI3) d ppm N^V 144 (9H, s), 173-190 (1H, m), 205- N 222 (1H, m), 308-334 (3H, m), 382 (1H, dd, J = 72, 107 Hz), 516-525 (1H, m), 708-714 (1H, m), 727-733 (2H, m), 749 (1H, s), 789 (1H, s O amplio), 809 (1H, s amplio) M 245 -H -H -Cl -Cl -H ^^ RMN (CDCI3) d ppm 144 (9H, s), 176-189 (1H, m), 205- N 228 (1H, m), 310-335 (3H, m), 377- 387 (1H, m), 514-525 (1H, m), 708 (1H, dd, J = 24, 85 Hz), 734 (1H, d, J = 23 Hz), 752 (1H, s), 759 (1H, dd, J = 40, 82 Hz), 810 (1H, s amplio), 866 (1H, s amplio) Ej. de R1 i 2 R3 R4 RS R6 RMN Ref. No. 246 -H -H -Cl -Cl -H N. ? RMN (CDCI3) d ppm: 1.44 (9H, s), 175-1.86 (1H, m), 2.09- N i. 2.28 (1H, m), 3.12-3.34 (3H, ), 3.80 (1H, dd, 7.1, 10.0 Hz), 5.13-5.24 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 7.32-7.34 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.49 (1H, s). 247 -H -H -Cl -H ? RMN (CDCI3) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.82-1.95 (1H, m), 2.09- 2.25 (1H, m), 3.13-3.37 (3H, m), 3.70- 3.80 (1H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 2.5, 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J o = 2.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), co 8.22 (2H, s), 8.82 (1H, s). 248 -H -H -Cl -Cl -H ? RMN (CDCI3) d ppm: 1.44 (9H, s), 174-1.88 (1H, m), 2.05- 2.20 (1H, m), 3.10-3.38 (3H, m), 3.77- 3.87 (1H, m), 5.22-5.34 (1H, m), 6.63 (1H, s amplio), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 4.3, 8.4 Hz), 8.32 (2H, s amplio).
Ej.de R2 R R4 RS R6 RMN Ref. No. 249 -H -H -Cl -Cl -H 1H RMN (CDCb) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.79-1.90 (1H, m), 2.04- 2.27 (1H, m), 3.14-3.36 (3H, m), 3.67-3.80 (1H, m), 4.36-4.45 (1H, m), 6.89 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (1H, s amplio). 242 -H -H -Cl -Cl -H 1H RMN (CDCI3)dppm: 1.43 (9H, s), 1.80-1.98 (1H, m), 2.11- 2.28 (1H, m), 3.15-3.39 (3H, m), O 3.68-378 (1H, m), 4.36-4.45 (1H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 7.97 (2H,s).
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 253 -H -Cl -H -Cl -H ? RMN (CDCI3) d ppm s 1 44 (9H, s), 1 78--1 94 (1H, m), 204- 220 (1H, m), 313- 334 (3H, m), 367- 380 (1H, m), 429 •445 (1H, m), 648 (2H, d, J = 17 Hz) , 672-683 (2H, m), 704 (1H, dd, J = 3 1, 1 7 Hz), 737- 742 (1H, m) 254 -H -H -F -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm s 1 43 (9H, s), 1 82-200 (1H, m), 01- 223 (1H, m), 310-340 (3H, m), 61- 379 (1H, ), 426-442 (1H, m), 41- 644 (1H, m), 650 (1H, dd, J = 1 5, 50 Hz), 689-702 (4H, m), 718 (1h s amplio) O 255 -H -H -Cl -Cl -H RMN (CDCI3) d ppm s> J 1 43 (9H, s), 1 81-1 98 (1H, m), 205- 224 (1H, m), 312-338 (3H, m), 363- 382 (1H, m), 430-446 (1H, m), 650 (1H, dd, J = 30, 90 Hz), 672-676 (2H, m), 696 (1H, dd, J = 1 5, 30 Hz), 720 (1H, amplio, J = 95 Hz), 736 (1H, s amplio) 256 -H -H -Cl -H ? RMN (CDCI3) d ppm J3 1 27-1 52 (11H, m), 1 62-1 82 (3H, m), 1 90-205 (1H, m), 295-369 (7H, m), 385-405 (3H, m), 695-700 (1H, Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN R ef. N 0. 257 -H -H H RMN (CDCla) d ppm 1 15-1 35 (2H, m), 1 46 (9H, s), 1 52-1 73 (3H, m), 1 76-205 (2H, m), 291 (2H, d, J = 67 Hz), 308- 335 (4H, m), 335-365 (2H, m), 380-400 (3H, m), 676-688 (1H, m), 695-7 10 (2H, m) 258 -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 1 42 (9H, s), 1 8-1 95 (1H, m), 2 1- 225 (1H, m), 3 15-335 (3H, m), 365-385 (1H, m), 445-46 (1H, m), 67-68 (1H, m), 69-70 (2H, m), 70-7 1 (1H, m), 721 (1H, s), 731 O (1H, d, J = 1 7 Hz), 765-78 (1H, m) ~>J 259 -H -H -H l 1H RMN (CDCI3) d ppm 1 42 (9H, s), 1 8-1 95 (1H, m), 2 1- 225 (1H, m), 3 15-335 (3H, m), 365-39 (1H, m), 445-46 (1H, m), 685-70 (3H, m), 705-72 (2H, m), 725-74 (3H, m), 76-775 (1H, m) Ej. de R1 RS R6 RMN Ref. No. 260 -H -H -Cl -H ? RMN (CDCI3) d ppm 142 (9H, s), 18-20 (1H, m), 2 1-23 (1H, m), 315-34 (3H, m), 365-385 (1H, m), 44-46 (1H, m), 665-675 (1H, m), 686 (1H, dd, J = 29, 63 Hz), 695 (1H, dd, J = 22, 86 Hz), 695-71 (1H, m), 735 (1H, s), 742 (1H, d, J = NO O 21 Hz), 774 (1H, d, J = 86 Hz) 00 CUADRO 34 Ej. de R1 R2 R4 RS Rß RMN m), 69-71 (2H, m), 72-735 (3H, m), 742 (1H, d, J = 21 Hz), 765-775 (1H, m) 262 -H -H -H -H RMN (CDCI3) d ppm 1 42 (9H, s), 1 8-20 (1H, m), 205-23 (1H, m), 315-34 (3H, m), 37-385 (1H, m), 445-46 (1H, m), 680 (1H, dd, J = 23, 88 Hz), 69-71 (4H, m), 72-735 (2H, m), 762 (1 H, d, J = 86 Hz) Ej. dc R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 263 -H -H -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 1 43 (9H, s), 1 8-1 95 (1H, m), 2 05- 2 25 (1H, m), 3 1-34 (3H, m), 3 65- 3 9 (1H, m), 44-46 (1 H, m), 6 82 (1H, dd, J = 2 0, 8 8 Hz), 6 95-7 2 (6H, m), 755-7 7 (1H, m) 264 -H -H . 1H RMN (CDCI3) d ppm 1 41 (9H, s), 1 8-1 95 (1H, m), 2 05- 2 25 (1H, m), 2 42 (3H, d, J = 06 Hz) 3 15-3 35 (3H, m), 3 7-3 9 (1H, m ) NJ 445-465 (1H m), 6 75-6 85 (2H, m) O 6 9-7 05 (3H, m), 7 15-7 3 (2H, m) 745 (1H, d, J = 1 9 Hz)J 63 (1H, dd J = 3 9, 8 5 Hz) 265 -H -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 1 40 (9H, d, J = 2 9 Hz), 1 8-1 95 (1H, m), 2 05-2 25 (1H, m), 2 39 (3H, d, J . = 08 Hz), 3 15-3 35 (3H, m), 37-39 (1H, m), 445-4 65 (1H, m), 665-6 75 (2H, m), 6 8-6 9 (1H, m), 7 01 (1H, dd, J = 1 8, 8 5 Hz), 7 11 (1H, s amplio), 7 15-7 3 (2H, m), 7 39 (1H, d, J = 1 9 Hz), 7 81 (1H, dd, J = 36, 84 Hz) Ej.de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 266 -H -H -H -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.42 (9H, s), 1.8-1.95 (1H, ), 2.05- 2.25 (1H, m), 3.15-3.35 (3H, m), 3.7- 3.9 (1H, m), 4.45-4.6 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.93 (2H, dd, J = 1.0, 8.5 Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.25-7.4 (4H, m). 267 -H -H -H -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm: -CH, 1.41 (9H, s), 1.75-1.95 (1H, m), 2.0- 2.2 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.15-3.35 M (3H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 4.45-4.6 (1H, m), 6.75 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.15-7.3 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 3.8, 8.2 Hz). 268 -H -H -F -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm: -CH, 1.42 (9H, s), 1.75-1.95 (1H, m), 2.0- 2.2 (1H, m), 2.55 (3H, d, J = 1.0 Hz), 3.15-3.35 (3H, m), 3.657-3.85 (1H, m), 4.35-4.55 (1H, m), 6.75-6.9 (4H, m), 6.9-7.05 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz).
Ej. de R1 R2 R3 R4 RS Rß RMN Ref. No. 271 -H -H -H -H H RMN (CDCI3) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.8-1.95 (1H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 3.1-3.35 (3H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 4.5-4.65 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J = 2.2, 9.0 Hz), 7.05-7.2 (5H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.67 (1H, s). 272 -H -H -H -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, m), 2.05- 2.25 (1H, m), 3.1-3.35 (3H, m), 3.8- 3.95 (1H, m), 5.4-5.55 (1H, m), 6.03 ro (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.0-7.05 (1H, m), co 7.05-7.1 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.35-7.55 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.9 Hz). 273 -H -H -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, m), 2.05- 2.25 (1H, m), 3.05-3.35 (3H, m), 3.8- 3.95 (1H, m), 5.4-5.55 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.0-7.2 (6H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz). 274 -H -H -H -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.7-1.9 (1H, m), 2.05- 2.25 (1H, m), 3.1-3.35 (3H, m), 3.8- 3.95 (1H, m), 5.4-5.55 (1H, m), 6.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.2 (2H, m), 7.3-7.55 (4H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 10.0 Hz). 275 -H -H -Cl -H 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.85-2.00 (1H, m), 2.08- 2.26 (1H, m), 3.16-3.40 (3H, m), 3.68-3.90 (1H, m), 4.50-4.61 (1H, m), 6.88-6.96 (1H, m), 7.05-7.20 (4H, m), N3 7.35 (1H, dd, J = 4.2, 8.3 Hz), 7.88- ^ 8.05 (2H, m), 8.76 (1H, d, J = 2.9 Hz) 276 -H -H -CH; -H 1H RMN (CDCI3) dppm: 1.43 (9H, s), 1.75-1.88 (1H, m), 2.12 (1H, amplio), 2.28 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.10 (3H, s), 3.19-3.28 (3H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.69-3.83 (1H, m), 4.49-4.55 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 8.1, 8.6 Hz), 6.87-6.95 (2H, m), 7.03-7.09 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz).
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 277 -H -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm: 1.41 (9H, s), 1.83-1.95 (1H , m), 2.15 (1H, amplio), 3.22-3.34 (3H. , m), ; 3.69- 3.85 (1H, m), 4.06 (3H . s), 4.47 (1H, amplio), 6.65-6.70 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J = 2.8, 6.3 Hz), 6. 90 (1H, d , J = 8.8 Hz), 6.99-7.05 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.26 5-7.27 (1H , m), 7.77-7.90 (2H, m). cn •*t O ß"? Ej.de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN (3H, amplio), 3.33 (3H, s), 3.69-3.79 280 -H -H -F -Cl -H (1H, m), 6.62-6.67 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2.7, 6.2 Hz), 6.82-7.05 (1H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.4 Hz). 281 -H -H -CH3 -F -H 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1-43 (9H, s), 1.78-1.91 (1H, m), 2.08- 2.18 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.66 (2H, dd, J = 6.6, 7.6 Hz), 2.86 (2H, dd, J = 6.6, 7.6 Hz), 3.18-3.27 (3H, m), 3.36 (3H, s), 3.68-3.78 (1H, m), 4.38-4.44 (1H, m), 6.36-6.43 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.87-7.02 (3H, m).
Ej.de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 282 -H -H -CH: -F -H 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.41 (9H, s), 1.60-1.72 (1H, ), 2.15 (1H, amplio), 2.20 (3H, s), 3.24-3.32 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.75-3.81 (1H, m), 4.46 (1H, amplio), 6.40-6.45 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, amplio), 7.18-7.21 (2H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.9, 9.4 Hz). 283 -H -H -CH; -H RMN (CDCI3) d ppm: 1.43 (9H, s), 1.78-1.90 (1H, m), 2.02- 2.13 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.62 (2H, NO dd, J = 5.4, 8.0 Hz), 2.79-2.84 (2H, OO m), 3.19-3.29 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.98-3.79 (1H, m), 4.35-4.46 (1H, m), 6.58 (1H, amplio), 6.70-6.76 (3H, m), 6.84-6.99 (2H, m). 284 -H -H -CH: -H RMN (CDCI3) d ppm: 1.42 (9H, s), 1.80-1.92 (1H, m), 2.08- 2.18 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.24-3.31 (3H, m), 3.69 (3H, s), 3.75-3.81 (1H, m), 4.44 (1H, amplio), 6.69 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 6.96-7.01 (3H, m), 7.21-6.79 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 9.4 Hz).
CUADRO 37 (7H, m), 6.97-7.00 (1H, m), 7.14-7.17 (2H, m).
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Ref. No. 286 -H -H -F -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 1 42 (9H, s), 1 61-1 73 (1H, m), 1 90- 200 (1H, m), 274 (2H, dd, J = 58, 79 Hz), 287 (2H, dd, J = 58, 79 H, Hz), 3 10-323 (3H, m), 356-368 (1H, m), 377 (3H, s), 423-428 (1H, m), 481 (1H, d, J = 155 Hz), 502 (1H, d, J = 155 Hz), 6 12 (1H, d, J = (3H, s), 434-438 (1H, m), 509 (2H, s), 636 (2H, m), 670-674 (2H, m), 683-691 (3H, m), 699 (1H, amplio), 7 17 (1H, d, J = 86 Hz) Ej. de R1 R2 R3 R4 RS R6 RMN (1H, m), 3 77 (3H, s), 4 33-4 37 (1H, m), 506 (2H, s), 647-6 53 (2H, m), 669-685 (5H, m), 6 91-6 95 (1H, m), 7 14 (2H, d, J = 85 Hz) NJ NJ CUADRO 38 R1- ,R6 N' Ej.de R1 RMN Ref. 72 (1H, m), 728 (1H, s), 745 (1H, d, J = 16 Hz), 775-78 H, m), 4 (3H, m), 37-39 (1H, m), 45-47 (1H, m), 678 (1H, dd, J = 20, 89 Hz), 728 (1H, s), 73-74 (2H, m), 786 (1H, d, J = 94 Hz), 837 (1H, s), 845-855 H, m), 4 (3H, 5-465 (1H, m), 695-72 (3H, m), 738 (1H, s), 753 (1H, d, J = 20 Hz), 775-79 (1H, m), 805-82 (2H,m) Ej. de R1 R6 RMN Ref. (1H, dd, J = 19, 84 Hz), 738 (1H, d, J = 54 Hz), 754(1H,d, J = 54 Hz), 765(1H, d, J = 17 H, m), 4 (3H, 45-46 (1H, m), 645-66 (1H, m), 707 (1H, dd, J = 20, 84 Hz), 73- 74 (1H, m), 755 (1H, d, J = 54 Hz), 759 (1H, d, J = 20 Hz), 78-79 (2H, m), 796 (1H, , m), (3H, 5-46 718 (1H, dd, J = 19, 85 Hz), 740 (1H, s), 759 (1H, d, J = 17 Hz), 78-80 (3H, m) EJEMPLO 1 Síntesis dei diclorhidrato de 8a (3,4-diciorofenii)feni8pir?roli<Jin-3-ála?pp?áp?a Una solución de acido acético (15 ml) que contiene el éster ter- butilico del acido 3-oxop?rrol?d?n-1-carbox?l?co (067 g) y (3,4-d?clorofen?l)fen?lam?na (094 g) se agito a temperatura ambiente durante la noche A la mezcla se le agregaron 1 5 g de tpacetoxiborohidruro de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 8 horas Se agregó dielorometano a la solución de reacción y se lavó con agua, seguido por secado sobre sulfato de magnesio El solvente se destilo bajo presión reducida, y el residuo se purificó a continuación mediante cromatografia en columna de gel de sílice (n-hexano acetato de etilo = 20 1) El solvente se destiló a partir del producto purificado bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico 1 N-etanol y se calentó bajo reflujo durante una hora La solución de reacción se concentró hasta sequedad para obtener por lo tanto 50 mg de un solido amorfo marrón del diclorhidrato de la (3,4-d?clorofen?l)fen?lp?rrol?d?n-3-?lam?na 1H RMN (DMSO-de) d ppm 1 50-1 68 (1 H, m), 2 10-2 29 (1 H, m), 2 74-2 90 (1 H, m), 3 02-3 22 (2H, m), 3 51-3 66 (1 H, m), 4 61-4 79 (1 H, m), 6 58 (1 H, dd, J = 2 9 Hz, J = 9 0 Hz), 6 87 (1 H, d, J = 2 9 Hz), 7 13-7 19 (2H, m), 7 29-7 44 (2H, m), 7 45-7 54 (2H, m), 9 03 (2H, s amplio) EJEMPLO 2 Síntesis del diclorhidrato de la (S)-(3,4-diciorofeniB)feoolpirroDid5[ra-3- ilamina El ester ter-butílico del ácido 3(S)-[(3,4-d?clorofen?l)fen?lam?no]p?rrol?d?n-1-carbox?l?co (0 13 g) se disolvió en ácido clorhídrico 1 N-etanol y se calentó bajo reflujo durante una hora La solución de reacción se concentro hasta sequedad para obtener por lo tanto 0 1 1 g de un sólido amorfo marrón del clorhidrato de la 3(S)-(3,4-d?clorofen?l)fen?lp?rrol?d?n-3-?lam?na 1H RMN (DMSO-de) d ppm 1 50-1 68 (1 H, m), 2 10-2 29 (1 H, m), 2 75-2 90 (1 H, m), 3 02-3 23 (2H, m), 3 51 -3 65 (1 H, m), 4 60-4 80 (1 H, m), 6 58 (1 H, dd, J = 2 9 Hz, J = 9 0 Hz), 6 87 (1 H, d, J = 2 9 Hz), 7 12-7 1 9 (2H, m), 7 29-7 44 (2H, m), 7 45-7 54 (2H, m), 9 05 (2H, s amplio) EJEMPLO 3 Síntesis del difumarato de la (3-fluorofenilHS)-pirro¡idin-3-i8-H- trifluorornetilfenil)amina A una solución de 1 ,2-d?clorometano (1 ml) que contiene ((S)-1 -benc?lp?rrol?d?n-3-?l)-(3-fluorofen?!)-(4-tr?fluoromet?lfen?l)am?na (0 48 g, 1 1 mmoles), se le agregó cloroformiato de 1 -cloroet?lo (0 82 g, 5 8 mmoles) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se calentó bajo reflujo durante 3 horas El solvente se destiló bajo presión reducida, y se agregaron a continuación 5 ml de metanol al residuo y se calentó bajo reflujo durante 3 horas Después de destilar el solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió a continuación en dielorometano y se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio Después de secar sobre sulfato de magnesio, el solvente se destiló bajo presión reducida El residuo se disolvió en etanol, acido fumárico (128 mg, 1 1 mmoles) y a continuación se agregó al mismo, para proporcionar una solución uniforme El solvente se destiló bajo presión reducida, y los cristales producidos mediante la adición de dielorometano al residuo se separaron mediante filtración y se secaron, proporcionando 0 24 g del difumarato de la (3-fluorofen?l)-(S)-p?rrol?d?n-3-?l-(4-tpfluoromet?lfen?l)am?na marrón claro en polvo Punto de fusión 144 0-146 2°C EJEMPLO 4 Síntesis del ciorhidrato de ia (3-cloro-4-fluorofeni8)-(4-rnetansulfo?piDlllfeníl]>- (S)-pirrolidin-3-ilamina El ester ter-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofen?l)-(4-metansulfon?lfen?l)am?no]p?rrol?d?n-1-carboxíl?co (0 42 g, 0 9 mmoles) se agregó al ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora La solución de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para obtener por lo tanto 0 35 g del clorhidrato de la (3-cloro-4-fluorofen?l)-(4-metansulfon?lfen?l)-(S)-p?rrol?d?n-3-?lam?na blanca en polvo 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1 56-1 68 (1 H, m), 2 19-2 29 (1 H, m), 282-294 (1H, m), 308 (3H, s), 310-320 (2H, m), 357-368 (1H, m), 470-485 (1H, m), 669-675 (2H, m), 732-737 (1H, m), 758-764 (1H, m), 765-769 (3H, m), 910-945 (2H, m) EJEMPLO 5 Síntesis del difumarato de la (3-c8oro-4-fíuo?rofeniB)-|4-(piridm-2- 5loxi)butB81-(S)-pirrolidin-3-ila i?p?a A una solución de tolueno (4 ml) que contiene el éster ter-butílico del ácido 3(S)-[4-(p?r?d?n-2-?lox?)but?lam?no]p?rrol?d?n-1-carboxíl?co (0 2 g, 0 6 mmoles) y 4-bromo-2-cloro-1 -fluorobenceno (0 8 ml, 0 65 mmoles), se le agregó tpfluoroborato de tp-ter-butilfosfina (14 mg, 0 05 mmoles), tr?s(d?benc?l?denaceton)d?palad?o (1 1 mg, 0 012 mmoles) y ter-butóxido de sodio (1 10 mg, 1 2 mmoles) y se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua a la solución de reacción, y se condujo la extracción con acetato de etilo El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó a continuación mediante cromatografia en columna de gel de sílice (n-hexano acetato de etilo = 3 1 ) El solvente se destiló a partir del producto purificado bajo presión reducida El residuo se disolvió en 0 4 ml de dielorometano y se le agregó ácido tpfluoroacético (0 06 ml, 0 8 mmoles) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas Después de concentrar bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante HPLC Después de recolectar las fracciones objetivo, el solvente se destiló bajo presión reducida, y se agregó una solución acuosa al 10% de carbonato de potasio al residuo, seguido por la extracción con dielorometano El extracto se seco sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida, y se agregó una solución de etanol que contenía ácido fumapco (8 1 mg) al residuo (solución de etanol) para obtener por lo tanto una solución uniforme Después de la concentración bajo presión reducida, se agrego agua (3 ml) al residuo, seguido por el secado por congelación para obtener por lo tanto 19 mg de un sólido blanco del difumarato de la (3-cloro-4-fluorofen?l)-[4-(p?r?d?n-2-?lox?)but?l]-(S)-p?rrol?d?n-3-ilamina 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1 45-1 55 (2H, m), 1 65-1 8 (2H, m), 1 8-1 95 (1 H, m), 2 05-2 15 (1 H, m), 2 6-4 05 (1 1 H, m), 4 25 (2H, t, J = 6 5 Hz), 4 3-4 4 (1 H, m), 6 55 (4H, s), 6 77 (1 H, d, J = 8 5 Hz), 6 8-6 9 (1 H, m), 6 9-7 0 (1 H, m), 7 03 (1 H, dd, J = 3 Hz, J = 6 5 Hz), 7 22 (1 H, dd, J = 9 Hz, J = 9 Hz), 7 65-7 7 (1 H, m), 8 1 -8 15 (1 H, m) EJEMPLO 6 Sintesis del clorhidrato de la (3-cloro-4-fluorofenilM3-metdSsulfanilp?ropil)- (S)-pirrolidin-3-ilamina Una solución de acido acético (3 ml) que contiene el éster ter-butihco del acido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofen?l)am?no]p?rrol?d?n-1-carboxíl?co (0 60 g, 1 9 mmoles) y aldehido 3-met?lt?oprop?ón?co (0 6 g, 5 7 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante la noche Se agrego tpacetoxiborohidruro de sodio (0 81 g, 3 8 mmoles) a la mezcla, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas Se agrego dielorometano a la solución de reacción, y la solución de reacción se lavó con agua y una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se disolvió a continuación en ácido clorhídrico 1 N-etanol (10 ml), y se calentó bajo reflujo durante una hora La solución de reacción se concentró hasta sequedad para obtener por lo tanto 0 16 g de un sólido amarillo amorfo de! clorhidrato de la (3-cloro-4-fluorofen?l)-(3-met?lsulfan?lprop?l)-(S)-p?rrol?d?n-3-ilamina 1H RMN (DMSO-de) d ppm 1 52-1 70 (2H, m), 1 80-2 18 (incluyendo 5H, m [2 07 ppm(s)]), 2 40-2 51 (2H, m), 2 84-3 49 (6H, m), 4 29-4 49 (1 H, m), 6 85-6 95 (1 H, m), 7 05-7 35 (2H, m), 9 30-9 79 (2H, m) EJEMPLO 7 Sintesis dei dimetansulfonato de la (3-cloro-4-Ouorofen¡iD?piridin-3-¡iMS)- pirrolidin-3-iiamiraa A una solución de dielorometano (100 ml) que contiene el éster ter-butílico del ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofen?l)p?r?d?n-3-?lam?no]p?rrol?d?n-1 -carboxí co (16 0 g, 41 mmoles), se le agregó ácido tpfluoroacético (20 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas El solvente se destiló bajo presión reducida, y se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio al residuo para hacer el residuo alcalino, seguido por la extracción con dielorometano El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografia en columna con gel de sílice básica (dielorometano metanol = 10 1 ) El solvente se destiló a partir del producto purificado bajo presión reducida A una solución de etanol que contiene el residuo, se le agregó ácido metansulfónico (9 2 g), y el solvente se destiló a continuación bajo presión reducida El residuo se recpstahzó a partir de etanol para proporcionar por lo tanto 16 9 g del dimetansulfonato de la (3-cloro-4-fluorofen?l)p?pd?n-3-?l-(S)-p?rrol?d?n-3-?lam?na blanco en polvo Punto de fusión 194 0-195 0°C Los compuestos de los Ejemplos 8 a 1180 mostrados en los siguientes Cuadros pueden prepararse de la misma manera que los Ejemplos anteriores, utilizando los compuestos de partida correspondientes En los siguientes Cuadros, los compuestos con las propiedades físicas, tales como forma cristalina p f (punto de fusión), sal, 1H RMN y MS (espectro de masas), se producen realmente CUADRO 39 Ej. No. R1 R2 R3 R4 R5 P. f. (°C) SaB 8 -H -H -Cl -H -H 173 7-175 0 Fumarato 9 -Cl -Cl -H -H -H 160 3-162 6 Fumarato 10 -H -Cl -H -H -H 144 2-146 7 Fumarato CUADRO 40 Ej. R2 R3 R5 RMN Sal No. NJ 11 -H -H -Cl -Cl -H 1H RMN (DMSO-d6)d ppm Clorhidrato O NJ 150-168 (1H, m), 210-229 (1H, m), 2 274-290 (1H, m), 302-322 (2H, m), 351-366 (1H, m), 461-479 (1H, m), 658 (1H, dd, J = 29 Hz y 90 Hz), 687 (1H, d, J = 29 Hz), 713-719 (2H, m), 729-744 (2H, m), 745-754 (2H, m), 12 -H -H -Cl -Cl -H 1H RMN (DMSO-d6) dppm Fumarato 149-168 (1H, m), 205-225 (1H, m), 269-282 (1H, m), 292-315 (2H, m), 344-360 (1H, m), 455-474 (1H, m), 644 (2H, s), 657 (1H, dd, J = 29 Hz y 90 Hz), 685 (1H, d, J = 28 Hz), 711- 721 (2H, m), 729-741 (2H, m), 743- 754 (2H, m) CUADRO 41 NJ co Ej. No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 P. f. (°C) Sal o 13 -H -H -F -H -H -H -H -F -H -H 155.4-1 56.4 Fumarato 14 -H -H -F -H -H -H -H -Cl -Cl -H 178.7-180.1 Fumarato 15 -H -H -H -H -F -H -H -Cl -Cl -H 156.6-158.7 Fumarato 16 -H -F -H -H -H -H -Cl -Cl -H -H 156.4-158.5 Fumarato CUADRO 42 Ej. No. R1 R2 R3 R4 RS P. f. (°C) Sal N) 00 17 -H -H -Cl -H -H 152.0- •153.0 Fumarato 18 -H -Cl -Cl -H -H 144.0- 147.9 Fumarato 19 -H -H -SCH3 -H -H 152.9- 155.5 Fumarato 20 -H -H -F -H -H 143.0- 145.0 Fumarato 21 -Cl -H -H -H -H 138.1 - 141 .8 Fumarato 22 -H -H -CH3 -H -H 141 .7- 143-8 Fumarato 23 -Cl -Cl -H -H -H 130.2- 132.2 Fumarato 24 -H -H -OCF3 -H -H 131 .2- 133.6 Fumarato 25 -H -Cl -H -H -H 146.6- 149.1 Fumarato 26 -H -H -CF3 -H -H 120.3- 124.6 Fumarato 27 -H -H -OCH3 -H -H 137.5- 139.2 Fumarato 28 -H -H -N02 -H -H 153.0- 135.5 Fumarato Ej. M?. p. t (°C) 29 -H -OCH3 -H -H -H 135.3-140.7 Fumarato 30 -H -H -C02CH3 -H -H 147.5-149.0 Fumarato CUADRO 43 Ej. R1 R2 R3 R5 RMN Sal NJ CO No. 41 -H -Cl -Cl -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 150-168 (1H, m), 210-229 (1H, m), 275-290 (1H, m), 302-323 (2H, m), 351-365 (1H, m), 460-480 (1H, m), 658 (1H, dd, J = 2.9 Hz y 90 Hz), 687 (1H, d, J = 2.9 Hz), 712-719 (2H, m), 729-744 (2H, m), 745-754 (2H, m), 905 (2H, s amplio) Ej. R1 R2 R3 R5 RMN Sal No. 42 -H -H -NH; -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 152-169 (1H, m), 209-224 (1H, m), 271-286 (1H, m) 300-321 (2H, m), 348-362 (1H, m) 452-475 (1H, m), 682-690 (2H, m) 698-708 (2H, m) 714-723 (1H, m) 724-732 (2H, ), 735-744 (2H, m), 930-109 (5H, m) 43 -H -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 N(CH3)2 150-170 (1H, m), 209-227 (1H, m), 269-287 (1H, m), 292-324 (8H, m con s a 5301), 460-477 (1H, m), 683 (2H, d, J = 86 Hz), 690-720 (3H, m), 722-770 (4H, m), 912-960 NJ -vl (2H, m) 44 -H -Cl -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 150-168 (1H, m), 205-220 (1H, m), 272-286 (1H, m), 296-313 (2H, m), 343-357 (1H, m), 452-469 (1H, m), 645 (2H, s), 677-686 (1H, m), 697 (2H, d, J = 82 Hz), 705 (1H, dd, J = 28 Hz y 64 Hz), 709-717 (1H, m), 726-741 (3H, m) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 RMN Sal No. 45 -H -H -C02H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 150-170 (1H, m), 214-230 (1H, m) 270-290 (1H, m), 299-322 (2H, m) 351-370 (1H, m), 469-489 (1H, m) 654-664 (2H, m), 719-729 (2H, m) 738-748 (1 H, m), 749-759 (2H, m) 768-779 (2H, m), 934 (2H, s amplio), 1232 (1H, s amplio) 46 -H -CH3 -F -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 15-17 (1H, m), 20-22 (1H, m), 2, 20 (3H, s), 27-29 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-36 (1H, m), 45-47 (1H, m) 644 (2H, s), 66-68 (2H, m), 68-69 INJ co (2H, m), 69-70 (1H, m), 70-73 (3H, 00 m) 47 -H -F -F -OCH3 -H 1H RMN (DMSO-d6)d ppm Fumarato 15-17 (1H, m), 20-22 (1H, m), 27- 29 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-37 (1H, m), 377 (3H, s), 46-48 (1H, m), 62-64 (2H, m), 647 (2H, s), 700 (2H, d, J = 76 Hz), 715 (1H, dd, J = 73 Hz, J = 73 Hz), 73-75 (2H, m) CUADRO 44 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 P. f. (°C) Sal No. NJ O 48 -H -H -F -H -H -H -H -F -H -H 156.0- Fumarato CD 157.0 49 -H -H -F -H -H -H -H -Cl -Cl -H 170.5- Fumarato 171 .8 50 -H -H -H -H -F -H -H -Cl -Cl -H 1 33.1 - Fumarato 1 35.8 51 -H -H -Cl -H -H -H -F -H -H -H 154.3- Fumarato 155.6 52 -H -H -F -H -H -H -F -H -H -H 143.2- Fumarato 144.4 53 -H -H -CF3 -H -H -H -F -H -H -H 144.0- Fumarato 146.2 2 54 -H -H -SCH3 -H -H -H -F -H -H -H 161.1 - Fumarato 163.2 55 -H -H -F -H -H -H -H -Cl -H -H 174.1 - Fumarato 176.2 56 -H -H -F -H -H -H -F -F -H -H 148.6- Fumarato 151 .3 57 -H -H -F -H -H -H -Cl -F -H -H 176.7- Fumarato 178.4 58 -H -H -F -H -H -H -F -Cl -H -H 163J - Fumarato 164J 59 -H -H -H -F -H -H -Cl -F -H -H 149.0- Fumarato 152.0 NJ O Ej. R1 R2 R3 R4 RS R6 R7 R8 R9 R10 P. f. (°C) Sal No. 60 -H -CH3 -H -H -H -H -H -F -H -H 142-143 Fumarato 61 -H -Cl -F -H -H -H -H -OCH3 -H -H 133.1 - Fumarato 135.1 62 -H -H -CH3 -H -H -H -Cl -F -H -H 144.0- Fumarato 146.0 63 -H -Cl -F -H -H -H -H -OC2H5 -H -H 138.0- Fumarato 141 .0 64 -H -H -SCH3 -H -H -H -H -F -Cl -H 136.7- Fumarato 139.0 65 -H -H -C3H7 -H -H -H -H -F -Cl -H 136 6- Fumarato 138.0 66 -H -H -C(CH3)3 -H -H -H -H -F -Cl -H 132.0- Fumarato 134.8 NO 67 -H -Cl -F -H -H -H -Cl -F -H -H 165-167 Fumarato 68 -H -H -F -Cl -H -H -H -OH -H -H 191 .5- Fumarato 194.5 69 -H -H -F -H -H -H -H -CH3 -H -H 145-148 Fumarato CUADRO 45 Ej- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 P. f. (°C) Sal NJ No. -£> NJ 70 -H -H -Br -H -H -H -H -F -Cl -H 141 -143 Fumarato 71 -H -H -3-TIENI LO -H -H -H -Cl -F -H -H 158-160 Fumarato 72 -H -CF3 -F -H -H -H -H -F -Cl -H 105-108 Fumarato 2 73 -H -H -CN -H -H -H -Cl -F -H -H 174-1 75 Fumarato 74 -H -H -CF3 -H -H -H -Cl -F -H -H 169-170 Fumarato 75 -H -H -N(CH3)2 -H -H -H -Cl -F -H -H 153-154 Fumarato 76 -H -OCH3 -H -H -H -H -Cl -F -H -H 135-137 Fumarato 77 -H -OC2H5 -H -H -H -H -Cl -F -H -H 155-156 Fumarato 78 -H -H -N02 -H -H -H -CH3 -F -H -H 162-164 Fumarato 79 -H -H -CN -H -H -H -CH3 -F -H -H 169-170 Fumarato Ej. R1 R2 R3 R4 RS R6 R7 R8 R9 R10 P. f. (°C) Sal No. 80 -H -CH3 -H -H -H -H -CH3 -F -H -H 129-130 Fumarato 81 -H -H -F -H -H -H -SCH3 -H -H -H 156-158 Fumarato 82 -H -N02 -H -H -H -H -CH3 -F -H -H 108-1 10 Fumarato 83 -H -OCH3 -H -H -H -H -H -F -CH3 -H 140-142 Fumarato 84 -H -H -OC2H5 -H -H -H -H -F -CH3 -H 1 12-1 13 Fumarato 85 -H -F -H -H -H -H -F -H -H -H 149.0-153.0 (descomp.) Fumarato 86 -H -SCH3 -H -H -H -H -Cl -F -H -H 143-144 Fumarato NJ CO CUADRO 46 R1 R2 R5 R6 R7 R8 R9 R10 P. f. (°C) Sal 88 -H -H -H -H -H -Cl -H -H 108-1 10 Fumarato 89 -H -H -H -H -H -H -F -Cl -H 198-201 Clorhidrato 3 90 -H -H O^ -H -H -H -H -Cl -H 1 15-1 17 N CUADRO 47 Ej. R1 R3 R4 RS R6 R7 R8 R9 R10 RMN Sal No. J -H -H -H -H cn 91 -H -Cl -Cl -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d Fumarato ppm 1.49-1.69 (1H, m), 2.03-2.22 (1H, m), 2.73- 2.86 (1H, m), 2.92-3.10 (2H, m), 3.42-3.58 (1H, m), 4.54-4.72 (1H, m), 6.73-6.91 (3H, m con dd a d 6.82, J = 2.7 Hz y 8.8 Hz, y dt a d .88, J = 2.4 Hzy 11.1 Hz), 6.93-7.01 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.32-7.43 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Sal No. 92 -H -CH3 -F -H -H -H -CH3 -F -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d Fumarato ppm 15-17 (1H, m). 20-22 (1H, m), 217 (6H, s), 27- 29 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-36 (1H, m), 45-47 (1H, m), 644 (2H, s), 67- 69 (4H, m), 705(2H, dd, J = 91 Hz, J = 91 Hz) 93 -H -F -H -H -H -H -CH3 -F -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d Fumarato ppm 1 5-17 (1H, m), 20-22 (1H, m), 2, 23 (3H, s), 27- 29 (1H, m), 30-32 (2H, NJ m), 35-36(1H, m), 45-47 c (1H, m), 63-66 (3H, m), 644 (2H, s), 70-72 (3H, m), 722 (1H, dd, J = 92 Hz, J = 89 Hz) 94 -H -CH3 -H -H -H -H -Cl -F -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d Fumarato ppm 5-17 (1H, m), 20-22 (1H, ), 2, 27 (3H, s), 27- 29 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-36 (1H, m), 45-47 (1H, m), 645 (2H, s), 67- 71 (5H, m), 72-74 (2H, m) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Sal No. 95 -H -CH3 -H -H -H -H -F -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d Fumarato ppm 15-17 (1H, m), 20-22 (1H, m), 2,30 (3H, s), 27-29 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-36 (1H, m), 45-47 (1H, m), 63-66 (3H, m), 643 (2H, s), 68-70 (2H, m), 71-73 (2H, m) 733 (1H, dd, J = 77 Hz, J = 77 Hz) 96 -H -H -H -H -H -CH, -F -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d Fumarato ppm NJ 15-17 (1H, m), 20-22 - i (1H, m), 2, 48 (3H, s), 27-29 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-36 (1H, m), 45-47 (1H, m), 643 (2H, s), 67-69 (4H, m), 70-72 (3H, m) CUADRO 48 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Sal No. NJ 97 -H -H -CH, -H -H -H -F -H -H 00 -H 1H RMN (DMS0-d6) d Fumarato ppm 1.5-1.7 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2.7-2.9 (1H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 6.3-6.6 (3H, m), 6.43 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.1-7.2 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Sal No. 98 -H -Cl -CH3 -H -H -H -F -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d Fumarato ppm 15-17 (1H, m), 20-22 (1H, m), 2,32 (3H, s), 27-29 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-36 (1H, m), 45-47 (1H, m), 64-67 (3H, m), 643 (2H, s), 698 (1H, d, J = 81 Hz), 716 (1H, s), 72-73 (1H, m), 738 (1H, d, J = 81 Hz) NJ 99 -H -Cl -F -H -H -H -H -C2H5 -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d Fumarato CD ppm 1 18 (3H, t, J = 76 Hz), 149-168 (1H, m), 201- 2 ig (1H, m), 260 (2H, c, J = 76 Hz), 260-281 (1H, m), 2 2-314 (2H, m), 340-355 (1H, m), 450-46g (1H, m), 644 (2H, s), 663-671 (1H, m), 68 (1H, dd, J = 28 Hz y 63 Hz), 700 (2H, d, J = 83 Hz), 710-72g (2H, m) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Sal No. 100 -H -F -H -H -H -H -CH3 -Cl -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d Fumarato ppm 15-17 (1H, m), 20-22 (1H, m), 2,30 (3H, s), 27-2 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-36 (1H, m), 45-47 (1H, m), 64-67 (3H, m), 646 (2H, s), 693 (1H, d, J = 85 Hz), 712 (1H, s), 72-73 (1H, m), 743 (1H, d, J = 85 Hz) 101 -H -F -H -H -H -H -CN -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d Fumarato ^ ppm ° 15-17 (1H, m), 21-23 (1H, m), 28-30 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-37 (1H, m), 46-48 (1H, m), 648(2H, s),67-70(3H, m), 71-72 (1H, m), 73- 75 (4H, m) Ej. R1 R2 R3 R4 RS R6 R7 R8 R9 R10 RMN Sal No. 102 -H -H -F -Cl -H -H -CN -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d Fumarato ppm 15-17 (1H, m), 20-22 (1H, m), 27-2g (1H, m), 30-32 (2H, m). 36-38 (1H, m), 46-48 (1H, m), 644(2H, s), 6 3 (1H, d, J = 84 Hz), 71-72 (1H, m), 719 (1H, s), 727 (1H, d, J = 76 Hz), 737 (1H, dd, J = 76 Hz, J = 82 Hz), 74-76 (2H, m) NJ cn CUADRO 49 Ej. R1 R2 R3 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Sal No. NJ en 103 -H -H -C02C2H5 -H -H -H -Cl -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d Clorhidrato NJ ppm 1.26 (3H, ' t, J = 7.1 Hz), 1.55-1.68 (1H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.83-2.92 (1H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.58-3.68 (1H, m), 4.23 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.71-4.82 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.55-7.64 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.90-0.51 i2H, amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 RS Rß R7 R8 R9 R10 RMN Sal No. 104 -H -H -CO2H -H -H -H -Cl -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d Clorhidrato ppm 152-170 (1H, m), 215-221 (1H, m), 281-292 (1H, m), 306-318 (2H, m), 353-367 (1H, m), 465-480 (1 H, m), 664 (1H, d, J = 90 Hz), 725-7.33 (1H, m), 752-762 (2H, m), 775 (2H, d, J = 90 Hz), 850-1050 (1H, NJ cn co amplio), 1100-' 1300 (2H, amplio) 105 -H -H -S02CH, -H -H -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d Clorhidrato ppm 1.56-1.68 (1H, m), 219-2.2g (1H, m), 2.82-294 (1H, m), 3.08 (3H, s), 310-3.20 (2H, m), 3.57-368 (1H , m), 470-485 (1H, m), 669-6.75 (2H, m), 732-7.37 (1H, m), 758-7.64 (1H, m), 765-7.69 (3H, m), 910-g.45(2H, m) R1 R2 R3 R4 RS R6 R7 R8 R9 R10 RMN Sal 106 ~~ H VÍ -N(CH3)2 JH JH TÍ -CH3 T JH ¡ 1H RMN (DMSO-d6) d Clorhidrato 2 ppm 152-170 (1H, m), 208-225 (1H, m), 224 (3H, s), 273-287 (1H, m), 303 (6H, s), 302- 319 (2H, m), 350-367 (1H, m), 465-476 (1H, m), 673 (2H, d, J = 91 Hz), 700-720 (2H, m), 725 (1H, t, J = 91 Hz), 756 (2H, d, j = 72 Hz), 947 (1H, s N cn amplio), 958 (1H, s amplio) CUADRO 51 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 P. f. (°C) Sal NO No. cn CD Fumarato Ej. No. R1 R2 R3 R4 RS R6 P. f. (°C) Sal 110 -H -H -H -H -H 148-150 Fumarato 111 -H -Cl -F -H -H 144-146 (descomposición) Fumarato 112 -H -H -Cl -H 168-170 Fumarato 113 -H -H -H -H -H 114 -H -H -F -H -H 115 -H -H -F -H -H 116 -H -H -H -H -H 158-160 Clorhidrato CUADRO 52 Ej. No. R1 R2 R4 R5 R6 RMN Sal 117 -H -H -F -H -H 602 (2H, s), 643 (2H, s), 654 (1H, d, J = 82 Hz), 669 (1H, s), 67-68 (2H, m). 690 (1H, d, J = 82 Hz), 70-71 (2H, m) 118 -H -H -Cl -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 15-17 (1H, m). 20-22 (1H, m). 27-29 (1H, m), 3.0-32 (2H, m), 35-36 (1H, m), 45-47 (1H, m), 606 (2H, s), 644 (2H, s), 65-67 (2H, m), 67-68 (2H, m), 696 (1H, d, J = 82 Hz), 712 (1H, s), 71-73 (1H, ) Ej. R2 R3 R4 RS R6 RMN Sal No. 119 -H -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 15-17 (1H, m), 20-22 (1H, m), 27-29 (1H, m), 29-31 (2H, m), 34-36 (1H, m), 45-47 (1H, m), 608 (2H, s), 63-65 (3H, m), 644 (2H, s), 667 (1H, d, J = 81 Hz), 682 (1H, s), 699(1H, d, J = 81 Hz), 70-72 (1H, ) 120 -H -H -Cl -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 15-17 (1H, m), 20-22 (1H, m), 27-2g (1H m), 30-32 (2H, m), 34-36(1H, m), 424 (4H, s).45- NJ 47 (1H, m), 645 (2H, s), 65-67 cn CD (2H, m), 670 (1H, s), 67-68 (1H, m), 691 (1H, d, J = 85 Hz), 720 (1H, dd, J = g 1 Hz, J = 91 Hz) 121 -H -H -F -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 15-17 (1H, m), 21-23 (1H, m), 27-29 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-37 (1H, m), 46-48 (1H, m), 645 (2H, s), 69-70 (1H, m), 708 (1H, d, J = 85 Hz), 723 (1H, dd, J = 91 Hz, J = 91 Hz), 742 (1H, d, J = 54 Hz), 766 (1H, s), 780 (1H, d, J = 54 Hz), 802(1H, d, J = 85 Hz) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. 122 -H -H -F -Cl -H 1H RMN (DMSO-d6) dppm Fumarato 1.5-1.7 (1H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.5-3.7 (1H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 6.46 (2H, s), 6.5-6.6 (1H, m), 6.7- 6.8 (1H, m), 6.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.1 Hz, J = 9.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.2Hz) NJ o CUADRO 53 Ej. No. R1 R2 R3 RS R6 RMN 123 -H -Cl -F -H -H 843(1H, amplio) 124 -H -H -H -H -H 1H RMN (CDCI3)dppm 168 (1H, amplio), 18-105 (1H, m), 20-22 (1H, m), 286 (2H, t, J = 75 Hz), 2 g (1H, dd, J = 55, 12 Hz), 313 (1H, dd, J = 65, 115 Hz), 45-46 (1H, m), 62-63 (1H, m), 66-675 (3H, m), 6 g2 (1H, d, J = 75 Hz), 705-725 (4H, m), 735 (1H, d, J = 8 Hz), 834 (1H, amplio) No. R1 R2 R3 R4 RS R6 RMN 125 -H -Cl -H -H 1H RMN (CDCI3)dppm 165-10 (2H, m), 20-22 (1H, m), 28-30 (3H, m), 305-32 (1H, m), 425-44 (1H, m), 64-65 (1H, m), 657 (1H, d, J = 3H), 667 (1H, dd, J = 3, 6 Hz), 675-685 (1H, m), 600 (1H, dd, J = 9, 9 Hz), 713 (1H, s), 72-73 (1H, m), 764 (1H, d, J = 85 Hz), 838 (1H, amplio) 126 -H -Cl -F -H -H 1H RMN (CDCI3)dppm 174-191 (1H, m), 203-218 (1H, m), 282- 300 (3H, m), 314 (1H, dd, J = 65 Hz,115 Hz), 430-440 (1H, m), 639-646 (1H m), 655 (1H, d, J = 30 Hz), 663 (1H, dd, J = 30 Hz,30 Hz), 683-601 (1H, m), 718-741 (3H, NJ m), 850(1H, br) NJ CUADRO 54 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. NJ 127 -H -H -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato co 14-16 (1H, m), 205-225 (1H, m), 28-205 (1H, ), 30-32 (2H, m), 355-37 (1H, m), 48-50 (1H, m), 647 (2H, s), 653 (2H, d, J = 8 Hz), 668 (1H, dd, J = 75, 75 Hz), 70-72 (2H, m), 74-77 (4H, m), 77-785 (1H, m), 802 (2H, d, J = 75, 75 Hz) Ej. R2 R3 R4 RS R6 RMN Sal No. 128 -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 135-155 (1H, m), 20-22 (1H, m), 225-545 (8H, m), 63-645 (1H, m), 648 (2H, s), 677 (1H, dd, J = 3, 6 Hz), 714 (1H, dd, J = 9, 9 Hz), 755 (1H, dd, J = 4, 85 Hz), 762 (1H, dd, J = 1, 75 Hz), 788 (1H, dd, J = 75, 75 Hz), 129 -H -H -H -H -H 667 (2H, d, J = 8 Hz), 677 (1H, dd, J = 75, 75 Hz), 696 (1H, dd, J = 1, 2 Hz), 706 (1H, dd, J = 2, 85 Hz), 716 (2H, dd, J = 75, 85 Hz), 747 (1H, d, J = 2 Hz), 765 (1H, d, J = 85 Hz), 804 (1H, d, J = 2 Hz) CUADRO 55 131 -H -Cl -F -H -H 128.0-129.9 Fumarato 132 -H -H -F -H -H 172-176 Clorhidrato 2 Ej. No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 P. f. (°C) Sal 133 -Cl -H 183-186 Clorhidrato 2 134 -Cl -H -H 209-21 1 Metansulfonato 2 135 -Cl -H 193-195 Metansulfonato 2 136 -Cl -Cl -H -H 122-126 Clorhidrato 2 137 -Cl -H -H 138 -H -H 1 15-1 19 (descomposición) Fumarato 139 -Cl -H JO 162 0-164 0 Fumarato CUADRO 56 Ej. No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal 140 -H -CH, N- 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 NJ s> ? 18-20 (1H, m), 22-24 (1H m), 227 (3H, -vl s), 31-33 (3H, m), 35-37 (1H, m), 48- 50 (1H, m), 679 (1H, d J = 37 Hz), 723 (1H, d, J = 37 Hz), 73-74 (1H, m), 743 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.25 (1H, s amplio). 944 (1H, s amplio) Ej. No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal 141 -H -Cl -H -H N- .. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 // W 179-198 (1H, m), 214-233 (1H, m), CH, 219 (3H, d, J = 1 OHZ), 298-339 (2H, m), 346-363 (1H m), 471-490 (1H, m), 693 (1H, d, J =10 Hz), 750- 765 (2H, m), 784 (1H, dd, J = 25 Hz, 65 Hz), 905 (1H, amplio), 924 (1H, amplio) 142 -H -Cl -F -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 2 155-172 (1H, m), 205-229 (1H, m), 282-295 (1H, m), 302-314 (2H, m), 351-365 (1H, m), 465-483 (1H, m), 651 (4H, s), 720-729 (1H, m), 746- 760 (2H, m con dd, J = 26 Hz y 67 Hz), 824(2H, s), 868(1H s), J 143 -H -Cl -F -H -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 00 16-17 (1H, m).21-22 (1H, m), 257 (3H, s), 29-31 (1H, ), 31-32 (2H, m), 36-38 (1H, m), 52-54 (1H, m) 587 (1H, d, J = 61 Hz), 74-75 (1H, m), 765 (1H, dd, J = 89 Hz, J = 89 Hz), 78-79 (1H, m), 801 (1H, d, J = 61 Hz), 939 (1H, s amplio), 959 (1H, s amplio) Ej. No. R1 R2 R3 R4 RS R6 RMN Sal 144 -H -Cl -H -H N 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 1.66-1.88 (1H, m), 2.10-2.29 (1H, N m), 2.06-3.30 (3H, m), 3.48-3.64 (1H. m), 4.05-5.00 (1H, m), 7.38- 7.4g (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.55-7.66 (1H, m), 7.7 (1H, dd, J = 2.5 Hzy 6.8 Hz), 7.g4 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19-8.26 (1H, m), g.30 (1H, s amplio), 0.62 (1H, s amplio) NJ CT) CD CUADRO 57 Ej. R1 R2 R3 R5 R6 RMN 50-52 (1H, m), 711 (1H, dd, J = 73 Hz, J = 77 Hz), 732 (1H, dd, J = 73 Hz, J = 82 Hz), 76-78 (4H, m), 70-81 (1H, m), 922 (1H, s amplio), 946 (1H, s amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. 146 -H -Cl -H -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 18-20 (1H, m), 22-24 (1H, m), 257 (3H s), 31-34 (3H, m), 35- 37 (1H m), 372 (3H, s), 4 g-51 (1H, m), 692 (1H, d J = 88 Hz), 731 (1H, s), 752 (1H d, J = 88 Hz), 76-77 (2H, m), 79-81 (1H, m), g 17 (1H, s amplio), 942 (1H, s amplio) 147 -H -H -H -H -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 18-20 (1H, m), 22-24 (1H, m), 31-34 (3H, m), 36-37 (1H, m), 50-52 (1H, m), 708 (1H, dd, J = NJ -vi 72 Hz, J = 79 Hz), 731 (1H, dd, J = 72 Hz, J = 82 Hz), 75-78 (7H, m), 928 (1H, s amplio), 950 (1H, s amplio) 148 -H -Cl -H -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 16-18 (1H, m), 23-24 (1H, m), 29-31 (1H, m), 31-32 (2H, m), 37-38 (1H, m), 51-52 (1H, m), 739 (1H, d, J = 72 Hz), 755 (1H, d, J = 57 Hz), 77-78 (2H, m), 808 (1H, d, J = 72 Hz), 822 (1H, d, J = 57 Hz), 869 (1H, d, J = 70 Hz), 943(1 H, s amplio), 959 (1H, s amplio) CUADRO 58 90 Hz, J = 90 Hz), 76-77 (1H, m), 77-79 (2H, m), 808 (1H, d, J = 78 Hz), 822 (1H, d, J = 84 Hz), 827 (1H, s), 867 (1H, s), 957 (1H, s amplio), 964 (1H, s amplio) EJ. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. 150 -H -Cl H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 182 (3H, s), 19-21 (1H, m), 22-23 (1H, m), 31-32 (1H, m), 32-33 (1H, m), 34-35 (1H, m), 36-38 (1H, m), 49-50 (1H, m), 70-71 (1H, m), 73-74 (2H, m), 74-75 (1H, m), 768 (1H, dd, J = 80 Hz, J = 83 Hz), 781 (1H, d, J = 72 Hz), 792 (1H, d, J = 83 Hz), 804 (1H. s), 894 (1H, s amplio) 911 (1H, s amplio) 151 -CH, -F -H -H H RMN (CDCI3) d ppm Clorhidrato 2 18-20 (1H, m), 232 (3H s) 24-25 (1H m), 31-33 (1H, m), 34-35 (1H m), 35-37 (1H m), 41-43 (1H m) 52-54 (1H m), 70-73 (3H m), 75-77 NJ (2H, m), 789 (1H, d, J = 79 Hz), 804 (1H, s), 847 (1H, d, J = 83 Hz), 887 OJ (1H, s), 972 (1H, s amplio), 1028 (1H s amplio) 152 -H -F -H 1 H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 16-18 (1H, m), 22-24 (1H, m), 29-31 (1H, m), 31-33 (2H, m), 36-38 (1H, m), 48-50 (1H, m), 63-64 (1H, m), 648 (2H, s), 67-6.8 (1H, m), 715 (1H, dd, J = 90 Hz, J = 90 Hz), 76-78 (3H, m), 81-83 (1H, m), 8.51 (1H, s), 941 (1H. s) CUADRO 59 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 P. f. (°C) Sal NJ No. -vj 153 -H -H -H -H -H -H -H -H -H 208 0-21 1 0 (descomp ) Clorhidrato 2 154 -H -Cl -F -H -H -H -H -H -H 152 4-154 4 Fumarato 155 -H -Cl -F -H -H -H -CH3 -H -H 141 8-143 1 Fumarato 156 -H -Cl -F -H -H -H -H -CH3 -H 138 6-140 2 Fumarato 157 -H -Cl -F -H -H -H -H -H -H 207 0-208 0 Metansulfonato 2 158 -H -Cl -F -H -H -H -3-TIENILO -H -H 148-151 Clorhidrato 2 159 -H -Cl -F -H -H -H -4-PIRIDILO -H -H 157-158 Clorhidrato 3 160 -H -Cl -F -H -H -H -C6H5 -H -H 150-153 Clorhidrato 2 161 -H -Cl -F -H -H -H -H -H -F 83-85 Clorhidrato 2 162 -H -Cl -F -H -H -H -H -F -H 150-153 Clorhidrato 2 163 -H -Cl -F -H -H -H -CF3 -H -H 87-89 Clorhidrato Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 P. f. (°C) Sal No. 164 -H -Cl -F -H -H -H -H -0 -H 153-156 Clorhidrato 165 -H -Cl -F -H -H -Br -H -H -H 220-223 Clorhidrato 166 -H -Cl -F -H -H -Cl -H -H -H 219-220 Clorhidrato 167 -H -Cl -F -H -H -H -C2H5 -H -H 1 12-1 15 Fumarato 168 -H -Cl -F -H -H -2-TIENILO -H -H -H 98-103 Clorhidrato 169 -H -Cl -F -H -H -3-TIENI LO -H -H -H 95-98 Clorhidrato 170 -H -Cl -F -H -H -H -H -C -H 125-128 Clorhidrato 171 -H -Cl -Cl -H -H 1 1 1 -1 15 Clorhidrato 172 -H -Cl -Cl -H -H -Br -H 1 15-1 18 Clorhidrato 173 -Cl -Cl -H -H -H -H 75-80 Clorhidrato 174 -Cl -Cl -H -H -H -H -F 125-128 Clorhidrato INJ -vi cn CUADRO 60 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 RS R7 R8 R9 P. f. (°C) Sal No. NJ 175 -H -Cl -Cl -H -H -H -H -OCH3 -H 160-165 Clorhidrato 2 -^1 CT! 176 -H -Cl -F -H -H -H -CN -H -H 21 1 -213 Clorhidrato 177 -H -Cl -Cl -H -H -H -CN -H -H 126-130 Clorhidrato 2 178 -H -Cl -Cl -H -H -H -H -CH3 -H 204-207 Clorhidrato 2 179 -H -Cl -Cl -H -H -H -CF3 -H -H 100-105 Clorhidrato 2 180 -H -Cl -Cl -H -H -OCH3 -H -H -H 190-195 Clorhidrato 2 181 -H -Cl -Cl -H -H -H -H -CN -H 135-138 Clorhidrato 2 182 -H -Cl -F -H -H -H -Cl -H -H 163-165 Fumarato 183 -H -Cl -F -H -H -H -Cl -H -H 190-191 Clorhidrato 2 184 -H -H -F -H -H -H -Cl -H -H 95-97 Fumarato 185 -H -CH3 -F -H -H -H -Cl -H -H 156-157 Fumarato 186 -H -Cl -F -H -H -H -Br -H -H 159-160 Fumarato Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 P. f. (°C) Sal No. 187 -H -H -F -H -H -H -H -H -H 226-228 Clorhidrato 2 188 -H -H -Cl -Cl -H -H -H -H -H 135-138 Clorhidrato 2 189 -H -H -Cl -Cl -H -H -Cl -H -H 123-125 Clorhidrato 2 190 -H -H -F -Cl -H -H -3-FURILO -H -H 157-160 Clorhidrato 2 191 -H -H -F -Cl -H -H -2-TIENILO -H -H 152-155 Clorhidrato 2 192 -H -H -F -Cl -H -H -F -H -H 1 15-120 Clorhidrato 2 NJ -vj CUADRO 61 193 -H -Cl -F -H -H -H -H -H 143-145 Clorhidrato 2 194 -H -Cl -H -H -H -H -H 145-146 Clorhidrato 2 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 P. f. (°C) Sal No. 195 -H -Cl -H -H 1 13-1 16 Clorhidrato 2 196 -Cl -H -H 128-130 Clorhidrato 2 197 -Cl -H -H 198 -H -H -F -H -H -H -H 132-135 Clorhidrato 2 199 -H -Cl -F -H -H -H -H -H 142-145 Clorhidrato 3 200 -H -Cl -F -H -H -H -H -H 212-215 Clorhidrato 4 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 P. f. (°C) Sal No. 201 -H -Cl -F -H -H -H -H -H 208-21 1 Clorhidrato 4 202 -H -Cl -F -H -H -H -H -H 200-203 Clorhidrato 3 NJ CO O CUADRO 62 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 RS R7 R8 R9 P. f. (°C) Sal 204 -H -Cl -H -H -H Cl -H -H 167-1 70 Clorhidrato 2 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 P. f. (°C) Sal No. 205 -H -Cl -F -H -H -H -H 200-203 Clorhidrato 3 206 -Cl -H -H -H 243-246 Clorhidrato 3 . 207 -H -Cl -F -H -H -H . 208 -H -H -F -Cl -H -H Clorhidrato 3 209 -H -H -F -H -H -H Clorhidrato 3 210 -H -H -F -Cl -H -H -H -H 184-186 Clorhidrato 3 .N r CHj Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 P. f. (°C) Sal No. 211 -H -H -F -Cl -H -H -H -H 160-162 Clorhidrato 3 212 -H -H -F -Cl -H -H -H -H 133-135 Clorhidrato 2 NJ 00 CO CUADRO 63 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 P. f. (°C) Sal CUADRO 64 CUADRO 65 Ej- R2 R3 R5 R7 R8 R9 RMN Sal No. 216 -H -Cl -H -H 1 H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 NJ 159-182 (1H, m), 211-235 00 (1H, m), 285-328 (3H. m), s> 350-371 (1H, m), 501-521 (1H, m), 625-646 (1H, m), 682-692 (1H, m), 733-750 (1H, m), 755-770 (2H, m), 774 (1H, dd, J = 24 Hz y 67 Hz), 811-821 (1H, m), 920-975 (2H, m) Ej- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 217 -H -H -H -H -H -CH, -H -H 1H RMN (DMSO-d6) dppm Clorhidrato 160- -179 (1H, m), 213-230 (1H, m), 250 (1H s), 286-302 (1H, m), 305-320 (2H, m), 359-364 (1H, m), 529-545 (1H, m), 580-600 (1H m), 668 (1H, d, J = 72 Hz), 732 (1H, , J = 2 Hz), 741-751 (2H, m), 753-761 (2H, m), 949 (2H, s amplio) 218 -H -H -H CH, -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm C Clloorrhhiiddrraattoo 2 161-179 (1H, m), 2 19 (3H, s), 223-239 (1H, m), 285-320 (3H, m), 359-374 (1H, m), 505-522 (1H, m), 620-640 NJ (1H, m), 732-741 (2H, m) 00 746-762 (4H, m), 794-799 -vi (1H, m), 930-965 (2H, amplio) 219 -H -H -CH, 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 160-180 (1H, m), 219 (3H, s), 224-248 (1H, m), 281-300 (1H, m), 302-319 (2H, m), 358-364 (1H, m), 630 (1H, d, J = 88 Hz), 732-742 (2H, m), 749-768 (4H, m), 793-801 (1H, m), 950(2H, s amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 220 -H -Cl -F -H -H -CH3 -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 152-1.76 (1H, m), 192-218 (1H, m), 232 (3H, s), 290- 322 (3H, m), 350-372 (1H, m), 505-525 (1H, m), 572- 590 (1H, m) 635-670 (3H, m), 711-775 (3H, m) 221 -H -CF3 -F -H -H -H -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 165-183 (1H m) 216-231 (1H, m), 300-331 (3H, m), 352-367 (1H, m), 503-516 (1H, m), 625 (1H, d, J = 85 Hz), 680-685 (1H, m), 752- 759 (1H, m), 767-781 (1H, m), 784 (1H, d, J = 65 Hz), 819-822 (1H, m), 907 (1H, 8 amplio), 934 (1H, amplio) °° CUADRO 66 Ej. R1 R2 R3 R4 RS RS R7 R8 R9 RMN Sal No. 222 -H -Cl -F -Cl -H -H -H -CF3 -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 17-18 (1H, m), 21-23 (1H, NJ 00 m), 30-32 (2H, m), 32-33 CD (1H, m), 35-37 (1H m), 51- 52 (1H, m), 624 (1H, s), 703 (1H, d, J = 53 Hz), 74-75 (1H, m), 763 (1H, dd, J = 90 Hz, J = 90 Hz), 77-78 (1H, m), 847 (1H, d J = 53 Hz), 921 (1H, s amplio), 953 (1H, s amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 223 -Cl -H -OCH, -H T¡ H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 16-17 (1H, m), 21-22 (1H, m), 29-31 (1H, m), 31-32 (2H, m), 36-38 (1H, m), 385 (3H, s).51- 5.2 (1H, m), 552 (1H, d, J = 80 Hz), 612 (1H, d, J = 78 Hz), 73- 74 (2H, m), 75-77 (2H, m), 925 (1H, s amplio), 945 (1H, s amplio) 224 -H -CH, -H -H -Cl H RMN (CDCI3) d ppm Clorhidrato 2 21-24 (2H, m), 223 (3H, s), 32- 33 (1H, m), 34-36 (2H, m), 36- 38 (1H, m), 47-49 (1H, m), 67- 71 (4H, m), 757 (1H, d, J = 71 Hz), 852 (1H, d, J = 39 Hz), 953 (1H, s amplio), 1010 (1H, s NJ CD amplio) o Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sai No. 225 -H -CH3 -H -H -H -H -H -H H RMN (CDCI3) dppm Clorhidrato 2 18-20 (1H, m), 235 (3H, s), 25-27 (1H, m), 31-34 (2H, m), 34-36 (1H, m), 41-43 (1H, m), 53-55 (1H, m), 647(1H, d, J = 89 Hz), 705 (1H, s), 72-74 (3H, m), 778 (1H, dd, J = 89 Hz, J = 76 Hz), 825(1H, d, J = 47 Hz), 951 (1H, s amplio), 1039 (1H, s amplio) NJ CD 226 -H -H -H -H -H - -H -H H RMN (CDCI3) d ppm Clorhidrato 2 CH3 18-20 (1H, m), 231 (3H, s), 235 (3H, s), 26-27 (1H, m), 31-33 (1H, m), 33-34 (1H, m), 34-36(1H, m), 41- 43 (1H, m), 53-55 (1H, m), 642 (1H, d, J = 93 Hz), 71-74 (3H, m), 761 (1H, d, J = 93 Hz), 804 (1H, s), 951 (1H, s amplio), 1047 (1H, s amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 227 -H -CH3 -F -H -H -CH3 -H -H -H H RMN (CDCI3) d ppm Clorhidrato 2 18-20 (1H, m), 236 (3H, s), 24-25 (1H, m), 292 (3H, s), 32-34 (2H, m), 34-36 (1H, m), 41-43 (1H, m), 60-61 (1H, m), 620 (1H, d, J = 89 Hz), 673 (1H, d, J = 71 Hz), 71-73 (3H, m), 75-77 (1H, m), 929 (1H, s amplio), 1098 (1H s amplio) NJ CD NJ CUADRO 67 Ej. R1 R2 R3 RS R6 R7 R8 R9 RMN SaD No. 228 -H -CH- -H -H -OCH3 -H -H -H H RMN (CDCI3) dppm Clorhidrato 2 NJ CD 1.9-2.1 (1H, m), 2.26 (3H, OJ s), 2.2-2.4 (1H, m), 3.2-3.5 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, ), 3.90 (3H, s), 5.0-5.2 (1H, m), 5.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.9-7.1 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 8.1 Hz), 9.74 (1H, s amplio), 10.18 (1H, s amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 229 -H -CH, -F -H -H ~ ?3 IH H RMN (CDCI3) dppm Clorhidrato 2 19-20(1 H, m), 231 (3H, s), 237 (3H, s), 26-27 JH, m), 31-33 (1H, m), 33-34 (1H, m), 34-36 (1H, m), 41-43 (1H, m), 54-56 (1H, m), 618 (1H, s), 684 (1H, d, J = 63 Hz), 72-74 (3H, m), 811 (1H, d, J = 63 Hz), 955 (1H s amplio) 1064 (1H, s amplio) 230 -H -CH, -H -H -H -CH3 H RMN (CDCI3) dppm Clorhidrato 2 196 (3H, s), 20-21 (1H, m), 227 (3H, s), 24-26 JH, m), 34-37 (3H, m), 38-40 (1H, m), 53-55 (1H, m), 70-73 NJ CD (3H, m), 73-75 (1H, m), 789 (1H, d, J = 70 Hz). 850 (1H, d, J = 51 Hz), 977 (1H, s amplio), 1039 (1H, s amplio) 231 -H -Cl -F -H -Cl -H -Cl 1H RMN (CDCI3) d ppm 165-181 (1H, m). 199-209 (1H, m), 281-311 (4H, m), 450-461 (1H, m), 680-687 (1H, m), 700 (1H, dd, J = 28, 64 Hz), 705 (1H, t, d, J = 87 Hz), 761 (1H, d=23 Hz), 826 (1H, d, J = 23 Hz) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sai No. 232 -H -Cl -F -H -H -H -CN -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 163-177 (1H, m), 201-215 (1H, m), 278-296 (3H, m), 328-335 (1H, m), 502-516 (1H, m), 603 (1H, d, J = 90 Hz), 702-710 (1H, m), 724-732 (2H, m), 744 (1H, dd, J = 23, 90 Hz), 846(1H,d, J = 23 Hz) NJ CD 233 -H -Cl -F -H -H -CN -H -H -H 1H RMN (CDCI3) d w ppm 182-195 (1H, m), 219-225 (1H, m), 311-329 (3H, m), 362-370 (1H, m), 501-511 (1H, m), 627 (1H, d, J = 88Hz), 706 (1H, d, J = 73 Hz), 710-715 (1H, m), 723-731 (2H, m), 739 (1H, dd, J = 73, 88 Hz) CUADRO 68 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 234 -H -Cl -Cl -H -H -H -Cl -H 1H RMN (DMSO-d6) d Clorhidrato 2 NJ CD ppm CD 168-182 (1H m), 211- 224 (1H, m), 301-314 (2H, m), 315-329 (1H, m), 348-365 (1H, m), 498-510 (1H, m), 621 (1H, s), 688 (1H, d, J = 54 Hz), 735-740 (1H, m), 776 (1H, d, J = 17 Hz), 782 (1H, d, J = 84 Hz), 821 (1H, d, J = 54 Hz), 919 (1H, s amplio), 955 (1H, s amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 235 -Cl -H -H -H ~ 1H RMN (CDCI3) d ppm Clorhidrato 174 (1H, s amplio), 230 (1H, s amplio), 334 (1H, s amplio), 355 (2H, s amplio), 373 (1H, s amplio) 479 (1H s amplio), 690-713 (4H, m), 760 (1H, d, J = 77 Hz), 858 (1H s), 948 (1H s amplio), 1038 (1H s amplio) 236 -H -Cl -H -3-PIRIDILO -H 1H RMN (DMSO-d6) d Clorhidrato 2 ppm 165-190 (1H, m). 213- 231 (1H, , m), 299-328 (3H, m), NJ 358-372 (1H, co m), 513-528 (1H, m), -vl 626 (1H, d, J = 90 Hz), 745 (1H, ddd, J = 26, 43, 86 Hz), 765 (1H, t, J = 90 Hz), 776 (1H, dd, J = 25, 67 Hz), 802 (1H, dd, J = 25, 90 Hz), 811 (1H, dd, J = 57, 81 Hz), 878-887 (3H, m), 925 (1H, s), 960 (1H, s amplio), 985 (1H, s amplio) CUADRO 69 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 P. f. (°C) Sal No. 237 -H -Cl -F -H -H -H -H -H -H 194 0- Metansulfonato 2 NJ CD 195 0 00 238 -H -Cl -F -H -H -H -C6H5 -H -H 158-161 Clorhidrato 2 239 -H -Cl -F -H -H -H -F -H -H 75-80 Clorhidrato 2 240 -H -Cl -F -H -H -H -F -H -H 121 -123 Fumarato 241 -H -Cl -Cl -H -H -H -CN -H -H 150-155 Clorhidrato 2 242 -H -Cl -Cl -H -H -H -H -H -H 108-1 10 Clorhidrato 243 -H -H -F -H -H -H -H -H -H 232-234 Clorhidrato 2 244 -H -Cl -F -H -H -H -Cl -H -H 136-137 Fumarato 245 -H -Cl -F -H -H -H -H -4-PIRIDILO -H 200-205 Clorhidrato 3 CUADRO 70 247 -H -H -F -Cl -H -H -H 223-225 Clorhidrato 3 248 -H -H -F -Cl -H -H -H 155-157 Clorhidrato 2 CUADRO 71 Ej. R1 R2 R3 R< R5 R7 R8 R9 RMN Sal No. 249 -H -H -H -H -H -H -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato OJ 150-170 (1H, m), 210-231 o o (1H, m), 275-290 (1H, m), 300-322 (2H, m), 351-368 (1H, m), 460-480 (1H, m), 647 (2H, s), 701-710 (2H, m), 713-730 (3H, m), 732- 745 (2H, m), 807 (1H, d, J = 27 Hz), 813 (1H, dd, J = 14 Hz y 45 Hz) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal 151-174 (1H, m) 213-235 (1H m) 280-299 (1H m) 301-320 (2H m) 352-372 (1H m) 475- 494 (1H m), 739-748 (1H ) 759-769 (2H ) 771-781 (2H m), 819-829 (2H m) 251 -H -H -H -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 162-181 (1H, m), 220-237 JH m), 288-324 (3H, m), 356-372 (1H, m), 510-527 (1H, m), 627 (1H, d, J = 86 Hz), 682-692 (1H, m), 737 (2H, d, J = 71 Hz), 749- 772 (4H, m con d a d758, J = 76 Hz), 815 (1H, dd, J = 12 Hzy 56 co Hz), 930-980 (2H, m) o 252 -H -H -H -F -H -H 1H RMN (DMSO-d6)d ppm Clorhidrato 150-171 (1H, m), 205-228 (1H, m), 275-292 (1H, m), 300-324 (2H, m), 345-362 (1H, m), 452- 478 (1H, m), 686-698 (2H, m), 701-711 (1H, m), 715 (1H dd, J = 34 Hz y 72 Hz), 728-739 (2H, m), 748-762 (1H, m), 784-793 (1H, m), 920-980 (2H, m) Ej. R1 R2 R3 R R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 25 -CH, -H -H -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6)d ppm Metansulfonato 2 3 15-17 (1H, m), 20-22 (1H, m), 2 27 (3H, s), 236 (6H s), 28-30 (1H m), 30-33 (2H, m), 35-37 (1H, m) 47-49 (1H, m), 72-74 (3H, m) 755 (1H, d, J = 89 Hz).775 (1H, d J = 89 Hz), 814 (1H, s) 822 (1H d, J = 51 Hz), 883(2H, s amplio) 25 -Cl -H -H -H -OCH, -H -H 1H RMN (DMSO-d6)d ppm Fumarato 4 15-17 (1H, m), 21-22 (1H, m), 27- 29 (1H, m), 30-32 (2H m), 35-36 (1H, m), 386 (3H, s), 46-47 (1H, m), 646 (2H, s), 65-67 (1H, m), 685(1H, d, J = 91 Hz), 690 (1H, d, J = 87 Hz), 721 (1H, dd, J = 91 Hz, J = 91 Hz), 756 (1H, d, J = 87 Hz), o 803(1H s) NJ CUADRO 72 EjJ R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 255 -H -H -H -H -H -H -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 16-18 (1H, m), 22-23 (1H, m), o o 29-30 (1H, m), 30-32 (2H, m), co 36-38 (1H, m), 48-49 (1H, m), 723 (1H, d, j = 87 Hz), 75-78 (4H, m), 821 (1H, s), 836 (1H d, J = 51 Hz), 949 (1H, s amplio), 955 (1H, s amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 256 -Cl -Cl -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 16-18 (1H. m), 22-23 (1H. m), 29-30 (1H, m), 31-32 (2H. m), 36-38 (1H, m), 48-49 (1H. m), 726 (1H, d, J = 86 Hz), 76-78 (4H, m), 832 (1H, s), 834 (1H, d, J = 6 Hz), 938 (1 H, s amplio), 950 ( H, s amplio) 257 -H -CF, -F 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 152-1 72 (1H m) 219-235 (1H, m). 284-301 (1H m). 305-321 (2H, m), 359-373 (1H, m), 481- 494 (1H, m), 761 (1H, dd, J =20 Hz.85 Hz), 771-776 (3H, m), 782 (1H, d. J = 70 Hz), 826-829 (2H, m), 940 (1H, amplio), 950 (1H, amplio) co 258 -Cl -H -H -H -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 O 16-18 (1H, m), 22-23 (1H m). 28-29 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-37 (1H, m), 48-50 (1H, m) 729 (1H. d. J = 78 Hz). 747 (1H s), 75-77 (3H m), 776 (1H. d. J = 89 Hz).821 (1H s) 829 (1H d, J = 53 Hz), 95-98 (2H amplio) 259 -Cl -F -Br -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 15-1 7 (1H. m), 21-23 (1H, m) 28-30 (1H. m). 30-32 (2H, m). 3.5-3.7 (1H, m). 47-49 (1H, m), 72-74 (1H, m), 750 (1H. s), 756 (1 H, dd, J = 90 Hz, J = 90 Hz), 76- 77 (1H, m), 797 (1H. s), 823 (1H, s), 941 (1H, s amplio), 951 (1H, s amplio) CUADRO 73 Ej. R1 R2 R3 15 R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 260 -H -Cl -F -H -H -H -H -COC6H5 -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato co 1.6-1.8 (1H, m), 2.2-2.4 2 o (1H, m), 2.9-3.0 (1H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 3.5-3.7 (1H, m), 4.8-5.0 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.5-7.9 (8H, m), 8.37 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.4-9.7 (2H, amplio) Ej. R1 R2 R R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 3 261 -H -Cl -H -H -H -C6 6Hp5 -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 16-18 (1H, m), 22-24 (1H, m), 29- 30 (1H, m), 31-32 (2H m), 36-38 (1H, m), 49-51 (1H, m), 74-75 (1H, m), 75-76 (3H, m), 762 (1H, dd, J = 89 Hz, J = 89 Hz), 77-78 (1H, m), 779 (2H, d, J = 83 Hz), 787 (1H, s), 800 (1H, s), 857 (1H, s), 946 (1H, s amplio), 958 (1H, s amplio) 262 -H -Cl -F -H -H -H -SCH3 -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 15-17 (1H, m), 21-23 (1H, m), 255 (3H, s), 28-30 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-37 (1H, m), 47-49 (1H, m), 72-73 (1H, m), 733 (1H, s), 75-76 (2H, m) 781 (1H, s) 810 (1H, s), 922 (1H, s amplio), 936 (1H s OJ o amplio) s 263 -H -Cl -F -H -H -H -SC6H£ -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 15-17 (1H, m), 21-23 (1H, m), 28- 29 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-37 (1H, m), 47-49 (1H, m), 677 (1H, s), 72-73 (1H, m), 740 (5H, s), 74-76 (2H, m), 801 (1H, s), 808 (1H, s), 938 (1H, s amplio), 946 (1H, s amplio) 264 -H -Cl -F -H -H -H -Cl -Cl H RMN (DMSO-d6)d ppm Clorhidrato 2 15-17 (1H, m), 21-23 (1H, m), 28- 29 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-37 (1H, m), 47-49 (1H, m), 72-74 (1H, m), 744 (1H, s), 754 (1H, dd, J = 90 Hz, J = 90 Hz), 76-77 (1H, m), 775 (1H, s), 936 (2H, s amplio) CUADRO 74 Ej. 12 R3 RS R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 265 -H -Cl -H -H -H -H -C2 2H^5 -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 1 16 (3H, t, J = 70 Hz), OJ o 15-17 (1H, m), 22-23 -vi (1H, m), 269 (2H, c, J = 70 Hz), 28-29 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-37 (1H, m), 48-50 (1H, m), 72-73 (1H, m), 759 (1H, s), 76-77 (2H, m), 795 (1H, s), 819 (1H, s), 942 (1H, s amplio), 955 (1H, s amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 5 266 -Cl -F -H -H -Cl H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 15-17 (1H, m), 21-23 (1H, m), 28-29 (1H, m), 30-32 (2H, m), 35-37 (1H, m), 47-49 (1H, m), 72-73 (1H, m), 733 (1H, s), 755 (1H, dd, J = 90 Hz, J = 90 Hz), 76-77 (1H, m) 792 (1H, s) 813 (1H, s) 944 (1H, s amplio), 953 (1H, s amplio) 267 -Cl -F -H -H -CN H RMN (DMSO-d6)d ppm Metansulfonato 2 15-17 (1H, m), 21-23 (1H, m), 244 (6H s), 28-30 (1H, m) 31-32 (2H, m), 36-38 (1H, m), 47-49 (1H, m) 72-73 (1H, m), 75-77 (2H, m), 767 (1H s), 817 (1H, s), 845 (1H s), 879 (1H, s amplio), 884 (1H, s amplio) co 268 -Cl -H -H -CN -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 o 160-178 (1H, m), 218-232 oo (1H, m) 283-299 (1H m) 305-319 (2H, m) 355-370 (1H m), 475-487 (1H, m) 705 (1H dd, J = 30 89 Hz) 732-743 (1H m) 764 (1H t, J = 90 I Hz), 774 (1H dd J = 25, 67 Hz), 778 (1H d J = 89 Hz), 803 (1H, d, J = 29 Hz), 925 (1 H, s amplio), 938 (1 H, s amplio) 269 -H -Cl -F -H -H -H -CN -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm 167-181 (1H, m), 210-225 (1H, m), 283-289 (1H, m), 290-300 (2H, m), 327-334 (1H, m), 435-452 (1H, m), 686 (1H, dd, J = 30, 54 Hz), 705-710 (1H, m), 723-728 (1H, m), 730 (1H, d, J = 88 Hz), 744 (1H, d, J = 88 Hz) 800(1H, d, J = 30 Hz) CUADRO 75 Ej- R2 R3 R4 R5 Rß R7 R8 R9 RMN Sal No. 270 -H -Cl -Cl -H -H -H -CN -H -H 1H RMN (CDCI3) dppm OJ 170-182 (1H, m), 2 H-225 (1H, o CD m), 283-290 (1H, m), 294-300 (2H, m), 326-333 (1H, m), 435- 450 (1H, m), 690 (1H, dd, J = 30, 88 Hz), 704 (1H, dd, J = 24, 85 Hz), 728 (1H, d, J = 28 Hz), 745 (1H, d, J = 88 Hz), 759 (1H, d, J = 85 Hz), 803(11-1, d, J = 28 Hz) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 271 -H -H -Cl -F -H -H -H -H -H H RMN (DMSO-d6) d ppm Metansulfonato 2 16-18 (1H, m), 22-23 (1H, m), 236 (6H, s) 29-30 (1H, m) 31-33 (2H, m), 36-38 (1H, m), 48-49 (1H m), 709 (1H, d, J = 85 Hz), 74-75 (1H, m), 77-79 (3H, m), 830 (1H, s), 836 (1H, d, J = 61 Hz), 876 (1H, s amplio), 884 (1H, s amplio) ? o CUADRO 76 o 716-724 (3H, m), 761 (2H, d, J = 83 Hz), 774 (2H, d, J = 83 Hz), 812 (1H, d, J = 26 Hz), 843(1H, d, J = 15 Hz) CUADRO 77 Ej. R1 R2 R3 R4 RS R6 R7 R8 R9 P. f. (°C) Sal No. 273 -H -Cl -Cl -H -H -H -H -H -H 229-231 Clorhidrato 2 co NJ CUADRO 78 Ej. R1 R2 R3 RS R7 R8 R9 RMN Sal No. 274 -H -H -H -H -H -H -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 152-171 (1H, m), 221-239 (1H, m), 240-299 (1H, m), J 300-325 (2H, m), 361-378 (1H, m), 498-512 (1H, m), 655-710 (2H, m), 735-745 (2H, m), 753-771 (3H, m), 822-838 (2H, m), 980 (2H, s amplio), 1445 (1H, s amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal No. 275 -H -Cl -F -H -H -H -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 156-176 (1H, m), 220-238 (1H, m), 289-302 (1H, m) 303-320 (2H, m), 360-375 (1H, m), 494-511 (1H, m), 670-715 (2H, m), 741-753 (1H, m), 766-776 (1H, m), 785 (1H, dd, J = 25 Hz y 69 Hz), 833 (2H, d, J = 70 Hz), 944- 980(2H, m) 276 -H -Cl -F -H -H -H - -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 CH3 16-18 (1H, m), 22-24 (1H, m), 250 (3H, s), 28-30 (1H, m), 31-32 (2H, m), 36-38 OJ (1H, m), 49-51 (1H, m), 64- = 70 (2H, m), 74-75 (1H, m), 769 (1H, dd J = 90 Hz, J = 90 Hz), 78-79 (1H, m), 820 (1H, d, J = 55 Hz), 954 (1H, s amplio), 970 (1H, s amplio) CUADRO 79 Ej. Mo. R1 R2 R3 R4 R5 R6 P. f. (°C) Sal 277 -H -H -H -H -H 124 7-126 7 Fumarato f^( oo 278 -H -Cl -F -H -H ^\ 135 0-136 0 Fumarato cn 279 -H -F -H -H -H ^ 139.0-141 0 Fumarato ,0 CUADRO 80 Ej. R1 R2 R3 R4 RS R6 RMN SaD 3 60-3 99 (2H, m), 4.10-4 81 (1 H, m), 7.01 -7.99 (4H, m), 9.15-9.90 (2H, m) CUADRO 81 Ej. R1 12 R3 R4 IB R6 RMN Sal No. 281 -H -Cl -H -H Clorhidrato 222 (1H, m), 275-320 (3H, m), 341- -359 (1H, m), 451-472 (1H, m), 580-590 (1H, m), 657- 665 (1H, m), 669-679 (2H, m), 680-688 (1H, m), 709-719 (1H, m), 910-950 (2H, m), 1105 (1H, s amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN 3l No. 282 -H -H -H Clorhidrato 2 31-33 (2H, m), 34-36 (1H, m), 46-47 (1H, m), 656 (1H, d, J = 96 Hz), 67-68 (1H, m), 694 283 -H -Cl -H -H (1H, m), 28-30 (1H, m), 30-32 (2H, m), 34-36 (1H, m), 45-47 (1H, m), 504 (1H, d, J = 145 Hz), 512 (1H, d, J = 145 Hz), 648 (2H, s), 649 (1H, d, J = 95 Hz), 66-67 (1H, m), 68-69 (1H, m), 71- 75(7H, m), 794(1H, s) Ej. R1 R2 R3 R4 RS R6 RMN Sal No. 284 -H -Cl -H -H o 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 16-18 (1H, m), 21-22 (1H, CH. m), 28-30 (1H, m), 30-32 (2H, m), 342 (3H, s), 34- 36 (1H, m), 45-47 (1H, m), 646(1H,d, J = 95 Hz), 66- 67 (1H, m), 68-69 (1H, m), 722 (1H, dd, J = 91 Hz, J = 91 Hz), 730 (1H, d, J = 95 Hz), 787 (1H, s), 942 (1H, s amplio), 949 (1H, s amplio) 285 -H -Cl -H -H co CD 665-675 (1H, m), 686 (1H, dd, J = 9, 9 Hz), 70-71 (2H, m), 71-745 (4H, m), 851 (1H, amplio) CUADRO 82 R2.N.R6 H Ej. R2 R6 RMN Sal No. 286 1H RMN (DMSO-d6)d ppm Clorhidrato 2 156-176 (1H, m), 201-217 (2H, m), 221-235 (1H, m), 276-301 (5H, m), 305-325 (2H, m), 359-374 (1H, m) 479-491 (1H, m), 707 (1H, dd, J =15 Hz, 75 Hz), 720 (1H, s), 742-753 (2H, co NJ m), 770-776 (1H, m), 806 (1H, d, J = O 30 Hz), 819 (1H, d, j = 50 Hz), 946 (1H, amplio), 952(1H, amplio) 287 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 162-181 (1H, m), 199-215 (2H, m), 220-237 (1H, m), 284-321 (7H, m), 357-373 (1H, m), 510-526 (1H, m), 638 (1H, d, J =85 Hz), 690 (1H, dd, J = 65 Hz, 65 Hz), 711 (1H, dd, j = 15 Hz, 80 Hz), 724 (1H, s), 744 (1H, d, j = 80 Hz), 768 (1H, dd, J = 75 Hz, 75 Hz), 812 (1H, dd, J = 15 Hz, 55 Hz), 942 (1H, amplio), 951 (1H, amplio) Ej. R2 R6 RMN ^38 No. 288 1H RMN (DMSO-d6) dppm Clorhidrato 2 164-185 (1H, ), 199-225 (3H, m), 285-328 (7H, m), 347-363 (1H. m), 502-515 (1H, m), 709 (1H, dd, J = 20 Hz, 80 Hz), 722 (1H, s), 738-743 (2H, ), 788 (1H, d, J = 25 Hz), 819-821 (1H, m), 926 (1H, amplio), 954 (1H, amplio) 289 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 166-171 (1H, m), 215-225 (1H, m), 282-291 (1H, m), 301-314 (2H, m), 354-362 (1H, m), 470-485 (1H, m), J 647 (2H, s), 709 (1H, dd, J = 19 Hz y INJ 85 Hz), 712-716 (1H, m), 720-726 (1H, m), 745 (1H, d, J = 54 Hz), 777 (1H, d, J = 54 Hz), 785-788 (1H, m), 791 (1H, d, J = 85 Hz), 804-809 (2H, m) 290 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 155-18 (1H, m), 21-235 (1H, m), 275- 45 (7H, m), 465-49 (1H, m), 646 (2H, s), 709 (1H, dd, J = 25, 9 Hz), 72-735 (2H, m), 735-755 (2H, m), 760 (1H, d, J = 2 Hz), 775-795 (3H, m), 81-825 (2H, m) EJ. R2 R6 RMN Sal No. 291 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 145-17 (1H, m), 21-23 (1H, m), 26- 43 (7H, m), 475-495 (1H, m), 648 (2H, s), 685-695 (1H, m), 71-725 (2H, m), 725-74 (1H, m), 751 (1H, dd, J = 75, 75 Hz), 778 (1H, d, J = 55 Hz), 785-80 (2H, m), 810 (1H, d, J = 8 Hz) 292 1 H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 14-17 (1H, m), 20-23 (1H, m), 26- 465 (7H, m), 485-50 (1H, m), 649 (2H, s), 68-69 (1H, m), 712 (1H, dd, J = 45, 85), 745-77 (4H, m), 777 (1H, d, J = 8 Hz), 784 (1H, d, J = 3 Hz), 791 co NJ (1H, dd, J = 1, 45 Hz), 799-81 (2H, m) NJ CUADRO 83 R Ej. R2 R6 RMN SaD (1H, m), 738 (1H, d, J = 75 Hz), 745- co 76 (2H, m), 775 (1H, d, J = 55 Hz), NJ CO 785-805 (3H, m) 294 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 159-169 (1H, m), 221-249 (1H, m), 282-324 (3H, m), 361-375 (1H, m), 484-502 (1H, m), 790 (1H, d, J = 20 Hz), 792 (1H, d, J = 55 Hz), 814 (1H, d, J = 28 Hz), 819 (1H. d, J = 55 Hz), 824(1H, d, J = 85 Hz) Ej. R2 R6 RMN Sal No. 295 0^-^ V 1H RMN (CDCI3) dppm: <NNJ L 1-7-1.9 (2H, m), 2.16 (1H, dt, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.85-3.0 (3H, m), 3.21 (1H, dd, J = 6.5, 11.5 Hz), 4.45 (1H, tt, J = 6.5, 6.5 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 1, 2 Hz), 6.8- 6.9 (1H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 3 Hz). 296 H 1H RMN (CDCI3) dppm: 1.75-1.95 (1H, m), 2.05-2.4 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 5.5, 11.5 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 6.5, 12 co NJ Hz), 3.83 (3H, s), 4.35-4.5 (1H, m), 6.48 -fc. (1H, dd, J = 0.5, 3 Hz), 6.75-6.85 (1H, m), 6.9-7.05 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 3 Hz), 7.3-7.45 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.03 (1H,d, J = 3 Hz).
Ej. R2 R6 RMN Sal No. 297 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 13-165 (1H, m), 20-225 (1H, m), 26- 565 (8H, m), 646 (2H, s), 654 (2H, d, J = 8 Hz), 671 (1H, dd, J = 75, 75 Hz), 712 (2H, dd, J = 75, 85 Hz), 752 (1H, dd, J = 4, 85 Hz), 759 (1H, dd, J = 1, 75 Hz), 787 (1H, dd, J = 75, 85 Hz), 809 (1H, d, J = 85 Hz), 815-825 (1H, m), 893 (1H,dd, J = 15, 4 Hz) 298 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato 155-175 (1H, m), 215-235 (1H, m), 26-575 (8H, m), 650 (2H, s), 695-705 (1H, m), 71-72 (1H, m), 73-75 (3H, co NJ m), 79-80 (3H, m), 80-81 (1H, m) n 299 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 165-185 (1H, m), 215-235 (1H, m), 285-305 (1H, m), 305-33 (2H, m), 35- 37 (1H, m), 47-49 (1H, m), 69-705 (2H, m), 738 (2H, d, J = 55 Hz), 755 (2H, d, J = 15 Hz), 776 (2H, d, J = 55 Hz), 791 (2H, d, J = 85 Hz), 928 (1H, amplio), 950 (1H, amplio) Ej. R2 R6 RMN Sal No. 300 N (DMSO-d6) dppm Clorhidrato 85 Í1H_ m)? 2 15_235 (1H? m) 5 (1H, m), 305-325 (2H, m), 335-38 (1H, m), 475-49 (1H, m), 69-70 (2H, m), 739 (2H, d, J = 55 Hz), 764 (2H, d, J = 55 Hz), 770 (2H, s), 779 (2H, d, J = 85 Hz), 924 (1H, amplio), 943(1H, amplio) J NJ s> CUADRO 84 Ej. No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 P. f. (°C) Sal 301 -H -Cl -F -H -H -ciclo-CßHn 194.9-196.1 (descomposición) Clorhidrato 00 NJ 302 -H -Cl -F -H -H -CH2-ciclo- 158.5-161 .0 Clorhidrato -vj CßH-n CUADRO 85 Ej. R2 R3 R4 RS R6 RMN Sal No. o 303 -H -Cl -H -H -CÍCIO-CK 6Hp11 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Fumarato NJ OO 0.80-1.09 (3H, m), 1.15-1.38 (2H, m), 1.42-1.58 (2H, m), 1.60-1.87 (5H, m), 1.88-2.05 (1H, m), 2.81-3.12 (3H, m), 3.12-3.29 (1H, m), 4.09-4.25 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 2.6 Hz y 6.7 Hz), 7.24-7.34 (1H, m), 304 -H -H -F -H -H -ciclo-CßH 11 1 H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 0.59-1.55 (8H, m), 1.58-2.43 (5H, m), 2.81-4.11 (4H, m), 4.40-5.22 (1H, m), 7.00-8.20 (4H, m), 9.25-10.45 (2H, m) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. 305 -H -Cl -F -H -H -(CH2)3SCH3 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 1 52-170 (2H, m), 180-218 (5H, m con s a d207), 240- 251 (2H, m), 284-349 (6H, m), 429-449 (1H, m), 685- 695 (1H, m), 705-735 (2H, m), 930-979 (2H, m) 306 -H -Cl -H -H -c?clo-C 5<p9 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 1 15-188 (9H, m), 195-218 (1H, m), 271-349 (4H, m), 360-385 (1H, m), 435-455 (1H, m), 705-755 (3H, m), o 901-945 (2H, m) NJ CD 307 -H -Cl -H -H -(CH2)3NHCH3 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 3 15-35 (14H, m), 37-39 (1H, m), 41-46 (2H, m), 5-575 (1H, s amplio), 68-71 (1H, m), 71-73 (2H, m), 87-97 (2H, m) 308 -H -Cl -H -H 1H RMN (DMSO-d6)d ppm Clorhidrato 3 (CH2)3N(CH3); 17-23 (3H, m), 270 (3H, s), 272 (3H, s), 29-34 (8H, m), 438 (1H, m), 68-70 (1H, m), 71-72 (1H, m), 728 (1H, t, J = 91 Hz), 92-94 (1H, s amplío), 96-98 (1H, s amplio), 103-106 (1H, s amplio) CUADRO 86 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal co No. co o 309 -H -Cl -H -H -(CH2)2?C6H5 1H RMN(DMSO-d?) d ppm Clorhidrato 2 185-21 (1H, m), 21-23 (1H, m), 295-325 (2H, m), 325- 355 (2H, m), 367 (2H, t, J = 55 Hz), 385-41 (3H, m), 44- 46 (2H, m), 68-70 (4H, m), 71-72 (1H, m), 72-735 (3H, m), 943 (1H, amplio), 960 (1H, amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. 310 -H -Cl -F -H -H Fumarato 2 407 (2H, t J = 6 Hz), 435- 445 (1H, m), 657 (4H, s), 69-695 (1H m), 712 (1H, dd, J = 3, 65 Hz), 726 (1H, dd, J = 9, 9 Hz), 732 (1H, dd, J =45 85 Hz), 738 (1H, dd, 311 -H -Cl -H -H 355 (2H, m), 367 (2H, t, J = 55 Hz), 385-41 (3H, m), 44-46 (2H, m), 68-70 (4H, m), 71-72 (1H, m), 72-735 (3H, m), 943 (1H, amplio), 960(11-1, amplio) CUADRO 87 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 MS No. (M-M) 313 -CH3 -H -H -H -H 253 314 -H -H -CF3 -H -H 307 315 -H -H -CN -H -H 264 316 -H -NO2 -H -H -H 284 317 -H -H -NO2 -H -H 284 318 -H -H -N(CH3)2 -H -H 282 319 -H -CH3 -H -H -H 253 320 -OCH3 -H -H -H -H 269 321 -H -OCH3 -H -H -H 269 322 -H -OC2H5 -H -H -H 283 323 -H -OCF3 -H -H -H 323 324 -H -SCH3 -H -H -H 285 325 -H -N(CH3)2 -H -H -H 282 326 -CN -H -H -H -H 264 327 -H -H -SCH3 -H -H 285 328 -H -CF3 -H -H -H 307 329 -CH3 -H -F -H -H 271 330 -H -CF3 -Cl -H -H 341 331 -H -H -CH3 -H -H 253 332 -H -Cl -H -Cl -H 307 333 -H -H -COC6H5 -H -H 343 334 -H -H -CH(CH3)2 -H -H 281 335 -H -H -OC6H5 -H -H 331 336 -H -H -OC6H13 -H -H 339 337 -H -H -C2H5 -H -H 267 338 -H -H -OCH2C6H5 -H -H 345 339 -H -CF3 -F -H -H 325 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 MS No. (Rfl+1 ) 340 -H -CF3 -H -CF3 -H 375 342 -CH3 -CH3 -H -H -H 267 343 -C2H5 -H -H -H -H 267 345 -H -H -COCH3 -H -H 281 347 -CH3 -H -Cl -H -H 287 348 -H -Cl -Cl -H -H 307 CUADRO 88 Ej. No. R1 R2 R3 R4 5 JS (ftfl+1 ) 349 -H -F -F -H -H 275 350 -H -F -H -F -H 275 351 -H . -H -CF3 -F -H 325 352 -H -CF3 -H -F -H 325 353 -H -CF3 -CH3 -H -H 231 354 -H -SCF3 -H -H -H 339 355 -H -CF3 -OCH3 -H -H 337 356 -H -CH3 -N(CH3)2 -CH3 -H 310 357 -H -CH(CH3)2 -H -H -H 281 358 -H -H -SC2H5 -H -H 299 359 -H -H -N(C2H5)2 -H -H 310 360 -H -OCH(CH3)2 -H -H -H 297 Ej. R1 R2 R3 R4 RS ms No. (Rffl+1) 361 -H -F -H -Cl -H 291 362 -H -CH3 -H -CH3 -H 363 -H -F -CH3 -H -H 271 364 -H -F -Cl -H -H 291 365 -H -C6H5 -H -H -H 31 5 366 -H -F -H -H -H 257 367 -H -Cl -CH3 -H -H 287 368 -H -F -F -F -H 293 369 -H -F -H -H -CH3 271 370 -F -H -H -CH3 -H 271 372 -H -CH3 -Cl -H -H 287 373 -H -H -C3H7 -H -H 281 374 -OCH3 -H -H -CH3 -H 283 375 -CH3 -Cl -H -H -H 287 376 -H -H -CH2CeH5 -H -H 329 377 -H -Cl -H -H -OCH3 303 378 -CH3 -F -CH3 -H -H 285 379 -H -CH2CH2CN -H -H -H 292 380 -H -H -CH2CH2CN -H -H 292 381 -H -Cl -H -H -CH3 287 382 -H -OCHF2 -H -H -H 305 384 -H -F -OCH3 -F -H 305 385 -CH3 -H -CH3 -H -H 267 CUADRO 89 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 [ s No. (Rfl+1) 386 -H -F -F -OCH3 -H 305 387 -H -Cl -H -H -H 273 388 -CH3 -H -H -CH3 -H 267 389 -H -CH3 -CH3 -H -H 267 390 -H -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H 329 391 -H -CN -F -H -H 282 392 -CH(CH3)2 -H -H -CH3 -H 295 393 -H -H -COC2H5 -H -H 295 394 -H -H -CF3 -H -F 325 395 -F -H -CF3 -F -H 343 396 -H -C02C2H5 -Cl -H -H 345 397 -CH2CeH5 -H -H -H -H 329 398 -H -CH3 -OCH3 -H -H 283 399 -H -H -CeHs -H -H 31 5 400 -H -Cl -CN -H -H 298 401 -H -CH3 -F -CH3 -H 285 402 -H -H -OCF2CHF2 -H -H 355 403 -H -H -OH -H -H 255 CUADRO 90 Ej. R1 R2 R3 No. (M+1) 406 -H -H ^N -H -H 306 X < 407 -H -H -H -H 305 N / 408 -H -H -H -H 352 N O 409 -H -H -H -H 306 N O 6ee CUADRO 93 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 No. (ftfl+1) 462 -H -CH3 -F -H -H 329 463 -H -H -F -H -H o 315 EJ. R1 R2 R3 R4 R5 R6 No.
CUADRO 94 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 as No. ü+1) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 No. (ftfl+1) CUADRO 95 Ej. R1 R2 R3 R5 R6 S No. ?+1) CUADRO 96 Ej. R1 R2 R3 R5 R6 No. 488 -H -H -H -H -H "NN-CH3 255 495 -H -CH3 -F -H -H 349 CUADRO 97 Ej. R1 R2 R3 R5 R6 No. H-1) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 ?S No. Uí) CUADRO 98 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 No. (M+1) ) 516 -H -CHs -F -H -H 333 4 CUADRO 99 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 MS No. M+1] R1 R2 R3 R4 R5 R6 ñS No. H1) CUADRO 100 Ej. No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 (M+1) 524 -H XI -H -H OMe 353 OMe Ej. No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 ñ 8+1) 528 -H -CHs -F -H -H 413 CUADRO 101 Ej. R1 R2 R3 R5 R6 MS No. (ftfl-H) -H -CHs -F -H -H 273 538 -H XI -F -H -H 321 539 -H -CH3 -F -H -H 301 540 -H -H -F -H -H 287 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 No. (Rfl+1) CUADRO 102 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 No. ?+1] Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 MS No. (M+1) 553 -H -H -F -H -H 344 NvQvOMe ^S CUADRO 103 EJ. R1 R2 R3 R4 R5 R6 No. (M+1] Ej. R1 R2 R3 R5 R6 No. (M+D) 562 -H -Cl -H -H /=N 349 /V CUADRO 104 Ej. R1 R2 R3 R4 RS R6 MS No.
Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 No. (ftfl-H] CUADRO 105 Ej. No. R1 R2 R3 R4 RS R6 (lftfl+1) Ej. No. R1 R2 R3 R5 R6 fóOS (ftfl+1) CUADRO 106 Ej. R1 R2 R3 R5 R6 No. ( +H) Ej. R1 R2 R4 RS R6 No. (MH-1) CUADRO 107 Ej. R1 R2 R3 R4 RS R6 No. (M-H) CD CD CD CD CD CD CM O OO - CM O T- OO CD CM OO OO CNJ CM CD OO OO ^J- CM CNI CO | N t C (M ^ co - co o ^- s) o s) ?i D N s) ?- ifi oo s) N h- co 2 S C\I C\I CO O O CO CO O C\J OO C\I O C\J C\J C\J C\I C\J CO C\J C\J NJ CNJ CNJ CNI ft XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX X X oo ft XXXXXXXIXXXXXXXXXXXXXXX X X ¡- XXXXXXIXXXXXXXXXXXXXXX X X ft xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx X X ?o ft , O -V ro X _ X X X 2 X X X o xxxxx O O O X X X X X LL X o LL o o o oo o o X _ X o ft LL x?xoxozx ? Z X o o o o X X O LL X X o X X o ro ro LL ro O - — X LL LL O LL X X o X X X ft LLü.iü?wuuu???iu.üüu.ü.üu.ü X LL ft xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx LL X co s) ? ?- fM n ^ i? (D oo s) ? ?- (Ni n f irnD N oo ro o T" CNJ T- - CNJ CM CvJ CM fNJ CNJ CNJ CNJ CNJ CNJ O O OO OO OO O OO OO OO OO '^l- r^ rv- (v. f . ^ | . |v. (v^ |^ rv. rv- rv. |v^ t . r . ( . rv. | . v. fv. |^ rv. rv. rv- CUADRO 115 CUADRO 116 Ej. No. MS (M+1) EJ- No. R1 MS lli.
CUADRO 117 Ej. No. MS ( +1) O ( oo X x X x X 5O x x X x x oo ? OO r co o<o X X oz x x x x X X x r^- D 0O CUADRO 123 oo 375 (1H, m), 417 (1H, 00 cn amplio), 477 (1H, tt, J = 77, 77 Hz), 721 (1H, dt, J = 40, 71 Hz), 725-735 (1H, m), 755-765 (2H, m), 786 (1H, s amplio), 814 (1H, d, J = 23 Hz), 876 (2H, amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal 118), 474 (1H, tt, J = 75, 75 Hz), 710 (1H, ddd, J = 2.4, 24, 120 Hz), 725-735 (1H, m), 745-765 (2H, m). 782 895 -H -H -F -CH3 -H 5.38 (1H, amplio), 7.05- 7.25 (2H, m), 7.25-7.4 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.2, 2.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.43 (2H, amplio). m), 30-32 (2H, m), 355- 37 (1H, m), 475 (1H, tt, J = 76, 76 Hz), 504 (1H, amplio), 69-705 (1H, m), 73-75 (2H, m), 762 (1H, dd, J = 90, 90 Hz), 771 (1H, dd, J = 24, 67 Hz), 795-815 co OO (2H, m), 940 (2H, amplio) CUADRO 124 3.2 (2H, m), 36-375 (1H, m), 4.17 (1H, amplio), 4.77 (1H, tt, J = 7.7,7.7 Hz), 721 (1H, dt, J = 4.0, 7.1 Hz), 7.25- 7.35 (1H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 7.86 (1H, s amplio), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (2H, amplio).
Ej. R1 R2 R3 R4 R5 RS RMN Sal m), 305-33 (2H, m), 35- 37 (1H, m), 478 (1H, tt, J = 73, 73 Hz), 68-69 (1H, m), 71-72 (2H, m), 734 (1H, dd, J = 90, 90 Hz), 744 (1H, d, J = 21 Hz), 797 (1H, s), 808 (1H, d, J = 87 Hz), 929 OJ 00 CD 899 -H -H -H -H Clorhidrato 2 (1H, m), 31-325 (2H, m), 36-375 (1H, m), 38- 50 (1H, m), 528 (1H, tt, J = 82, 82 Hz), 606 (1H d, J = 89 Hz), 722 (1H, d, J = 59 Hz), 735- 75 (5H, m), 785 (1H, d, J = 89 Hz), 934 (2H, amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sai m), 36-375 (1H, m), 410 (1H, amplio), 475- 49 (1H, m), 668 (1H, dd, J = 21, 89 Hz), 715-73 (2H, m), 73- 745 (1H, m), 745-76 (3H, m), 793 (1H, d, J = CO CD 89 Hz), 887 (1H, s), o 926 (1H, amplio), 938 (1H, amplio) CUADRO 125 R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal OO CD m), 3.6-3.75 (1H, m), 4.47 (1H, amplio), 4.80 (1H, tt, J = 7.6 , 7.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 2.2 :, 8.9 Hz), 7.25-7.4 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.85 (1H, s), 9.34 (1H, amplio), 9.45 (1H, amplio).
Ej. R1 R2 R3 R4 RS R6 RMN 09 Hz), 28-295 (1H, m), 30-325 (2H, m), 35-365 (1H, ), 472 (1H, tt, J = 73, 73 Hz), 680 (2H, d, J = 77 Hz), 685-70 (2H, m), 710 (1H, s), 72-73 (2H, m), 763 (1H, d, J = 19 Hz), 769 (1H, d, J = 85 Hz), 917 (1H, amplio), 934 (1H, amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 RS RMN Sai 2.25 (1H, m), 2.53 (3H, d, J = 0.7 Hz) , 2.8-2.95 (1H, m), 3.0-3.25 (2H, m), 3.5-3.65 (1H, m), 4.69 (1H, tt, J = 7.1 , 7.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 6.9-7.05 (2H, m), 7.05 (1H . s), 7.1-7.2 (2H, m), 7.54 OJ CD (1H, d, J : = 1.9 Hz), 7.62 OO (1H, d, J = = 8.6 Hz), 9.30 (1H, amplio), 9.45 (1H, amplio).
CUADRO 126 80 Hz, con DMSO-d6), 278-289 (1H, m), 286 (2H, dd, J = 7.0, 80 Hz), 308-322 (2H, m), 327 (3H, s), 348-362 (1H, m, con H20), 459-469 (1H, m), 644 (1H, dd, J = 23, 83 Hz), 652 (1H, dd, J = 23, 128 Hz), 7.02-716 (4H, m), 9.34 (2H, amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN m), 361-363 (1H, m con H20), 363 (3H, s), 466-473 (1H, m), 647 (1H, dd J = 23, 85 Hz), 658 (1H, dd J = 23, 126 Hz), 665 (1H, d, J = 95 Hz), 711 (1H, dd, J = 85, 89 Hz), 736 (1H dd, J = 25, 89 Hz), 756-760 (2H, 907 -H -H -CH, -H = 68, 80 Hz), 309-319 (2H, m), 322 (3H, s), 340-354 (1H, m, con H2O), 456-466 (1H, m), 675-680 (1H, m), 683-685 (2H, m), 690(1H, dd, J = 26, 68 Hz), 702-711 (2H, m), 929 (1H, amplio), 940 (1H, amplio) 343 (2H, m), 353-369 (1H, m, con H20), 359 (3H, s), 464-473 (1H, m), 661 (1H, d, J = 94 Hz), 682-687 (1H, m), 695 (1H, dd, J = 26, 68 Hz), 711 (1H, dd, J = 90, 91 Hz), 716 (1H, dd, J = 26, 91 Hz), 738 (1H, d, J = 26 Hz), 748 00 o (1H, d. J = 91 Hz), 786 (1H, CD d, J = 94 Hz), 935 (1H, amplio), 948 (1H, amplio) CUADRO 127 Ej. R1 R2 R3 R5 RS RMN Sal (2H, dd, J = 69, 80 Hz), 308- 314 (2H, m), 316-356 (1H, m, con H20), 452-461 (1H, m), 663-669 (1H, m), 679 (1H, dd, J = 26, 69 Hz), 684- 686(3H, m), 702 (1H, dd, J = 91, 91 Hz), 917 (1H, amplio), 929 (1H, amplio), 1007 (1H, s) (3H, s), 355 (1H, dd, J = 69, 117 Hz), 460-470 (1H, m), 669 (1H, ddd, J = 30, 39, 91 Hz), 693 (1H, dd, J = 30, 63 Hz), 703-706 (2H, m), 715 (1H, d, J = 93 Hz), 727 (1H, dd, J = 91, 91 Hz), 917 (2H, amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 RS R6 RMN ^3¡ No. 912 -H -H -F -Cl -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm: Clorhidrato 1.62-1.72 (1H, m), 2J7-2.27 (1H, m), 2.83-2.94 (1H, m), 3J2-3J9 (1H, m), 3.54-3.60 (1H, m), 3.63 (3H, s), 4.67- 4.77 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.74 (1H, ddd, j = 3.1, 3.8, 9.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.1, 6.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 9.1, 9.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.56-7.60 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.5 Hz), 9.13 00 CO (1H, amplio), 9.21 (1H, CD amplio).
CUADRO 128 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal (1H, m), 310-320 (2H, m), o o 365-380 (1H, m), 480- 490 (1H, m), 730-745 (2H, m), 752 (1H, d, J = 25 Hz), 755-769 (2H, m), 788 (1H, dd, J = 84, 51 Hz), 815 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.94 (1H, d, J = 4.1 Hz), 945 (1H, s amplio), 9.62 (1H, s amplio) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. 914 -H -H -F -Cl -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Tpfluoroacetato 2 156-170 (1H, m), 212-222 (1H, m), 246 (2H, dd, J = 71, 80 Hz), 280-290 (1H, m), 288 (2H, dd, J = 71, 80 Hz), 309- 316 (2H, m), 350-360 (1H, m), 458-468 (1H, m), 661 (1H, ddd, J = 34, 35, 91 Hz), 686 CUADRO 129 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal 3.12-3.16 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.45-3.55 (1 H, m), 4.56- 4.65 (1H, m), 6.87-6.95 (4H, m), 7.06 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 8.8, 8.9 Hz), 8.67 (2H, amplio).
Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. 917 -H -H -H -H 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato 1.58-1.73 (1H, m), 2.10-2.31 (1H, m), 2.41 (2H, dd, J = 7.0, 8.0 Hz), 2.80 (2H, dd, J = 7.0, 8.0 Hz), 2.82-3.14 (1H, m), 3.14 (2H, amplio), 3.46-3.56 (1H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz), 7.01- 7.10 (3H, m), 7.21 (2H, dd, J = 8.7, 8.8 Hz), 8.83 (2H, amplio), 9.88 (1H, s). o 918 -H -F -H -H 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato oo CH, 1.60-1.70 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.13-2.21 (1H, m), 2.43- 2.48 (2H, m), 2.79-2.90 (1H, m), 2.87 (2H, dd, J = 7.1, 8.0 Hz), 3.11 (2H, amplio), 3.48- 3.55 (1H, m), 4.56-4.66 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 2.4, 13.0 Hz), 6.90-7.08 (4H, m), 9.22 (1H, amplio), 9.32 (1H, amplio), 10.19 (1H, s).
CUADRO 130 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. 919 -H -CH3 -F -H -H 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato 1.53-1.65 (1H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.14 (3H, d, J = 1.6 -I Hz), 2.44-2.49 (2H, m, con O DMSO-d6), 2.63-2.69 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J = 7.8, 11.6 Hz), 3.13-3.17 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J = 6.9, 11.6 Hz), 4.57-4.67 (1H, m), 6.33- 6.39 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 3.1, 6.4 Hz), 6.91-6.97 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 9.03 (2H, amplio).
Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. 920 -H -Cl -H -H 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato 1.58-1.71 (1H, m), 2.15-2.25 2 (1H, m), 2.82-2.92 (1H, m), 3.11-3.16 (2H, m), 3.37 (3H, s, con H20), 3.54-3.60 (1H, m), 4.65-4.74 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.64-6.69 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 2.9, 6.3 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.6 Hz), 9.04 (1H, amplio), 9.13 o (1H, amplio), 11.86 (1H, s). cn CUADRO 131 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 Rß RMN Sai No. 921 -H -H -F -Cl -H 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato 1.18-1.35 (2H, m), 1.66-1.90 (3H, m), 1.95-2.12 (1 H, m), 2.88-3.46 (7H, m), 3.83 (2H, O CD dd, J = 3.2, 11.1 Hz), 4.18-4.36 (1 H, s amplio), 7.11-7.30 (1 H, m), 7.30-7.50 (2H, m), 9.25- 9.65 (2H, amplio). 922 -H -H -Cl -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm: Clorhidrato 1.08-1.29 (2H, m), 1.45-1.70 (3H, m), 1.79-2.14 (2H, m), 2.85-3.40 (8H, m), 3.73-3.85 (2H, m), 4.28-4.46 (1 H, m), 6.91-7.08 (1 H, m), 7.11-7.35 (2H, m), 9.00-9.85 (2H, m).
Ej. R1 R2 R3 R4 R5 Rß RMN Sal No. 923 -H -H -Cl -CH3 -H 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato N 1.57-1.75 (1H, m), 2.19--2.35 2 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.83- 2.96 (1H, m), 3.00-3.19 (2H, m), 3.58-3.74 (1H, m), 4.80- 4.95 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55-7.66 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 8.17 (1H, J = 2.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.62 (2H, amplio). - ol>. 924 -H -H -Cl -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm: Clorhidrato - i N zD 1.76-1.93 (6H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.94 (1H, amplio), 3.10 (1H, amplio), 3.13 (2H, s), 3.34-3.71 (6H, m, con H20), 4.36-4.42 (1H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.24-7.51 (5H, m), 7.77 (2H, amplio), 9.06 (1H, amplio), 9.40 (1H, amplio).
CUADRO 132 926 -H -H -Cl -Cl -H 102-105 Clorhidrato 92 1 19-122 Clorhidrato 2 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 P. f. (°C) No. 928 -H -H -Cl -Cl -H 123-124 Clorhidrato 2 929 -H -H -Cl -Cl -H 191-193 Clorhidrato 930 -H -H -F -Cl -H 150-156 Clorhidrato 2 931 -H -F -F -H -H 153-155 Fumarato O CD 932 -H -Cl -H -Cl -H XX 174.7-176.7 Clorhidrato 2 925 -H -H -F -H -H 195.5-198.5 Clorhidrato 2 926 -H -H -Cl -Cl -H J» 102-105 Clorhidrato VJ CUADRO 133 Ej. R1 R2 R3 R4 RS K f. (°C) Sal No. 935 -H -H -H -H 936 -H -Cl -Cl -H -H 134-136 Fumarato 937 -H -F -F -H -H 138-141 Fumarato P Ej. R1 R2 R3 R4 R5 Rß P. f. (°C) »j p S No. 938 -H -H -Cl -CH, -H 1 10.3-111.9 Fumarato 939 -H -Cl -H -Cl -H 179.2-181.1 Fumarato 940 -H -H -Cl -H 203.5-206 Clorhidrato 941 -H -H -H -H -H 141-144 Fumarato 942 -H -H -H -H -H 135-161 Fumarato 943 -H -H -H -H -H 155-156 Clorhidrato CUADRO 133 945 -H -H -F -H -H 155.5-164.5 Clorhidrato 946 -H -H -F -H -H 161 -167.5 Clorhidrato X)i CUADRO 135 R1 .R6 •N' 7.45 (1H, dd, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 5.3, 8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = OJ 8.5 Hz), 8.08 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.45 (1H, amplio), 9.58 (1H, amplio). 948 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato 2 n 1.6-1.8 (1H, m), 2.25-2.4 (1H, m), 2.85-3.25 (3H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 4.97 (1H, tt, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.65-7.8 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.3-8.4 (3H, m), 9.17 (1H, d, J = 0.7 Hz), 9.3-9.8 (2H, m).
Ej. R1 Rß RMN Sai No. 949 1H RMN (DMSO-d6) d ppm: Clorhidrato 2 1.55-1.75 (1H, m), 2.25-2.4 (1H, m), 2.7-5.3 (1H, amplio), 2.85-3.0 (1H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.65-3.8 (1H, m), 4.95 (1H, tt, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz), 7.55- 7.6 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 5.3, 8.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.09 (1H, s), 8J9(1H,d, J = 2.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.33 (1H, d, j = 8.6 Hz), 9.44 (1, amplio), 9.62 (1H, amplio). 950 1H RMN (DMS0-d6) d ppm: Clorhidrato 2 1.55-1.75 (1H, m), 2.2-2.35 (1H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.0-3.25 (2H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 4.35-5.5 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.7-7.8 (1H, m), 7.91 (1H, d, j = 5.4 Hz), 8.0-8J (2H, m), 8J0 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.32 (1H, amplio), 9.47 (1H, amplio). 36-375 (1H, m), 43-50 (2H, m), 71-725 (1H, m), 727 (1H, dd, J = 20, 85 Hz), 751 (1H, d, J = 55 Hz), 776 (1H, d, J = 11 Hz), 787 (1H, d, J = 19 Hz), 791 (1H, d, J = 54 Hz), 808 (1H, d, J = 22 Hz), 820 (1H, d, J = 85 Hz), 927 (1H, amplio), 943 (1H, amplio) 952 1H RMN (DMSO-d6) d ppm Clorhidrato 2 16-175 (1H, m), 22-235 (1H, m), 285-30 (1H, m), 30-32 (2H, m), cn 36-375 (1H, m), 432 (1H, amplio), 485 (1H, tt, J = 77, 77 Hz), 719 (1H, ddd, J = 24, 24, 120 Hz), 737 (1H, dd, J = 19, 85 Hz), 78-785 (1H, m), 792 (1H, d, J = 85 Hz), 802 (1H, s), 805-815 (2H, m), 921 (1H, amplio), 933 (1H, amplio) CUADRO 13ß Ej. R1 R2 R3 R4 R5 f. (°C) Sal No. 953 -H -H -Cl -Cl -H 96-98 Clorhidrato 2 954 -H -H -Cl -Cl -H 126-129 Clorhidrato 2 955 -H -H -Cl -Cl -H 139-143 Clorhidrato 2 J 956 -H -H -Cl -Cl -H 117-120 Clorhidrato 2 Ej. R1 R2 R3 R4 RS Rß P. f. (°C) Sal No. 957 -H -H -Cl -Cl -H 155-159 Clorhidrato 958 -H -H -F -Cl -H 101-103 Clorhidrato 959 -H -H -F -Cl -H 157-160 Clorhidrato 960 -H -H -Cl -Cl -H 961 -H -H -Cl -Cl -H 96-98 Clorhidrato 962 -H -H -F -Cl -H 119-123 Clorhidrato 2 963 -H -H -Cl -Cl -H 120-124 Clorhidrato 2 CUADRO 137 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. 00 964 -H -Cl -F -H -H -(CH2)2OCH(C6H5)2 1H RMN (CDCI3) d ppm 1 99-2 18 (2H, m), 3 13-3 34 (2H, m), 3 38-3 3 47 (7H, m), 4 23-4 35 (1 H, m), 5 25 (1 H, s), 6 71 -6 78 (1 H, m), 6 92- 7 00 (2H, m), 7 18-7 33 (10H, m) 965 -H -Cl -H -H -CH2C02C H5 1H RMN (DMSO-d5) d ppm Clorhidrato 1 15 (3H, t, J = 7 1 Hz), 2 05- 2 36 (2H, m), 3 04-3 22 (1 H, m), 3 22-3 72 (4H, m), 3 71 - 4 50 (3H, m), 5 34 (1 H, s amplio), 7 52-7 69 (2H, m), 7 87-7 98 (1 H, m), 9 10-9 70 (2H, m) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 Rß RMN Sal 966 -H -Cl -F -H -H -(CH2)2OH 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.25 (1H, s), 1.80-1.94 (1H, m), 2.04-2.19 (1H, m), 2.97- 3.74 (9H, m), 4.05-4.14 (1H, m), 6.76 (1H, ddd, J = 8.9, 3.6, 2.9 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 6.2, 2.9 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.9, 8.8 Hz) 967 -H -Cl -F -H -H -CH2C(CH3)2OH 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Oxalate 1.01 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.88-2.15 (2H, m), 3.03-3.22 (4H, m), 3.22-3.45 (2H, m), 3.45-3.55 (5H, m; incluyendo CD 1 H, quinteto a 4.30), 7.01- 7.10 (1 H, m), 7.23 (1 H, t, J = 9.1 Hz), 7.25-7.32 (1 H, m). 968 -H -Cl -F -H -H -(CH2)2OCH3 1 H RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato 1.82-2.00 (1 H, m), 2.06-2.20 (1 H, m), 2.90-3.19 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.26-3.50 (6H, m), 4.44 (1 H, quinteto, J = 8.2 Hz), 6.89 (1 H, td, J = 3.3, 9.1 Hz), 7.07 (1 H, dd, J = 3.3, 9.1 Hz), 7.25 (1 H, t, J = 9.1 Hz), 9.34 (1 H, amplio), 9.52 (1 H, amplio).
Ej. R1 R2 R3 R4 R5 Rß RMN Sal No. 969 -H -Cl -F -H -H -CH2C02H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm: Clorhidrato 2.05-2.34 (2H, m), 2.80-4.40 (5H, m), 5.22 (1 H, s amplio), 7.51-7.71 (2H, m), 7.89 (1 H, dd, J = 1.8, 5.3 Hz), 7.15-7.65 (2H, amplio), 9.85-11.65 (2H, amplio). 970 -H -Cl -F -H -H -CH2CONH2 971 -H -Cl -F -H -H -CH2CONHCH3 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato 2.09-2.31 (2H, m), 2.63 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.05-3.25 (1 H, m), 3.25-3.54 (3H, m), 3.54- -t>. NJ 3.79 (1 H,m), 5.27 (1 H, s O amplio), 7.50-7.70 (2H, m), 7.80-7.97 (1 H, m), 8.92 (1 H, s amplio), 9.36-9.85 (2H, m), 9.80-11.10 (1 H, amplio).
CUADRO 138 Ej. R1 R2 R3 R4 RS Rß RMN vß 8 No. NJ 972 -H -Cl -H -H -CH2CON(CH3)2 ? RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato 2.07-2.40 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.02-3.24 (1 H, m), 3.24-3.83 (4H, m), 5.63 (1 H, s amplio), 7.53-7.69 (2H, m), 7.83-7.93 (1 H, m), 9.32-9.75 (2H, m), 9.82-10.50 (1 H, m).
Ej. R1 R2 R3 R4 R5 Rß RMN Sal No. 973 -H -Cl -H -H -CH2CH=CH2 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato 1.76-1.95 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.85-3.02 (1H, m), 3.02-3.19 (1H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 3.89 (2H, s amplio), 4.59 (1H, quinteto, J = 7.8 Hz), 5.05-5.20 (2H, m), 5.76-5.94 (1H, m), 6.69-6.82 (1H, m), 6.88-6.97 (1H, m), 7.23 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.90-9.95 (2H, amplio). 974 -H -Cl -F -H -H -(CH2)3OH 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato 1.49-2.79 (2H, m), 1.81-2.04 (2H, NJ m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.82-3.20 NJ (2H, m), 3, 20-3.50 (6H, m), 4.33- 4.52 (1H, m), 6.84-7.04 (1H, m), 7.04-7.21 (1H, m), 7.22-7.35 (1H, m), 9.15-9.75 (2H, m). 975 -H -Cl -F -H -H -(CH2)2C(CH3)2OH 976 -H -Cl -F -H -H -(CH2)3OCH3 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Oxalato 1.55-1.72 (2H, m), 1.80-1.99 (1H, m), 2.04-2.20 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J = 9.4, 11.6 Hz), 3.05-3.50 (10H, m), 4.40 (1H, quinteto, J = 7.9 Hz), 5.25-8.20 (6H, m; incluyendo 6.80-6.90 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), y 7.26 (1H, t, J = 9.1 Hz).
Ej. R1 R2 R3 R4 RS Rß RMN Sal No. 978 -H -Cl -F -H -H 1H RMN (CDCI3)dppm: 1.59 (1H, s), 1.66-1.81 (1H, m), 2.00-2.16 (1H, m), 2.83-2.93 (3H, m), 3.12 (1H, dd, J = 11.5, 6.6 Hz), 3.22 (1H, t, J = 8.7 Hz), 4.20- 4.31 (1H, m), 4.62 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.44 (1H, ddd, J = 9.1, 3.6, 3.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.86-6.94 (2H, m) 7.30-7.34 (1H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.49-7.61 (4H, m) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 Rß RMN Sal No. 981 -H -Cl -F -H -H 1H RMN (CDCI3) dppm: 1.66-1.82 (1H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 2.83-3.20 (5H, m), 3.40-3.52 (4H, m), 4.02-4.15 (1H, m), 5.23 (1H, s), 6.67 (1H, ddd, J = 8.9, 3.6, 3.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 I Hz), 6.96 (1H, i dd, J = 8.£ ), 8.8 982 -H -Cl -H -H 6.91 -7.05 (5H, m), 7.20-7.29 (4H, m) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 Rß RMN <^7d D No. 984 -H -Cl -F -H -H 1H RMN (CDCb) d ppm 167-190 (2H, m), 204-218 (1H, m), 280-301 (3H, m), 305-330 (1H, m), 420-444 (1H, m), 658- 669 (1H, m), 678-682 (1H, m), 684-700 (7H, m), 727-734 (2H, m) 985 -H -Cl -F -H -H 1H RMN (CDCI3) dppm 166-180 (2H, m), 202-217 (1H, m), 280-295 (3H, m), 303-326 (1H, m), 424-437 (1H, m), 654- 662 (1H, m), 674-681 (1H, m), NJ 683-710 (9H, m) -vi CUADRO 141 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 Rß RMN Sa! NJ No. OO 986 -H -Cl -H -H 1H RMN (CDCI3)dppm: 1.70-1.84 (2H, m), 2.06-2.20 (1H, m), 2.86-2.98 (3H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 4.33-4.45 (1H, m), 6.78- 6.85 (1H, m), 6.87-6.94 (2H, m), 6.98-7.02 (1H, m), 7.04-7.16 (3H, m), 7.43-7.55 (4H, m) Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. 987 -H -Cl -F -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm: 1.68 (1H,s), 1.69-1.83 (1H, m), 2.04-2.20 (1H, m), 2.75-2.97 (3H, m), 3.22 (1H, dd, J = 11.5, 6.8 Hz), 4.34-4.45 (1H, m), 6.84 (1H, ddd, J = 8.8, 4.1, 2.7 Hz), 6.85-6.92 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 6.5, 2.7 Hz), 7.10 988 -H -Cl -F -H -H 989 -H -Cl -H -H ? RMN (CDCI3) d ppm: 1.85- Trifluoroacetato 2.1 (1H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2 2.35-2.95 (1H, m), 3.14 (1H, amplio), 3.33 (2H, amplio), 3.59 (1H, amplio), 4.55-4.8 (1H, m), 6.8-6.95 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 2.7, 6.3 Hz), 7.05- 7.2 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.97 (1H, s), 9.86 (2H, amplio).
Ej. R1 R2 R3 R4 R5 Rß RMN Sal No. 990 -H -Cl -H -H 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato 2 1.6-1.8 (1H, m), 2.15-2.3 (1H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.55-3.7 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.76 (1H, tt, J = 7.2, 7.2 Hz), 5.28 (1H, amplio), 6.8-6.9 (1H, amplio), 6.8-6.9 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.9,6.4 Hz), 7.32(1H, dd, J = 9.0, 9.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, s), 9.36 (1H, amplio), 9.52 (1H, amplio). co o CUADRO 142 Ej. R1 R2 R3 R4 RS Rß RMN Sal co No. 991 -H -Cl -H -H CH. 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato 1.5-1.75 (1H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.75-2.95 (1H, m), 2.95-3.25 (2H, m), 3.45-3.65 (1H, m), 3.65-4.35 (4H, m), 4.72 (1H, tt, J = 7.2, 7.2 Hz), 6.59 (1H, ddd, J = 3.5, 3.5, 9.1 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 3.0, 6.3 Hz), 7.1-7.25 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H,d, J = 0.4 Hz), 9.31 (1H, amplio), 9.42(1 H, amplio).
Ej. R1 R2 R3 R4 R5 Rß RMN Sal No. 993 -H -Cl -F -H -H 994 -H -Cl -F -H -H Po 1H RMN (CDCI3) dppm: Trifluoroacetato 2 Z? 1.85-2.05 (1H, m), 2.2-2.35 (1H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.25-3.4 (2H, m), 3.55-3.7 co (1H, m), 4.79 (1H, tt, J = 6.8, NJ 6.8 Hz), 6.60 (1H, ddd, J = 3.4, 3.4, 9.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 3.0, 6.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.25-7.45 (4H, m), 7.85 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 9.07 (1H, amplio), 9.24 (1H, amplio), 10.44 (1H, amplio).
Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. 995 -H -Cl -F -H -H 1H RMN (CDCI3) d ppm: Trifluoroacetato 2 1.8-2.05 (4H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.25- , 3.45 (2H, ), 3.5-3.7 (1H, m). 4.64 (1H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 6.46 (1H, ddd, J = 3.4, 3.4, 9.1 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 3.0, 6.1 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 8.85- 9.65 (2H, m), 10.42 (1H, amplio). 00 00 CUADRO 143 Ej. R1 R2 R3 R4 RS Rß RMN Sal CO No.
? RMN (CDCI3) d ppm: Trifluoroacetato 2 2.05-2.2 (1H, m), 2.2-2.35 (1H, m), 2.44 (3H, d, J = 1.0 Hz), 3.15-3.45 (3H, m), 3.5-3.7 (1H, m), 4.59 (1H, tt, J = 6.6, 6.6 Hz), 6.55-6.65 (2H, m), 6.69 (1H, ddd, J = 3.4, 9.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 3.0, 6.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 9.14 (2H, amplio), 9.52 (1H, amplio).
Ej. R1 R2 R3 R4 R5 Rß RMN Sal 998 -H -Cl -F -H -H 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Fumarato 1.6-1.75 (1 H, m), 2.05-2.2 (1 H, m), 2.39 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 7.4, 11.5 Hz), 2.95-3.15 (2H, m), 3.50 (1 H, dd, J = 7.0, 11.5 Hz), 3.65-6.1 (4H, m), 6.46 (2H, s), 6.50 (1 H, s), 6.7-6.85 (1 H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.27 (1 H, dd, J = 9.1 , 9.1 Hz). 999 -H -Cl -F -H -H Trifluoroacetato 2 H3CO I + OJ cn CUADRO 144 R1 ,R6 'N' H Ej. R1 Rß RMN Sal No. 1000 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Fumarato 1.7-1.85 (1H, m), 2.15-2.3 (1H, m), 2.9- 3.2 (3H, m), 3.63 (1H, dd, J = 7.0, 11.5 Hz), 4.73 (1H, tt, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.47 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 1.4, 5.1 Hz), -E CO n 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 1.4, 3.1 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 3.1, 5.1 Hz), 7.7-7.8 (3H, m), 10.3 (3H, amplio). 1001 1H RMN (DMSO-d6) dppm: Fumarato 1.6-1.9 (1H, m), 2.0-2.35 (1H, m), 2.65- 5.55 (8H, m), 6.48 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 1.4, 5.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.4, 3.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 3.1, 5.1 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.75 (1H,d,J = 8.6 Hz).
Ej. R1 Rß RMN Sal No. 1002 1H RMN (DMSO-de) d ppm: Fumarato 1.55-1.9 (1H, m), 2.0-2.25 (1H, m), 2.3- 5.45 (8H, m), 6.48 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 1.4, 5.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 1.4, 3.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 3.1, 5.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz). 00 ^1 v CUADRO 152 R1 N-R6 Ej. No. R1 R6 MS(M- Ej. No. R1 R6 MS(M+ CUADRO 153 R1 N- R6 Ej. No. R1 R6 MS(M+1) Ej. No. R1 R6 MS(M+1) CUADRO 154 R1 N-R6 Ej. No. R1 R6 MS(M+1) Ej. No. R1 R6 MS(M-H; CUADRO 155 R1 N-R6 Ej. No. R1 R6 MS(M+1] Ej. No. R1 R6 MS(M+1? CUADRO 156 R1 N-R6 Ej. No. R1 R6 y?s(M+?; Ej. No. R1 R6 1S(M+1) CUADRO 157 R1 N- R6 Ej. No. R1 R6 MS(M+1] Ej. No. R1 R6 MSfM+H) CUADRO 158 Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 MSÍM-H No. 1174 -H -Cl -F -H -H 344 1176 -H -Cl -F -H -H 340 CUADRO 159 3.0-3.25 (2H, m), 3.5-3.65 (1H, m), 4.19 (3H, s), 4.64 (1H, tt, J = 7.3, 7.3 Hz), 5.01 (1H, amplio), 6.60 (1H, ddd, J = 3.5, 3.5, 9.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 3.0, 6.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.1, 9.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.39 (1H, s), 9.28 (1H, amplio), 9.39 (1H, amplio).
Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. 1178 -H -H -F -Cl -H H RMN (DMSO-de) d ppm: Clorhidrato 2 1.6-1.75 (1H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.05- 3.25 (2H, m), 3.5-3.65 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.72 (1H, tt, J = 7.3, 7.3 Hz), 5.88 (1H, amplio), 6.67 (1H, dd, J = 1.9, 8.9 Hz), 6.8-6.9 (1H, m), 7.07 (1H,dd,J = 2.9, 6.4 Hz), 7.25-7.4 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 0.3, 8.9 Hz), 8.42 (1H, s), 9.43 (1H, amplio), 9.56 n (1H, amplio). co 1179 -H -H -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) dppm: Clorhidrato 2 1.6-1.8 (1H, m), 2.1-2.25 (1H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.0- 3.25 (2H, m), 3.5-3.65 (1H, m), 4.0-4.5 (4H, m),4.70(1H, tt, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.70 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 7.1-7.25 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.36 (1H, s), 9.30 (1H, amplio), 9.47 (1H, amplio).
Ej. R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN Sal No. 1180 -H -H -H -H -H 1H RMN (DMSO-d6) d ppm: Clorhidrato 2 1.6-1.8 (1H, m), 2.1-2.25 (1H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.0-3.25 (2H, m), 3.5-3.65 (1H, m), 4.15 (3H, s), 4.22 (1H, amplio), 4.73 (1H, tt, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.9 Hz), 6.91 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.22 (1H, s), 7.25-7.4 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.37 (1H, s), 9.26 (1H, amplio), 9.42 (1H, amplio). cn Prueba farmacológica 1 Evaluación de la actividad inhibidora de un compuesto de prueba en la captación de serotonina (5-HT) en el sinaptosoma de cerebro de rata Ratas Wistar macho se decapitaron y los cerebros de retiraron y las cortezas frontales se disecaron. Las cortezas frontales separadas se homogeneizaron en 20 volúmenes en peso de una solución de sacarosa 0.32 M, mediante un homogeneizador del tipo Potter. El homogenado se centrifugó a 1000 g a 4°C durante 10 minutos, y el sobrenadante se centrifugó entonces a 20000 g a 4°C durante 20 minutos. La pelotilla se resuspendió en amortiguador de incubación (amortiguador HEPES 20 mM (pH 7.4)) que contiene glucosa 10 mM, cloruro de sodio 145 mM, cloruro de potasio 4.5 mM, cloruro de magnesio 1.2 mM y cloruro de calcio 1.5 mM) y se utilizó como las fracciones crudas del sinaptosoma. La mezcla de la reacción de captación se suspendió en un volumen final de 200 µl que contiene pargilina (concentración final de 10 µM) y ascorbato de sodio (concentración final de 0.2 mg/ml) en cada placa de fondo redondo de 96 pozos. El solvente, 5-HT no marcada y los compuestos de prueba diluidos en serie, se agregaron a cada pozo y la fracción del sinaptosoma de un volumen de 1/10 del volumen final se agregó. Después de una preincubación de 10 minutos a 37°C, la captación se inició mediante la adición de una solución de 5-HT marcada con tritio (concentración final de 8 nM) a 37°C. La captación se detuvo después de 10 minutos mediante filtración bajo vacío a través de una placa de filtro de fibra de vidrio de 96 pozos. Después de lavar el filtro con suero fisiológico frío y secar, se agregó Microscint-0 (Perkin-Elmer) y la radiactividad que permaneció en el filtró se midió. La actividad de la captación total con sólo el solvente se determinó como el 100%, y la actividad de la captación no específica con 5- HT no marcada (concentración final de 10 µM) se determinó como el 0%. Las concentraciones inhibidoras al 50% se calcularon basándose en las concentraciones de los compuestos de prueba y sus actividades inhibidoras. El Cuadro 160 muestra los resultados.
CUADRO 160 Prueba farmacológica 2 Evaluación de la actividad inhibidora del compuesto de prueba en la captación de norepinefrina (NE) en el sinaptosoma de cerebro de rata Ratas Wistar macho se decapitaron y los cerebros se retiraron y los hipocampos se disecaron. Los hipocampos separados se homogeneizaron en 20 volúmenes en peso de una solución de sacarosa 0.32 M, mediante un homogeneizador del tipo Potter. El homogenado se centrifugó a 1000 g a 4°C durante 10 minutos, y el sobrenadante se centrifugó entonces a 20000 g a 4°C durante 20 minutos. La pelotilla se resuspendió en amortiguador de incubación (amortiguador HEPES 20 mM (pH 7.4)) que contiene glucosa 10 mM, cloruro de sodio 145 mM, cloruro de potasio 4.5 mM, cloruro de magnesio 1.2 mM y cloruro de calcio 1.5 mM) y se utilizó como las fracciones crudas del sinaptosoma. La mezcla de la reacción de captación se suspendió en un volumen final de 200 µl que contiene pargilina (concentración final de 10 µM) y ascorbato de sodio (concentración final de 0.2 mg/ml) en cada placa de fondo redondo de 96 pozos. El solvente, NE no marcada y los compuestos de prueba diluidos en serie, se agregaron a cada pozo y la fracción del sinaptosoma de un volumen de 1/10 del volumen final se agregó. Después de una preincubación de 10 minutos a 37°C, la captación se inició mediante la adición de una solución de NE marcada con tritio (concentración final de 12 nM) a 37°C. La captación se detuvo después de 10 minutos mediante filtración bajo vacío a través de una placa de filtro de fibra de vidrio de 96 pozos. Después de lavar el filtro con suero fisiológico frío y secar, se agregó Microscint-0 (Perkin-Elmer) y la radiactividad que permaneció en el filtró se midió. La actividad de la captación total con sólo el solvente se determinó como el 100%, y la actividad de la captación no específica con NE no marcada (concentración final de 10 µM) se determinó como el 0%. Las concentraciones inhibidoras al 50% se calcularon basándose en las concentraciones de los compuestos de prueba y sus actividades inhibidoras. El Cuadro 161 muestra los resultados.
CUADRO 161 Prueba farmacológica 3 Evaluación de la actividad inhibidora del compuesto de prueba en la dopamina (DA) en el sinaptosoma de cerebro de rata Ratas Wistar macho se decapitaron y los cerebros se retiraron y los estriados se disecaron. Los estriados separados se homogeneizaron en 20 volúmenes en peso de una solución de sacarosa 0.32 M, mediante un homogeneizador del tipo Potter. El homogenado se centrifugó a 1000 g a 4°C durante 10 minutos, y el sobrenadante se centrifugó entonces a 20000 g a 4°C durante 20 minutos. La pelotilla se resuspendió en amortiguador de incubación (amortiguador HEPES 20 mM (pH 7.4)) que contiene glucosa 10 mM, cloruro de sodio 145 mM, cloruro de potasio 4.5 mM, cloruro de magnesio 1.2 mM y cloruro de calcio 1.5 mM) y se utilizó como las fracciones crudas del sinaptosoma. La mezcla de la reacción de captación se suspendió en un volumen final de 200 µl que contiene pargilina (concentración final de 10 µM) y ascorbato de sodio (concentración final de 0.2 mg/ml) en cada placa de fondo redondo de 96 pozos. El solvente, DA no marcada y los compuestos de prueba diluidos en serie, se agregaron a cada pozo y la fracción del sinaptosoma de un volumen de 1/10 del volumen final se agregó. Después de una preincubación de 10 minutos a 37°C, la captación se inició mediante la adición de una solución de DA marcada con tritio (concentración final de 2 nM) a 37°C. La captación se detuvo después de 10 minutos mediante filtración bajo vacío a través de una placa de filtro de fibra de vidrio de 96 pozos. Después de lavar el filtro con suero fisiológico frió y secar, se agregó Microscint-0 (PerkinElmer) y la radiactividad que permaneció en el filtró se midió. La actividad de la captación total con sólo el solvente se determinó como el 100%, y la actividad de la captación no especifica con DA no marcada (concentración final de 10 µM) se determinó como el 0%. Las concentraciones inhibidoras al 50% se calcularon basándose en las concentraciones de los compuestos de prueba y sus actividades inhibidoras. El Cuadro 162 muestra los resultados.
CUADRO 162 Prueba farmacológica 4 Prueba de nado forzado La prueba de nado forzado se realizó basándose en el método de Porsolt, R.D., et al. (Porsolt, R.D., et al., Behavioural despair in mice: A primary screening test for antidepressants. Arch. Int. Pharmacodyn., 229, pp 327-336 (1977) con una modificación. El compuesto de prueba se suspendió en una solución de goma arábica/suero fisiológico al 5% (peso/volumen) y a continuación se administró oralmente a ratones ICR macho (proporcionados por Clea Japan Inc., 5 a 6 semanas de edad). Una hora después de la administración, los ratones se dejaron caer en un tanque que contiene 9.5 cm agua mantenida de 21 a 25°C. A continuación, se obligó a los ratones a nadar durante 6 minutos. Durante los últimos cuatro minutos de la prueba, se midió el periodo de tiempo en que los ratones no se movían (es decir, tiempo de inmovilidad). El análisis y medición del tiempo de inmovilidad se realizó utilizando un sistema SCANET MV-20 AQ (nombre del producto de Melquest Co., Ltd.). En esta prueba, el animal tratado con el compuesto de prueba exhibió una reducción del tiempo de inmovilidad. Por lo tanto, está claro que el compuesto de prueba es efectivo como un antidepresivo.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 - Un compuesto de pirrolidina de la Fórmula General (1) o una sal del mismo, en donde R101 y R102 son de manera independiente uno de los siguientes grupos (1) a (86): (1 ) un grupo fenilo, (2) un grupo piridilo, (3) un grupo benzotienilo, (4) un grupo indolilo, (5) un grupo 2,3-dihidro-1 H-indenilo, (6) un grupo naftilo, (7) un grupo benzofurilo, (8) un grupo quinolilo, (9) un grupo tiazolilo, (10) un grupo pirimidinilo, (11) un grupo piracinilo, (12) un grupo benzotiazolilo, (13) un grupo tieno[3,
2-b]piridilo, (14) un grupo tienilo, (15) un grupo cicloalquilo, (16) un grupo tetrahidropiranilo, (17) un grupo pirrolilo, (18) un grupo 2,4-dihidro-1 ,
3-benzodioxinilo, (19) un grupo 2,3-dihidrobenzofurilo, (20) un grupo 9H-fluorenilo, (21) un grupo pirazolilo, (22) un grupo piridacinilo, (23) un grupo indolinilo, (24) un grupo tieno[2,3-bjpiridilo, (25) un grupo tieno[3,2-d]pirimidinilo, (26) un grupo tieno[3,2-ejpirimidinilo, (27) un grupo 1H-pirazolo[3,
4-b]piridilo, (28) un grupo isoquinolilo, (29) un grupo 2,3-dihidro-1 ,4-benzoxadinilo, (30) un grupo quinoxalinilo, (31) un grupo quinazolinilo, (32) un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, (33) un grupo cicloalquilalquilo inferior, (34) un grupo alquiltio inferior alquilo inferior, (35) un grupo amino sustituido con alquilo inferior, sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior en el grupo amino, (36) un grupo fenoxialquilo inferior, (37) un grupo piridiloxialquilo inferior, (38) un grupo alquinilo inferior, (39) un grupo fenilalquenilo inferior, (40) un grupo 1 ,3-benzodioxolilo, (41) un grupo 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, (42) un grupo 3,4-dihidro-1 ,
5-benzodioxepinilo, (43) un grupo dihidropiridilo, (44) un grupo 1 ,2-dihidroquinolilo, (45) un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, (46) un grupo benzoxazolilo, (47) un grupo benzoisotiazolilo, (48) un grupo indazolilo, (49) un grupo benzoimidazolilo, (50) un grupo imidazolilo, (51) un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilalquilo inferior, (52) un grupo imidazo[1 ,2-a]piridilalquilo inferior, (53) un grupo tiazolilalquilo infepor, (54) un grupo tetrahidropiranilalquilo inferior, (55) un grupo piperidilalquilo inferior, (56) un grupo difenilalcoxi inferior sustituido con alquilo inferior, (57) un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con alquilo inferior, (58) un grupo fenilalcoxicarbonilo inferior sustituido con alquilo inferior, (59) un grupo hidroxi sustituido con alquilo inferior, (60) un grupo alcoxi inferior alquilo inferior, (61) un grupo carboxialquilo inferior, (62) un grupo carbamoilo sustituido con alquilo inferior, sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior en el grupo carbamoilo, (63) un grupo alquenilo inferior, (64) un grupo morfolinilcarbonilalquilo inferior, (65) un grupo benzoilalquilo inferior, (66) un grupo feniltioalquilo inferior, (67) un grupo naftiltioalquilo inferior, (68) un grupo cicloalquiltioalquilo inferior, (69) un grupo piridiltioalquilo inferior, (70) un grupo pirimidiniltioalquilo inferior, (71 ) un grupo furiltioalquilo inferior, (72) un grupo tieniltioalquilo inferior, (73) un grupo 1 ,3,4-tiadiazolíltioalquilo inferior, (74) un grupo bencimidazoliltioalquilo inferior, (75) un grupo benztiazoliltioalquilo inferior, (76) un grupo tetrazoliltioalquilo inferior, (77) un grupo benzoxazoliltioalquilo inferior, (78) un grupo tiazoliltioalquilo inferior, (79) un grupo imidazoliltioalquilo inferior, (80) un grupo amino sustituido con alquiltio inferior alquilo inferior, sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior en el grupo amino, (81 ) un grupo fenilo sustituido con alquiltio inferior alquilo inferior, (82) un grupo furilo sustituido con alquiltio inferior alquilo inferior, (83) un grupo piridilo sustituido con alquiltio inferior alquilo inferior, (84) un grupo hidroxi sustituido con alquiltio inferior alquilo inferior, (85) un grupo fenoxi sustituido con alquiltio ¡nferior alquilo inferior, y (86) un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con alquiltio inferior alquilo inferior, y cada uno de los grupos (1) a (32), (37), (39) a (56), (64) a (79), (81) a (83) y (85) pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de los siguientes (1-1 ) a (1 -37) en el anillo de cicloalquilo, aromático o heterocíclico: (1 -1 ) átomos de halógeno, (1 -2) grupos alquiltio inferior sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, (1-3) grupos alquilo inferior sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, (1-4) grupos alcoxi inferior sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, (1-5) un grupo nitro, (1-6) grupos alcoxicarbonilo inferior, (1-7) grupos amino sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior, (1-8) grupos alquilsulfonilo inferior, (1 -9) un grupo ciano, (1-10) un grupo carboxi, (1 -1 1 ) un grupo hidroxi, (1-12) grupos tienilo, (1-13) grupos oxazolilo, (1-14) grupos naftilo, (1-15) un grupo benzoilo, (1-16) grupos fenoxi sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno en el anillo de fenilo, (1-17) grupos fenilalcoxi infepor, (1-18) grupos alcanoilo inferior, (1-19) grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo de fenilo con uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, grupos alcoxi inferior, un grupo ciano, grupos alcanoilo infepor y grupos alquilo inferior, (1-20) grupos fenilalquilo inferior, (1-21) grupos cianoalquilo inferior, (1-22) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros sustituido con grupos sulfonilo, el grupo heterocíclico contiene en el anillo heterocíclico uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, (1-23) grupos tiazolilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo ¡nferior en el anillo de tiazol, (1-24) grupos imidazolilo, (1-25) grupos aminoalquilo ¡nferior sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo inferior en el grupo amino, (1-26) grupos pirrolidinilalcoxi inferior, (1-27) grupos isoxazolilo, (1-28) grupos cicloalquilcarbonilo, (1-29) grupos naftiloxi, (1-30) grupos piridilo, (1-31) grupos furilo, (1-32) grupos feniltio, (1-33) un grupo oxo, (1-34) un grupo carbamoilo, (1-35) grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, el grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo oxo; grupos alquilo inferior; grupos alcanoilo inferior; grupos fenilalquilo inferior; grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo de fenilo con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alcoxi inferior; y grupos piridilo, (1-36) un grupo óxido y (1 -37) grupos alcóxido inferior, con la condición de que R101 y R102 no son de manera simultánea, fenilo no sustituido. 2 - El compuesto de pirrolidina de la Fórmula General (1 ) o una sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R101 es (1) un grupo fenilo, (3) un grupo benzotienílo, (4) un grupo indolilo, (5) un grupo 2,3-dihidro-1 H-indenilo, (6) un grupo naftilo, (7) un grupo benzofurilo, (8) un grupo quinolilo, (12) un grupo benzotiazolilo, (18) un grupo 2,4-dihidro-1 ,3-benzodioxinilo, (19) un grupo 2,3-dihidrobenzofurilo, (20) un grupo 9H-fluorenilo, (23) un grupo indolinilo, (28) un grupo isoquinolilo, (29) un grupo 2,3-dihidro-1 ,4-benzoxadinilo, (30) un grupo quinoxalinilo, (31) un grupo quinazolinilo, (32) un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, (40) un grupo 1 ,3-benzodioxolilo, (41) un grupo 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, (42) un grupo 3,4-dihidro-1 ,5-benzodioxepinilo, (44) un grupo 1 ,2-dihidroquinolilo, (45) un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, (46) un grupo benzoxazolilo, (47) un grupo benzoisotiazolilo, (48) un grupo indazolilo o (49) un grupo benzoimidazolilo, y cada uno de los cuales puede tener en el anillo aromático o heterocíclico uno a tres sustituyentes seleccionados de los grupos (1-1 ) a (1-37) como se definió en la reivindicación 1. 3.- El compuesto de pirrolidina de la Fórmula General (1 ) o una sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R101 es (1) un grupo fenilo o (3) un grupo benzotienilo, y cada uno de los cuales puede tener en el anillo aromático o heterocíclico uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (1-1) átomos de halógeno y (1-3) grupos alquilo inferior sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno. 4.- El compuesto de pirrolidina de la Fórmula General (1) o una sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R101 es (1) un grupo fenilo, (2) un grupo piridilo, (9) un grupo tiazolilo, (10) un grupo pirimidinilo, (11) un grupo piracinilo, (14) un grupo tienilo, (48) un grupo indazolilo, (59) un grupo hidroxi sustituido con un alquilo inferior o (60) un grupo alcoxi inferior alquilo inferior, y cada uno de los grupos (1 ), (2), (9), (10), (11), (14) y (48) puede tener en el anillo aromático o heterocíclico uno a tres sustituyentes seleccionados de los grupos (1-1) a (1-37) como se definió en la reivindicación 1. 5.- El compuesto de pirrolidina de la Fórmula General (1) o una sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R101 es un grupo monohalofenilo, un grupo dihalofenilo o un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno y un grupo alquilo inferior, R102 es (1) un grupo fenilo, (2) un grupo piridilo, (9) un grupo tiazolilo, (10) un grupo pirimidinilo, (11) un grupo piracinilo, (14) un grupo tienilo, (48) un grupo indazolilo, (59) un grupo hidroxi sustituido con alquilo inferior o (60) un grupo alcoxi inferior alquilo inferior, y cada uno de los grupos (1), (2), (9), (10), (11), (14) y (48) puede tener en el anillo aromático o heterocíclico uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (1-1) átomos de halógeno, (1-3) grupos alquilo inferior sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, y (1-9) un grupo ciano.
6 - El compuesto de pirrolidina de la Fórmula General (1) o una sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: (4-clorofenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (4-fluorofenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3,4-difluorofenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina, bis-(4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3,4-difluorofenil)-(4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-il-p-tolilamina, 4-[(S)-(4-fluoro-3-metilfenil)pirrolidin-3-ilamino]-benzonitrilo, bis-(3-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina, (4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina, (3,4-diclorofenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina, (3,4-diclorofenil)pirimidin-5-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)piracin-2-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(5-cloropiridin-2-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)piridin-2-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)piridin-3-il-(S)-pírrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(6-fluoropiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3,4-diclorofenil)piridin-3-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiofen-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil)-(5-fluoropiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, (4-fluoro-3-metilfenil)-(5-fluoropiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina, 2-[(S)-(3-cloro-4-fluorofenil)pirrolidin-3-ilamino]etanol, 1-[(S)-(3-cloro-4-fluorofenil)pirrolidin-3- ilamino]-2-metil-propan-2-ol, (3-cloro-4-fluorofenil)-(2-metoxietil)-(S)-pirrolidin- 3-ilamina, 3-[(S)-(3-cloro-4-fluorofenil)pirrolidin-3-ilamino]-propan-1 -ol, (3-cloro- 4-fluorofen?l)-(3-metox?prop?l)-(S)-p?rrol?d?n-3-?lam?na, (3-cloro-4-fluorofen?l)-(1-met?l-1 H-?ndazol-5-?l)-(S)-p?rrol?d?n-3-?lam?na, benzo[b]t?ofen-6-?l-(S)-p?rrol?d?n-3-?lt?ofen-3-?lam?na y benzo[b]t?ofen-5-?l-(S)-p?rrol?d?n-3-?lt?ofen-3-?lam?na
7 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula General (1) o una sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 , como un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable
8 - Un agente profiláctico y/o terapéutico para los trastornos causados por la neurotransmisión reducida de la serotonina, norepinefpna o dopamina, que comprende como un ingrediente activo un compuesto de pirrolidina de Fórmula General (1) o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1
9 - El agente profiláctico y/o terapéutico de conformidad con la reivindicación Punto 8, caractepzado además porque el trastorno se selecciona del grupo que consiste de hipertensión, depresión, trastornos de ansiedad, miedo, síndrome de tensión postraumática, síndrome de tensión aguda, trastornos de personalidad evasiva, trastorno dismófico corporal, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas, cefalea acuminada, migraña, trastornos del dolor, enfermedad de Alzheimer, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del pánico, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos, espasmo vascular, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal; síndrome negativo de esquizofrenia; síndrome premenstrual; síndrome de fibromialgia; incontinencia por tensión; síndrome de Tourette; tricotilomanía; cleptomanía; impotencia masculina; trastorno de hiperactividad y falta de atención (ADHD); hemicrania peroxismal crónica; fatiga crónica; cataplexia; síndrome de apnea del sueño y cefalea.
10 - El agente profiláctico y/o terapéutico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el trastorno se selecciona del grupo que consiste de: depresiones seleccionadas del grupo que consiste de depresión mayor; trastorno bipolar 1 ; trastorno bipolar 2; episodio mezclado; trastornos distimicos; ciclos rápidos; depresión atipica; trastornos afectivos estacionales, depresión posparto, depresión menor; trastorno depresivo recurrente breve; depresión intratable/depresión crónica; depresión doble; trastornos del ánimo inducidos por el alcohol; ansiedad y trastornos depresivos mezclados; depresiones inducidas por varios trastornos físicos seleccionados del grupo que consiste de enfermedad de Cushing, hipotiroidismo, síndrome de hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, amenorrea y síndrome de lactancia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, sangrado intracerebral, diabetes, síndrome de fatiga crónica y cánceres; depresión de la edad media; depresión senil; depresión de niños y adolescentes; depresión inducida por interferones; depresión inducida por el trastorno del ajuste; y ansiedades seleccionadas del grupo que consiste de ansiedad inducida por el trastorno del ajuste y ansiedad inducida por la neuropatía seleccionada del grupo que consiste de trauma de cabeza, infección cerebral y lesión del oído interno.
11.- El uso de un compuesto de pirrolidina de Fórmula General (1) o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento útil para tratar o prevenir trastornos causados por la neurotransmisión reducida de la serotonina, norepinefrina o dopamina en un humano o animal.
12.- Un procedimiento para producir un compuesto de pirrolidina de Fórmula General (1): R101 N-R102 N H o una sal del mismo, en donde R101 y R102 son como se definió anteriormente en la reivindicación 1 , el procedimiento comprende (1) someter un compuesto de Fórmula General (2) en donde R101 y R102 son como se definió anteriormente en la reivindicación 1 , y R112 es un grupo protector de amino a una reacción de eliminación para eliminar el grupo protector de amino.
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