MXPA02010564A - Heteroarilos y p-(sulfonil)-arilos. - Google Patents

Heteroarilos y p-(sulfonil)-arilos.

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MXPA02010564A
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mmol
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cycloalkyl
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MXPA02010564A
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Abstract

Esta invencion se refiere a los compuestos anti- inflamatorios y analgesicos, en especial a ciertos derivados de p-(sulfoniL)fenil amino, a las composiciones farmaceuticas que los contienen, a los metodos para su usa asi como tambien a los metodos para la preparacion de estos compuestos. Los compuestos reclamados contienen inhibidores de la protaglandina G/H sintasa y estan aptos para el tratamiento en enfermedades inflamatorias, tales como la miositis, sinovitis, artritis reumatoide, osteoartritis, gota, espondilitis anquilosante y bursitis, para el tratamiento del mal de Alzheimer o una enfermedad autoinmune tal como lupus eritematoso sistemico v diabetes tipo I.

Description

HETEROARILOS Y P- (SULFONIL) -ARILOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a los compuestos anti-inflamatorios y analgésicos, en especial a ciertas p- (sulfonil) -aril y -heteroaril aminas, a las composiciones farmacéuticas que las contienen, a los métodos para su uso y también a los métodos para la preparación de estos compuestos . Antecedentes de la Invención La Patente de los EE.UU. No. 4,277,492 (Dow Chemical) divulga ácidos 4-bis ( (fenilmetil) amino) bencensulfónicos y sus sales farmacénticanente aceptables, útiles como agentes antivirales . La Patente de los EE.UU. No. 4,857,530 (Warner-Lambert) divulga 4 (3H) -quinazolinonas 6-sustituidas que inhiben la enzima timidilato sintasa y, de esta forma, estas sustancias son de utilidad como agentes anti-cancerigenos . La Patente de los EE.UU. No. 5.538.976 (Ya anouchi Pharmaceutical) divulga compuestos amino terciarios sustituidos, en los cuales uno de los sustituyentes es un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina o un anillo de triazina o bien sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos cuentan con una actividad que inhibe la aromatasa Ref. 142437 y, además, son de utilidad como profilácticos y/o como agentes terapéuticos para el cáncer de mamas, la mazopatia, la endometriosis, la hipertrofia prostática, etc. La WO 98/25893 (Athena Neurosciences) divulga arilsulfonamidas que poseen actividad como inhibidores de la fosfolipasa A2, como inhibidores de la liberación de citoquina y también como inhibidores de la neurodegeneración. La WO 98/50029 (University of Pittsburgh) divulga ciertas bencenosulfonamidas sustituidas como inhibidores de las proteinas isoprenil transferasas . La EP 757037 A2 (Ono Pharmaceutical) divulga ciertos aminoácidos de bencenosulfonilo como inhibidores de la metaloproteinasa . Descripción de la Invención En un primer aspecto, esta invención proporciona compuestos que se seleccionan entre el grupo de compuestos representados por la fórmula (I) : donde : A es -(CR2)n-/ donde n es 1, 2, o 3, y R es, de manera independiente, hidrógeno o alquilo; B es arilo o heteroarilo; X e Y son, de manera independiente, CH o nitrógeno; R1 es alquilo, alquenilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilo alquiltiosubstituido, aril alquilsulfonil substituido, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo o alquilcarbonilalquilo; preferentemente R1 es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalsuilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo; R2 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, aralquilo, o NR13R14, donde: R13 es hidrógeno o alquilo; R14 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, acilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aminoalquilo; preferentemente R2 significa alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, aralquilo o NR13R14 en donde R13 es hidrógeno o alquilo R-? es hidrógeno, alquilo, alquenilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aminoalquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi o alcoxi; y los profármacos, los isómeros individuales, las mezclas de isómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . También los compuestos preferidos son los compuestos que se refieren a las siguientes incisos (i) los cuales se definen abajo [Estos se refieren a los siguientes bajo (A)], en donde : R3 es hidrógeno; y X e Y son ambos CH. Además los compuestos preferidos son: (ii) El compuesto de (i) en donde B es arilo. (iii) El compuesto de (ii) en donde B es opcionalmente fenilo substituido, (iv) El compuesto de (iii) en donde R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo. (v) El compuesto de (iv) en donde R1 es heteroalquilo. (vi) El compuesto de (v) en donde R1 es alquilsulfonilalquilo . (vii) El compuesto de (vi) en donde R2 es alquilo, (viii) El compuesto de (vii) en donde A es -(CH2)-. (ix) El compuesto de (vi) en donde R2 es NR13R14 en donde R1" y R14 son hidrógeno. (x) El compuesto de (ix) en donde A es -(CH2)-. (xi) El compuesto de (i) en donde B es heteroarilo. (xii) El compuesto de (xi) en donde R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo. (xiii) El compuesto de (xii) en donde R1 es heteroalquilo. (xiv) El compuesto de (xiii) en donde R1 es alquil'sulfonilaquilo . (xv) El compuesto de (xiv) en donde R2 es alquilo, (xvi) El compuesto de (xv) en donde A es -(CH2)-. (xvii) El compuesto de (xiv) en donde R2 es NR13R14 en donde R13 y R14 son hidrógeno, (xviii) El compuesto de (xvii) en donde A es -(CH2)-. (xix) El compuesto de (A), en donde: R3 es hidrógeno; y uno de X e Y es N. (xx) El compuesto de (xix) en donde B es arilo. (xxi) El compuesto de (xx) en donde B es opcionalmente fenilo substituido. (xxii) El compuesto de (xxi) en donde R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo. (xxiii) El compuesto de (xxii) en donde R1 es heteroalquilo. (xxiv) El compuesto de (xxiii) en donde R1 es alquilsulfonilalquilo. (xxv) El compuesto de (xxiv) en donde R2 es alquilo, (xxvi) El compuesto de (xxv) en donde A es -(CH2)-. (xxvii) El compuesto de (xxiv) en donde R2 es NR13R14 en donde R13 y R14 son hidrógeno . (xxviii) El compuesto de (xxvii) en donde A es -(CH2)-. (xxix) El compuesto de (xix) en donde B es heteroarilo. (xxx) El compuesto de (xxix) en donde R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo. (xxxi) El compuesto de (xxx) en donde R1 es heteroalquilo. (xxxii) El compuesto de (xxxi) en donde R1 es alquilsulfonilalquilo . (xxxiii) El compuesto de (xxx) en donde R2 es alquilo. (xxxiv) El compuesto de (xxxii) en donde A es -(CH2)-. (xxxv) El compuesto de (xxx) en donde R2 es NR13R14 en donde R13 y R14 son hidrógeno, (xxxvi) El compuesto de (xxxiv) en donde A es -(CH2)-. (xxxvii) El compuesto de (A) en donde: R1 es alquilsulfonilalquilo; B es arilo; y X e Y son CH. (xxxviii) El compuesto de (xxxvii), en donde R2 es alquilo. (xxxix) El compuesto de (xxxviii), en donde A es -(CH2)-. (xxxx) El compuesto de (xxxvii), en donde R2 es NH2. (xxxxi) El compuesto de (xxxvii), en donde A es -(CH2)-. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, esta invención proporciona un método de tratamiento para una enfermedad, en particular una enfermedad inflamatoria o autoinmune, en un mamífero- y que puede ser tratada a través de la administración de un inhibidor de la prostaglandina G/H sintasa, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable. En un cuarto aspecto, esta invención proporciona procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) . A menos que se incluya una indicación en contrario, los términos que se incluyen a continuación y que se emplean en la especificación asi como también en las reivindicaciones tienen los siguientes significados: "Acilo" significa el grupo -C(0)R', donde R" es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo. "Alquilo" hace referencia a un radical hidrocarburo monovalente, saturado, lineal, con entre uno y seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente, saturado, ramificado con entre tres y seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, tere-butilo, pentilo, y otros similares. "Alquileno" hace referencia a un radical hidrocarburo divalente, saturado, lineal, con entre uno y seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente, saturado, ramificado con entre tres y seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, y otros similares. "Alquenilo" denota un radical hidrocarburo monovalente, lineal, con entre dos y seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente, ramificado, con entre tres y seis átomos de carbono que contiene, por lo menos, un enlace doble como, por ejemplo, etenilo, propenilo, y otros similares. "Alquinilo" denota un radical hidrocarburo monovalente, lineal, con entre dos y seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado con entre tres y seis átomos de carbono que contiene, por lo menos, un enlace triple como, por ejemplo, etinilo, propinilo y otros similares . "Alcoxi", "ariloxi", "aralquiloxi" o "heteroaralquiloxi" hacen referencia a un radical -OR, donde R es alquilo, arilo, aralquilo, o heteroaralquilo, respectivamente, conforme se define en la presente, por ejemplo, metoxi, fenoxi, benciloxi, piridin-2-ilmetiloxi, y otros similares. "Alcoxicarbonilalquilo" significa un radical -RaC(o)Rb, donde Ra es un grupo alquileno conforme se definiera antes y es un grupo alcoxi tal como se definiera antes,- por ejemplo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilbutilo y otros similares . "Arilo" hace referencia a un radical hidrocarburo monociclico o biciclico monovalente con entre 6 y 10 átomos de anillo que está sustituido, de manera independiente 1 a cuatro sustituyentes y, preferentemente uno, dos o tres de los sustituyentes se seleccionan entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, COR (donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R")n-COOR (donde n es un entero que va de 0 a 5, R' y R" son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o (CR'R") n-CONRaRb (donde n es un entero que va de 0 a 5, R' y R" son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, cada una de manera independiente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . Más específicamente, el término arilo incluye, pero de manera no limitada, fenilo, bifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo asi como también sus derivados. "arilalquiltio substituido" significa un radical monociclo monovalente o un hidrocarbono biciclico aromático de 6 a 10 anillos de átomos, el cual es substuituido con uno a cuatro radicales alquiltio. "arilalquilsulfonilo substituido" significa un radical monociclo monovalente o un hidrocarbono bicicliclo aromático de 6 a 10 anillos de átomo, el cual es substituido con uno a cuatro radicales alquilsulfonilo. _ "Aralquilo" hace referencia a un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo tal como se define en la presente como, por ejemplo, bencilo, feniletilo, 3- (3-clorofenil) -2-metilpentilo y otros similares. "Aralquenilo" significa un radical -RaRb, donde Ra es un grupo alquenileno y Rb es un grupo arilo tal como se define en la presente, por ejemplo, 3-fenil-2-propenilo y otros similares. "Arilheteroalquilo" hace referencia a un radical -RaRb donde Ra es un grupo heteroalquileno y R es un grupo arilo tal como se define en la presente, por ejemplo 2-hidroxi-2-fenil-etilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-2-fenil-etilo y otros similares. "Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo cíclico, monovalente, saturado, que posee entre tres y siete anillos de carbono. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, de manera independiente, por uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan entre alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, o -C(0)R (donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino; di-alquilamino, hidroxi, alcoxi, o fenilo opcionalmente sustituido) . Más específicamente, el término cicloalquilo incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciciohexilo, fenilciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, 2-carboxamidociclohexil 2-dimetilaminocarbonil-ciclohexilo y otros similares. "Cicloalquil-alquilo" hace referencia a un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo cicloalquilo tal como se define en la presente, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilpropilo, 3-ciclohexil-2-metil-propilo y otros similares. "Haloalquilo" significa alquilo sustituido por uno o más haloátomos que pueden ser iguales o diferentes como, por ejemplo, -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13 y otros similares y, además, incluye todos aquellos grupos alquilo tales como perfluoroalquilo en los que todos los átomos de hidrógeno ya fueron reemplazados por átomos de flúor. "Heteroalquilo" significa un radical alquilo tal como se define en la presente que posee uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan, de manera independiente, entre -ORa, -NRbRc, y -S (0)nRd (donde n es un entero que va de O a 2), entendiéndose que el punto de unión del radical heteroalquilo se da a través de un átomo de carbono del radical heteroalquilo. Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido, o mono- o di-alquilcarbamoilo, Rb es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo o aralquilo. Rc es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido, mono- o dialquilcarbamoilo o alquilsulfonilo. Rd es hidrógeno (siempre que n sea O) , alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxialquilo o hidroxialquilamino . Entre los ejemplos representativos se incluyen, por ejemplo, 2-hidroxietilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 2-metoxietilo, benciloximetilo y 2-metilsulfonil-etilo. "Heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico monovalente con entre 5 y 12 átomos de anillo que poseen al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo y que se seleccionan entre N, O o S, y los átomos de anillo restantes son C, entendiéndose que el punto de unión del radical heteroarilo será un anillo aromático. El anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido, de manera independiente, por entre uno y cuatro sustituyentes y, preferentemente, por uno o dos sustituyentes que se seleccionan entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, (CR'R") n-COOR con (donde n es un entero que va de 0 a 5, R' y R" son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo) o (CR'R") n-CONRaRb (donde n es un entero que va de 0 a 5, Rt y R" son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, cada una de manera independiente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo) . Más específicamente, el término heteroarilo incluye, pero de manera no limitada, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo o benzotienilo así como también sus derivados.
"Heteroaralquilo" significa un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heteroarilo tal como se define en la presente, por ejemplo, piridin-3-ilmetilo, 3- (benzofuran-2-il) propilo, 3-tieniletilo, imidazol-4-ilmetilo y otros similares. "Heteroaralquenilo" denota un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquenileno y Rb es un grupo heteroarilo tal como se define en la presente, por ejemplo: 3- (piridin-3-il)propen-2-ilo y otros similares. "Heterociclilo" denota un radical cíclico, no aromático, saturado o insaturado que posee entre 3 y 8 átomos de anillo en el que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan entre O, NR (donde R es, de manera independiente, hidrógeno o alquilo o S(0)n (donde n es un entero que va de O a 2) , y los átomos restantes del anillo son C, donde uno o dos átomos de C pueden haber sido opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido, de manera independiente, por uno, dos o tres sustituyentes que. se seleccionan entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halo, -nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o bien fenilalquilo), - (CR'R") n~C00R (donde n es un entero que va de 0 a 5, R' y R" son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo) , o -(CR'R")n-CONRaRb (donde n es un entero que va de 0 a 5, R' y R" son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, cada una de manera independiente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . Más específicamente, el término heterociclilo incluye, pero de manera no limitada, tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, 2-pirrolidon-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido, tiomorfolino-1, 1-dióxido, pirrolidinilo, y sus derivados. "Heterociclilalquilo" significa un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heterociclilo tal como se define en la presente como, por ejemplo, tetrahidropiran-2-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-iletilo, 3-piperidinilmetilo y otros similares. "Heteroalquileno" denota un radical hidrocarburo divalente, saturado, lineal, con entre uno y seis carbonos o un radical hidrocarburo saturado, ramificado, con entre tres y seis átomos de carbono, y dos o tres sustituyentes se seleccionan, cada uno de manera independiente, entre -0Ra, -NRbRc y -S(0)nRd (donde n es un entero que va de O a 2) donde Ra, Rb, Rc y Rd son tal como se definen en la presente para un radical heteroalquilo. Entre sus ejemplos se incluyen: 2-hidroxietan-1, 2-diilo, 2-hidroxipropan-l, 3-diilo y otros similares . "Cicloalquilo hetero-sustituido" denota un grupo cicloalquilo donde uno, dos o tres átomos hidrógeno han sido reemplazados por sustituyentes que, de manera independiente, se seleccionan entre el grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, o -SOnR (donde n es un entero que va de O a 2 y donde en los casos en los que n es O, R es hidrógeno o alquilo y, en los casos en los que n es 1 o 2, R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino o hidroxialquilo) . Entre sus ejemplos se incluyen 4-hidroxiciclohexilo, 2-aminociclohexilo, etc. "Cicloalquilo heteroalquil-sustituido" denota un grupo cicloalquilo donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados, de manera independiente, por grupos heteroalquilo, entendiéndose que el grupo heteroalquilo está unido al grupo cicloalquilo a través de un enlace carbono-carbono. Entre sus ejemplos se incluyen: 1-hidroximetilciclopent-1-ilo, 2-hidroximetil-ciclohex-2-ilo y otros similares. "Heterociclilo heteroalquil-sustituido" hace referencia a un grupo heterociclilo donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno fueron reemplazados, de manera independiente, por grupos heteroalquilo, entendiéndose que el grupo heteroalquilo está unido al grupo heterociclilo a través de un enlace carbono-carbono. Entre sus ejemplos se incluyen: 4-hidroximetil-piperidin-l-ilo y otros similares. "Hidroxialquilo" hace referencia a un radical alquilo, tal como se lo define en la presente, sustituido por uno o más y, preferentemente, por uno, dos o tres grupos hidroxi, siempre que el mismo átomo de carbono no porte más de un grupo hidroxi. Entre los ejemplos representativos se incluyen, pero de manera no limitada, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, l-hidroximetil-2-metilpropilo, 2-hidroxi-butilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2, 3-dihidroxi-propilo, l-hidroximetil-2-hidroxietilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 3, 4-dihidroxibutilo y 2-hidroximetil-3-hidroxipropilo, preferentemente, 2-hidroxietilo, 2, 3-dihidroxipropilo y l-hidroximetil-2-hidroxietilo. De acuerdo con ello, tal como se utiliza en la presente, el término "hidroxialquilo" se utiliza para definir un subgrupo de grupos heteroalquilo. "Fenilo opcionalmente sustituido" denota un anillo de fenilo que fue opcionalmente sustituido, de manera independiente, por entre uno y cuatro sustituyentes y, preferentemente, por uno o dos sustituyentes que se seleccionan entre: alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, - (CR'R") n-COOR (donde n es un entero que va de 0 a 5, R' y R" son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) , o - (CR'R")n-C0NRaRb (donde n es un entero que va de 0 a 5, R1 y R" son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, cada una de manera independiente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . "Grupo saliente" tiene el significado que convencionalmente se asocia con él en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (tales como cloro, bromo, yodo) , alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi, ariloxi (por ejemplo 2, 4-dinitrofenoxi) , metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino, y otros similares. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" hace referencia a un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que, por lo general, es segura, no tóxica y que, además, no es indeseable biológicamente o de otro modo, e incluye un excipiente que resulta aceptable para su uso veterinario asi como también para su uso farmacéutico en humanos. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se lo utiliza en la especificación y en las reivindicaciones adjuntas, incluye tanto uno como más de uno de tales excipientes. La "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto denota una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto madre. Tales sales incluyen: (1) las sales de adición acidas formadas con -ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y otras similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido hexanoico, el ácido ciclopentanopropiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido láctico, el ácido malónico, el ácido succinico, el ácido málico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido 3- (4-hidroxi-benzoil) benzoico, el ácido cinámico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido 1,2-etano-disulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido 4-cloro-bencenosulfónico, el ácido 2-naptalensulfónico, el ácido 4-toluensulfónico, el ácido canforsulfónico, el ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l carboxílico, el ácido glucoheptónico, el ácido 3-fenil-propiónico, el ácido trimetilacético, el ácido butilacético terciario, el ácido lauril sulfúrico, el ácido glucónico, el ácido glutámico, el ácido hidroxinaptoico, el ácido salicílico, el ácido esteárico, el ácido mucónico y otros similares; o (2) las sales formadas cuando se reemplaza un protón ácido presente en el compuesto madre por un ion de metal, por ejemplo un ion de metal álcali, un ion alcalino terrado o un ion de aluminio, o coordinadas con una base orgánica tales como: etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y otras similares. "Profármacos" hace referencia a todo aquel compuesto que libera un fármaco madre activo de acuerdo con la Fórmula (I) in vivo cuando se administra el profármaco a un mamífero. Los profármacos de un compuesto de la Fórmula (I) se preparan al modificar los grupos funcionales presentes en el compuesto de la Fórmula (I) de tal forma que las modificaciones pueden fraccionarse in vivo para liberar el compuesto madre. Entre estos profármacos se incluyen los compuestos de la Fórmula (I) en los que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo en un compuesto de la Fórmula (I) está unido a cualquier grupo que pueda fraccionarse in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Entre los ejemplos de estos profármacos se incluyen, pero de manera no excluyente, los esteres (por ejemplo, los derivados de acetato, formato y benzoato) , carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de los grupos funcionales hidroxi en los compuestos de la Fórmula (I) así como también otros similares . "Grupo de protección" se refiere a un agrupamiento de átomos que, cuando están unidos a un grupo reactivo en máscaras de molécula, reducen o evitan la reactividad. Pueden encontrarse ejemplos de grupos de protección en T.W.
Greene y P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2da edición, 1991) y, en Harrison & Harrison y sus colaboradores, Compendium of Synthetic Organic Methods, Volúmenes 1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996) . Entre los grupos de protección amino representativos se incluyen: formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , terc-butoxicarbonilo (Boc) , trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluoroenilmetiloxicarbonilo (EMOC) , nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) y otros similares. Entre los grupos de protección hidroxi representativos se incluyen todos aquellos en los que el grupo hidroxi está acilado o alquilado como, por ejemplo, los éteres de bencilo y tritilo así como también los alquil éteres, los tetrahidropiranil éteres, los trialquilsilil éteres y los alil éteres. "Tratar" o "el tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad.no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la citada enfermedad pero que aún no experimenta o presenta los síntomas de la enfermedad, (2) inhibe la enfermedad, es decir, detiene o reduce el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos o (3) alivia la enfermedad, es decir, produce una regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos. "Una cantidad terapéuticamente efectiva" hace referencia a la cantidad de un compuesto que, cuando se lo administra a un mamífero para tratar la enfermedad, resulta suficiente para efectuar dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" podrá variar de acuerdo con el compuesto, la enfermedad y su gravedad, así como también podrá variar de acuerdo con la edad, el peso, etc. del mamífero que va ser sometido al tratamiento. "Opcional" u "opcionalmente" en las definiciones anteriores hace referencia a que un evento o una circunstancia que será posteriormente descrita puede tener lugar o no y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia tiene lugar y casos en los que no tiene lugar. Por ejemplo, "grupo heterociclo opcionalmente mono- o di-sustituido por un grupo alquilo" significa que el grupo alquilo puede estar presente pero no necesita estarlo, y que la descripción incluye situaciones en las que el grupo heterocíclo fue mono- o di-sustituido por un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo heterociclo no fue sustituido por el grupo alquilo. Se denominan "isómeros" a los compuestos que poseen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o en la secuencia de enlace de sus átomos o bien en la disposición de sus átomos en el espacio. Se conoce a los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos an el espacio con en nombre de "estereoisómero". Se denomina a los estereoisómeros que no constituyen imágenes en espejo entre sí con el nombre de "diastereómeros" y a los que constituyen imágenes en espejo que no pueden superponerse entre sí como "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está ligado a cuatro grupos diferentes, es posible obtener un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se lo describe siguiendo las reglas de secuenciación R- y S- de Cahn y Prelog, o por la forma en la que la molécula hace girar el plano de luz polarizada; y a ello se lo designa como dextrogiratorio o levogiratorio (es decir, como .(+) o (-) -isómeros, respectivamente) . Un compuesto de helicidad puede existir en la forma de un enantiómero individual o como una mezcla del mismo. Se conoce a una mezcla que contiene iguales proporciones de los enantiómeros como "una mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención pueden existir en la forma estereoisomérica si poseen uno o más centros asimétricos o un enlace doble con una sustitución asimétrica y, por lo tanto, se los puede producir en la forma de esteroisómeros individuales o como sus mezclas. A menos que se indique lo contrario, la descripción tiene por objeto incluir tanto a los estereoisómeros individuales como a sus mezclas. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son muy conocidos en la técnica (véase el comentario del Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ta edición, J. March, John Wiley & Sons, New York, 1992) . A continuación, se ilustrará la denominación y también la numeración de los compuestos de esta invención.
(D donde R3 es hidrógeno, R2 es metilo, R1 es 2- (metilsulfonil) etilo, A es CH-2, B es 4-fluorofenilo, X es CH e Y es CH, se denomina 4-{N,N- [2- (metilsulfonil) etil] (4-fluorobencil) amino} fenil metil sulfona, donde R3 es hidrógeno, R2 es metilo, R1 es bencilo, A es CH2, B es 4-fluorofenilo, X es CH e Y es CH, se lo denomina 4- [N,N- (bencil) (4-fluorobencil) amino] -fenil metil sulfona, donde R3 es hidrógeno, R2 es metilo, R1 es 2- (metil-sulfonil) etilo, A es CH2, B es 4-fluorofenilo, X es nitrógeno e Y es CH, se denomina 2- {N,N- [2- (metilsulfonil) etil] (4-fluorobencil) amino }piridin-5-il metil sulfona, donde R3 es hidrógeno, R2 es NH2, R1 es 2-metilsulfonil-etilo, A es CH2, B es 4-metil-fenilo, X es CH e Y es CH, se denomina 4- [ (2-metilsulfonil-etil) - (4-metil-bencil) -amino] -bencenosulfonamida, donde R3 es 3-fluoro, R2 es metilo, R1 es 2-metilsulfonil-etilo, A es CH2, B es 4-etoxi-fenilo, X es CH e Y es CH, se denomina (4-etoxi-bencil) - (3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -(2- metanosulfonil-etil) -amina.
Los compuestos representativos de esta invención son los siguientes: 1. Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R2 es CH, y los otros grupos son los que se definen más abajo: o o Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales X e Y son CH, R1 es hidrógeno y los otros grupos son tal como se definen a continuación: Mientras que la definición más amplia de esta invención fuera mencionada precedentemente, se prefieren los compuestos de la Fórmula (I) en los que: R1 es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo; R2 es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, o NR13R14 donde R13 es hidrógeno o alquilo; R14 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, acilo, cicloalquilo, ciclóalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, o aminoalquilo, que son los que se prefieren. Dentro de este grupo de compuestos, los que se prefieren son otros compuestos de la Fórmula (I) . En ciertas modalidades que se prefieren, R3 es hidrógeno. En ciertas modalidades que se prefieren, A es -CH2-, CH2CH2- o -CH(CH3)-; y preferentemente -CH2~. En ciertas modalidades que se prefieren, X es CH e Y es CH. En otras modalidades que se prefieren, X es N e Y es CH. En otras modalidades que se prefieren, X es CH e Y es N.
En ciertas modalidades que se prefieren, B es arilo, preferentemente, fenilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades que se prefieren, B es heteroarilo, preferentemente, furilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo o piridazinilo. En ciertas modalidades que se prefieren, R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo; más preferentemente heteroalquilo, en especial, alquilsulfonil-alquilo (por ejemplo 2-metilsulfonil-etilo) . En ciertas modalidades, que se prefieren, R2 es alquilo y, más preferentemente, metilo. En otras modalidades que se prefieren, R2 es NH2. Un grupo que se prefiere en particular es el (II) donde X e Y son CH. Dentro de este grupo, en una modalidad que se prefiere, B es fenilo opcionalmente sustituido del grupo que consiste en halo, alcoxi y ciano y, en especial, monosustituido con fluoro (por ejemplo, 4-fluorofenilo) ; R1 es alquilsulfoniletilo, en particular, 2-metilsulfonil-etilo; y R2 es alquilo, en particular, metilo o NH2. En otro grupo que se prefiere dentro de (II) , B es heteroarilo, preferentemente furilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo o piridazinilo; R1 es alquilsulfoniletilo, en particular 2-metilsulfonil-etilo; y R2 es alquilo, en particular, metilo, o NH2.
Otro grupo que se prefiere en particular es el (III) donde R3 es hidrógeno y ambas, X e Y, son CH. Otro grupo que se prefiere en particular es el (IV), donde R3 es hidrógeno y una entre X e Y es N. Dentro de estos dos grupos, un subgrupo que se prefiere es el (V) donde B es arilo y, en especial, fenilo opcionalmente sustituido; y el subgrupo que se prefiere es el (VI), en el cual B es heteroarilo. Dentro de estos dos subgrupos (V) y (VI), un subqrupo que se prefiere es el (VII) en el cual R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo heteroaralquilo o_ heteroalquilo; más preferentemente, heteroalquilo; en especial, alquilsulfonilalquilo . Dentro de este subgrupo (VII) , un subgrupo que se prefiere es el (VIII) en el cual R2 es alquilo y, más preferentemente, metilo; y otro subgrupo que se prefiere es el (IX) en el cual R2 es NR13R14, donde R13 y R14 son hidrógeno. Dentro de este subgrupo (X) , un subgrupo que se prefiere es el (XI) donde A es -(CH2)-. Otro grupo que se prefiere en particular es el (XII) donde R1 es alquilsulfonilalquilo; B es arilo; y X e Y son CH.
Dentro de este grupo (XII), un subgrupo que se prefiere es el (XIII) en el cual R2 es alquilo; otro subgrupo que se prefiere es el (XIV) en el cual R2 es NH2 y, otra subgrupo que se prefiere es el (XV) donde A es -(CH2)-. Dentro de estos dos subgrupos (XIII) y (XIV) , un subgrupo que se prefiere es el (XVI) donde A es -(CH2¡-, Otro grupo que se prefiere en particular es el (XVII) donde R3 es hidrógeno y, al menos una entre X e .Y son CH. Dentro de este grupo (XVII), un subgrupo que se prefiere es el (XVIII) en el cual B es fenilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido y/o R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo, más preferentemente, heteroalquilo y, en especial, alquil-sulfonilalquilo; y/o R2 es alquilo o ?R13R14 donde R13 y R14 son hidrógeno; y/o A es -(CH)2-. Se ha dado una gran cantidad de diversos sustituyentes en lo que antecede y si se sigue cualquiera de las preferencias por estos sustituyentes se obtiene un compuesto de la invención que se prefiere más que aquel compuesto en el que no se sigue la preferencia particular por el susituyente. Sin embargo, estas preferencias por sustituyentes son, por lo general, independientes, aunque algunas de estas preferencias son mutuamente exclusivas, y si se sigue más de una de estas preferencias se puede producir un compuesto que se prefiere más que aquel compuesto en el que se siguieron menos preferencias por sustituyentes. Los compuestos de esta invención pueden prepararse siguiendo los métodos que se presentan en los esquemas de reacción que se incluyen más adelante. Los materiales iniciales y los reactivos utilizados para preparar estos compuestos son comercializados en plaza por proveedores tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wl), Bachem (Torrance, CA) , o Sigma (St. Louis, MO) , Lancaster Synthesis (Pelha , N.C.), Maybridge Chemical Co. LTD (Cornwall, Reino Unido) o bien se los puede preparar siguiendo métodos que resultan muy conocidos para todas aquellas personas calificadas en la técnica mediante los procedimientos que se establecen en referencias tales como en Fieser & Fieser's Reagents for Orqanic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley & Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Volúmenes 1-5 y complementarios (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley & Sons, 1991), March' s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley & Sons, 4ta Edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) . Estos esquemas de reacción son meramente ilustrativos de algunos métodos por los cuales pueden sintetizarse los compuestos de esta invención y, podrán efectuarse diversas modificaciones a estos esquemas de reacción y, ellas surgirán de todas aquellas personas calificadas en la técnica que se remitieron a la presente divulgación. Si se lo desea, los materiales iniciales y los intermediarios de la reacción pueden ser aislados y purificados recurriendo a técnicas convencionales, incluyendo pero de manera no limitada, el filtrado, la destilación, la cristalización, la cromatografía así como también otros similares. Tales materiales pueden ser caracterizados recurriendo al uso de medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones que se describen en la presente tienen lugar a presión atmosférica, a un rango de temperatura comprendido entre -78°C y 150°C aproximadamente, más preferentemente, entre 0°C y 125°C aproximadamente y, más preferentemente aún, a aproximadamente temperatura ambiente (o del aire ambiente) , por ejemplo, a aproximadamente 20°C. Los Esquemas de Reacción A-H describen métodos para generar los compuestos de la Fórmula (I) . Una persona calificada en la técnica reconocerá que los grupos R1, R2, R3, A y B pueden encontrarse presentes en forma protegida en cualquier punto dentro de los Esquemas de Reacción y, que ellos podrán ser eliminados en la unión adecuada. El Esquema de Reacción A describe la síntesis de un compuesto de la Fórmula (I) en el cual X e Y son CH y R1, R2, R3, A, y B son tal como se definen en la Descripción abreviada de la invención. Esquema de Reacción A En el Etapa 1, la reacción de un compuesto de fenilsulfonilo de la fórmula 1 (donde Z es un grupo saliente adecuado como flúor o bromo) con una amina monosustituida de la fórmula 2 (donde R1 es tal como se define en la Descripción abreviada de la invención o uno de sus precursores protegidos) permite obtener un compuesto de 4-aminofenilsulfonilo de la fórmula 3 . La reacción se lleva a cabo a temperatura elevada, preferentemente, comprendida entre 50 y 80°C y, en presencia de una base como, por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina y otros similares. Los solventes adecuados para la reacción son los solventes apróticos polares tales como DMF, DMSO, HMPA, y otros similares. Por lo general, los compuestos de la fórmula 1 son comercializados en plaza o bien pueden ser sintetizados fácilmente por todas aquellas personas calificadas en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse a partir de un compuesto de la fórmula 3^ siguiendo cualquiera de las tres etapas siguientes: Etapa 2a, 2b o 2c. Tal como se presenta en la Etapa 2a, se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula _3 mediante la aminación reductora. La reacción del compuesto 3 con un aldehido de la fórmula 4a (donde B es tal como se define en el Resumen de la invención o uno de sus precursores protegidos) y un agente de reducción adecuado (por ejemplo, un agente de reducción de hidruro como NaBH(OAc)3) permite obtener un compuesto de la Fórmula (I) (donde A es CH2) . Los solventes adecuados para la reacción son los hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano y otros similares. Véase, por ejemplo, el Ejemplo 3. Alternativamente, tal como se presenta en la Etapa 2b, se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula 3 mediante la alquilación nucleofílica directa. La reacción del compuesto 3 con un compuesto de la fórmula 4b (donde B y A aparecen definidos en la Descripción abreviada de la invención o uno de sus precursores protegidos y, donde Z es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, bromo y cloro) permite obtener un compuesto de la fórmula (I) . La reacción se lleva a cabo en presencia de una base como, por ejemplo, hidruro de sodio. Los solventes adecuados para la reacción son los solventes apróticos polares tales como DMF, DMSO, HMPA, y otros similares. Esta reacción se lleva a cabo una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 70°C aproximadamente. Véanse, por ejemplo, los Ejemplos 2 y 4 Como alternativa, conforme se presenta en la Etapa 2c, se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula 3 mediante la acilación/reducción. Se hace reaccionar el compuesto a con un cloruro ácido o con un ácido carboxílico de la fórmula _4c (donde Z es un grupo saliente, por ejemplo cloro u -OH y B es tal como se define en la Descripción abreviada de la invención o uno de sus precursores protegidos) . Si el compuesto de la fórmula 4c es un ácido carboxílico, deberá encontrarse presente un agente de acoplamiento, por ejemplo, DCC. Esta acilación es seguida por la reducción empleando un agente de reducción adecuado (por lo general, un agente de reducción de hidruro como LAH, B2H6, BH3DMS y otros similares) para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) (donde A es CH2) . Los solventes adecuados para la reacción son los solventes anhidros, polares, tales como el THF, el éter y otros similares. Se pueden introducir etapas adicionales dentro de este Esquema de reacción general A, según fuesen necesarios, a fin de producir el compuesto de la fórmula (I) deseado. Como un ejemplo de una etapa adicional, puede resultar necesario proteger grupos funcionales en R1 del compuesto _3 antes de preparar un compuesto de la fórmula (I) siguiendo la Etapa 2a, 2b, o 2c y posteriormente proceder a desproteger el grupo funcional. A modo de ejemplo, se puede proteger la funcionalidad amina en un compuesto de la fórmula 3 mediante el tratamiento de 3 con di-terc-butil dicarbonato, seguido por la eliminación del grupo de protección de terc-butiloxi carbonilo después de efectuar la Etapa 2. Podrán encontrarse ejemplos de grupos de protección y su uso sintético en T. W. Greene y P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2da edición, 1991) y en Harrison, y en Harrison y sus colaboradores, Compendium of Synthetic Organic Methods, Volúmenes 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) . Estas etapas de protección/desprotección resultan muy conocidos para todas aquellas personas calificadas en la técnica y, por ello, no es necesario ahondar más sobre ellos. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden obtenerse mediante una ulterior modificación de un grupo funcional en un compuesto de la fórmula (I) . A modo de ejemplo, pueden obtenerse los compuestos de la formula (I), en los cuales R1 es alquilsulfonilalquilo (por ejemplo, metilsulfonil etilo) mediante la oxidación del compuesto de alquiltioalquilo correspondiente que, a su vez, - puede prepararse siguiendo la Etapa 1 mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula 1 con la alquiltioalquilamina correspondiente .
El Esquema de Reacción B describe la síntesis alternativa de un compuesto de la fórmula (I) a través de la alquilación secuencial de una amina aromática, 5, donde X, Y, R1, R2, R3, A y B son tal como se definen en el Resumen de la invención o sus precursores protegidos, salvo que R2 no sea NR13R14. Esquema de Reacción B Etapa 3 Agente de oxida ( En la Etapa 1, la reacción de una amina aromática de la fórmula 5 con un agente de alquilación nucleofílico de la fórmula 6 (donde B y A son tal como se definen en la Descripción abreviada de la invención o uno de sus precursores protegidos, y donde Z es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, bromo y cloro) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina (TEA) o diisopropiletil amina) permite obtener un compuesto de la fórmula 7. Los solventes adecuados para esta reacción son el diclorometano, el THF, y otros similares. En la Etapa 2, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 1_ con un agente de alquilación de la fórmula. _3 (donde R1 es tal como se define en la Descripción abreviada de la invención y Z es un grupo saliente apropiado como, por ejemplo, bromo y cloro) para obtener un compuesto de la fórmula 9. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio. Los solventes adecuados para la reacción son los solventes apróticos polares tales como DMF, DMSO, HMPA y otros similares . En la Etapa 3, la oxidación de un compuesto de la fórmula 9 con un agente de oxidación adecuado como, por ejemplo, peroximonosulfato de potasio (OXONE™), MCPBA y otros similares, permite obtener un compuesto de la fórmula (I) . Los solventes adecuados para reacción son los alcoholes, por ejemplo, metanol y etanol. Remítase, por ejemplo, al Ejemplo 1. El Esquema de Reacción C describe la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) donde X, Y, R2, R3 y B son tal como se definen en la Descripción abreviada de la invención (salvo que R2 no sea NR13R14) , A es -CH2- y R1 es alquilsulfonilalquilo . Esquema de Reacción C En la Etapa 1 del Esquema de Reacción C, la reacción de un sulfuro de amina aromático de la fórmula _10 con un aldehido de la fórmula 1_1 y un agente de reducción adecuado (por ejemplo, NaBH(0Ac)3) permite obtener un sulfuro aromático amino sustituido de la fórmula 12. En la Etapa 2, se hace reaccionar un sulfuro aromático de la fórmula _12 con una vinil sulfona de la fórmula 1_3 en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, para obtener un sulfuro de la fórmula 1_4. Los solventes adecuados para la reacción son los solventes apróticos polares tales como DMF, DMSO, HMPA y otros similares. En la Etapa 3, la oxidación de un sulfuro de la fórmula 14 con un agente de oxidación adecuado, por ejemplo peroximonosulfato de potasio (OXONE™) , MCPBA y otros similares, permite obtener un compuesto de la fórmula (I) . Los solventes adecuados para la reacción son los alcoholes, por ejemplo metanol y etanol. Véase, por ejemplo, el Ejemplo 5. Los 4-anilino sulfuros de la fórmula 10 en los que X e Y son, ambas, CH son comercializados en plaza por proveedores tales como Aldrich Chemical Co. Los amino-piridil sulfuros y los amino-piridazinil sulfuros de la fórmula 10, en los que cualquiera de X e Y son N pueden prepararse a partir de las amino-piridinas y las amino-piridazinas correspondientes mediante la halogenación y la alquilación con un tiolato, tal como se presenta en el Esquema de Reacción Cl. Esquema de Reacción Cl C En la Etapa 1, se trató la amina heteroaromática con 12 en DMSO, conforme se describe en Heterocycles 1984, 1195, para obtener un producto yodado al que se lo trató con NaSR2 en DMF en la Etapa 2 con el objeto de desplazar el yodo y así poder formar un compuesto de la fórmula 1_0 que fue transportado al Esquema de Reacción C. Como alternativa, los compuestos de la fórmula H) en los que cualquiera de X e Y son N pueden prepararse también mediante la tiolación de los compuestos heteroaromáticos halonitro correspondientes seguidos por la reducción del grupo nitro formando así una amina tal como se presenta en el Esquema de Reacción C2.
Esquema de Reacción C2 C En la Etapa 1, se trató un compuesto de bromo-nitro-heteroaromático con NaSR2 en DMF para desplazar el bromo a fin de formar el sulfuro heteroaromático correspondiente. Se trató el sulfuro con TiCl3 en acetona y con NH40Ac tal como se describe en Chem. Soc. Perkin. Trans. 1., 1990, 673 para obtener un compuesto de la fórmula 1_0 que fue transportado al Esquema de Reacción C. Los intermediarios de la fórmula 2 del Esquema de Reacción C también pueden alquilarse mediante el uso de un agente de alquilación, R1-Z, o bien pueden ser sometidos a la aminación reductora con un aldehido, RCHO, tal como se presenta en el Esquema de Reacción D para producir los compuestos correspondientes de la fórmula I después de efectuada la oxidación.
Esquema de Reacción D (0 R' e.€HzR El Esquema de Reacción E describe la síntesis alternativa de un compuesto de la fórmula (I) donde X e Y son CH, R2 es alquilsulfonilalquilo y R1, R3, A, y B son tal como se definen en el Resumen de la invención, donde se introduce el grupo alquilsulfonilalquilo antes de introducir el grupo A-B.
Esquema de Reacción E _L§ Etapa 2 Agente de oxidación En la Etapa 1, la reacción de un compuesto de la fórmula 5 con una vinil sulfona de la fórmula 13, en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, permite obtener un compuesto de la fórmula 15. Los solventes adecuados para la reacción son los solventes apróticos polares tales como DMF, DMSO, HMPA y otros similares.
En la Etapa 2, la oxidación de un compuesto de la fórmula _15 con un agente de oxidación adecuado, por ejemplo peroximonosulfato de potasio (OXONE™) , MCPBA y otros similares, permite obtener una sulfona de la fórmula 16. Los solventes adecuados para la reacción son los alcoholes tales como metanol y etanol. Se pueden convertir los compuestos de la fórmula 1_6 en los compuestos de la fórmula (I) siguiendo el Esquema de Reacción A: Etapas 2a, 2b o 2c anteriores. Los compuestos en los que R2 es NH2 pueden prepararse siguiendo la secuencia que se presenta en el Esquema de Reacción F. Esquema de Reacción F _£ (0 Rl es siüfonilalquilo iv) Agente de reducción ív) Agente de reducción A-CHj v) Rl-Z/base v) RCHO/Agente de reducción vi) TFA vi) TFA En la Etapa i) se aciló un compuesto de la fórmula 5 con un cloruro ácido de la fórmula 1_7 para obtener una amida que fue clorosulfonilada y aminada con bis (p-metoxibencil) amina (PMB) Etapas ii) y iii) para obtener una benceno sulfonamida de la fórmula 18. En la Etapa iv) , la reducción de la amida en 1_8 permite obtener una amina a la que posteriormente se elabora en los Etapas v) y vi) subsiguientes a través de la alquilación con una vinil sulfona con el objeto de obtener un compuesto de la fórmula (I) en el cual R1 es 2-alquilsulfonil-etilo, o mediante la alquilación con R1-Z o bien a través de la aminación reductora con un aldehido RCHO, tal como se describiera antes. Pueden prepararse compuestos adicionales en los que R2 es NR13R14 o NH2 siguiendo los Esquemas de Reacción G y H, respectivamente, tal como se presenta a continuación.
Esquema de Reacción G 19 20 21 R,s-C{0)CI (CH2CI)2 22 23 La acilación de una para-metiltioetilamino sulfon-imida 19, en ausencia de una base, con un agente de acilación BC(0)C1 en un solvente inerte permite obtener el intermediario monoacilado 20. La posterior acilación del grupo sulfonamido de 20 permite obtener el producto bis-acilado 21, al que posteriormente se lo reduce con el fin de obtener el intermediario 22. La oxidación permite luego obtener 23, es decir, los compuestos de la Fórmula I en los que A = CH2 y R2 = NHR13 (R13 es alquilo) .
Esquema de Reacción H 19 20 24 25 Como alternativa, tal como se presenta en el Esquema de Reacción H, se puede reducir el grupo amida en el intermediario monoacilado 20 para producir un compuesto de la fórmula 24, es decir, los compuestos de la fórmula I en los que R2 es NH2. Se pueden elaborar aún más los compuestos de la fórmula 2? mediante la oxidación con el obj eto de obtener los compuestos de la fórmula 25 en los que R1 es un grupo alquilsulfonilalquilo .
En vista de la presente divulgación,, toda aquella persona calificada en la técnica podrá preparar fácilmente cualquier compuesto" de la fórmula (I) que se desee siguiendo los Esquemas de Reacción que anteceden. Los compuestos de la invención son inhibidores de la prostaglandina G/H Sintasa I y II (COX I y COX II), en especial COX II, in vitro y, como tales, se espera que posean tanto propiedades anti-inflamatorias cono analgésicas in vivo . Véase, por ejemplo, la obra de Soodnan & Gilmans, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Novena Edición, McGraw Hill, New York, 1996, Capitulo 27. Los compuestos y las composiciones que los contienen son, en consecuencia, útiles como agentes inflamatorios y analgésicos en mamíferos, en especial, en seres humanos. Tienen utilidad en el tratamiento de la fibre, la inflamación y el dolor causados por condiciones tales como fiebre reumática, los síntomas asociados con la influenza u otras infecciones virales, el dolor de cintura y de cuello, la dismenorrea, el dolor de cabeza, el dolor de muelas, los esguinces, la miositis, la sinovitis, la artritis (tanto artritis reumatoide como osteoartritis) , la gota, la espondilitis anquilosante, la bursitis, las quemaduras o diferentes lesiones. Se pueden utilizar para inhibir las contracciones del músculo liso inducidas por prostanoide (por ejemplo, en el tratamiento de la dismenorrea, el trabajo de parto prematuro y el ~asjr?a1 y para el tratamiento de trastornos autoinmunes (tales como el lupus eritematoso sistémico y la diabetes tipo I) . Como inhibidores de la prostaglandina G/H Sintasa, también se espera que los compuestos de esta invención sean útiles en la prevención y el tratamiento del cáncer, en particular, del cáncer de colon. Se ha demostrado que se regula en forma ascendente la expresión del gen COX-2 en los cánceres colo-rectales de humanos y que los fármacos que inhiben la prostaglandina G/H Sintasa son efectivos en los modelos animales de cáncer (Eberhart, CE., y sus colaboradores, Gastroenterology, 107, 1183-1188, (1994), y Ara, G. y Teicher, B. A., Prostaglandins, Leukotrienes & Essential Fatty Acids, 54, 3-16, (1996) ) . De manera adicional, existe evidencia epidemiológica que demuestra que existe una correlación entre el uso de los fármacos que inhiben la prostaglandina G/H sintasa y un menor riesgo de que se desarrolle cáncer colo-rectal (Heath, C.W. Jr., y sus colaboradores, Cáncer, 74, No. 10, 2885-8, (1994)). También se espera que los compuestos de esta invención sean de utilidad en la prevención y en el tratamiento del mal de Alzheimer. Se ha demostrado que la indometacina, un inhibidor de la prostaglandina G/H sintasa, inhibe la pérdida cognitiva que - sufren los pacientes que padecen el mal de Alzheimer (Rogers, J., y sus colaboradores, Neurology, 43, 1609, (1993) ) . Además, el uso de los fármacos que inhiben la prostaglandina G/H sintasa fueron epidemiológicamente vinculados con un inicio retardado del mal de Alzheimer (Breitner, J.C.S., y sus colaboradores, Neurobiology of Aging, 16, No. 4, 523, (1995) y Neurology, 44, 2073, (1994)). La actividad antiinflamatoria de los compuestos de la presente invención puede analizarse midiendo la capacidad del compuesto para inhibir el COX I y el COX II, en especial el COX II, in vi tro, empleando un ensayo radiométrico, tal como se describirá en más detalle en el Ejemplo 9. También se puede evaluar in vivo mediante ensayos tales como los ensayos de Sacos de aire de la rata y de las patas de rata con carrageenina tal como se describirá en más detalle en los Ejemplos 10 y 11. La actividad analgésica de los compuestos de la presente invención pueden evaluarse a través de ensayos in vivo tales como el ensayo de Randall-Selitto y el modelo de dolor por artritis en ratas, tal como se describirá en el Ejemplo 12.
Por lo general, los compuestos de esta invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva siguiendo uno de los* modos de administración aceptados para los agentes que cuentan con utilidades similares. La cantidad real del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores como, por ejemplo, la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y la forma de administración así como también otros factores. Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la fórmula (I) podrán oscilar entre 0.05 y 35 mg aproximadamente por kilogramo de peso corporal del receptor, por día, preferentemente, entre 0.15 y 7 mg/k/día y, más preferentemente, entre 0.35 y 3 mg/k/día aproximadamente. De esta manera, para la administración a una persona con un peso de 70 kg, el rango de dosificación oscilaría, preferentemente, entre 10.5 mg y 500 mg aproximadamente por día y, más preferentemente aún, entre 25 mg y 200 mg aproximadamente por día. En vista de la presente divulgación, toda aquella persona calificada en la técnica no tendrá ninguna dificultad para determinar cual será la cantidad terapéuticamente efectiva. Por lo general, los compuestos de esta invención se administrarán como, composiciones farmacéuticas a través de cualquiera de las siguientes vías: oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio), o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La forma de administración que se prefiere es la oral usando un régimen de dosificación diaria conveniente que podrá ajustarse de acuerdo con el grado de la afección. Las composiciones podrán adoptar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semi-sólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, o cualquier otro tipo de composición adecuada. La elección de la formulación dependerá de diversos factores tales como el modo de administración del fármaco (por ejemplo, para la administración oral, se prefieren las formulaciones en la forma de tabletas, pildoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia del fármaco. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas, en especial para los fármacos que presentan una escasa biodisponibilidad, partiendo del principio de que es posible aumentar la biodisponíbilidad al aumentar el área de superficie, es decir, al reducir el tamaño de partícula. A modo de ejemplo, la Patente de los EE.UU. _No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que posee partículas con. un rango de "diámetro que va de 10 a 1,000 nm y en la que el material activo está soportado en una matriz entrecruzada de macromoléculas. La Patente de los EE.UU. No. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que se pulveriza la sustancia del fármaco sobre nanopartículas (con un tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de la superficie y posteriormente se dispersa en un medio líquido para obtener una formulación farmacéutica que cuente con una biodisponibilidad notablemente elevada. Las composiciones están formadas, por lo general, por un compuesto de la fórmula (I) junto con, por lo menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables no son tóxicos, asisten en la administración y no afectan de manera adversa el beneficio terapéutico del compuesto de la fórmula (I) . El excipiente puede ser cualquier excipiente sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso que generalmente se encuentran disponible para toda aquella persona calificada en la técnica. Entre los excipientes farmacéuticos sólidos se incluyen: almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerina, cloruro de sodio, nata en polvo y otros similares. Los excipientes líquidos y semi-sólidos pueden seleccionarse entre: glicerina, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluyendo los de petróleo, los de origen animal, vegetal o sintético como, por ejemplo, aceite de maní, de soja, mineral, de sésamo, etc. Entre los vehículos líquidos que se prefieren, en particular para las soluciones inyectables, se incluyen: agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles. Se pueden utilizar gases comprimidos para dispersar un compuesto de la presente invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados con este fin son el nitrógeno, el dióxido de carbono, etc. Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones aparecen descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18va edición, 1990) . El nivel del compuesto en una formulación podrá variar dentro del rango completo empleado por todas aquellas personas calificadas en la técnica. Por lo general, la formulación contendrá, sobre la base del porcentaje en peso (% en peso), entre un 0.01 y un 99.99% en peso aproximadamente -de u compuesto de la fórmula (I) basado en la formulación total, donde el equilibrio está dado por uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. De preferencia, el compuesto se encuentra presente en un nivel que va de alrededor de un 1 a un 80% en peso. Algunas formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la fórmula (I) aparecen descritas en el Ejemplo 8. Toda aquella persona calificada en la técnica no encontrará ningún tipo de dificultad, teniendo en cuenta la habilidad que posee así como también la presente divulgación, para determinar la forma en la que se elaborará una formulación adecuada. EJEMPLOS Las abreviaturas que se utilizan en los ejemplos son tal como se las define a continuación: ~ "HCl", para ácido clorhídrico, "DMF" para dimetilformamida, "NaOH" para hidróxido de sodio, "DMSO" para dimetil-sulfóxido, "THF" para tetrahidrofurano, "BINAP" para 2, 2 ' -bis (difenilfosfamino) -1, 1 '-binaftilo Ejemplo 1 Síntesis de 4- [N,N- (bencil) (4-f l uorobencil) amino] fenil metil sulfona (1 ^-42) "* Etapa 1 A 5.0 ml (40.19 mmol) de 4- (metiltio) anilina y 8.4 ml (60.28 mmol) de trietilamina, disuelta en 30 ml de diclorometano, se introdujeron 5.0 ml (40.19 mmol) de 4-fluorobencil bromuro. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se fraccionó entre diclorometano y cloruro de amonio acuoso saturado, se secó en MgSC. y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con etil acetato/ hexano, permitió obtener 3.10 g de 4- [(4-fluorobencil) amino] tioanisol, junto con el material inicial recuperado .
Etapa 2 Se disolvieron 100 mg (0.40 mmol) de 4- [ (4-fluorobencil) amino] tioanisol ^en. 2* ml de DMF, a los que se introdujeron 76 mg (0.44 mmol) de bencil bromuro, seguidos por 19 mg (0.80 mmol) de NaH. Se templó la mezcla a 50°C y posteriormente se agitó durante 48 horas, se templó con agua y luego se concentró. Se fraccionó e _ residuo entre etil acetato y agua, se secó en MgS04 y luego se concentró para proporcionar 70 mg (0.207 mmol) de 4- [N, N- (bencil) (4-fluorobencil) amino] tioanisol crudo. Etapa 3 Se disolvió el 4- [N,N- (bencil) (4-fluorobencil) amino] tioanisol crudo en 1.5 ml de metanol, al que se introdujeron 254 mg (0.414 mmol) de OXONE™. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas, se fraccionó entre etil acetato y aguar se secó en MgS04 y posteriormente se concentró para obtener 36 mg de 4- [N,N- (bencil) (4-fluorobencil) amino] fenil metil sulfona.
Ejemplo 2 Síntesis de 4- [N,N- (pirolidin-3-il) (4-f luorobencil) amino] fenil metil sulfona (1 -40) Etapa 1 A 500 mg (2.87 mmol) de 4-fluorofenil metil sulfona, disuelta en 4 ml de DMF, se introdujeron 247 mg (2.87 mmol) de 3-aminopirrolidina, seguidos por 793 mg (5.74 mmol) de carbonato de potasio. Se calentó la mezcla a 70°C y se agitó durante 48 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se fraccionó la mezcla entre EtOAc y agua, se secó en MgS04 y luego se concentró para obtener 708 mg de 4- (pirrolidin-3-ilamino) fenil metil sulfona, pura, mediante 1H RMN. Etapa 2 Se disolvió 4- (pirrolidin-3-ilamino) fenil metil sulfona (2.96 mmol) en 5 ml de THF, a la que se introdujeron 645 mg (2.96 mmol) de di-terc butil dicarbonato. Después de 1 hora, se fraccionó la mezcla entre EtOAc y agua, se. secó en MgS0, se concentró y luego se cristalizó el producto a partir de diclorometano/hexano " para obtener 461 mg de 4- (N-BOC-pirrolidin-3-ilamino) fenil metil sulfona, pura, mediante 1H RMN. Etapa 3 Se disolvió 4- (N-BOC-pirrolidin-3-ilamino) fenil metil sulfona (1.35 mmol) en 4 ml de DMF, a la que se introdujeron 168 µl (1.35 mmol) de 4-fluorobencil bromuro, seguidos por 62 mg (2.70 mmol) de NaH. Se templó la mezcla a 70°C y se agitó durante 48 horas, luego se templó con agua, se fraccionó entre etil acetato y agua, se secó en MgS0 y se concentró. El producto se cristalizó a partir de diclorometano/hexano para obtener 380 mg de 4- [N, - (N-BOC-pirrolidin-3-il) (4-fluorobencil) amino] fenil metil sulfona, pura, mediante ?E RMN; p.f. 174.4-178.0°C. Anal. Cale, para C23H_9FN204S 0.5H20 C, 60,37; H, 6,61; N, 6,12. Encontrado C, 60,61; H, 6,40; N, 6,34. (38). A 200 mg (0.45 mmol) de 4- [N,N- (N-BOC-pirrolidin-3-il) ( 4-fluorobencil) aminolfenil metil sulfona disueltos en 5 ml de diclorometano se introdujeron 2 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, se fraccionó entre diclorometano y NaHC03 acuoso saturado, se secó en MgS04 y posteriormente se concentró para obtener 148 mg de 4- [N,N- (pirrolidin-3-il) (4-fluorobencil) amino*] fenil metil sulfona, pura, mediante XH RMN, p.f. 124.0-124.3°C. Anal. Cale. para C?8H2_FN202S C, 62,05; H, 6,07; N, 8,04. Encontrado C, 61,29; H, 6,00; N, 7,92. (40). Al seguir el procedimiento del Ejemplo 2, pero reemplazando la 3-aminopirrolidina en la Etapa 1 por la amina apropiada se pudieron obtener los compuestos 1-21, 1-24 a 130, 1-32, 1-36 a 141 y 1-43 de la Tabla 1. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, pero con el reemplazo de la 3-aminopirrolidina en la Etapa 1 por n-butilamina y con el reemplazo de 4-fluorobencil bromuro en la Etapa 3 por el aralquil bromuro adecuado se pudieron obtener los compuestos 1-23 y 1-47 a 1-54 de la Tabla 1. Ejemplo 3 Síntesis de 4- [N,N- (butil) (tiof en-2-ilmetil) amino] fenil metil sulfona (1 -22) Etapa 1 A 1.0 g (5.74 mmol) de 4-fluorofenil metil sulfona, disuelta en 5 ml de "DMF, se introdujeron 840 µl (11.48 mmol) de butilamina, seguidos por 873 mg (6.31 mmol) de carbonato de potasio. Se calentó la mezcla a 60°C y luego se agitó durante 48 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se fraccionó entre EtOAc y agua, se secó en MgS04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/hexano, permitió obtener 600 mg del producto, 4- (butilamino) fenil metil sulfona, pura, mediante XH RMN. — Etapa 2 A 250 mg (1.1 mmol) de 4- (butilamino) fenil metil sulfona y 103 µl de 2-tiofeno-carboxaldehído disueltos en 5 ml de diclorometano se introdujeron 350 mg (1.65 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio, seguidos por 50 µl de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de ello, se fraccionó la mezcla entre etil acetato y salmuera, se secó en MgS04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía CLAR permitió obtener 58 mg de 4- [N,N- (butil) (tiofen-2-ilmetil) amino] fenil metil sulfona (22) .
Ejemplo 4 Síntesis de 4-{N,N- [2- (metilsulf onil) etil] (4-f luorobencil) amino} fenil metil sulfona (1 -35) Etapa 1 A 8.28 g (47.52 mmol) de 4-fluorofenil metil sulfona disueltos en 20 ml de DMF se introdujeron 5.20 g (57.03 mmol) de 2- (metiltio) etil amina (1.2 equivalentes), seguidos por 13.13 g (95.04 mmol, 2 equivalentes) de carbonato de potasio. Se calentó la mezcla a 65°C y se agitó durante 12 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se fraccionó entre EtOAc y salmuera, se secó en MgS04 y posteriormente se concentró. La cromatografía en columna, eluyendo con etil acetato/hexano, permitió obtener 5.53 g de 4- [2- (metiltio) etilamino] fenil metil sulfona, pura, mediante ? RMN. Etapa 2 A 2 . 5 g de 4- [ 2- (metiltio ) etilamino] fenil metil sulfona (10.19 mmol) disueltos en 10 ml de DMF se introdujeron 1.26 ml (10.19 mmol) de 4-fluorobencil bromuro y 468 mg (20,38 mmol) de NaH. "Después de la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se templó la reacción con agua y se fraccionó entre EtOAc y agua, se secó en MgS04 y posteriormente se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con etil acetato/hexano, permitió obtener 2.44 g del producto, 4- [N,N- (metiltioetil) (4-fluorobencil) .imino] fenil metil sulfona, pura, mediante ""? RMN. Etapa 3 A 2.44 g (6.91 mmol) de 4-{N,N- [2- (metiltio) etil] (4-fluorobencil) amino] fenil metil sulfona disueltos en 40 ml de MeOH se introdujeron 8.5 g (13.83 mmol) de OXONE™ seguidos por el agregado, en forma lenta, de 5 ml de H20. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 7 horas, la mezcla fue fraccionada entre EtOAc y agua, secada en MgS04 y posteriormente fue concentrada. El producto se cristalizó a partir de CH2C12 para obtener 600 mg de 4-{N,N- [2- (metilsulfonil) etil] (4-fluorobencil) amino} fenil metil sulfona, pura, mediante 1H RMN, p.f. 168.6-172.7°C. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, pero con el reemplazo de 2- (metiltio) etil amina en la Etapa 1 por 2- (metiltio) propil amina se obtuvo 4- (N, N- [3- (metilsulfonil) propil] (4-fluorobencil) amino] fenil metil sulfona (1-33). Siguiendo el .procedimiento del Ejemplo 4, pero con el reemplazo de 2- (metiltio) etil amina en la Etapa 1 por 2- (etiltio) etil amina se obtuvo 4- {N,N- [2- (etilsulfonil) etil] (4-fluorobencil) amino} fenil metil sulfona. p.f. 109.6- 110.7°C. Anal. Cale. para C?8H22FN04S2 C, 54,12; H, 5,55; N, 3,51. Encontrado C, 53,72; H, 5,48; ?, 3,58. (1-34). Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, pero con el reemplazo de 4-fluorobencil bromuro en la Etapa 3 por 2,4-difluorobencil bromuro se obtuvo 4-(?,?-[2- (metilsulfonil) etil] (2, 4-difluorobencil) amino} fenil metil sulfona. p.f. 149.4-150.4°C. Anal. Cale. para C17H19F2N04S2- 0 .25H2O C, 50,05; H, 4,82, ?, 3,43. Encontrado C, 50,04; H, 4,63; ?, 3,45 (1-44). Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, pero con el reemplazo de 4-fluorobencil bromuro en la Etapa 2 por el aralquil bromuro adecuado se obtuvieron los compuestos 1-31, 1-46, 1-55, 1-56 y 1-71 de la Tabla 1. Ejemplo 5 Síntesis de 4- (N,N- [2- (metilsulf Onil) etil] (pirídin-2-ilmetil) amino) fenil metil sulfona (1 -45) Etapa 1 A 2. O ml (16.07 mmol) de 4- (metiltio) anilina disuelto en 25 ml de diclorometano se introduce 1.52 ml (16.07 mmol) de 3-piridinocarboxaldehido, seguidos por 5.11 g (24.11 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se fraccionó entre EtOAc y salmuera, se secó en MgS04 y posteriormente se concentró. La cromatografía en columna, eluyendo con etil acetato/hexano, permitió obtener 3.70 g de 4- [ (piridin-2-ilmetil) amino] tioanisol, puro, mediante 1H RMN. Etapa 2 A 500 mg (2.17 mmol) de 4- [ (piridin-2-ilmetil) amino] tioanisol, disuelto en 10 ml de N, N-dimetilformamida, se introdujeron 230 mg (2.17 mmol) de metil vinil sulfona seguidos por 50 mg (2.17 mmol) de hidruro de sodio. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0.5 h, se fraccionó entre EtOAc y salmuera, se secó en MgS04 y posteriormente se la concentró. Se obtuvo 4-{N,N-[2- (metilsulfonil) etil] (piridin-2-ilmetil) aminoitioanisol crudo con un rendimiento del 98% (730 mg) y que fue purificado mediante XH RMN. - . "* Etapa 3 A 718 mg (2.13 mmol) de 4- (N,N- [2- (metilsulfonil) etil] (piridin-2-ilmetil) amino} tioanisol, disuelto en 10 ml de metanol, se introdujeron 2.62 g (4.27 mmol) de oxona seguidos por 500 µl de agua. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se fraccionó entre EtOAc y agua, con el agregado de NaOH ÍN hasta que la fase acuosa fue neutra. Después de ello, se secó la capa orgánica en MgS04 y se concentró para obtener 4- {N,N- [2- (metilsulfonil) etil] (piridin-2-ilmetil) amino} fenil metil sulfona con un rendimiento del 57% (446 mg) , pura, mediante 1H RMN. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, pero con el reemplazo de 3-piridinocarboxaldehído en la Etapa 1 por el heteroaralquil bromuro adecuado se obtuvieron los compuestos 1-57 a 1-59, 1-63, 1-64, 1-66 y 1-67 de la Tabla 1. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, pero con el reemplazo de 3-piridinocarboxaldehido en la Etapa 1 por el aralquil bromuro adecuado y con el reemplazo de la metil vinil sulfona en la Etapa 2 por la vini? sulfona adecuada se obtuvieron los compuestos 1-80 y 1-81 de la Tabla 1.
Ejemplo 6 Síntesis de 4- (N,N- [2- (metilsul fonil) etil] (4-bromobencil) amino] fértil] metil sulfona (1 -12) Etapa 1 A 8.94 ml (1.83 mmol) de 4- (metiltio) anilina, disuelta en 100 ml de DMF, se introdujeron 1.72 g (71.67 mmol) de NaH a 0°C, seguidos por 6.29 ml (71.80 mmol) de metil vinil sulfona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, luego se templó con MeOH y se concentró. El residuo fue disuelto en CH2C12, lavado con HCl acuoso (1M) (100 ml x 2) , luego con agua, y posteriormente fue secado en MgS04 y concentrado. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía flash (hexano: etil acetato, 1:1) para obtener 4- [2-metilsulfonil) etilamino] fenil metiltiol (3.60 g) en la forma de un sólido amarillo. Etapa 2 Se enfrió una solución de 4- [2-metilsulfonil) etilamino] fenil metiltiol (3.60 g; 14.67 mmol) en 200 ml de MeOH y 50ml de THF a 0DC, a la que se introdujo una mezcla de 13.57 g (22.07 mmol) de OXONB™ con 50 ml de agua tibia. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó por filtrado el sólido de OXONE™ y luego se concentró el filtrado. Un sólido marrón se precipitó durante la concentración, que fue posteriormente filtrado para obtener 4- [2-metilsulfonil) etilamino] fenil metil sulfona (2.38 g) . Etapa 3 _ A una solución de 4- (2-metilsulfonil) etilamino] fenil metil sulfona (0.80 g; 2.88 mmol) en 20 ml de DMF se introdujeron 0.104 g (4.33 mmol) de NaH seguidos por 1.25 ml (9.21 mmol) de 4-bromobencil bromuro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se templó con MeOH y posteriormente se la concentró. El residuo se purificó mediante TLC de preparación (hexano: etil acetato, 1:2) para obtener 0.765 g del producto de 4-{N,N-[2- (metilsulfonil) etil] (4-bromobencil) amino} fenilmetil sulfona en la forma de una espuma blanca. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, pero con el reemplazo de bromuro de 4-bromobencil en la Etapa 3 por el bromuro de aralquilo adecuado o el bromuro de heteroaralquilo bromuro adecuado se obtuvieron los compuestos 1-1 a 1-11, 1-13 a 1-20, 1-62 y 1-75 de la Tabla 1. Ejemplo 7 Síntesis -de. "* 4~ {N,N- [2- (metilsulf Onil) etil] (4-etoxibenci] ) amino} fenil metil sulfona (1 -65) Etapa 1 A 8.94 ml (1.83 mmol) de 4- (metiltio) anilina, disuelta en 100 ml de DMF, se introdujeron 1.72 g (71.67 mmol) de NaH a 0°C, seguidos por 6.29 ml (71.80 mmol) de metil vinil sulfona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, luego se templó con MeOH y se concentró. El residuo fue disuelto en CH2C12, lavado con HCl acuoso (1M) (100 ml x 2) y luego con agua, secado en MgS04 y finalmente concentrado. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (hexano: etil acetato, 1:1) para obtener 4- [2-metilsulfonil) etilamino] fenil metiltiol (3.60 g) en la forma de un sólido amarillo.
Etapa 2 Se enfrió una solución de 4- [2-metilsulfonil) etilamino] fenil metil-tioi (3.-60 g; 14.67 mmol) en 200 ml de MeOH y 50ml de THF a 0°C, a la que se introdujo una mezcla de 13.57 g (22.07 mmol) de OXONE™ con 50 ml de agua tibia. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se retiró por filtrado el sólido de OXONE™ y luego se concentró el filtrado. Durante la concentración sa precipitó un sólido marrón que fue posteriormente filtrado para obtener 4- [2 metilsulfonil) etilamino] fenil metil sulfona (2.38 g) Etapa 3 A una solución de 4- [2-metilsulfonil) etilamino] fenil metil sulfona (0.548 g; 1.97 mmol) y 0.73 g (3.95 mmol) de cloruro de 4-etoxibenzoilo en CH2C12 anhidro se introdujeron 0.32 ml (3.95 mmol) de piridina. Se templó la mezcla a 45°C y se agitó durante 14 horas. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se purificó mediante TLC de preparación (hexano: etil acetato, 1:3) para obtener 4-{N,N- [2- (metil-sulfonil) etil] (4-etoxibencil) amino} fenil metil sulfona (0.664 g) en la forma de una espuma blanca. Se disolvió el producto antes citado, 4-{N,N-[2-(metilsulfonil) etil] (4-etoxibencil) amino} fenil metil sulfona (0.42 g; 0.98 mmol), en 20 ml de tolueno anhidro, al que se introdujeron 0.098 ml (0.98 mmol) del complejo BH3.Me2S (10.0-10.2 M) . Se sometió la mezcla a reflujo con agitación durante 18 horas, y luego se templó con NaH acuoso (8 ml) . Se separó la capa de tolueno y se extractó la capa acuosa con CH2C12 (100 ml x 3) . Se combinaron las capas orgánicas, se secó en MgS0 y finalmente se concentró. El residuo se purificó mediante una placa de preparación (hexano: etil acetato, 1:2) para obtener el producto de 4-{N,N- [2- (metil-sulfonil) etil] (4-etoxibencil) amino-fenil metil sulfona (0.143 g) en la forma de una espuma blanca. Ej mplo 8 Síntesis de 4- [N,,N- (4-metilsulf onilf enil) (4-fluorobencil) amino] fenil metil sulfona (1 -68) y 4-[N,N-(4-metiltiofenil) (4-f l uorobencil) amino] fenil metil sulfona (1 -69) Etapa 1 A 150 mg (0.64 mmol) de 4-bromo-fenil metil sulfona, 7.8. mg (2%) de- tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0), 10.6 mg (4%) de BINAP, y 277 mg (0.85 mmol) de Cs2C03 en 2 ml de tolueno se introdujeron 63.5 µl (0.51 mmol) de 4- (metiltio) anilina. Se calentó la mezcla a 100°C en N2 y se agitó durante 48 horas. Se enfrió la mezcla, se diluyó con éter, se filtró por celita, y posteriormente se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc/hexano, permitió obtener 128 mg del producto de 4- (4-metilsulfonil-fenilamino) fenil metil sulfuro, puro, mediante H RMN. Etapa 2 . . . . A 191 mg (0.65 mmol) de 4- (4-metilsulfonil-fenilamino) fenil metil sulfuro en 3 ml de DMF se introdujeron 27 mg (0.68 mmol) de hidruro de sodio. La mezcla se agitó en N2 durante 15 minutos, y posteriormente se introdujeron 122 µl (0.98 mmol) de p-fluorobencil bromuro. La mezcla se agitó durante 18 horas. Después de ello, se fraccionó la mezcla entre EtOAc y agua, se secó en Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtoAc/hexano, permitió obtener 118 mg del producto de 4-{N,N- (4-metilsulfonil-fenil) (4-fluorobencil) amino] fenil metil sulfuro, puro, mediante 1H RMN y LCMS. Etapa 3 A 138 mg (0.34 Tnmol) 4- {N,N- (4-metilsulfonil-fenil) (4-fluorobencil) amino] fenil metil sulfuro y 423 mg (0.69 mmol) de oxona en 3 ml de metanol se introdujeron 3 gotas (10% en volumen) de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, Luego se fraccionó la mezcla entre EtOAc y agua, se secó en Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc/hexano, permitió obtener 115 mg del producto, 4- [N,N- (4-metil-sulfonil-fenil) (4-fluorobencil) amino] fenil metil sulfona, pura, mediante 1H RMN y LCMS. Ejemplo 9 Síntesis de 4- {N f N- (3-oxo-butil) (4-f 'l uorobencil) amino] fenil metil sulfona (1 -70) Etapa 1 A 2.9 ml (23 mmol) de 4-metiltio-anilina y 2.9 ml (23mmol) de 4-fluorobencilbromuro en 50 ml de CH2C12 se introdujeron 6.5 ml (47 mmol) de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se lavó la mezcla con agua, . S'e secó en Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtoAc/hexano, permitió obtener 2.2 g del producto de 4- (4-fluorobencilamino) fenil metil sulfuro, puro, mediante 1H RMN. Etapa 2 A 100 mg (0.40 mmol) 4- (4-fluorobencilamino) fenil metil sulfuro en 1 ml de dioxano y 1 ml de una solución "buffer" de fosfato [1:4, KH2PO4/K2HP04 con pH 7] se introdujeron, en forma de gotas, 40 µl (0.48 mmol) de metil vinil cetona. Se agitó la mezcla bifásica a temperatura ambiente durante 18 horas. Se introdujeron otros 40 µl (0.48 mmol) de metil vinil cetona y luego se agitó la mezcla durante 18 horas. Después de ello, se extractó la mezcla con éter, se lavó con agua, se secó en Na2S04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc/hexano, no permitió obtener la separación. Los 55 mg del producto crudo de 4- {N,N- (3-oxo-butil) (4-fluorobencil) amino] fenil metil sulfuro fueron utilizados directamente en la Etapa 3. Etapa 3 A 55 mg (0.17 mmol) de 4- [N, N- (3-oxo-butil) (4-fluorobencil) amino] fenil metil sulfuro en 2 ml de metanol se introdujeron 215 mg (0.35 mmol) de oxona y 2 gotas (10% en volumen) de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas-. Luego, se fraccionó la mezcla entre EtOAc y agua, se secó en Na2S0 y se concentró. La purificación mediante TLC de preparación, eluyendo con EtOAc/hexano, permitió obtener 5.4 mg de 4- [N,N- (3-oxobutil) (4-fluorobencil) amino] fenil metil sulfona, pura, mediante 1H RMN y LCMS. Ejemplo 10 4- 1 (2-metilsulf onil-etil) - (4 -metil -bencil) -amino] -benceno-sulfonamida (2-2) y 4- [ (2-metilsulf onil -etil) - (4-metil -bencil) amino] -N- (4-metoxi -bencil ) -bencenosulf onamida (2-1) Etapa 1 A una solución de diclorometano (300 ml) , a 0°C, de 25 ml (274 mmol) de anilina se introdujeron 16 ml (123 mmol) de cloruro de para-toluoilo en 10 minutos. Se .agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0.5 horas, luego se trató con 200_ml de éter y- se filtró de inmediato. Se lavó el filtrado con HCl 1 M (2 x 50 ml), NaOH 0,1 M (2 x 50 ml) , y cloruro de amonio acuoso saturado. Después de ello, se secó en Na2S04, y se concentró. Se obtuvo para-metilbenzanilida (17.3 g) en la forma de un sólido marrón que fue utilizado directamente. Etapas ii) y iii) _ Se enfrió ácido cloro-sulfónico (5 ml) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno y se lo trató con para-metilbenzanilida (850 mg, 4.0 mmol). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 3 horas, se volvió a enfriar en un baño de hielo y posteriormente se la trató con aproximadamente 25 g de hielo, alrededor de 100 ml de bicarbonato ~ de sodio saturado y bis (para-metoxibencil) amina (preparada de acuerdo con J. Org. Chem. 1992, 57, 7056, 1.1 g, 4.4 mmol) disuelta en aproximadamente 50 ml de diclorometano. Se agitó vigorosamente la mezcla bifásica a temperatura ambiente durante 16 horas. Se separaron las capas y se extractó la fase acuosa con diclorometano, se lavó con salmuera y se secó en Na2S04. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con 1:3 de etil acetatol hexano, permitió obtener 1.4 g de 4- [ (4-metil-benzoil) -amino) ]- [N, N-bis , (4-metoxi-bencil) ] -bencenosulfonamida. Etapa i v) - . - . _. _ Se disolvió 4- [ (4-metil-benzoil) -amino) ] - [N, N-bis (4-metoxi-bencil) ] bencenosulfonamida (1.4 g, 2.6 mmol) en tolueno (60 ml) . Se trató con un complejo de metil sulfuro de borano (0.57 ml, 5.7 mmol) y luego se calentó a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, se templó la mezcla con Na2S04 (H20) ?0, se fraccionó entre una solución "buffer" con un pH 4 y etil acetato, y posteriormente se secó en MgS04. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con etil acetato/hexano, 2:3, permitió obtener 1.03g de 4- [ (4-metil-bencil) -amino) ] - [N, N-bis (4-metoxi-bencil) ] -bencenosulfonamida. Etapa v) Se disolvió 4- [ (4-metil-bencil) -amino] - [N, N-bis (4-metoxi-bencil) ] -bencenosulfonamida (1.03 g, 2.6 mmol) en 6 ml de DMF a temperatura ambiente. A ella, se introdujeron metilvinil sulfona (0.175 ml, 2.0 mmol) e hidruro de sodio (95%, 60 mg, 2.4 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, luego se fraccionó entre etil acetato y agua, se secó en MgS04 y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetona/hexano, 1:4, para obtener 935 mg de 4- [ (2-metilsulfonil-etil) - (4-metil-bencil) -amino] - [N, N-bis (4-metoxi-bencil) ] -bencenosulfonamida. Etapa vi) - . - Se disolvió 4- [ (2-metilsulfonil-etil) - (4-metil-bencil) amino] - [N, N-bis (4-metoxibencil) ] -bencenosulfonamida (730 mg, 1.17 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente. Se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) . Después de 6 horas, se retiraron los volátiles con una evaporadora giratoria y se fraccionó el residuo entre bicarbonato de sodio acuoso y etil acetato. Después del secado en Na2S04 y tras la eliminación de los volátiles, se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna, eluyendo con etil acetato/hexano, 2:3. El primer producto a eluir fue 4- [ (2-metilsulfonil-etil) - (4-metil-bencil) amino] -N- (4-metoxi-bencil) -bencenosulfonamida (276mg) : p.f. 85.7-86.6°C. El siguiente producto a eluir fue 4-[(2-metilsulfonil-etil) - (4-metil-bencil) -amino] -bencenosulfona-mída (184 mg) : p.f. 169.1-170.0°C, Anal. Cale. para Ci7H22N_04S2(H2)o.6; C, 53.34; H, 5,77; N, 6,91. Encontrado: C, 53,33; H, 5,74; N, 7,30. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10, pero con el reemplazo de cloruro de p-toluoilo en la Etapa 1 por cloruro de 4-fluorobenzoilo en la Etapa 1, se obtuvo 4-[(2-metilsulfonil-etil) - (4-fluoro-bencil) -amino] -bencenosulfonamida en la forma de un vidrio, amorfo; Anal. Cale. para Ci7H?9FN204S2: C, 49.73; H, 4,96; N, 7,25. Observado: C, 49>39; H, 4,96; N, 6,86, (2-3). Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10, pero con el reemplazo de cloruro de p-toluoilo en la Etapa 1 por cloruro de 2, 4-difluorobenzoilo, se obtuvo 4- [ (2-metilsulfonil-etil) - (2, 4-difluorobencil) -amino] -bencenosulfonamida: p.f. 152.9-153.2°C. (2-4) . Ejemplo 11 3-[N,N- (2-metilsulf onil -etil) (4-f luorobencil) amino] -piridin-6-il metil sulfona (1 -60) A una solución de 2.0 g (9.85 mmol) de 2-bromo-5-nitropiridina, disuelta en 8 ml de DMF, se introdujeron 690 mg (9.85 mmol) de tiometóxido de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1. hora, y luego se fraccionó entre etil acetato y agua, se secó en MgS04 y se concentró para obtener 1.13 g de 2-metiltio-5-nitro-piridina, pura, mediante 1H RMN. Se introduj-erpn-en un embudo de separación que contenía 646 mg (3.796 mmol) de 2-metiltio-5-nitro-piridina disuelta en 20 ml de acetona y 150 ml de acetato amónico 4 N, 26.57 ml (26.57 mmol) de una solución 1 M de TiCl3 disuelta en CH2C12/ THF. Se agitó la mezcla durante 5 minutos, se introdujo etil acetato y posteriormente se fraccionó, se secó en MgS04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con etil acetato/hexano, permitió obtener 185 mg del producto 5-amino-2-metiltio-piridina, pura, mediante ?E RMN. A 344 µl (3.20 mmol) de 4-fluorobenzaldehído y 449 mg (3.20 mmol) de 5-amino-2-metiltio-piridina, disuelta en 8 ml de diclorometano, se introdujeron 1.11 g (5.25 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas, y se fraccionó entre etil de etilo acetato y agua, se secó en MgS04 y se concentró para obtener 320 mg de 5-[(4-fluorobencil) amino] -piridin-2-il metil sulfuro, puro, mediante 1H RMN. A 320 mg (1.29 mmol) de 5- [ (4-fluorobencil) amino] -piridin-2-il metil sulfuro, disueltos en 5 ml de N,N-dimetilformamida, se introdujeron 137 mg (1.29 mmol) de metil vinil sulfona, seguidos por 30 mg (1.29 mmol) de hidruro de sodio. La mezcla se "agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, se fraccionó entre EtOAc y salmuera, se secó en MgS04 y se concentró. La cristalización a partir de CH2Cl2/hexano permitió obtener 447 mg del producto, 5-[N,N-(2-metilsulfonil-etil) (4-fluorobencil) amino] -piridin-2-il metil sulfuro, puro, mediante 1H RMN. A 447 mg (1.26 mmol) de 5- [N,N- (2-metilsulfonil-etil) (4-fluorobencil) amino] -piridin-2-il metil sulfuro, disueltos en 5 ml de metanol, se introdujeron 1.55 g (2.52 mmol) de oxona seguidos por 500 µl de agua. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se fraccionó entre EtOAc y agua, y se agregó NaOH 1 N hasta que la fase acuosa fue neutra. Después de ello, se secó la capa orgánica en MgS04 y se concentró para obtener 387 mg del producto, 5- [N,N- (2-metilsulfonil-etil) (4-fluorobencil) amino] -piridin-2-ilmetil sulfona. Ejemplo 12 2- [N,N- (2-metilsulf onil -etil) (4-f luorobencil) amino] -piridin-5-ilmetil sulfona (1 -61) .
Etapa 1 A una solución de 16 ml de H202 al 10% en 24 ml de H2S04 concentrado a 0°C se introdujo una solución de 2.34 g de 2-amino-5-bromopiridina, en forma de gotas, con agitación.
Luego se retiró el baño de hielo y se dejó templar a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 5 horas, se vertió la mezcla de reacción en hielo y se recolectaron 1.62 g del producto precipitado, 5-bromo-2-nitro-piridina, por filtrado al vacío. Etapa 2 A una solución de 1.0 g (4.93 mmol) de 5-bromo-2-nitro-piridina, disuelta en 10 ml DMF, se introdujeron 379 mg (5.42 mmol) de tiometóxido de sodio seguidos por 569 mg (0.493 mmol) de tetraquis (trifenilfosfamina) paladio (0). Se calentó la mezcla a 80°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, luego se fraccionó entre etil acetato y agua, se secó en MgS04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con etil acetato/ hexano, permitió obtener 318 mg del producto, 5-metiltio-2-nitro-piridina, pura," mediante 1H RMN. Etapa 3 A 318 mg (1.86 mmol) de 5-metiltio-2-nitro-piridina disueltos en 10 ml de acetona se introdujeron 7.44 ml (7.44 mmol) de una solución 1 M de TiCl3 disuelta en HCl. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se fraccionó con etil acetato y NaOH 1 N hasta que fue neutra, posteriormente se la secó en MgS04 y se la concentró para obtener 225 mg del producto 2-amino-5-metiltio-piridina, pura, mediante 1H RMN. Etapa 4 A 112 µ.l (1.05 mmol) de 4-fluorobenzaldehído y 147 mg (1.05 mmol) de 2-amino-5-metiltio-piridina, disuelto en 6 ml de diclorometano, se introdujeron 334 mg (1.57 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de ello, se fraccionó la mezcla entre etil acetato y salmuera, se secó en MgS04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con etil acetato/hexano, permitió obtener 185 mg del producto, 2-[(4-fluorobencil) amino] -piridin-5-il metil sulfuro, puro, mediante 1H RMN. Etapa 5 A 185 mg -(0..744 mmol) de 2-1 [4-fluorobencíl) amino] -piridin-5-il metil sulfuro, disuelto en 3 ml de N, N-dimetilformamida, se introdujeron 80 mg (0.744 mmol) de metil vinil sulfona seguidos por 17 mg (0.744 mmol) de hidruro de sodio. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0.25 horas, se fraccionó entre EtOAc y salmuera, se secó en MgS04 y se concentró para obtener 262 mg del producto, 2-[N,N- (2-metilsulfonil-etil) (4-fluorobencil) amino] -piridin-5-il metil sulfuro. Etapa 6 A 262 mg (0.74 mmol) de 2- [N,N- (2-metilsulfonil-etil) (4-fuobencil) amino] -piridin-5-il metil sulfuro, disuelto en 3 ml de metanol, se introdujeron 939 mg (1.53 mmol) de oxona seguidos por 500 µl de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y posteriormente se fraccionó entre EtOAc y agua, se introdujo NaOH 1 N hasta que la fase acuosa fue neutra. Posteriormente se secó la capa orgánica en MgS04 y se concentró para obtener 271 mg del producto, 2-[N,N-(2-metilsulfonil-etil) (4-fluorobencil) amino] -piridin-5-ilmetil sulfona.
Ejemplo 13 Síntesis de (4-etoxi -bencil) - (3-f luoro-4-metanosulf onil-fenil) - ( '2 -metanosulf ni 1 -etil) -amina (1 -72) Etapa 1 (3-fluoro-4-tiometil -nitrobenceno) : Se trató una solución de 3, 4-difluoronitrobenceno (5.0 g) en 65 ml de dimetilformamida en forma completa y en una sola vez con tiometóxido de sodio (3.0 g) . Después de la agitación durante la noche a la temperatura del aire ambiente, en nitrógeno, se diluyó la mezcla con agua y se extractó con hexanos/etil acetato (1/1) . Se combinaron las capas orgánicas y se lavó con agua y salmuera. El filtrado de la capa orgánica seca por una almohadilla de gel de sílice fue seguido por la remoción del solvente para obtener 3.98 g de 3-fluoro-4-tiometil-nitrobenceno sólido, que se utilizó sin caracterización.
Etapa 2 (3-fluoro-4-tiometil -anilina) : Una parte del nitrobenceno de la etapa anterior (3.0 g) fue. disuelta en- 4.0 m.1 de acetona y tratada con cloruro de titanio (III) (50 ml, 1.0 M en HCl). Después de la agitación durante 3 horas temperatura del aire ambiente, en nitrógeno, se templó la reacción con sumo cuidado usando NaOH (solución acuosa 1M) , y posteriormente con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada) . Se llevó a cabo la extracción con tres partes de etil acetato y, después de ello, se lavó el producto en la fase acuosa con tres partes de HCl acuoso al 5%. Después de efectuar los lavados acuosos básicos con NaOH acuoso en exceso (1 M), se lavó el producto en etil acetato.
Después del secado, el filtrado y la remoción del solvente, se recuperaron 1.6 g de 3-fluoro-4-tiometil-anilina en la forma de un aceite. Este material fue utilizado sin una ulterior purificación o caracterización. Etapa 3 ( (4-etoxi -bencil) - (3-fluoro-4-metil tio-fenil) -amina) : Se disolvieron la anilina de la etapa anterior (0.51 g, 3.24 mmol) y 4-etoxibenzaldehído (0.50 g, 3.33 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml) . Se introdujeron cinco gotas de ácido acético glacial, seguidas por el agregado de triacetoxiborohidruro de sodio (1.2 g, 5.7 mmol). Después de la agitación a la temperatura del ambiente durante el fin de semana, se vertió la solución directamente sobre una almohadilla de gel. de sílice y se eluyó con etil acetato, al 20%, en hexanos. La remoción del solvente de las fracciones que contenían el producto permitió obtener la (4-etoxi-bencil) - (3-fluoro-4-metiltio-fenil) -amina deseada (1.0 g, contaminada con 4-etoxibenzaldehído tal como se indicara mediante """H RMN) en la forma de un aceite que se transportó al producto final tal como se detalla a continuación. Etapa 4 ( (4-etoxi -bencil) - (3-fluoro-4-metanosulfonil -fenil) - (2-metanosulf onil -etil) -amina : Se trató la (4-etoxi-bencil) - (3-fluoro-4-metiltio-fenil) -amina de la etapa anterior (0.40 g) en 10 ml de DMF con metil vinil sulfona (0.35 g) , a lo que le siguió hidruro de sodio (0.12 g, dispersión al 60% en aceite mineral).
Después de la agitación durante 3 horas a la temperatura del ambiente, en nitrógeno, se templó la reacción con bicarbonato de sodio acuoso y se extractó con etil acetato (dos extracciones) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó en sulfato de magnesio, se filtró y luego se retiró el solvente. Después de ello, se diluyó el residuo con 17 ml de metanol y se introdujeron 3 ml de agua. Posteriormente se agregó oxona (1.6 g) a la solución enfriada (0°C) y se dejó templar la reacción a temperatura ambiente. Tras la agitación durante la noche, se diluyó la reacción con agua., y" se extractó dos veces con etil acetato. Se secaron las capas orgánicas combinadas en sulfato de magnesio, se filtró y posteriormente se retiró el solvente. La cromatografía flash a partir de etil acetato, 33%, en hexanos, pasando a luego a etil acetato, 50%, en hexanos y, por último, a etil acetato, 66%, en hexanos permitió obtener, una vez efectuada la remocién del solvente, 0.29 g del producto final en la forma de un sólido, p.f. 56-59°C. Cale, para Ci9H24FN05S2 C, 53,13; H 5,63; N 3,26. Encontrado C, 52,81; H 5,70; N 3,28. Siguiendo el procedimiento anterior, pero con el reemplazo de 4-etoxibenzaldehido por 4-fluorobenzaldehído en la Etapa 3 se obtuvo (4-fluoro-bencil) - (3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) - (2-metanosulfonil-etil) -amina (1-73) . Siguiendo el procedimiento precedente, pero con el reemplazo de 3, 4-difluoro-nitrobenceno por 2-bromo-5-nitroanisol en la Etapa 1 y con el reemplazo de 4-etoxibenzaldehido por 4-fluorobenzaldehído en la Etapa 3 se obtuvo (4-fluoro-bencil) - (4-metanosulfonil-3-metoxi-fenil) -(2-metanosulfonil-etil) -amina (1-74) .
Ejemplo 14 4- [ (2-metilsulf onil -etil) - (2 -me toxi -benci 1 ) -amino] -benceno- sulfonamida f.2- 9) 5e Etapa 1 Se calentó una mezcla de 4-fluorofenilsulfonamida (1.4 g) y (2-tiometil) etilamina (3 g) a 120°C, en una atmósfera de nitrógeno, durante 4 horas. Después de ello, se calentó la mezcla a 160°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla oscura resultante y se hizo pasar por una almohadilla de Si02 (hexano/EtOAc) para obtener 0.34 g de 4- [ (2-tiometil-etil) amino] -bencenosulfonamida en la forma de un polvo blanco; 1H RMN. (DMSO) d 2, 1 (s, 3H) , 2,65 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 6,5 (t, 1H', J = 5,8 HZ), 6,6 (m, 2H) , 6,9 (s, 2H) , 7,5 (m, 2H) . Etapa 2 Se calentó una lechada de 4- [ (2-tiometil-etil) amino] -bencenosulfonamida (0.33 g, 1.34 mmol) _y cloruro de 2-metoxibenzoilo (0.22 ml, 0.25 g, 1.5 mmol) en (CH2C1)2 a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante CLAR (85:15 a 70:30, CH2C12/ EtOAc) para obtener 0.51 g (100%) de 4- [ (2-metiltio-etil) - (2-metoxi-benzoil) -amino] -bencenosulfonamida en la forma de un vidrio incoloro; ?E RMN d, 2,09 (s, 3H) , 2,70 (m, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 4,1 ( , 2H) , 5,25 (s, 2H) , 6,67 (m, 1H) , 6,86 (t, 1H, J = 7,1) , 7,2 (m, 4H) , 7,72 (d, 2H, J = 7,1) . Etapa 4 Se introdujo una solución de BH3»THF/THF 1 M (6.8 ml, 6.8 mmol) en una solución de 4- [ (2-metiltio-etil) - (2-metoxi-benzoil) -amino] -bencenosulfonamida (0.51 g, 1.34 mmol) en THF (5 ml) . Después de 18 horas, se templó el exceso de BH3 a través del agregado de HCl 0,1 M; seguidos por el fraccionamiento de la mezcla entre CH2C12 y NaHC03. Se secó la capa orgánica (Na2S0) , se filtró y se evaporó al vacio y, posteriormente, se purificó el residuo mediante CLAR (CH2C12 a 70:30, CH2Cl2/EtOAc) para obtener 0.38 g (77%) de 4-[(2-metiltio-etil) - (2-metoxi-bencil) -amino] -bencenosulfonamida en la forma de un vidrio claro. Etapa 5 _ Se introdujo una solución de Oxone® 11.6 g, 2.6 mmol) en H20 (5 ml) a una solución, a 0°C, de 4- [ (2-metiltio-etil) - (2-metoxi-bencil) -amino] -bencenosulfonamida (0.38 g, 1.0 mmol) en MeOH (21 ml) ,- lo tjue dio como resultado un precipitado en forma inmediata. Después de transcurrida 1 hora, se fraccionó la mezcla entre CH2C12 y H20. Se extractó la capa acuosa con CH2C12 (2X) . Se secó la capa orgánica combinada (Na2S04) , se filtró, se evaporó al vacío y se trituró el residuo con CH2C12 caliente para obtener, después del enfriamiento, 0.38g (92%) de 4- [ (2-metilsulfonil-etil) - (2-metoxi-bencil) -amino] -bence-nosulfonamida en la forma de un sólido blanco; (m + H) + 399. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, pero con el reemplazo de cloruro de 2-metoxibenzoilo en la Etapa 2 por cloruro de 4-etoxibenzoilo y con el reemplazo de 2 equivalentes de oxona en la Etapa 4 por 1 equivalente de oxona, se produjo 4-{ [N,N- [2- (metilsulfinil) etil] (4-fluorobencil) amino) fenil metil sulfona (1-78), (m+H) +, 395.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, pero con el reemplazo de cloruro de 2-metoxibenzoilo en la Etapa 2 por cloruro de 4-fluorobenzoilo se obtuvo 4- [ (2-metiltio-etil) -(4-fluoro-benzoil) -amino] -bencenosulfonamida en la forma de un sólido blanco; XH RMN d 2,16 (s, 3H) , 2,77 (m, 2H) , 4,14 (m, 2H) , 4,8 (br, s, 2H) , 6,90 (dd, 2H, J = 8,6, 8,6), 7,21 (d, 2H, J = 8,6), 7,32 (dd, 2H, J = 5,3, 8,9), 7,81 (d, 2H, J = 8,5) y se obtuvo 4- [ (2-metiltio-etil) - (4-fluoro-bencil) -amino] -bencenosulfonamida (2-5) en la forma de un sólido blanco; XH RMN d"2?l6* (s, 3H) , 2,74 (m, 2H) , 3,68 (m, 2H) , 4,6 (br, s, 2H) , 6,1 (br, s, 2H) , 6,67 (d, 2H, J = 9,1), 7,01 (dd, 2H, J = 8,7, 8,7), 7,15 (dd, 2H, J = 5,3, 8,8), 7,70 (d, 2H, J = 9,1) . Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, pero con el reemplazo de cloruro de 2-metoxibenzoilo en la Etapa 2 por cloruro de 4-etoxibenzoilo se obtuvo 4- [ (2-metilsulfonil-etil) - (4-etoxi-bencil) -amino] -bencenosulfonamida, (2-6), en la forma de un sólido blanco; (m + H) + 413. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, pero con el reemplazo de cloruro de 2-metoxibenzoilo en la Etapa 2 por cloruro de 2-fluorobenzoilo se obtuvo 4- [ (2-metilsulfonil-etil) - (2-fluorobencil) -amino] -bencenosulfonamida, (2-7), en la forma de un sólido blanco; (m + H)+ 387. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, pero con el reemplazo de cloruro de 2-metoxibenzoilo en la Etapa 2 por cloruro de 2, 6-difluorobenzoilo se obtuvo 4-[(2-metilsulfonil-etil) (2, 6-difluoro-bencil) -amino] -bencenosulfonamida, (2-8) , en la forma de un sólido blanco; (m + H)+ 405. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, pero con el reemplazo de cloruro de 2-metoxibenzoilo en Ja Etapa 2 por cloruro de 2-clorobenzoilo, se obtuvo 4- [ (2-metilsulfonil-etil) - (2-cloro-bencil*) -amino] -bencenosulfonamida, (2-10), en la forma de un sólido blanco; (m + H)+ 403. Ejemplo 15 4-[ (2-metilsulf onil -etil) - (4-f luoro-bencil) amino] -N-etil- bencenosulfonamida (2-12) Etapa 1 Se calentó una solución de 4- [ (2-metiltio-etil) - (4-fluoro-benzoil) -amino] -bencenosulfonamida (0.32 g, 0.88 mmol), cloruro de acetilo (0.069 ml, 76 mg, 0.97 mmol), y Et3N (0.13 mL, 97 mg, 0.96 mmol) en CH2C12 (9 ml) a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, se evaporó la mezcla al vacío y el residuo se purificó mediante CLAR (CH2C12 a 60:40, CH2Cl2/EtOAc) para obtener 0.29 g (81%) de 4-1(2-metiltio-etil) - (4-fluoro-benzoil) -amino] -N-acetil-bencenosulfonamida en la forma de un vidrio incoloro; 1H RMN d 2,03 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 2,77 (m, 2H) , . 4,15 (m, 2H) , 6,90 (dd, 2H, J= 7,5, 7,5), 7,24 (d, 2H, J = 9,0), 7,32 (dd, 2H, • J = 3,0, 9,0), -7 92 (d, 2H, J = 9,0), 9,1 (br, s, 1H) . Etapa 2 Se introdujo una solución de BH3 *THF/THF 1 M (7.0 ml, 7.0 mmol) en una solución sometida a agitación de 4-[(2-metiltio-etil) - (4-fluoro-benzoil) amino] -N-acetil-benceno-sulfonamida (0.29 g, 0.69 mmol) en THF (3 ml) . Después de transcurridas 18 horas, se templó el exceso de BH3 con el agregado de HCl 0.1 M, seguido por el fraccionamiento de la mezcla entre CH2C12 y NaHC03. Se secó la capa orgánica (Na2S04) , se filtró, se evaporó al vacío y posteriormente se purificó el residuo mediante CLAR (CH2C12 a 90:10, CH2CL2/ EtOAc) para obtener 0.16 g (59%) de 4- [ (2-metiltio-etil) - (4-fluorobencil) -amino] -N-etil-bencenosulfonamida en la forma de un vidrio incoloro; ?E RMN d 1,09 (t, 3H, J = 7,5), 2,16 (s, 3H) , 2,74 (m, 2H) , 2,96 (m, 2H) , 3,67 (m, 2H), 4,37 (t, 1H, J = 6,0), 4,62 (s, 2H) , 6,69 (d, 2H, J = 9,0), 7,04 (dd, 2H, J = 4,5, 7,5), 7,15 (dd, 2H, J = 6,0, 9,0), 7,66 (d, 2H, J = 7,5) . Etapa 3 Se introdujo una solución de Oxone® (0.54 g, 0.88 mmol) en H20 (2 ml) en una solución, a 0°C, de 4- [ (2-metiltio-etil) - (4-fluoro-bencil) -amino) -N-etil-bencenosulfonamida (0.13 g, 0.34 mmol) en MeOH (8 ml) , obteniéndose como resultado un precipitado en forma *inmediata. Después de 1 hora, la mezcla se fraccionó entre CH2C12 y H20. Se extractó la capa acuosa con CH2C12 (2X) . Se secó la capa orgánica combinada (Na2S04) , se filtró, y posteriormente se evaporó al vacío para obtener 0.14 g (100%) de 4-[ (2-metilsulfonil-etil) - (4-fluorobencil) -amino] -N-etil-bencenosulfonamida en la forma de un vidrio pálido; (m+H) + 415. Ejemplo 16 4- [ (2-metilsulf onil -etil) - (2-f l uoro-bencil) amino] - (N-2-f l uorobencil) -bencenosulfonamida (2-11) Etapa 1 Se calentó una solución de 4- [ (2-tiometil-etil) amino] -bencenosulfonamida (0.30 g, 1.2 mmol), cloruro de 2-fluorobenzoilo (0.29 ml , 0.39 g, 2.4 mmol), y Et3N (0.34 ml, 0.25 g, 2.4 mmol) en CH2C12 (12 ml) , a reflujo, durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se evaporó al vacío y el residuo, se purificó mediante CLAR (CH_C12 a 75:25, CH2Cl2/EtOAc) para obtener 0.20 g (33%) de 4- [ (2-metiltio-etil) - (2-fluoro-benzoil) -amino] - (N-2-fluorobenzoil) -bencenosulfonamida, 3 g, en la forma de un vidrio incoloro; 1H RMN d 2,13 (s, 3H) , 2,74 (m, 2H) , 4,13 (m, 2H) , 6,80 (t, 1H, J = 9,0), 7,06 (t, 1H, J = 7,5), 7,17 (dd, 1H, J = 7,5, 12,0), 7,2-7,3 (m, 4H) , 7,36 (t, 1H, J = 7,5), 7,59 (m, 1H) , 7,97 (t, 1H, J = 7,5), 8,02 (d, 2H, J = 9,0), 9,02 (d, 1H, J = 15,0) . Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, Etapa 2, pero con el reemplazo de 4- [ (2-metiltio-etil) - (4-fluoro-benzoil) -amino] -N-acetil-bencenosulfonamida por 4- [ (2-metiltio-etil) - (2-fluoro-benzoil) -amino) - (N-2-fluorobenzoil) -bencenosulfonamida, se obtuvo 4- [ (2-metilsulfonil-etil) - (2-fluoro-bencíl) -amino] -N (2-fluoro-bencil) -bencenosulfonamida en la forma de un vidrio pálido; (m + H)+ 495. Ejemplo 17 2-fluoro-5- { [ (4-metanosulf onil - fenil) - (3-metanosul fonil propil) -amino] -metil } -fenol (1 -79) A 694 mg (1.67 mmol) de (4-fluoro-3-metoxi-bencil) - (4-metanosulfonil-fenil) - (3-metanosulfonil-propil) -amina, preparados siguiendo el método del Ejemplo 5 pero con el reemplazo de 3-piridinocarboxaldehído por 4-fluoro-3-metoxi-benzaldehído, disuelto en 3 ml de 2, 4, 6-colidina, se introdujeron 402 mg (3.01 mmol) de yoduro de litio. La mezcla se calentó a 150 grados durante 3 horas, luego enfrió a temperatura ambiente y se fraccionó entre etil acetato y HCl 1N. Tras el secado en sulfato de magnesio y después de efectuada la concentración, la cromatografía en columna, eluyendo con acetona/diclorometano, permitió obtener 169 mg de 2-fluoro-5-{ [ (4-metanosulfonil-fenil) - (3-metanosulfonil-propil) -amino] -metil} -fenol; (m + H) + = 401. Ejemplo 18 Síntesis de (4 -etoxi -bencil) - (4-metanosulfonil -fenil) -tiofen-3 -ilmetil -amina (1 -76) Etapa 1 A 5.0 ml (40.19 mmol) de 4- (metiltio) anilina, disuelta en 25 ml de diclorometano, se introdujeron 5.59 ml (40.19 mmol) de 4-etoxibenzaldehído seguidos por 12.78 g (60.28 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agitó . durante la noche a temperatura ambiente, luego se fraccionó entre EtOAc y salmuera, se secó en MgS0 y se concentró. La cristalización a partir de diclorometano/hexano permitió obtener 7.87 g de (4-etoxi-bencil) - (4-metilsulfanil-fenil) -amina, pura, mediante 1H RMN.
Etapa 2 A 200 mg (0.731 mmol) de (4-etoxi-bencil) - (4-metilsulfanil-fenil) -amina, disuelta en 5 ml de diclorometano, se introdujeron 68 µl (0.731 mmol) de 3-tiofenocarboxaldehído seguidos por 232 mg (1.09 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se fraccionó entre EtOAc y salmuera, se secó en MgS04 y se concentró. La cromatografía en columna, eluyendo con etil acetato/hexano, permitió obtener 241 -mg - del producto, (4-etoxi-bencil) - (4-metilsulfanil-fenil) -tiofen-3-ilmetil-amina, pura, mediante XH RMN. Etapa 3 A 241 mg (0.652 mmol) de (4-etoxi-bencil) - (4-metilsulfanil-fenil) -tiofen-3-ilmetil-amina, disuelta en 6 ml de metanol, se introdujeron 900 mg (1.3 mmol) de OXONE™ seguidos por 600 µl de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se fraccionó entre EtOAc y agua, agregando NaOH 1 N hasta que la fase acuosa fue neutra.
Después de ello, se secó la capa orgánica en MgS0 y se concentró. Se obtuvo (4-etoxi-bencil) - (4-metanosulfonil-fenil) -tiofen-3-ilmetil-amina con un rendimiento del 92% (240 mg) y ésta parecía pura mediante 1H RMN. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18, pero con el reemplazo de 2-tiofenocarboxaldehido en la Etapa 2 por 4-imidazolcarboxaldehído se obtuvo (4-etoxi-bencil) - (1H-imidazol-4-ilmetil) - (4-metanosulfonil-fenil) -amina. (m + H) + = 385. (1-77) Ejemplo 19 Las que se incluyen a continuación son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la fórmula (I) . Formulación- en tabletas Se mezclaron cuidadosamente los ingredientes que se indican a continuación y luego se prensaron formando tabletas individuales .
Ingrediente Cantidad por tableta, mg Compuesto de esta invención 400 Almidón de maiz 50 Croscarmelosa de sodio 25 Lactosa 120 Estearato de magnesio 5 Formulación en cápsulas Se mezclaron cuidadosamente los ingredientes que se indican a continuación y se cargaron dentro de una cápsula de gelatina de cascara dura.
Ingrediente Cantidad por tableta, mg Compuesto de esta invención 200 Lactosa secada por pulverización 148 Estearato de magnesio 2 Formulación en suspensión Se mezclaron los ingredientes que se indican a continuación para - formar una suspensión para la administración por vía oral. Ingrediente Cantidad Compuesto de esta invención 1.0 g Ácido fumárico 0.5 g Cloruro de sodio 2.0 g Metil parabén 0.15 g Propril parabén 0.05 g Azúcar granulada 25.5 g Sorbitol (solución al 70%) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g Saborizantes 0.035 ml Colorantes 0.5 mg Agua destilada q.s . hasta 100 ml Formulación inyectable Se mezclaron los ingredientes que se indican a continuación para formar una formulación inyectable.
Ingrediente Cantidad por tableta, mg Compuesto de esta invención 0.4 mg Solución "buffer" de acetato de 2.0 ml sodio, 0.4 M HCl(lN) o NaOH(lN) q.s.hasta «1<-.ar__»t- un pH adecuado Agua (destilada, estéril) q.s. hasta 20 ml Ejemplo 20 Inhibición de COX I y COX II in vi tro Se determinó la actividad inhibitoria de COX I y COX II in vi tro para los compuestos de esta invención utilizando enzimas COX I y COX II parcialmente purificadas, que fueran preparadas tal como se describe en J. Barnett y sus colaboradores, Biochim. Biophys . Acta, 1209, 130-139 (1994) . Se diluyeron las muestras de COX I y COX II: con una solución "buffer" de Tris-HCl (Tris-HCl, 50 mM, pH 7.9) que contenía EDTA 2 mM y glicerina al 10% y, posteriormente, se reconstituyó mediante la incubación, en primer lugar, con fenol 2 mM durante 5 minutos y después de ello con hematina 1 micromolar durante un lapso adicional de 5 minutos. Se efectuó la pre-incubación de 125 µl de la enzima COX I o COX II reconstituida durante 10 minutos a temperatura ambiente en un baño de agua sometida a agitación con los compuestos de la invención disueltos en 25 µl de DMSO o. los vehículos (muestras de control) . Se dio inicio a la reacción de la enzima mediante -el agregado de 25 µl de ácido 1-[14C] araquidónico (80,000-100,000 cpm/tubo; con una concentración final 20 micromolar) y luego se permitió que la reacción continuara durante un lapso adicional de 45 segundos. Se puso fin a la reacción mediante el agregado de 100 µl de HCl 2N y 75'0 µl de agua. Se cargó una alícuota (950 µl) de la mezcla de reacción en una columna Sep-Pak C?8 de 1 ml (J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) que había sido previamente lavada con 2-3 ml de metanol y equilibrada con 5-6 ml de agua destilada. Se eluyeron en forma cuantitativa los productos oxigenados con 3 ml de acetonitrilo/agua/ácido acético (50:50:0,1, v/v) y se determinó la radioactividad del producto eluido con un contador de centelleo. Los compuestos de la presente invención tuvieron actividad en este ensayo. Las actividades inhibitorias de COX (expresadas como el valor IC5o, la concentración que produce una inhibición del 50% de la enzima COX sometida al ensayo) de algunos de los compuestos de la invención fueron: Ejemplo 21 Actividad antiinflamatoria Es posible determinar la actividad antiinflamatoria de los compuestos de la presente invención al medir la inhibición del edema de la pata inducida por la carrageenina en la rata, utilizando una modificación del método que se describe en Winter C. A. y sus colaboradores, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Antiinflammatory Drugsfl, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547, (1962) . Se ha utilizado este ensayo como una selección primaria in vivo para la actividad antiinflamatoria de la mayoría de los NSAID, y se lo considera como un ensayo predictivo para la eficacia en humanos. Dicho muy brevemente, se administran los materiales de prueba por vía oral a ratas hembras en un volumen de 1 ml, preparados en la forma de soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso que contiene Un 0.9% de cloruro, de sodio, un 0.5% de carboximetil-celulosa de sodio, un 0.4% de polisorbato 80, un 0.9% de alcohol bencílico y un 97.3% de agua destilada. Las ratas de control sólo reciben el vehículo. Después de transcurrida 1 hora, se inyectan 0.05 ml de una solución al 0.5% de Carrageenina (Lambda Tipo IV, Sigma Chemical Co.) en solución salina, 0.9%, en la regién sub-plantar de la pata trasera. Tres horas después, se someten estas ratas a la eutanasia en una atmósfera de dióxido de carbono, y se retiran las patas traseras mediante la separación de la unión tatsocrural y posteriormente se pesan las patas izquierda y derecha. Se obtiene el aumento en el peso de la pata derecha con respecto a la izquierda para cada animal y luego se calculan los aumentos medios para cada grupo. La actividad antiinflamatoria de los materiales de prueba se expresa como el porcentaje de inhibición del aumento del peso de la pata derecha del grupo de prueba en relaci6n con el del grupo de control al que se dosificara el vehículo. Los compuestos de la invención presentan actividad en este ensayo.
Ejemplo 22 Inhibición de la síntesis del eicosanoide in vivo La actividad denlos compuestos de esta invención para la inhibición in vivo de la síntesis de eicosanoide (prostaglandina E_) en los tejidos inflamados puede determinarse mediante la inflamación inducida por carrageenina (modelo de saco de aire) en las ratas utilizando una modificación del método que se describe en Futaki, M., y sus colaboradores, "Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation", J. Pharm. Pharmacol. 45, 753-755, (1993) y Masferrer, J. L., y sus colaboradores, "Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is Antiflammatory and Nonulcerogenic" Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91, 3228-3232, (1994) . En este ensayo, se crea un saco de aire en la rata y se miden los niveles de PGE2 en el exudado del saco de aire mediante un inmunoensayo enzimático. Dicho brevemente, se anestesian ratas macho usando una mezcla al 60:40 de C02:02 y posteriormente se les inyecta por vía subcutánea con 20 ml de aire esterilizado, en condiciones asépticas, en el área proximal del dorso. Esta inyección de aire estéril produce la creación de un "saco de aire" subcutáneo. Al día siguiente, se vuelven a inyectar otros 10 ml de aire estéril en el saco previamente formado utilizando la misma técnica. Los materiales de prueba se administran por vía oral en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal en la forma de soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso que contiene un 0.9% de cloruro de sodio, un 0.5% carboximetil-celulosa de sodio, un 0.4% de polisorbato 80, 0.9% de alcohol bencílico y un 97.3% de agua. Las ratas de control sólo reciben el vehículo. Después de 30 minutos, se inyectan 5 ml de una solución al 0.5% de carrageenina (Sigma, Lambda Tipo IV) en el saco de aire. Se someten estas ratas a la eutanasia 3 o 6 horas después de efectuar la administración del compuesto. Se inyectan 10 ml de una solución que contiene 10 µg/1 de indometacina y EDTA 5.4 mM en una solución salina estéril, 0.9%, en el saco de aire; se abre por corte el saco de aire y se cosecha el exudado. Se registra el volumen exudado total y se analizan las muestras para determinar los valores de PGE2 y 6-ceto PGFi mediante un análisis ELISA (Titerzyme®, PerSeptive Diagnostics, Boston, MA) y los valores de TxB2 mediante un ensayo radioinmune (New England Nuclear Research, Boston MA, Catálogo No. NEK-037) , siguiendo las instrucciones del fabricante. Se calculan las concentraciones medias de PGE2 para cada grupo. La actividad antiinflamatoria de los materiales de prueba se expresa como el porcentaje de inhibición de la formación de PGE2 .en- el grupo de prueba en relación con la del grupo de control . Ejemplo 23 Actividad analgésica La actividad analgésica de los compuestos de la presente invención puede determinarse empleando una modificación del método que se describe en Randall, L. 0., y en Selitto, J. J., "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn . , CXI, 4, 409, (1957) y en Gans, y sus colaboradores, "Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J. Pharmcol. Exp. Ther., 254, No. 1, 180, (1990). En este ensayo, se inyectan a las ratas Sprague Dawley machos 0.1 ml de levadura de cerveza, 20%, en agua desionizada (Sigma, St. Louis) en la región sub-plantar de la pata trasera izquierda. Después de 2 horas, se administran los materiales de prueba por vía oral en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal en la forma de soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso que contiene un 0.9% de cloruro de sodio, un 0.5% de carboximetil-celulosa de sodio, un 0.4% de polisorbato 80, un 0.9% de alcohol bencílico y un 97.3% de agua. Las ratas de control sólo reciben el vehículo. Después de transcurrida 1 hora, se coloca la pata trasera sobre la plataforma de un Medidor de Analgesia Basile (Ugo Biological Research Apparatus [Aparato de Investigación Biológica UGO], Italia, Modelo # 7200) y se aplica fuerza mecánica sobre el dorso de la pata trasera de la rata. También es posible determinar la actividad analgésica de los compuestos de la presente invención utilizando un modelo de dolor por artritis inducido por un auxiliar en la rata, en cuyo caso el dolor se evalúa a través de la respuesta vocal del animal a la presión o la flexión de la articulación del tobillo inflamada, tal como se describe en Winter C. A. y en Nuss, G. W., "Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Antiinflammatory Drugs", Arthritis Rheum., 9, 394-403, (1966) y, en Winter, C. A., Kling P. J., Tocco, D.J., y Tanabe, K., "Analgesic activity of Diflunisal [MK-647; 5- (2, 4-Difluorofenil) salicilic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund' s Adjuvant", J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 678-685, (1979). Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Claims (4)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto seleccionado del grupo de compuestos representados por la fórmula (I) :
  2. R1
  3. Fórmula I caracterizado porque: A es -(CH2)n- donde n es 1, 2 o 3 y R es independientemente hidrógeno o alquilo; B es arilo o heteroarilo; X y Y son, independientemente, CH o nitrógeno; R1 es alquilo, alquenilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, alquiltio arilo sustituido, arilo alquilsulfonil arilo sustituido, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroalquilo o alquilcarbonilalquilo; - R2 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, o NR13R14 en donde: R13 es hidrógeno o alquilo; R14 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, acilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, o aminoalquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi; y profármacos, isómeros individuales, mezclas de isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos; 4-{N,N- (bencil) (l-ciclohexil-4-piperidil) amino} fenil] -4-metoxifenilsulfona; 4- {N,N- (3-nitrobencil) (1-ciclohexil-4-piperidil) amino} fenil] -4-metoxifenilsulfona; 4- [N,N- [ (1- (4-cianofenilmetil) -5-metil-imidazol-2-il] }-metil] (ciclopropilmetil) amino] -2-metil-fenil-fenil-sulfona; 4-dibencilamino-bencensulfonamida; 4- [ (bencil) (etil) amino] -N-acetil-bencensulfonamida;
  4. 4- [ (butil) (3-fenilpropil) amino] -3-nitro-N, N-butil-( fenilpropil) bencensulfonamida; 3-nitro-4-metilbencilamino-N-metil-N-estearil-bencen-sulfonamida y 4-dibencilamino-3-metil-N, N-dimetil-bencensulfonamida . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo; R2 es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, o NR13R14 en donde: R13 es hidrógeno o alquilo; R14 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, o aminoalquilo; 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R3 es hidrógeno, y al menos uno de X e Y es CH. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque B es fenilo opcionalmente sustituido o heteroalquilo. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es heteroalquilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es alquilsulfonilalquilo . 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R2 es alquilo o NR13R14 en donde R13 y R14 son hidrógeno. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque A es -(CH2)-. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque: R1 es alquilsulfonilalquilo; B es arilo; y X e Y son CH. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 10, caracterizado porque R2 es alquilo o NH2. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 10 u 11, caracterizado porque A es -(CH2)-. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 14. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la preparación de un medicamento que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero tratable mediante la administración de un inhibidor de prostaglandina G/H sintasa. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria, la enfermedad de Alzheimer o una enfermedad autoinmune. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la enfermedad inflamatoria se selecciona de miositis, sinovitis, artritis (artritis reumatoide y osteoartritis), gota, espondilitis anquilosante y bursitis. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la enfermedad autoinmune se selecciona de lupus eritematoso sistémico y diabetes tipo I.
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