PL165125B1 - Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PLInfo
- Publication number
- PL165125B1 PL165125B1 PL90285992A PL28599290A PL165125B1 PL 165125 B1 PL165125 B1 PL 165125B1 PL 90285992 A PL90285992 A PL 90285992A PL 28599290 A PL28599290 A PL 28599290A PL 165125 B1 PL165125 B1 PL 165125B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- hydrogen atom
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke o wzo- rze 1, w którym Ar oznacza ewentualnie podstawiona chlorowcem grupe fenylowa lub tienylowa, R 1 ozna- cza grupe karbonylowa lub grupe 1-keto-2-alken- a, co-ylenowa o 3 - 7 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe C 1 -6 alkilowa, fenylowa lub fenylo(C1 - 4 alkilowa), R3 oznacza atom wodoru lub grupe (C1-6 alkoksy) karbonylowa, R4 i R5 oznaczaja, niezaleznie od siebie, atom wodoru lub grupe C 1 -6 alkilowa, R6 oznacza atom wodom, grupe C 1 -6 alkilowa lub chlo- rowcofenylowa, m jest 0 lub 1, a n jest 1, z tym, ze R2 oznacza atom wodom gdy m jest 0, jak równiez kwa- sowych soli addycyjnych tych zwiazków, znamienny tym, ze keton o wzorze 2, w którym Ar, R1 R2 i m maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlo- rowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem heterocykli- cznym o wzorze 3 zawierajacym siarke i azot, w którym to wzorze R3, R4, R5, R6 i n maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany zwiazek o wzorze 1 w jego kwasowa sól addycyjna. Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych zawierających azot i siarkę o wzorze 1, w których Ar oznacza ewentualnie podstawioną chlorowcem grupę fenylową lub tienylową, R1 oznacza grupę karbonylową lub grupę 1keto-2-aJken-a ,ω-ylenową o 3 - 7 atomach węgla, R2 oznacza atom wodoru, grupę C1.6 alkilową, fenylową lub grupę fenylo (C|.4aikilową), R3 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-^^U^oksy) karbonylową, R4 i R5 oznaczają, niezależnie od siebie, atom wodoru lub grupę C1.6 alkilową, Roznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową lub grupę chlorowcofenylową, m jest 0 lub 1, a n jest 1, z tym, że R2 oznacza atom wodoru gdy m jest 0, jak również ich kwasowych soli addycyjnych.
Związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku są aktywne biologicznie, zapobiegają one w znacznym stopniu niedotlenieniu mózgu.
Ugrupowania alkilowe jako takie, lub jako część innych grup, zawierają nasycone grupy o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach, które w zależności od określonej ilości atomów węgla, mogą być na przykład grupami metylowymi, etylowymi, n- lub izopropylowymi, n-, Ilrzlub IIIrz-butylowymi, jak również n- lub izopentylowymi i n- lub izoheksylowymi.
W znaczeniu R1 część 1-keto-2-alken-a, coylenowao 3 - 7 atomach węgla jest korzystnie grupą etylenokarbonylową.
Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod jako podstawnik.
W znaczeniu R2 fenylo(CMalkil) oznacza korzystnie grupę benzylową.
W zależności od wartości m, związki o wzorze 1 można uważać za a lub β-aminoketony, w których atom azotu jest jednocześnie członem pierścienia heterocyklicznego zawierającego również atom siarki.
β-Aminoketony (zwane inaczej ketonami Mannicha) są dobrze znane. Ich właściwości chemiczne omawiane są między innymi w: P.F..Blicke: Organie Reactions, tom 1, str. 303 do 341, J. Wiley, Nowy York, Londyn (1942); B. Reichert: Die Mannich-Reaktion, Springer Verlang, Berlin, Gottingen-Heidelberg (1959) oraz H. Hellmann i G.Opitz: a-Aminoalkylierung, Verlang Chemie, Weinheim) Bergstr. (1960).
165 125
Typy związków znanych w tej dziedzinie są bardzo różnorodne i jest bardzo duża liczba szczegółowo opisanych substancji. Z terapeutycznego punktu widzenia do ważniejszych β-ketonów należą na przykład chlorowodorek propipokainy [3-(-piperydynylo)-1 -(4-propoksyfenylo)-1-propanon], środek do znieczuleń miejscowych znany z opisów patentowych DD nr 9 330 i 9 565; chlorowodorek tolperizonu [2-merylO) - --4-merylofeeylo)-3-- ( - piperyddyylo)- - -propanon], środek rozszerzający naczynia i działający ośrodkowo środek rozluźniający mięśnie znany z opisu patentowego HU nr 144 997; chlorowodorek oksyfeOryny [R/R*,S*)-3- (2-hydroksy-1metylo-2-fenyloetylo)-amino-1-(3-metoksyfenylo)-1- propanon], znany z opisu patentowego DE nr 1 439 674, jak również blokujący α-receptory 5-[3-(3-fenylopiroliOynylo)- propionylo]benzoOioksan opisany w opublikowanym zgłoszeniu DE nr 2 262 344.M Celadnik, K. Palat,
A. Sehere i C. Vrba [Arch. Pharm. 291,3 (1968-] opisują dwa β-aminoketony podstawione grupą tiomorfolinylową; wspomniane jest ich działanie jako miejscowego środka znieczulającego.
Wśród δ-aminoketonów strukturalnie spokrewnionych ze związkami o wzorze 1 należy wspomnieć o {4-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-1 -pipei^dynylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1 -butanonie], chlorowcoperiOolu, leku neuroleptycznym posiadającym dużą ilość znanych analogów strukturalnych. Do tej klasy związków należy również {2-[4-(3-tenoiiopropylo)---piperazynylo]etylodwumetylokarbaminian}, pitenoOyl, środek przeciw nadciśnieniu. Z opisów patentowych DE nr nr 856 314 i 870 70θ znany jest (5-dwumetyloamino-4,4-Owufenylo-3-heptanon), metaOon, γ-aminoketon o działaniu przeciwbólowym.
Związki o wzorze 1 są pochodnymi tiazoliOyny, a znanych jest tylko niewiele farmakologicznie aktywnych pochodnych tiazoliOyny, na przykład [3-metylo-6-(4-nitrofenylaz.o)-2-tiokso-4-tiazoliOynon], nitrodan, lek przeciw robakom.
Stwierdzono natomiast, że związki o wzorze 1, w którym Ar, R1 ,R2, R3, R4, R5, R6, n i m są takie s ame określono wyżej dla wzoni 1, mają istotną zdolność przeciwdziałania niedotlenieniu mózgu.
Badania działania przeciw niedotlenieniu przeprowadzono na przytomnych myszach z niedotlenieniem narządów i tkanek przy prawidłowym ciśnieniu barometrycznym. Każdą z pięciu myszy płci męskiej umieszczono w szklanym cylindrze o pojemności 3 litrów, do którego wprowadzono gazową mieszaninę zawierającą 95% azotu i 4% tlenu. Okres czasu jaki upłynął między momentem umieszczenia myszy w cylindrach a ustaniem u nich ruchu oddechowego został zarejestrowany jako czas przeżycia. Zwierzęta, które przeżyły tyle samo czasu lub dwukrotnie dłużej, niż myszy z grupy kontrolnej uznawane były za zabezpieczone.
Dziesięciu zwierzętom podano śróOotrzewnowo dawkę każdej z substancji wynoszącą 60 mg/kg masy ciała (oznaczonej w dalszym ciągu skrótem m.c.) na 30 minut przed umieszczeniem ich w szklanych cylindrach i oceniano średni czas przeżycia, procent wydłużenia czasu przeżycia w porównaniu do grupy kontrolnej oraz procent zwierząt zabezpieczonych.
Z uzyskanych danych wynika, że wszystkie związki wytworzone w sposób opisany w różnych przykładach posiadają właściwości działania przeciw niedotlenieniu, objawiające się przedłużeniem czasu przeżycia.
Działanie związków według wynalazku przeciw niedotlenieniu również zostało dowiedzione przy pomocy metod anoksji zamartwiczej i niedotlenienia przy ciśnieniu niższym od barometrycznego (hipobarycznego). Badania te przeprowadzono przez doustne podawanie substancji dowodzące skuteczności doustnego podawania, a tym samym umożliwiające stosowanie aktywnych związków według wynalazku w formie tabletek.
Zastosowane sposoby opisano poniżej.
Próba anoksji zamartwiczej [C. GaillarO i in.: Life Sci. 15, 1607 (1976)].
Myszom głodzonym przez 15 godzin podano doustnie związki według wynalazku i po upływie jednej godziny umieszczono je w dobrze zamkniętych szklanych butelkach o pojemności 100 ml. Okres czasu jaki upłynął od momentu zamknięcia butelki Oo momentu ustania ruchu oddechowego zarejestrowano jako czas przeżycia. Zwierzęta, które przeżyły o 30% dłużej niż wynosi średni czas przeżycia w grupie kontrolnej, uznano za zabezpieczone.
Próba niedotlenienia hipobarycznego [J. Baumel i in.: Proc. Soc. Exptl. Biol. NY, 132, 529(1959)]
165 125
Myszom głodzonym przez 16 godzin podano doustnie związki według wynalazku i po upływie jednej godziny umieszczono je w eksykatorze. Ciśnienie w eksykatorze obniżono do 2,26 . 10 ra w ciągu 20 sekund i czas przeżycia rejestrowany był od tego momentu do ustania ruchu oddechowego. Zwierzęta, które przeżyły dwukrotnie dłużej niż wynosi średni czas przeżycia w grupie kontrolnej, uznano za zabezpieczone.
W przypadku obu metod, wartości ED50, tj. dawka zabezpieczająca połowę poddanych próbie zwierząt przed niedotlenieniem, obliczano przy pomocy analizy probitów.
Uzyskane wyniki wskazują, że związki według wynalazku są również skuteczne przy podawaniu doustnym. Szczególnie korzystne wydaje się być podstawienie 4-fluorofenylem.
Działanie związków przeciw niedotlenieniu może mieć również zastosowanie terapeutyczne przy różnego pochodzenia uszkodzeniach mózgu na tle niedotlenienia, w chorobie Alzheimera, niedotlenieniu wskutek miażdżycy, demencji na skutek wieloobszarowej martwicy niedokrwiennej i przy zaburzeniach percepcyjnych. Dawka lecznicza wynosi od 0,1 do 40 mg/kg.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 oraz ich addycyjnych soli kwasowych według wynalazku polega na reakcji ketonu o wzorze 2, w którym Ar, RiR2 i m mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, ze związkiem heterocyklicznym o wzorze 3 zawierającym siarkę i azot, w którym to wzorze R3, R4, R5, R6 i n mają wyżej podane znaczenie i w razie potrzeby, na przekształceniu otrzymanego związku o wzorze 1 w jego addycyjną sól kwasową.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku podstawowa postać związku heterocyklicznego o wzorze 3 poddawana jest reakcji z pochodną chlorowcową o wzorze 2 w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w Ci^kanolu lub ketonie, takim jak aceton, etanol lub acetonitryl, w obecności czynnika wiążącego kwas, zdolnego związać otrzymany w reakcji kwas HX. Przydatnymi czynnikami wiążącymi kwas są niższe aminy trzeciorzędowe, korzystnie trójetyloamina lub 1-metylopiperydyna lub sole kwasów słabszych od HX, odpowiednio sole kwasów organicznych, korzystnie octan sodowy. Przy stosowaniu związków o wzorze 2, w których m równa się 0, należy chłodzić mieszaninę reakcyjną.
Związki o wzorze 1 otrzymane w wolnej postaci podstawowej można w razie potrzeby przekształcić w ich sole.
Do otrzymania soli, najbardziej odpowiednie dla związków zarówno o wzorze 1jak i 3 są farmaceutycznie dopuszczalne kwasy mineralne, takie jak kwas solny, bromowodorowy lub siarkowy. W przypadku związków o wzorze 1, do otrzymania soli można zastosować głównie w celu zwiększenia rozpuszczalności związku w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalne kwasy organiczne, korzystnie kwas metanosulfonowy, fumarowy i podobne.
Surowy produkt można oczyścić poprzez rekrystalizację.
Przebieg reakcji można śledzić przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej umożliwiającej również określenie optymalnego czasu reakcji. W większości przypadków, po zakończeniu reakcji związek o wzorze 1 wytrąca się poprzez schłodzenie. W przeciwnym razie należy pobudzić krystalizację przez dodanie rozpuszczalnika (np. acetonu) mieszającego się z rozpuszczalnikiem użytym do reakcji. Jeżeli produkt docelowy o wzorze 1 trudno krystalizuje, to zasadę uwalnia się od jej soli przez dodanie węglanu metalu alkalicznego, np. węglanu potasowego, w środowisku wodnym, a następnie zasadę ekstrahuje się do rozpuszczalnika apolarnego i po oddzieleniu jej w typowy sposób, przekształca się ją w żądaną sól.
Rekrystalizację surowego produktu o wzorze 1 prowadzi się w typowy sposób. Dogodne jest użycie w tym celu samego metanolu lub mieszaniny metanol/etanol, ponieważ w ten sposób można oczyścić produkt surowy o wzorze 1 z towarzyszącej mu soli związku heterocyklicznego o wzorze 3. Można również oczywiście użyć i innych rozpuszczalników polarnych, takich jak aceton lub acetonitryl. Jednorodność produktu końcowego można również regulować przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej.
Substancje wyjściowe o wzorach ogólnych 2 i 3 są powszechnie znane i otrzymuje się je przy pomocy metod zazwyczaj stosowanych do syntetyzowania związków tego typu.
Związki według wynalazku można w znany sposób przekształcić w środki farmaceutyczne. Środki farmaceutyczne podawane są doustnie, doodbytniczo i/lub drogą pozajelitową. Środek doustny może mieć postać tabletki, drażetki lub kapsułki. W celu sporządzenia środków doustnych jako nośników można użyć na przykład laktozy lub skrobi. Przydatnymi czynnikami
165 125 wiążącymi lub granulującymi są żelatyna, karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub dekstryna skrobiowa. Jako dezintegratory można dodać przede wszystkim skrobię ziemniaczaną lub celulozę mikrokrystaliczną, chociaż równie przydatne są ultraamylopektyna lub kozeina formaldehydowa, iyp. Odpowiednimi środkami przeciwprzylepnymi i poślizgowymi są: talk, koloidalny kwas krzemowy, stearyna, stearynian wapniowy lub magnezowy, itp. Płynne doustne środki według wynalazku mogą być sporządzane w postaci, na przykład zawiesiny, syropu lub eliksiru mogącego zawierać wodę, glikole, oleje, alkohole, jak również dodatki barwiące i zapachowe.
Tabletki można sporządzać, na przykład, przez sprasowanie po granulacji na mokro. Mieszaninę składnika aktywnego z nośnikami i ewentualnie z częścią dezintegratora poddaje się granulacji w odpowiednich urządzeniach z alkoholowym lub wodno-alkoholowym roztworem czynników wiążących, po czym suszy się granulat. Następnie, po zmieszaniu z wysuszonym granulatem innych dezintegratorów, środków poślizgowych i przeciwprzylepnych, mieszaninę sprasowuje się w tabletki. Tabletki mogą mieć na powierzchni rowek ułatwiający ich stosowanie. Można je również sporządzać bezpośrednio z mieszaniny zawierającej składnik aktywny i odpowiednie dodatki. Z tabletek można również zrobić drażetki, stosując używane powszechnie dodatki farmaceutyczne, np. środki zabezpieczające, zapachowe lub barwiące, takie jak cukier, pochodne celulozy (metylo- lub etyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, itp.), poliwinylopirolidon, fosforan wapniowy, węglan wapniowy, barwniki spożywcze, lakiery barwiące, środki aromatyzujące, pigmenty oparte na tlenku żelaza itp. Środki w postaci kapsułek sporządza się napełniając kapsułki mieszaniną składnika aktywnego i dodatków.
Do podawania doodbytniczego środek według wynalazku ma postać czopków zawierających również masę nośną, tak zwaną adeps pro suppositorio, dodawaną do składnika aktywnego. Jako nośniki można stosować tłuszcze roślinne, takie jak utwardzone oleje roślinne lub trójglicerydy C12-18 kwasów tłuszczowych (korzystnie nośniki o nazwie handlowej Witepsol). Składnik aktywny najpierw rozprowadza się równomiernie w stopionej masie nośnika, a następnie formuje się czopki.
Do podawania pozajelitowego środek według wynalazku ma postać roztworu do wstrzyknięć. W celu przygotowania roztworów do wstrzyknięć , składnik i aktywee rozpuszcza iię w wodzie destylowanej i/lub różnych rozpuszczalnikach organicznych, np. eterach glikolowych, jeśli to konieczne, w obecności środków zwiększających rozpuszczalność, takich jak jednolaurynian lub jednooleinian lub jednostearynian sorbitanu polietylenowego (odpowiednio Tween 20, Tween 60, Tween 80). Roztwór do wstrzyknięć może ponadto zawierać różne dadatki (środki pomocnicze), np. środki konserwujące, takie jak czterooctan etylenodwuaminy, jak również substancje modyfikujące pH lub buforowe lub, w razie potrzeby, środek do znieczuleń miejscowych, taki jak lidokaina. Przed napełnieniem ampułek roztwór do wstrzyknięć zawierający środek według wynalazku jest filtrowany, a po napełnieniu jest steiylizowany.
Przy stosowaniu środka farmaceutycznego według wynalazku pacjentowi podaje się dawkę niezbędną do uzyskania pożądanego efektu. Wielkość dawki zależy od szeregu czynników, takich jak nasilenie choroby, ciężar ciała pacjenta i droga jaką środek jest podawany, W każdym przypadku wielkość dawki powinien określać lekarz.
Sposób leczenia różnego pochodzenia uszkodzeń mózgu na tle niedotlenienia, takich jak choroba Alzheimera, niedotlenienie wskutek miażdżycy tętnic, demencja na skutek wieloobszarowej martwicy niedokrwiennej i zaburzenia funkcji percepcyjnych polega na podawaniu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości składnika aktywnego o wzorze 1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej kwasowej soli addycyjnej tego składnika.
Wynalazek jest szczegółowo zilustrowany przy pomocy poniższych przykładów. Podane wydajności dotyczą związków oczyszczanych aż do osiągnięcia stałej temperatury topnienia.
Przykład I. Wytwarzanie 2-(3-tia^ołi^ynylo) acetofenonu .
Roztwór zawierający 5,67g (0,0637 moli) tiazolidyny, 9,84g (0,0637 moli) ω-chłoroacetofenonu, 16,50g (0,0643 moli) trójetyloaminy w 30 ml acetonu odstawia się na 12 godzin w temperaturze 25°C. W tym czasie wytrącają się grube kryształy, które oafiltrowuj'e się, przemywa się trzykrotnie 50 ml gorącego acetonu za każdym razem, a otrzymany związany roztwór acetonowy oziębia się otrzymując 5,30g krystalicznego produktu stanowiącego zasadową postać związku tytułowego. Po odparowaniu roztworu macierzystego i poddaniu pozostałości działaniu eteru, otrzymuje się dodatkową ilość 3,00g produktu, który jest identyczny z poprzednio otrzymanym, co potwierdza chtomatografia cienkowarstwowa. Oba produkty łączy się i w znany sposób przekształca w chlorowodorek. Tak uzyskaną sól przekrystalizowuje się z metanolu, otrzymując 4,35g (28,0%) chlorowodorku związku tytułowego o temperaturze topnienia 168- 171°C.
Przykład Π. Wytwarzanie 2-(3-tiazolidynylo)-4- fluoroacetofenonu.
Proces prowadzi się jak w przykładzie I, z tym, że używa się aochloro-4-ffuroacetofenonu jako materiału wyjściowego do otrzymania chlorowodorku związku tytułowego z wydajnością 85% w przeliczeniu na surowy produkt, który po przekrystalizowaniu z etanolu ma temperaturę topnienia 162 - 163°C.
Przykład III. Wytwarzanie 1-fenylo-3f(3f tiazolidynylo)propan-1fonu
Roztwór zawierający 8,43g (0,05 moli) β- chloropropiofenonu, 4,10g (0,05 moli) bezwodnego octanu sodowego i 4,01 g (0,045 moli) tiazolidyny w 30 ml etanolu miesza się w temperaturze 25°C przez 8 godzin. Po odfiltrowaniu wytrąconego osadu i odparowaniu rozpuszczalnika z roztworu, oleistą pozostałość o barwie żółtawej, ważącą 9,3g przekształca się w chlorowodorek w mieszaninie acetonu i eteru w znany sposób, w wyniku czego otrzymuje się 9,9g produktu. Po przekrystalizowaniu z metanolu, otrzymany tak chlorowodorek związku tytułowego ma temperaturę topnienia 170- 171°C.
Przykład IV. Wytwarzanie 3f(5’6-dwumetylo-4- etoksykarbonylo-3ftiazolidynylo)f 1 -fenylopropan-1 -onu
Chlorowodorek związku tytułowego, o temperaturze topnienia 138°C (po przekrystalizowaniu z etanolu), otrzymywany jest z wydajnością 34,6% przy użyciu (R’S)-5,5-dwumetyiOf4etoksykarbonylotiazolidyny i β-chloropropiofenonu jako substancji wyjściowych, przy czym proces przeprowadza się w sposób opisany w przykładzie III.
Przykład V. Wytwarzanie 1f(4fChlorofenylo)f3-(5’5- dwumetylof4-etoksykαrbonylof3ftiazolidynylo)propan-1 -onu
Chlorowodorek związku tytułowego, o temperaturze topnienia 137°C (po przekrystalizowaniu z etanolu), otrzymywany jest z wydajnością 83,6% przy użyciu (R^^J-dwumetylo^etoksykarbonylotiazolidyny i 4,e-dwuchloropropiofenonu jako substancji wyjściowych.
Przykład VI. Wytwarzanie 1-(4-chlorofenylo)-3-(4- etoksykarbonylof3-tiazolidynyf lo)propan-1 -onu
10,66g (0,025 moli) 4’e-dwuchloropropiofenonu dodaje się małymi porcjami do zawiesiny zawierającej 8,06g (0,05 moli) 4- etoksykarbonylotiazolidyny i 4,31g (0,0525 moli) bezwodnego octanu sodowego w 30 ml bezwodnego etanolu, mieszając całość w temperaturze od 20 do 25°C. Po 5 godzinnym mieszaniu, odfiltrowuje się wytrącony chlorek sodowy, a otrzymany filtrat odparowuje się. Tak otrzymaną gęstą oleistą pozostałość o barwie żółtawej rozpuszcza się w 90 ml 2:1 (obj./obj.) mieszaniny acetonu i eteru i wstrząsa się z bezwodnym węglanem potasowym. Po odfiltrowaniu, roztwór zakwasza się roztworem eterowym chlorowodoru, a wytrąconą oleistą substancję krystalizuje sie przez dodanie acetonu. Tak otrzymany produkt przekrystalizowuje się z acetonu, klarując go, i otrzymuje się 6,40g (35,1%) chlorowodorku związku tytułowego o temperaturze topnienia 95 - 96°C.
Przykład VII. Wytwarzanie 3f(4-etoksykarbonylo-3- tiazolidynylo)-1 -fenylopropan1-onu.
Chlorowodorek związku tytułowego otrzymuje się sposobem opisanym w przykładzie VI z wydajnością 32,7% o temperaturze topnienia 88,5°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu i eteru.
Przykład VIII. Wytwarzanie 1f(4ffluoΓofenylo)f3f(4f etoksykarbonylo-3ftiαzolidynylo)propan-1-onu
Chlorowodorek związku tytułowego otrzymuje się z wydajnością 39,1% o temperaturze topnienia 104 - 105°C, po przekrystalizowaniu z acetonu.
Przykład IX. Wytwarzanie 3-(4fetoksykarbonylo-3f tiazolidynylo)-1f(2-tienylo)prof pan-1-onu.
165 125
8,99g (0,515 moli) 2-(3-chloropropionylo)tiofenonu wkrapla się do zawiesiny zawierającej 7,90g (0,049 moli) 4- etoksykarbonylotiazolidyny i 4,22 (0,0515 moli) bezwodnego octanu sodowego w 25 ml bezwodnego etanolu. Po 9-godzinnym mieszaniu, wytrącony w postaci drobnych białych kryształów chlorek sodowy odfiltrowuje się, a po odparowaniu filtratu dodaje się do oleistej pozostałości o barwie żółtawej roztwór eterowy chlorowodoru, w wyniku czego otrzymuje się chlorowodorek związku tytułowego o temperaturze topnienia 97 - 100°C po przekrystalizowaniu z acetonu.
Przykład X. Wytwarzanie 1-(4-chlorofenylo)-3-(5,5- dwumetylo-4-metoksykarbonylo-3-tiazolidynyło)propan-1 -onu.
10,34g (0,0509 moli) 4,{3-dwuchloropropiofenonu dodaje się małymi porcjami do zawiesiny 8,50g (0,0485 moli) 5,5-dwumetylo-4-metoksykarbonylotiazolidyny i 4,18g (0,0509 moli) bezwodnego octanu sodowego w 30 ml bezwodnego etanolu w temperaturze pokojowej przez 30 minut, ciągle mieszając. Po mieszaniu przez dalsze 8 godzin, odfiltrowuje się chlorek sodowy i, po odparowaniu filtratu, oleistą pozostałość o barwie żółtej przekształca się w chlorowodorek przez dodanie eterowego roztworu chlorowodorku. Otrzymaną sól przekrystalizowuje się z etanolu, otrzymuje produkt z wydajnością 64,9% o temperaturze topnienia 140°C.
Związki o wzorze 1, w którym R oznacza grupę karbonylową, R i R oznaczają atomy wodoru, r3 oznacza grupę metoksykarbonylową, R4 R5 oznaczają grupy metylowe, a m jest równe 1, otrzymano sposobem opisanym w przykładzie X, przedstawiono w tabeli I.
Tabela 1
| Przykład numer | Ar | Sól | Temperatura topnienia, °C | Wydajność % |
| XI | 4-Flourofenyl | HCl | 134-136 (EtOH) | 22,8 |
| XII | 4-Bromofenyl | HCl | 148 (EtOH) | 62,1 |
| XIII | 2-Tienyl | HCl | 138 (EtOH-eter) | 36,1 |
P r z k ł a d XIV. Wytwarzanie 1-(4-fluorofenylo)-3-(2-metylo-3- tiazolidynylo)propan1-onu
3,73g (0,02 moli) P-chloro-4-fluoropropiofenonu dodaje się małymi porcjami w temperaturze pokojowej do zawiesiny zawierającej 2,06g (0,02 moli) 2-metylotiazolidyny i 1,64g (0,02 moli) bezwodnego octanu sodowego w 20 ml etanolu, w ciągu 30 minut, ciągle mieszając. Po
3-godzinnym mieszaniu, mieszaninę reakcyjną odparowuje się, następnie do oleistej pozostałości o barwie żółtej dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje się dwukrotnie 30 ml eteru za każdym razem. Po wysuszeniu i odparowaniu ekstraktu, oleistą pozostałość o barwie żółtej rozpuszcza się w acetonie i zakwasza się 48% kwasem bromowodorowym. Otrzymuje się 4,26g krystalicznego produktu o barwie białej, który przekrystalizowuje się dwukrotnie z etanolu, otrzymując 2,00g (29,9%) bromowodorku związku tytułowego, temperatura topnienia 151 - 152°C.
Związki o wzorze 1, w którym R oznacza grupę karbonylową, R , R , R i R5 oznaczają wodór, a m jest równe 1, otrzymywane sposobem opisanym w przykładzie XIV, przedstawione są w tabeli 2.
165 125
Tabela 2
| Numer przykładu | Ar | R6 | Sól | Temperatura topnienia, °C | Wydajność % |
| XV | 4-Chlorofenyl | metyl | HBr | 154 (EtOH) | 56,6 |
| XVI | 4-Fluorofenyl | etyl | HBr | 160 (EtOH) | 38,4 |
| XVII | 4-Chlorofenyl | etyl | HBr | 152 (EtOH) | 62,4 |
| XVIII | 4-Fluorofenyl | 4-fluorofenyl | HCl | 139,5 (EtOH) | 11.4 |
Ar-R1R®
I
CH
CH-CCH^m-ljf 'S
R2 (CHkC-R5 i li R3 R4
Wzór 1
Ar-R1-CH- (CH2)m-X R2
Wzór 2
F6
H-y S (CI-ftiC-R5 i i
R3 R4
W2Ór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych zawierających azot i siarkę o wzorze 1, w którym Ar oznacza ewentualnie podstawioną chlorowcem grupę fenylową lub tienylową, R1 oznacza grupę karbonylową lub grupę l-keto-2-alken-a, ooylenową o 3 - 7 atomach węgla, R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową, fenylową lub fenylo(C1-4 alkilową), Rroznacza atom wodoru lub grupę (C1- alkoksy) karbonylową, R4 i R5 oznaczają, niezależnie od siebie, atom wodoru lub grupę C16 alkilową, r6 oznacza atom wodoru, grupę Ci-6alkilową lub chlorowcofenylową, m jest 0 lub 1, a n jest 1, z tym, że r2 oznacza atom wodoru gdy m jest 0, jak również kwasowych soli addycyjnych tych związków, znamienny tym, że keton o wzorze 2, w którym Ar, R'r2 i m mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkiem heterocyklicznym o wzorze 3 zawierającym siarkę 1 azot, w którym to wzorze R3’ R4, r5, r6 i n mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o wzorze 1 w jego kwasową sól addycyjną.
- 2. Sposób według zastrz, 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w Cr^-^H^^^olu lub ketonie.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się niższą aminę trzeciorzędową, korzystnie trójmetyloaminę lub octan sodowy jako czynnik wiążący kwas.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU893474A HU204040B (en) | 1989-07-11 | 1989-07-11 | Process for producing new thiazoles and thiazines and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL285992A1 PL285992A1 (en) | 1991-02-25 |
| PL165125B1 true PL165125B1 (pl) | 1994-11-30 |
Family
ID=10964168
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90300985A PL165110B1 (pl) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL |
| PL90285992A PL165125B1 (pl) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90300985A PL165110B1 (pl) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5096902A (pl) |
| EP (1) | EP0411775B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0348670A (pl) |
| KR (1) | KR950003496B1 (pl) |
| CN (1) | CN1028229C (pl) |
| AT (1) | ATE135349T1 (pl) |
| AU (1) | AU629660B2 (pl) |
| CA (1) | CA2020805A1 (pl) |
| DD (1) | DD297973A5 (pl) |
| DE (1) | DE69025819T2 (pl) |
| FI (1) | FI903473A7 (pl) |
| HR (1) | HRP920775A2 (pl) |
| HU (2) | HU204040B (pl) |
| IE (1) | IE902499A1 (pl) |
| IL (1) | IL95018A (pl) |
| LT (1) | LTIP1775A (pl) |
| LV (1) | LV10090B (pl) |
| NO (1) | NO903078L (pl) |
| NZ (1) | NZ234440A (pl) |
| PL (2) | PL165110B1 (pl) |
| PT (1) | PT94653A (pl) |
| RU (1) | RU1833377C (pl) |
| YU (1) | YU47797B (pl) |
| ZA (1) | ZA905406B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2088965T3 (es) * | 1989-04-07 | 1996-10-01 | Lilly Co Eli | Derivados de rodanina aril-sustituidos. |
| US5458793A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-17 | The Lubrizol Corporation | Compositions useful as additives for lubricants and liquid fuels |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU78421A1 (fr) * | 1977-10-31 | 1979-06-01 | Zyma Sa | Procede de preparation de nouveaux composes thiazolidiniques |
| US4656286A (en) * | 1984-08-27 | 1987-04-07 | Polaroid Corporation, Patent Dept. | Aminoethanethiol and thiazolidine compounds |
| US4652649A (en) * | 1985-02-20 | 1987-03-24 | United Pharmaceuticals, Inc. | Anti-spasmodic agents having a ring in the main chain |
| HU198012B (en) * | 1987-07-03 | 1989-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing cyclic amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2004028C (en) * | 1988-12-08 | 1998-09-22 | Motoki Torizuka | Condensed benzene derivative |
-
1989
- 1989-07-11 HU HU893474A patent/HU204040B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-04-12 US US07/509,473 patent/US5096902A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-10 FI FI903473A patent/FI903473A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-07-10 PL PL90300985A patent/PL165110B1/pl unknown
- 1990-07-10 ZA ZA905406A patent/ZA905406B/xx unknown
- 1990-07-10 RU SU904830514A patent/RU1833377C/ru active
- 1990-07-10 EP EP90307527A patent/EP0411775B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-10 NO NO90903078A patent/NO903078L/no unknown
- 1990-07-10 NZ NZ234440A patent/NZ234440A/xx unknown
- 1990-07-10 PT PT94653A patent/PT94653A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-10 PL PL90285992A patent/PL165125B1/pl unknown
- 1990-07-10 CA CA002020805A patent/CA2020805A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-10 KR KR90010436A patent/KR950003496B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-10 CN CN90104518A patent/CN1028229C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-10 DD DD90342666A patent/DD297973A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-10 AT AT90307527T patent/ATE135349T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-10 AU AU58815/90A patent/AU629660B2/en not_active Ceased
- 1990-07-10 YU YU133390A patent/YU47797B/sh unknown
- 1990-07-10 IL IL9501890A patent/IL95018A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-10 DE DE69025819T patent/DE69025819T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-10 IE IE249990A patent/IE902499A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-07-11 JP JP2181698A patent/JPH0348670A/ja active Pending
-
1992
- 1992-10-01 HR HRP920775AA patent/HRP920775A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1992-12-30 LV LVP-92-685A patent/LV10090B/lv unknown
-
1994
- 1994-01-14 LT LTIP1775A patent/LTIP1775A/xx not_active Application Discontinuation
- 1994-10-12 HU HU94P/P00038P patent/HU210074A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4233302A (en) | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0474561B1 (fr) | Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4562201A (en) | Aminomethyl benzanilides | |
| EP0335586B1 (en) | Piperidine & piperazine derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPH09500883A (ja) | α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体 | |
| US5872115A (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| WO2000017190A2 (fr) | Derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH0517904B2 (pl) | ||
| JPH05194359A (ja) | 新規尿素誘導体、その製法と治療用途 | |
| US5326785A (en) | Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| HU198454B (en) | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds | |
| US4748184A (en) | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives having antiarrhythmic utility | |
| PL165125B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL | |
| FR2822463A1 (fr) | Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| JPS6191172A (ja) | ２‐ピリジン‐チオール誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| HU193556B (en) | Process for preparing benzamide derivatives | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| HU208118B (en) | Process for producing tetrahydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates | |
| JPS6315273B2 (pl) | ||
| US4176230A (en) | 5-(6-Alkylindol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-(methylimino)-4-imidazolidinones | |
| CS270579B2 (en) | Method of new aminoalkanoyl-dibenzo (d,g) (1,3,6) dioxazocines production | |
| FR2663329A1 (fr) | Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| FR2678267A1 (fr) | Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |