PT94653A - Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos contendo azoto e enxofre e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos - Google Patents

Description

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com um composto heterocíclico da fórmula (III).

Os compostos de fórmula (I) possuem uma acçao cerebral anti-hipoxica significativa podendo por isso ser usados para o tratamento de doenças causadas pelas lesões hipóxicas do cerebro, tais como por exemplo a demência senil, a doença de Alzheimer ou as pertubaçoes de função cognitiva. A presente preparaçao de invenção refere-se a um processo para a novos compostos heterocíclicos- contendo azoto e enxofre da fórmula^ (X)- V*A\

AP-RX-0H-<GH2)m-N S c«

R BJ B* em que

Ar representa um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente monossubstituído ou polissubstituído; R^ significa um grupo carbonilo ou um grupo l-oxo-2-alcen--alfa, ómega-ileno contendo 3 a 6 átomos de carbono; 2 R significa foidrioggmio,, alquilo em C^-C^, fenilo ou um grupo fenil-(alquilo em C^-C^); 3 - · R significa hidrogénio ou um grupo (alcoxi em C^-C^)-carbo- .

BÍl0j li. 5 # 1 e R^ representam, independentemente um do outro, hidroge-f nio ou um grupo alquilo em 02.-¾ 5 g* P° significa hidrogénio, um grupo alquilo em ou um grú po halogeno-fenilo; m ê Ô ou 1;e n ê 1 ou 2, p com a condição de que R signifique hidrogénio quando m I 0, hem como· dos seus sais de adição de ácido e de composiçees farmacêuticas que contêm estes compostos.

Os compostos de fórmula (I), de acordo com a iirven cão, são biologicamente activds: possuem uma acção anti-hipá xica cerebral significativa.- los compostos de fórmula (I), o suhstituinte "ari lo" significa um grupo fenilo opcionalmente ciclisado a um outro anel aromático; de preferência um grupo fenilo, nafti lo ou fenantrenilo, de maior preferência, um grupo fenilo.

Grupo "heteroàrilo" significa um grupo heterociel: co pentagonal contendo enxofre ou oxigénio como heteroátomo^ um representante do qual ê o grupo tienilo.·

Os grupos arilo e heteroàrilo podem ser monossubs tituídos ou polissuhstituídos por halogéneo, alquilo em G^~ -0^, alcoxi eã 0^~0g, nitro, fenil-alcoxi em 0^-0^, alquil-tio em G^-Og, alquilsulfinilo em G^-Gg, halogenofenilo, fe-nilo ou piperidino.

As partes alquilo quer sosinhas 'quer como partes de outros grupos incluem grupos saturados de'cadeia reeta ou ramificada que, dependendo do número de átomos de carbono de finido, podem ser, por exemplo, grupos metilo, etilo, n-pro pilo ou isopropilo, n-hutilo, sec-hutilo ou terc-hutilo, ben como n-pentilo ou isopentilo e n-hexilo ou isoheidLlo. r\

1

Na significação de R , o agrupamento l-oxo-2-alcen-alfa,dmegar-ileno contendo } a 6 átomos de carbono é, de preferência, um grupo etilenocarbonilo* "Halogéneo" significa fláor, cloro, bromo ou iodo como substituinte.

Na significação R2, o fenil-alquilo em C-j-C^ representa de preferência, um grupo benzilo.

Dependendo do valor de m, os compostos de fórmula (i) podem ser considerados como sendo 'X-amino-cetonas ou P -amino-cetonas, cujo‘átomo de azoto I, simultaneamente o membro de um anel heterocíclico contendo também um átomo de enxofre.

As (ò -amino-cetonas (por outras palavras: eetonas Mannich) são bem conhecidas. As suas propriedades químicas são vistas inter alia in: F. F, Blicke: Organic Reactions,

Vol. 1, pags, 303 a 34>1 J. Wiley, Nova Iorque, Iondres (1942); B. Reichert: Die Mannich-Reaktion, Springer Verlag, Berlim, Gottingen-Heidelberg (1959)} bem como, H. Hellmann e G. Opitz: -Aminoalquilerung, Verlag Gliemie, V/einheim/Bergstr. (1960).

Os tipos compostos atl agora descritos neste campo são muito diferentes e o ndraero de substancias especificamente descritas é muito elevado. Do ponto de vista terapêutico, as ^ -ce-tonas mais significativas são, por exemplo, <p cloridrato de propiocaina /3-(l-piperidinil)-l-(4-propoxifenil)-l-propa-nona J7, um agente anestésico local descrito nas patentes DD Nos. 9330 e 9565, o cloridrato de tolperisona /2-metil-l--(4-metilfenil)-3-(l-piperidinil)-l-propanona Jt um vásodila-tador e um relaxante dos másculos que actua centralmente, descrito na Patente Hángara N- 144 997} 0 cloridrato de oxi-f edrina /r(r*, S* )-3- (2-hidroxi~l-met il-2-f enil-et il) amino--l~(3-metoxifenil)-l-propanonaJ descrito na Patente DE N®. 1 439 574; bem como o 6-/3-(3-fenilpirrolidinil)propionil_/ benzodioxano que bloqueia o3í<-receptores descritos na Pa- u

tente DE publicada RS. 2 252 344. M* Celadnik, K* Palat, A. Sehere e 0. Vrba [ârch* Pharm. 291¾ 3 (1958)J descrevem duas β -amino-cetonas substituídas por um grupo tiomorfolinilo; é mencionado um efeito anestésico local*

De entre as 6-asino-cetonas estruturalmente rela cionadas com os compostos de fSrmula (I) deverá ser mencionado o halogenoperidol [4- [4-(4-clorofenil)-4-Mdroxi-l*-pip£ ridinil] -1- (4-f luorfenil)-l-butanona] , uma droga neurolépti ca, da qual e conhecido ua elevado numero de análogos estru turais* O Pitenodil [2- [4~(3-tenoilpropil)-l-piperazinil] et; .1 dimetilcarbamato] um agente anti-hipertensivo, per-tenee também a esta classe de compostos* A metadona (6~dimetilamino-—4,4— dif enil—3—heptanona) uma $*—amino-eetona que actua anal gesicamente, é descrita nas Patentes B® Hos. 865 314 e 870 VOO*

Quando η I 1, os compostos da formula (I) são derivados de tiazolidina* São conhecidos bastante poucos derl vados de tiazolidina farmacologieamente activos1 como por exemplo pode mencionar-se 0 nitrodano [3-metil-5- (4-nitrofe nilazo)-"2-tioxo-4-tiazolidinona] , uma droga anti-helmíntica.

Quando xi ê 2, os compostos da fórmula (I) são derivados de tetrahidro-1,3-tiazina* Dos compostos estrutural·-mente semelhantes a xilazina que contém uma estrutura de 5»*»- ο -áiliicIro-4i-l, 3-tiazina' não pertence classe das atmino-ce-tonas. â xilazina e um analgésico cirúrgico usado na mediei--na veterinária*

Em oposição, descobriu-se que os compostos da fór mula (I) em que Ar, S^, R^, R^, R^, nem são iguais, tal como sedefiniu para a fórmula (1), possuem uma açtivida de anti-hipóxica cerebral significativa* A actividade anti-hipoxica foi investigada em ratinhos conscientes sob hipoxia normobárica. Colocaraa-se cin co ratinhos machos nus cilindro de vidro de 5 litros de vo-

lume, para dentro do qual se borbulhou uma mistura gasosa contendo 96# de azoto e 4% de oxigénio. O intervalo que mediou entre a acomodação dos animais e a paragem do seu movi mento respiratório foi registado como tempo de sobrevivência* Os animais que sobreviveram um tempo igual ao dobro dos animais do grupo de controlo* foram considerados como estando protegidos.

Administrou-Se a 10 animais* por via intraperito-nal (i.p.) uma'dose de 50. mg/gg do peso du eorpo (daqui em diante abreviado? mg/iíg) de cada uma das substâncias, 30 mi-nutos antes da acomodação nos cilindros de vidro. 0 tempo médio de. sobrevivência, a percentagem de prolongamento do tempo de sobrevivência em comparação com © grupo de controlo e a percentagem de animais protegidos, estão referidos na y iabela I.

gabela I

Substância do. Sxemplo HS. gempo de min. sobrevivência fo Brotei % Controlo 632 100 0 1 9*35 148 · 30 8 8,27 Ί31 20 , 12.76 202 70 17 11*00 174 m 18 10, $8 16? 50 19 7.90 125 20 22 9.27 147 3© 49 9*72 154 30 1Q0 0

Controlo Λ

Substância do âsemplo Tempo de mia* sobrevivência % Protecção % 12 10« 28 178 40 35a 10*75 166 60 20 7*85 136 20 50 8*40 145 40 37 12*22 211 60 3B 9*95 172 30 39 10*43 180 40 41 8*9l’ I54 20 Controlo 3*05 100 0 '27 5*32 ' 174 20 70 . 5*78 . 189 60 Ê obvio, dos dados da ‘Tabela 1, que todos os compostos preparados de acordo com os vários Ssemplos possuem uma actividade anti-hipôxica que se revela no prolongamento do tempo de sobrevivência* ; O.efeito anti-Mpoxieo dos compostos, de acordo com a invenção, foi também provado usando os métodos de ano xia asfixiai e Mpoxia hipobárica» .Estas investigações foram levadas a cabo por meio de bipobárica* distas investigações foram levadas a cabo por meio de administração .oral* provan do também a eficácia õral que torna possível o uso dós compostos activos, de acordo com a invenção na forma de pasti- lbas*

Os métodos usados são descritos abaixo* θ leste de anoxia asfixiai 0. Oaillard et al»; Life Bei* 16, 1607 (1975)

Deixaram-se ratinhos sem comer durante 16 horas e trataram-se oralmente com os compostos, de acordo com a invenção a uma hora depois colocaram-se em balões de vidro ben fechados, de 100 ml de volume. 0 intervalo que passou entre o fechamento do balão e a paragem do movimento respiratório foi registado como tempo de sobrevivência» Os animais que so breviveram· por um espaço' superior em 30% ao tempo mldio de sobrevivência do grupo de controlo foram considerados como estando protegidos. ' •leste da hipoxia hiuobárica 5* Baumel et al. ; rroe* 8oc. iàrptl. Bioi* m* 132, 629 (1969)

Deixaram-se ratinhos,sem comer durante 16 horas e trataram-se oralmente com os compostos, de acordo com a invenção e colocaram-se num secador uma hora depois do tratamento* Â pressão no secador foi reduzida para 170 Hgmm num espaço de 20 segundos, registando-se o tempo de sobrevivência desde este momento até à paragem do movimento respirató rio. Os animais que sobreviveram duas vezes o atempo médio do sobrevivência do grupo de controlo foram considerados como estando protegidos» ' , los casos de ambos os métodos, os valores a dose que protegeu metade dos animais tratados da hipoxia, foram calculados usando a analise de prolito

Os resultados das investigações do efeito anti-hi-· poxico depois do tratamento oral estão suiaarizados na labela II*

Tabelã 1Ϊ 'ã

gabela II /

Substância do Exemplo ora^ mB/2g

- ®2* iiiSia' asfixiai MpÔiia^hlpoblP rica 35a . 18.3 58*7 17 55.0 60.0

J

Os dados da Tabela II revelam que os compostos da invenção possuem também uma eficácia oral* A substituição 4-fldor-fènilo parece ser. particularmente preferida. 0 efeito anti-Mpóxico dos compostos pode também ser ter&peuticamente usado com vantagem nas'perturbações hi** póxieas cerebrais de varias origens? tais como a demência senil, a doença de Alzheimer, a Mpoxia que segue & arteriosclerose, a demência procede por tromboses múltiplas e per turbações da função cognitiva* A dose terapêutica varia de 0,1 a 40 mg/Kg. * « . Â toxicidade do composto activo do Exemplo 35a» do acordo com a invenção, foi determinada ao ratinho. Descobriu--se que o valor DL^0 do, composto activo era de 646 mg/Kg por via oral e 108 mg/Kg por via intravenosa.

J

Be acordo com outro aspecto da invenção, proporcio na-se um processo para â preparação dos compostos da fórmula (I) © dos seus sais de adição de ácido que se earacteriza por: a) se fazer reagir usa cetona. da fórmula (I?)

Ar~B-Oífc- 12

ST em aue, Ar, 12 1 , E em são tal como se definiu acima e | j?e

presenta Mloglneo, com um composto neterocíclico da formula (m) /QIL· (III) M \

I I (Oií)— G-H?

RJ

.A 2 /L C Λ contendo enxofre e azoto, em que B, Η , B% R e n são tal como se definiu acima e, se se desejar, se converter o composto da fórmula (I) obtido no seu sal de adição de acidoj b) se fazer reagir uma cetona da fórmula (11) <II)

lr-Ε -OE-H ia. 12 em gue Ar, R e R são tal como se definiu acima, com um sal de um composto beterocíclico da fórmula (III) contendo enxo fre e azoto, em que R^,_ p\ R^, R® e n são tal como se defi niu acima, e com formalâeído ou uma fonte de formaldeído pa 1 2 """ ra se obterem compostos da formula (I), em que Ãr, R , R x 4. c 6 * R , R , R , R e n são tal como se definiu acima e mel*

Be acordo com uma forma de realização preferida do processo a) da invenção, faz-se reagir a forma de base de un composto heterocíclieo da fórmula (III) com um derivado de halogêneo da fórmula (I?) nua dissolvente polar tal como aco tona, etanol ou acetonitriXo, na presença de uai agente de ligação de- ácido que sega capaz de ligar 0 acido 1K formado na reacção. As aminas terciárias inferiores, de preferência a trietilsmna ou l-metilpiperldina ou os sais de ácidos que segam mais fracos que o HX, apropriadamente os sais de áei- «

dos orgânicos, de preferência o acetato de sódio, são úteis corso agentes de ligação de ácidos. Quando se usam compostos da fórmula (I?) em que m I 0, tornasse apropriado arrefecer a mistura reaccional.

Os compostos da fórmula (0 obtidos na sua forma de base livre podem ser convertidos, se se deseâar, nos seu5 sais.

Para a formação de sais, os ácidos minerais farma ceuticamente aceitáveis, tais como o ácido clorídrico, o ácl do bromídrico, o ácido sulfúrico, são mais apropriados para os compostos das fórmulas (I) e (III)· los casos de compostos da fórmula (I) os ácidos orgânicos farmaeeuticamente ac 2i táveis, de preferência o ácido metanosulfônico, o ácido fu-mârico e semelhantes, podem ser usados para a formação de sal, principalmente para aumentar a solubilidade na água do composto. 0 produto impuro pode ser purificado por recrista lisação. l)e acordo com uma forma de realização preferida d> processo b) da invenção, submete-se uma cetona aromática da fórmula (IX) a uma reaeção de condensação com paraiormaldeí do e ua sal de um composto neterocíclico da fórmula (III), sob aquecimento num dissolvente polar. Podem ser apropriada mente usados como dissolventes nesta reaeção, etanol ou 2--propanol, forna-se conveniente usar o paraformaldeído em excesso, normalmente numa quantidade de 2,3 moles (calculado para a cetona) e adicioná-lo eia duas porções à mistura reaeeional* A despolimerizaç&o do paraformaldeído pode ser catalisada com ua ácido, âpropriadamente com ma ácido usado para a formação de sal do composto lioteroc£el 1 co da fórmula (III). iâa vez de paraformaldeí do pode também ser usado

formaldeíâo na forma ãe solução aquosa. leste caso, a reac-ção ê levada a cabo na presença de. um dissolvente orgânico miscível com água, de preferência etanol ou metanol, a fim de assegurar a 'homogeneidade do meio reaccional· Podem também ser usados em vez de paraformaldeído, compostos que se transformem na reacção em formaldeído e noutros compostos que não influencie a reacçao. pretendida. Satisfazem este re quisito os formaldeído-acetais formados com álcoois alifáti cos inferiores, de preferência dimetoximetano ou dietoxime-tano,, forna-se também apropriado introduzir os acetais em duas porçoes na reacçao.

J 0 progresso da reacçao pode ser seguido usando cro aatografia em camada fina (OOP) que torna possível definir o tempo cie reacçao óptimo, la maior parte dos casos, o composto da fórmula (I) precipita porarrefecimento depois de terminada a reacção. Caso contrário torna-se apropriado pro mover a cristalização, adicionando um dissolvente Q>or exem pio, acetona) que seqa miscível com o dissolvente usado na reacção* guando o produto pretendido da formula (I) é dificilmente cri stalizável, a base $ libertada do seu sal adieir nando um carbonato de metal alcalino, por exemplo, carbonato de potássio, em meio aquoso, depois, a base e extraída num dissolvente apoiar e depois da operação usual de isolamento, I convertida no sal desejado. . A recristalização da substância impura de fórmula (I) I levada a'cabo de maneira usual. Ê conveniente usar me tasol sésinho ou uma mistura de metaaol/etauol para este fis , uma vez que o produto impuro de fórmula (I) pode ser purificado do sal acompanhante do composto heterocíclico de formula (111), desta maneira. Podem naturalmente ser empregues ou tros dissolventes polares, tais como acetona ou acetonitrilo * á homogeneidade do produto final pode ser controlada usando também croraatografia em camada fina* *1

As substâncias de partida das formulas gerais (II], (III) e (IV) são geralraente conhecidas e podem ser preparadas por meio de métodos usualmente empregues para a síntese de compostos deste tipo.

J

Os compostos de acordo com a presente invenção, po dem ser convertidos em composições farmacêuticas, de maneira conhecida* As composições farmacêuticas podem ser administra das pela via oral, rectal e/ou par entérica,. Iara a achai nis-traçío oral, a composição pode ser formulada por exemplo, sob a forma de comprimido, drageia ou cápsula* A fim d© pre parar composições orais, podem ser usados como agentes veiculares, por exemplo lactose ou amido. São apropriados como agentes de ligação ou agentes granulantes a gelatina, sódio-· -earboximetileelulose, metilcelulo se, polivirilpirroXidona ou goma de amido. Gomo agentes desintegrandes podem ser adi-· clorados principalmente o amido de batata ou a celulose micaj»© cristalina, embora também sejam úteis a nltra-aminoneetíra

J ou o formaldeído-caseína. São apropriados como agentes anti-· -aderentes e de escorregamento, o talco, ácido silícico eo-loidal, estearina, estearáto de cálcio ou de magnésio e semelhantes» As composições orais,líquidas da invenção podem ser preparadas na forma, por exemplo· de uma suspensão, xaro pe ou elixir preparadas na forma, por exemplo de uma suspen são, xarope ou elixir que podem conter água, glicois. Óleos, álcoois, bem como aditivos de coloração·© apaladantes*

Os comprimidos podem ser preparados por exemplo, por compressão seguida de granulação a húmido. A mistura do ingrediente activo com. agentes veiculares e opcionalmerte ccm uma parte do agente desintegraste é granulada com uma solução aquosa, alcooólica ou aquoso-alcoólica dos agentes ligai, tes, num equipamento apropriado, e depois o granulado é secc► Subsequentemente, depois de se-misturarem os outros aditivos desintegrarias, de esmagamento e anti-aderentes ao granuladc seco, a mistura* I comprimida em comprimidos. Se se desejar, pode-se colocar um entalhe nos comprimidos uma ranhura a fim de facilitar a administração. Os comprimidos podem também ser directamente preparados a partir de uma mistura“contendo o ingrediente activo e aditivos apropriados. Ôs comprimidos dea opcionalmente ser convertidos em dpageias, empregando os aditivos farmacêuticos normalmente empregues, por exemplo, agentes de protecção, apaladantes ou colorantes, tais como açúcar, derivados de celulose (metil-celulose ou étil-celu-lose, sódio-carboximetilcelulose ou semelhantes, polivinil-pirrolidona, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, coran tec para produtos alimentares laças de secagem, agentes aro matipantes,.pigmentos de oxido de ferro e'semelhantes, As composiçêes encapsuladas são preparadas carregando uma mistura de ingrediente activo com os aditivos em cápsulas·

Para a administração por via rectal, a composição da invenção é formulada sob a-forma de um supositório conteji do uma massa de agente veicular, a denominada “massa de base para supositório^*·· em adição ao ingrediente activo· Gomo agentes veiculares, podem ser usadas gorduras vegetais tais corao óleos vegetais endurecidos, ou triglioêridos de ácidos gordos em G^g-G-^g {de-preferência agentes veiculares com o nome comercial de Yíitepsol). 0 ingrediente activo e unifor-meaenta distribuído numa massa de agenteveicularfundida e depois os supositórios são preparados por moldagem·

Iara a administração por via parentêrica a composição da' invenção é formulada sob a forma de uma solução in jeetável. para preparar estas soluções iajeetáveis os ingre diontes activos sao dissolvidos em água destilada e/ou vários dissolventes orgânicos, por exemplo glicol-êteres, se se desejar, na presença de agentes solubillzantes tais como laonolaurato de polioxietileno-sorbitano ou monooleato ou mo noestearato (Pween 20, iween 60, Iween 80) respectivamente. ks. ΐ/ ί/// é> ν 16 - ϋ /ΐ

A solução injectável pode ainda conter vários aditivos(agentes auxiliares), por exemplo preservantes, tais como tetra-acetato de etilenodiamina bem como substâncias modificadoras do ph e substâncias tampão ou, se se desejar, um agente anestésico local, tal como lidocaina. Antes de se carregarem em ampolas a solução injectável· que contem a composição da invenção é filtrada e, depois de se carregar, é submetida a esterilização. %

Usando a composição farmacêutica de acordo com a inven ção, o paciente é tratado com uma dose necessária para assegurar o efeito desejado. Esta dose depende de vários factores, tais como a gravidade da doença, o peso do corpo do paciente, e a via de administração. A dose a ser usada vai ser em todos os casos definida pelo médico. A invenção refere-se também a um método para o tratamento das pertubações hipóxicas do cérebro de várias origens, tais como a demência senil, a doença de Alzheimer, a hipoxia que se segue à arteriosclerose, a demência provocada por enfar tes múltiplos e pertubações da função cognitiva. Este método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um ingrediente activo da fórmula (1) ou de um seu sal de adição de ácido,.fãrmaceutlciarhente/ateitáveli,AÓvpãc,iente,:a ser-administrada por via oral ou parentérica, de preferência, compreendida entre cerca de 0,1 e 50 mg/kg de peso corporal. A invenção é ilustrada por pormenor com a ajuda dos Exem pios não limitativos seguintes. Os rendimentos dados referem-se a compostos purificados até se atingir um pontocde fusão constante.

Exemplo 1

Preparação de 1-fenil-3-(tiazolid4nil) propan-1 -o;na

Aquece-se sob refluxo e sob agitação, uma suspensão contendo 24,0 g (0,2 moles) de acetofenona, 25,12 g (0,2

moles) de cloridrato de tiazolidina© 9*0 g (0,5 moles) de paraformaldeído, em 60 ml de etanol- Depois de uma hora, adi ciona-se à mistura reaecional-uma quantidade adicional de 6,0 g (0,2 moles) de .paraf ormaldeído. Depois de 3 horas de reaeção, arrefece-se a mistura, filtra-se o precipitado e lava-se com acetona para dar 39?3 g de um produto cristalino que ê depois recristalizaâo a partir de 14-00 ml de metanol, para se ohterem 30?7 (59»6%) de cloridrato uniforme do composto do título; ponto de fusão 17G-171°0* 0 bromidrato do produto funde a 169°0* -

Os composuos de formula (I) em que E significa uà 3 4-5 6 * gru_;o earbonilo, E , Ιί , lo, H representam hidrogénio e m bem como n sao 1, foram preparados tal-como se descreveu no

Exemplo 1 e sao referidos na. Sahela 211 seguinte. (Ias tabelas, os dissolventes de rscristalizaçao são dados ©a parêntesis a seguir aos valores do ponto de fu são)..

gabela IXX ISxesplo ES. · Ar s2 Bal 2*1# Eendi-°D , aento a*. 2 4—metllfenilo it -EBr 166 (StOrl- 4-6,5 -vleGE). 2a 4—metilf enll o íi ,iGl 156-15? ( 3t0ij.lí - 3 3-aetilfenilo TT .D3r 159 Cito:;) 59,2 3a 3-iaetilfemlo li hOl 136-139 (Et0:Í—i»©0fi) 4- 2,4~dimetilfenilo li HBr 171 (aceto- 50,5 nitrito

fabela III (Pont.)

Exemplo 12. Ar R2 Sal 'Rendi· °C mento % 4a 2,4- -dimetilfenil H UOl 165“ 166 (jie 06) - 5 . 4-£enil£enilG H uBv 189 (etano- 91,3 diol-EtOl) 5a 4—f enilfenilo H iíGl 1?3 (etano-diol-StGl) 6 2-metôxi£emlo a! 1 f"í o H 139-140 (éter-LeGi) 33,4 7 J-met oxif enil o í T* MCI 148-150 (keC&O 69 8 4-metoxifenilo íí 162 (JStOii--acetone) - 69,1 '9 - 2,5”dimétoxlfe~ ailo ϋΟΙ 175 (lleOii) 59,4 10 3,4~ dime t oxif e-^ nilo H ’ lO J- 171-172 (iuôíh) 78,8 11 2,4-dimetoxife~ - nilo H ' íãÍ32? 152-153 (ke Os—ao©t one) '21,3 12 2-iietil“4~meto~ xiienilo H - .1101 - 153 .(ntOJ.:) 48,6 15 3-metil-4—meto-• xifenilo AÍ . Π01 150-151 (jitõíj.) 56 14 3,4,5“triaetozi-íenilo M ί'Π 1 AlW-i- 162-163 (iátOii) 76,2 15 4“( 4— £luorfenil)--fenilo 11 601 173 (deeoap.) '(lieCXi) 69,1

gabela III (Pont..·)

Ar

Sal

Hendl- mento 16 2-fluorf anilo 1? 4-clorofenilo A 18 Vbromof enil o — 19 3, 4~âiclorof enil o ”T x& 20 3-nitre-fenilo a-L 21 3-clorQ-4-fluor- 11 feiiilo 2? fenilo - . ητ·: 23 4~metilfenilo —GJ.W 3 24 2,4-ãiaetilíenilo . nts 25 4-metoxifeailo —Gli-/ 5 26 4-t e na i lox i £ e nil o 27 4-fluorfenilo .^nLT Λ/Χ1*2 5 28 4-clorofenilo -ΟΗ^ 29 3 s 4- di clor ofs-nilo P.F.

°Q í:( HBr 165-167 (St- 62,5 OH-aceione) HBr 189 (He011- 57 »6 —BtO,:.) HBr 189-189,5 (i«t- 56*9 Olí^acetone) H01 155-158 (Le<H) 11 iiOl 148-149 (^eCH) -28 kOl 137-139.(2-pro 38*2 panol) ' iíBr 136 (2-propaa.ol) 64,9 HBr 145 (2-bu‘danoBa~ 36,4 -acetonitrilo íiiir 151 (2-propanol) 54*2 1101 138-139 (aceno- 83*7 trilo) £101 143-145 (tóôCÉi- ' 66,4 -aeetoiitrilo) Uf<1 146-147 (éter- 32,2 -iífcCH) HBr 168 (aeetoaitri- 36,1 lo) EG1 146-148 (2-pro- 12,4 panol)

gabela III (PontΟ 'tm*β»·μ.»>·»>·»μιιι.·.ιιι»ιμμιι«·^μ^*·>ι>'<ι Λ ί"·'"ι-.ιμΡγτ·*ιιΜι·ι^ bxemplo m. Ar E2 P*F. Sal V pendi- mento fit /V 50 4-bromofenilo -OH^ lIGl 153-160 (meai) 67 31 -4-me til sulf inil lí nCl 165,5-166 32,5 (rneOn); 32 4-clorofenilo ΙΪ01 150-151 <KiíO u) 81,2 33 4-(4-£luorfe- -CTã^ Ú01 164,5 (^eoa) 50,8 nil)-fenilo Abreviat uras usadas na gabela: & íeOA significa metanol·} e Et(H significa, etanol. Sseaglo, 34 Pre paração de l-(4-metiltiofenil)-3-(3-tiazolidinil)p2 an-l-ona

Aquece-se sob refluxo· enquanto se agita, uma mistura contendo 16,62 g (0,1 mole) de 4~metiltioaceto£enona, 12,56 g (0,1 mole) de cloridrato de tiaaolidina, 4,5 g (0,14 soles) de paraformaldeído, 55 al de etanol e 3 gotas de acido clorídrico concentrado* Depois de uma hora, adiciona-se à mistura reaccional uma quantidade adicional de 3,0 g (0,1 sole) de paraformaldeído* Secrisbalisia®- se de metanol de eris tais precipitados pesando 20,3 g © liberta-se a base adicionando uma solução de carbonato de potássio concentrada para ulterior.purificação. 0 produto oleoso quase xneolor obtido I novamente convertido no cloridrato, adicionando uma solução etérea de cloreto de hidrogénio. 0 cloridrato obtido ê recristaliaado de metanol para se obterem 12,73 g (41,9/') de 6

Ο cloridrato do composto do título5 p*f. 153-154,5 0»

Exemplo 35

Preparação de l-(4-fluorfenil>-5-(3-fclagQlidiríI)~prQ-par-l-ona a) Aquece-se a refluxo com agitação, uma mistura contendo 25,31 g (0,15 moles) de bromidrato de tiazolidina, 20,7 0 (0,15 soles) de 4~£lnoraçetofenora, 6,75 g (0,225 moles) áe paraformaldeído, 40 ml de tanol e 3'gotas de ácido bròaá drico a 4&/,',·* Depois de uma hora, adiciona-se em porções à mistura reacciónal uma quantidade adicional de 4,50 g (0,15 moles) de paraformaldeído e depois aquece-se a mistura.sob refluxo durante mais 2 Jboras*, Aatretanto começa uma precipi taçãd espessa* Arrefece-se a mistura para a temperatura ambiente & filtra-se para dar 39,2 g de um produto cristalino, que I depois recristalizado duas -vezes, de metanol, para dar 20,6 g (53,5%) de bromidrato cristalino, cromatográficamente iioinogéheo do composto do título; p.f* X73,5“174°0. 146,5-147,5 0 d) 0 cloridrato do composto do título funde depois dó rpcristaliz&ção de etanol.

Axsirplo 36

Preparação ?~(3-tiazol i dini 1) 'propan-1- ona —»** nn iir i

Aquece-se sob refluxo enquanto se agita, uma mi st», ra contendo 20,4 g (0,035 moles) de cloridrato de 4-piperidi noacetofenona, 10,04 g (0,GS moles) de cloridrato de tiazolidina, 3,60 g (0,12 moles) de paraformaldeído, 50 ml de 2--propanol e 2 gotas de ácido clorídrico concentrado* Depois de uma hora, adiciona-se em porções uiaa quantidade adicionai, de 2,40 g (0,08 moles) de paraformaldeído e aquece-se a mis-r

tura reaccional durante mais 4 boras* Depois de se manter a mistura num frigorífico durante a noite, filtra-se o precipitado para dar 20,7 S de um produto cristalino quase tranco, que ê então recristalisado 3 vezes, de metanol, para se obterem 8,60 g (26,¾) do dicloridrato do composto do título 5 p.f. 156-15B°0*

Preparação de l-C2-tienll)~3-{ o-tlaaolidiml)prooan-l--ona

Aquece-se sob refluxo enquanto se agita, uma mistura contendo 7,0 g (0,035 moles) de 2-acetiltiofeno, 6,91 g (0,0-55 moles) de cloridrato de tiazolidina, 2,50 g (0,083 .moles) de paraformaldeído, 25 ml deetanol e 2 gotas de ácido clorídrico concentrado. Depois de 3 boras de reacçao, adi ciona-se em porções uma quantidade de 1,63 g (0,054 moles) de paraformeldeído.e aquece-se a mistura reaccional durante mais 4 Beras. Depois de se arrefecer, adicionasse à mistura 50 ml de acetona, filtra-se o precipitado (11,28 g) e re cristaliza-se de metanol para dar 8,0 g (55-,1/-) de çloridra to do composto do título; p.f. 176°0.

Os compostos de formula (1) em que E representa õ 4 5 6 — , um grupo earbonilo, 1% , 1 , Ir e R sao hidrogénio, n bem como a são 1, que foram preparados, tal como se descreveu no Axenplo 37, estão sumarizados áa fabela 11?* l-abela If ‘ Ar R2 sal p#3?* Ãendl- ~':a' ' °G mento ri . ; /'· 38 5-etil-2-tienilo HC1 151-152 (i*tO;i) 41

3!abela I? (Cont*) templo 3SS.

Ar

B

ÍU7. °G

Beiidi- mento 59 3-eloro-2-ti e nilo 40 5-broao-2-tie nilo 41 2-tienilo 3 y nCl 149-150 (BeQU) 36,5 KOI 162-163 (iueOi;) 12,5 éter diisopro pílico KOI 144-146 (iítC'0 6,4

Axemplo 42 •preparação de l-( 3~metoxifenil)-3- ( 3-tiazolidlnil) oro-oan-l-ona

Aquece-se sob refluxo enquanto se agita durante 6 noras, uma mistura contendo 15,02 g {0,1 uole) de 3-meto:dLa cetofenona, 12,56 g de cloridrato de tiazoliâina, 19,C2 g (0,25 moles) de diaetoximetano, 40 ml de· tanol e 10 gotas de ácido clorídrico concentrado, depois adiciona-se em porções ?ãais uma quantidade de 19,02 g (0,25 moles) de dimeto-niaetano e aquece-se a mistura reaceional durante mais 6 kc ras. JofíI o arrefecimento cristaliza um precipitado espesso* depois de se filtrar o produto precipitado à temperatura am biente, obtêm-se 14,7 g dè uma substancia, que ê depois re-eristalizada, de metanol, para se obteres 11,7 j (40,6;o) de cloridrato do composto do título, que ê cosipletamente idêntico ao composto descrito no lisemplo 7* bxemplo 43

Areparação de l-fenil-3-(3-tiazoliAinil)propan-l~ona

Prepara-se o cloridrato do composto do título a partir de acetofenom e cloridrato de tiazolidina, de acordo com o Exemplo anterior* com um rendimento de 28,4Çá; p.f. 169-1?0°G, depois de recristalização de metanol* mste sal e idêntico ao do descrito aos Exemplos 1 a 61.

Exemplo 44

Preparação de 1- (4-f luorf eml) -5- (tetrahidro-1,3~tia-zin-5-il) propaa-1- ona

Aquece-se sob refluxo, enquanto se agita, uma mis tura contendo 8,28 g (0,06 moles) de 4-fluoraqetofenona, 11,Cp (0,06 moles), de. bromidrato de tetrahidro-l,3-tiazi*> na, 2,*/0 g (0,09 moles) de pàraformeldeido, 29 ml d.e. etanol e 0,1 ml de ácido bromídrico a 48£. Depois de uma hora, adil clona-se, em porções, uma .quantidade adicional de 1,8 g (0,<pô moles) de paraformaldeído, aquece-se a mistura reaccional durante aiais 2 horas e depois adicionam-se 80 ml de acetona Arrefece-se & mistura a ~5°0 para dar 12,73 g do produto αιχφ ê recristalizadò a partir de metanol para se obterem 9¾02 g (45,0;í) de bromidrato cristalino cintilante do composto do título| p.f* 210-203°0* *ϊ , r

Os composto3 de formula (1) em que BA significa 3.45 0 ' . ul· grupo carbonilo E , E Sr e E representam hidrogénio, mêleneS, que foram preparados tal como se descreveu no templo 44, estão sumarisados na rabela V. tabela ? templo T“0 !<—* «r

Ar ϋ <3 t 2 ' <4» à *J2 »ort renai- Biento 4-5 ferilo H IIBr 181 (HeOn—EtOu ) 54,7 46 3-metilfenilo II IlBr 168 (meO^i-EtOa ) 32,7 ilabela Y (Gont.) «Cigi jiT.»··»**"»'*'- i.irww^—aΜ·#ι MiQ.im.iMiiii smplo Ea* Ar E2 Sal P.F, o~ 0 Eendi- mento JK * 70 4?e 4-metilfenilo  .iJ3r 194 (iie(XI-ÁtO^)· 40,0 4S 2,4-dimetilfe nilo J.V. liBr 167-168 (LeO*--2-propanol) 29,5 49 4^fanilfénilo il HBr 186-188 (,.,©€ύ--StO-i) 59,5 50 $-metoxifenilo iX úBr 164-16$ (mtCj 44,5·· 51 4~&etoxifenilo j-Ί HBr 201 (WleOi^-di--me ti If ormami do 65,5 52 5, dimetoxife nilo rf ;-iBr 195 (neOi) 44,5 55 3,4,5-trimeto-sifenilo ϊΧ }.S> liBr 210-212 (LeC-O- 58,6. 54. 4~fluorfenilo —Oiij IiQla 166 (2—butaao-na-acetonitrilo) 58,8- 55 4-eloroíenilo IIBr 2C5-207 (^eOi) 58*4 5S 4~bromo£enilo aà JBr 210 (SièOii) 56,5 57 5-eloro-2-tie-- niio li iídr 197-201 (M.,) 47,5

Ha preparação deste composto,, o bromiárato dificilmente eri;~t alisável, e tratado com carbonato de potássio, a base de aainocetorta libertada ê extraída em diclorometano e transformada no eloridrato de maneira, usual. exemplo 58

Preparação de l-(4-bromo£snll)-5· -1-ona áusturam-sè e depois aquecem-se 12,56 g (0,1 mole] de cloridrato de tiazolidina, 19,9 & (0,1 mole) de 4-bromoa-cetofenona, 12 ml de uma solução de formaldeído a 5&p (0,14^· moles), 30 ml de etanol e 5 gotas de acido clorídrico concen trado. Depois de um curto período de refluxo, formam-se uma solução homogénea. Depois de uma ebulição de ? horas, a solução evapora-se, vaza-se o resíduo oleoso para dentro de 1000 ml de acetona sob agitação e filtra-se o material de partida precipitado. Depois de se evaporar o filtrado, re-Cristaliza-se o resíduo de etanol ou metanol oara dar o elo-ridrato do composto do título; p.f* 17G°G*

Ixemplo 59

Preparação de 2~(5~tiazoliAinil)acetof enona

Deixa-se a 25°0, durante 12 horas, uma solução coe. tendo 5,67 g (0,0637 moles) de tiazolidina, 9,34 S (0,063? moles) de ui^cl°roacetof enona e 6,50 g (0,0645 moles) de trie tilamina em 30 ml de acetona, entretanto, forma-se um precipitado cristalino espesso que I filtrado, lavado 3 vezes com 90 ml de acetona quente, de cada vez, © a solução combinada de acetona e arrefecida para dar 5*30 g de um precipitado cristalino que ê a forma de base do composto do título.'Depois de se evaporar a água mãe e se tratar o resíduo com éter, obtém-se uma quantidade adicional de 3»00 g que ê idêntico ao produto anterior, com base na cromatografla em camada fina. Ambos os produtos são combinados e convertidos no cloridrato de maneira usual. 0 sal obtido © reerlstalizado de metanol para dar 4,55 S (28,0*0 do cloridrato do composto do títuloj p.f. 168-1?!°G. templo 60 nreparação de 2-(5-tia20lidinil)-4 «-f luoracetof enona

Segue-se o processo descrito no Jásemplo 59« oom excepção de se usar W-eloro-4-fluoracetoíenQiia coso mate-rial de partida para se obter o cloridrato do composto do título com um rendimento de 85% calculado para o produto im puroj p.f* 162-165¾ depois de reeristalização a partir de otaaol. iUéeplo 61

.trepa:

r O

Agita-se a 25 Q durante 8 horas,, uma solução contendo 8,4-5 g (0,05 moles) de /3-cloropropiofenona, 4,10 g (0,05 moles) de acetato de sódio anidro e 4,01 g (0,045 moles) de tiaaolidiaa em 30 ml de etanol. 'depois de se filtra: ? 0 precipitado e se evaporar 0 dissolvente da solução, eonver te-se 0 resíduo oleoso amarelado, pesando 9,5 £, no cloridra to, numa mistura de acetona e eter de maneira usual para dar D O c- S 9 J '-Í3 do produto* Bepois de recristalização de metanol, 0 cloridrato do produto do titulo assim obtido funde a 170-1?! .0 é idêntico ao cloridrato descrito nos xeaplos 1 e 43.

Jsemplo 62 -Preparação de 3-( 5*5-âlsietll-4-etoxicarbonil-3-tiaaoli· · âinil)-1-fenilpropan-1-ona 0 cloridrato do composto do título cosi ura p.f. a 138°t (depois de recristalização de etanol) ê obtido com uai rendimento de 34,6% usando (B.,S)-59-^3imotil-4-etQxicarboniX tiaaolidina e /3 -oloropropiofenosa como substâncias de parti da e seguindo 0 processo descrito no Sxemplo 61.

Preparação de l-(4~olorofenil)-3-( 5,5~d:Í2ietii-4~eto:€i- 0 cloridrato do composto do titulo com ua p.f. a 137¾ (depois d© recristalização de etanol) ê obtido com um rendimento de 83 n&/a usando 3"*dimetil"4"-etoxicarbonij.‘ tiasolidina e 4,/^-dicloropropiofenana coao substancias de partida e «oguiado o processo descrito no templo 61* templo 64-

Preparação de 1,2-difenil-5- ( 5-tiazQXiainll)propar~l- -ona âqueee-se sob refluxo enquanto se agita, uma mistura contendo 3,81 g (0,03 moles) de deoxibensoina, 5,02 g (0,04- aoles de cloridrato de tiasolidina, 2,QC g (0,067 moles) de paraformaldeído e 0,1 ml de ácido clorídrico a 57%* tfma bora depois* adicionais© em porções., â mistura reaccio- nal boaiogénea, uma quantidade adicional de 1,GG g (0*033 mo-· les) de parai or. ..aldeído* Depois de mais 4- noras de reacção, adieionam-se â misturá 60 ml de acetona e depois ax^refece-so num frigorífico* filtra-se a substância de partida precipitada pesando 1*58 g da solução* Depois da evaporação da água mãe, o resíduo oleoso tornasse solido* Depois de se tratar este produto com acetona» obtlm^se 5,9 g de uma -substância cristalina* por filtração* que ê então recristalisada primeiro de acetonitrilo e depois de una mistura 5í1 (vol/vol) de 2-propanol e etanol para se obterem 2,15 S (15An) do clori drato homogéneo do composto do título; p.f. 144-14-6°G.

So cloridrato puro acima* liberta-se a base adieio *·> m nando hidrogenocarbonato de sódio e converte-se no sâl de m4 tano-sulfonato; p.f. 14-5-146°0 depois de recristalização de uma mistura de 1:1 (vol/vol) de 2-propanol e éter dilsopro-pílieo* gxemplo 65

Preparação de l-(4-cloro£eniI)~5~(4-et03dLea£bonil-3---tia2olidinil)-propan-i-oiia

Adie tosam·-se em pequenas porções 10,86 g (0,025 luples) de 4, ^rdieloropropiof enona a uma suspensão contendo 3,OS g (0,05 noles) de ^-etoxitarboailtiazolidina e 4,31 g (0,0525 moles) de acetato de sódio anidro βία 30 ml de e t ano!. absoluto a uma temperatura de. 20 a 25°0, sob.agitação* depois do so aditar durante 5.horas, filtra-se 0 precipitado de elo reto d© sódio e eyapora-se 0 filtrado* Dissolve-se o resíduo oleoso amarelado espesso, em 90 ml de uma mistura 2íl (vol/ /yol) de- acetona e eter e agita-se com carbonato de potássio anidro. Depois de filtração, acidifica-se a solução coo. uma solução etérea de cloreto de hidrogénio e cristaliza-se o precipitado oleoso adicionando acetona*, fíeeristaliza-se o produto obtido a· partir de acetona sob Glorificação, para dar 6,40' g (35» 1?-) de cloridrato do produto do titulo* p.f. 95-96°0.' " templo 66

Preparação de 3~(4-etoxicafbonil-3*~tiakoliãinil)-l-£e-nil-propán-l-ona 0 cloridrato do composto do título ê preparado ta], como se descreveu no Exemplo 65, num rendimento de- 32,7>áj p. f* .83,5Ô0 depois de recristaligação a partir de u.í;a mistura âe acetona e éter* reparação de l-(4~fluorfenil)-3-C^—etoxicarbonil-j-

-tiazolidinil)~ppopan-i-ona 0 cloridrato do composto do título e obtido num rendimento de 39*1%» p*f* 104-10$O0 depois de recristaliza-ção de acetona* exemplo 66

Preparação áe —{ 4-etoxicarboxdl-3~l M 'ΛΓήι-.ι, I .*m>. —*^.T yj|i*T Wn.i h; tl ι·ΙΙ·ιΙΙι,·|ίιΗ·*·>·^Β>·ι*Ι·.ηι··ί»—r*.j -tienil)propan~l-ona

Gote^am-se 8,99 g (0,0515 moles) de E"(3*-cloropro pionil)tiofeno para dentro de uma suspensão contendo 7*90 g (0,G&9 moles) de ^í—etoxicarboniltiazolidina e 4,22 g (0,051!? aoles) de acetato de sódio anidro em 25 ml de etanol absolu to. depois de se agitar durante 9 horas, o cloreto de sódio precipitado sob a forma de cristais brancos finos § filtrado e depois da evaporação do filtrado, I adicionada uma solu ção etérea de cloreto de hidrogénio ao resíduo oleoso amare-· lado, para se obterem 7,65 g (46,5%) de cloridrato do eompos to do tituloj p.f. 97-100°u depois da recristalização a par tir de* acetona. /•templo 69 ' •àcão de l-(4-;clorofenil)-g-( 5.5-diiáe uii~4-mstexi caro onll-3-ti azolidi;

Adicionam-se 10,34 g (0,0509 moles) de 4, /3-diclo ropropiofenona em pequenas porções5 a uma suspensão de 8,50 g (0,0483 moles) de 5í5~dimetil-4*-metom:icarboiiiltiazolidina e 4,18 g (0,0509 moles) de acetato de sódio anidro em 30 ml de etanol absoluto â temperatura ambiente durante 30 minutos sob agitação. Depois de se agitar durante maís 8 horas, filtra-se 0 cloreto de sódio e, depois da evaporação do filtra do, converte-se o resíduo oleoso amarelo no cloridrato adi-

ciorando uma solução etérea de cloreto de hidrogénio. Este sal I recristalizado a partir de etanol para dar um rendimen to de 64,9%; p-f. 140°G. 1 0 composto de fórmula (I) em que E significa um grupo carbonilo e R6 representam hidrogénio, E^ signifi-ca um grupo met oxicarb onilo * E e E7 são grupos me tilo, m e n são 1, que foram preparados tal como se descreveu ao Exem pio 69* estão sumarizados na Tabela VI»

Tabela VI

Exemplo H2» Ar Sal °0 Rendi mento % 70 4-fluorfenilo HC1 134-136 (EtOH) 22,8 71 4-bromofenilo SOI 148 (EtOH) 62,1 72 2-tienilo H01 138 (EtOH-éter) 36,1

Exemplo 73 pent-1-en-3-ona

Aquece-se sob refluxo enquanto se agita, uma mistura contendo 5*45 g (0,057 moles) de 4-£enil-3-buten-2-ona 6,81 g (0,037 moles) de bromidrato de tetrahidro-1, 3-tiazi-na, 1,50 g (0,05 moles) de paraformaldeído, 20 ml de etanol e 0*1 ml de acido bromidrico a 48%♦ Depois de uma hora, adiciona-se uma quantidade adicional de 1,27 g (0*042 moles) do paraformaldeído e leva-se a refluxo a mistura reaccional durante mais duas horas· Depois de se adicionarem 15 ml de aco tona, arrefece-se a mistura reaccional eontendo 0 produto cristalino e filtra-se para dar 8,1 g de bromidrato cristã-

Xino do composto do título que I então reeristalizado duas vezes de metanol, para se obterem $,95 g de bromidrato puro O precipitado obtido depois da recristalização contem metanol solvato que pode ser removido a ?8°G, sob pressão reduzida. 0 rendimento e de 51,2% calculado para o produto reeristalizado puro; p.f. 179°G.

Exemplo 74

Preparação de l-(4-olorofemii)-5-(tetrafaidro-1.5-tiaziH--3-il)pent-l-en-5-ona 0 bromidrato do composto do título ê obtido tal ca mo se descreveu no Exemplo 73 num rendimento de 45,1%; p«f. 181-182°C depois de recristalização de metanol.

Exemplo 75

Preparação de 2-ben2Íl-l-£e;ail-3~(5-tiazolidinil)propan--1-ona

Agita-se sob refluxo durante 6 horas, uma mistura contendo 10,51 g (0,05 moles) de 1,3-difenilpropan-l-ona, 6,28 g (0,05 moles) de cloridrato de tiazolidina, 3,75 g (0,125 moles) de paraformaldeído e 25 ml de acido clorídrico a 37%· Depois de se arrefecer precipitam 2,50 g de um produto branco da mistura reaccional que e cloridrato de tiazelidira inalterado. Depois da evaporação do filtrado, lava-se 0 resíduo amarelo claro, pesando 16,52 g, muito bem, três vezes com 20 ml de éter de cada vez* Deste modo, obtêm-se 7,80 g de uma substância semelhante a pó branco que é suspen sa em agua e a parte insoldvel ê recristalizada duas vezes a partir de 2-propanol para se obterem 3,50 g (20,1%) de cia ridrato do composto do título ; p.f* 134°C.

Exemplo 76

Preparação de 1-( 4-fluorfenilV3-( 2-metil-3-tiazolidin: .1)· propan-l-ona or

Adicionam-se 3,73 g (0,02 moles) de y$-eloro-4-flu propiofenona em pequenas porções, â temperatura ambiente, a uma suspensão contendo 2,06 g (0,02 moles) de 2-metil-tiazo lidina e 1,64 g (0,02 moles) de acetato de sêdio anidro em 20 ml de etanol, durante 30 minutos, enquanto se agita. Depois de se agitar durante mais 3 noras, evapora-se a mistura reaccional, adiciona-se ao resíduo amarei© oleoso uma so luçâo saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e extrai-se duas vezes, cada vez com 30 ml de êter- Depois de se seear e se evaporar o extraeto, dissolve-se o resíduo oleoso amarelo em acetona e acidifica-se com ácido bromídrico a 48 Deste modo, obtêm-se 4,26 g de m produto cristalino branco e recristaliza-se duas vezes de etanol paru dar 2,00 g (29, de bromidrato do composto do tituloj p.f. 131-152%.

Os compostos de fórmula (I), em que signifiea um grupo carbonilo, R2, R^, R^ e Έ? são Hidrogénio e n bem como m são 1, que foram preparados tal como se descreveu no Exemplo 76» estão sumarizados na iSabela ¥11. tabela ¥11

Exemplo KSU Ar K6 8al M.F. Rendi-% mento % 77 4-eloroferilo metilo HBr 154 (EtOH) 56,6 78 4-fluorfenilo etilo HBr 160 (EtOH) 38,4 . 79 4-clorofenilo etilo HBr 152 (EtQI) 62,4 80 4-fiuorfenilo 4-fluorfenilo HG1 139,5 (EtOH) 11,4

Claims (2)

1. 34

   REIVINDICAÇÕES: Ia. - Processo para a preparaçao de ..novos compostos heterocíclicos contendo azoto e enxofre de fórmula (I)· /°\ Ar-R -OH- ( CHg) jjj-N S -S5 (D (OH) —0-R u H- R na qual representa um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente mo-nosubstituído ou polissubstituído; significa um grupo carbonilo ou um grupo l-oxo-2-alcen--alfa, ómega-ileno contendo 3 a 6 átomos de carbono; significa hidrogénio hidrogénio, alquilo em C^-C^, fenilo ou um grupo fenil-(alquilo em significa hidrogénio ou um grupo (alcoxi em C^-C^)-carbo-nilo; 5 Ar R* R2 6 e R representam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo alquilo èm C^-C^; significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^ ou um grupo halogenofenilo; é 0 ou 1; e é 1 ou 2, com a condição de que R significa hidrogénio quando m é 0, bem como dos sais de adiçao de ácido destes compostos, carac-terizado pelo facto de a) se fazer reagir uma cetona de fórmula (IV) - 35 -

   Ar-R1-ÇH-CCH2)ra-X {IV) 12 !r2 em que Ar, R , R em são tal como se definiu acima e % representa halogéneo, com um composto heteroeíclico de fórmula (III)

   (III) contendo enxofre e azoto, em que R^, R4, R^, R6 e n são tal como se definiu acima e, se assim se desejar, se transformar o composto da fórmula (I) obtido no seu sal de adição de ácido; ou b) se fazer reagir uma cetona da fórmula (II) Ar-R1-CH-H R2 (II) ✓ 1 2 em que Ar, R e R são tal como se definiu acima, com um sal de um composto heterocíclicò da fórmula (III) contendo enxofre 3 4 5 6 e azoto, em R , R , R , R e n são tal como se definiu acima v e com formaldeído ou uma fonte de formaldeído para se obter compostos da fórmula (I) em que Ar, R1, R2, R^, R4, R5, R6 ej? n são como se definiu acima, em' é 1. 2- - Processo de acordo com a reivindicação 1, variante de processo a) ou b), caracterizado pelo facto de a re-acção ser levada a cabo no seio de um dissolvente polar, de ΛΛ. - V preferência,, num alcanol em C^-Cg ou cetona. , 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1, va riante de processo a), caracterizado pelo facto de se usar

   uma amina terciária inferior, de preferência trimetilamina ou acetato de sódio como agente de ligação de ácido» 4$. - Pr.ocess© de acordo com a reivindicação f, vu riante de processo b), caracterizado pelo facto de se usar paraformaldeído ou dimetoximetano como substância que forne ce formaldeído. 5*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, cu racterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de fórmula (X) em que Ar representa um grupo fenilo ou tienilo opcionalmente monas substituído ou polissubstituido por halogéneo, alquilo em CJ-j-C^, alcoxi em 0^-0^, nitro, fenil-(alcoxi em alquiltio em 0^-0g_* alquilsulfonilo em halogenofe nilo, fenilo ou piperidinor ” " -; 1 R significa um grupo carbonilo ou alquilenocarbonilo·, p R representa hidrogénio, alquilo em G^-C^, fenilo ou benzi lo; R^ significa hidrogénio ou um grupo (alcoxi em C^-C^)-carbo niloj R2*- e R^ representam, independentemente um do outro, hidrogê nio ou um grupo alquilo em G-j-G^j 6 R representa hidrogénio, um grupo alquilo em ou um grupo fenilo substituído por halogéneo; m é 0 ou Ij e n é 1 ou 2, com a condição de que R signifique hidrogénio quando m é 0, bem como os sais de adição de ácido destes compostos. ca 6â. - processo de acordo com a reivindicação 1, racterizado pelo facto de, como produto final, se obter um

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2. 82 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se misturar como ingrediente activo um novo composto heterocíclico contendo azoto e enxofre da fórmula (I), em que Ar» R^, R2, R^, R4, R^» R®. m e n são tal como se definiu na reivindicação 1, com a condição de que R signifique hidrogénio quando m é 0 ou um sal de adição de ácido farmaceutidamente preparado usando o processo de acordo com a reivindicação 6, com agentes veiculares e/ou aditivos normalmente pisados na indústria farmacêutica e se transformarem os mesmos numa composição farmacêutica. 9Q - Método para tratamento de pacientes que sofrem de lesões hipóxicas cerebrais de várias origens tais como a demência senil, a doença de Alzheimer, a hipoxia que se segue à ar-terosclerose a demência multi-infartual ou perturbações da função cognitiva, caracterizadoopelo facto de se usar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um novo composto heterocícli- co contendo azoto e enxofre da fórmula (I), em que Ar, R1, R2, 3 4 5 6 R , R , R , R , m e n são tal como se definiu na reivindicação 1, com a condição de que R2 signifique hidrogénio quando n é 0 ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável a ser administrada por via oral ou parentérica, de preferência, compreendida entre cerca de 0,1 e 50 mg/kg de peso corporal. t I Lisboa, 0 Agente Oficial da

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