JPH0558999A - カルバミン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents
カルバミン酸誘導体及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的及び効果】 抗健忘症活性を有するカルバミン酸
誘導体又は薬理的に許容できる酸付加塩を有効成分とす
る抗痴呆薬を提供する。 【構成】 一般式（１） （式中、Ａｒは置換基を１個以上有してもよい芳香族複
素環又はそのベンゼン縮合環、又は置換基を１個以上有
してもよいフェニル基を表し、Ｒ1 は水素原子、低級ア
ルキル基を表し、Ｒ2 はハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、置換基を１個以上有してもよいフェ
ニル基、ナフチル基又は５員もしくは６員の複素環及び
そのベンゼン縮合環を表し、Ｘ及びＹは、同一又は相異
なって硫黄原子、酸素原子を表す）で表されるカルバミ
ン酸誘導体又はその酸付加塩。
誘導体又は薬理的に許容できる酸付加塩を有効成分とす
る抗痴呆薬を提供する。 【構成】 一般式（１） （式中、Ａｒは置換基を１個以上有してもよい芳香族複
素環又はそのベンゼン縮合環、又は置換基を１個以上有
してもよいフェニル基を表し、Ｒ1 は水素原子、低級ア
ルキル基を表し、Ｒ2 はハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、置換基を１個以上有してもよいフェ
ニル基、ナフチル基又は５員もしくは６員の複素環及び
そのベンゼン縮合環を表し、Ｘ及びＹは、同一又は相異
なって硫黄原子、酸素原子を表す）で表されるカルバミ
ン酸誘導体又はその酸付加塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗健忘症活性を有する
カルバミン酸誘導体又はその薬理的に許容できる酸付加
塩、その製造方法及びそれらを製造するための中間体並
びにカルバミン酸誘導体又はその薬理的に許容できる酸
付加塩を成分とする抗痴呆薬に関する。
カルバミン酸誘導体又はその薬理的に許容できる酸付加
塩、その製造方法及びそれらを製造するための中間体並
びにカルバミン酸誘導体又はその薬理的に許容できる酸
付加塩を成分とする抗痴呆薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、平均寿命の長期化に伴い、アルツ
ハイマー型老人性痴呆などの痴呆症が、医学的にも社会
的にも大きな問題となってきている、痴呆患者は、知的
能力の喪失、記憶障害、抽象的思考の障害、失語、失
行、見当識障害などの症状を示し、その基本的機能の障
害は、記憶の形成あるいは、保持された記憶の発現能力
の障害にある。
ハイマー型老人性痴呆などの痴呆症が、医学的にも社会
的にも大きな問題となってきている、痴呆患者は、知的
能力の喪失、記憶障害、抽象的思考の障害、失語、失
行、見当識障害などの症状を示し、その基本的機能の障
害は、記憶の形成あるいは、保持された記憶の発現能力
の障害にある。
【０００３】しかしながら、現在までのところこれを有
効に治療できる薬剤は皆無に等しく、早急な治療薬の開
発が望まれている。
効に治療できる薬剤は皆無に等しく、早急な治療薬の開
発が望まれている。
【０００４】ところで、本発明カルバミン酸誘導体の類
似物としては、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，４４，２５（１９
８９）に記載された麻酔作用を有する一般式（１０） （式中、Ｒ5 は、エチル、プロピル、ブチル基を表し、
Ｒ6は、水酸基、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキ
シ、ヘプトキシ基を表す）
似物としては、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，４４，２５（１９
８９）に記載された麻酔作用を有する一般式（１０） （式中、Ｒ5 は、エチル、プロピル、ブチル基を表し、
Ｒ6は、水酸基、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキ
シ、ヘプトキシ基を表す）
【０００５】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４，７１０
（１９７１）に記載された局所麻酔作用を有する一般式
（１１）及び（１２） （式中、Ｒ7 は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓ
ｏ−プロピル、ｔ−ブチル基を表し、Ｒ8 は、メチル
基、塩素原子を表す） （式中、Ｒ9 は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓ
ｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル基を表し、Ｒ10
は水素原子、メチル基を表し、Ｒ11は、ｏ位に置換した
メチル基、ｏ・ｍ・ｐ位の各位置に置換したハロゲン原
子、ｐ位に置換したメトキシ、ｐ位に置換したアセチル
基を表す）
（１９７１）に記載された局所麻酔作用を有する一般式
（１１）及び（１２） （式中、Ｒ7 は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓ
ｏ−プロピル、ｔ−ブチル基を表し、Ｒ8 は、メチル
基、塩素原子を表す） （式中、Ｒ9 は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓ
ｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル基を表し、Ｒ10
は水素原子、メチル基を表し、Ｒ11は、ｏ位に置換した
メチル基、ｏ・ｍ・ｐ位の各位置に置換したハロゲン原
子、ｐ位に置換したメトキシ、ｐ位に置換したアセチル
基を表す）
【０００６】Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，５９，３０
３（１９７０）に記載された抗動脈硬化用剤の応用研究
において比較化合物として合成された一般式（１３） （式中、Ｒ12は、水素原子、メチル基、塩素原子を表
し、Ｒ13は、ｏ・ｍ・ｐ位に置換した塩素原子、メチル
基を表す）
３（１９７０）に記載された抗動脈硬化用剤の応用研究
において比較化合物として合成された一般式（１３） （式中、Ｒ12は、水素原子、メチル基、塩素原子を表
し、Ｒ13は、ｏ・ｍ・ｐ位に置換した塩素原子、メチル
基を表す）
【０００７】Ｅｇｙｐｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃ
ｉ．，２６，２６７（１９８５）に記載されたコリンエ
ステラーゼ阻害作用を有する一般式（１４） （式中、Ｒ14は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、フェニル基を表す）等の化合物が知られてい
る。しかしながら、これらのカルバミン酸誘導体におい
ては抗健忘作用を示すことは、全く知られておらず、本
発明カルバミン酸誘導体とは構造を異にするものであ
る。
ｉ．，２６，２６７（１９８５）に記載されたコリンエ
ステラーゼ阻害作用を有する一般式（１４） （式中、Ｒ14は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、フェニル基を表す）等の化合物が知られてい
る。しかしながら、これらのカルバミン酸誘導体におい
ては抗健忘作用を示すことは、全く知られておらず、本
発明カルバミン酸誘導体とは構造を異にするものであ
る。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
のような痴呆患者の現状を考慮し、痴呆の諸症状に有効
で、かつ安全性の高い記憶障害改善薬を提供することに
ある。
のような痴呆患者の現状を考慮し、痴呆の諸症状に有効
で、かつ安全性の高い記憶障害改善薬を提供することに
ある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規の抗
痴呆薬の開発を目的として、鋭意研究を重ねた結果、本
発明のカルバミン酸誘導体とその酸付加塩に優れた抗健
忘作用のあることを見出した。
痴呆薬の開発を目的として、鋭意研究を重ねた結果、本
発明のカルバミン酸誘導体とその酸付加塩に優れた抗健
忘作用のあることを見出した。
【００１０】すなわち、本発明によって、一般式（１） （式中、Ａｒは置換基を一個以上有してもよい芳香族複
素環又はそのベンゼン縮合環、又は置換基を一個以上有
してもよいフェニル基を表し、Ｒ1 は水素原子、低級ア
ルキル基を表し、Ｒ2 はハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、置換基を一個以上有してもよいフェ
ニル基、ナフチル基又は５員もしくは６員の複素環及び
そのベンゼン縮合環を表し、Ｘ及びＹは、同一又は相異
なって硫黄原子、酸素原子を表す）で表されるカルバミ
ン酸誘導体又はその酸付加塩に、驚くべき優れた抗健忘
作用のあることを見出し、本発明を完成するに至ったも
のである。
素環又はそのベンゼン縮合環、又は置換基を一個以上有
してもよいフェニル基を表し、Ｒ1 は水素原子、低級ア
ルキル基を表し、Ｒ2 はハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、置換基を一個以上有してもよいフェ
ニル基、ナフチル基又は５員もしくは６員の複素環及び
そのベンゼン縮合環を表し、Ｘ及びＹは、同一又は相異
なって硫黄原子、酸素原子を表す）で表されるカルバミ
ン酸誘導体又はその酸付加塩に、驚くべき優れた抗健忘
作用のあることを見出し、本発明を完成するに至ったも
のである。
【００１１】
【作用】本発明の一般式（１）において、『置換基を１
個以上有しても良い芳香族複素環又はそのベンゼン縮合
環』とは、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジ
ル、ピラジル、キノリル、ベンゾチアゾリル等のヘテロ
原子を１〜３個含むものが挙げられ、『低級アルキル』
とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピ
ル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げ
られる。
個以上有しても良い芳香族複素環又はそのベンゼン縮合
環』とは、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジ
ル、ピラジル、キノリル、ベンゾチアゾリル等のヘテロ
原子を１〜３個含むものが挙げられ、『低級アルキル』
とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピ
ル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げ
られる。
【００１２】『置換基を１個以上有してもよい芳香族複
素環又はそのベンゼン縮合環』及び『置換基を１個以上
有してもよいフェニル基又は、ナフチル基又は、５員も
しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環』における
『置換基』とは、ハロゲン原子、ハロゲン置換されても
よい低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ、ニト
ロ、アミノ（このアミノ基は、アシル、例えばアセチル
等によって置換されてもよく、又、１〜２個の低級アル
キルによって置換されてもよい）、水酸基（この水酸基
はアシル、例えばアセチル等によって置換されてもよ
い）、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、
ベンゼン環等が挙げられる。
素環又はそのベンゼン縮合環』及び『置換基を１個以上
有してもよいフェニル基又は、ナフチル基又は、５員も
しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環』における
『置換基』とは、ハロゲン原子、ハロゲン置換されても
よい低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ、ニト
ロ、アミノ（このアミノ基は、アシル、例えばアセチル
等によって置換されてもよく、又、１〜２個の低級アル
キルによって置換されてもよい）、水酸基（この水酸基
はアシル、例えばアセチル等によって置換されてもよ
い）、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、
ベンゼン環等が挙げられる。
【００１３】「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素が挙げられ、「低級アルコキシ」とは、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ等の直鎖もしくは分岐した
炭素数１〜４のものが挙げられ、「低級アルコキシカル
ボニル」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等の炭素数１〜４のものが挙げられる。
素、ヨウ素が挙げられ、「低級アルコキシ」とは、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ等の直鎖もしくは分岐した
炭素数１〜４のものが挙げられ、「低級アルコキシカル
ボニル」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等の炭素数１〜４のものが挙げられる。
【００１４】『５員もしくは６員の複素環およびそのベ
ンゼン縮合環』とは、飽和もしくは不飽和の単環式基お
よびそのベンゼン縮合環式基であり、例えば、ピペリジ
ル、ピペラジル、モルホリル、フラニル、チエニル、ピ
ロリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラ
ジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、
ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキ
サリル、シンノリル等が挙げられる。
ンゼン縮合環』とは、飽和もしくは不飽和の単環式基お
よびそのベンゼン縮合環式基であり、例えば、ピペリジ
ル、ピペラジル、モルホリル、フラニル、チエニル、ピ
ロリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラ
ジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、
ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキ
サリル、シンノリル等が挙げられる。
【００１５】『酸付加塩』とは、例えば、塩酸、クエン
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等のような薬理的
に許容できる塩である。
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等のような薬理的
に許容できる塩である。
【００１６】『アミノ基の保護基』とは、例えば、アセ
チル、プロピオニルのような低級アシル基、メトキシカ
ルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級
アルコキシカルボニル基が挙げられる。
チル、プロピオニルのような低級アシル基、メトキシカ
ルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような低級
アルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００１７】『脱離基』とは、例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基のようなス
ルホニルオキシ基が挙げられる。
臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基のようなス
ルホニルオキシ基が挙げられる。
【００１８】『縮合剤』とは、例えば、Ｎ，Ｎ´−カル
ボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、炭酸Ｎ，Ｎ´−スク
シンイミジル（ＤＳＣ）やＮ，Ｎ´−チオカルボニルジ
イミダゾール（ＴＣＤＩ）のようなカルボニルジイミダ
ゾール類、例えば、トリクロロメチルクロロホルメート
やトリホスゲンのようなホスゲン又はその類似物が挙げ
られる。
ボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、炭酸Ｎ，Ｎ´−スク
シンイミジル（ＤＳＣ）やＮ，Ｎ´−チオカルボニルジ
イミダゾール（ＴＣＤＩ）のようなカルボニルジイミダ
ゾール類、例えば、トリクロロメチルクロロホルメート
やトリホスゲンのようなホスゲン又はその類似物が挙げ
られる。
【００１９】本発明化合物は、例えば、次に示す製法に
より製造される。一般式（１）で示される化合物は、一
般式（２） （Ａｒ及びＸは、前述のとおり。）で示される化合物を
用いて以下の２つの方法で合成できる。
より製造される。一般式（１）で示される化合物は、一
般式（２） （Ａｒ及びＸは、前述のとおり。）で示される化合物を
用いて以下の２つの方法で合成できる。
【００２０】（Ａ）一般式（２）で示される化合物と相
当するアミノ体を適当な溶媒、例えば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等中、−２０℃
〜室温にて縮合剤の存在下に２〜４時間反応させて合成
できる。ここで縮合剤とは、ホスゲン又はその類似物
（例えば、トリクロロメチルクロロホルメートやトリホ
スゲン等）を適当な塩基、例えば、トリエチルアミン等
の存在下に反応させるか、又は、Ｎ，Ｎ´−カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）、炭酸Ｎ，Ｎ´−スクシンイ
ミジル（ＤＳＣ）やＮ，Ｎ´−チオカルボニルジイミダ
ゾール（ＴＣＤＩ）を用いて、ウレタン部位のカルボニ
ル基を導入することを意味する。
当するアミノ体を適当な溶媒、例えば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等中、−２０℃
〜室温にて縮合剤の存在下に２〜４時間反応させて合成
できる。ここで縮合剤とは、ホスゲン又はその類似物
（例えば、トリクロロメチルクロロホルメートやトリホ
スゲン等）を適当な塩基、例えば、トリエチルアミン等
の存在下に反応させるか、又は、Ｎ，Ｎ´−カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）、炭酸Ｎ，Ｎ´−スクシンイ
ミジル（ＤＳＣ）やＮ，Ｎ´−チオカルボニルジイミダ
ゾール（ＴＣＤＩ）を用いて、ウレタン部位のカルボニ
ル基を導入することを意味する。
【００２１】（Ｂ）一般式（２）で示される化合物と相
当するイソシアン酸エステル或いはイソチオシアン酸エ
ステルを適当な溶媒、例えば、エーテル、ベンゼン、テ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムア
ミド等中又は、無溶媒にて室温〜８０℃の反応温度で、
必要に応じて適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、
トリエチルアミン等の存在下１〜３時間反応させること
で合成できる。ここで、相当するイソシアン酸エステル
或いはイソチオシアン酸エステルとは、相当するカルボ
ン酸或いはチオカルボン酸に塩化チオニル、アジ化ナト
リウムを順次反応させた後、又は、ジフェニルリン酸ア
ジド（ＤＰＰＡ）を反応させた後、クルチウス転位によ
りｉｎ ｓｉｔｕで合成したイソシアン酸エステル或い
はイソチオシアン酸エステルをも含有する。
当するイソシアン酸エステル或いはイソチオシアン酸エ
ステルを適当な溶媒、例えば、エーテル、ベンゼン、テ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムア
ミド等中又は、無溶媒にて室温〜８０℃の反応温度で、
必要に応じて適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、
トリエチルアミン等の存在下１〜３時間反応させること
で合成できる。ここで、相当するイソシアン酸エステル
或いはイソチオシアン酸エステルとは、相当するカルボ
ン酸或いはチオカルボン酸に塩化チオニル、アジ化ナト
リウムを順次反応させた後、又は、ジフェニルリン酸ア
ジド（ＤＰＰＡ）を反応させた後、クルチウス転位によ
りｉｎ ｓｉｔｕで合成したイソシアン酸エステル或い
はイソチオシアン酸エステルをも含有する。
【００２２】一般式（２）で示される化合物の一部は既
知であって、特開平２−８３３６９号公報又はＨｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ １６（１１），１８８３（１９８
１）に準じて合成することができる。
知であって、特開平２−８３３６９号公報又はＨｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ １６（１１），１８８３（１９８
１）に準じて合成することができる。
【００２３】一般式（１）で示される化合物は、一般式
（５）と一般式（６）とを、適当な溶媒中、例えば、エ
タノール、イソアミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノー
ル等中、適当な塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等の存在下、室温〜溶媒の沸点にて、５〜２
０時間反応させることによっても合成できる。この際、
酢酸ナトリウム、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウム
を共存させると、反応は促進される。 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ及びＹは前述の通りであ
る、Ｚは脱離基を表す）
（５）と一般式（６）とを、適当な溶媒中、例えば、エ
タノール、イソアミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノー
ル等中、適当な塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等の存在下、室温〜溶媒の沸点にて、５〜２
０時間反応させることによっても合成できる。この際、
酢酸ナトリウム、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウム
を共存させると、反応は促進される。 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ及びＹは前述の通りであ
る、Ｚは脱離基を表す）
【００２４】ここで、一般式（５）で示される化合物
は、以下のスキームに従い合成することができる。 （７） （８） （５） （式中、Ｒはアミノ基の保護基を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ
及びＹは前述の通り）すなわち、一般式（５）で示され
る化合物は、ヒドロキシ又はメルカプトピペリジンの窒
素原子を保護した化合物である一般式（７）の化合物
を、前述の（Ａ）又は（Ｂ）の方法に準じて一般式
（８）の化合物とした後、脱保護することにより合成す
ることができる。
は、以下のスキームに従い合成することができる。 （７） （８） （５） （式中、Ｒはアミノ基の保護基を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ
及びＹは前述の通り）すなわち、一般式（５）で示され
る化合物は、ヒドロキシ又はメルカプトピペリジンの窒
素原子を保護した化合物である一般式（７）の化合物
を、前述の（Ａ）又は（Ｂ）の方法に準じて一般式
（８）の化合物とした後、脱保護することにより合成す
ることができる。
【００２５】ここでは脱保護反応は、適当な溶媒、例え
ば、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド等中で、例えば塩酸、硫酸等の酸の存在下、室温
〜溶媒の沸点で１〜１０時間反応させることで行うこと
ができる。
ば、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド等中で、例えば塩酸、硫酸等の酸の存在下、室温
〜溶媒の沸点で１〜１０時間反応させることで行うこと
ができる。
【００２６】なお、一般式（１），（２），（５），
（７），（８）及び（９）の化合物は、ピペリジン環上
の置換基の位置によっては不斉炭素を有し、その不斉炭
素に基づく２種の光学異性体が存在するが、その各々、
あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含され
る。
（７），（８）及び（９）の化合物は、ピペリジン環上
の置換基の位置によっては不斉炭素を有し、その不斉炭
素に基づく２種の光学異性体が存在するが、その各々、
あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含され
る。
【００２７】又、一般式（１）で示される化合物の薬理
的に許容できる酸付加塩が必要とされる場合、合成した
カルバミン酸エステルは、例えば、塩酸等の無機酸、又
は、コハク酸等の有機酸と反応させて得る事ができる。
的に許容できる酸付加塩が必要とされる場合、合成した
カルバミン酸エステルは、例えば、塩酸等の無機酸、又
は、コハク酸等の有機酸と反応させて得る事ができる。
【００２８】
【実施例】本発明化合物の製造例及び実施例を記載し、
本発明を更に詳細に説明する。
本発明を更に詳細に説明する。
【００２９】実施例１ [4-(1-(4- ピリジン) ピペリジル)] 1-ナフチルカルバ
メート
メート
【００３０】水素化ナトリウム（３２０mg）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３０ml）懸濁液に、０℃、アル
ゴン雰囲気下、１−（４−ピリジル）−４−ピペリジノ
ール（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
０ml）溶液を滴下し、更に３０分攪拌後、１−ナフチル
イソシアネート（１．１４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ml）溶液を加え、室温にて約５時間３０
分攪拌した。攪拌後、この反応液に水を注ぎ、塩化メチ
レンで抽出して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒
を減圧留去して粗結晶を得、これを再結晶（アセトニト
リル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）して黄色粉末晶
である表題化合物５５０mgを得た。
ジメチルホルムアミド（３０ml）懸濁液に、０℃、アル
ゴン雰囲気下、１−（４−ピリジル）−４−ピペリジノ
ール（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
０ml）溶液を滴下し、更に３０分攪拌後、１−ナフチル
イソシアネート（１．１４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ml）溶液を加え、室温にて約５時間３０
分攪拌した。攪拌後、この反応液に水を注ぎ、塩化メチ
レンで抽出して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒
を減圧留去して粗結晶を得、これを再結晶（アセトニト
リル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）して黄色粉末晶
である表題化合物５５０mgを得た。
【００３１】融点 ２３３〜２３４℃ 元素分析（％） Ｃ21Ｈ21Ｎ3 Ｏ2 として 計算値 Ｃ：７２．６０ Ｈ：６．０９ Ｎ：１２．１０ 実測値 Ｃ：７２．５７ Ｈ：６．０７ Ｎ：１２．２０
【００３２】実施例２ [4-(1-(4- ピリジル）ピペリジル)] 4-クロロフェニ
ルカルバメート
ルカルバメート
【００３３】1-(4- ピリジル)-4-ピペリジノール(400ｍ
ｇ) をベンゼン溶液中、4-クロロ安息香酸(350mg) 、Ｄ
ＰＰＡ(0.48ml)、トリエチルアミン(0.31ml)と共に、約
６時間加熱還流する。冷後、溶媒を減圧留去して無色残
渣を得、これを再結晶（アセトニトリル）し、無色針状
晶である表題化合物２８０mg得た。
ｇ) をベンゼン溶液中、4-クロロ安息香酸(350mg) 、Ｄ
ＰＰＡ(0.48ml)、トリエチルアミン(0.31ml)と共に、約
６時間加熱還流する。冷後、溶媒を減圧留去して無色残
渣を得、これを再結晶（アセトニトリル）し、無色針状
晶である表題化合物２８０mg得た。
【００３４】融点 ２４０〜２４１℃ 元素分析（％） Ｃ17Ｈ18ＣｌＮ3 Ｏ2 として 計算値 Ｃ：６１．５４ Ｈ：５．４７ Ｎ：１２．６６ 実測値 Ｃ：６１．５７ Ｈ：５．４４ Ｎ：１２．５９
【００３５】実施例２Ａ [4-(1-(4- ピリジル）ピペリジル)] 4-クロロフェニル
カルバメート
カルバメート
【００３６】4-ピペリジル4-クロロフェニルカルバメー
ト（10.11 ｇ）のイソアミルアルコール(200ml) 溶液
に、室温下、塩酸4-クロロピリジン(5.95 ｇ) 、炭酸水
素ナトリウム(6.67 ｇ) を順次加え、アルゴン雰囲気下
約８時間加熱還流した。冷後、混合物をセライト濾過
し、残渣を温エタノールで洗浄した。濾液は濃縮し、ア
ルカリ条件下、塩化メチレン抽出し、この有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣は、酢酸エチルを入れて結晶化させ、これを再結
晶に付して、表題化合物3.8 ｇを得た。この化合物の機
器分析データは、実施例２のものと一致した。
ト（10.11 ｇ）のイソアミルアルコール(200ml) 溶液
に、室温下、塩酸4-クロロピリジン(5.95 ｇ) 、炭酸水
素ナトリウム(6.67 ｇ) を順次加え、アルゴン雰囲気下
約８時間加熱還流した。冷後、混合物をセライト濾過
し、残渣を温エタノールで洗浄した。濾液は濃縮し、ア
ルカリ条件下、塩化メチレン抽出し、この有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣は、酢酸エチルを入れて結晶化させ、これを再結
晶に付して、表題化合物3.8 ｇを得た。この化合物の機
器分析データは、実施例２のものと一致した。
【００３７】実施例２Ｂ [4-(1-(4- ピリジル）ピペリジル)] 4-クロロフェニル
カルバメート塩酸塩
カルバメート塩酸塩
【００３８】[4-(1-(4- ピリジル）ピペリジル)] 4-ク
ロロフェニルカルバメート(500mg)をエチレングリコー
ルとＤＭＦの混合液（40ml）に溶解し、０℃に冷却し、
塩化水素ガスを３０分間導入した。次いで、これを減圧
留去し、析出した結晶をエタノールから再結晶し、２５
０mgの表題化合物を得た。
ロロフェニルカルバメート(500mg)をエチレングリコー
ルとＤＭＦの混合液（40ml）に溶解し、０℃に冷却し、
塩化水素ガスを３０分間導入した。次いで、これを減圧
留去し、析出した結晶をエタノールから再結晶し、２５
０mgの表題化合物を得た。
【００３９】融点 ２６８〜２７０℃ 元素分析（％） Ｃ17Ｈ18ＣｌＮ3 Ｏ2 ・ＨＣｌとして 計算値 Ｃ：５５．４５ Ｈ：５．２０ Ｎ：１１．４１ 実測値 Ｃ：５５．３１ Ｈ：５．１５ Ｎ：１１．２８
【００４０】実施例３ [4-(1-(4- ピリジル）ピペリジル)] Ｎ−メチル-4- ク
ロロフェニルカルバメート
ロロフェニルカルバメート
【００４１】Ｎ−メチル-4- クロロアニリン(1.02ml)の
塩化メチレン(20ml)溶液に、０℃アルゴン雰囲気下、ト
リクロロメチルクロロホルメート(0.66ml)を滴下し、０
℃にて１時間３０分攪拌後、トリエチルアミン（1.17m
l) を加えてさらに、０℃で１時間攪拌した。放置後、1
-(4- ピリジル)-4 ピペリジノール(1.5ｇ) の塩化メチ
レン(15ml)溶液を滴下し、さらに、トリエチルアミン
(1.17ml)を加えて０℃で２０分間、室温に戻して１時
間、さらに、加熱還流２時間させた。反応液を水に注
ぎ、塩化メチレンにて抽出し、この有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝５：３）で精製した。得られた粗結晶を
石油エーテルにて洗浄し、無色粉末状晶である表題化合
物１．２７ｇを得た。
塩化メチレン(20ml)溶液に、０℃アルゴン雰囲気下、ト
リクロロメチルクロロホルメート(0.66ml)を滴下し、０
℃にて１時間３０分攪拌後、トリエチルアミン（1.17m
l) を加えてさらに、０℃で１時間攪拌した。放置後、1
-(4- ピリジル)-4 ピペリジノール(1.5ｇ) の塩化メチ
レン(15ml)溶液を滴下し、さらに、トリエチルアミン
(1.17ml)を加えて０℃で２０分間、室温に戻して１時
間、さらに、加熱還流２時間させた。反応液を水に注
ぎ、塩化メチレンにて抽出し、この有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝５：３）で精製した。得られた粗結晶を
石油エーテルにて洗浄し、無色粉末状晶である表題化合
物１．２７ｇを得た。
【００４２】融点 ７６〜７９℃ 元素分析（％） Ｃ18Ｈ20ＣｌＮ3 Ｏ2 ・ 2/5Ｈ2 Ｏと
して 計算値 Ｃ：６１．２４ Ｈ：５．９４ Ｎ：１１．９０ 実測値 Ｃ：６１．２８ Ｈ：５．８６ Ｎ：１２．０５
して 計算値 Ｃ：６１．２４ Ｈ：５．９４ Ｎ：１１．９０ 実測値 Ｃ：６１．２８ Ｈ：５．８６ Ｎ：１２．０５
【００４３】実施例４ [4-(1-(4- ピリジル）ピペリジル)] フェニルカルバメ
ート
ート
【００４４】4-ピペリジルフェニルカルバメート（２
ｇ）のイソアミルアルコール（５０ml）溶液に、室温
下、塩酸4-クロロピリジン（１．４ｇ）、ヨウ化ナトリ
ウム（１．４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．６ｇ）を
順次加え、アルゴン雰囲気下、約１２時間加熱還流し
た。冷後、混合物に水を加えて反応を止め、アルカリ条
件下、塩化メチレンにて抽出し、この有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エチ
ル）で精製した。得られた粗結晶は、酢酸エチルとエタ
ノールの混液から再結晶することで淡黄色粉末状晶であ
る表題化合物８５０mgを得た。
ｇ）のイソアミルアルコール（５０ml）溶液に、室温
下、塩酸4-クロロピリジン（１．４ｇ）、ヨウ化ナトリ
ウム（１．４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．６ｇ）を
順次加え、アルゴン雰囲気下、約１２時間加熱還流し
た。冷後、混合物に水を加えて反応を止め、アルカリ条
件下、塩化メチレンにて抽出し、この有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エチ
ル）で精製した。得られた粗結晶は、酢酸エチルとエタ
ノールの混液から再結晶することで淡黄色粉末状晶であ
る表題化合物８５０mgを得た。
【００４５】融点 ２１５〜２１６℃ 元素分析（％） Ｃ17Ｈ19Ｎ3 Ｏ2 として 計算値 Ｃ：６８．６７ Ｈ：６．４４ Ｎ：１４．１３ 実測値 Ｃ：６８．４０ Ｈ：６．４２ Ｎ：１４．１６
【００４６】実施例５〜５６ 実施例１〜４と同様の方法で以下に示す化合物を得た。
【００４７】
【００４８】
【００４９】
【００５０】
【００５１】
【００５２】
【００５３】
【００５４】
【００５５】実施例５７ （Ｒ）−（＋）−３−ピペリジル ４−クロロフェニル
カルバメート
カルバメート
【００５６】（１）２段階合成 （ａ）（Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−ピペリジノール（参考例２）（２．３ｇ）の
乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）溶液に室温攪拌下、
イシソアン酸４−クロロフェニル（１．４３ml）、トリ
エチルアミン（１．８７ml）を順次加え、その後室温で
１０時間攪拌した。反応液を減圧留去し残渣を得、これ
をシリカゲル約２０ｇに塩化メチレン５０mlを用いて吸
着させ、カラムクロマトグラフィー（アルミナ、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、（Ｒ）−
（＋）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペ
リジル４−クロロフェニルカルバメート（３．０７ｇ）
を無色プリズム晶として得た。
ニル−３−ピペリジノール（参考例２）（２．３ｇ）の
乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）溶液に室温攪拌下、
イシソアン酸４−クロロフェニル（１．４３ml）、トリ
エチルアミン（１．８７ml）を順次加え、その後室温で
１０時間攪拌した。反応液を減圧留去し残渣を得、これ
をシリカゲル約２０ｇに塩化メチレン５０mlを用いて吸
着させ、カラムクロマトグラフィー（アルミナ、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、（Ｒ）−
（＋）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペ
リジル４−クロロフェニルカルバメート（３．０７ｇ）
を無色プリズム晶として得た。
【００５７】融点 １６０〜１６１℃ 元素分析（％） Ｃ17Ｈ23ＣｌＮ2 Ｏ4 として 計算値 Ｃ：５７．５４ Ｈ：６．５３ Ｎ：７．８９ 実測値 Ｃ：５７．６６ Ｈ：６．５５ Ｎ：７．８３ ［α］D 25 ４６．７６° （ｌ＝１００、ｃ １．０、エタノール）
【００５８】（ｂ）（ａ）で得られた化合物（２．７
ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ml）溶液に室温攪拌
下、２．４Ｎ−塩酸（２０ml）を加えて５時間加熱還流
させた。還流後、反応液を減圧濃縮し、これに熱水約５
０mlを加えて不溶物を濾取して濾液を得、この濾液を氷
冷下で攪拌しながら水酸化カリウムを徐々に加えてｐＨ
１１以上とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩
化ナトリウムで洗浄し残留物（１．１８ｇ）を得、これ
に少量のアセトニトリルを加えて２回共沸して結晶化さ
せ、アセトニトリルから再結晶し、無色プリズム晶とし
て表題化合物（１．４３ｇ）を得た。
ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ml）溶液に室温攪拌
下、２．４Ｎ−塩酸（２０ml）を加えて５時間加熱還流
させた。還流後、反応液を減圧濃縮し、これに熱水約５
０mlを加えて不溶物を濾取して濾液を得、この濾液を氷
冷下で攪拌しながら水酸化カリウムを徐々に加えてｐＨ
１１以上とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩
化ナトリウムで洗浄し残留物（１．１８ｇ）を得、これ
に少量のアセトニトリルを加えて２回共沸して結晶化さ
せ、アセトニトリルから再結晶し、無色プリズム晶とし
て表題化合物（１．４３ｇ）を得た。
【００５９】融点 １４４〜１４５℃ 元素分析（％） Ｃ12Ｈ15ＣｌＮ2 Ｏ2 として 計算値 Ｃ：５６．５９ Ｈ：５．９４ Ｎ：１１．００ 実測値 Ｃ：５６．５７ Ｈ：５．９２ Ｎ：１１．１０ ［α］D 25 １７．４７° （ｌ＝１００、ｃ １．０、エタノール）
【００６０】（２）１段階による合成 （Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
３−ピペリジノール （参考例２）（７．９１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン
（６０ml）溶液に室温攪拌下、イソシアン酸４−クロロ
フェニル（５．０３ml）、トリエチルアミン（６．５７
ml）を順次加え、その後室温で１０時間攪拌した。反応
液を減圧留去し、残渣を得、この残渣にテトラヒドロフ
ラン（１２０ml）を加えて溶解した後、室温下２．４Ｎ
−塩酸（７０ml）を加えて加熱還流７時間させた。反応
液を減圧濃縮し、これに熱水約１００mlを加えて不溶物
を濾去し、濾液を得た。この濾液を氷冷下攪拌しながら
水酸化カリウムを徐々に加えてｐＨ１１以上とし、その
まま氷冷下で１時間さらに室温で１時間攪拌した。析出
晶を濾取し、この結晶をアセトニトリルから再結晶する
ことで表題化合物（７．３ｇ）を無色プリズム晶として
得た。スペクトルデータは(1) で得られたものと一致し
た。
３−ピペリジノール （参考例２）（７．９１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン
（６０ml）溶液に室温攪拌下、イソシアン酸４−クロロ
フェニル（５．０３ml）、トリエチルアミン（６．５７
ml）を順次加え、その後室温で１０時間攪拌した。反応
液を減圧留去し、残渣を得、この残渣にテトラヒドロフ
ラン（１２０ml）を加えて溶解した後、室温下２．４Ｎ
−塩酸（７０ml）を加えて加熱還流７時間させた。反応
液を減圧濃縮し、これに熱水約１００mlを加えて不溶物
を濾去し、濾液を得た。この濾液を氷冷下攪拌しながら
水酸化カリウムを徐々に加えてｐＨ１１以上とし、その
まま氷冷下で１時間さらに室温で１時間攪拌した。析出
晶を濾取し、この結晶をアセトニトリルから再結晶する
ことで表題化合物（７．３ｇ）を無色プリズム晶として
得た。スペクトルデータは(1) で得られたものと一致し
た。
【００６１】実施例５８ （Ｒ）−（−）−［３−（１−（４−ピリジル）ピペリ
ジル）］ ４−クロロフェニルカルバメート
ジル）］ ４−クロロフェニルカルバメート
【００６２】（Ｒ）−（＋）−３−ピペリジル４−クロ
ロフェニルカルバメート（実施例５７）（９．３ｇ）の
イソアミルアルコール（１７０ml）溶液に、室温下、塩
酸４−クロロピリジン（６．０２ｇ）、炭酸水素ナトリ
ウム（４．６ｇ）、酢酸ナトリウム（３．５９ｇ）を順
次加え、そのまま室温で３０分間攪拌した後、ヨウ化ナ
トリウム（６．０２ｇ）を加えて４時間加熱還流させ
た。反応液をセライト濾過して無機物を除き、この無機
物を酢酸エチルで洗浄し、先の濾液と合わせた。濾液を
飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を分取し、水
層は、再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、無水
硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、得られた
残留物をトルエンで共沸させ半固形物とした。これを、
カラムクロマトグラフィー（アルミナ、塩化メチレン）
で精製し、目的物を含むフラクションを集めて溶媒を留
去し油状物を得、これにアセトニトリルを加えて溶か
し、溶媒を留去して結晶化させた。この粗結晶を、アセ
トニトリルから再結晶し、無色プリズム晶として表題化
合物（５．４９ｇ）を得た。
ロフェニルカルバメート（実施例５７）（９．３ｇ）の
イソアミルアルコール（１７０ml）溶液に、室温下、塩
酸４−クロロピリジン（６．０２ｇ）、炭酸水素ナトリ
ウム（４．６ｇ）、酢酸ナトリウム（３．５９ｇ）を順
次加え、そのまま室温で３０分間攪拌した後、ヨウ化ナ
トリウム（６．０２ｇ）を加えて４時間加熱還流させ
た。反応液をセライト濾過して無機物を除き、この無機
物を酢酸エチルで洗浄し、先の濾液と合わせた。濾液を
飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を分取し、水
層は、再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、無水
硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、得られた
残留物をトルエンで共沸させ半固形物とした。これを、
カラムクロマトグラフィー（アルミナ、塩化メチレン）
で精製し、目的物を含むフラクションを集めて溶媒を留
去し油状物を得、これにアセトニトリルを加えて溶か
し、溶媒を留去して結晶化させた。この粗結晶を、アセ
トニトリルから再結晶し、無色プリズム晶として表題化
合物（５．４９ｇ）を得た。
【００６３】融点 １４４〜１４５℃ 元素分析（％） Ｃ17Ｈ18ＣｌＮ3 Ｏ2 として 計算値 Ｃ：６１．５４ Ｈ：５．４７ Ｎ：１２．６６ 実測値 Ｃ：６１．４６ Ｈ：５．３８ Ｎ：１２．６６ ［α］D 25 −２９．１１° （ｌ＝５０、ｃ １．１、酢酸エチル）
【００６４】実施例５９ （Ｓ）−（−）−３−ピペリジル ４−クロロフェニル
カルバメート
カルバメート
【００６５】（１）２段階合成 （Ｓ）−（＋）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
３−ピペリジノール（参考例４）（２．２５ｇ）から実
施例５７（１）−（ａ）と同様にして、（Ｓ）−（−）
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル
４−クロロフェニルカルバメート（２．５８ｇ）を無色
プリズム晶として得た。
３−ピペリジノール（参考例４）（２．２５ｇ）から実
施例５７（１）−（ａ）と同様にして、（Ｓ）−（−）
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル
４−クロロフェニルカルバメート（２．５８ｇ）を無色
プリズム晶として得た。
【００６６】融点 １６１〜１６２℃ 元素分析（％） Ｃ17Ｈ23ＣｌＮ2 Ｏ4 として 計算値 Ｃ：５７．５４ Ｈ：６．５３ Ｎ：７．８９ 実測値 Ｃ：５７．７３ Ｈ：６．５７ Ｎ：７．９０ ［α］D 25 −４６．５６° （ｌ＝１００、ｃ １．０、エタノール）
【００６７】さらに得られた化合物（２．３ｇ）から実
施例５７（１）−（ｂ）と同様にして表題化合物（１．
０７ｇ）を無色プリズム晶として得た。
施例５７（１）−（ｂ）と同様にして表題化合物（１．
０７ｇ）を無色プリズム晶として得た。
【００６８】融点 １４３〜１４４℃ 元素分析（％） Ｃ12Ｈ15ＣｌＮ2 Ｏ2 として 計算値 Ｃ：５６．５９ Ｈ：５．９４ Ｎ：１１．００ 実測値 Ｃ：５６．６０ Ｈ：５．９１ Ｎ：１１．１１ ［α］D 25 −１７．２１° （ｌ＝１００、ｃ １．０、エタノール）
【００６９】（２）１段階による合成 （Ｓ）−（＋）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
３−ピペリジノール（参考例４）（９．３ｇ）から実施
例５７−（２）と同様にして表題化合物（９．４８ｇ）
を無色プリズム晶として得た。スペクトルデータは
（１）で得られたものと一致した。
３−ピペリジノール（参考例４）（９．３ｇ）から実施
例５７−（２）と同様にして表題化合物（９．４８ｇ）
を無色プリズム晶として得た。スペクトルデータは
（１）で得られたものと一致した。
【００７０】実施例６０ （Ｓ）−（＋）−［３−（１−（４−ピリジル）ピペリ
ジル）］ ４−クロロフェニルカルバメート
ジル）］ ４−クロロフェニルカルバメート
【００７１】（Ｓ）−（−）−３−ピペリジル４−クロ
ロフェニルカルバメート（実施例５９）（９．５ｇ）、
塩酸４−クロロピリジン（６．２ｇ）、炭酸水素ナトリ
ウム（４．７ｇ）、酢酸ナトリウム（３．６７ｇ）、ヨ
ウ化ナトリウム（６．１５ｇ）とイソアミルアルコール
（１５０ml）を用いて実施例５８と同様にし、無色プリ
ズム晶として表題化合物（６．８１ｇ）を得た。
ロフェニルカルバメート（実施例５９）（９．５ｇ）、
塩酸４−クロロピリジン（６．２ｇ）、炭酸水素ナトリ
ウム（４．７ｇ）、酢酸ナトリウム（３．６７ｇ）、ヨ
ウ化ナトリウム（６．１５ｇ）とイソアミルアルコール
（１５０ml）を用いて実施例５８と同様にし、無色プリ
ズム晶として表題化合物（６．８１ｇ）を得た。
【００７２】融点 １４３〜１４４℃ 元素分析（％） Ｃ17Ｈ18ＣｌＮ3 Ｏ2 として 計算値 Ｃ：６１．５４ Ｈ：５．４７ Ｎ：１２．６６ 実測値 Ｃ：６１．６０ Ｈ：５．４１ Ｎ：１２．６９ ［α］D 25 ２８．４８° （ｌ＝５０、ｃ １．０２、酢酸エチル）
【００７３】参考例１ （Ｒ）−（＋）−３−ピペリジノール （Ｌ）−（＋）
−４−クロロフェニル酒石酸アミド塩
−４−クロロフェニル酒石酸アミド塩
【００７４】（＋）−３−ピペリジノールからＪ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１５，１０８５（１９７２）及びＥｕ
ｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１，４６１（１９７
６）に記載された方法で無色針状晶として表題化合物を
合成した。
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１５，１０８５（１９７２）及びＥｕ
ｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１，４６１（１９７
６）に記載された方法で無色針状晶として表題化合物を
合成した。
【００７５】融点 １５３〜１５５℃ 元素分析（％） Ｃ15Ｈ20ＣｌＮ2 Ｏ6 ・Ｈ2 Ｏとして 計算値 Ｃ：４７．５６ Ｈ：６．１２ Ｎ：７．４０ 実測値 Ｃ：４７．７７ Ｈ：６．１２ Ｎ：７．４９ ［α］D 25 ７８．０７° （ｌ＝１００、ｃ ０．７５、蒸留水）
【００７６】参考例２ （Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
３−ピペリジノール
３−ピペリジノール
【００７７】参考例１で合成した化合物（３７．８８
ｇ）を塩化メチレン：メタノール（１：１）混液（３０
０ml）に懸濁させ室温攪拌下、ジ−ｉｓｏ−プロピルエ
チルアミン（３８．４１ml）、ジ炭酸 ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル（２２．９１ｇ）の塩化メチレン（５０ml）溶液
を順次加えた。室温で３時間攪拌した後、溶媒を減圧留
去し残留物を塩化メチレン（３００ml）に溶かし、この
有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで２回、飽和塩化ナト
リウムで１回洗浄し残留物を得た。これをカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝１：２）で精製し、さらに減圧蒸留（２００℃／０．
７mmＨｇ）し、無色油状物として表題化合物（２１．０
３ｇ）を得た。
ｇ）を塩化メチレン：メタノール（１：１）混液（３０
０ml）に懸濁させ室温攪拌下、ジ−ｉｓｏ−プロピルエ
チルアミン（３８．４１ml）、ジ炭酸 ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル（２２．９１ｇ）の塩化メチレン（５０ml）溶液
を順次加えた。室温で３時間攪拌した後、溶媒を減圧留
去し残留物を塩化メチレン（３００ml）に溶かし、この
有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで２回、飽和塩化ナト
リウムで１回洗浄し残留物を得た。これをカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝１：２）で精製し、さらに減圧蒸留（２００℃／０．
７mmＨｇ）し、無色油状物として表題化合物（２１．０
３ｇ）を得た。
【００７８】元素分析（％） Ｃ10Ｈ19ＮＯ3 として 計算値 Ｃ：５９．６８ Ｈ：９．５２ Ｎ：６．９６ 実測値 Ｃ：５９．５０ Ｈ：９．７２ Ｎ：６．９９ ［α］D 25 −２２．８９° （ｌ＝５０、ｃ １．７、エタノール）
【００７９】参考例３ （Ｓ）−（−）−３−ピペリジノール （Ｄ）−（−）
−４−クロロフェニル酒石酸アミド塩 （＋）−３−ピペリジノールからＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１５，１０８５（１９７２）及びＥｕｒ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１，４６１（１９７６）に記載さ
れた方法で無色針状晶として表題化合物を合成した。
−４−クロロフェニル酒石酸アミド塩 （＋）−３−ピペリジノールからＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１５，１０８５（１９７２）及びＥｕｒ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１，４６１（１９７６）に記載さ
れた方法で無色針状晶として表題化合物を合成した。
【００８０】融点 １５３〜１５４℃ 元素分析（％） Ｃ15Ｈ20ＣｌＮ2 Ｏ6 ・Ｈ2 Ｏとして 計算値 Ｃ：４７．５６ Ｈ：６．１２ Ｎ：７．４０ 実測値 Ｃ：４７．３１ Ｈ：６．１２ Ｎ：７．３６ ［α］D 25 −７８．３７° （ｌ＝５０、ｃ ０．７６、蒸留水）
【００８１】参考例４ （Ｓ）−（＋）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
３−ピペリジノール
３−ピペリジノール
【００８２】参考例２における塩基、ジ−ｉｓｏ−プロ
ピルエチルチアミンをトリエチルアミンに代える以外は
同様な操作で、参考例３で合成した光学活性塩（１７．
７ｇ）から無色油状物として表題化合物（９．３６ｇ）
を得た。
ピルエチルチアミンをトリエチルアミンに代える以外は
同様な操作で、参考例３で合成した光学活性塩（１７．
７ｇ）から無色油状物として表題化合物（９．３６ｇ）
を得た。
【００８３】元素分析（％） Ｃ10Ｈ19ＮＯ3 として 計算値 Ｃ：５９．６８ Ｈ：９．５２ Ｎ：６．９６ 実測値 Ｃ：５９．４９ Ｈ：９．７０ Ｎ：６．９８ ［α］D 25 ２３．４８° （ｌ＝５０、ｃ １．６、エタノール）
【００８４】
【発明の効果】実験 炭酸ガス暴露により誘発した健忘
に対する作用
に対する作用
【００８５】実験動物は体重２３〜３２ｇ（５週齢）の
Ｓｔｄ：ｄｄY 系雄性マウス（日本エスエルシー）を使
用した。装置は明暗２室から成るｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕ
ｇｈ式受動的回避装置（小原医科製）を用いた。獲得試
行においては、マウスを明室に入れ、１０秒後に仕切り
のギロチンドアを開け、マウスが暗室に移動すると同時
にギロチンドアを閉じ、床グリッドから３３〜５０Ｖの
電気ショックを１秒間与えた。ショックを与えた直後に
マウスを取り出し、炭酸ガスを充満させた容量約３００
mlの容器の中へ入れた。直ちに流量約５liter/min の炭
酸ガスに２５〜４５秒間暴露させた後、マウスを取り出
し人工呼吸により蘇生させた。再生試行はその２４時間
後に行った。再生試行においてはマウスを再び明室に入
れ、暗室へ移動するまでの時間を反応潜時として最大３
００秒まで測定し、それ以上の潜時を示したマウスは３
００秒とした。また、獲得試行直後に炭酸ガスを暴露し
ない群（非健忘対照群）も設けた。マウスは１群１０〜
３０匹とし、被験薬物は炭酸ガス暴露直後及び再生試行
の１時間前に経口投与した。改善率を以下の式により計
算し、結果を表１に示した。
Ｓｔｄ：ｄｄY 系雄性マウス（日本エスエルシー）を使
用した。装置は明暗２室から成るｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕ
ｇｈ式受動的回避装置（小原医科製）を用いた。獲得試
行においては、マウスを明室に入れ、１０秒後に仕切り
のギロチンドアを開け、マウスが暗室に移動すると同時
にギロチンドアを閉じ、床グリッドから３３〜５０Ｖの
電気ショックを１秒間与えた。ショックを与えた直後に
マウスを取り出し、炭酸ガスを充満させた容量約３００
mlの容器の中へ入れた。直ちに流量約５liter/min の炭
酸ガスに２５〜４５秒間暴露させた後、マウスを取り出
し人工呼吸により蘇生させた。再生試行はその２４時間
後に行った。再生試行においてはマウスを再び明室に入
れ、暗室へ移動するまでの時間を反応潜時として最大３
００秒まで測定し、それ以上の潜時を示したマウスは３
００秒とした。また、獲得試行直後に炭酸ガスを暴露し
ない群（非健忘対照群）も設けた。マウスは１群１０〜
３０匹とし、被験薬物は炭酸ガス暴露直後及び再生試行
の１時間前に経口投与した。改善率を以下の式により計
算し、結果を表１に示した。
【００８６】
【表１】炭酸ガス誘発健忘症に対する影響 ＊ :P<0.05， **:P<0.01 CO2 処理マウス群に対して
有意差有り 化合物A :3-(1-メチルピペリジニル）フェニルカルバメ
ート ( Egypt. J.Pharm. Sci.,26.267(1985))
有意差有り 化合物A :3-(1-メチルピペリジニル）フェニルカルバメ
ート ( Egypt. J.Pharm. Sci.,26.267(1985))
【００８７】以上のような、公知の脳血管障害治療薬
（ニカルジピン）や脳代謝賦活薬（ビフェメラン、イン
デロキサジン）の持つ記憶障害改善作用は無効であるか
または十分でないのに対し本発明のカルバミン酸誘導体
では優れた記憶障害改善作用を示す。従って、抗痴呆薬
として有用である。
（ニカルジピン）や脳代謝賦活薬（ビフェメラン、イン
デロキサジン）の持つ記憶障害改善作用は無効であるか
または十分でないのに対し本発明のカルバミン酸誘導体
では優れた記憶障害改善作用を示す。従って、抗痴呆薬
として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/46 9165−4Ｃ 211/54 9165−4Ｃ 401/04 ２１１ 8829−4Ｃ 401/14 8829−4Ｃ 417/04 9051−4Ｃ
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（１） （１）（式中、Ａｒは置換基を一個以上有してもよい芳
香族複素環又はそのベンゼン縮合環、又は置換基を一個
以上有してもよいフェニル基を表し、Ｒ1は水素原子、
低級アルキル基を表し、Ｒ2 はハロゲン原子で置換され
てもよい低級アルキル基、置換基を一個以上有してもよ
いフェニル基、ナフチル基又は５員もしくは６員の複素
環及びそのベンゼン縮合環を表し、Ｘ及びＹは、同一又
は相異なって硫黄原子、酸素原子を表す）で表されるカ
ルバミン酸誘導体又はその酸付加塩。 - 【請求項２】 一般式（２） （２）（式中、Ａｒは置換基を一個以上有してもよい芳
香族複素環又はそのベンゼン縮合環、又は置換基を一個
以上有してもよいフェニル基を表し、Ｘは硫黄原子、酸
素原子を表す）で表される化合物と一般式（３） （式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ2
はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置
換基を一個以上有してもよいフェニル基、ナフチル基又
は５員もしくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環を
表す）で示される化合物を縮合剤の存在下に反応させる
ことを特徴とする請求項１記載の化合物又はその酸付加
塩の製造方法。 - 【請求項３】 一般式（２） （式中、Ａｒは置換基を一個以上有してもよい芳香族複
素環又はそのベンゼン縮合環、又は置換基を一個以上有
してもよいフェニル基を表し、Ｘは硫黄原子、酸素原子
を表す）で表される化合物に一般式（４） （式中、Ｒ2 はハロゲン原子で置換されてもよい低級ア
ルキル基、置換基を一個以上有してもよいフェニル基、
ナフチル基又は５員もしくは６員の複素環及びそのベン
ゼン縮合環を表し、Ｙは、硫黄原子、酸素原子を表す）
で示される化合物、又はその前駆体であるカルボン酸か
らクルチウス転位反応により導かれる一般式（４）の化
合物を反応させることを特徴とするＲ1 が水素である請
求項１記載の化合物又はその酸付加塩の製造方法。 - 【請求項４】 一般式（５） （式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ2
はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置
換基を一個以上有してもよいフェニル基、ナフチル基又
は５員もしくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環を
表し、Ｘ及びＹは同一又は相異なって硫黄原子、酸素原
子を表す）で表される化合物と一般式（６） （式中、Ａｒは置換基を一個以上有してもよい芳香族複
素環又はそのベンゼン縮合環、又は置換基を一個以上有
してもよいフェニル基を表し、Ｚは脱離基を表す）で表
される化合物を反応させることを特徴とする請求項１記
載の化合物又はその酸付加塩の製造方法。 - 【請求項５】 一般式（７） （式中、Ｒはアミノ基の保護基を表し、Ｘは硫黄原子、
酸素原子を表す）で表される化合物と一般式（３） （式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ2
はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置
換基を一個以上有してもよいフェニル基、ナフチル基又
は５員もしくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環を
表す）で表される化合物を縮合剤の存在下に反応させる
ことを特徴とする一般式（８） （式中、Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 は前述の通り、Ｘ及びＹは、
同一又は相異なって硫黄原子、酸素原子を表す）で表さ
れる化合物又はその酸付加塩の製造方法。 - 【請求項６】 一般式（７） （式中、Ｒはアミノ基の保護基を表し、Ｘは硫黄原子、
酸素原子を表す）で表される化合物に一般式（４） （式中、Ｒ2 はハロゲン原子で置換されてもよい低級ア
ルキル基、置換基を一個以上有してもよいフェニル基、
ナフチル基又は５員もしくは６員の複素環及びそのベン
ゼン縮合環を表し、Ｙは、硫黄原子、酸素原子を表す）
で示される化合物、又はその前駆体であるカルボン酸か
らクルチウス転位反応により導かれる一般式（４）の化
合物を反応させることを特徴とする一般式（８）でＲ1
が水素である化合物又はその酸付加塩の製造方法。 - 【請求項７】 一般式（８） （式中、Ｒはアミノ基の保護基を表し、Ｒ1 は水素原
子、低級アルキル基を表し、Ｒ2 はハロゲン原子で置換
されてもよい低級アルキル基、置換基を一個以上有して
もよいフェニル基、ナフチル基又は５員もしくは６員の
複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、Ｘ及びＹは、同
一又は相異なって硫黄原子、酸素原子を表す）で表され
る化合物を脱保護することを特徴とする一般式（５） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ及びＹは前述の通り）で表され
る化合物又はその酸付加塩の製造方法。 - 【請求項８】 一般式（９） （式中、Ｒ4 は水素原子又はアミノ基の保護基を表し、
Ｒ1は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ2 はハロゲ
ン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を一
個以上有してもよいフェニル基、ナフチル基又は５員も
しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、Ｘ
及びＹは、同一又は相異なって硫黄原子、酸素原子を表
す）で示される化合物又はその酸付加塩。 - 【請求項９】 一般式（１） （式中、Ａｒは置換基を一個以上有してもよい芳香族複
素環又はそのベンゼン縮合環、又は置換基を一個以上有
してもよいフェニル基を表し、Ｒ1 は水素原子、低級ア
ルキル基を表し、Ｒ2 はハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、置換基を一個以上有してもよいフェ
ニル基、ナフチル基又は５員もしくは６員の複素環及び
そのベンゼン縮合環を表し、Ｘ及びＹは、同一又は相異
なって硫黄原子、酸素原子を表す）で表されるカルバミ
ン酸誘導体又はその酸付加塩の一種以上を有効成分とし
て含有することを特徴とする抗痴呆薬。
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|---|---|---|---|
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| HU9200251A HU222246B1 (hu) | 1991-01-31 | 1992-01-27 | Piperidin-karbaminsav-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| HU929200251D HUT60260A (en) | 1991-01-31 | 1992-01-27 | Process for producing carbamic acid derivatives of piperidine and pharmaceutical compositions comprising same |
| EP92101449A EP0497303B1 (en) | 1991-01-31 | 1992-01-29 | Carbamic acid derivatives and method for preparing the same |
| ES92101449T ES2118094T3 (es) | 1991-01-31 | 1992-01-29 | Derivados del acido carbamico y procedimiento para su preparacion. |
| DE69225625T DE69225625T2 (de) | 1991-01-31 | 1992-01-29 | Carbaminsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| KR92001383A KR960009429B1 (en) | 1991-01-31 | 1992-01-30 | Carbamic acid derivatives and method for preparing the same |
| AU10649/92A AU643590B2 (en) | 1991-01-31 | 1992-01-30 | Carbamic acid derivatives and method for preparing the same |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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