JP2017538677A - 免疫調節剤 - Google Patents

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Abstract

酸化還元酵素インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼを調節する化合物、および前記化合物を含有する組成物が本明細書に記載される。インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼによって介在される疾患、障害および病気（癌および免疫関連疾患を含む）の多種多様なアレイの治療および／または予防のためのこのような化合物および組成物の使用もまた提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１１月５日出願の米国仮出願番号第６２／０７５，６７８号に対する優先権を請求するものであって、その全ての内容は、出典明示により本明細書に取り込まれる。
インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ；ＩＤＯ１としても公知）は、免疫調節において役割を果たすＩＦＮ−γ標的遺伝子である。ＩＤＯは、酸化還元酵素であり、トリプトファンからＮ−ホルミル−キヌレニンへの変換における第一ステップおよび律速段階に触媒作用を及ぼす２つの酵素のうちの１つである。これは、免疫細胞、内皮細胞、および線維芽細胞を含むいくつかの細胞集団で見出されている４１ｋＤのモノマーとして存在する。ＩＤＯは、アミノ酸レベルで６３％の配列同一性を共有するマウスおよびヒトの間で比較的よく保存されている。その結晶構造および部位特異的変異導入法に由来するデータにより、基質の結合および基質と鉄結合ジオキシゲナーゼとの間の関連の両方が活性に必要であることが示されている。ＩＤＯ（ＩＤＯ２）のホモログは、ＩＤＯと４４％のアミノ酸配列相同性を有することが同定されているが、その機能はＩＤＯのものとは大きく異なっている（例えば、Serafini, P. et al., Semin. Cancer Biol., 16(1):53-65 (Feb. 2006)およびBall, H.J. et al., Gene, 396(1):203-213 (Jul. 1, 2007)を参照のこと）。
ＩＤＯは、免疫調節において主な役割を果たしており、その免疫抑制機能は、いくつかの方法で現れる。重要なことに、ＩＤＯは、Ｔ細胞レベルで免疫原性を調節し、ネクサスがＩＤＯおよびサイトカイン産生の間に存在する。さらに、腫瘍は、しばしばＩＤＯの上流調節によって免疫機能を操作する。よって、ＩＤＯの調節は、多くの疾患、障害および病気において治療上の影響を示しうる。
病態生理学的な関連はＩＤＯおよび癌の間に存在する。免疫ホメオスタシスの妨げは、腫瘍の成長および進行に密接に関連し、腫瘍微小環境におけるＩＤＯの産生は、腫瘍成長および転移を手助けするようである。さらに、ＩＤＯ活性レベルの上昇は、様々な異なる腫瘍に関連している（Brandacher, G. et al., Clin. Cancer Res., 12(4):1144-1151) (Feb. 15, 2006)）。
癌の治療は、一般に、外科的切除、続いて化学療法および放射線治療を伴う。標準的な治療計画は、最初の腫瘍成長を再生し、より重要なことに、遠くに転移を始めることによって必然的に逃れる腫瘍細胞の能力のため、極めて様々な程度の長期的な成功を示す。癌および癌関連疾患、障害および病気の治療の近年の進歩には、免疫治療をより多くの従来の化学療法および放射線治療に取り入れた組み合わせ治療の使用が含まれる。ほとんどの展開において、免疫治療は、患者自身の免疫系を利用して腫瘍細胞を同定し、排除するため、従来の化学療法より低い毒性を伴うものである。
癌に加えて、ＩＤＯは、他の病気、免疫抑制、慢性感染、および自己免疫疾患または障害（例えば、関節リウマチ）に関連している。よって、ＩＤＯ活性の阻害によるトリプトファン分解の抑制は、大きな治療価値を有する。さらに、ＩＤＯの阻害剤は、Ｔ細胞が妊娠、悪性腫瘍、またはウイルス（例えば、ＨＩＶ）によって抑制される場合、Ｔ細胞の活性化を高めるために用いることができる。それらの役割はよくわかっていないが、ＩＤＯ阻害剤はまた、神経もしくは精神神経疾患または障害（例えば、うつ）の患者の治療における用途に利用されうる。
ＩＤＯの低分子阻害剤は、ＩＤＯ関連疾患を治療し、または予防するために開発されている。例えば、ＩＤＯ阻害剤である１−メチル−ｄｌ−トリプトファン；ｐ−（３−ベンゾフラニル）−ｄｌ−アラニン；ｐ−［３−ベンゾ（ｂ）チエニル］−ｄｌ−アラニン；および６−ニトロ−ｌ−トリプトファンは、トリプトファンの局所的な細胞外濃度およびトリプトファン代謝を変化させることによってＴ細胞介在の免疫を調節するために用いられてきた（ＷＯ９９／２９３１０）。ＩＤＯ阻害活性で示される化合物はＷＯ２００４／０９４４０９でさらに報告されている。
多種多様な疾患、障害および病気においてインドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼによって果たされる役割および現在のＩＤＯ阻害剤の制限（例えば、有効性）を考慮すると、新規なＩＤＯ修飾因子、ならびにそれに関連する組成物および方法が必要とされている。
本発明は、酸化還元酵素インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）を調節する化合物、およびこの化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。このような化合物（これらの合成方法を含む）、および組成物が下記で詳細に説明される。
本発明はまた、ＩＤＯによって全体または部分的に介在される多種多様な疾患、障害および病気の治療および／または予防のためのこのような化合物および組成物の使用に関連する。このような疾患、障害および病気は、本明細書の他の箇所に詳細に説明されている。特に断りがなければ、本発明の化合物の使用が本明細書に記載される場合、このような化合物は組成物の形態（例えば、医薬組成物）でありうることが理解されるべきである。
下記で記載されるように、本発明の化合物は、ＩＤＯの阻害によってそれらの活性に効果を及ぼすと考えられるが、当該化合物の根底にある作用メカニズムの正確な理解は、本発明を実施するのに必要ではない。あるいは、前記化合物は、トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）活性の阻害によりそれらの活性に効果を及ぼしうることが想定される。前記化合物は、ＩＤＯおよびＴＤＯ機能の両方の阻害によりそれらの活性に効果を及ぼしうることも想定される。本化合物は、本明細書では一般にＩＤＯ阻害剤と称されるが、用語「ＩＤＯ阻害剤」には、ＴＤＯまたはＩＤＯの阻害によりそれぞれ作用する化合物、および／またはＩＤＯおよびＴＤＯの両方の阻害により作用する化合物が包含されるものと理解されるべきである。
ある態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2017538677
 （Ｉ）
［式中、
下付き記号ｎは、１または０であり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、または−ＣＨＲ３−であり；
Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、または−ＣＨＲ３−であり；
Ｔは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、または−ＣＲ３Ｒ４−であって；
Ａが−ＮＨ−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｔは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−以外であり；
Ｄは、ＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｅは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｖは、結合、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ５ａ）２であり；
Ｇは、適宜置換されていてもいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは適宜置換されていてもよい９または１０員縮合二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＪ１として同定される環の頂点に結合している場合、Ｊ１は、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３〜６員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、またはＣＯＮＨ２であって、Ｒ１およびＲ２が、フェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは２つの環の頂点を有する５または６員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、フッ素、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ５ａ）２、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＯＨ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５ａ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＮ（Ｒ５ａ）２、−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣＯ２Ｈ、または−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｎ（Ｒ５ａ）２であり；ならびに
各ｍは、独立して、１、２、または３である］
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わされている組成物を提供する。
ある実施態様において、本発明には、対象（例えば、ヒト）における癌を治療するか、または予防するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つの本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤を投与することを特徴とする方法が包含される。本発明には、対象における癌を治療し、または予防するための方法であって、前記対象に、ＩＤＯ阻害剤をＩＤＯ介在免疫抑制の進行を逆転させ、または停止するのに有効な量で投与することを特徴とする方法が含まれる。ある実施態様において、ＩＤＯ介在免疫抑制が抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって介在される。
本明細書に記載の化合物および組成物を用いて治療されうる癌の例として、以下に限定されないが、前記前立腺、結腸直腸、膵臓、頚部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚（メラノーマおよび基底細胞癌を含む）、中皮層、白血球（リンパ腫および白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌および非小細胞癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓、または骨の癌；神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、および精上皮腫が挙げられる。本発明のある実施態様において、前記癌は、メラノーマ、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣癌、またはカポジ肉腫である。本発明の化合物および組成物による治療の候補となる癌は、さらに下記に記載される。
本発明には、骨髄移植または末梢血幹細胞移植を受けた対象の治療方法であって、腫瘍抗原に対する遅延型過敏反応を増加させ、移植後の悪性腫瘍の再発までの時間を遅らせ、再発のない移植後生存期間を増加させ、および／または長期の移植後生存を増加させるのに十分なＩＤＯ阻害剤の治療上の有効量を投与することを特徴とする方法が含まれる。
ある実施態様において、本発明には、対象（例えば、ヒト）における感染症（例えば、ウイルス感染）を治療し、または予防する方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤（例えば、本発明の新規な阻害剤）を投与することを特徴とする方法が包含される。ある実施態様において、前記感染症は、ウイルス感染（例えば、慢性ウイルス感染）、細菌感染、または寄生虫感染である。ある実施態様において、ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルスまたはサイトメガロウイルスである。他の実施態様において、細菌感染は、マイコバクテリウム感染（例えば、マイコバクテリウム・レプラエまたはマイコバクテリウム・ツベルクローシス）である。なお他の実施態様において、前記寄生虫感染は、ドノバンリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、森林型熱帯リーシュマニア、エチオピアリーシュマニア、メキシコリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、または四日熱マラリア原虫である。さらなる実施態様において、前記感染症は、真菌感染である。
なお他の実施態様において、本発明には、対象（例えば、ヒト）における免疫関連疾患、障害または病気を治療し、または予防するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤（例えば、好ましくは、本発明の新規な阻害剤）を投与することを特徴とする方法が包含される。免疫関連疾患、障害および病気の例は、下記に記載される。
ＩＤＯ活性の調節によって全体もしくは部分的に治療され、または予防されうる他の疾患、障害および病気は、本明細書に記載されるＩＤＯ阻害剤の化合物の候補症状である。
本発明には、１つまたはそれ以上のさらなる薬剤と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用がさらに含まれる。１つまたはそれ以上のさらなる薬剤は、ＩＤＯ調節活性を有していてもよく、および／またはそれらは、異なる作用機序を通して機能してもよい。ある実施態様において、このような薬剤には、放射線（例えば、局所的な放射線治療または全身の放射線治療）および／または非薬理学的な特徴の他の治療手段が含まれる。組み合わせ治療が用いられる場合、ＩＤＯ阻害剤およびあるさらなる治療剤は、単一の組成物または複数の組成物の形態であってもよく、前記治療手段は、同時に、連続的に、または他の計画により投与されてもよい。一例として、本発明には、放射線治療期間が化学療法器官の後である治療計画が含まれる。組み合わせ治療は、相加または相乗効果を有しうる。組み合わせ治療の他の利益が下記で記載される。
ある実施態様において、本発明には、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または他のタイプの移植治療と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用がさらに含まれる。
ある実施態様において、本発明には、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ機能の阻害剤の使用が含まれる。免疫チェックポイントの妨害は、抗原特異的なＴ細胞反応の増幅を生じ、ヒト癌治療において期待できるアプローチであることが示されている。免疫チェックポイントの例（リガンドおよび受容体）のうちのいくつかは、様々なタイプの腫瘍細胞で選択的に上流調節され、妨害の候補としては、ＰＤ１（プログラム化細胞死タンパク質１）；ＰＤＬ１（ＰＤ１リガンド）；ＢＴＬＡ（ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター）；ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔ−リンパ球抗原４）；ＴＩＭ３（Ｔ細胞膜タンパク質３）；ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）；Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ）；およびキラー阻害受容体が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤、およびその組み合わせ療法は、本明細書の他の箇所で詳細に説明されている。
他の実施態様において、本発明は、対象における癌を治療するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つの化学療法剤を投与することを特徴とする方法を提供するものであって、このような薬剤としては、以下に限定されないが、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、クロランブシル、シクロホスファミド、イソファミド、メクロレタミン、メルファラン、およびウラシルマスタード）；アジリジン（例えば、チオテパ）；メタンスルホン酸エステル（例えば、ブスルファン）；ヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン）；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、イリノテカン）；白金錯体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）；生体内還元アルキル化薬（例えば、マイトマイシン、プロカルバジン、ダカルバジンおよびアルトレタミン）；ＤＮＡ鎖切断薬（例えば、ブレオマイシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポシド、およびテニポシド）；ＤＮＡ副溝結合剤（例えば、プリカマイシン）；代謝拮抗剤（例えば、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキセートおよびトリメトレキセート）；ピリミジンアンタゴニスト（例えば、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザシチジン、シタラビン、およびフロキシウリジン）；プリンアンタゴニスト（例えば、メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン）；アスパラギナーゼ；およびリボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ヒドロキシウレア））；チューブリン相互作用薬（例えば、ビンクリスチン、エストラムスチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、エポシロン誘導体、およびパクリタキセル）；ホルモン剤（例えば、エストロゲン；抱合されたエストロゲン；エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベストロール；クロロトリアニセン；ジエンエストロール；プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、およびメゲストロール）；およびアンドロゲン（例えば、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、およびメチルテストステロン））；副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびプレドニゾロン）；黄体化ホルモン放出剤または性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト（例えば、酢酸ロイプロリドおよび酢酸ゴセレリン）；ならびに抗ホルモン抗原（例えば、タモキシフェン、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）；および抗副腎皮質ホルモン薬剤（例えば、ミトタンおよびアミノグルテチミド））が含まれる。本発明にはまた、当該分野で公知の他の薬剤（例えば、三酸化ヒ素）および将来開発される他の化学療法剤と組み合わせたＩＤＯ阻害剤の使用が含まれる。
癌の治療方法に関するある実施態様において、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせたＩＤＯ阻害剤の治療上の有効量の投与は、いずれかを単独で投与することによって見られる癌生存率より高い癌生存率となる。癌の治療方法に関するさらなる実施態様において、少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせたＩＤＯ阻害剤の治療上の有効量の投与は、１つの薬剤の単独投与によって見られる腫瘍の大きさまたは腫瘍成長の減少より腫瘍の減少または腫瘍成長の遅延を生じる。
さらなる実施態様において、本発明には、対象における癌を治療し、または予防するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）を投与することを特徴とする方法が含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つのＳＴＩは、ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）からなる群から選択される。他の候補ＳＴＩ剤は、本明細書で説明される。
本発明にはまた、対象における腫瘍細胞の拒絶を増強する方法であって、ＩＤＯ阻害剤を少なくとも１つの化学療法剤および／または放射線治療と組み合わせて投与することを特徴とする方法が含まれるものであり、得られた腫瘍細胞の拒絶は、ＩＤＯ阻害剤、化学療法剤またはこれらの単独のいずれかを投与することによって得られたものより大きいものである。
さらなる実施態様において、本発明は、対象における癌の治療方法であって、前記対象に、治療上の有効量のＩＤＯ阻害剤以外の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つの免疫調節因子を投与することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、少なくとも１つの免疫調節因子は、ＣＤ４０Ｌ、Ｂ７、Ｂ７ＲＰ１、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ３８、抗ＩＣＯＳ、４−ＩＢＢリガンド、樹状細胞癌ワクチン、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＬ−１５、ＭＤＣ、ＩＦＮ−α／−β、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１３、および抗ＩＬ−１０からなる群から選択される。他の候補免疫調節因子薬は、本明細書の他で説明されている。
本発明には、対象（例えば、ヒト）における感染症（例えば、ウイルス感染）を治療し、または予防するための方法であって、前記対象に、治療上の有効量の少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤および治療上の有効量の抗感染症薬を投与することを特徴とする方法を含む実施態様が含まれる。
本発明のある実施態様において、さらなる治療剤は、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）またはｆｌｔ３−リガンドを含むサイトカインである。本発明にはまた、以下に限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含むウイルス感染（例えば、慢性ウイルス感染）を治療し、または予防するための方法が包含される。感染症を治療するための本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用（単独、または組み合わせ治療の１成分として）は、下記にさらに記載される。
さらなる実施態様において、感染症の治療は、治療上の有効量の本発明のＩＤＯ阻害剤の投与と組み合わせたワクチンの共投与により効果を生じる。ある実施態様において、前記ワクチンは、例えば、抗ＨＩＶワクチンを含む抗ウイルスワクチンである。他の実施態様において、前記ワクチンは、結核またはマラリアに対して有効である。なお他の実施態様において、前記ワクチンは、腫瘍ワクチン（例えば、メラノーマに対して有効であるワクチン）であり；前記腫瘍ワクチンには、遺伝学的に改変された腫瘍細胞または遺伝学的に改変された細胞株（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を発現するようにトランスフェクトされた遺伝学的に改変された腫瘍細胞または遺伝学的に改変された細胞株を含む）が含まれうる。ある実施態様において、前記ワクチンには、１つまたはそれ以上の免疫原性ペプチドおよび／または樹状細胞が含まれる。
ある実施態様において、本発明には、本明細書に開示のＩＤＯ阻害剤を１つまたはそれ以上の抗菌薬と組み合わせて使用する方法が含まれる。
ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することによる感染の治療に関するある実施態様において、ＩＤＯ阻害剤およびさらなる治療剤の両方を投与した後に見られる感染の症状は、いずれかを単独で投与した後に見られる同一の感染の症状を超えて改善される。ある実施態様において、見られる感染の症状は、ウイルス量の減少、ＣＤ４＋Ｔ細胞数の増加、日和見感染の減少、生存時間の増加、慢性感染の根絶、またはこれらの組み合わせでありうる。
図１Ａ、１Ｂ、１Ｃおよび１Ｄは、本明細書に記載の化合物についての構造および生物学的活性を提供する。
本発明をさらに説明する前に、本発明は、本明細書に記載の特定の実施態様に限定されるものではないことが理解されるべきであり、また、本明細書で用いられる用語は、特定の実施態様を記載するためだけであり、限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
値の範囲が供される場合、本明細書に指定範囲については特に指定がない限り、それぞれのその範囲内の値（intervening value）は、下限値の１０分の１までの値、上限値と下限値の間の値及びその指定範囲内の、いずれの指定値又はその指定範囲内に入るいずれの値を含むものと理解されるべきである。指定の範囲内で、特に排除制限がなければ上限値及び下限値もこの範囲に含まれる。これらのより狭い範囲の上限および下限は、指定範囲において特に除かれる限度を条件として、独立して、より狭い範囲に含まれてよく、これらも本発明の範囲に含まれる。指定範囲が一方または両方の限界値を含む場合、それら包含される限界値の一方または両方を除外する範囲も本発明に含まれる。特に定義されていない限り、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。
本明細書および特許請求の範囲で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、特に断りがない限り複数形が含まれることに留意すべきである。特許請求の範囲は、任意の構成要素を除くように特定されてもよいことにさらに留意するべきである。そのようなものとして、この記載は、請求項の構成要素の記載と合わせた「ｓｏｌｅｌｙ」、「ｏｎｌｙ」などの排他的な用語の使用、または「ｎｅｇａｔｉｖｅ」限定の使用の先の記載として提供するものとされる。
本明細書に記載の刊行物は、本願の出願日より前のそれらの開示のためのにのみ提供される。さらに、提供される公開日は、実際の公開日とは異なっていてもよく、独立して確認されることが必要となりうる。
一般
免疫調節不全は、宿主免疫系の腫瘍回避に密接に関連しており、腫瘍成長および進行を生じる。化学療法および放射線療法を含むの従来の治療アプローチは、一般に患者にとって耐えがたく、このような治療を存続するのに腫瘍の発達に対してあまり有効ではなくなっている。患者自身の免疫系を用いて腫瘍細胞を同定し、排除することにより免疫治療は低い毒性という利益を有する。免疫調節酵素インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼの上流調節は、増殖を促進する腫瘍によって操作されるあるメカニズムを含むため、酵素活性を阻害する薬剤（例えば、小分子化合物）は、予防および／または治療のための有望な手段である。
さらに、大規模な実験データにより、免疫抑制、腫瘍耐性および／または拒絶、慢性感染、ＨＩＶ−感染、および自己免疫疾患もしくは障害におけるＩＤＯ阻害の役割が示されている。ＩＤＯの阻害はまた、神経もしくは精神神経疾患または障害（例えば、うつ）の患者のための重要な治療戦略でありうる。本明細書の化合物、組成物および方法は、新規クラスのＩＤＯ修飾因子の必要性に対処するものである。
定義
特に断りがなければ、下記の用語は、下記に記載の意味を有するものとされる。他の用語は、本明細書を通して他で定義されている。
用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に示されていない限り、表示される炭素原子数（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、環原子の表示数を有し（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、完全に飽和されているか、または環の頂点間の１つ以上の二重結合を有する炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」はまた、二環式および多環式炭化水素環、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどを意味するものとされる。
用語「シクロヘテロアルキル」は、環の頂点（または環員）の表示される数を有し、１〜５個の炭素頂点を置換するＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有し、前記窒素および硫黄原子が適宜酸化されていてもよく、前記窒素原子が適宜四級化されていてもよいシクロアルキル環を意味する。前記シクロヘテロアルキルは、単環式、二環式または多環式環系であってもよい。シクロヘテロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。シクロヘテロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子により分子の残りの部分に結合することができる。
本明細書で用いられるように、本明細書で表される化学構造における単結合、二重結合、または三重結合を交差する波線、「
Figure 2017538677
 」は、分子の残りの部分への単結合、二重結合、または三重結合の結合点を示す。また、環の中心（例えば、フェニル環）に伸びる結合は、利用可能な環頂点のいずれかでの結合を示すものとされる。当業者は、環に結合されるものとして示される複数の置換基が、安定な化合物を提供し、あるいは立体的に適合する環の頂点を占めることを理解する。二価の構成要素では、表示は、方向（順方向または逆方向）のいずれかを含むものとされる。例えば、基「−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−」は、いずれかの方向：−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−での結合を含むものとされ、同様に、「−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−」は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−の両方を含むものとされる。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの通常の意味で用いられ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子それぞれにより分子の残りの部分に結合したアルキル基を意味する。また、ジアルキルアミノ基については、前記アルキル部分は、同一または異なっていてもよく、一緒になって、それぞれが結合する窒素原子を有する３−７員環を形成することができる。よって、ジアルキルアミノまたは−ＮＲａＲｂとして表される群は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むものとされる。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に示されていない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。また、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むものとされる。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとされる。
用語「アリール」は、特に示されていない限り、一緒に縮合されるか、または共有結合される単一の環または複数個の環（３つの環まで）でありうる多価不飽和、典型的に、芳香族、炭化水素基を意味する。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、１〜５個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される）を含有するアリール基（または環）を意味し、前記窒素および硫黄原子は、適宜酸化されていてもよく、窒素原子は、適宜四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子により分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル(benzothiaxolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。ヘテロアリール環のための置換基は、下記に記載の許容可能な置換基の群から選択することができる。
上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、ある実施態様において、適宜置換されていてもよい。基の各タイプのために選択される置換基は下記で提供される。
アルキル基のための任意の置換基（アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルとしてよく示される基を含む）は、０から（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、このような基における炭素原子の総数である）までの範囲の数におけるハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される様々な基でありうる。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、水素、無置換Ｃ１−８アルキル、無置換アリール、１−３個のハロゲンで置換されたアリール、無置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシまたはＣ１−８チオアルコキシ基、または無置換アリール−Ｃ１−４アルキル基でありうる。Ｒ’およびＲ’’が同一の窒素原子に結合する場合、それらは、窒素原子と一緒になって、３−、４−、５−、６−、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとされる。
同様に、アリールおよびヘテロアリール基のための任意の置換基は様々であり、一般に、芳香族環基上の開いている原子価の０〜総数の範囲の数において、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ｐｅｒフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルから独立して選択される。他の適切な置換基として、１〜４個の炭素原子のアルキレンによって環原子に結合している上記アリール基が含まれる。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子における置換基のうちの２つは、適宜、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは、０〜２の整数である）の置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子における置換基のうちの２つは、適宜、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１〜３の整数である）の置換基で置換されていてもよい。そのように形成される新たな環の単結合の１つは、適宜、二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子における置換基のうちの２つは、適宜、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で置換されていてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または無置換Ｃ１−６アルキルから選択される。
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むものとされる。
用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物に記載の特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸もしくは塩基と製造される活性化合物の塩を含むものとされる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような化合物の中和形態を、無溶媒または適切な不活性溶媒中において、十分な量の所望される塩基と接触させることによって得ることができる。医薬的に許容される無機塩基に由来する塩の例として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬的に許容される有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級アミン（置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含む）の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、このような化合物の中和形態を、無溶媒または適切な不活性溶媒中において、十分な量の所望される酸と接触させることによって得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならび酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸のような相対的に非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギニン酸などのアミノ酸の塩、ならびにグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩が含まれる（例えば、Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)を参照）。特定の具体的な本発明の化合物は、化合物を塩基もしくは酸付加塩のいずれかに変換させることが可能な塩基性および酸性の官能基の両方を含有する。
前記化合物の中和形態は、前記塩を、塩基もしくは酸と染色させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生してもよい。前記化合物の親形態は、一定の物理学的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）において様々な塩形態とは異なるが、前記塩は、本発明の目的のための化合物の親形態とは同等である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的な条件下で容易に化学変化を経て、本発明の化合物を提供する化合物である。また、プロドラッグは、生体外の環境下において、化学的もしくは生化学的な方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチ容器内に適切な酵素または化学試薬とともに置かれた場合に、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
ある本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれるものとされる。一定の本発明の化合物は、複数の結晶形またはアモルファス形態で存在しうる。一般に、全ての物理学的形態は、本発明として考えられる使用と等価であり、本発明の範囲内にあるとされる。
一定の本発明の化合物は、非対称炭素原子（不斉中心）または二重結合を有しており；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、および各異性体（例えば、分割エナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に含まれるものとされる。立体化学的描写が示される場合、１つの異性体が存在し、他の異性体を実質的に含まない化合物を意味するものとされる。他の異性体「を実質的に含まない」は、２種類の異性体の少なくとも８０／２０の割合、より好ましくは９０／１０、または９５／５もしくはそれ以上を示す。ある実施態様において、異性体のうちの１つは、少なくとも９９％の量で存在する。
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成するの原子の１つまたはそれ以上において非天然の割合の原子同位体を含有していてもよい。同位体の非天然の割合は、天然で見出される量から対象となっている原子の１００％からなる量の範囲として定義されてもよい。例えば、前記化合物は、放射性同位体、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）、あるいは非放射性同位体、例えば、重水素（２Ｈ）または炭素−１３（１３Ｃ）を取り込んでいてもよい。このような同位体変種は、本出願内の他で記載されるようなさらなる有用性を提供することができる。例えば、本化合物の同位体変種は、下記に限定されないが、診断用および／または画像化試薬、あるいは細胞傷害性／放射性毒性治療剤を含むさらなる有用性を見出しうる。また、本化合物の同位体変種は、治療中の安全性、耐容性または有効性を亢進させることができる薬物動態学的および薬力学的特徴を変化させることができる。放射性を有するか否かに関わらず本発明の化合物の全ての同位体変種は、本発明の範囲内に含まれるものとされる。
用語「患者」または「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物（例えば、哺乳類）を意味するものとして交換可能に用いられる。
用語「投与」、「投与する」などは、例えば、対象、細胞、組織、器官、または生体液に用いられる場合、例えば、ＩＤＯ阻害剤、これを含む医薬組成物、または診断薬の対象、細胞、組織、器官、または生体液への接触を意味する。細胞の場合、投与には、試薬の細胞への接触（例えば、インビトロまたはエクスビボ）、ならびに試薬の生体液への接触（前記液は細胞に接触する）が含まれる。
用語「治療する」、「治療（treating）」、「治療（treatment）」などは、疾患、障害または病気、あるいはこれらの症状が診断または観察等された後に、疾患、障害、または病気を患っている対象の少なくとも１つの根本的な原因、あるいは疾患、障害、病気に関連する少なくとも１つの症状を患っている対象を一時的または永続的に取り除き、減少させ、抑制し、軽減し、または緩和するために開示される行為の過程（例えば、ＩＤＯ阻害剤またはこれを含む医薬組成物の投与）を意味する。よって、治療には、進行する疾患の抑制（例えば、疾患、障害または病気の進行またはさらなる進行、あるいはこれに付随する臨床的な症状の停止）が含まれる。
本明細書で用いられる用語「治療を必要とする」は、対象が必要とするか、または治療から利益を享受するとする医師または他の医療提供者によってなされる判断を意味する。
用語「予防する」、「予防」、「予防」などは、一般に特定の疾患、障害または病気に罹りやすい対象において、疾患、障害、病気などを発症する対象のリスク（例えば、臨床的な症状の非存在によって決定されるように）を一時的または永続的に防止し、抑制し、阻害し、または減少させ、あるいはこれらの発症を遅らせるために開始（例えば、疾患、障害、病気またはこれらの症状の発症前）した行為過程（例えば、ＩＤＯ阻害剤またはこれを含む医薬組成物の投与）を意味する。ある例において、前記用語はまた、疾患、障害または病気の進行を遅くするか、または有害または望ましくない状態に対するこれらの進行を妨げることをを意味する。
本明細書で用いられる用語「予防を必要とする」は、対象が必要とするか、または予防処置から利益を享受するとする医師または他の医療提供者によってなされた判断を意味する。この判断は、医師または医療提供者の専門知識の範囲にある様々な因子に基づいてなされる。
用語「治療上の有効量」は、対象に投与する際に、疾患、障害または病気の症状、態様、または性質のいずれかに対する検出可能な陽性の効果を示すことができる量において、単一用量で、または一連の用量の一部として、単独で、または医薬組成物の一部として、対象に薬剤を投与することを意味する。治療上の有効量は、関連する生理学的効果を測定することによって確認することができ、投薬計画および対象の状態の診断分析などと組み合わせて調整することができる。一例として、投与後一定時間でのＩＤＯ阻害剤の血清レベル（または、例えば、その代謝産物）の測定は、治療上の有効量が用いられているかどうかの指標となりうる。
用語「変化をもたらすのに十分な量で」は、特定の療法の投与前（基準レベル）と後に測定される指標レベルの検出可能な相違が存在することを意味する。指標には、客観的パラメータ（例えば、血清濃度）または主観的パラメータ（例えば、対象の満足感）のいずれもが含まれる。
用語「小分子」は、約１０ｋＤａ以下、約２ｋＤａ以下、または約１ｋＤａ以下である分子量を有する化学化合物を意味する。小分子として、以下に限定されないが、無機分子、有機分子、無機構成成分を含有する有機分子、放射性原子を含む分子、および合成分子が含まれる。治療上の小分子は、細胞に浸透性が高く、分解されにくく、大きい分子より免疫応答を誘発しにくくてもよい。
本明細書で用いられるように、用語「ＩＤＯ阻害剤」、「ＩＤＯ遮断薬」およびこれらと同様の用語は、ＩＤＯ活性を阻害し、それによりＩＤＯ介在の免疫抑制を逆転させることができる薬剤を意味する。ＩＤＯ阻害剤は、競合的、非競合的、または不可逆的ＩＤＯ阻害剤であってもよい。「競合的ＩＤＯ阻害剤」は、ＩＤＯ酵素活性を触媒部位で可逆的に阻害する化合物であり；「非競合的ＩＤＯ阻害剤」は、ＩＤＯ酵素活性を非触媒部位で可逆的に阻害する化合物であり；ならびに「不可逆的ＩＤＯ阻害剤」は、共有結合（または酵素機能を阻害する他の安定的な方法）を酵素と形成することによってＩＤＯ酵素活性を不可逆的に排除する化合物である。多くのＩＤＯ阻害剤は、市販品として入手可能であり（例えば、５−Ｂｒ−４−Ｃｌ−インドキシル １，３−ジアセテートおよび１−メチル−ｄｌ−トリプトファン（１ＭＴ）；両者は、ミズーリ州、セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能である）、例えば、「ツール」または「標準」化合物として用いられうる。
用語「リガンド」は、例えば、ペプチド、ポリペプチド、膜型または膜結合分子、あるいは受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用することができるこれらの複合体を意味する。リガンドには、天然および合成リガンド、例えば、サイトカイン、サイトカイン変異型、類似体、変異タンパク質、および抗体に由来する結合組成物、ならびに低分子が包含される。前記用語にはまた、アゴニストでもアンタゴニストでもないが、その生物学的特性、例えば、シグナル伝達または接着にほとんど影響を与えずに受容体に結合することができる薬剤が包含される。さらに、前記用語には、化学的もしくは組み換え方法によって、膜結合リガンドの可溶型に変化させた膜結合リガンドが含まれる。リガンドまたは受容体は、完全に細胞内部にあってもよく、すなわち、細胞質、核、または他の細胞内構築物に滞留していてもよい。リガンドおよび受容体の複合体は、「リガンド受容体複合体」と呼ばれる。
用語「阻害剤」および「アンタゴニスト」、または「アクチベーター」および「アゴニスト」は、例えば、リガンド、受容体、補助因子、遺伝子、細胞、組織、または器官などの活性化のためのそれぞれ阻害または活性化分子を意味する。阻害剤は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、または細胞を減少させ、遮断し、阻止し、これらの活性化を遅延させ、不活性化し、脱感作し、または下方調節する分子である。活性化因子は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、または細胞を増加し、活性化し、促進し、これらの活性化を亢進し、感作し、または上方調節する分子である。阻害剤はまた、構成的な活性を減少させ、遮断し、または不活性にする分子として定義されてもよい。「アゴニスト」は、標的の活性化の増加を引き起こし、または促進する標的と相互作用する分子である。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用と相反する分子である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻止し、減少させ、阻害し、または中和し、アンタゴニストはまた、標的、例えば、標的とする受容体（同定されていないアゴニストが存在していない場合であっても）の構成的な活性を阻止、阻害し、減少させることができる。
用語「調節する」、「調節」などは、ＩＤＯの機能または活性を直接的または間接的に増加させ、または減少させる分子（例えば、活性化因子または阻害剤）の能力を意味する。修飾因子は、単独で作用してもよく、あるいは補助因子、例えば、タンパク質、金属イオン、または小分子を用いてもよい。修飾因子の例としては、小分子化合物および他の生体有機分子が挙げられる。小分子化合物の多数のライブラリー（例えば、コンビナトリアルライブラリー）は、市販品として入手可能であり、修飾因子を同定するための出発点として供することができる。当業者は、１つまたはそれ以上のアッセイ（例えば、生化学的アッセイもしくは細胞に基づくアッセイ）を開発することができ、このような化合物ライブラリーは、所望される特性を有する１つまたはそれ以上の化合物を同定するためにスクリーニングすることができ；その後、医薬品化学の当業者は、例えば、その類似体および誘導体を合成し評価することによって、このような１つまたはそれ以上の化合物を最適化することができる。合成および／または分子モデリング研究はたま、活性化因子の同定に用いることができる。
分子の「活性」は、その分子のリガンドまたは受容体への結合；触媒活性；遺伝子発現もしくは細胞シグナル、分化、または成熟を刺激する能力；抗原活性；他の分子の活性化の調節などを記載し、または意味する。用語「増殖活性」には、例えば、正常な細胞分裂、ならびに癌、腫瘍、形成異常、細胞形質転換、転移、および血管形成を促進し、これらに必要であり、またはこれらに特異的に結合する活性が包含される。
本明細書で用いられるように、「同等の」、「同等の活性」、「と同等の活性」、「同等の効果」、「と同等の効果」などは、定量的および／または定性的に考慮することができる相対的な用語である。前記用語の意味は、多くの場合、それらが用いられる文脈に依存する。一例として、両方とも受容体を活性化する２つの薬剤は、定性的な見地から同等の効果を有するとみなすことができるが、これらの２つの薬剤は、一方の薬剤が、技術分野で許容されているアッセイ（例えば、用量応答アッセイ）または技術分野で許容されている動物モデルにおいて、もう一方の薬剤の２０％の活性しか達成できない場合、定量的な見地から同等の効果を有していないものとみなすことができる。ある結果を別の結果と比較する際（例えば、ある結果を参考標準と比較する際）、「同等の」は、多くの場合（必ずしもそうではないが）は、１つの結果は、参考標準から３５％以下まで、３０％以下まで、２５％以下まで、２０％以下まで、１５％以下まで、１０％以下まで、７％以下まで、５％以下まで、４％以下まで、３％以下まで、２％以下まで、または１％以下まで逸脱することを意味する。ある実施態様において、１つの結果は、参考標準から１５％以下まで、１０％以下まで、または５％以下まで逸脱する場合に参考標準と同等である。一例として、限定されるものではないが、活性または効果は、有効性、安定性、溶解性、または免疫原性を意味しうる。
「実質的に純粋な」は、構成成分が、前記組成物の総量の約５０以上、典型的には、総ポリペプチド量の約６０％以上を構成することを意味する。より典型的には、「実質的に純粋な」は、合計組成物の少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％またはそれ以上が目的の構成成分である組成物を意味する。ある場合において、前記ポリペプチドは、前記組成物の総量の約９０％以上、または約９５％以上を構成する。
用語「特異的に結合する」または「選択的に結合する」は、リガンド／受容体、抗体／抗原、または他の結合ペアに関する場合、タンパク質および他の生物製剤の異種集団におけるタンパク質の存在を決定する結合反応を意味する。よって、表記の条件下において、特定のリガンドは特定の受容体に結合し、試料中に存在する他のタンパク質に対してわずかに結合する。抗体、または抗体の抗原結合部位もしくは目的の方法から生じた結合組成物は、その抗原、またはその変異型もしくは変異タンパク質に、他の抗体、またはこれに由来する結合組成物との親和性の少なくとも２倍以上、少なくとも１０倍以上、少なくとも２０倍以上、または少なくとも１００倍以上である親和性で結合する。ある実施態様において、抗体は、例えば、スキャッチャード解析（Munsen et al., Analyt. Biochem., 107:220-239 (1980)）によって測定されるように、約１０９リットル／ｍｏｌ以上である親和性を有する。
例えば、細胞、組織、臓器、または生体の用語「応答」には、生化学的もしくは生理学的作用、例えば、生物学的コンパートメント内の濃度、密度、接着、もしくは遊走、遺伝子発現の割合、または分化の状態における変化が包含され、前記変化は、活性化、刺激、もしくは治療、または遺伝子プログラミングなどの内部メカニズムに関連している。ある文脈において、用語「活性化」、「刺激」などは、内部メカニズム、ならびに by 外部または環境因子によって調節されるような細胞活性化を意味し；一方で、用語「阻害」、「下流調節」などは、逆の効果を意味する。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、本明細書で交換可能に用いられ、いずれもの長さのアミノ酸の多量体型を意味し、遺伝学的にコードされ、および遺伝学的にコードされていないアミノ酸、化学的にもしくは生化学的に修飾され、または誘導体化されたアミノ酸、ならびに修飾されたポリペプチド骨格を有するポリペプチドが含まれうる。前記用語には、融合タンパク質が含まれ、以下に限定されないが、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、異種および同種リーダー配列を有し、Ｎ末端メチオニン残基を有し、もしくは有しない融合タンパク質；免疫学的に標識されたタンパク質などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「変異型」および「ホモログ」は、それおぞれ対照アミノ酸または核酸配列に類似するアミノ酸またはＤＮＡ配列を意味するものとして交換可能に用いられる。前記用語には、天然に存在する変異型および天然に存在しない変異型が含まれる。天然に存在する変異型には、ホモログ（種ごとにアミノ酸またはヌクレオチド配列が異なるポリペプチドおよび核酸）、および対立遺伝子変異型（個体ごとにアミノ酸またはヌクレオチド配列が異なるポリペプチドおよび核酸）が含まれる。よって、変異型およびホモログには、天然に存在するＤＮＡ配列およびそれによりコードされるタンパク質およびそれらのアイソフォーム、ならびにタンパク質または遺伝子のスプライスバリアントが含まれる。前記用語にはまた、天然に存在するＤＮＡ配列とは１つまたはそれ以上の塩基が異なるが、遺伝子コードの縮重により天然に存在するタンパク質に対応するアミノ酸配列に翻訳される核酸配列が含まれる。天然に存在しない変異型およびホモログには、配列の変化が人工的に導入されているアミノ酸またはヌクレオチド配列における変化を含むポリペプチドおよび核酸（例えば、変異タンパク質）が含まれ；例えば、前記変化は、ヒト介在（「ヒトの手」）によって研究室で作成される。よって、天然に存在しない変異型およびホモログはまた、１つまたはそれ以上の保存された置換および／またはタグおよび／または抱合体によって天然に存在する配列とは異なるものを意味しうる。
本明細書で用いられる用語「変異タンパク質」は、変異の入った組み換えタンパク質を広義に意味する。これらのタンパク質は、通常、単一または複数のアミノ酸置換を保有し、多くの場合、部位特異的もしくはランダム変異誘発にかけてクローニングされた遺伝子、または完全に合成された遺伝子から作成される。
用語「ＤＮＡ」、「核酸」、「核酸分子」、「ポリヌクレオチド」などは、いずれの長さのヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド、あるいはこれらのアナログの多量体型を意味するものとして交換可能に用いられる。ポリヌクレオチドの非限定的な例として、線状および環状核酸、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、組み換えポリヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマーなどが挙げられる。
インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ
上記に記載されるように、ＩＤＯは、通常、腫瘍細胞および活性化された免疫細胞で発現される免疫調節酵素である。ＩＤＯは、腫瘍免疫回避に関連するいくつかの免疫応答チェックポイントの１つであり；それゆえ、ＩＤＯ阻害剤は、体の正常な免疫系を回避する腫瘍によるメカニズムを妨害する。
ＩＤＯは、トリプトファンの酸化により介在される免疫応答を下流調節する。これは、Ｔ細胞活性化の阻害およびＴ細胞アポトーシスの誘導を生じ、腫瘍特異的な細胞毒性Ｔリンパ球が、機能的に不活性となるか、またはもはや対象の癌細胞を攻撃できない環境を作り出す。ＩＤＯ活性を阻害することによるトリプトファン分解の抑制を標的とする治療剤が望ましい。ＩＤＯ阻害剤は、Ｔ細胞を活性化し、これによりＴ細胞が妊娠、悪性腫瘍またはＨＩＶなどのウイルスによって抑制される場合にＴ細胞活性化を高めるために用いることができる。ＩＤＯの阻害はまた、神経もしくは精神神経疾患または障害（例えば、うつ病）の患者にとって重要な治療戦略でありうる。本明細書の化合物、組成物および方法は、ＩＤＯ修飾因子に対する現在のニーズに適合している。
ＩＤＯの発現は、シグナルの複雑な配列によって調節されており、それにより多くの異なる作用メカニズムに関わっている。例えば、ＩＤＯは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼもしくはヒストン脱アセチル化酵素の阻害によって誘導されうる。ＮＦ−κＢシグナル伝達経路はまた、ＩＤＯ機能に関連している。ＮＦ−κＢ活性の阻害は、ＩＤＯ発現を阻害し、Ｔ細胞およびＩＤＯの両方に依存する強力な抗腫瘍反応を生じ；あるいは、（インターフェロン−γＲ１／−γＲ２シグナル伝達およびｔｏｌｌ様受容体活性化などの様々な因子によって生じうる）ＮＦ−κＢ活性化は、ＩＤＯ遺伝子発現を誘導する。
他のメカニズムは、ＩＤＯ機能の調節に関連する。一例として、活性酸素種（ＲＯＳ）の阻害剤は、ＩＤＯの安定化を生じ得；ＩＤＯレベルは、ＩＤＯの上流および下流の両経路の阻害または活性化によって調節され得；ならびにインターフェロン−γの活性化は、ＩＤＯの自己分泌誘導を活性化することができる。
研究により、ＩＤＯ経路は、Ｔ細胞攻撃に対する直接の防衛として腫瘍細胞内、ならびに腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対して末梢性免疫寛容を生じる流入領域リンパ節における抗原提示細胞（ＡＰＣ）内においても、多くの癌で活性化することが示されている。癌は、ＩＤＯ経路を用いて、免疫系によって認識され、攻撃されうるＴＡＡを発現する悪性細胞の生存、増殖、浸潤、および転移を容易にしうる。
本明細書に記載されるように、律速酵素ＩＤＯによる腫瘍組織におけるトリプトファン異化作用は、従来の化学療法の治療代替物または添加物としてのＩＤＯ阻害剤の使用の機会を提供する。しかしながら、一定の癌は、トリプトファンを異化することができるが、多くはＩＤＯ陰性である。最近の研究により、トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）に関するトリプトファン異化作用の代替的な酵素経路もまた癌に関連することが示されている。ＴＤＯは、肝臓における全身のトリプトファンレベルの調節に関連すると考えられ、いくつかの癌で構成的に発現され、抗腫瘍免疫応答を抑制することもできる（例えば、Platten, M. et al., Cancer Res., 72(21):5435-5440 (Nov. 1, 2012)を参照）。
ＩＤＯは、広く様々なヒト腫瘍および腫瘍細胞株、ならびに宿主ＡＰＣで発現され、臨床予後の悪化と関連している。よって、ＩＤＯの阻害は、ＩＤＯ介在免疫抑制を用いて癌患者の生存率を改善しうる。対照的に、ＴＤＯは、広く様々なヒト腫瘍および腫瘍細胞株で発現され、ＴＤＯの発現は、進行性のヒト神経膠芽腫で見られる。高いレベルのＩＤＯまたはＴＤＯを発現する腫瘍の同定は、トリプトファン調節免疫抑制経路のより選択的な阻害を可能にしうる。あるいは、ＩＤＯおよびＴＤＯの両方を阻害する化合物は、他のトリプトファン分解酵素の代償的な発現によって腫瘍回避を阻止する最大の適用範囲を提供しうる。よって、二重ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤またはＩＤＯおよびＴＤＯ特異的な阻害剤の組み合わせの使用は、トリプトファン代謝により介在される免疫抑制を阻止するための癌の免疫治療における優れた治療代替方法であることが判明されうる。
本発明の化合物がそれらの活性を生じる根本的な作用メカニズムの正確な理解は本発明を実施するために必要とされないが、本化合物（またはその一部）は、ＩＤＯ機能を阻害すると考えられている。あるいは、前記化合物（またはその一部）は、ＴＤＯ機能を阻害しうる。前記化合物（またはその一部）はまた、ＩＤＯおよびＴＤＯ機能の両方における阻害活性を有しうる。前記化合物は、一般に、本明細書においてＩＤＯ阻害剤と呼ばれているが、用語「ＩＤＯ阻害剤」には、ＴＤＯまたはＩＤＯのそれぞれの阻害により作用する化合物、および／またはＩＤＯおよびＴＤＯの両方の阻害により作用する化合物が含まれることが理解されるべきである。
所望の特徴を有するＩＤＯ阻害剤の同定
本発明は、一部、治療上の適用可能性に関する少なくとも１つの特性または特徴を有するＩＤＯ阻害剤の同定に関する。候補阻害剤は、例えば、技術分野で許容されるアッセイまたはモデル（その例は本明細書で記載される）を用いて同定されうる。
同定後、候補阻害剤は、さらに、阻害剤の性質に関するデータを提供する技術（例えば、薬物動態学的パラメータ、溶解性または安定性を調べるための手段）を用いて評価することができる。候補阻害剤の（現在の阻害剤の「最高クラス」でありうる）対照標準との比較は、このような候補の潜在的な生存能力を示す。
本発明の化合物
上記に記載されるように、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2017538677
 （Ｉ）
［式中、
下付き記号ｎは、１または０であり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、または−ＣＨＲ３−であり；
Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、または−ＣＨＲ３−であり；
Ｔは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、または−ＣＲ３Ｒ４−であって；
Ａが、−ＮＨ−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｔは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−以外であり；
Ｄは、ＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｅは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｖは、結合、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ５ａ）２であり；
Ｇは、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよい９もしくは１０員縮合二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＪ１として同定される環の頂点に結合している場合、Ｊ１は、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４ ハロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３〜６員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、またはＣＯＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ２がフェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは２つの環の頂点を有する５または６員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、フッ素、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ５ａ）２、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＯＨ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５ａ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＮ（Ｒ５ａ）２、−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣＯ２Ｈ、または−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｎ（Ｒ５ａ）２であり；ならびに
各ｍは、独立して、１、２、または３である］
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2017538677
 （Ｉａ）
で示される。
式（Ｉａ）の選択される実施態様において、式（Ｉａ１）、（Ｉａ２）または（Ｉａ３）：
Figure 2017538677
 で示される化合物が提供される。
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物は、式 （Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）：
Figure 2017538677
 で示される。
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物は、式（Ｉｅ）：
Figure 2017538677
 （Ｉｅ）
で示される。
式（Ｉｅ）の選択される実施態様において、式（Ｉｅ１）：
Figure 2017538677
 （Ｉｅ１）
で示される化合物が提供される。
ある実施態様においてs、本明細書で提供される化合物は、式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、または（Ｉｈ）：
Figure 2017538677
 で示される。
ある実施態様においてs、本明細書で提供される化合物は、式（Ｉｉ）または（Ｉｊ）：
Figure 2017538677
 で示される。
上記式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉａ３）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ１）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）および（Ｉｊ）の各々について、下付き記号、文字、Ｊ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、特に示されていない限り、式（Ｉ）について提供される意味を有する。
選択された実施態様の１の群において、図１の化合物が提供される。
選択された実施態様の別の群において、「Ａ」または「Ｂ」として同定される活性レベルを有する図１のいずれか１つの化合物が提供される。
選択された実施態様の別の群において、「Ａ」として同定される活性レベルを有する図１のいずれか１つの化合物が提供される。
合成方法
本発明の化合物は、当業者に公知の化学変換を用いて、下記のスキームで例示される方法などの方法によって調製することができる。溶媒、温度、気圧、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、あるいは当業者によって容易に製造される。これらのスキームは、例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を製造するために用いられうる可能性のある技術を限定するものとされるものではない。異なる方法は、当業者にとって明らかありうる。また、合成における様々なステップは、所望化合物を得るために別の配列または順序で行われてもよい。さらに、別のステップとしてこれらのスキームにおける反応の表示は、同一の反応管中で複数のステップを順番に実施することによって、あるいは中間体化合物を精製し、特徴付けすることなく複数のステップを行うことによって、並行して行われることを除くものではない。さらに、下記の方法によって調製した化合物の多くは、さらに、当業者に周知である従来の化学を用いて改変することができる。本明細書に引用される全ての文献は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる。
本明細書で用いられるこれらの化学変換の多くについての記載は、Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)、または合成有機化学の分野における他の標準的な教科書中で見出すことができる。ある変換は、保護基でマスクされた反応性官能基を必要としうる。これらの基の導入、除去、および反応条件に対する相対的な感受性の条件を提供する便利な参考文献は、Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)である。
（スキーム１：逆アミドおよびスルホンアミド、シクロアルキルコア、直接またはＯ連結Ｇ）
スキーム１
Figure 2017538677
 ホスホノアセテートエステル化合物（ＩＩＩ）を、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）（スキーム１）、続いて一般構造ＩＩのケトン化合物で処理して、三置換オレフィン化合物を得る。化合物ＩＩＩの置換類似化合物（Ｒ３は、Ｈではない）は四置換オレフィン化合物を生成する。この方法および下記に記載のさらなる方法は、有機／医薬化学の当業者に慣用的な変換である。オレフィン化および下記に記載の変換のための別の方法が公知であり、具体的な基質を考慮してそれらの適用に基づいて当業者によって選択される。還元は、触媒（通常、パラジウム炭素）の存在中でＨ２雰囲気下において適する溶媒中でオレフィン溶液を攪拌し、または振盪することによって行われる。該ケタール基を加水分解することにより、一般構造ＩＶのケトン化合物を得る。典型的には、これは、共溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在中で酸水溶液（例えば、ＨＣｌ）とともに加熱することにより行う。示される環状エチレングリコールに基づくケタール化合物に加えて、他の環状および非環状ケタール保護基を用いうる。ケトン化合物を塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）で脱プロトン化し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドまたは同様の試薬と反応させて、一般構造Ｖのトリフレート化合物を得る。これらのトリフレート化合物は、ボロン酸またはエステルＧ−Ｂ（ＯＲ）２とともにスズキカップリング反応（T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510）に加わり、カップリングされた生成物を生成する。この反応において多くのバリエーションが知られているが、一般に、塩基（例えば、炭酸カリウム）とともに溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の２つの基質および触媒（例えば、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ）を加熱することに関する。オレフィン化合物を還元して、中間体化合物ＶＩ（式中、Ｖ＝結合、Ｅ＝ＣＨ）が供される。ケトン化合物ＩＶは、ＮａＢＨ４または類似する水素化還元剤によって還元して、一般構造ＶＩＩのアルコール化合物を生成することができる。これらのアルコール化合物は、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはＫＨＭＤＳ）で脱プロトン化することができ、得られたアルコキシド化合物は、ＳＮＡｒ条件でアリールまたはヘテロアリールハライド化合物と反応して、さらなる中間体化合物ＶＩ（式中、Ｖ＝Ｏ、Ｅ＝ＣＨ）を生成することができる。あるいは、反応は、アルコール化合物ＶＩＩをＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、または関連するアゾジカルボキシレートおよびトリアルキルまたはトリアリールホスフィンで活性化し、フェノールまたは関連するヘテロアリールＧＯＨとカップリングさせることにより行うことができる。（ミツノブ反応）中間体ＶＩ（および後期の中間体化合物）は、シスおよびトランス異性体の混合物として得られうる。上記反応の立体化学結果物を制御する方法は、有機／医薬化学の分野の当業者に公知である。また、これらの異性体の分離のための方法は知られており、合成例で詳細に記載されている。必要であれば、基Ｒ４は、中間体ＶＩのアルキル化によって加えることができる。得られる不斉中心の絶対立体化学の制御方法は、キラル分離方法のように当該技術分野の当業者に公知である。該エステル化合物を一般的に有機共溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在中でＬｉＯＨ溶液または同種の塩基とともに加熱することによりけん化して、カルボン酸化合物ＶＩＩＩを得ることができる。酸化合物ＶＩＩＩは、通常、ＤＰＰＡおよびトリエチルアミン（クルチウスおよび関連する転位）とともに加熱することにより転位させることができ、中間体イソシアネート化合物を塩基水溶液と反応させて、一級アミン化合物ＩＸを生成する。これらは、求核剤（酸クロリドおよびスルホニルクロリド化合物ＸＶａを含むが、これらに限定されない）と反応して、本発明の化合物Ｉを生じることができる。化合物ＩＸ（式中、Ａは、ＣＯである）から化合物Ｉを製造する別の方法は、化合物ＸＶＩのカルボン酸誘導体およびペプチドカップリング試薬を使用する。ペプチドカップリング方法の最近の総説について、Ayman El-Faham and Fernando Albericio. Chem.Rev. 2011, 111, 6557-6602を参照。
（スキーム２：逆アミドおよびスルホンアミド、ピペリジンコア、直接またはＣ連結Ｇ）
スキーム２
Figure 2017538677
 ピペリジンおよびピロリジンエステル化合物Ｘは、公知の化合物であり、ＳＮＡｒ（Ｖ＝結合）およびＮ−アルキル化（Ｖ＝Ｃ（Ｒ５ａ）２）反応を経て、中間体ＶＩ（Ｅ＝Ｎ）を生じることができる。これらの中間体化合物は、スキームＩに示されるように、本発明の化合物Ｉに変換されうる。
（スキーム３：逆アミドおよびスルホンアミド、シクロアルキルまたはピペリジンコア、直接Ｃ、またはＯ連結Ｇ、別の方法）
スキーム３
Figure 2017538677
 スキーム３は、異なる順番でスキーム１のステップを実施することによる中間体ＶＩの製造方法を示す。中間体ＩＩを上記に記載されるようなトリフレート化合物に変換し、ボロン酸またはエステルＧ−Ｂ（ＯＲ）２とカップリングさせて、中間体ＸＩ（Ｖ＝結合）を得ることができる。類似物質（式中、Ｖ＝０）は、上記に記載されるように、ケトン化合物ＩＩを還元し、エーテル化合物ＸＩに変換することによって調製することができる。ケタール加水分解により、ケトン化合物ＸＩＩが生成される。中間体化合物ＶＩへの変換は、上記に記載されるように、オレフィン化および還元によって行う。中間体ＸＩＩ（式中、Ｅ＝Ｎ）は、ＳＮＡｒ（Ｖ＝結合）またはアルキル化（Ｖ＝Ｃ（Ｒ５ａ）２）化学反応を用いてケトン化合物ＸＩＩＩから調製することができる。
（スキーム４：短縮した通常のアミド、シクロアルキルまたはピペリジンコア、直接、Ｃ、またたはＯ連結Ｇ）
スキーム４
（Ｔ＝結合、Ｂ＝ＣＯ、Ａ＝ＮＨ）
Figure 2017538677
 スキーム４は、本発明のさらなる化合物の製造方法を示す。ケトン化合物ＸＩＩは、ＴｏｓＭＩＣ（ファンローセン（Van Leusen）反応）を用いることによってニトリル化合物に変換することができる。ニトリル化合物の加水分解により、酸化合物ＸＩＶが生じ、これは、アミドカップリング条件下においてアミンで処理することにより本発明の化合物Ｉに変換することができる。
（スキーム５：シクロヘキシアミンまたは４−アミノピペリジンのウレア化合物およびフェニルアセトアミド化合物、直接、Ｃ、またはＯ連結Ｇ）
スキーム５
Figure 2017538677
 スキーム５は、本発明のさらなる化合物の製造方法を示す。ケトン化合物ＸＩＩは、アンモニアまたはアンモニウム塩を用いる還元アミン化により一級アミン化合物ＸＶに変換することができる。この反応は、一般に、アルコール溶媒中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。イソシアネート化合物ＸＶＩｃで処理して、本発明の化合物Ｉであるウレア化合物を生成する。本発明の化合物Ｉであるアリールアセトアミド化合物は、アミン化合物ＸＶを、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で試薬（例えば、Ｂｏｐ）および第三級アミン塩基を用いてアリール酢酸ＸＶＩｄとカップリングさせることにより得られる。
（スキーム６：化合物ＶＩから化合物ＶＩＩＩへの変換における絶対立体化学の制御）
スキーム６
Figure 2017538677
 スキーム６は、中間体化合物ＶＩＩＩおよびこれから生じる物質の絶対立体化学を制御するための方法を示す。エステル化合物ＶＩのけん化は、カルボン酸化合物ＸＶＩＩを供する。これらの酸を酸クロリド（例えば、塩化ピバロイル）で処理して、混合した無水物中間体化合物を供される。別の管において、公知の立体化学および一般構造ＸＶＩＩＩの光学的に純粋なオキサゾリジノン化合物を強塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）で処理することにより脱プロトン化する。これらの活性化された特定化合物を合わせて、アシルオキサゾリジノン化合物ＸＩＸを生成し、これを塩基（例えば、ＮａＨＭＤＳ）で脱プロトン化する。得られたエノラート化合物のアルキル化は、新たに形成された中心で立体化学の予想される制御で進行して、化合物ＸＸを供する。光学的に活性なカルボン酸化合物ＶＩＩＩを得るための不斉補助剤の除去は、塩基性過酸化水素の溶液で処理することにより行われる。この反応の歴史と範囲の総説については、D. A. Evans, M. D. Ennis, D. J. Mathre. J. Am. Chem. Soc., 1982, 104 (6), pp 1737-1739を参照。
（スキーム７：本発明の化合物（Ｉ）（式中、Ｒ６＝ＯＨ）の合成）
スキーム７
Figure 2017538677
 スキーム７に示されるように、一般構造ＩＶのケトン化合物は、当業者に周知のいくつかの方法によって作成することができるリチウム化化合物（lithiate）Ｇ−Ｌｉで処理して、一般構造ＸＸＩの第三級アルコール化合物を生じることができる。一般構造ＸＸＸＩのエステル化合物は、本明細書の上記に記載の方法により一般構造Ｉの化合物に変換することができる。あるいは、ケトン化合物ＩＶを有機金属ＭｇＢｒ−Ｖ−Ｇ（グリニャール試薬）で処理して、一般構造ＸＸＩＩの第三級アルコール化合物を得ることができる。
（スキーム８：本発明の化合物（Ｉ）（式中、Ｒ５＝ＯＨ）の合成）
スキーム８
Figure 2017538677
 スキーム８に示されるように、一般構造ＸＩＩのケトン化合物を亜鉛金属の存在中でハロアセテート化合物（Ｘ＝Ｂｒ）と反応させて（レフォルマトスキー反応）、一般構造ＸＸＩＩＩの第三級アルコール化合物を得ることができる。エステル化合物ＸＸＩＩＩは、本明細書の上記に記載の方法によって本発明の化合物（Ｉ）に変換することができる。
上記の一般的なスキームに加えて、本明細書に記載の化合物は、下記の実施例で提供される代表的な方法によって調製することができる。
阻害特性を高めるための修飾
本明細書で開示される治療剤および／またはそれらが投与される方法の物理学的な特性のうちの１つを改変することは、多くの場合、利益的であり、必須である場合もある。物理学的な特性の改変としては、例えば、水溶解性、バイオアベイラビリティ、血清半減期、および／または治療半減期を増加させるための方法；ならびに／あるいは生物学的活性を調節するための方法が挙げられる。
当該技術分野で公知の修飾には、ペグ化、Ｆｃ融合およびアルブミン融合が含まれる。一般に、大きな分子薬剤（例えば、ポリペプチド）に結合されるが、このような修飾は、近年、特定の小分子で評価されている。一例として、Ｃｈｉａｎｇ，Ｍら（J. Am. Chem. Soc., 136(9):3370-3373 (2014)）は、免疫グロブリンＦｃドメインに抱合されたアデノシン２ａ受容体の小分子アゴニストを記載する。小分子−Ｆｃ抱合体は、強力なＦｃ受容体およびアデノシン２ａ受容体相互作用を保持し、抱合されていない小分子と比較して優れた特性を示した。ＰＥＧ分子の小分子治療薬への共有結合もまた記載されている（Li, W. et al., Prog. Polym. Sci., 38:421-444 (2013)）。
治療および予防用途
本発明には、広範囲の疾患、障害および／または病気、ならびに／あるいはこれらの症状の治療または予防における本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用が含まれる。特定の使用が下記で詳細に記載されるが、本発明がそれらに限定されるものではないことが理解されるべきである。さらに、特定の疾患、障害および病気の一般的なカテゴリーが下記で説明されているが、疾患、障害および病気のいずれかが１つ以上のカテゴリーのメンバーであってもよく、別のものは開示されているカテゴリーのいずれのメンバーでなくてもよい。
腫瘍関連疾患
本発明によれば、ＩＤＯ阻害剤は、例えば、子宮、頚部、乳房、前立腺、睾丸、胃腸管（例えば、食道、中咽頭、胃、小腸もしくは大腸、結腸、または直腸）、腎臓、腎臓細胞、膀胱、骨、骨髄、皮膚、頭頸部、肝臓、胆嚢、心臓、肺、膵臓、唾液腺、副腎、甲状腺、脳（例えば、神経膠腫）、神経節、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢性神経系（ＰＮＳ）の癌、ならびに造血系および免疫系（例えば、脾臓または胸腺）の癌を含む増殖性疾患または障害を治療し、または予防するために用いることができる。本発明はまた、例えば、免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、休止腫瘍、ウイルス誘発癌（例えば、上皮細胞癌、内皮細胞癌、扁平上皮癌およびパピローマウイルス）、腺癌、リンパ腫、癌、メラノーマ、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形腫、化学誘発癌、転移、および血管形成を含む、他の癌関連疾患、障害または病気を治療し、または予防する方法を提供する。本発明には、例えば、調節性Ｔ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の活性を調節することによって、腫瘍細胞または癌細胞抗原への耐性を減少させることが含まれる（例えば、Ramirez-Montagut et al., Oncogene, 22:3180-3187 (2003);およびSawaya et al., New Engl. J. Med., 349:1501-1509 (2003)を参照のこと）。ある実施態様において、前記腫瘍または癌は、大腸癌、卵巣癌、乳癌、メラノーマ、肺癌、神経膠芽腫、または白血病である。用語「癌関連疾患、障害および病気」の使用は、癌と直接または間接的に関連する状態を広義に意味するものとされ、例えば、血管形成および前癌性状態、例えば、異形成も含まれる
ある実施態様において、本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤または診断薬で増殖性疾患、癌、腫瘍、または前癌性状態を治療する方法を提供し、これらの例は、本明細書の他で説明されている。
免疫および炎症関連障害
本明細書で用いられるように、「免疫疾患」、「免疫状態」、「免疫障害」、「炎症疾患」、「炎症状態」、「炎症障害」などの用語は、いずれの免疫または炎症関連状態（例えば、病的炎症および自己免疫疾患）を広く含むものとされる。このような状態は、他の疾患、障害および病気と密接に結びついていることがよくある。一例として、「免疫状態」は、増殖性疾患、例えば、癌、腫瘍、および血管形成（免疫系による根絶に抵抗する感染（急性および慢性）、腫瘍、および癌を含む）を意味しうる。
本発明の化合物および組成物で治療されるか、または予防されうる免疫および炎症関連疾患、障害および病気の非限定的な記載としては、関節炎（例えば、関節リウマチ）、腎不全、ループス、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、手術合併症（例えば、炎症サイトカインが治癒を妨げている場合）、貧血、および線維筋痛症が挙げられる。慢性炎症に関連しうる他の疾患および障害としては、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、アレルギー性接触皮膚炎および他の湿疹、全身性強皮症、移植および多発性硬化症が挙げられる。
免疫関連障害の中で特に、ＩＤＯ機能の阻害はまた、子宮における胎児拒絶の免疫寛容および予防において役割を果たしうるとされている。
ある実施態様において、本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤は、免疫抑制剤と組み合わせて、免疫エフェクター細胞の数を減少させることができる。
ＩＤＯ阻害剤が（例えば、現存の治療法が限定されているため）特に有効でありうる前記疾患、障害および病気のうちのいくつかは、下記でより詳細に記載されている。
関節リウマチ（ＲＡ）は、一般に、関節の粘膜（滑膜）における慢性炎症によって特徴付けられ、米国人口の約１％（〜２１０万人）で発症している。炎症プロセスにおけるサイトカイン（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１を含む）の役割のさらなる理解は、新規クラスの疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の開発と導入を可能にしている。薬物（これらのうちのいくつかはＲＡのための治療薬と重複する）としては、エンブレル（登録商標） （エタネルセプト）、レミケード（登録商標）（インフリキシマブ）、ヒュミラ（登録商標）（アダリムマブ）およびキネレット（登録商標）（アナキンラ）が挙げられる。これらの薬剤のいくつかは、ある患者集団における症状を緩和し、構造上の損傷の進行を抑え、そして身体的機能を向上するが、有効性を向上し、作用メカニズムを補い、重篤な有害作用を少なく／減らす代替的な薬物がいまだ必要とされている。
乾癬（一連の一般的な免疫介在慢性皮膚疾患である）は、米国で４５０万人以上が発症しており、そのうちの１５０万人が前記疾患の中程度から重度の症状であると考えられている。さらに、乾癬患者の１０％以上が乾癬性関節炎を進行しており、関節周辺の骨および結合組織を損傷している。乾癬の基礎生理学の理解が高まることにより、例えば、当該疾患の炎症性に関連するＴリンパ球およびサイトカインの活性を標的とする薬剤の導入が可能となった。このような薬剤としては、ＴＮＦ−α阻害剤（関節リウマチ（ＲＡ）の治療にも用いられる）（エンブレル（登録商標）（エタネルセプト）、レミケード（登録商標）（インフリキシマブ）およびヒュミラ（登録商標）（アダリムマブ）を含む）、およびＴ細胞阻害剤（例えば、アメビブ（登録商標）（アレファセプト）およびラプティバ（登録商標）（エファリズマブ））が挙げられる。これらの薬剤のいくつかは一定の患者集団に対してある程度まで有効であるが、全ての患者を有効に治療することが示されているものはない。
多発性硬化症（ＭＳ）（脳および脊髄におけるミエリンの炎症および瘢痕の複数領域を含む自己免疫疾患を重度に衰弱させる）に罹っている患者は、現在の治療が症状を軽減し、または能力障害の進行を遅延させることのみであるため、本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤によって特に助けられ得る、
同様に、ＩＤＯ阻害剤は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、患者の思考、記憶、および言語処理を重度に弱める脳疾患；ならびにパーキンソン病（ＰＤ）（例えば、異常な行動、硬直および振戦によって特徴付けられるＣＮＳの進行性疾患）に罹っている対象に特に有益でありうる。これらの障害は、進行性かつ衰弱性であり、根治薬剤が存在していない。
ウイルス関連疾患
本発明には、ＩＤＯ阻害剤による治療が有益でありうるウイルス疾患、障害または病気のいずれかの治療および／または予防におけるＩＤＯ阻害剤の使用が想定されている。ある実施態様において、ウイルス疾患は、慢性ウイルス疾患である。想定されているウイルス疾患、障害および病気の例としては、以下に限定されないが、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（その兆候、例えば、悪液質、認知症および下痢症を含む）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）が挙げられる。
細菌および寄生虫関連疾患
本発明の実施態様は、細菌感染、例えば、マイコバクテリウム感染（例えば、ライ菌または結核菌）またはリステリア菌またはトキソプラズマ原虫によって引き起こされる乾癬の治療のために、本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤を対象に投与することが想定している。。他の実施態様は、以下に限定されないが、ドノバンリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、森林型熱帯リーシュマニア、エチオピアリーシュマニア、メキシコリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、または四日熱マラリア原虫を含む寄生虫感染の治療を想定している。抗寄生虫治療は、予防上投与されることが多い（例えば、寄生虫感染を高頻度で発生している地域に旅行する前）。
医薬組成物
本発明のＩＤＯ阻害剤は、対象に投与するために適する組成物の形態であってもよい。一般に、このような組成物は、ＩＤＯ阻害剤および１つまたはそれ以上の医薬的に許容されるか、または生理学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む「医薬組成物」である。ある実施態様において、ＩＤＯ阻害剤は、治療上許容可能な量で存在する。前記医薬組成物は、本発明の方法で用いられてもよく；それゆえ、例えば、前記医薬組成物は、本明細書に記載の治療および予防上の方法および使用を実施するために、エクスビボまたはインビボで対象に投与することができる。
本発明の医薬組成物は、目的の投与方法または経路に適合するように製剤化することができ；典型的な投与経路は本明細書で説明されている。さらに、医薬組成物は、本発明によって想定される疾患、障害および病気を治療し、または予防するために、本明細書に記載の他の治療上活性な薬剤または化合物と組み合わせて用いられてもよい。
活性成分（例えば、ＩＤＯ機能の阻害剤）を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ、溶液、マイクロビーズもしくはエリキシル剤であってもよい。経口使用を対象とする医薬組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で公知の方法に従って調製されてもよく、このような組成物は、医薬的に洗練され、口当たりの良い調製物を提供するために、例えば、甘味料、香料、着色剤および保存剤などの１つまたはそれ以上の薬剤を含有していてもよい。錠剤、カプセル剤などは、錠剤の製造に適切である非毒性の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、アルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）であってもよい。
経口投与に適する錠剤、カプセル剤などは、コーティングされていなくてもよく、あるいは公知技術によってコーティングされて、胃腸管における崩壊および吸収が遅延され、それにより持続作用が提供されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールなどの遅延物質が用いられてもよい。それらはまた、当該分野で公知の技術によってコーティングされて、持続放出のための浸透圧性治療錠剤を形成していてもよい。さらなる薬剤には、投与された組成物の送達を制御するために、生物分解性もしくは生体適合性粒子、あるいはポリマー物質、例えば、ポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレン−酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、またはラクチド／グリコリドコポリマー、ポリラクチド／グリコリドコポリマー、またはエチレン酢酸ビニルコポリマーが含まれる。例えば、経口薬剤は、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセル剤またはポリ（メチルメタクロレート）マイクロカプセル剤それぞれの使用によるコアセルベーション技術もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル剤中に、あるいはコロイド薬物送達系中に封入することができる。コロイド分散系には、巨大分子複合体、ナノカプセル剤、ミクロスフェア、マイクロビーズ、および脂質に基づく系（水中油型乳濁液、ミセル、混合ミセル、およびリポソームを含む）が含まれる。上記に記載の製剤の調製方法は当業者に明らかである。
経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセル剤として供されてもよいものであって、前記活性成分は、不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンまたは微結晶セルロースと混合されるものであるか、あるいは軟ゼラチンカプセル剤として供されるものであって、前記活性成分は、水もしくは油性媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン、またはオリーブオイルと混合されるものである。
水性懸濁液は、その製造に適切な賦形剤と混合した活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴム；分散剤もしくは湿潤剤、例えば、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシ−ステアリン酸エチレン）、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）でありうる。前記水性懸濁液はまた、１つまたはそれ以上保存剤を含有していてもよい。
油状懸濁液は、活性成分を、植物油中に、例えば、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油またはココナッツ油中に、または液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化されてもよい。油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有していてもよい。上記で説明されるような甘味料、および香料が加えられて、口当たりの良い経口製剤が提供されてもよい。
水を加えることによる水性懸濁液の製造に適する分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１つまたはそれ以上の保存剤と混合した活性生物を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、本明細書で例示される。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であってもよい。前記油層は、植物油、例えば、オリーブオイルまたは落花生油、または鉱油、例えば、液体パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガントゴム；天然に存在するリン脂質、例えば、ダイズ豆、レシチン、および脂肪酸に由来するエステルもしくは部分エステル；ヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート；および部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。
製剤にはまた、組成物を急速な分解または体からの排除から保護するための担体、例えば、徐放性製剤（インプラント、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグおよびマイクロカプセル化送達系を含む）が含まれ得る。例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの遅延物質を単独で、またはワックスと組み合わせて用いられてもよい。
前記医薬組成物には、典型的に、治療上の有効量の本発明に含まれるＩＤＯ阻害剤、ならびに１つまたはそれ以上の医薬的および生理学的に許容される製剤化薬剤が含まれる。適する医薬的に許容されるか、または生理学的に許容される希釈剤、担体もしくは賦形剤としては、以下に限定されないが、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸および重硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチルもしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、乳化剤、懸濁剤、分散剤、溶媒、増量剤、充填剤、洗浄剤、緩衝液、ベヒクル、希釈剤、および／または補助剤が挙げられる。例えば、適するベヒクルは、生理食塩水溶液またはクエン酸緩衝生理食塩水であってもよく、適宜、非経口投与のための医薬組成物で一般的な他の物質を補給してもよい。中性緩衝生理食塩水または血清アルブミンと混合した生理食塩水は、さらなる典型的なベヒクルである。当業者は、本明細書で意図される医薬組成物および製剤に用いることができる様々な緩衝液を容易に認識する。典型的な緩衝液には、以下に限定されないが、医薬的に許容される弱い酸、弱い塩基、またはこれらの混合物が含まれる。一例として、前記緩衝液の構成成分は、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびこれらの塩などの水溶液物質でありうる。許容可能な緩衝剤としては、例えば、トリス緩衝液、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、およびＮ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）が挙げられる。
医薬組成物が製剤化された後、溶液、懸濁液、ゲル、乳濁液、固形物、あるいは脱水もしくは凍結乾燥された粉末として滅菌バイアル中で保存されてもよい。このような製剤は、使用準備済みの形態、使用前に再構成を要する凍結乾燥形態、使用前に希釈を要する液体形態、または他の許容可能な形態のいずれかで保存されていてもよい。ある実施態様において、医薬組成物は、単回使用容器（例えば、単回使用バイアル、アンプル、シリンジ、またはオートインジェクター（例えば、ＥＰＩＰＥＮ（登録商標）など））で提供される一方で、複数回使用容器（例えば、複数回使用バイアル）でも提供される。他の実施態様において、インプラント（例えば、インプラント可能なポンプ）およびカテーテル系、遅延注入ポンプ（slow injection pump）および装置を含むいずれの薬物送達装置が用いられて、ＩＤＯ阻害剤が送達されてもよく、それらの全ては当業者に周知である。デポ注入は、一般に皮下もしくは筋肉内で投与され、本明細書に記載のポリペプチドを所定期間にわたり放出するために用いられうる。デポ注入は、通常、固形物もしくは油のいずれかに基づくものであり、一般に、本明細書に記載の製剤構成成分のうちの少なくとも１つを含む。当業者は、デポ注入の可能な製剤および使用をよく知っている。
前記医薬組成物は、無菌の注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、これらの適切な分散剤もしくは湿潤剤および本明細書に記載の懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤化されてもよい。前記無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液もしくは懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。用いられうる許容可能な希釈剤、溶媒および分散媒体としては、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）もしくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、ならびにこれらの適当な混合物が挙げられる。さらに、無菌の固定油は、一般に、溶媒もしくは懸濁媒体として用いられる。このため、合成モノもしくはジグリセリドを含む無菌の固定油のいずれもが用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な調整における使用に用いる。特定の注射可能な製剤の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン）を含ませることによって達成することができる。
本発明は、直腸投与のための座薬の形態でのＩＤＯ阻害剤の投与が意図されるものである。前記座薬は、前記薬物を、通常の温度で固体であるが直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と混合させることによって調製することができ、それゆえ、直腸で融解して前記薬物を放出する。このような物質としては、以下に限定されないが、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明に含まれるＩＤＯ阻害剤は、現在公知であるか、または将来開発される他のいずれかの適する医薬組成物の形態（例えば、経鼻または吸入使用のためのスプレー）中にあってもよい。
製剤中のポリペプチドまたはそのフラグメントの濃度は、広範囲で変動することができ（例えば、約０．１％以下、通常、約２％、または少なくとも約２％から、２０重量％〜５０重量％またはそれ以上まで）、通常、主に、例えば、選択される特定の投与様式に従って、液量、粘度、および対象に基づく因子を基づいて選択される。
投与経路
本発明は、いずれかの適当な方法におけるＩＤＯ阻害剤およびその組成物の投与を意図するものである。適当な投与経路としては、経口、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下（例えば、注射または移植）、腹腔内、嚢内、関節内、腹腔内、脳内（実質内）および脳室内）、経鼻、膣、舌下、眼内、直腸、局所（例えば、経皮）、舌下、および吸入が挙げられる。デポ注入は、一般に、皮下もしくは筋肉内で投与されるものであり、また、所定期間にわたり本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤を放出するために用いられてもよい。
本発明のある実施態様には、経口投与が含まれる。
組み合わせ治療
本発明は、１つまたはそれ以上の活性な治療剤（例えば、化学療法剤）または他の予防もしくは治療方法（例えば、放射線）と組み合わせたＩＤＯ阻害剤の使用を意図するものである。このような組み合わせ治療において、各種活性薬剤は、異なる補完的な作用メカニズムを有する場合が多い。このような組み合わせ治療は、特に、１つまたはそれ以上の薬剤の用量を減少させることを可能にし、これにより１つまたはそれ以上の薬剤に付随する有害作用を減らし、または取り除くことにより有効でありうる。さらに、このような組み合わせ治療は、根本的な疾患、障害、または病気における相乗的な治療もしくは予防効果を有しうる。
本明細書で用いられるように、「組み合わせ」は、別々に投与することができる、例えば、別々に投与するために別々に製剤化される治療（例えば、キットで提供されうるような）、および単一製剤中で一緒に投与することができる治療（すなわち、「共製剤」）を含むものとされる。
ある実施態様において、ＩＤＯ阻害剤は、例えば、１つの薬剤が１つまたはそれ以上の他の薬剤の前に投与される場合、順次投与され、または適用される。他の実施態様において、ＩＤＯ阻害剤は、例えば、２つまたはそれ以上の薬剤が同時またはほぼ同時に投与される場合、同時に投与され；前記の２つまたはそれ以上の薬剤は、２つまたはそれ以上の別の製剤中に存在していてもよく、あるいは単一製剤（すなわち、共製剤）中に合わされていてもよい。前記２つまたはそれ以上の薬剤が順次もしくは同時に投与されるかどうかにかからず、それらは、本発明のために組み合わせて投与されるものと考えられる。
本発明のＩＤＯ阻害剤は、環境下において適当な方法のいずれかで少なくとも１つの他の（活性な）薬剤と組み合わせて用いられてもよい。１の実施態様において、少なくとも１つの活性な薬剤および少なくとも１つの本発明のＩＤＯ阻害剤による治療は、一定期間維持される。別の態様において、本発明のＩＤＯ阻害剤が一貫した投薬計画で維持される一方で、少なくとも１つの活性な薬剤による治療は、減少され、または中断する（例えば、対象が安定している場合）。さらなる実施態様において、本発明のＩＤＯ阻害剤を減少される（例えば、用量を減少させ、投薬頻度を少なくし、または治療計画を短くする）一方で、少なくとも１つの活性な薬剤による治療は、減少され、または中断する（例えば、対象が安定している場合）。なお別の実施態様において、少なくとも１つの活性な薬剤による治療は、減少され、または中断し（例えば、対象が安定している場合）、本発明のＩＤＯ阻害剤による治療が増加される（例えば、用量を増加し、投薬頻度を多くし、または治療計画を長くする）。さらに別の実施態様において、少なくとも１つの活性な薬剤による治療は維持され、本発明のＩＤＯ阻害剤による治療は、減少され、または中断される（例えば、用量を減少させ、投薬頻度を少なくし、または治療計画を短くする）。さらに別の実施態様において、少なくとも１つの活性な薬剤による治療および本発明のＩＤＯ阻害剤による治療は、減少され、または中断される（例えば、用量を減少させ、投薬頻度を少なくし、または治療計画を短くする）
腫瘍関連疾患
本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤（例えば、放射線、免疫調節薬もしくは化学療法剤、または診断薬）を用いる増殖性疾患、癌、腫瘍、または前癌性疾患、障害もしくは病気を治療し、および／または予防するための方法を提供する。本発明に用いられうる適する免疫調節因子には、ＣＤ４０Ｌ、Ｂ７、およびＢ７ＲＰ１；受容体を刺激する活性化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、例えば、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ３８、抗ＩＣＯＳ、および４−ＩＢＢリガンド；樹状細胞抗原負荷（インビトロまたはインビボ）；樹状細胞癌ワクチン；サイトカイン／ケモカイン、例えば、ＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＩＬ１８、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＬ−１５、ＭＤＣ、ＩＦＮａ／ｂ、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１３、および抗ＩＬ−１０；細菌リポ多糖類（ＬＰＳ）；および免疫刺激性オリゴヌクレオチドが含まれる。
化学療法剤の例としては、以下に限定されないが、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド；硫酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ（meturedopa）およびウレドパ（uredopa）；エチレンイミンおよびメチラメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（trietylenephosphoramide）、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミン（trimethylolomelamime）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（detorubicin）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン（esorubicin）、イダルビシン、マルチェロマイシン（marcellomycin）、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似物質、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似物質、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似物質、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、５−ＦＵ；アンドロゲン類、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充液、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミド・グリコシド（aldophosphamide glycoside）；アミノレブリン酸；アムサクリン；ストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルミチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド系、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金および白金配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン（登録商標）；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；ＣＰＴ１１；トポイソメラーゼ阻害剤；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が挙げられる。
化学療法剤にはまた、腫瘍に対するホルモン作用を調節し、または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（keoxifene）、オナプリストン、およびトレミフェンを含む）；および抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が含まれる。ある実施態様において、組み合わせ治療には、ホルモンまたは関連するホルモン剤の投与が含まれる。
化学療法剤には、シグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）が含まれる。用語「シグナル伝達阻害剤」は、シグナル伝達経路における１つまたはそれ以上のステップを選択的に阻害する薬剤を意味する。本発明のシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）としては、（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、グリーベック（登録商標））；（ｉｉ）上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤（キナーゼ阻害剤および抗体を含む）；（ｉｉｉ）ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、ハーセプチン（登録商標））；（ｉｖ）ＡｋｔファミリーキナーゼまたはＡｋｔ経路の阻害剤（例えば、ラパマイシン）；（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドール）；および（ｖｉ）フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤が挙げられる。
心血管性疾患
本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤または診断薬を用いて、一定の心血管性および／または代謝性関連疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および／または予防するための方法を提供する。
高コレステロール血症（およびアテローム性動脈硬化症）の治療のための組み合わせ治療に有用な治療剤の例としては、コレステロールの酵素合成を阻害するスタチン類（例えば、クレストール（登録商標）、レスコール（登録商標）、リピトール（登録商標）、メバコール（MEVACOR）（登録商標）、プラバコール（登録商標）、およびゾコール（登録商標））；コレステロールを捕捉し、その吸収を妨げる胆汁酸レジン（例えば、コレスチド（COLESTID）（登録商標）、ローコレスト（LoCholest）、プレバリット（PREVALITE）（登録商標）、クエストラン（登録商標）、およびウェルコール（登録商標））；コレステロール吸収を阻害するエゼチミベ（ゼチーア（登録商標））；トリグリセリドを減少させ、ＨＤＬを適度に増加させうるフィブリン酸（例えば、トライコア（登録商標））；ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを適度に減少させるナイアシン（例えば、ニアコール（NIACOR）（登録商標））；および／または上記の組み合わせ（例えば、バイトリン（登録商標）（エゼチミベとシンバスタチン）。本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤と組み合わせて使用するための候補となりうる他のコレステロール治療剤には、様々なサプリメント類およびハーブ類（例えば、ニンニク、ポリコサノール、およびグッグル）が含まれる。本発明には、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が包含される。
免疫および炎症関連疾患
本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤または診断薬を用いて、免疫および／または炎症関連疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および／または予防するための方法を提供する。
組み合わせ治療に有用な治療剤の例としては、以下に限定されないが、下記が挙げられる：非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、イブプロフェンおよび他のプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フイロフェナク（fuirofenac）、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナック（oxpinac）、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸化合物（サリチル酸アセチル、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）。他の組み合わせには、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤が含まれる。
組み合わせのための他の活性な薬剤としては、ステロイド系、例えば、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、またはヒドロコルチゾンが挙げられる。これらの組み合わせは、特に、前記ステロイドの１つまたはそれ以上の有害作用が、必要とされるステロイド用量を漸減することによって減らすことができ、または排除することさえできるため、有用でありうる。
例えば、関節リウマチを治療するための組み合わせに用いられてもよい活性な薬剤のさらなる例としては、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカインまたは増殖因子、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦに対する抗体またはアンタゴニストが挙げられる。
活性な薬剤の特定の組み合わせは、自己免疫およびその後の炎症カスケードにおいて異なるポイントで妨害してもよく、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、キメラ、ヒト化もしくはヒトＴＮＦ抗体、レミケード（登録商標）、抗ＴＮＦ抗体フラグメント（例えば、ＣＤＰ８７０）、および可溶型ｐ５５もしくはｐ７５ ＴＮＦ受容体、これらの誘導体、ｐ７５ ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（登録商標））もしくはｐ５５ ＴＮＦＲ１ｇＧ（レネルセプト）、可溶型ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）、ならびにＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤を含むものであり；同様に、ＩＬ−１阻害剤（例えば、インターロイキン−１変換酵素阻害剤）が有効でありうる。他の組み合わせとしては、インターロイキン１１、抗Ｐ７およびｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）が挙げられる。本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤と組み合わせて有用な薬剤の他の例としては、インターフェロン−β１ａ（アボネックス（登録商標））；インターフェロン−β１ｂ（ベタセロン（登録商標））；コパキソン（登録商標）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラブリビン（clabribine）；ならびに他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体またはアンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体）が挙げられる。
免疫チェックポイント阻害剤
本発明には、比較的新しいクラスの治療（可能性のある治療）剤である免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ機能の阻害剤の使用が意図されるものである。
全ての癌の特徴である多数の遺伝学的およびエピジェネティックな変化は、免疫系が腫瘍細胞をそれらの正常な相当部分と区別するために使用することができる抗原の多種多様なセットを提供する。Ｔ細胞の場合、応答の最終的な大きさ（例えば、サイトカイン産生もしくは増殖のレベル）および質（例えば、生じた免疫応答のタイプ、例えば、サイトカイン産生パターン）は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）による抗原認識を介して開始され、共刺激と阻害シグナル（免疫チェックポイント）とのバランスによって調節される。正常な生理学的条件下において、免疫チェックポイントは、免疫系が病原感染に応答する際に自己免疫の防止（すなわち、自己寛容の維持）および損傷からの組織の保護に不可欠である。免疫チェックポイントタンパク質の発現は、重要な免疫耐性メカニズムとして腫瘍によって調節不全にすることができる。
Ｔ細胞は、ｉ）全ての細胞構築物におけるタンパク質由来のペプチドの選択的な認識のためのそれらの能力；ｉｉ）（細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）としても公知であるＣＤ８＋エフェクターＴ細胞による）抗原発現細胞を直接認識し、死滅させるそれらの能力；ならびにｉｉｉ）適応および自然エフェクターメカニズムを統合するＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞によって多種多様な免疫応答を組織化するそれらの能力のため、内在性の抗腫瘍免疫を治療的に操作するための試みの主な着目点である。臨床症状において、抗原特異的なＴ細胞応答の増幅を生じる免疫チェックポイントの阻害は、ヒト癌治療における有望なアプローチであることが示されている。
Ｔ細胞介在の免疫には、複数の系列ステップが含まれ、これらのそれぞれは、応答を最適化するために、刺激および阻害シグナルを平衡させることによって調節されている。免疫応答におけるほぼ全ての阻害シグナルが細胞内シグナル伝達経路を最終的に調節する一方で、多くは膜受容体を介して開始され、これらのリガンドは膜結合または膜可溶性である（サイトカイン）。Ｔ細胞活性化を調節する共刺激および阻害受容体およびリガンドは、正常な組織と比較して癌で過剰発現されることはあまりなく、組織におけるＴ細胞エフェクター機能を調節する阻害リガンドおよび受容体は、一般に、腫瘍細胞または腫瘍微小環境に関連する非形質転換細胞で過剰発現される。可溶性および膜結合受容体−リガンド免疫チェックポイントの機能は、（共刺激経路のための）アゴニスト抗体または（阻害経路のための）アンタゴニスト抗体を用いて調節することができる。よって、癌治療のために現在認可されているほとんどの抗体とは対照的に、免疫チェックポイントを阻害する抗体は、腫瘍細胞を直接標的としていないが、内在性の抗腫瘍活性を高めるためにリンパ球受容体またはそれらのリガンドを標的とする。［Pardoll, (Apr. 2012) Nature Rev. Cancer, 12:252-264を参照］。
阻害のための候補因子である免疫チェックポイント（リガンドおよび受容体）の例（それらのいくつかは、様々なタイプの腫瘍細胞で選択的に上流調節される）としては、ＰＤ１（プログラム化細胞死タンパク質１）；ＰＤＬ１（ＰＤ１リガンド）；ＢＴＬＡ（ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター）；ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）；ＴＩＭ３（Ｔ−細胞膜タンパク質３）；ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）；Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ）；およびキラー阻害受容体が挙げられ、これらは、構造の特徴に基づいて２つのクラスに分けることができる：ｉ）キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、およびｉｉ）Ｃ型レクチン受容体（ＩＩ型膜貫通受容体ファミリーのメンバー）。他のあまり特定されていない免疫チェックポイントが文献に記載されており、受容体（例えば、２Ｂ４（ＣＤ２４４としても公知）受容体）およびリガンド（例えば、一定のＢ７ファミリー阻害リガンド、例えば、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６としても公知）およびＢ７−Ｈ４（Ｂ７−Ｓ１、Ｂ７ｘおよびＶＣＴＮ１としても公知））の両方が含まれる。 ［Pardoll, (Apr. 2012) Nature Rev. Cancer, 12:252-264を参照］。
本発明には、前記免疫チェックポイント受容体およびリガンドの阻害剤、ならびにまだ記載されていない免疫チェックポイント受容体およびリガンドと組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ機能の阻害剤の使用が意図されるものである。免疫チェックポイントの一定の修飾因子は現在利用可能であり、一方でその他のものは後期開発段階である。２０１１年にメラノーマの治療のために認可された時に、完全なヒト化ＣＴＬＡ４モノクローナル抗体イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が米国における規制認可を受けた最初の免疫チェックポイント阻害剤であった。ＣＴＬＡ４および抗体を含む融合タンパク質（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；アバタセプト（オレンシア（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ））は、関節リウマチの治療に用いられ、他の融合タンパク質は、エプスタイン・バーウイルスに対して感受性を有する腎臓移植患者に有効であることが示されている。ＰＤ１抗体は、開発中であり（例えば、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）およびランブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ））、ならびに抗ＰＤＬ１抗体はまた、評価されている（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ））。ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））は、メラノーマ、肺および腎臓癌、ならびに複数の他の腫瘍の患者において見込みが示されている。
本発明の１の態様において、本発明のＩＤＯ阻害剤は、Ｔ細胞における（ｉ）刺激性（共刺激性を含む）受容体のアゴニストまたは（ｉｉ）阻害性（共阻害性を含む）シグナルのアンタゴニストである腫瘍免疫療法薬（両者は抗原特異的Ｔ細胞反応を増幅させる）と組み合わせる。刺激性および阻害性分子のうちのいずれかは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、このファミリーメンバーとして、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６が挙げられる。共刺激性もしくは阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族のＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、このファミリーメンバーとして、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが挙げられる。
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、免疫応答を刺激するためのＴ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制サイトカイン）またはＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
ある態様において、Ｔ細胞反応は、本発明のＩＤＯ阻害剤、ならびに（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４および／または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２のうちの１つまたはそれ以上の組み合わせによって刺激することができる。癌の治療のために本発明のＩＤＯ阻害剤と組み合わせることができる他の薬剤としては、ＮＫ細胞における阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞における活性化受容体のアゴニストが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、ＫＩＲのアンタゴニスト（例えば、リリルマブ（lirilumab））と組み合わせることができる。
組み合わせ治療のためのさらなる他の薬剤には、マクロファージまたは単球を阻害し、または減少させる薬剤が含まれ、この薬剤としては、下記に限定されないが、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト、例えば、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体（ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）を含む）が挙げられる。
別の態様において、本発明のＩＤＯ阻害剤は、陽性共刺激受容体に結合するアゴニスト薬剤、阻害性受容体を介してシグナル伝達を抑制する阻害剤であるアンタゴニストのうちの１つまたはそれ以上、ならびに抗腫瘍Ｔ細胞の割合を全身で増加させる薬剤、腫瘍微小環境内の別の免疫抑制経路を弱らせる薬剤（例えば、阻害性受容体の関与を阻害し（例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用）、調節性Ｔ細胞を減少させ、もしくは抑制し（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を使用または生体外で抗ＣＤ２５ビーズの減少による）、またはＴ細胞アネルジーまたは消耗を逆転／阻害する）および腫瘍部位で自然免疫活性化および／または炎症の引き金とする薬剤のうちの１つまたはそれ以上と組み合わせることができる。
ある態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＣＴＬＡ−４抗体である。適するＣＴＬＡ−４抗体としては、例えば、ヤーボイ（イピリムマブ）またはトレメリムマブが挙げられる。
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＰＤ−１アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＰＤ−１抗体である。適するＰＤ−１抗体としては、例えば、オプジーボ（ニボルマブ）、キイトルーダ（ペムブロリズマブ／ランブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）が挙げられる。前記腫瘍免疫療法薬にはまた、ＰＤ−１結合に対する特異性が疑問視されているが、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）が含まれる。ＰＤ−１受容体を標的とする別のアプローチは、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合されたＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインから構成される組み換えタンパク質（ＡＭＰ−２２４と呼ばれる）である。
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体である。適するＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）が挙げられる。
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＬＡＧ−３抗体である。適するＬＡＧ３抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１もしくはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）が挙げられる。
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニスト、例えば、アゴニストＣＤ１３７抗体である。適するＣＤ１３７抗体としては、例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）が挙げられる。
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＧＩＴＲアゴニスト、例えば、アゴニストＧＩＴＲ抗体である。適するＧＩＴＲ抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）およびＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）が挙げられる。
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＯＸ４０ アゴニスト、例えば、アゴニストＯＸ４０抗体である。適するＯＸ４０抗体としては、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９が挙げられる。
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＯＸ４０抗体である。適するＯＸ４０Ｌアンタゴニストとしては、例えば、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）が挙げられる。
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ４０アゴニスト、例えば、アゴニストＣＤ４０抗体である。さらに別の実施態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ４０アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＣＤ４０抗体である。適するＣＤ４０抗体としては、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブが挙げられる。
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ２７アゴニスト、例えば、アゴニストＣＤ２７抗体である。適するＣＤ２７抗体としては、例えば、バルリルマブ（varlilumab）が挙げられる。
別の態様において、前記腫瘍免疫療法薬は、（Ｂ７Ｈ３に対する）ＭＧＡ２７１（ＷＯ１１／１０９４００）である。
本発明には、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が包含されている。
ウイルス疾患
本発明は、ＩＤＯ阻害剤および少なくとも１つのさらなる治療剤または診断薬（例えば、１つまたはそれ以上の他の抗ウイルス薬および／またはウイルス治療に関連しない１つまたはそれ以上の薬剤）を用いて、ウイルス疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および／または予防するための方法を提供する。
このような組み合わせ治療としては、様々なウイルスの生活環段階を標的とし、異なる作用メカニズムを有する抗ウイルス薬が挙げられ、下記に限定されないが、下記が含まれる；ウイルス脱外被の阻害剤（例えば、アマンタジンおよびリマンチジン（rimantidine））； 逆転写酵素阻害剤（例えば、アシクロビル、ジドブジン、およびラミブジン）；インテグラーゼを標的とする薬剤；転写因子のウイルスＤＮＡとの結合を妨げる薬剤；翻訳に影響を与える薬剤（例えば、アンチセンス分子）（例えば、ホミビルセン）；翻訳／リボザイム機能を調節する薬剤；プロテアーゼ阻害剤；ウイルス構造修飾因子（例えば、リファンピシン）；抗レトロウイルス薬、例えば、ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（例えば、アジドチミジン（ＡＺＴ）、ｄｄｌ、ｄｄＣ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ）；非ヌクレオチシド逆転写酵素阻害剤（例えば、エファビレンツ、ネビラピン）；ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤；ならびにウイルス粒子の遊離を阻害する薬剤（例えば、ザナミビルおよびオセルタミビル）。一定のウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）の治療および／または予防は、抗ウイルス薬の一群（「混合物」）を必要とすることも多い。
他の抗ウイルス薬には、ＩＤＯ阻害剤と組み合わせた使用が意図されるものであり、以下に限定されないが、下記が挙げられる：アバカビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドル（arbidol）、アタザナビル、アトリプラ（登録商標）、ボセプレビル（boceprevirertet）、シドホビル、コンビビル（登録商標）、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル（imunovir）、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、様々なインターフェロン（例えば、ペグインターフェロンα−２ａ）、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネキサビル（nexavir）、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リトナビル、ピラミジン（pyramidine）、サキナビル、スタブジン、テラプレビル、テノホビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル（登録商標）、トロマンタジン、ツルバダ（登録商標）、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、およびザルシタビンが挙げられる。
本発明には、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が包含される。
寄生虫疾患
本発明には、抗寄生虫薬と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ機能の阻害剤の使用が意図されるものである。このような薬剤としては、以下に限定されないが、チアベンダゾール、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、プラジカンテル、ニクロサミド、ビチオノール、オキサムニキン、メトリホナート、イベルメクチン、アルベンダゾール、エフロルニチン、メラルソプロール、ペンタミジン、ベンズニダゾール、ニフルチモックス、およびニトロイミダゾールが挙げられる。当業者は、寄生虫疾患の治療用の有用性を見出しうる他の薬剤を認識する。
本発明には、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸または誘導体が包含される。
細菌感染
本発明の実施態様は、細菌性疾患の治療または予防に有用な薬剤と組み合わせた本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤の使用が意図されるものである。抗細菌薬は、作用メカニズム、化学構造および活性スペクトルを含む様々な方法に基づいて分類分けすることができる。抗細菌薬の例としては、細菌の細胞壁（例えば、セファロスポリンおよびペニシリン）または細胞膜（例えば、ポリミキシン）を標的とするもの、または必須の細菌酵素を阻害するもの（例えば、スルホンアミド、リファマイシン、およびキノリン）が挙げられる。タンパク質合成を標的とするほとんどの抗細菌薬（例えば、テトラサイクリンおよびマクロライド）は静菌性であり、一方でアミノグリコシドなどの薬剤は殺菌性である。抗細菌薬を分類する別の方法は、それらの標的とする特異性に基づくものであり；「狭い範囲」の薬剤は特定のタイプの細菌を標的とし（例えば、ストレプトコッカスのようなグラム陽性細菌）、「広い範囲」の薬剤は広範囲の細菌に対して活性を有する。当業者は、特定の細菌感染における使用に適当である抗細菌薬のタイプを理解している。
本発明には、上記で説明される薬剤（および薬剤のクラスのメンバー）の医薬的に許容される塩、酸もしくは誘導体が包含される
投薬
本発明のＩＤＯ阻害剤は、例えば、投与目的（例えば、所望される回復の程度）；製剤が投与される対象の年齢、体重、性別、ならびに健康および身体状態；投与経路；ならびに疾患、障害、病気またはこれらの症状の特徴に依存する量で対象に投与されてもよい。投薬計画はまた、投与される薬剤に付随する何らかの有害作用の存在、特徴、および程度が考慮されうる。有効な投与量および投薬計画は、例えば、安全性および用量漸増試験、インビボ実験（例えば、動物モデル）、および当業者に公知の他の方法から容易に決定することができる。
一般に、投薬パラメータは、対象に不可逆的に毒性であり得（最大耐容用量（ＭＴＤ））以下であり、対象に対して測定可能な効果を生じるのに必要とされる量より少なくない投与量を定める。このような量は、例えば、投与経路および他の因子を考慮して、ＡＤＭＥに関連する薬物動態学的および薬力学的パラメータによって決定される。
有効用量（ＥＤ）は、摂取される対象のある割合において治療上の応答または所望される効果を生じる薬剤の用量または量である。薬剤の「平均有効用量」またはＥＤ５０は、投与される集団の５０％で治療上の応答または所望される効果を生じる薬剤の用量または量である。ＥＤ５０は、一般に薬剤の効果の合理的な期待の測定に用いられるが、必ずしも医師が全ての関連する因子を考慮して適当であるとされうる用量ではない。よって、ある状況において、前記有効量は、算出されたＥＤ５０以上であり、他の状況において、有効量は、算出されたＥＤ５０以下であり、更に他の状況において、有効量は、算出されたＥＤ５０と同一である。
さらに、本発明のＩＤＯ阻害剤の有効用量は、対象に１回またはそれ以上の用量で投与される場合、健全な対象と比較して所望の結果を生じる量でありうる。例えば、特定の疾患を経験している対象において、有効用量は、その疾患の診断用パラメータ、評価基準、マーカーなどを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％以上まで改善するものであってもよく、１００％は、正常な対象によって示される診断用パラメータ、評価基準、マーカーなどと定義される。
経口薬の投与において、前記組成物は、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に、１．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤、カプセル剤などの形態で提供することできる。
ある実施態様において、所望のＩＤＯ阻害剤の用量は、「単位製剤」中に含有される。用語「単位製剤」は、物理的に別個の単位を意味し、各単位は、所望される効果を生じるのに十分なＩＤＯ阻害剤の所定量を単独で、または１つまたはそれ以上のさらなる薬剤と組み合わせて含有するものである。単位製剤のパラメータは、特定の薬剤および達成されるべき効果に依存するものと評価される。
キット
本発明はまた、ＩＤＯ阻害剤、およびその医薬組成物を含むキットが意図されるものである。前記キットは、一般に、下記に記載される様々な構成成分を含む物理的構造の形態であり、例えば、上記に記載の方法を実施する際に用いられてもよい。
キットには、（例えば、滅菌容器中で提供される）本明細書に記載のＩＤＯ阻害剤のうちの１つまたはそれ以上を含ませることができ、これらは、対象への投与に適する医薬組成物の形態であってもよい。前記ＩＤＯ阻害剤は、即使用可能な形態（例えば、錠剤またはカプセル）または、例えば、投与前に再構成または希釈を必要とする形態（例えば、粉末）で提供することができる。ＩＤＯ阻害剤が使用者によって再構成され、または希釈されることを要する形態である場合、前記キットにはまた、希釈剤（例えば、滅菌水）、緩衝液、医薬的に許容される賦形剤などが含まれる。組み合わせ治療が意図される場合、前記キットは、数種類の薬剤を別々に含有していてもよく、あるいはキット中に合わせて準備されていてもよい。キットの各要素は、個別の容器内に同封されていてもよく、様々な容器の全てが単一包装内であってもよい。本発明のキットは、そこに含まれる構成要素を適切に保持するために必要とされる条件（例えば、冷蔵または冷凍）において設計されうる。
キットは、表示または添付文書（そこに含まれる構成要素についての識別情報およびそれらの使用についての説明書を含む（例えば、投薬パラメータ、活性成分の臨床薬理（作用メカニズム、薬物動態および薬力学を含む）、有害作用、禁忌など））を含有していてもよい。表示または挿入物には、製造情報、例えば、ロット番号および有効期限が含まれうる。表示または包装挿入物は、例えば、構成要素を含む物理的構造に一体化されていてもよく、物理的構造内に別々に含まれていてもよく、あるいはキットの構成要素（例えば、アンプル、チューブまたはバイアル）に固定されていてもよい。
表示または挿入物は、さらに、コンピューター読取可能媒体、例えば、ディスク（例えば、ハードディスク、カード、メモリーディスク）、光ディスク、例えば、ＣＤ−またはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープ、あるいは電子保存媒体、例えば、ＲＡＭおよびＲＯＭまたはこれらのハイブリッド、例えば、磁気／光保存媒体、ＦＬＡＳＨ媒体またはメモリー型カードを含みうるか、またはこれらに取り込まれうる。ある実施態様において、実際に説明書はキット中に存在していないが、遠隔供給源、例えば、インターネットを通して説明書を取得するための手段が提供される。
実験
下記の実施例は、本発明を製造し、使用する方法の完全な開示および記載を当業者に提供するために示されるものであって、本発明者が自身の発明と考えている範囲を限定することを意図するものではなく、下記の実験が実施されたか、または実施されうる実験の全てを示すことを意図するものではない。現時点で記載される典型的な記載が必ず実施されるものではなく、むしろこれらの記載は、本明細書に記載の性質のデータを作成するために行うことができるものと理解されるべきである。用いられる数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するように努力されたものであるが、実験誤差および偏差が考慮されるべきである。
特に示されていない限り、部は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は、摂氏温度（℃）であり、そして気圧は、大気圧もしくはほぼ大気圧である。下記を含む標準的な略語が用いられる：ｗｔ＝野生型；ｂｐ＝塩基対；ｋｂ＝キロ塩基；ｎｔ＝ヌクレオチド；ａａ＝アミノ酸；ｓまたはｓｅｃ＝秒；ｍｉｎ＝分；ｈまたはｈｒ＝時間；ｎｇ＝ナノグラム；μｇ＝マイクログラム；ｍｇ＝ミリグラム；ｇ＝グラム；ｋｇ＝キログラム；ｄｌまたはｄＬ＝デシリットル；μｌまたはμＬ＝マイクロリットル；ｍＬまたはｍＬ＝ミリリットル；ｌまたはＬ＝リットル；μＭ＝マイクロモラー；ｍＭ＝ミリモラー；Ｍ＝モラー；ｋＤａ＝キロダルトン；ｉ．ｍ．＝筋肉内（に）；ｉ．ｐ．＝腹腔内（に）；ＳＣまたはＳＱ＝皮下（に）；ＱＤ＝１日１回；ＢＩＤ＝１日２回；ＱＷ＝１週間に１回；ＱＭ＝１ヶ月に１回；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＢＷ＝体重；Ｕ＝単位；ｎｓ＝統計学的に有意でない；ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸。
材料および方法
下記の一般的な材料および方法が用いられるか、示される場合、下記の実施例で用いられてもよい。
分子生物学における標準的な方法は、科学文献に記載されている（例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning, Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (2001);およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY (2001)（細菌細胞およびＤＮＡ変異原のクローニング（第１章）、哺乳類細胞および酵母のクローニング（第２章）、糖抱合およびタンパク質発現（第３章）、ならびにバイオインフォマティック（第４章）を記載する）を参照のこと）。
科学文献は、免疫沈殿法、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化、ならびに化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生成、およびタンパク質のグリコシル化を含むタンパク質の精製のための方法を記載する（例えば、Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY (2000)を参照）。
例えば、抗原フラグメント、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である（例えば、ＧＣＧ（登録商標）Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（カリフォルニア州、サンディエゴのＡｃｃｅｌｒｙｓ）；およびＤＥＣＹＰＨＥＲ（登録商標）（ネバダ州、クリスタルベイのＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．）。
文献は、本明細書に記載の化合物の評価のための基準として提供することができるアッセイおよび他の実験技術を十分に備えている。
ＩＤＯ酵素アッセイおよびキヌレニン（ＫＹＮ）の細胞産生は、Sarkar, S.A. et al., Diabetes, 56:72-79 (2007)に記載されている。簡単に説明すると、全ての化学物質は、特に示されていない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州、セントルイス）から購入することができる。１，０００人のヒト島のグループは、サイトカインを含む１ｍＬの培地中で２４時間培養し、８００ｘｇで５分間の遠心分離により回収し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する１５０μＬのＰＢＳ中で超音波処理することができる（ステップ２；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カリフォルニア州、サンディエゴのＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。該超音波処理は、１０，０００ｘｇで１０分間遠心分離することができ、該上澄み液は、４０μｌの試料を同等量の１００ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ６．５（４０ｍｍｏｌ／Ｌのアスコルビン酸（ｐＨ７．０に中和）、１００μｍｏｌ／Ｌのメチレンブルー、２００μｇ／ｍＬのカタラーゼ、および４００μｍｏｌ／ｌのＬ−Ｔｒｐを含有する）で３７℃で３０分間インキュベートすることにより３回アッセイすることができる。該アッセイは、１６μＬの３０％（ｗ／ｖ）のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えることにより終結し、さらに６０℃で１５分間インキュベートしてＮ−ホルミルキヌレニンをＫＹＮに加水分解することができる。続いて、該混合物を１２，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離することができ、ＫＹＮは、同等量の上澄み液を、９６ウェルマイクロタイタープレート内にて氷酢酸中の２％（ｗ／ｖ）のエールリッヒ試薬と混合し、Ｌ−ＫＹＮを標準試料として用いて４８０ｎｍにて吸光度で読み取ることにより定量することができる。該島試料中のタンパク質は、５９５ｎｍでＢｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイにより定量することができる。該島の培養上澄み液におけるＬ−ＫＹＮの検出については、タンパク質は、５％（ｗ／ｖ）のＴＣＡで沈殿させ、１２，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離することができ、エールリッヒ試薬による上澄み液中のＫＹＮの測定は、上記に記載されるように行うことができる。ＩＬ−４（１０μｇ／ｍＬ；５００−２，０００単位／ｍＬ）および１−α−メチル Ｔｒｐ（１−ＭＴ；４０μｍｏｌ／Ｌ）は、示されるようにインキュベーション媒体に加えることができる。このアッセイはまた、細胞に基づくアッセイの基準を作成するができ、ＵＶ／Ｖｉｓ検出の代わりとしてＬＣＭＳ／ＭＳにより定量化されてもよい。
ウェスタンブロット分析
１，０００−１，２００人の島のグループをサイトカインの存在下でマイアミ媒体中で２４時間インキュベートし、これを回収し、上記のようにＰＢＳ中で超音波処理することができ、続いて５０μｇのタンパク質試料を１０％のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で電気泳動することができる。ＣＯＳ７細胞（０．６×１０６細胞／６０ｍｍ３ペトリ皿）をヒトＩＤＯプラスミド（３μｇ）または空のベクターでトランスフェクトし、これらはそれぞれ、陽性および陰性コントロールとして用いることができる。タンパク質を半乾燥方法により電気泳動でポリフッ化ビニリデン膜に移行させ、トリス緩衝生理食塩水および０．１％ Ｔｗｅｅｎ中の５％（ｗ／ｖ）の脱脂粉乳を用いて１時間ブロッキングし、次いで抗ヒトマウスＩＤＯ抗体（１：５００；カリフォルニア州、テメキュラのＣｈｅｍｉｃｏｎ）、ホスホ−ＳＴＡＴ１αｐ９１、およびＳＴＡＴ１αｐ９１（１：５００；カリフォルニア州、サンフランシスコのＺｙｍｅｄ）とともに終夜インキュベートさせることができる。免疫反応タンパク質は、抗マウスセイヨウワサビペルオキシダーゼ−抱合体二次抗体（ペンシルバニア州、ウェストグローブのＪａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｌａｂｓ）で１時間インキュベートし、次いでＥＣＬ ＰＬＵＳ（登録商標）ウェスタンブロット検出試薬（英国、バッキンガムシャーのＡｍｅｒｓｈａｍ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて可視化することできる。
ＩＤＯの免疫組織化学検出
島は、ＰＢＳ（インビトロジェン）中の４％のパラホルムアルデヒドに１時間固定し、溶解させた１０％のブタ皮膚ゼラチンブロック中に固定化させ（３７℃）、そして最適切削温度化合物（optimal cutting temperature compound）中に包埋させることができる。島組織の免疫経口染色は、膵島十二指腸ホメオボックス１（ＰＤＸ１）およびＩＤＯに対する抗体で染色した７μｍ切片上で行うことができる。抗原の回収は、水浴内の１０ｍｍｏｌ／ｌのトリスおよび１ｍｍｏｌ／lのＥＤＴＡ（ｐＨ９．０）を含有する緩衝液中にて９７℃で３０分間行うことができる。該切片をＰＢＳ中の５％の正常なウシ血清で１時間ブロッキングすることができる。次いで、該組織をマウスモノクローナル抗ヒトＩＤＯ抗体（１：２０；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）およびヤギポリクローナル抗ヒトＰＤＸ１抗体（１：２，０００；テネシー州、バンダービルト大学医学部のＤｒ．クリスライトから依頼されうる）と加湿チャンバー内で終夜室温で反応させることができる。二次抗体抗ヤギ（Ｃｙ３で標識）および抗マウス（Ｃｙ２で標識）は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｌａｂｓから購入することができ、１：２００の濃度で使用することができる。核は、Ｈｏｅｃｈｅｓｔ３３２５８（オレゴン州、ユージーンのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で染色した。画像は、オリンパスＤＳＵ（spinning disk confocal）およびハママツＯＲＣＡ ＩＩＥＲ単色光ＣＣＤカメラを備えた倒立電動顕微鏡に由来するオリンパス１Ｘ８１からのインテリジェント画像システムソフトウェアによって取得することができる。
本発明のＩＤＯ阻害剤を評価する別の方法は、ＷＯ２０１０／０２３３１６６に記載され、下記で概要が説明されている。
生化学アッセイ
ヒトおよびマウスＩＤＯの両方のｃＤＮＡクローンは、シークエンスによって同定され、検証されており、市販品として入手可能である。生化学的実験用のＩＤＯを調製するために、Ｃ末端Ｈｉｓタグを付けたＩＤＯタンパク質は、ＩＰＴＧ誘導ｐＥＴ５ａベクター系を用いて大腸菌中で産生し、ニッケルカラム上で単離することができる。一部精製されたタンパク質の収率は、ゲル電気泳動によって示し、濃度をタンパク質標準物と比較して推定することができる。ＩＤＯ酵素活性を測定するために、キヌレニン産生のための９６ウェルプレート分光光度アッセイを公開されている手順に従って行うことができる（例えば、Littlejohn, T.K. et al., Prot. Exp. Purif., 19:22-29 (2000)を参照のこと）。ＩＤＯ阻害活性を調べるために、化合物は、例えば、トリプトファンを、例えば、０、２、２０、および２００μＭの増加濃度で加えて、１００μＬの反応量中の５０ｎｇのＩＤＯ酵素に対して２００μＭの単一濃度で評価することができる。キヌレニン産生は１時間で測定することができる。
細胞に基づくアッセイ
ＣＯＳ−１細胞は、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（インビトロジェン）を製造業者により推奨されるように用いて、ＩＤＯのｃＤＮＡを発現するＣＭＶプロモーター駆動のプラスミドで一過的にトランスフェクトすることができる。１セットの細胞をＴＤＯ発現プラスミドで一過的にトランスフェクトすることができる。トランスフェクション４８時間後、該細胞を１ウェルあたり６ｘ１０４細胞で９６ウェルに分注することができる。翌日、該ウェルを洗浄し、２０μｇ／ｍＬのトリプトファンを含有する新しい培地（フェノールレッドを含まれない）を阻害剤と一緒に加えることができる。該反応を５時間で停止し、上澄み液を除去し、酵素アッセイについて上記で記載されるようにキヌレニンについて分光光度的にアッセイを行うことができる。ＩＤＯ活性の最初の確認を行うために、化合物は、例えば、１００μＭの単一濃度で評価することができる。より多くの広範な用量漸増プロファイルを選択した化合物について収集することができる。
薬力学的および薬物動態学的評価
薬力学的アッセイは、キヌレニンおよびトリプトファンの両方の血清レベルの測定に基づくことができ、キヌレニン／トリプトファン比の算出は、基準のトリプトファンレベルとは別であるＩＤＯ活性の推定を提供する。血清トリプトファンおよびキヌレニンレベルは、ＨＰＬＣ分析によって調べることができ、血清化合物レベルはまた、適宜、同一のＨＰＬＣを流動して調べてもよい。
化合物は、マウスをＬＰＳで誘発し、続いて化合物のボーラス用量を血清キヌレニンレベルがプラトーになるまで投与することによって最初に評価することができる。As the キヌレニンプールが１０分以内の血清で半減期を急激に変化されるため、既存するキヌレニンがＩＤＯ阻害剤がキヌレニン産生に与える影響を過度にマスクすることは予想されていない。各実験には、ＬＰＳに曝露させていないマウス（他のマウスの比較用に基準キヌレニンレベルを調べるため）および一組のＬＰＳ曝露マウス（ベヒクルのみを投薬）（ＩＤＯ活性の陽性コントロールを提供するため）を含ませることができる。各化合物は、最初に、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの範囲の単一の高い腹腔内ボーラス用量でマウスで評価することができる。血液は、キヌレニンおよびトリプトファンレベル（薬力学的分析）のＨＰＬＣ分析用、ならびに化合物レベル（薬物動態学的解析）用に所定の時間間隔で採取することができる（例えば、化合物投与５、１５、３０分、１、２、４、６、８、および２４時間後に５０μＬの試料）。薬物動態学的データから、達成された化合物のピーク血清濃度を調べ、クリアランス速度を推定することができる。血清中の化合物のレベルをキヌレニン／トリプトファン比に対して様々な時点で比較することにより、インビボにおけるＩＤＯ阻害のための有効なＩＣ５０をおおまかに推定することができる。有効性を示す化合物は、１００％のＩＤＯ阻害をピーク濃度で達成する最大容量を調べるために評価することができる。
実施例の特徴付けまたは精製で用いられるＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／ＨＰＬＣ分析方法
ＨＰＬＣ分析／ＭＳは、下記の方法を用いて行った：
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ（下記の方法を使用）：１．７分にわたる２％〜９８％ 溶媒Ｂの直線グラジエント；２２０ｎｍでＵＶ視覚化；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ；１．７μｍ粒子（温度５０℃に加熱した）；流速：０．８ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％ 水（０．０５％ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：１００％ アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡを含有）。
方法Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．００ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ−１００ ＭＳ、カラム：キラルＯＪ−Ｈ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ 流速：１００．０ｍＬ／分、移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ、検出器波長：２２０ｎｍ。
方法Ｄ：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ、カラム：キラル ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ。
方法Ｅ：Ｂｅｒｇｅｒ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ、カラム：キラルＡＳ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ 流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：８２／１８のＣＯ２／ＭｅＯＨ ｗ／０．１％ ＤＥＡ、検出器波長：２２０ｎｍ。
方法Ｆ：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ、カラム：キラルＡＳ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ ｗ／０．１％ＤＥＡ．
方法Ｇ：Ｂｅｒｇｅｒ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ、カラム：キラルＡＳ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ 流速：８５．０ｍＬ／分、移動相：８６／１４のＣＯ２／ＭｅＯＨ、検出器波長：２２０ｎｍ。
方法Ｈ：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ、カラム：キラルＡＳ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、流速：２．０ｍＬ／分、移動相：８５／１５のＣＯ２／ＭｅＯＨ。
方法Ｉ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％ Ｂで３分間、続いて１００％ Ｂで０．７５分保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
方法Ｊ：分取クロマトグラフ条件：装置；Ｂｅｒｇｅｒ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ ＭＧＩＩ（ＬＶＬ−Ｌ４０２１ Ｌａｂ）カラム：キラルＩＣ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；流速：８５．０ｍＬ／分；移動相：７４／２６のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ。
方法Ｋ：分取クロマトグラフ条件：装置：Ｂｅｒｇｅｒ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ ＭＧＩＩ（ＬＶＬ−Ｌ４０２１ Ｌａｂ）カラム：キラルＩＣ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；流速：８５．０ｍＬ／分；移動相：７５／２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨで１８分間保持し、６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨで１１分間保持し、７５／２５のＣＯ２／ＭｅＯＨで３分間保持；検出器波長：２２０ｎｍ。
方法Ｌ：分取クロマトグラフ条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；ステージ−１：カラム：キラルＯＤ−Ｈ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相：８２／１８のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。ステージ−２：キラルＩＦ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。
分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；ステージ−１：カラム：キラルＯＤ−Ｈ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；ステージ−２：カラム：キラルＩＦ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分。Ｔｒは分析条件に対応する。
方法Ｍ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；ステージ−１：カラム：キラルＯＤ−Ｈ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。ステージ−２：キラルＩＦ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；ステージ−１：カラム：キラルＯＤ−Ｈ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；ステージ−２：カラム：キラルＩＦ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分。Ｔｒは分析条件に対応する。
方法 Ｎ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標）１ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：ＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標）１ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法Ｏ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＯＪ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：９０／１０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：キラルＯＪ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：９０／１０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法Ｐ：分取条件：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ−１００ＭＳ；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＬＵＸセルロース−２ ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：７５／２５のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：１００ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＬＵＸセルロース−２ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：７５／２５のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法Ｑ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＡＤ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速： ２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法Ｒ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＡＤ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８７／１３のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８５／１５のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法Ｓ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＩＦ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：７５／２５のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：キラルＩＦ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：７０／３０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法Ｔ：分取条件：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ１００−ＭＳ；カラム：キラルＩＣ２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ（ＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標）Ｒ，Ｒ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍに連結）；移動相：７０／３０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：１００ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：キラルＩＣ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ（ＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標）Ｒ，Ｒ ＫＲＯＭＡＳＩＬ（登録商標）２５ｘ３ｃｍＩＤ、５μｍに連結）；移動相：７０／３０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法Ｕ：分取条件：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ１００−ＭＳ；カラム：キラルＯＪ−Ｈ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：７０／３０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：１００ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：キラルＯＪ−Ｈ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：７０／３０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法Ｖ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標）２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：キラルＷＨＥＬＫ−Ｏ（登録商標）２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法Ｗ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＩＣ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８５／１５のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：キラルＩＣ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８５／１５のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法Ｘ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラル ＩＣ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：７５／２５のＣＯ２／ＭｅＯＨ ｗ／０．１％ ジエチルアミン；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：キラルＩＣ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：７５／２５のＣＯ２／ＭｅＯＨ ｗ／０．１％ ジエチルアミン；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法Ｙ：移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＣＡＮ ５０／５０；流速：２．０ｍＬ／分；分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＡＤ２５×３ｃｍ、５μｍ；移動相：８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＣＡＮ ５０／５０；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法Ｚ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＩＣ２５×３ｃｍ、５μｍ；移動相：８３／１７のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：キラルＩＣ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法ＡＡ：分取条件：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ１００−ＭＳ；カラム：キラルＡＳ−Ｈ（キラルＯＪ−Ｈ２５×３ｃｍ、５μｍに連結）；移動相：７０／３０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：１００ｍＬ／分。分析条件：ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）分析ＳＦＣ；カラム：キラルＡＳ−Ｈ（キラルＯＪ−Ｈ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍに連結）；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法ＡＢ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ（下記条件を使用）：２％〜９８％ 溶媒Ｂで１．６分間の直線グラジエント；２２０ｎｍでのＵＶ視覚化；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ；１．７μｍ粒子（５０℃に加熱した）；流速：１ｍｌ／分；移動相Ａ：１００％ 水（０．０５％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：１００％ アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡを含有）。
方法ＡＣ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：キラルＡＤ２５Ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：９０／１０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム；キラルＡＤ２５０Ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：９０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法ＡＤ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１ Ｋｒｏｍａｓｉｌ ２５Ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相：８５／１５のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１ Ｋｒｏｍａｓｉｌ ２５０Ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：８５／１５のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
方法ＡＥ：分取条件：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１ Ｋｒｏｍａｓｉｌ ２５Ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相：７５／２５のＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。分析条件：Ａｕｒｏｒａ分析ＳＦＣ；カラム：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１ Ｋｒｏｍａｓｉｌ ２５０Ｘ４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；移動相：７５／２５のＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分；Ｔｒは分析条件に対応する。
実施例化合物の特徴付けで用いられるＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（特に示されていない場合）は、ＪＥＯＬ（登録商標）またはＢｒｕｋｅｒ ＦＯＵＲＩＥＲ（登録商標）変換分光計（４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで操作）で取得した。
スペクトラルデータは、化学シフト（多重度、水素数、Ｈｚにおけるカップリング定数）として記録し、１Ｈ ＮＭＲスペクトルについての内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）と比較するか、または残りの溶媒ピーク（ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈについて２．４９ｐｐｍ、ＣＤ２ＨＯＤについて３．３０ｐｐｍ、ＣＨＤ２ＣＮについて１．９４、ＣＨＣｌ３について７．２６ｐｐｍ、ＣＤＨＣｌ２について５．３２ｐｐｍ）を標準とするｐｐｍ（δユニット）として記録する。ＮＭＲピークの記載で用いられる略語：「ａ」＝見掛け、「ｂｒ．ｓ．」＝広域一重項
一般的な方法：
一般方法Ａ．酸からのアミド結合形成
Figure 2017538677
 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１５ｍＬ）中のカルボン酸（４．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アニリン（６．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４．５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２．００ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後、Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加えた。該層を分離し、該水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×３０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。
一般方法Ｂ．アミン化合物と塩化アシルとの反応
Figure 2017538677
 ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中のアミン化合物（１．１当量）およびＮＥｔ３（５．０当量）の溶液に、塩化アシル（１．０当量）を加えた。生じた反応混合物を室温で１５分間攪拌し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。
Figure 2017538677
 シス−４−フェニルシクロヘキサン−１−カルバルデヒド：
文献の手順（Fox, B.M. et al., J. Med. Chem., 57:3464-3483 (2014)）に従って調製した。該粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を第１溶出の異性体として得た。
Figure 2017538677
 シス−（４−フェニルシクロヘキシル）メタノール：
室温でＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のシス−４−フェニルシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（８２５ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４を５分かけて少しずつ加えた。生じた混合物を室温で４５分間攪拌した。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ）を滴下して加えた。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。
Figure 2017538677
 シス−（４−（ヨードメチル）シクロヘキシル）ベンゼン：
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中のシス−（４−フェニルシクロヘキシル）メタノール（２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．１ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（３．５ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温に温め、室温で２時間攪拌した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、チオ硫酸ナトリウム（２Ｍ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を油状物として得た（３ｇ，９５％）。
Figure 2017538677
 シス−（４−（アジドメチル）シクロヘキシル）ベンゼン：
ＤＭＦ（４４ｍＬ）中のシス−（４−（ヨードメチル）シクロヘキシル）ベンゼン（２．６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２．８ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。続いてさらなる量のアジ化ナトリウム（１．１４ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１８時間攪拌した。該混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水、１Ｍ ＬｉＣｌ（２ｘ）、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望生成物を得た（１．５ｇ，８０％）。
Figure 2017538677
 シス−（４−フェニルシクロヘキシル）メタンアミン：
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のシス−（４−（アジドメチル）シクロヘキシル）ベンゼン（１．５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．５６ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて水（０．８３ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で２４時間攪拌した。該混合物をシリカゲル上で前もって吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して［ＣＨ２Ｃｌ２中で０％〜５％（ＭｅＯＨ中で２Ｍ ＮＨ３）］、所望生成物を油状物として得た（１．２ｇ，９４％）。
実施例１
シス−４−シアノ−Ｎ−（（４−フェニルシクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2017538677
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のシス−（４−フェニルシクロヘキシル）メタンアミン（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−シアノ塩化ベンゾイル（１７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（５１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて一般方法Ｂで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 5H), 6.32-6.30 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 2H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 8H). m/z 319.3 (M+H+).
実施例２
シス−３−シアノ−Ｎ−（（４−フェニルシクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2017538677
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のシス−（４−フェニルシクロヘキシル）メタンアミン（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、３−シアノ塩化ベンゾイル（１７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（５１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて一般方法Ｂで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.09-8.08 (m, 1H), 8.04 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 5H), 6.49-6.46 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 2H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 8H). m/z 319.2 (M+H+).
実施例３
シス−４−クロロ−Ｎ−（（４−フェニルシクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2017538677
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のシス−（４−フェニルシクロヘキシル）メタンアミン（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−クロロ塩化ベンゾイル（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（５１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて一般方法Ｂで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.73-7.69 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 4H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 7.7, 5.9 Hz, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 8H). m/z 328.2 (M+H+).
実施例４
シス−３−クロロ−Ｎ−（（４−フェニルシクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2017538677
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のシス−（４−フェニルシクロヘキシル）メタンアミン（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、３−クロロ塩化ベンゾイル（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（５１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて一般方法Ｂで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.76 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 4H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.30-6.27 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 8H). m/z 328.2 (M+H+).
実施例５
シス−４−フルオロ−Ｎ−（（４−フェニルシクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2017538677
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のシス−（４−フェニルシクロヘキシル）メタンアミン（１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ塩化ベンゾイル（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（５１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて一般方法Ｂで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。
実施例６
シス−４−クロロ−Ｎ−（（４−フェニルシクロヘキシル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017538677
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のシス−（４−フェニルシクロヘキシル）メタンアミン（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（１０１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて一般方法Ｂで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.87-7.83 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 5.10 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 7.7, 6.3 Hz, 2H), 2.56 (dt, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 8H). m/z 364.1 (M+H+).
実施例７
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
Figure 2017538677
 Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の４−クロロフェニル イソシアネート（１５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に、４−ベンジル ピペリジン（１９３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。均一反応混合物は１５分間で沈殿物を形成した。反応混合液を０℃に冷却し、該固形物をさらなる量のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄しながら濾過により収集して、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.31-7.28 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 2.83 (td, J = 12.9, 2.1 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77-1.70 (m, 3H), 1.31-1.20 (m, 2H). m/z 329.2 (M+H+).
実施例８
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−クロロフェニル）メタノン
Figure 2017538677
 Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の３−クロロフェニル イソシアネート（１５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に、４−ベンジル ピペリジン（１９３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。該均一反応混合物は１５分間で沈殿物を生じた。反応混合液を０℃に冷却し、該固形物をさらなる量のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄しながら濾過により収集して、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.47 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 7.23-7.14 (m, 5H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 2.83 (td, J = 12.9, 2.1 Hz, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.31-1.21 (m, 2H). m/z 329.2 (M+H+).
実施例９
シス−Ｎ−４−クロロ−（２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）エチル）アニリン
Figure 2017538677
 ９Ａ．エチル ２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン）アセテート
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセテート（４６．９ｍＬ，２３６ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＮａＨの溶液（油中で６０％の分散物，１１．８ｇ，２９５ｍｍｏｌ）に１時間かけて滴下して加えた。該混合物を室温に温め、室温で１時間攪拌した。別のフラスコにおいて、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（３７．５ｇ，１９７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（油中で６０％の分散物，８．６７ｇ，２１６ｍｍｏｌ）の混合物に慎重に加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。該シクロヘキサノンの混合物をカニューレにより０℃でホスホネート混合物に加えた。該混合物を室温に温め、室温で２時間攪拌した。該混合物を、氷および水（１Ｌ）を慎重に加えてクエンチし、続いて酢酸エチルで抽出し（３ｘ５００ｍＬ）、有機層を合わせて、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル ２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン）アセテートを収率９７％で白色の固形物として得た。
９Ｂ．エチル ２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート
酢酸エチル中のエチル ２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン）アセテート（９．７４ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．９７４ｇ，１０重量％）を加えた。反応溶液をＨ２ガスのバルーンでスパージし、水素雰囲気下で２日間終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチルでたっぷりと洗浄しながらセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して、所望生成物を白色の結晶性固形物として、定量的収率でジアステレオマーの混合物として得た。
９Ｃ．エチル ２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート
実施例９Ｂ（２０．０ｇ，７６．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の生成物の溶液を、７７０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。この溶液に、６ｍＬ（９５ｍｍｏｌ，１．２５当量）のヨードメタン、続いて炭酸セシウム（４３．３ｇ，１３３ｍｍｏｌ，１．７５当量）を加えた。続いて、この混合物を、出発物質がＬＣＭＳによりモニターされるように消耗されるまで１６時間攪拌した。次いで、該反応物を０℃に冷却してクエンチし、続いて１．３５Ｌの水を加えた。そして、該混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５００ｍＬ）、有機層を合わせて、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で５％ 酢酸エチル）、最終化合物を清澄な油状物として収率６９％で得た。（Ｒｆ＝０．５（ヘキサン中の１０％ 酢酸エチル））。
９Ｄ．２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸
水酸化リチウム（１．５８ｇ，６６．２ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）に加えた。該スラリーを室温で３０分間静置し、濾過した。濾液をＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の実施例９Ｃ（２．９５ｇ，１０．６７ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に加えた。該スラリー を室温で２日間攪拌し、水で希釈した。該混合物を濾過し、該固形物をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸を得た。
９Ｅおよび９Ｆ．シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミドおよびトランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸（実施例９Ｄの生成物，１２４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（９７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３２３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を用いて一般方法Ａで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）、シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例９Ｅ）の白色固形物を、第一溶出の異性体とし、トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（実施例９Ｆ）を第二溶出の異性体として得た。
シス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド：1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.49-7.45 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 3H), 6.87-6.83 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 3H), 1.77-1.64 (m, 8H). m/z 358.2 (M+H+).
Figure 2017538677
 実施例９．シス−Ｎ−４−クロロ−（２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）エチル）アニリン
室温でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のシス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（３３ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で１Ｍ）を加えた。生じた混合物を室温で２．５時間攪拌し、その後、ＨＣｌ溶液（１Ｍ）を加え、該混合物を室温で３０分間攪拌した。ガスの発生が観察された。該混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ）。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.09 (m, 4H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 10H). m/z 344.2 (M+H+).
実施例１０
トランス−Ｎ−４−クロロ−（２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）エチル）アニリン
Figure 2017538677
 トランス−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミドを用いて前記実施例から前記方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.09 (m, 4H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.58 - 6.51 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.45 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 12.3 Hz, 4H), 1.67 - 1.47 (m, 4H), 1.44 (dd, J = 17.5, 7.8 Hz, 2H), 1.14 (dd, J = 22.1, 12.0 Hz, 2H). m/z 344.2 (M+H+).
実施例１１
（＋／−）−シス−３−フェニルシクロペンチル（４−クロロフェニル）カルバメート
Figure 2017538677
 １１Ａ．（＋／−）−シス−３−フェニルシクロペンタン−１−オール
３−フェニルシクロペンタン−１−オンは、以前に記載されるように調製した（Yamamoto, T. et al., J. Organomet. Chem., 694:1325-1332 (2009)）。０℃に冷却した３０ｍＬのメタノール中の３−フェニルシクロペンタン−１−オン（１．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２７ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、該反応物を室温に加温し、３時間攪拌した。該反応物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。該有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。〜１．６：１のシス：トランスアルコール化合物の生じた粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ペンタン中で１５％ ＥｔＯＡｃ）、所望のシス−３−フェニルシクロペンタン−１−オールを無色の油状物として得た（１１８ｍｇ，１２％）。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.16-7.09 (m, 5 H), 4.43-4.40 (m, 1 H), 3.06-3.00 (m, 1 H), 2.70 (br s, 1 H), 2.53-2.43 (m, 1 H), 2.06-1.63 (m, 5 H).
実施例１１．（＋／−）−シス−３−フェニルシクロペンチル （４−クロロフェニルカルバメート
ＣＨ２ＣＨ２中のシス−３−フェニルシクロペンタン−１−オール（１５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニル イソシアネート（１５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートした。該混合物をジエチルエーテルですすぎながら濾過して、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 9.79 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.33-7.14 (m, 7 H), 5.09-5.04 (m, 1 H), 3.13-3.02 (m, 1 H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.08-1.61 (m, 6 H).
実施例１２
シス−（４−フェニルシクロヘキシル）メチル （４−フルオロフェニルカルバメート
Figure 2017538677
 ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のシス−（４−フェニルシクロヘキシル）メタノール（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニル イソシアネート（１４４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が消耗したら、得られた溶液を濃縮して、白色の固形物を得て、これをジエチルエーテル（３ｍＬ）中でトリチュレートし、濾過して、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 9.65 (br s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2 H), 7.18-7.06 (m, 7 H), 4.20 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1 H), 1.77-1.57 (m, 8 H).
実施例１３
トランス−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア
Figure 2017538677
 ジエチルエーテル中のトランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン（カリフォルニア州、サンディエゴのＣｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）（５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で４−フルオロフェニル イソシアネート（０．０３２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌し、多量の白色沈殿物を真空濾過により単離して、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.14 (m, 7H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 2H), 1.37 - 1.07 (m, 2H).
実施例１４
トランス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア
Figure 2017538677
 ジエチルエーテル中のトランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン（５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で４−クロロフェニル イソシアネート（４４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌し、多量の白色沈殿物を真空濾過により単離して、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.12 (m, 9H), 6.05 (s, 1H), 4.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.61 (m, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.36 - 1.16 (m, 2H).
実施例１５
トランス−１−（３−クロロフェニル）−３−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア
Figure 2017538677
 ジエチルエーテル（１．４ｍＬ）中のトランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン（５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で３−クロロフェニル イソシアネート（０．０３５ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。多量の白色沈殿物を減圧下で濾過することにより単離して、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.11 (m, 7H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 1H), 2.61 - 2.39 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 2H).
実施例１６
トランス−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
Figure 2017538677
 トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミンおよび３−クロロフェニル酢酸を用いて一般方法Ａに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ 酢酸エチル）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.12 (m, 9H), 5.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.84 (tdt, J = 12.0, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.29 - 1.09 (m, 2H). m/z 328.2 (M+H+).
実施例１７
シス−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア
Figure 2017538677
 ジエチルエーテル（１．４ｍＬ）中のシス−４−フェニルシクロヘキシルアミン（Li, G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18:1146-1150 (2008)）（６０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で４−クロロフェニル イソシアネート（５３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌し、多量の白色沈殿物を真空濾過により単離し、減圧下で濃縮して、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.09 (m, 9H), 6.28 (s, 1H), 4.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 2.68 - 2.49 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 2H).
実施例１８
シス−１−（３−クロロフェニル）−３−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア
Figure 2017538677
 ジエチルエーテル（１．４ｍＬ）中のシス−４−フェニルシクロヘキシルアミン（６０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で３−クロロフェニル イソシアネート（０．０４２ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌し、多量の白色沈殿物を真空濾過により単離し、減圧下で濃縮して、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.35 - 7.14 (m, 7H), 7.04 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 1H), 2.68 - 2.50 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.49 (m, 2H).
実施例１９
シス−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
Figure 2017538677
 シス−４−フェニルシクロヘキシルアミンおよび４−クロロフェニル酢酸を用いて一般方法Ａに従って調製した（Li, G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18:1146-1150 (2008)）。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ 酢酸エチル）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.17 (m, 7H), 7.07 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 1.89 - 1.55 (m, 6H), 1.42 - 1.22 (m, 2H). m/z 328.2 (M+H+).
一般方法Ｃ：エステルおよびアニリン間の反応
Figure 2017538677
 ０℃でＴＨＦ（０．２５Ｍ）中のアニリン（２．０当量）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌの溶液（２．０当量，ＴＨＦ中で２Ｍ）を加えた。生じた溶液を室温に温め、５分間攪拌し、その後、該エステル化合物（１．０当量）を滴下して加えた。生じた反応混合物を室温で８時間攪拌し、水中に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。
実施例２０
シス−４−ベンジル−Ｎ−（４−クロロフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
Figure 2017538677
 ＷＯ２００５０８０３１７Ａ２で示される方法によって製造することができるエチル ４−ベンジルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、および４−クロロアニリン（１９１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて一般方法Ｃで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.23-7.10 (m, 5 H), 2.62 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.48-2.37 (m, 1 H), 2.04-1.93 (m, 2 H), 1.88-1.82 (m, 2 H), 1.74-1.43 (m, 4 H), 1.10-0.93 (m, 1H); m/z 328.1 (M+H+).
実施例２１
トランス−４−ベンジル−Ｎ−（４−クロロフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
Figure 2017538677
 前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31-7.26 (m, 3 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.22-7.11 (m, 4 H), 2.52 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.20-2.10 (m, 1 H), 1.97 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 1.86-1.73 (m, 2 H), 1.57-1.45 (m, 3 H), 1.38-1.24 (m, 2H); m/z 328.1 (M+H+).
実施例２２
シス−４−ベンジル−Ｎ−（４−シアノフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
Figure 2017538677
 エチル ４−ベンジルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾニトリル（１７７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて一般方法Ｃで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.73-7.63 (m, 2 H), 7.63-7.55 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.32-7.24 (m, 2 H), 7.23-7.10 (m, 3 H), 2.61 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.49-2.45 (m, 1 H), 2.04-1.91 (m, 1 H), 1.89-1.77 (m, 1 H), 1.74-1.46 (m, 7H); m/z 319.2 (M+H+).
実施例２３
トランス−４−ベンジル−Ｎ−（４−シアノフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
Figure 2017538677
 前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.73-7.63 (m, 2 H), 7.63-7.55 (m, 2H)), 7.46 (s, 1 H), 7.32-7.24 (m, 2 H), 7.23-7.10 (m, 3 H), 2.52 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.21 (tt, J = 12.1, 3.4 Hz, 1 H), 2.04-1.91 (m, 2 H), 1.89-1.77 (m, 2 H), 1.74-1.46 (m, 3 H), 1.03 (qd, J = 13.2, 3.5 Hz, 2 H).; m/z 319.2 (M+H+).
実施例２４
シス−４−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
Figure 2017538677
 エチル ４−ベンジルシクロヘキサン−１−カルボキシレート （２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（０．１５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて一般方法Ｃで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.48 (ddd, J = 10.5, 6.9, 4.8 Hz, 2 H), 7.34-7.11 (m, 5 H), 7.09-6.94 (m, 3 H), 2.62 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.04-1.92 (m, 2 H), 1.88-1.76 (m, 1 H), 1.74-1.40 (m, 5 H), 1.12-0.94 (m, 1 H); m/z 312.2 (M+H+).
実施例２５
トランス−４−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
Figure 2017538677
 前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.46 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 2 H), 7.33-7.11 (m, 5 H), 7.10-6.95 (m, 3 H), 2.52 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 1.97 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 1.61-1.44 (m, 3 H), 1.00 (dd, J = 29.4, 10.9 Hz, 2 H); m/z 312.2 (M+H+).
実施例２６
シス−４−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
Figure 2017538677
 エチル ４−ベンジルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および４−メトキシアニリン（１８５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて一般方法Ｃで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.46-7.38 (m, 2 H), 7.33-7.23 (m, 2 H), 7.22-7.09 (m, 4 H), 6.92-6.80 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.62 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.48-2.35 (m, 1 H), 2.05-1.95 (m, 2 H), 1.86-1.75 (m, 1 H), 1.70-1.63 (m, 2 H), 1.65-1.48 (m, 4 H); m/z 324.2 (M+H+).
実施例２７
トランス−４−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
Figure 2017538677
 前記実施例におけるカラムからさらに溶出することにより、所望生成物を第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.23-7.09 (m, 3 H), 7.01 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.52 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.15 (tt, J = 12.2, 3.5 Hz, 1 H), 1.98 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.83 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 1.55-1.49 (m, 3 H), 1.04 (qd, J = 13.3, 3.3 Hz, 2 H); m/z 324.2 (M+H+).
実施例２９
Ｎ−ベンジル−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
Figure 2017538677
 室温でＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸（実施例化合物９Ｄの生成物，１５２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸クロリド（６３μＬ，０．７３ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。ガスの発生が見られ、該混合物は黄色に変化した。該混合物を室温で１時間攪拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中に溶解させ、ベンジルアミン（６７μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８５μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。白色の沈殿物が形成され、さらなる量のトリエチルアミン（１７０μＬ，１．２２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）を加えた。該均一混合物を室温で３時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で３５％ ＥｔＯＡｃ）、異性体の混合物を得た。残渣をヘプタン／ＩＰＡから再結晶化させて、所望生成物を白色の固形物としてトランス：シス異性体の２：１混合物として得た。 m/z 338.3 (M+H+).
実施例３０
シス−Ｎ−ベンジル−２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
Figure 2017538677
 前記実施例からの母液を減圧下で濃縮して、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.23 (m, 5 H), 7.20-7.07 (m, 2 H), 6.92-6.71 (m, 2 H), 5.80 (s, 1 H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.66-2.48 (m, 1 H), 2.38-2.28 (m, 3 H), 1.79-1.58 (m, 8 H); m/z 338.2 (M+H+).
実施例３１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−フェノキシピペリジンe−１−カルボキサミド
Figure 2017538677
３１Ａ．Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキサミド
ピペリジン−４−オン塩酸塩（１．３７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、遊離塩基を清澄な無色の油状物として得た。該ピペリジン−４−オンをＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）で希釈し、該溶液を０℃に冷却した。４−クロロフェニル イソシアネート（１．５９ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、該氷浴をすぐに取り外した。３時間後、該反応混合物を食塩水（１０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望中間体を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): 8.80 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 4 H), 2.38 (t, J = 6.2 Hz, 4 H); m/z 253.1 (M+H+).
３１Ｂ．Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキサミド（４０１ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ４（８９ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を１４時間攪拌させ、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。該溶液をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望生成物を油状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): 8.57 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.70 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 3.79 (td, J = 4.3, 13.6 Hz, 2 H), 3.68-3.58 (m, 1 H), 3.02 (ddd, J = 3.2, 10.0, 13.3 Hz, 2 H), 1.75-1.67 (m, 2 H), 1.34-1.21 (m, 2 H).
Figure 2017538677
 実施例３１．Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−フェノキシピペリジン−１−カルボキサミド
室温でＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４３０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（０．０６８ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびフェノール（４１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１６時間攪拌させ、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を清澄な無色のフィルム状物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.34-7.22 (m, 6 H), 6.99-6.90 (m, 3 H), 6.48 (br s, 1 H), 4.59-4.54 (m, 1 H), 3.75-3.67 (m, 2 H), 3.52-3.46 (m, 2 H), 2.4-1.97 (m, 2 H), 1.94-1.86 (m, 2 H); m/z 331.2 (M+H+).
実施例３２
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−フェノキシシクロヘキサン−１−カルボキサミド
Figure 2017538677
３２Ａ．Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキサミド
４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（１．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４．５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６．３，１７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加え、続いてＤＭＦ（４６ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をアルゴン下で１６時間攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。 m/z 254.2 (M+H+).
実施例３２．Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−フェノキシシクロヘキサン−１−カルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．６ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、ポリマー結合ＰＰｈ３（３．０ｍｍｏｌ／ｇ ＰＰｈ３，８．４ｇ，２５ｍｍｏｌ）、およびフェノール（０．８９４ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコをアルゴンで排気し、流入した。該フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、該混合物を０℃に冷却した。ＤＥＡＤ（１．４９ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加え、該氷浴を取り外した。該混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１：１のセライト（登録商標）：シリカゲルのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜１８％、続いて１８％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、所望生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.32-7.27 (m, 4 H), 7.15 (br s, 1 H), 6.99-6.84 (m, 3 H), 4.34-4.14 (m, 1 H), 2.36-2.19 (m, 3 H), 2.08 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 1.81-1.68 (m, 2 H), 1.55-1.43 (m, 2 H); m/z 330.2 (M+H+).
実施例３３
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
Figure 2017538677
３３Ａ．シス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル メタンスルホネート
０℃でテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中のシス−４−（４−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール（Chem. Commun., 48:9376 (2012)）（３６６ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９ｍＬ，３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２１ｍＬ，２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１．５時間攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、続いて希ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、続いて食塩水で順次希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（２ヘキサン中で０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、シス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル メタンスルホネートを白色の固形物として得た。
３３Ｂ．（トランス）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−アミン
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中のシス−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル メタンスルホネート（４３０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（１０８ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を７０℃で４時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、続いて食塩水で数回洗浄し、減圧下で〜１０ｍＬに濃縮した。この混合物に、湿った１０％ Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ，１０ｗ／ｗ％）を加え、該反応管を水素雰囲気下に室温で１６時間置いた。該混合物を濾過し、該濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ジクロロメタン中で１０％〜２０％ メタノール）、所望生成物、（トランス）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−アミンをオフホワイト色の固形物として得た。
実施例３３．２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−クロロフェニル酢酸（１０９ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４．５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、室温で１０分間攪拌し、（トランス）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−アミン（１３１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をさらに１時間攪拌した。該フラスコ内容物を食塩水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得て、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中で５％ ＭｅＯＨ）、所望の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミドを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.33 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.51-1.04 (m, 4H) ppm. m/z 358.2 (M+H)+.
実施例３４
４−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパン−２−イル）アニリン，ＨＣｌ
Figure 2017538677
３４Ａ．エチル ２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン）アセテート
オーブン乾燥フラスコ（フラスコ＃１）に、ＮａＨ（油中で６０％の分散物，１１．８ｇ，２９５ｍｍｏｌ）および１２０ｍＬのＴＨＦを加え、該混合物を０℃に冷却した。この混合物に、２５０ｍＬのＴＨＦ中のトリエチルホスホノアセテート（４６．９ｍＬ，２３６ｍｍｏｌ）の混合物を１時間かけて滴下して加えた。添加完了後、該混合物を室温で１時間攪拌した。
１００ｍＬのＴＨＦ中のＮａＨ（油中で６０％の分散物，８．６７ｇ，２１６ｍｍｏｌ）の０℃の混合物を含有する別のフラスコ（フラスコ＃２）に、２５０ｍＬのＴＨＦ中の３７．４７ｇ（１９６．９ｍｍｏｌ）の４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンの溶液を４５分かけて慎重に加えた。添加完了後、該混合物を清澄な溶液になるまで室温で２時間攪拌した。この溶液が清澄になれば、フラスコ＃１を０℃に冷却し、フラスコ＃２の内容物をカニューレにより加えた。加え終えたら、該混合物を室温に温め、２時間攪拌した。続いて、該混合物を氷および水（１Ｌ）を慎重に加えてクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。次いで有機層を合わせて、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル ２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン）アセテートを収率９７％で白色の固形物として供した。
３４Ｂ．エチル ２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート
ＥｔＯＡｃ中のエチル ２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン）アセテート（９．７４ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．９７４ｇ，１０重量％）を加えた。該溶液をＨ２（ｇ）のバルーンでスパージし、水素雰囲気下で２日間攪拌した。続いて、該混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃで徹底してすすいだ。続いて、濾液を合わせて、減圧下で濃縮して、エチル ２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）アセテートを白色の結晶性固形物として定量的収率でジアステレオマーの混合物として得た。
３４Ｃ．エチル ２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のエチル ２−（４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート（３４Ｂ，３４．１ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５．０ｇ，２００ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（２１．３ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で６時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）および水（２００ｍＬ）の間で分液処理した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１５０ｍＬ）。これらの有機抽出物を元の有機層と合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）、エチル ２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテートを清澄な油状物として得た。
３４Ｄ．２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）エタン−１−オール
エチル ２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセテート（３４Ｃ，１．４５ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（５９６ｍｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、該混合物を２時間かけて室温に温めた。該混合物を水、続いて２Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）エタン−１−オールを得た（１．１７ｇ，９５％）。
３４Ｅ．２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアルデヒド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）エタン−１−オール（３４Ｄ，１．１７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で炭酸水素ナトリウム（１．２６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、続いてデス・マーチンペルヨージナン（３．１９ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得て、シリカゲル上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で２０％ ＥｔＯＡｃ）、２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアルデヒド（６０９ｍｇ，５２％）を無色の油状物として得た。
３４Ｆ．１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパン−２−オール
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアルデヒド （３４Ｅ，６０９ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＣＦ３（０．５８ｍＬ，３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＨＦ（１５．７２ｍＬ，１５．７２ ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液で処理した。該混合物を１６時間室温に温め、２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）水溶液で３０分かけてクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１５％ ＥｔＯＡｃ）、１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパン−２−オール（５６５ｍｇ，７１％）を無色の油状物として得た。
３４Ｇ．１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパン−２−オール（３４Ｆ，５６５ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で炭酸水素ナトリウム（４７６ｍｇ，５．６７）、続いてデス・マーチンペルヨージナン（１．０４ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌し、続いてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、該混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して（ヘキサン中で１０％ ＥｔＯＡｃ）、１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパン−２−オン（３５６ｍｇ，６３％）を無色の油状物として得て、静置して結晶化させた。
３４Ｈ．Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパン−２−イミンおよび（Ｚ）−４−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパ−１−エン−２−イル）アニリン
トルエン（５ｍＬ）中に溶解させた１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパン−２−オン（３４Ｇ，１７８ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．１４ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スターク・トラップを用いて１６時間加熱還流した。該混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得て、中性アルミナでカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、イミン化合物であるＮ−（４−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパン−２−イミンおよび（Ｚ）−４−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパ−１−エン−２−イル）アニリンの混合物を粘稠性の無色の油状物として得た。
実施例３４．４−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパン−２−イル）アニリン
室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例３４Ｈの生成物（Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパン−２−イミンおよび（Ｚ）−４−クロロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパ−１−エン−２−イル）アニリン）（３４Ｈ，１６０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃ１８ ＰＲＰ−１カラム（１５×２５０ｍｍ）を用いたＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ、２０ｍＬ／分の流速、移動相Ａ：水中で０．５％ ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中で０．５％ ギ酸；０％〜１００％ Ｂグラジエントで３０分間溶出）残渣を得た。残渣をジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌで希釈し、減圧下で濃縮して、所望化合物のＨＣｌ塩をシス／トランス異性体のラセミ混合物として得た。1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.16-7.08 (m, 2H), 6.95-6.81 (m, 4H), 6.65-6.59 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 3H), 3.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.41 (tt, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.99-1.00 (m, 9H) ppm. m/z 396.15 (M+H)+.
実施例３５
４−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパン−２−イル）アニリン塩酸
Figure 2017538677
 ４−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）プロパン−２−イル）アニリンを得るために用いた方法を、４−フルオロアニリンを４−クロロアニリンと置き換えて用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝２．９４分（方法Ｍ）．
実施例３６
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−フェニルシクロヘキシル）アセトアミド
Figure 2017538677
 下記化合物を、トランス−４−フェニル−シクロヘキサンアミン（ＰＣＴ公開番号ＷＯ ２００１／０９２２０４）（１３８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、２−（４−シアノフェニル）酢酸（１３８ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４．５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート（３６０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）を用いて一般方法Ａで調製した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン中で３３％ ＥｔＯＡｃ）、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃ１８ ＰＲＰ−１カラム（１５×２５０ｍｍ）を用いるＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ、２０ｍＬ／分の流速、移動相Ａ：水中で０．５％ ギ酸； 移動相Ｂ：アセトニトリル中で０．５％ ギ酸；０％〜１００％ Ｂグラジエントで３０分間溶出）、所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.64 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 5.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.45 (tt, J = 16.0, 3.6 Hz, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 2H) ppm. m/z 319 (M+H)+.
実施例３７
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミド
Figure 2017538677
 下記化合物を、トランス−４−フェニル−シクロヘキサンアミン（ＰＣＴ公開番号ＷＯ ２００１／０９２２０４） （１３８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（１５８ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４．５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート（３６０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）を用いて一般方法Ａで調製した。残渣をプレパラティブＴＬＣにより精製して（ヘキサン中で３３％ ＥｔＯＡｃ）、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃ１８ ＰＲＰ−１カラム（１５×２５０ｍｍ）を用いるＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ、２０ｍＬ／分の流速、移動相Ａ：水中で０．５％ ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中で０．５％ ギ酸；０％〜１００％ Ｂグラジエントで３０分間溶出）、所望生成物をラセミ混合物として得た。1H NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.34-7.14 (m, 9H), 5.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.48 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42 (tt, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 2.09-1.84 (m, 4H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.06 (m, 2H) ppm. m/z 342 (M+H)+.
実施例３８
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
Figure 2017538677
３８Ａ．４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）キノリン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル トリフルオロメタンスルホネート（Bioorg. Med. Chem. Lett., 24:5377 (2014)）（６．９ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコ、続いてキノロン−４−ボロン酸（４．５５ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３９ｇ，１．２ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、ＫＢｒ（２．８５ｇ，２３．９４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６．３４ｇ，５９．８５ｍｍｏｌ）を入れた。該フラスコをＮ２で排気と流入を３回繰り返し、脱気し、ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を該固形物に加え、該混合物を攪拌し、Ｎ２雰囲気下で９０℃に加熱した。１６時間後、該混合物を室温に冷まし、ＳｉＯ２を加えた。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）キノリン（３．２ｇ，５０％）を得た。
３８Ｂ．４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）キノロン
４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）キノロン（３．２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５００ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（７０ｍＬ）の混合物をＮ２（ｇ）でパージし、２０重量％のＰｄ／Ｃ（乾燥活性，１０重量％）を該混合物に加えた。Ｈ２（ｇ）を出発物質が消失するまで該溶液に通して泡立てた。該混合物をＮ２（ｇ）でパージし、セライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）キノロン（２．９ｇ，９０％）を得た。
３８Ｃ．４−（キノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オン
アセトン（３０ｍＬ）中の４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）キノロン（３．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）の混合物に、３Ｍ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で２４時間攪拌し、これを減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加えて、ｐＨを８．０以上に調整した。続いて該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（キノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オンを黄色の油状物として得て（２．３ｇ，９０％）、静置して固形化させた。
３８Ｄ．４−（キノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン
所望アミン化合物を、４−（キノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オンを酢酸アンモニウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元アミノ化により調製して、４−（キノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−アミンを得た。
Figure 2017538677
 ３８Ｅ．２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（トランス）−４−（キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
一般方法Ａは、４−（キノリン−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン、および２−（４−クロロフェニル）酢酸を用いて行った。残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製して（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃ１８ ＰＲＰ−１カラム（１５×２５０ｍｍ）を用いるＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ、２０ｍＬ／分の流速、移動相Ａ：水中で０．５％ ギ酸； 移動相Ｂ：アセトニトリル中で０．５％ ギ酸；０％〜１００％ Ｂグラジエントで３０分間溶出）、所望化合物を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 8.77-8.74 (m, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 4H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 3H), 2.13-2.03 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H) ppm. m/z 379 (M+H)+.
実施例４０
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2017538677
製造４０Ａ：
Figure 2017538677
 −７８℃Ｎ２下においてＭＴＢＥ（７．５Ｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（３００ｇ，１９２０．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）およびフェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（８２３．４７ｇ，２３０５．０３ｍｍｏｌ，１．２当量）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中の２．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（１１５２．２ｍＬ，２３０５．０３ｍｍｏｌ，１．２当量）を７０分かけて加え、該混合物をさらに６０分間攪拌した。反応混合液を室温に温め、ＴＬＣにより出発物質が完全に消耗するまで終夜攪拌した。該混合物をＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、濾過して、該固形物を取り除き、濾液を完全に濃縮した。残渣に、３ＬのＭＴＢＥを加え、５％ ＮａＯＨで洗浄した（１．５Ｌ×３）。有機層を濃縮して、５６７ｇの粗製製造４０Ａ（淡黄色の油状物，収率１０２％）を得た。該粗生成物はさらに精製することなくそのまま次のステップに使用することができる。
製造４０Ａ：1H NMR(400 MHz ,CDCl3): δ (ppm) 5.65 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=1.5 Hz, 4H), 2.53 (s,2H), 2.40 (s, 2H), 1.90 (t, J=6.6 Hz, 2H)
製造４０Ｂ：
Figure 2017538677
 ジオキサン（６．５Ｌ）中の粗製造４０Ａ（６００ｇ，２．０８ｍｏｌ，１当量）、Ｂ２Ｐｉｎ２（６８７．１ｇ，２．７１ｍｏｌ，１．３当量）、ＫＯＡｃ（６１３ｇ，６．２４ｍｏｌ，３当量）、ＮａＢｒ（８６ｇ，０．８３３ｍｏｌ，０．４当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６ｇ，０．１ｍｏｌ，０．０５当量）の混合物を、終夜加熱還流した。該反応が完了したら、該混合物を濃縮し、ＦＣＣにより精製して（２％→１０％→２０％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）、製造４０Ｂ（３６９ｇ，６６％）を得た。
製造４０Ｂ：LC-MS: 267.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 2.37-2.35 (m, 4H), 1.74-1.60 (t, 2H), 1.24 (s, 12H).
製造４０Ｃ：
Figure 2017538677
 ジオキサン−水（３Ｌ，４：１）中の製造４０Ｂ（３６８ｇ，１．３８ｍｏｌ，１．３当量）、４−クロロ−６−フルオロキノリン（１９５ｇ，１．０７ｍｏｌ，１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４４．５ｇ，３．２２ｍｏｌ，３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｇ，２２ｍｍｏｌ，０．０２当量）の混合物を、終夜加熱還流した。該溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＦＣＣにより精製して（３８％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、製造４０Ｃを得た（２３６ｇ，７７％）。
製造４０Ｃ：LC-MS: 286.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.80-8.29 (d, 1H), 8.11-8.07 (q, 1H), 7.63-7.61 (q, 1H), 7.47-7.46 (q, 1H), 7.26-7.22(m,1H), 5.75-5.74 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H),2.59-2.53(m,2H), 2.0-1.97(m,2H).
製造４０Ｄ：
Figure 2017538677
 ５５℃でＩＰＡ（２Ｌ）中の製造４０Ｃ（１２５ｇ，０．４４ｍｏｌ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃを加え、該混合物をＨ２雰囲気下で終夜攪拌した。該混合物を濾過し、濃縮して、粗製造４０Ｄ（１３０ｇ）を得て、次のステップにそのまま使用した。
製造４０Ｅ：
Figure 2017538677
 製造４０Ｄ（１００ｇ，０．３４８ｍｏｌ）を４５℃でアセトン（１２００ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）で終夜処理した。該混合物をＴＬＣによりモニターした。続いて、該溶液を減圧中で濃縮した。残渣を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の固形物を得て、続いてこれをヘキサンおよび酢酸エチル（２０％ 酢酸エチル〜７０％ 酢酸エチル）を使用するシリカゲルカラムを用いて精製して、製造４０Ｅを白色の固形物として得た（４７ｇ＋２０ｇの混合物，収率＞５５％）。製造４０Ｅ：LC-MS: 244.0 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 9.0, 3.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 13.4, 5.9, 3.0 Hz, 2H), 2.04 (qd, J = 12.6, 5.3 Hz, 2H).
製造４０Ｆ：
Figure 2017538677
 製造４０Ｅ（５７．８ｇ，２３７．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（９．９４ｇ，２６１．６ｍｍｏｌ）を、温度を０−１０℃の範囲に保ちながら少しずつ加えた（発熱反応）。生じた懸濁液を２０分間攪拌した。反応混合物の一定分量のＬＣＭＳにより、ケトン化合物の消耗が示された（ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４）。該反応物を、アセトン（５８ｍＬ）を１５分かけてゆっくり加えることにより０℃でクエンチした（発熱）。該反応物を５００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液および５００ｇの氷内にゆっくり注ぎ入れた。生じた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ３００ｍＬ）、有機フラクションを合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層部を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該油状物を吸収させるために十分なシリカを加え、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ ＭｅＯＨで希釈した。同等量のシリカをシリカプラグとして用いて、該物質を精製した。シリカプラグをＵＶ活性物質がＴＬＣのよって検出されなくなるまでＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ ＭｅＯＨで洗浄した（７：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，Ｒｆ＝０．４）。濾液を濃縮し、続いて５００ｍＬのトルエン中に懸濁させ、再度濃縮した。粗製造４０Ｆを黄色の固形物（５８．２ｇ）として単離し、これをさらに精製することなく後のステップで使用した。
製造４０Ｇ：
Figure 2017538677
 製造４０Ｆ（５８．２ｇ，２３７．８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）およびピリジン（３８．７ｍＬ，４８０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を氷／水浴を用いて５℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２６．０ｍＬ，３３６ｍｍｏｌ）を５℃で滴下して加え（発熱反応）、該反応混合物を５℃で１時間攪拌し、続いて室温にし、さらに１６時間攪拌し、その時、白色の沈殿物が形成した。該不均一混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ３００ｍＬ）。有機フラクションを合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。過剰量のピリジンをトルエンから共沸することにより除去した（３ｘ３００ｍＬ）。粗製物質を下記のようにＨ２Ｏ／ＭｅＯＨから再結晶させた：１ｍＬ／ｍｍｏｌのＨ２Ｏを加え、該スラリーを油浴内で１２０℃に加熱した。該固形物が溶液になるまで（〜０．５Ｌ）ＭｅＯＨを加えた。冷却し、白色結晶を濾過により収集して、製造４０Ｇを得た（５８．６ｇ，＞２０：１ ｄｒ，２ステップで７６％）。m/z (M+H)+ = 324.1. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.82 (dd, J = 4.6, 0.2 Hz, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.78 (tt, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.07 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.93-1.66 (m, 4H).
製造４０Ｈ：
Figure 2017538677
 ジ−ｔｅｒｔ−ブチル マロネート（３３．５ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を、水−氷浴内で冷却したＡｒ下で１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中のＮａＨ（６．０ｇ，油中で６０％ 懸濁液，１５０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴下して加えた。１０分間攪拌し、製造４０Ｇ（１６．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を８５℃で２０時間加熱した。その後、酢酸（１００ｍＬ）を加え、該反応フラスコに蒸留ヘットを取り付け、該温度を１３０℃に上昇させた。１，２−ジメトキシエタンを、蒸留物が酸性になるまで大気圧下で蒸留して除去した（〜１００ｍＬ）。該蒸留ヘッドを除去し、還流コンデンサーを接続し、水（２０ｍＬ）を加え、該反応物を１３０℃で１２時間加熱した。該反応物を減圧下で濃縮し、２００ｇの氷および１００ｍＬの飽和ＮａＯＡｃ水溶液中に注ぎ入れた。製造４０Ｈを濾過により白色の固形物として単離し、ディーン・スターク装置内でトルエンで還流させることにより乾燥させた（１１．０ｇ，７６％）。m/z (M+H)+ = 288.2. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 12.05 (bs, 1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 6H).
製造４０Ｉ：
Figure 2017538677
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の製造４０Ｈ（１．４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（１．３ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃に冷却し、トリメチル塩化アセチル（０．７１３ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。別のフラスコにおいて、０℃でＴＨＦ（４５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３，１．０１ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液で処理し（６．２４ｍＬ，６．２４ｍｍｏｌを滴下して加えた）、０℃で攪拌した。リチウム化合物をカニューレにより最初のフラスコに加えた。反応混合液を室温に加温し、３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより出発物質のカルボン酸化合物の完全な消耗と所望イミド化合物の生成が示された。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフに付して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜１００％グラジエントを使用）、製造４０Ｉを白色の泡沫物として収率８３％で得た。m/z (M+H)+ = 433.3. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 6H), 5.47-5.44 (m, 1H), 4.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 3H), 2.49-2.46 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 6H).
製造４０Ｊ：
Figure 2017538677
 無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の製造４０Ｉ（２１．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃に冷却し（アセトニトリル／乾燥の氷浴を使用，沈殿物が生じた）、ＴＨＦ（３０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＮａＨＭＤＳ溶液を５分かけて加えた（温度の５−８℃の上昇が観察された）。生じた黄色の反応混合物を１０分間攪拌し、均一になり、ＭｅＩ（１０．６ｇ，７５ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下して加えた（温度の１０℃の上昇が観察された）。反応混合液を−４０℃で１時間攪拌し、ＬＣＭＳにより、出発物質の完全な消耗と所望のメチルイミド化合物の形成が示された。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）ですぐに希釈し、該二層混合物を１５分間攪拌した。ｉＰｒＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、該層を分離し、該水層をｉＰｒＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣を、４００ｍＬの温かいアセトン中に溶解させ、乳白色の溶液が形成されるまでＨ２Ｏを加え、続いて加熱しながら再度溶解させることにより再結晶させた（〜３：１ アセトン／Ｈ２Ｏ）。製造４０Ｊを白色の針状物として得た（１５．０４ｇ，２種，６８％）。m/z (M+H)+ = 447.3. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 6H), 5.47 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.93-1.64 (m, 8H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
製造４０Ｋ：
Figure 2017538677
 ０℃でＴＨＦ（６１０ｍＬ）中の製造４０Ｊ（８２．０ｇ，１８３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１８９ｍＬ）中のＨ２Ｏ２水溶液（３５ｗｔ％，８２ｍＬ）およびＬｉＯＨ（７．０４ｇ，２９３．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温にゆっくり温め、終夜攪拌した。該反応物を０℃に冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌し、ＴＨＦを減圧下で留去した。酢酸（３４ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。該層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５００ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該褐色粗反応混合物をＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中に懸濁させ、該懸濁液を激しく攪拌させながら還流させた。室温に冷まし、該固形物をさらなる量のＭｅＣＮで洗浄しながら濾過により収集した。製造４０Ｋを白色の固形物として得た（４５．４ｇ，８２％）。m/z (M+H)+ = 302.2. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 12.10 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).キラル ＨＰＬＣ、＞９９％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ−３、３μＭ、４．６ｘ２５０ｍｍ、１５分 定組成 ７０％ ヘプタン ３０％のｉ−ＰｒＯＨ、２３０ｎｍの検出）、０．７５ｍＬ／分の流速、所望エナンチオマーは、所望されていないエナンチオマーを９．５分で溶出しながら８．６分の保持時間を示した。
製造４０Ｌ：
Figure 2017538677
 製造４０Ｋ（２ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（２２．１２ｍｌ）中に入れ、ジフェニルリン酸アジド（２．００９ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１１０ｍＬ，７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、７０℃に加熱した。２時間後、該反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。粗残渣を４０ｍＬのＴＨＦおよび４０ｍＬの水中に入れ、水酸化リチウム（１．５８９ｇ，６６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし（白色の沈殿物が形成）、ＥｔＯＡｃで抽出した。該水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし（沈殿物が形成）、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。塩基性抽出物を減圧中で濃縮して、化合物４０Ｌを得た（１．６８ｇ，６．１７ｍｍｏｌ，収率９３％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ２の理論値 ２７２．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］２７３．１ Ｔｒ＝０．５０分（方法Ａ）。1H NMR (400 Mhz, クロロホルム-d) δ: 8.80 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.27-3.37 (m, 1H), 3.13 (dq, J=9.3, 6.3 Hz, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.67-1.92 (m, 6H), 1.37-1.55 (m, 4H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H).
実施例４０．Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
製造４０Ｌ（２０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解させ、フェニル スルホニルクロリド（２６ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．２ｍＬ）を含有するバイアルに加え、続いてＤＩＰＥＡ（６４．１μｌ，０．３６７ｍｍｏｌ）をそのまま加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。終夜後、該反応物を減圧中で濃縮し、２ｍＬのＤＭＦ中に入れ、濾過し、ＨＰＬＣにより精製して、実施例４０を得た（１２．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，３９％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２Ｓの理論値 ４２６．１８、実測［Ｍ＋Ｈ］４２７．３ Ｔｒ＝２．０６５分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=10.9, 2.5 Hz, 1H), 7.60-7.72 (m, 3H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.29 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.64-1.83 (m, 3H), 1.41-1.64 (m, 4H), 1.23-1.41 (m, 2H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H).
実施例４１〜４６
Figure 2017538677
 実施例４１〜４６は、対応する塩化スルホニル化合物を用いて、実施例４０のための方法に従って製造４０Ｌから調製した。
Figure 2017538677
実施例４７
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
Figure 2017538677
 製造４０Ｌ（４ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４７μｌ）中に入れ、ＨＯＢＴ（２．９２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．６６ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸（４．６０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．２３μｌ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜攪拌した。該反応物を１．８ｍＬのＤＭＦで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４７を得た（２．３ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ，３８％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ２のための理論値 ４１０．１６、実測［Ｍ＋Ｈ］４１１．０ Ｔｒ＝２．０５７分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=11.0, 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.65 (td, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.74-1.91 (m, 6H), 1.56-1.73 (m, 4H), 1.18 (d, J=6.5 Hz, 3H).
実施例４８〜６９
Figure 2017538677
 実施例４８〜６９は、対応する安息香酸を用いて、実施例４７の方法に従って実施例４０Ｌから調製した。
Figure 2017538677
Figure 2017538677
実施例７０
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
Figure 2017538677
実施例７０：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（シス）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
製造４０Ｌ（５０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８３６μｌ）中に入れ、ＨＯＢＴ（３６．５ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４５．８ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（５４．６ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２８μｌ，０．９１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５：１の水／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例７０を得た（６３ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ，収率７２．０％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ２Ｏの理論値 ４５２．２３、実測［Ｍ＋Ｈ］４５３．３ Ｔｒ＝２．２９７分（方法Ｂ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64-7.70 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, J=7.0 Hz, 2H), 7.36-7.50 (m, 5H), 5.91 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.58-4.70 (m, 1H), 3.30 (tt, J=10.6, 3.6 Hz, 1H), 1.96-2.15 (m, 3H), 1.80 (br. s., 6H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例７１
４−クロロ−Ｎ−（１−（（トランス）−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2017538677
中間体７１Ａ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）アセテート
ホスホノ酢酸トリエチル（２１．７９ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（６４．０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３．８４ｇ，９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した。３０分後、該反応物を０℃に再度冷却し、５ｍＬのＴＨＦ中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該反応物を室温で３０分間攪拌し、水でクエンチした。該混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体７１Ａを得た（１３．８８ｇ，６１．３ｍｍｏｌ，収率９６％）。ＴＬＣ：生成物は、アニスアルデヒド中で紫色スポットとして染色する（１：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ中でＲｆ＝０．７５）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 5.65 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 4H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体７１Ｂ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセテート
中間体７１Ａ（１３．８８ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６１．３ｍｌ）中に入れ、窒素雰囲気下で湿った１０％ パラジウム炭素（１．３０６ｇ，１２．２７ｍｍｏｌ）（５４ｗ／ｗ％ 水）を含有するＰａｒｒ水素化ボトルに加えた。該反応ボトルを窒素で排気と流入を３回繰り返し、続いて水素でも行った。該ボトルを水素で５０ｐｓｉまで充填し、該ボトルをＰａｒｒシェーカー内に置き、振盪させた。４時間後、該反応物を圧縮させたセライト（登録商標）に通して濾過し、減圧中で濃縮して、中間体７１Ｂを得た（１３．７８ｇ，６０．４ｍｍｏｌ，収率９８％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ２０Ｏ４の理論値 ２２８．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］２２９．１ Ｔｒ＝０．８３分（方法Ａ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 2.21 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.83 (dqd, J=11.0, 7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.68-1.78 (m, 4H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体７１Ｃ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタノエート
ジイソプロピルアミン（２．３４７ｍＬ，１６．６３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５．９９ｍｌ）（Ｎ２雰囲気）中に入れ、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（６．１４ｍＬ，１５．３５ｍｍｏｌ）（ヘキサン中で２．５Ｍ）を−７８℃で〜５分かけて加えた。４５分間攪拌し、反応物を室温で１０分間温め、−７８℃に戻した。続いて、１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．５４１ｍＬ，１２．７９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ（１５．９９ｍｌ）中の中間体７１Ｂ（２．９２ｇ，１２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた（５分かけて滴下）。１時間後、ヨードエタン（１．１２５ｍＬ，１４．０７ｍｍｏｌ）（無溶媒）を５分かけて滴下して加えた。反応物を−７８℃でさらに２時間攪拌し、室温にゆっくり温めた。続いて、該反応物を室温で終夜攪拌した。該反応物を１：１の水／食塩水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出してクエンチした。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体７１Ｃを得た（２．２７ｇ，８．８６ｍｍｏｌ，収率６９％）。ＴＬＣ：生成物はアニスアルデヒド中で紫色スポットとして染色する（Ｒｆ＝０．８０（１：１のｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ中））。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.14 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 2.09 (td, J=8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.45-1.64 (m, 6H), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3H).
中間体７１Ｄ．エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）ブタノエート
中間体７１Ｃ（２．００ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３９．０ｍｌ）中に入れ、塩酸（１Ｍ，３９．０ｍｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体７１Ｄを得た（１．４７ｇ，６．９２ｍｍｏｌ，収率８９％）。ＴＬＣ：生成物は、アニスアルデヒド中でわずかなピンク色に染色する（１：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ中でＲｆ＝０．６５）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.18 (ddd, J=9.3, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 2.10 (ddt, J=13.1, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.38-1.56 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).
中間体７１Ｅ．エチル ２−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ブタノエート
中間体７１Ｄ（１．４７ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１３．８５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．３１４ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を０℃で１時間攪拌させた。該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体７１Ｅ（１．２２ｇ，５．６９ｍｍｏｌ，収率８２％）をシス異性体（１３８ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ，収率９．３０％）とともに得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J=10.5 Hz, 1H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95-1.17 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H).
中間体７１Ｆ．エチル ２−（（トランス）−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）ブタノエート
中間体７１Ｅ（１００ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（９３３μｌ）中に入れ、ＮａＨ（２２．４０ｍｇ，０．９３３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり少しずつ加えた。１時間後、４−ブロモキノリン（１１７ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を８０℃に加熱した。１６時間後、該反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体７１Ｆを得た（８９ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ，収率５５．９％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３の理論値 ３４１．２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］３４２．３ Ｔｒ＝０．８４分（方法Ａ）。
中間体７１Ｇ．２−（（トランス）−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）ブタン酸
中間体７１Ｆ（８９ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０４３μｌ）、水（１０４３μｌ）、およびＭｅＯＨ（５２１μｌ）中に入れた。水酸化リチウム（６２．４ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で２４時間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、酢酸を加えて酸性にし（沈殿物が形成する）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、中間体７１Ｇを得た（７４ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ，収率９１％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ３の理論値 ３１３．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］３１４．２ Ｔｒ＝０．６９分（方法Ａ）。
中間体７１Ｈ．１−（（トランス）−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパン−１−アミン
中間体７１Ｇ（１９０ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）をバイアル内のトルエン（２０２１μｌ）中に入れ、ジフェニルリン酸アジド（１８４ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０１μｌ，０．７２８ ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、８０℃に加熱した。２時間後、該反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。該粗残渣を１ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬの水中に入れ、ＬｉＯＨ（１４．５ｍｇ，６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし（白色の沈殿物が形成する）、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＤＰＰＡに付随する不純物を取り除いた。続いて、該反応物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし（沈殿物が再度沈殿する）、ＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ５）。塩基性抽出物を減圧中で濃縮して、中間体７１Ｈ（３５ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，収率２０．３０％）を得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏの理論値 ２８４．１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］２８５．２ Ｔｒ＝０．５５分（方法Ａ）。
実施例７１．４−クロロ−Ｎ−（１−（（トランス）−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
中間体７１Ｈ（３５ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２３１μｌ）中に入れ、ＨＯＢＴ（２４．５０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３０．７ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸（３８．５ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８６μｌ，０．６１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。２時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例７１を得た（２４．６ｍｇ，０．０５８，収率４６．８％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２の理論値 ４２２．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］４２３．３ Ｔｒ＝０．８２分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87-7.94 (m, 3H), 7.72 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.10 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J=10.2 Hz, 1H), 3.74-3.85 (m, J=8.9 Hz, 1H), 2.21 (d, J=10.1 Hz, 2H), 1.86 (t, J=14.3 Hz, 2H), 1.39-1.71 (m, 5H), 1.28 (q, J=12.3 Hz, 2H), 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3H).
エナンチオマー１およびエナンチオマー２
エナンチオマー１：実施例７１
４−クロロ−Ｎ−（１−（（トランス）−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド（ホモキラル、立体化学不明）
Figure 2017538677
 エナンチオマー２：実施例７１
４−クロロ−Ｎ−（１−（（トランス）−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド（ホモキラル、立体化学不明）
Figure 2017538677
 実施例７１のエナンチオマー１およびエナンチオマー２：ラセミ試料（方法Ｃ）のキラル分離により、エナンチオマー１ Ｔｒ＝５．１９５分（方法Ｄ）およびエナンチオマー２ Ｔｒ＝８．２２６分（方法Ｄ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。エナンチオマー１：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝２．１２６分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.14-8.22 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.82 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, J=8.8 Hz, 1H), 2.22 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.43-1.70 (m, 5H), 1.28 (q, J=12.2 Hz, 2H), 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3H).
エナンチオマー２：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝２．１２６分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85-7.94 (m, 3H), 7.72 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Hz, 3H), 7.09 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J=10.1 Hz, 1H), 3.75-3.83 (m, J=8.5 Hz, 1H), 2.21 (d, J=10.2 Hz, 2H), 1.85 (t, J=14.0 Hz, 2H), 1.39-1.69 (m, 5H), 1.22-1.33 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例７２
４−クロロ−Ｎ−（１−（（トランス）−４−（（８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2017538677
 実施例７２は、４−クロロ−８−（トリフルオロメチル）キノリンをパートＦで用いることを除いて実施例７１Ｆ、７１Ｇ、７１Ｈ、および実施例７１を調製するために概略される方法と類似の方法で中間体７１Ｅから調製した。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２の理論値 ４９０．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９１．２ Ｔｒ＝０．９９分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.80 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.66 (t, J=10.0 Hz, 1H), 3.74-3.84 (m, J=6.6 Hz, 1H), 2.21 (d, J=10.2 Hz, 2H), 1.85 (t, J=13.5 Hz, 2H), 1.40-1.71 (m, 5H), 1.27 (q, J=12.1 Hz, 2H), 0.84 (t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例７３および実施例７４
（トランス）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
（シス）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
（ホモキラル、絶対および相対立体化学は調べなかった）
Figure 2017538677
中間体７３Ａ．１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル トリフルオロメタンスルホネート
窒素雰囲気下において−７８℃でＭＴＢＥ（７．５Ｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（３００ｇ，１９２０．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（８２３．４７ｇ，２３０５．０３ｍｍｏｌ，１．２当量）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中の２．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（１１５２．２ｍＬ，２３０５．０３ｍｍｏｌ，１．２当量）を７０分かけて加え、該混合物をさらに６０分間攪拌した。反応混合液を室温に温め、ＴＬＣが出発物質の完全な消耗を示すまで終夜攪拌した。該混合物をＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、濾過して固形物を取り除き、濾液を完全に濃縮した。残渣に、３Ｌ ＭＴＢＥを加え、続いて５％ ＮａＯＨで洗浄した（１．５Ｌ×３）。有機層を濃縮して、中間体３４Ａを得た（５６７ｇ，淡黄色の油状物，収率１０２％）。ＴＬＣ Ｒｆ：０．７（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ＫＭｎＯ４）。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ (ppm) 5.65 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=1.5 Hz, 4H), 2.53 (s,2H), 2.40 (s, 2H), 1.90 (t, J=6.6 Hz, 2H).
中間体７３Ｂ．４，４．５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン
ジオキサン（６．５Ｌ）中の中間体７３Ａ（６００ｇ，２．０８ｍｏｌ，１当量）、Ｂ２Ｐｉｎ２（６８７．１ｇ，２．７１ｍｏｌ，１．３当量）、ＫＯＡｃ（６１３ｇ，６．２４ｍｏｌ，３当量）、ＮａＢｒ（８６ｇ，０．８３３ｍｏｌ，０．４当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６ｇ，０．１ｍｏｌ，０．０５当量）の混合物を、終夜加熱還流させた。該反応物が完了したら、該混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体７３Ｂを得た（３６９ｇ，収率６６％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２３ＢＯ４の理論値 ２６６．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］２６７．１。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 2.37-2.35 (m, 4H), 1.74-1.60 (t, 2H), 1.24 (s, 12H).
中間体７３Ｃ．６−フルオロ−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）キノリン
ジオキサン−水（３Ｌ，４：１）中の中間体７３Ｂ（３６８ｇ，１．３８ｍｏｌ，１．３当量）、４−クロロ−６−フルオロキノリン（１９５ｇ，１．０７ｍｏｌ，１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４４．５ｇ，３．２２ｍｏｌ，３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｇ，２２ｍｍｏｌ，０．０２当量）の混合物を、終夜加熱還流した。該溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体７３Ｃを得た（２３６ｇ，収率７７％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＯ２の理論値 ２８５．１２、実測値［Ｍ＋Ｈ］２８６．１。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.29 (d, 1H), 8.11-8.07 (q, 1H), 7.63-7.61 (q, 1H), 7.47-7.46 (q, 1H), 7.26-7.22(m,1H), 5.75-5.74 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H),2.59-2.53(m,2H), 2.0-1.97(m,2H).
中間体７３Ｄ．６−フルオロ−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）キノリン
５５℃でＩＰＡ（２Ｌ）中の中間体７３Ｃ（１２５ｇ，０．４４ｍｏｌ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃを加え、該混合物をＨ２雰囲気下で終夜攪拌した。該混合物を濾過し、濃縮して、粗中間体７３Ｄを得て（１２８ｇ，収率１００％）、次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ２の理論値 ２８７．１３、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ２８８．２、ｒｔ＝０．６２分（方法Ａ）。
中間体７３Ｅ．４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサノン
中間体７３Ｄ（１００ｇ，０．３４８ｍｏｌ）を４５℃でアセトン（１２００ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）で終夜処理した。次いで、該溶液を減圧中で濃縮した。残渣を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に調整した。該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の固形物を得て、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体７３Ｅを白色の固形物として得た（６７ｇ，収率５５％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ４ＦＮＯの理論値 ２４３．１１、実測値［Ｍ＋Ｈ］２４４．０。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 9.0, 3.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 13.4, 5.9, 3.0 Hz, 2H), 2.04 (qd, J = 12.6, 5.3 Hz, 2H).
中間体７３Ｆ．４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
ＤＭＳＯ（１０．１００ｍｌ）およびメタノール（０．２０２ｍｌ）中の中間体７３Ｅ（５００ｍｇ，２．０５５ｍｍｏｌ）および１−（（イソシアノメチル）スルホニル）−４−メチルベンゼン（５２２ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム ２−メチルプロパン−２−オレート（５５４ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、該反応物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体７３Ｆ（２８０ｍｇ，１．１０１ｍｍｏｌ，収率５３．６％）をシスおよびトランス異性体の混合物（〜２：１比率）として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ２の理論値 ２５４．１２、実測値［Ｍ＋Ｈ］２５５．１、ｒｔ＝０．６０（第一溶出のジアステレオマー）および０．６２分（第二溶出のジアステレオマー）（方法Ａ）。
中間体７３Ｇ．４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸。
中間体７３Ｆ（２８０ｍｇ，１．１０１ｍｍｏｌ）をメタノール（５５０５μｌ）および塩酸（３７％，５５０５μｌ）中に入れた。反応物を７０℃で加熱した。４８時間後、該反応物を１００ｍＬの水にゆっくり加え、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）で塩基性にした。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗メチル ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを得た。この粗物質をＴＨＦ（４２６０μｌ）中に入れ、水（４２６０μｌ）、ＭｅＯＨ（２１３０μｌ）および水酸化リチウム（２５５ｍｇ，１０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で１時間攪拌した。該反応物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗残渣を得た。この粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体７３Ｇ（シスおよびトランスの混合物）を得た（６３ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ，収率２１．６４％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ１６ＦＮＯ２の理論値 ２７３．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］２７４．１、ｒｔ＝０．５５（方法Ａ）。
実施例７３および実施例７４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（シスおよびトランス異性体の混合物）
中間体７３Ｇ（１５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４０．１μｌ，０．５４９ｍｍｏｌ）中に溶解させ、ＤＭＦ（２．１２５μｌ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。その後、該反応物を減圧中で濃縮し、トルエン中に入れ、再度濃縮し、高真空下に置いた。１５分後、該粗塩化アシル化合物をＡＣＮ（２７４μｌ）中に入れ、０℃でＡＣＮ（２７４μｌ）およびＴＥＡ（３８．２μｌ，０．２７４ｍｍｏｌ）中の（４−クロロフェニル）メタンアミン（１５．５４ｍｇ，０．１，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温に温めた。１時間後、該反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗残渣をＤＭＦ中に入れ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２種類のジアステレオマーを得た
第一溶出のジアステレオマーである実施例７３（４．９ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，収率２２％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏの理論値 ３９６．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９７．０、ｒｔ＝１．８９１（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.80 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.40 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.26 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.33 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.32 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.92 (t, J=11.2 Hz, 4H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.56 (q, J=12.3 Hz, 2H).
第二溶出のエナンチオマー，実施例７４（３．６ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ，収率１７％）ＬＣＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏの理論値 ３９６．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９７．０、ｒｔ＝１．９４０（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.37 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23-7.31 (m, 3H), 4.27 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.33 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 2H).
実施例７５および実施例７６
（トランス）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
（シス）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
（ホモキラル、絶対および相対立体化学は調べなかった）
Figure 2017538677
 実施例７５および実施例７６は、実施例７３および実施例７４を調製するための方法を用いて、中間体７３Ｇから調製した。
第一溶出のジアステレオマー：（７．１ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，収率３４％） ＬＣＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏの理論値３８２．１３、実測値［Ｍ＋Ｈ］３８３．２、ｒｔ＝２．０１１（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H), 7.39 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.37 (br. s., 1H), 2.78 (br. s., 1H), 2.09 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.81-2.00 (m, 4H), 1.75 (d, J=11.4 Hz, 2H).
第二溶出のジアステレオマー：（８．４ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，収率３９％） ＬＣＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏの理論値３８２．１３、実測値［Ｍ＋Ｈ］３８３．０、ｒｔ＝１．９８８（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.09 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.46 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.36 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H) (triplet buried under DMSO), 1.97 (d, J=9.7 Hz, 4H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 2H).
実施例７７ａ
（±）−４−クロロ−Ｎ−（１−（（シス）−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2017538677
中間体７７Ａ．エチル ２−（（シス）−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）ブタノエート
中間体７１Ｅ（１００ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８６７μｌ）中に溶解させ、ピリジン−４−オール（９８ｍｇ，１．０２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６９ｍｇ，１．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴内で０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２００μｌ，１．０２７ｍｍｏｌ）を加え、加え終えたら該反応物を室温で攪拌した。室温で１６時間攪拌した。反応物を減圧中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体７７Ａを得た（８９ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ，収率４３．９％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３の理論値２９１．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］２９２．３ Ｔｒ＝０．８４分（方法Ａ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.34-8.42 (m, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.14 (ddd, J=9.8, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.38-1.69 (m, 9H), 1.24-1.29 (m, 3H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H)
中間体７７Ｂ．２−（（シス）−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）ブタン酸
中間体７７Ａ（８９ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４４μｌ）、水（２４４μｌ）、およびＭｅＯＨ（１２２μｌ）中に入れた。水酸化リチウム（７３．１ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を６０℃で１６時間攪拌した。水酸化リチウム（７３．１ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を再度加え、該反応物を６０℃でさらに２４時間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＡｃＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＬＣＭＳにより、生成物が水層中に残存することが示される。７：３のクロロホルム：プロパノールで再度抽出した。ＬＣＭＳにより、生成物を水層から連続して抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、中間体７７Ｂを得た（７３ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ，収率９１％）。物質をさらに精製しなかった。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３の理論値２６３．１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］２６４．２ Ｔｒ＝０．５８分（方法Ａ）。
中間体７７Ｃ．１−（（シス）−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパン−１−アミン
中間体７７Ｂ（３５ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）をトルエン（４４３μｌ）中に入れ、ジフェニルリン酸アジド（４０．２ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２．２３μｌ，０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応バイアルを密封し（ニードルで孔を開け、温度を達成させた）、８０℃に加熱した。２時間後、該反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。該粗残渣を１ｍＬ ＴＨＦおよび１ｍＬの水中に入れ、ＬｉＯＨ（３１．８ｍｇ，１．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で終夜攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ抽出した（抽出物は廃棄した）。続いて、該水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ２）。塩基性の有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、中間体７７Ｃを得た（２５ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，収率８０％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏの理論値２３４．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］２３５．１ Ｔｒ＝０．４３分（方法Ａ）。
実施例７７ａ．（±）−４−クロロ−Ｎ−（１−（（シス）−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
中間体７７Ｃ（２５ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０６７μｌ）中に入れ、ＨＯＢＴ（２１．２４ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２６．６ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸（３３．４ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７４．３μｌ，０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。２時間後、該反応物をＤＭＦで希釈して、合計体積を２ｍＬにし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例７７ａを得た（２３．２ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，収率５８％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の理論値３７２．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７３．３ Ｔｒ＝０．７３分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.17 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.69 (br. s., 1H), 1.88 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.25-1.68 (m, 9H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例７７ｂおよびｃ
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（シス）−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（シス）−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
（ホモキラル、絶対および相対立体化学は調べなかった）
Figure 2017538677
 実施例７７ｂおよび実施例７７ｃ：ラセミ体実施例７７ａ（方法Ｅ）のキラル分離により、実施例７７ｂ Ｔｒ＝３．３９１分（方法Ｆ）および実施例７７ｃ Ｔｒ＝３．８５１分（方法Ｆ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。
実施例７７ｂ：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝１．７８３分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.34 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.71 (br. s., 1H), 1.89 (br. s., 2H), 1.27-1.69 (m, 10H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例７７ｃ：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝１．７９３分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.34 (d, J=3.6 Hz, 2H), 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.72 (br. s., 1H), 1.86-1.94 (m, J=5.0 Hz, 2H), 1.29-1.68 (m, 10H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例７８
（±）−４−クロロ−Ｎ−（１−（（シス）−４−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2017538677
 実施例７８は、中間体７７Ａの合成でピリジン−４−オールではなく４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルキノリンを用いて、中間体７７Ａ、７７Ｂ、７７Ｃおよび実施例７７ａを調製するために用いた方法と同一の方法に従って、中間体７１Ｅから合成した。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２の理論値４９０．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９１．２ Ｔｒ＝０．８６分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 2.07 (t, J=15.6 Hz, 2H), 1.37-1.74 (m, 9H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例７９ａ
（±）−４−クロロ−Ｎ−（１−（（シス）−４−（（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2017538677
 実施例７９ａは、中間体７７Ａの合成でピリジン−４−オールではなく４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルキノリンを用いて、中間体７７Ａ、７７Ｂ、７７Ｃおよび実施例７７ａを調製するために用いた方法と同一の方法に従って、中間体７１Ｅから合成した。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２の理論値４９０．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９１．２ Ｔｒ＝１．１３分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81-7.91 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 2.07 (t, J=13.9 Hz, 2H), 1.40-1.74 (m, 9H), 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例７９ｂおよびｃ
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（シス）−４−（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミドおよび
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（シス）−４−（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
（ホモキラル、絶対および相対立体化学は調べなかった）
Figure 2017538677
 実施例７９ｂおよび実施例７９ｃ：ラセミ体実施例７９ａ（方法Ｇ）のキラル分離により、実施例７９ｂ Ｔｒ＝３．９９８分（方法Ｈ）および実施例７９ｃ Ｔｒ＝５．００９分（方法Ｈ）を得た。絶対立体化学は調べなかった。実施例７９ｂ：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝２．４３８分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.11-8.20 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.81-7.89 (m, J=7.0 Hz, 3H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 5.16 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 1H), 2.06 (t, J=13.4 Hz, 2H), 1.56-1.76 (m, 6H), 1.39-1.56 (m, 3H), 0.84 (t, J=6.9 Hz, 3H)
実施例７９ｃ：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝２．４３８分（方法Ｂ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (t, J=8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 5.15 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 1.56-1.73 (m, 6H), 1.40-1.55 (m, 3H), 0.84 (t, J=7.2 Hz, 3H)
実施例８０
４−クロロ−Ｎ−（１−（シス−４−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2017538677
 実施例８０は、中間体７７Ａの合成においてピリジン−４−オールではなく４−ヒドロキシキノリンを用いて、中間体７７Ａ、７７Ｂ、７７Ｃおよび実施例７７を調製するために用いた方法と同一の方法に従って、中間体７１Ｅから合成した。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２の理論値４２２．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］４２３．２ Ｔｒ＝０．７８分（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.70 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 2.06 (t, J=13.9 Hz, 2H), 1.38-1.71 (m, 9H), 0.84 (t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例８１
４−クロロ−Ｎ−（（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2017538677
 ８１Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−クロロベンズアミド）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ，１．０８６ｍｍｏｌ）および４−クロロ安息香酸（０．２０４ｇ，１．３０３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．４５４ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ（０．５７６ｇ，１．３０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２時間攪拌し、希ＨＯＡｃ溶液でクエンチした。これは、沈殿物を形成させ、該混合物を濾過し、水ですすいだ。これを炭酸水素ナトリウムの希釈溶液中に懸濁させ、超音波処理し、濾過し、水ですすぎ、続いて空気乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−クロロベンズアミド）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ，収率９０％）を無色の固形物として得た。ｍｐ１７２−１７３℃。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．９３分（方法Ａ）。
８１Ｂ．４−クロロ−Ｎ−（（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド，ＨＣｌ
ジオキサン中のＨＣｌ（３．５６ｍＬ，１４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−クロロベンズアミド）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ，０．９４９ｍｍｏｌ）で処理した。まず、物質を加えるために溶解させたが、ガム状物が形成された。これを１５分間攪拌し、続いて〜３ｍＬのジクロロメタンを加え、２時間攪拌し続けた。この間、生成物は微粉化した懸濁液の形態であった。減圧下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド，ＨＣｌ（０．２９ｇ，定量的収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．５５分（方法Ａ）。
実施例８１．４−クロロ−Ｎ−（（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の４−クロロ−６−フルオロキノリン（０．１１９ｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ−（（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド，ＨＣｌ（０．２ｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＥＡ（０．２８６ｍＬ，１．６３８ ｍｍｏｌ）で処理し、１３５℃に５時間加熱した。約４５分後、該反応物は均一になった。該反応物を〜８０℃に冷まし、〜３ｍＬの５％ ＨＯＡｃ溶液で処理して、沈殿物が形成した。これを軽く攪拌し、濾過し、水で数回、１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで１回すすぎ、空気乾燥させて、４−クロロ−Ｎ−（（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（０．２１ｇ，収率７４％）をオフホワイト色の固形物として得た。ｍｐ９１−９４℃。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．６８分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.46 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 7.99-8.04 (m, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.55-7.63 (m, 4H), 7.05 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.71 (s, 1H), 3.42 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.24-3.31 (m, 水ピークによって妨げられた統合), 3.10-3.18 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H).
実施例８４
Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 2017538677
８４Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
密封可能なバイアル内のＮＭＰ（５ｍＬ）中の４−クロロ−６−フルオロキノリン（５００．０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の均一混合物に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（７５０．０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該バイアルに蓋をし、該混合物を１２０℃で攪拌した。１５時間後、該反応物を室温に冷まし、水およびＥｔ２Ｏの間で分液処理を行った。層を分離し、該水層をＥｔ２Ｏで２回以上、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。これらの有機抽出物を元の有機層と合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を油状物として得た。Ｉｓｃｏクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを固形物として得た（７１９．３ｍｇ；収率７７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．７０分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.58 (m, 2H), 7.07 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 4H), 3.14 - 3.01 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
８４Ｂ．６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン
窒素下において室温で無水ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７００．０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の均一混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｎ，１０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、沈殿物が形成し、これを真空濾過により単離し、無水ジオキサンですすぎ、減圧下で乾燥させて、表題化合物（５０８．０ｍｇ，収率７９％）をＨＣｌ塩として得て、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．３８分（方法Ａ）．
８４．Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
室温で無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（８４Ｂ，２５．０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩の不均一混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）、続いて４−イソシアナト−１，１’−ビフェニル（２３．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を９６時間攪拌し、ＤＭＦで希釈し、シリンジフィルターに通し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物を得た（１２．９ｍｇ；収率２１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．５５分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.63 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.58 - 7.57 (m, 4H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.20 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 4H), 3.81 - 3.73 (m, 4H).
実施例８６
Ｎ−（（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−メチルベンズアミド
Figure 2017538677
８６Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル （（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート
密封可能なバイアル内の無水ＮＭＰ（４ｍＬ）中の４−クロロ−６−フルオロキノリン（２２０．０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の均一混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−４−イルメチルカルバメート（３５０．０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、該混合物を６０℃で２時間、続いて９０℃で１７時間攪拌し、１２０℃で２４時間攪拌た。室温に冷まし、該反応混合物をＩｓｃｏシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル （（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメートをオフホワイト色の固形物として得た（３２３．７ｍｇ；収率７４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．７１分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.01 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.48 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J=11.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J=11.1 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
８６Ｂ．（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
窒素雰囲気下においてＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（３０８．１ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の均一混合物に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で４５分間攪拌し、減圧中で濃縮して、表題化合物のＴＦＡ塩を黄金色の油状物として得て、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４３分（方法Ａ）。
実施例８６．Ｎ−（（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−メチルベンズアミド
窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１ｍＬ）、ジオキサン（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（８６Ｂ，４１．８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、４−メチル安息香酸（１４．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩の均一混合物に、ＰｙＢＯＰ（４４．６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１５時間攪拌し、該混合物をＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターに通し、続いて分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物（２１．１ｍｇ；収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．２５分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.53 (m, 2H), 7.97 (dd, J=8.9, 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J=11.6 Hz, 2H), 〜2.53 (m, 統合, 溶媒ピークによって妨げられた正確な化学シフト範囲), 2.31 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 2H).
実施例８７
３，４−ジクロロ−Ｎ−（（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2017538677
 窒素雰囲気下において無水ＴＨＦ（１ｍＬ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）中の（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（８６Ｂ，４１．８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩の不均一混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）、続いて３，４−ジクロロ塩化ベンゾイル（１８．９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１６時間攪拌し、該混合物をＤＭＦで希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物を得た（２３．１ｍｇ；収率６２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．５１分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.76 (m, 1H), 8.63 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (dd, J=8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.44 (m, 2H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 2.76 (t, J=11.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 2H).
実施例８８〜９０
（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンのＴＦＡ塩を適当な酸クロリドと、実施例８７（スキーム１，下記）について記載の条件下で反応させて、下記の表１に示される本発明の化合物を得た。
スキーム１
Figure 2017538677
 表１
Figure 2017538677
実施例９１
１−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
Figure 2017538677
 ９１Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル （１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート
密封可能なバイアル内の無水ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４−クロロ−６−フルオロキノリン（２００．０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の均一混合物に、４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（３０９．０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、該混合物を１２０℃で１５時間攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで２回以上抽出した。該有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得て、さらに精製することなく定量的収率に基づいて使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．７０分（方法Ａ）。
９１Ｂ．１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
窒素雰囲気下においてジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（３８０．０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の均一混合物に、ジオキサン（２ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を周囲温度で６時間攪拌し、その時、沈殿物が形成した。真空濾過により、表題化合物のＨＣｌ塩を淡黄色の固形物として得て（３５８ｍｇ，収率１００％）、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４２分（方法Ａ）。
実施例９１．１−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ｐ−トリル）ウレア
室温で無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（９１Ｂ，３０．０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩の不均一混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）、続いて１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（１５．１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８８時間攪拌し、ＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターに通し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物を得た（２１．７ｍｇ；収率６０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．３０分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 - 7.96 (m, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.12 - 6.97 (m, 3H), 6.23 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H).
実施例９２
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ウレア
Figure 2017538677
 実施例９２（１９．３ｍｇ；収率４９％）は、４−クロロ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（１９．４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を１−イソシアナト−４−メチルベンゼンの代わりに用いたことを除いて、実施例９１の合成のための方法と同様の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝１．４２分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (t, J=8.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=9.9, 5.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.39 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=4.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (t, J=10.8 Hz, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H).
実施例９３
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ウレア
Figure 2017538677
 実施例９３（２１．８ｍｇ；収率６１％）は、１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（１５．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を１−イソシアナト−４−メチルベンゼンの代わりに用いたことを除いて、実施例９１の合成のための方法と同様の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｔｒ＝１．１８分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (dd, J=9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.35 (dd, J=8.4, 4.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.85 (m, 3H), 3.35 (t, J=11.1 Hz, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H).
実施例９７
トランス−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−フェニルシクロヘキサンアミン
Figure 2017538677
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のトランス−４−フェニルシクロヘキサノン（２ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１．５７５ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ）および過塩素酸マグネシウム（０．１２８ｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間攪拌し、Ｎａ２ＳＯ４を加え、室温で１時間攪拌し続けた。該混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、該母液を濃縮して、黄色の粘稠性油状物を得た。該油状物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（０．６５１ｇ，１７．２２ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、続いて該反応が完了するまで室温で３０分間攪拌した。該反応物を水（７５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、濾過し、濃縮した。該黄色残渣をＩＳＣＯシリカカラム（４０ｇ）で精製して（（ＤＣＭ：ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨが２．５％ ＮＨ４ＯＨ＝０％−７０％を含有する）で２０分溶出）、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−フェニルシクロヘキサンアミン（８７０ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ，２５％）を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 5H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.49 (qd, J=12.9, 3.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.15 (m, 2H) ＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ２５ＮＯの理論値２９５．１９４、実測値［Ｍ＋Ｈ］２９６．１ ＬＣ：ｔｒ＝１．４分（方法Ｉ）
実施例１１９
１−（４−クロロフェニル）−３−（トランス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 2017538677
１１９Ａ．トランス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンアミン
マイクロ波バイアル内のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサノン（３５０ｍｇ，１．４３９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（１６６３ｍｇ，２１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ，１．７２６ｍｍｏｌ）で処理した。該反応物に蓋をし、１３０℃で５分間マイクロ波で処理した。該反応物を室温に冷まし、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ ５μ ３０×１００ｍｍ）により精製した（４０ｍＬ／分の流速、０％ Ｂ−１００％ Ｂで１２分間のグラジエント。１００％Ｂで２分間保持。（Ａ：水／ＭｅＯＨ（９０：１０）中で０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：水／ＭｅＯＨ（１０：９０）中で０．１％ ＴＦＡ（２５４ｎｍでモニター））。該生成物を含有するフラクションを合わせて、濃縮して、トランス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンアミンを得た（３１０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ，収率４３．４％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (br. s., 3H), 7.73 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.22 - 3.02 (m, 1H), 2.09 (br. s., 2H), 1.96 (br. s., 2H), 1.77 - 1.52 (m, 4H) ＭＳ：分析．Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ２の理論値２４４．１３８、実測値［Ｍ＋Ｈ］２４．５．１ ＬＣ：ｔｒ＝０．４２分（方法Ａ）。
実施例１１９．１−（４−クロロフェニル）−３−（トランス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
室温でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のトランス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンアミン（２０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（９．７６ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。粗製物質を分取ＬＣＭＳにより下記の条件で精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：３０−７０％ Ｂで２２分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該生成物の収率は１１．４ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ，６７％）であった。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (dd, J=9.3, 5.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=11.1, 2.8 Hz, 1H), 7.68 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 6.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.04 (d, J=9.3 Hz, 2H), 1.92 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 2H) ＭＳ：分析．Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏの理論値３９７．１３６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９８．２ ＬＣ：ｔｒ＝１．３９分（方法Ｉ）。
これらの化合物は、対応するイソシアネート化合物を用いて実施例１１９における方法に従って得た。
Figure 2017538677
Figure 2017538677
実施例１２５
１−（４−クロロフェニル）−３−（シス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 2017538677
１２５Ａ．シス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンアミン
マイクロ波バイアル内のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサノン（３５０ｍｇ，１．４３９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（１６６３ｍｇ，２１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ，１．７２６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物に蓋をし、１３０℃で５分間マイクロ波で処理した。該反応物を室温に冷まし、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ５μ ３０×１００ｍｍ）により精製した（４０ｍＬ／分の流速、０％ Ｂ−１００％ Ｂで１２分間、１００％Ｂで２分間保持のグラジエント。（Ａ：水／ＭｅＯＨ（９０：１０）中で０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：水／ＭｅＯＨ（１０：９０）中で０．１％ ＴＦＡ（２５４ｎｍでモニター））。該生成物を含有するフラクションを合わせて、濃縮して、シス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンアミンを得た（１００ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ，収率１４％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.03 (m, 2H), 7.94 (br. s., 1H), 7.74 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.59 (br. s., 1H), 3.49 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.82 (m, 6H), 1.75 (d, J=10.8 Hz, 2H) ＭＳ：分析．Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ２の理論値２４４．１３８、実測値［Ｍ＋Ｈ］２４５．１ ＬＣ：ｔｒ＝０．４５分（方法Ａ）。
実施例１２５．１−（４−クロロフェニル）−３−（シス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ウレア
室温でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のシス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンアミン（２５ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１６．２７ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。粗製物質を下記条件で分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：３０−７０％ Ｂで２２分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速；２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該生成物の収率は１４．７ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ，６４％）であった。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 2H), 7.78 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 1H), 3.59 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.76 (br. s., 4H) ＭＳ：分析．Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏの理論値３９７．１３６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９８．２ ＬＣ：ｔｒ＝１．４４分（方法Ｉ）。
実施例１３０
トランス−Ｎ−ベンジル−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンアミン
Figure 2017538677
 室温でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサノン（１００ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（６６ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０２４ｍＬ，０．４１１ｍｍｏｌ）、続いて三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。続いて、これをＭｅＯＨで希釈し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ ５ｕ ３０ｘ１００ｍｍ）により精製した（４０ｍＬ／分の流速、０％ Ｂ−１００％ Ｂのグラジエントで１２分間、１００％Ｂで２分間保持。（Ａ：水／ＭｅＯＨ（９０：１０）中で０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：水／ＭｅＯＨ（１０：９０）中で０．１％ ＴＦＡ（２５４ｎｍでモニター）。該生成物を含有するフラクションの蒸発により、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンアミン（１５０ｍｇ）を得た。この物質の一定分量（１５ｍｇ）を下記条件下でさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント；１０−５０％ Ｂで１８分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該生成物の収率は３．１ｍｇであった。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br d, J=4.2 Hz, 1H), 8.08 (br dd, J=8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.96 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.43 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 7.37 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.78 (br s, 1H), 2.14 (br s, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 3H), 1.55 (br s, 4H). ＭＳ：分析．Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２の理論値３３４．１８５、実測値［Ｍ＋Ｈ］３３５．１ ＬＣ：ｔｒ＝０．７８分（方法Ｉ）。
実施例１３１
シス−Ｎ−ベンジル−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンアミン
Figure 2017538677
 実施例１３１は、対応するシス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサノンおよびベンジルアミンを用いて実施例１３０の方法に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 8.00 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.01 (br. s., 2H), 3.41 (br. s., 1H), 3.17 (br. s., 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.67 (d, J=12.0 Hz, 2H). ＭＳ：分析．Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２の理論値３３４．１８５、実測値［Ｍ＋Ｈ］３３５．２ ＬＣ：ｔｒ＝０．９０分（方法Ｉ）。
実施例１３９
２−（４−（（（トランス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2017538677
 実施例１３９は、対応するトランス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサノンおよび２−（４−（アミノメチル）フェニル）酢酸塩酸塩を用いて、実施例１３０の方法に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br. s., 2H), 8.83 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 1H), 8.03 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 3H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 2H), 3.60 (d, J=19.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.21 (br. s., 1H), 2.28 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.01 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.59 (m, 4H) ＭＳ：分析．Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２の理論値３９２．１９０、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９３．１ ＬＣ：ｔｒ＝０．７２分（方法Ｉ）。
実施例１４０
２−（４−（（（シス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2017538677
 実施例１４０は、対応するシス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサノンおよび２−（４−（アミノメチル）フェニル）酢酸塩酸塩を用いて、実施例１３０の方法に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.98 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, J=7.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.08 (m, J=7.5 Hz, 2H), 3.81 (br. s., 1H), 3.64 (br. s., 1H), 3.49 (s, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.16 (s, 1H), 2.99 (br. s., 1H), 2.01 - 1.87 (m, 4H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.61 (d, J=11.9 Hz, 2H). ＭＳ：分析．Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２の理論値３９２．１９０、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９３．２ ＬＣ：ｔｒ＝０．７９分（方法Ｉ）。
実施例１４４
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
Figure 2017538677
 室温でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のトランス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサンアミン（２０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）（中間体１１９Ａ）の溶液に、２−（４−クロロフェニル）塩化アセチル（１６．０２ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０２４ｍＬ，０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。粗製物質を下記条件で分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：５０−１００％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速；２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該生成物の収率は１１．５ｍｇであった（０．０２９ｍｍｏｌ，６８％）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.13 (m, J=8.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.61 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J=11.2 Hz, 1H), 1.88 (t, J=13.7 Hz, 4H), 1.66 - 1.43 (m, 4H) ＭＳ：分析．Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏの理論値３９６．１４０、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９７．０ ＬＣ：ｔｒ＝１．３７分（方法Ｉ）。
Figure 2017538677
これらの化合物は、対応するアミンおよび酸クロリド化合物を用いて、実施例１４４の方法に従って得た。
実施例１５７ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ
４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シス−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（シス−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（トランス−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（トランス−４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
Figure 2017538677
１５７Ａ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパノエート
０℃に冷却したＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮａＨ（０．３０７ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル ２−（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．８３０ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０℃で２時間攪拌し、続いて室温で終夜温めた。該混合物を水でクエンチし、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水および食塩水で洗浄した。該溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯにより精製した（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの０−３０％）。該生成物を含有するフラクションを濃縮して、エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパノエート（１．２ｇ，収率７８％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H).
１５７Ｂ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパノエート
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のエチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパノエート（５００ｍｇ，２．０８１ｍｍｏｌ）および１０％ パラジウム炭素（２５ｍｇ，０．０２４ ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｐａｒｒシェーカー内で４５ｐｓｉで６時間水素化した。該触媒を濾過し、該濾液を濃縮して、エチル ２−（４−（３−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノエート（４５０ｍｇ，収率８９％）を薄い油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.12 (dtt, J=10.7, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 4H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.45 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 3H), 1.14 - 1.07 (m, 3H)
１５７Ｃ．エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）プロパノエート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパノエート（４．５０ｍｇ，１．８５７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ 塩化水素（水溶液）（０．９２９ｍＬ，３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃で６時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水（２Ｘ）、続いて食塩水で洗浄した。該溶液をＮａ２ＳＯ４でで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯにより精製した（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ０−３０％）。生成物を含有するフラクションを濃縮して、エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）プロパノエート（２９０ｍｇ，収率７９％）を清澄な油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.22 - 4.06 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 5H), 2.13 - 1.91 (m, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H).
１５７Ｄ．エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート
エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）プロパノエート（２００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２３８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させた。該反応混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１８６ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２時間攪拌した。該懸濁液を濾過し、該濾液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２Ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および食塩水で洗浄した。該溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート（３２０ｍｇ，収率９６％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.73 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 2.52 - 2.17 (m, 4H), 2.08 - 1.79 (m, 3H), 1.49 (dt, J=11.1, 6.6 Hz, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 3H), 1.19 - 1.04 (m, 3H)
１５７Ｅ．エチル ２−（４−（４，４．５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート（３００ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２３０ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２６７ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＮ２で１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９．９ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で終夜攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。有機層を濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルカラムにより精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して、エチル ２−（４−（４，４．５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート（１６８ｍｇ，収率６０％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.66 - 6.40 (m, 1H), 4.31 - 4.00 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 15H), 1.13 (dd, J=11.6, 7.0 Hz, 3H)
１５７Ｆ．エチル ２−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート
ジオキサン（３ｍＬ）中のエチル ２−（４−（４，４．５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート（１２０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２−メチルピリジン（６７．０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１６５ｍｇ，１．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＮ２で１０分間脱気した。続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２２．４９ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃に１６時間加熱した。該冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、該溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。該粗製物質をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。生成物を含有するフラクションを濃縮して、エチル ２−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート（１００ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ，収率９４％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 - 8.11 (m, 1H), 7.09 - 6.68 (m, 2H), 4.15 (qdd, J=7.1, 3.3, 1.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.53 (d, J=5.3 Hz, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 0.5H), 2.29 (t, J=7.1 Hz, 0.5H), 1.98 - 1.75 (m, 3H), 1.67 - 1.38 (m, 4H), 1.32 - 1.22 (m, 4H), 1.21 - 1.09 (m, 4H).
１５７Ｇ．エチル ２−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノエート
エチル ２−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート（１００ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた。ギ酸アンモニウム（１１５ｍｇ，１．８２９ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％）（１０．５１ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。該管に還流コンデンサーを取り付け、Ｎ２で排気と流入を３回繰り返した。該反応物を加熱還流した。１時間後、該反応物を冷まし、濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液、水、続いて食塩水で洗浄した。該溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物を次のステップにそのまま使用した。
１５７Ｈ．２−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水中のエチル ２−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパノエート（３２０ｍｇ，１．１６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（２７８ｍｇ，１１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。 該混合物を７０℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳにより、該反応の完了が示された。 該混合物を室温に冷まし、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜４まで中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄した。該溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.54 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.44 (br. s., 1H), 2.35 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 4H), 1.56 - 1.39 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.7 Hz, 3H); ＭＳ：分析．Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２の理論値２４７．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］２４８．０８ ＬＣ：ｔｒ＝０．５５分。
１５７Ｉ．１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エタンアミン
２−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン酸（２４０ｍｇ，０．９７０ｍｍｏｌ）（１５７Ｂ）をトルエン（５ｍｌ）中に入れ、ジフェニルリン酸アジド（０．２３０ｍＬ，１．０６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６２ｍＬ，１．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、７０℃に加熱した。約２時間後、該反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。該粗残渣を４０ｍＬのＴＨＦおよび４０ｍＬの水中に入れ、水酸化リチウム（１．５８９ｇ，６６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で攪拌した。１時間後のＬＣＭＳにより、該イソシアネート化合物が消耗したことが示される。該反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし（白色の沈殿物が形成する）、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＤＰＰＡに付随する不純物を除去した。該溶液を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし（沈殿物が再度形成する）、ＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ５）。該塩基性抽出物を減圧中で濃縮して、１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エタンアミン（１４０ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ，収率６６．１％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 - 8.17 (m, 1H), 7.08 - 6.86 (m, 2H), 2.97 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 0.5H), 2.79 - 2.62 (m, 1H), 2.52 (d, J=2.8 Hz, 3H), 2.48 - 2.33 (m, 0.5H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.68 (m, 4H), 1.50 - 1.11 (m, 3H), 1.08 (dd, J=6.4, 2.8 Hz, 3H).ＭＳ：分析．Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２の理論値２１８．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］２１９．２ ＬＣ：ｔｒ＝０．４３分。
実施例１５７ａ．４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
Figure 2017538677
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エタンアミン（１００ｍｇ，０．４．５８ｍｍｏｌ）（１５７Ｉ）の溶液に、４−クロロ安息香酸（１０８ｍｇ，０．６８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４０ｍｇ，０．９１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７６ｍｇ，０．９１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１９２ｍＬ，１．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濾過し、下記条件で分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（０．１％ トリフルオロ酢酸を含有）；グラジエント：２５−１００％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで４分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミドを得た（１３６．８ｍｇ，収率８４％）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.20 (m, 2H), 7.84 (dd, J=10.6, 8.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 2H), 7.27 - 6.85 (m, 2H), 4.24 (br. s., 0.5H), 3.87 (d, J=7.4 Hz, 0.5H), 3.62 - 3.37 (m, 1H), 2.42 (d, J=9.1 Hz, 3H), 1.94 - 1.31 (m, 8H), 1.20 - 1.02 (m, 4H).
実施例１５７ｂ、ｃ、ｄ、ｅ．４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド（絶対および相対立体化学を調べていないホモキラル）
Figure 2017538677
 該物質をキラル分離によりさらに精製した。約１４０ｍｇの試料を分割した。該物質を下記条件でプレパラティブＳＦＣにより精製した：カラム：キラルＡＤ２５×３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。該フラクション（「ピーク−１」ｔｒ＝１０．１１７、「ピーク−２」ｔｒ＝１１．３５５、「ピーク−３」ｔｒ＝１４．８７３および「ピーク−４」ｔｒ＝１８．３１２；分析条件：カラム；キラルＡＤ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ 流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中で収集した。
１５７ｂ第一溶出の異性体：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 - 8.18 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 - 6.96 (m, 2H), 4.26 (d, J=6.9 Hz, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.43 (s, 3H), 1.84 - 1.36 (m, 9H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H).ＭＳ：分析．Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏの理論値３５６．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］３５７．０ ＬＣ：ｔｒ＝１．８２６（方法Ａ）。
１５７ｃ第二溶出の異性体：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.48 - 8.19 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.27 - 6.82 (m, 2H), 4.24 (d, J=6.9 Hz, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.42 (s, 3H), 1.83 - 1.37 (m, 9H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H). ＭＳ：分析．Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏの理論値３５６．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］３５６．９ ＬＣ：ｔｒ＝１．８６４（方法Ａ）。
１５７ｄ第三溶出の異性体：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 - 6.87 (m, 2H), 3.87 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 4H), 1.96 - 1.71 (m, 4H), 1.58 - 1.28 (m, 3H), 1.21 - 0.99 (m, 5H). ＭＳ：分析．Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏの理論値３５６．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］３５６．９ ＬＣ：ｔｒ＝１．８５７（方法Ａ）。
１５７ｅ第四溶出の異性体：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 - 6.84 (m, 2H), 4.06 - 3.74 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 4H), 1.95 - 1.71 (m, 4H), 1.61 - 1.29 (m, 3H), 1.21 - 1.02 (m, 5H) ＭＳ：分析．Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏの理論値３５６．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］３５６．８ ＬＣ：ｔｒ＝１．８５７（方法Ａ）。
下記化合物は、実施例１５７の方法を用いて得た。
Figure 2017538677
Figure 2017538677
Figure 2017538677
実施例１６３
５−エトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（シス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ピコリンアミド
Figure 2017538677
１６３Ａ．メチル ５−エトキシピコリネート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル ５−ヒドロキシピコリネート（０．１ｇ，０．６５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＩ（０．０６ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．１３５ｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、減圧中で濃縮して、中間体１６３Ａを得た（白色の固形物，０．０９ｇ，０．４９７ｍｍｏｌ，収率７６％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ９Ｈ１１ＮＯ３の理論値１８１．０７、実測値［Ｍ＋Ｈ］１８２．１、Ｔｒ＝０．６６分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ: 8.29 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.6, 0.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.45 (t, J=6.9 Hz, 3H).
１６３Ｂ．５−エトキシピコリン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル ５−エトキシピコリネート（０．０９ｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム溶液（１．４９ｍＬ，２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ ＨＣｌ溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧中で濃縮して、中間体１６３Ｂを得た（白色の固形物，０．０６ｇ，０．３５９ｍｍｏｌ，収率７２．３％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ８Ｈ９ＮＯ３の理論値１６７．０６、実測値［Ｍ＋Ｈ］１６８．１、Ｔｒ＝０．４９分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.75 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.19 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H)
実施例１６３．５−エトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（シス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ピコリンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−エトキシピコリン酸（１４．３６ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で５分間で攪拌し、続いて（Ｒ）−１−（シス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタンアミン（１８ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）（中間体４０Ｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３２ｍＬ，０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１６３を得た（１６ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，収率５７％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２の理論値４２１．２２、実測値［Ｍ＋Ｈ］４２２．３。Ｔｒ＝１．６３分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 2H), 7.73 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 2H), 4.39 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.14 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.71 - 3.52 (m, 1H), 1.94 - 1.52 (m, 9H), 1.34 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3H).
実施例１６４ａ、ｂ、ｃ、ｄ
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（シス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（トランス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（トランス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
（絶対および相対立体化学を調べなかったホモキラル）
Figure 2017538677
１６４Ａ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）アセテート
水素化ナトリウム（４６．１ｇ，１１５３ｍｍｏｌ）を含有する該フラスコに、窒素下において０℃でＴＨＦ（１２００ｍＬ）を加えた。続いてトリエチルホスホノアセテート（２５８ｇ，１１５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌した。次いで、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１５０ｇ，９６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合液を室温に温め、１６時間攪拌した。該反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、該混合物を減圧中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した（３×１０００ｍＬ）。有機層を合わせて、水（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で順次洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の０−３０％ 酢酸エチルで溶出）、中間体１６４Ａを得た（淡黄色の油状物，１３５ｇ，５９７ｍｍｏｌ，収率６２．１％）。
ＬＣＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１８Ｏ４の理論値２２６．１２ 実測値［Ｍ＋Ｈ］．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 5.66 (s, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.02 - 3.82 (m, 4H), 3.24 - 2.86 (m, 2H), 2.63 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
１６４Ｂ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセテート
エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）アセテート（１３．８８ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６１．３ｍｌ）中に入れ、窒素雰囲気下で１０％ パラジウム炭素（１．３０６ｇ，１２．２７ｍｍｏｌ）（５４ｗ／ｗ％ 水）を含有するＰａｒｒ水素化ボトルに加えた。該反応ボトルを窒素、続いて水素でパージした。該ボトルを水素で５０ｐｓｉまで流入し、該ボトルをＰａｒｒシェーカー内に置き、振盪させた。４時間後、該反応混合物を圧縮セライト（登録商標）で濾過し、減圧中で濃縮して、中間体１６４Ｂであるエチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセテート（無色の油状物，１３．７８ｇ，６０．４ｍｍｏｌ，収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ２０Ｏ４の理論値２２８．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］２２９．１。Ｔｒ＝０．８３分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 4.31 - 4.08 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 4H), 2.22 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.37 - 1.14 (m, 5H).
１６４Ｃ．エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート
１０リットルのリアクター内に、アセトン（５０００ｍＬ）中のエチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセテート（６７．５ｇ，２９６ｍｍｏｌ）を入れた。該反応混合物に、１Ｍ ＨＣｌ溶液（１１８３ｍＬ，１１８３ ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を２時間加熱還流した。反応混合液を濃縮して、アセトンを留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した（３×１０００ｍＬ）。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の０−２０％ 酢酸エチルで溶出）、中間体１６４Ｃを得た（淡黄色の液体，４０ｇ，２１７ｍｍｏｌ，収率７３．４％）。ＧＣ−ＭＳ分析．Ｃ１０Ｈ１６Ｏ３の理論値１８４．１１，実測値［Ｍ］１８４。Ｔｒ＝１０．０３分（方法Ｊ）。
１６４Ｄ．エチル ２−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−３−エンイル）アセテート
２リットルの４頚フラスコに、窒素下でジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（８４ｇ，４０７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔｆ２Ｏ（５５．０ｍＬ，３２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。続いて、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のエチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート（５０ｇ，２７１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。該添加完了後、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を１０００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水および炭酸ナトリウム溶液、そして水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーに通して精製して（石油エーテル中の０−１０％ 酢酸エチルで溶出）、中間体１６４Ｄを得た（淡黄色の油状物，６５ｇ，２０６ｍｍｏｌ，収率７６％）。ＧＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ１５Ｆ３Ｏ５Ｓの理論値３１６．０６ 実測値［Ｍ］３１７。Ｔｒ＝１０．１６分（方法Ｊ）。
１６４Ｅ．エチル ２−（４−（４，４．５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンイル）アセテート
２リットルの４頚フラスコに、窒素下で１，４−ジオキサン（１２００ｍＬ）中のエチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（１２０ｇ，３７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（１０６ｇ，４１７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１１２ｇ，１１３８ｍｍｏｌ）を入れた。窒素で反応混合物内を１０分間パージした。続いて、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム ジクロリドジクロロメタン錯体（１５．４９ｇ，１８．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分液処理し、セライト（登録商標）ベッドに通して濾過した。有機層を分離し、該水層を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中の０−１０％ 酢酸エチルで溶出）、中間体１６４Ｅ（淡黄色の油状物，５６ｇ，１９０ｍｍｏｌ，収率５０．２％）を得た。ＧＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２７ＢＯ４の理論値２９４．２０ 実測値［Ｍ］２９５．３。Ｔｒ＝１．１０分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 6.52 (dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.62 - 1.97 (m, 6H), 1.94 - 1.68 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 16H).
１６４Ｆ．エチル ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート
エチル ２−（４−（４，４．５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（中間体１６４Ｅ）（５ｇ，１７．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（２８．３ｍｌ）および水（７．０８ｍｌ）中に入れた。４−クロロ−６−フルオロキノリン（２．５７ｇ，１４．１５ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（５．８７ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素ガスで５分間泡立て、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３２７ｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、該反応物をＮ２で排気と流入を３回繰り返し、密封し（パラフィルムで密封したバイアル）、１００℃に１６時間加熱した。該反応物を減圧中で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりそのまま精製して、中間体１６４Ｆを得た（４．２２ｇ，１３．４７ｍｍｏｌ，収率９５％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２０ＦＮＯ２の理論値３１３．１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］３１４．１ Ｔｒ＝０．７５分（方法Ａ）。
１６４Ｇ．エチル ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート
中間体１６４Ｆ（４．２２ｇ，１３．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６７．３ｍｌ）中に溶解させ、ギ酸アンモニウム（４．２５ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）を加えた。該管に還流コンデンサーを取り付け、窒素ガスで排気と流入を３回繰り返した。続いてパラジウム炭素（０．１４３ｇ，１．３４７ｍｍｏｌ）（湿ったデグサタイプ）を加え、該反応物を１時間加熱還流した。該反応物を冷却し、減圧中で濃縮し、ＤＣＭで希釈した。固形物を濾過して除去し、該濾液を濃縮して、粗製中間体１６４Ｇ（４．２０ｇ，１３．３２ｍｍｏｌ，収率９９％）をシス−およびトランス−ジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ２の理論値３１５．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３１６．２ Ｔｒ＝０．７６分（方法Ａ）。
１６４Ｈ．エチル ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタノエートブタノエート
ＴＨＦ（６ｍＬ）を含有するフラスコに、−７８℃でリチウム ジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中で２．０Ｍ溶液）（３．１７ｍＬ，６．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．５７３ｍＬ，４．７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート（１．０ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。生じた混合物は褐色溶液に変化し、−７８℃で１時間攪拌し、続いてヨードエタン（０．５１ｍＬ，６．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を氷浴温度で１時間攪拌し、室温に終夜温めた。該反応物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出することによってクエンチした。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０−２０％ 酢酸エチルで溶出）、中間体１６４Ｈを得た（油状物，０．８１ｇ，２．３５９ｍｍｏｌ，収率７４．４％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ２６ＦＮＯ２の理論値３４３．１９ 実測値［Ｍ＋Ｈ］３４４．３．Ｔｒ＝０．８７−０．８８分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 8.88 - 8.77 (m, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 1H), 7.66 (dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.34 - 3.09 (m, 1H), 2.70 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.49 (m, 13 H), 1.36 - 1.24 (m, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 3H).
１６４Ｉ．２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のエチル ２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタノエート（０．８１ｇ，２．３５９ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０ＭのＬｉＯＨ溶液（７．１ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。翌日、より多くのＬｉＯＨ溶液（７．１ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を該反応物に加え、生じた混合物を７０℃で２８時間加熱した。反応混合液を冷まし、酢酸エチルを加えた。水層を分離し、該水層に、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨを５−６に調整した。生じた混合物を水およびＣＨＣｌ３：２−プロパノール（２：１）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧中で濃縮して、中間体１６４Ｉをシス−およびトランス−（３：２）異性体の混合物として得た（０．６４ｇ，２．０２９ｍｍｏｌ，収率８６％）。
ＬＣＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ２の理論値３１５．１６ 実測値［Ｍ＋Ｈ］３１６．３。Ｔｒ＝０．７２分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 8.83 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.30 - 8.03 (m, 1H), 7.67 (dd, J=10.6, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=9.2, 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 3.37 - 3.07 (m, 1H), 2.77 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 1.30 (m, 11H), 1.07 - 1.00 (m, 3H).
１６４Ｊ．１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン−１−アミン
トルエン（８ｍＬ）中の２−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタン酸（０．３１ｇ，０．９８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジフェニルホスホリル アジド（０．２４．５ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は、ＴＥＡを加えると清澄な溶液に変化した。該バイアルを密封し、７０℃に２．５時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および２．０Ｍ 水酸化リチウム溶液（４．９１ｍＬ，９．８３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし（白色の沈殿物が形成）、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＤＰＰＡに関連する不純物を除去した。次いで該水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし（沈殿物が再度形成した）、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。該塩基性抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、該濾液を減圧中で濃縮して、無色の油状物をシスおよびトランスの混合物として得て、高真空下で終夜乾燥させて、中間体１６４Ｊを得た（油状物，０．２４．５ｇ，０．８５５ｍｍｏｌ，収率８７％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ２３ＦＮ２の理論値２８６．１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］２８７．３。Ｔｒ＝０．５４分、０．５５分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 8.81 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 3.41 - 3.09 (m, 1H), 2.97 - 2.50 (m, 1H), 2.19 - 1.23 (m, 11H), 1.06 - 0.93 (m, 3H).
実施例１６４．４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ安息香酸（４２．６ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０４ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１０分間攪拌し、続いてＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン−１−アミン（６０ｍｇ，０．２，１．０ｍｍｏｌ）（中間体１６４Ｊ）およびＮ−メチル モルホリン（０．１０ｍＬ，０．８３８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４種類の異性体を含有する混合物を得た。該異性体をプレパラティブＳＦＣ（方法Ｃ）によりさらに分離して、
第一溶出の実施例１６４ａ（１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，収率１６．７％）を得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏの理論値４２４．１７ 実測値［Ｍ＋Ｈ］４２４．９ Ｔｒ＝１．５７分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.94 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.65 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 1.92 - 1.54 (m, 10H), 1.40 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.86 (t, J=6.9 Hz, 3H).
第二溶出の実施例１６４ｂ（８．６ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，収率９．６％）。 ＬＣＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏの理論値４２４．１７ 実測値［Ｍ＋Ｈ］４２４．９ Ｔｒ＝１．５５分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.80 (br. s., 1H), 3.27 (t, J=11.3 Hz, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.74 - 1.29 (m, 7H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
第三溶出の実施例１６４ｃ（６．５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，収率６．９％）。 ＬＣＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏの理論値４２４．１７ 実測値［Ｍ＋Ｈ］４２５．０ Ｔｒ＝１．５５分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.36 - 3.21 (m, 1H), 1.90 (d, J=12.5 Hz, 4H), 1.73 - 1.28 (m, 7H), 0.86 (t, J=7.1 Hz, 3H).
第四溶出の実施例１６４ｄ（１３．９ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，収率１５．５％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏの理論値４２４．１７ 実測値［Ｍ＋Ｈ］４２５．１ Ｔｒ＝１．５８分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 1.92 - 1.53 (m, 10H), 1.39 (dt, J=14.7, 7.6 Hz, 1H), 0.87 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例１６５ａ、ｂ、ｃ、ｄ
４−シアノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（シス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
４−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
４−シアノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（トランス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
４−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（トランス−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
（絶対および相対立体化学を調べなかったホモキラル）
Figure 2017538677
実施例１６５．４−シアノ−Ｎ−（１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−シアノ安息香酸（３３．４ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１０分間攪拌し、続いてＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１−（４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン−１−アミン（５０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）（中間体１６４Ｊ）およびＮ−メチル モルホリン（０．１０ｍＬ，０．８３８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４種類の異性体を含有する混合物を得た。該異性体をプレパラティブＳＦＣによりさらに精製した（方法Ｋ）。
第一溶出の実施例１６５ａ（１０．７ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率１４．６％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏの理論値４１５．２１ 実測値［Ｍ＋Ｈ］４１６．２、Ｔｒ＝１．４０分（方法Ｂ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=9.0, 5.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 5H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 1.96 - 1.56 (m, 10H), 1.50 - 1.31 (m, 1H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H).
第二溶出の実施例１６５ｂ（５．７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，収率７．８％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏの理論値４１５．２１ 実測値［Ｍ＋Ｈ］４１６．０、Ｔｒ＝１．５１分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 3H), 7.99 - 7.86 (m, 3H), 7.74 - 7.57 (m, 1H), 7.43 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.27 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 4H), 1.76 - 1.30 (m, 7H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H).
第三溶出の実施例１６５ｃ（５．５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，収率７．５％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏの理論値４１５．２１ 実測値［Ｍ＋Ｈ］４１６．０、Ｔｒ＝１．５１分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.79 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 3H), 7.99 - 7.86 (m, 3H), 7.72 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.28 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 4H), 1.75 - 1.29 (m, 7H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H).
第四溶出の実施例１６５ｄ（１２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，収率１６．４％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏの理論値４１５．２１ 実測値［Ｍ＋Ｈ］４１６．０、Ｔｒ＝１．５２分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 5H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.47 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.28 (m, 1H), 1.96 - 1.56 (m, 10H), 1.48 - 1.31 (m, 1H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例１７６〜１９６
Figure 2017538677
 実施例１７６〜１９６は、対応する酸化合物を用いて、実施例１６４の方法に従って中間体４０Ｌから調製した。
Figure 2017538677
実施例１９７
４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（シス−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シス−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（トランス−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（トランス−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
（絶対および相対立体化学は不明であり、適宜割り当てた）
Figure 2017538677
１９７Ａ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパノエート
０℃に冷却したＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮａＨ（０．３０７ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル ２−（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．８３０ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０℃で２時間攪拌し、続いて室温に終夜温めた。該混合物を水でクエンチし、ＴＨＦを減圧下で留去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。該残渣をＩＳＣＯにより精製した（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ０−３０％）。該生成物を含有するフラクションを濃縮して、中間体１９７Ａ（１．２ｇ，収率７８％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H)
１９７Ｂ．エチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパノエート
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の中間体１４３Ａ（５００ｍｇ，２．０８１ｍｍｏｌ）（１Ａ）および１０％ パラジウム炭素（２５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｐａｒｒシェーカー内で４．５ｐｓｉで６時間水素化した。該触媒を濾過し、該濾液を濃縮して、中間体１９７Ｂ（４．５０ｍｇ，収率８９％）を薄い油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.12 (dtt, J=10.7, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 4H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.45 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 3H), 1.14 - 1.07 (m, 3H)
１９７Ｃ．エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）プロパノエート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパノエート（４．５０ｍｇ，１．８５７ｍｍｏｌ）（１Ｂ）の溶液に、１Ｍ 塩化水素（水溶液）（０．９２９ｍＬ，３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃に６時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水（２Ｘ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。該残渣をＩＳＣＯにより精製した（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ０−３０％）。生成物を含有するフラクションを濃縮して、中間体１９７Ｃ（２９０ｍｇ，収率７９％）を清澄な油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.22 - 4.06 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 5H), 2.13 - 1.91 (m, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H)
１９７Ｄ．エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート
中間体１４３Ｃ（２００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）（１Ｃ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２３８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させた。該反応混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１８６ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２時間攪拌した。該懸濁液を濾過し、該濾液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２Ｘ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体１９７Ｄ（３２０ｍｇ，収率９６％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.73 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 2.52 - 2.17 (m, 4H), 2.08 - 1.79 (m, 3H), 1.49 (dt, J=11.1, 6.6 Hz, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 3H), 1.19 - 1.04 (m, 3H)
１９７Ｅ．エチル ２−（４−（４，４．５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体１４３Ｄ（３００ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）（１Ｄ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２３０ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２６７ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＮ２で１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９．９ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃に終夜加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。有機層を濃縮し、ＩＳＣＯにより精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して、中間体１９７Ｅ（１６８ｍｇ，収率６０％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.66 - 6.40 (m, 1H), 4.31 - 4.00 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 15H), 1.13 (dd, J=11.6, 7.0 Hz, 3H)
１９７Ｆ．エチル ２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）プロパノエート
ジオキサン（１１．６７ｍｌ）および水（３．８９ｍｌ）中の７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１９３ｇ，１．２６０ｍｍｏｌ）、中間体１４３Ｅ（０．４００ｇ，１．２９８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５３４ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０７３ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で終夜加熱した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃ抽出した（３Ｘ）。該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＩＳＣＯ装置を使用（４０ｇカラム，４０ｍＬ／分，ヘキサン中の０−７０％ ＥｔＯＡで１６分間、ｔｒ＝１０．５分））、１９７Ｆ（０．２２４ｇ，０．７４８ｍｍｏｌ，収率５９．４％）を黄色の残渣として得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．９５分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ。
１９７Ｇ．エチル ２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパノエート
ＭｅＯＨ（３．７４ｍｌ）中の１４３Ｆ（０．２２４ｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．２３６ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ／Ｃ（０．０２１ｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を７０℃で１時間加熱した。該反応物をセライト（登録商標）に通して濾過し、該濾過ケーク物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物質をＥｔＯＡｃ中に入れ、ＮａＨＣＯ３（１Ｘ）の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１９７Ｇ（２２０ｍｇ，９８％）を黄色の残渣として得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．９４分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ。
１９７Ｈ．２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）プロパン酸
ＴＨＦ（１．３１８ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５２７ｍｌ）中の１９７Ｇ（０．１１１２ｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３．６９ｍＬ，３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を７０℃で２．５時間加熱し、続いて室温に冷ました。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調整し、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１９７Ｈ（８２．７ｍｇ，８２％）を黄色の残渣として得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４．１。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．７３分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ．
１９７Ｉ．１−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）エタンアミン
１９７Ｈ（０．０８２３ｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を反応管内のトルエン（１．００４ｍｌ）中に入れ、ジフェニルリン酸アジド（０．０７１ｍＬ，０．３３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．３６１ｍｍｏｌ）を加えた。該管を密封し、８０℃で加熱した。約２時間後、該反応物を室温に冷ました。該残渣を１ｍＬのＴＨＦ中に入れ、１ｍＬの水および水酸化リチウム（０．０７２ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＤＰＰＡに関連する不純物を除去した。有機層を廃棄した。水層を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１２まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、１９７Ｉ（４６．５ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ，収率６３．２％）を橙色の残渣として得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．５２分。ＨＰＬＣ条件：方法Ａ。
実施例１９７ａ
（＋／−）−シス−およびトランス−４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
室温でＴＨＦ（１３５９μｌ）中の１９７Ｉ（４６．５ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ安息香酸（８９ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０９ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７７ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１３３μｌ，０．７６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。該反応物を濃縮し、続いて下記条件で分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；グラジエント：２０−７０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物を４種類の異性体の混合物として得た（２２．５ｍｇ，３０％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．０。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．７１４分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：方法Ｂ。
約２０．６ｍｇの実施例１９７ａを下記方法により分割した。異性体混合物を下記条件でプレパラティブＳＦＣにより精製した：カラム：キラルＡＤ、２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。該フラクション（「ピーク−１」ｔｒ＝７．４８５、「ピーク−２」ｔｒ＝９．８６８、「ピーク−３」ｔｒ＝１１．６３５、「ピーク−４」ｔｒ＝１６．６５１；分析条件：カラム：キラルＡＤ，２５０ｘ４．６ｍｍ Ｄ、５μｍ粒子；移動相Ａ：７０／３０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：２．０ｍＬ／分）をＭｅＯＨ中で収集した。各フラクションの立体異性体純度は、分取ＳＦＣクロマトグラフに基づいて９９％以上と推定した。各ジアステレオマーまたはエナンチオマーは分取ＬＣＭＳによりさらに精製した：
実施例１９７ｂ，第一溶出の異性体：粗製物質は下記条件で分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−７０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体１（５．０ｍｇ，６．６％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．３。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．７６４分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
実施例１９７ｃ，第二溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−７０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該物質を下記条件で分取ＬＣＭＳによりさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：３５−６５％ Ｂで２５分間、続いて６５％ Ｂで２分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体２を得た（５．２ｍｇ，７．０％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．１。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．７２６分。純度＝９８％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
実施例１９７ｄ，第三溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−７０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体３（４．７ｍｇ、６．３％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．８４８分。純度＝９７％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
実施例１９７ｅ，第四溶出の異性体：粗製物質を下記条件で分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０−７０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、異性体４（４．５ｍｇ，５．９％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．８０６分。純度＝９６％。ＨＰＬＣ条件Ｂ。絶対立体化学は調べなかった。
実施例１９８
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタ−３−エン−１−イル）ベンズアミド
Figure 2017538677
１９８Ａ．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ペンタ−４−エノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2017538677
 −４０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の製造４０Ｉ（５０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ）（０．１３９ｍＬ，０．１３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を−４０℃〜−３０℃で１５分間攪拌した。続いて、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３−ブロモプロパ−１−エン（２８．０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を−２０℃で１６時間攪拌した。該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注ぎ入れることにより−２０℃でクエンチした。該水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。この粗物質をＭｅＯＨに加え、濾過して、該固形物を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製した（（Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ ５ｕ ３０ｘ１００ｍｍ）、４０ｍＬ／分の流速、２０％ Ｂ−１００％ Ｂで１０分間、続いて１００％ Ｂで５分間保持）。Ａ：水／ＭｅＯＨ（９０：１０）中で０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：水／ＭｅＯＨ（１０：９０）中で０．１％ ＴＦＡ（２５４ｎｍでモニター）。該生成物を含有するフラクション（ｔｒ＝９．４２８分）を合わせた。濃縮後、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ペンタ−４−エノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，収率４４．８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.12 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=9.3, 5.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.89 - 7.75 (m, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 5H), 5.62 - 5.45 (m, 2H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 4.36 (dd, J=9.0, 3.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.33 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m, 6H)） ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７３．３（ｔｒ＝０．９０分）（方法Ａ）
１９８Ｂ：（Ｒ）−２−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ペンタ−４−エン酸
Figure 2017538677
 ０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の製造１９８Ａ（２５０ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ中の２．０Ｍ ＬｉＯＨ（０．４７６ｍＬ，０．９５２ｍｍｏｌ）、続いて３０％ Ｈ２Ｏ２（０．３６０ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１０分間攪拌した。続いてこれを室温に温め、室温で１６時間攪拌した。該反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３を加えて０℃で慎重にクエンチした。該ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで５〜６に調整し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製した（９入射）（Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ ５ｕ ３０ｘ１００ｍｍ）、４０ｍＬ／分の流速、２０％ Ｂ−１００％ Ｂのグラジエントで１０分間、１００％ Ｂで５分間保持。（Ａ：水／ＭｅＯＨ（９０：１０）中で０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：水／ＭｅＯＨ（１０：９０）中で０．１％ ＴＦＡ（２５４ｎｍでモニターした））。１Ｂ（７８ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ，収率４４．６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.22 (br. s., 1H), 8.63 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.75 (m, 4H), 5.85 (dd, J=16.9, 9.7 Hz, 1H), 5.25 - 5.03 (m, 2H), 3.50 (br. s., 1H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.54 - 2.32 (m, 2H), 2.16 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.06 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.71 (m, 6H) ＬＣＭＳ： M+H＝３２８ （tr＝０.６９ min） （方法Ａ）
１９８Ｃ：（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタ−３−エン−１−アミン
Figure 2017538677
 製造１９８Ｂ（５５ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）およびジフェニルホスホリル アジド（０．０４０ｍＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）中に入れ、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、７０℃に加熱した。約３時間後、ジフェニルホスホリル アジド（０．０４０ｍＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をさらに３時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（０．２ｍＬ）および２Ｍ ＬｉＯＨ（０．８４０ｍＬ，１．６８０ｍｍｏｌ）中に入れた。反応物を室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、イソシアネート化合物が消耗されたことが示される。所望化合物のＭ＋１で新しいピークは室温で＝０．５６分。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にし（白色の沈殿物が形成する）、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＤＰＰＡ関連の不純物を除去した。該物質を分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ ５ｕ ３０ｘ１００ｍｍ）、４０ｍＬ／分の流速、０％ Ｂ−１００％ Ｂのグラジエントで１０分、１００％ Ｂで５分間保持。（Ａ：水／ＭｅＯＨ（９０：１０）中で０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：水／ＭｅＯＨ（１０：９０）中で０．１％ ＴＦＡ）（２５４ｎｍでモニター）。製造１９８Ｃを得た（３０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，収率２３．７７％）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９９．２（ＴＲ＝０．５６分）（方法Ａ）。
実施例１９８：４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタ−３−エン−１−イル）ベンズアミド
室温でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の製造１９８Ｃ（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０１５ｍＬ，０．０８６ｍｍｏｌ）、続いて４−クロロ塩化ベンゾイル（９．９８ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で２時間攪拌した。粗製物質を下記条件で分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：５０−１００％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで１０分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該生成物１の収率は、３．８ｍｇ（８．７０μｍｏｌ，３０．５％）であった。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.66 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 5.90 - 5.73 (m, 1H), 5.07 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.39 (br. s., 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.71 (m, 7H), 1.68 (br. s., 1H), 1.62 (d, J=11.1 Hz, 1H) ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３７．３ ｔｒ＝２．２３分（方法Ｂ）
実施例１９９
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタ−３−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
Figure 2017538677
 実施例１９９は、１９８Ｃおよび［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル クロリドを用いて実施例１９８の方法に従って得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.84 (m, 3H), 7.80 - 7.61 (m, 5H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.27 (m, 1H), 5.90 - 5.79 (m, 1H), 5.10 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 6H), 1.75 (br. s., 2H), 1.69 (br. s., 1H), 1.63 (d, J=12.2 Hz, 1H) ＬＣＭＳ： M+H＝４７０.３ tr＝２.４１分（方法Ｂ）
実施例２００および実施例２０１
（キラル）Ｎ−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
Figure 2017538677
２００Ａ：エチル ２−（４−（キノリン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート
Figure 2017538677
 エチル ２−（４−（４，４．５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（５．２６ｇ，１７．８８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）中に入れた。３−ブロモキノリン（３．１ｇ，１４．９０ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（６．１８ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で５分間泡立て、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４４ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物をＮ２で排気と流入を３回繰り返し、密封し、１００℃に１６時間加熱した。該反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、ＩＳＣＯによりそのまま精製して（１２０ｇカラム，８５ｍＬ／分、ヘキサン中で０−３０％ ＥｔＯＡｃ）、製造２００Ａ（４．４７ｇ，１４．３８ｍｍｏｌ，収率９６％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.05 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.67 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 1H), 6.38 - 6.18 (m, 1H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.57 (ddt, J=12.8, 10.8, 7.9 Hz, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 3H) ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９６．２ ｔｒ＝０．７４分（方法Ａ）
２００Ｂ：エチル ２−（４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）アセテート
Figure 2017538677
 製造２００Ａ（３．５ｇ，１１．８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中に溶解させ、ギ酸アンモニウム（３．７４ｇ，５９．２ｍｍｏｌ）を加えた。該管に還流コンデンサーを取り付け、Ｎ２で排気と流入を３回繰り返した。続いて、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．２５６ｇ，１．１８５ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を７０℃で加熱した。１時間後にＬＣＭＳにより、還元の完了が示される。反応物を冷まし、固形物を濾過して除去し、該濾液を濃縮して、粗製物質を得た。この粗物質を精製した（ＩＳＣＯの１２０ｇ，８５ｍＬ／分，０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン。）。製造２００Ｂ（０．７１ｇ，２．３０８ｍｍｏｌ，収率１９．４８％）を１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０２．２ ｔｒ＝０．８１分（方法Ａ）
２００Ｃ： エチル ２−（４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル） ブタノエート
Figure 2017538677
 ０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の製造２００Ｂ（９２０ｍｇ，３．０９ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７．７３ｍＬ，７．７３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＮａＨＭＤＳを滴下して加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌した。続いて、ヨードエタン（０．３ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた混合物を０℃で４５分間攪拌した。［該溶液の色はあまり変化しなかった］。ヨードエタン（０．４ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応物を０℃で攪拌した［該溶液の色は、すこし暗く変化した］。１時間後、ヨードエタン（０．１５ｍＬ，１．８７５ ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより所望生成物が形成されたが、まだ出発物質が残っていることが示される。該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に溶解させた。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物質を得た。この粗物質を精製した（ＩＳＣＯ ８０ｇカラム、６０ｍＬ／分，０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分）。所望生成物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。フラクション５−１１を合わせた。濃縮後、製造２００Ｃ（３８６ｍｇ，１．１７４ｍｍｏｌ，収率３８．０％）を清澄な液体として得た。ＬＣＭＳ；Ｍ＋Ｈ＝３２６．２（ＴＲ＝０．８１、０．８２分）（方法Ａ）
２００Ｄ：２−（４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）ブタン酸
Figure 2017538677
 室温でＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の製造２００Ｃ（３８５ｍｇ，１．１８３ ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（５．９１ｍＬ，１１．８３ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（２．３６６ｍＬ，２．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で４８時間攪拌した。ＬＣＭＳにより少量の出発物質およびメチルエステル化合物が示される。室温に冷ました。該混合物を濃ＨＣｌでｐＨ５に調整した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、製造２００Ｄ（４００ｍｇ，１．０７６ｍｍｏｌ，収率９１％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８．２（ｔｒ＝０．６７分）（方法Ａ）
２００Ｅ：１−（４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロパン−１−アミン
Figure 2017538677
 製造２００Ｄ（２００ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中に入れ、ジフェニルホスホリル アジド（０．２９０ｍＬ，１．３４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８７ｍＬ，１．３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、７０℃に１６時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）および２Ｍ ＬｉＯＨ（２．３５４ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ）中に入れた。反応物を室温で３日間攪拌した。ＬＣＭＳによりイソシアネート化合物が消耗したことが示される。所望化合物のＭ＋１で新しいピークは室温で＝０．５０分。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＤＰＰＡ関連の不純物を除去した。続いて、該水層を２Ｍ ＬｉＯＨでｐＨ１０に調整した。ＥｔＯＡｃ抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、製造２００Ｅ（１１０ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ，収率５９．１％）を清澄な液体として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６９．２（ｔｒ＝０．５０分）（方法Ａ）
実施例２００ａおよび実施例２００ｂ：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドおよびＮ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（相対および絶対立体化学は確認しておらず、任意で表記）
Figure 2017538677
 室温でＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０２ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（１６２ｍｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０２ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１７１ｍＬ，１．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製物質を精製した（ＩＳＣＯの４０ｇカラム、４０ｍＬ／分、０−７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分）。３Ｆ（９０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ，４８％）を６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。
実施例２００ａ 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.01 (m, 2H), 7.89 - 7.77 (m, 3H), 7.74 - 7.58 (m, 5H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.47 - 7.34 (m, 1H), 5.81 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.27 (m, 1H), 2.96 (br. s., 1H), 2.26 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 8H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (m, 3H) ＬＣＭＳ：M+H＝449.3（tr＝０.８８分）（方法Ａ）
実施例２００ｂ（６５ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ，３５％）を７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 3H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 5H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.45 - 7.31 (m, 1H), 5.92 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 4H), 1.83 (ddd, J=14.0, 7.4, 4.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.47 (m, 4H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.4 Hz, 3H) ＬＣＭＳ： M+H= 449.3 (tr=0.88分)（方法Ａ）
実施例２００ｃおよび２００ｄ：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドおよびＮ−（（Ｓ）−１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド （絶対および相対立体化学は確認しておらず、任意で表記）
Figure 2017538677
 ラセミ体実施例２００ａを下記条件でプレパラティブＳＦＣにより精製した：カラム：キラルＡＤ−Ｈ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５０／５０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。該フラクション（「ピーク−１」ｔｒ＝１０．７８分（実施例２００ｃ）および「ピーク−２」ｔｒ＝２３．９１７分（実施例２００ｄ）；
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.01 (m, 2H), 7.89 - 7.77 (m, 3H), 7.74 - 7.58 (m, 5H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.47 - 7.34 (m, 1H), 5.81 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.27 (m, 1H), 2.96 (br. s., 1H), 2.26 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 8H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (m, 3H) LC-MS: M+H= 449.3 (tr=0.88分)(方法Ａ)
実施例２０１および２０２
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドおよびＮ−（（Ｓ）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（絶対および相対立体化学は確認しておらず、任意で表記）
Figure 2017538677
 ラセミ体実施例２００ｂを下記条件で分取ＳＦＣにより精製した：カラム：キラルＩＣ−Ｈ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５０／５０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。該フラクション（「ピーク−１」ｔｒ＝１０．８１１分（実施例２０１）および「ピーク−２」ｔｒ＝１０．８４２分（実施例２０２）；
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 3H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 5H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.45 - 7.31 (m, 1H), 5.92 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 4H), 1.83 (ddd, J=14.0, 7.4, 4.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.47 (m, 4H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.4 Hz, 3H) LC-MS: M+H=449.2 (tr=0.86分)(方法Ａ)
実施例２０３
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（シス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（トランス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（トランス−４−（キノリン−３−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
絶対および相対立体化学不明
Figure 2017538677
 実施例２０３ａ−ｄは、２００Ｅおよび４−クロロ塩化ベンゾイルを用いて、実施例２００および２０１の方法に従って得ることができる。該ラセミ化合物は、下記条件でプレパラティブＳＦＣにより精製した：カラム：キラルＩＣ−Ｈ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ粒子；移動相Ａ：６５／３５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：８５ｍＬ／分。該フラクション（「ピーク−１」ｔｒ＝５．９８分（実施例２０３ａ）および「ピーク−２」ｔｒ＝６．２９分（実施例２０３ｂ）；（「ピーク−３」ｔｒ＝８．０分（実施例２０３ｃ）および「ピーク−４」ｔｒ＝９．０分（実施例２０３ｄ）；
実施例２０３ａおよび２０３ｂ 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.00 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 5.71 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.23 (m, 1H), 3.06 - 2.83 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 5H), 1.83 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H) LC-MS: M+H=407.2 (tr=0.81分)(方法Ａ)
実施例２０３ｃおよび２０３ｄ 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.00 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 5.71 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.23 (m, 1H), 3.06 - 2.83 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 5H), 1.83 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H) LC-MS: M+H=407.2 (tr=0.81分)(方法Ａ)
実施例２０７
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（１−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
Figure 2017538677
２０７Ａ．ｒａｃ−エチル ２−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパノエート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル ｒａｃ−２−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパノエート（１．００１ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、カリウム ヘキサメチルジシラジド（５．５０ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）で１分間処理した。反応液を１０分攪拌し、続いて３，４−ジクロロ−２−メチルピリジン（０．８５１ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃で４０分間攪拌し、続いて塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。該層を合わせて、１時間攪拌し、続いて１：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで抽出し、該有機抽出物を乾燥させ、揮散して、油状物を得た。分取ＨＰＬＣにより、ｒａｃ−エチル ２−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパノエート（０．４７ｇ，収率２９％）を金色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．７８分（方法Ａ）。
２０７Ｂ．ｒａｃ−２−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の製造２０７Ａ（０．４２ｇ，１．２８９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．１５４ｇ，６．４．５ｍｍｏｌ）で処理した。メタノール（〜４ｍＬ）を加えて、単一層を得て、該反応物を５０℃で１時間攪拌した。次いで、該反応物を冷まし、室温で攪拌した。大半の溶媒を窒素気流下で留去し、該反応物を水で〜６ｍＬに希釈した。この混濁した懸濁液を濾過し、該濾液溶液のｐＨをＨＯＡｃ溶液で〜５．５まで調整した。生じた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、空気乾燥させて、ｒａｃ−２−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン酸（０．１６ｇ，収率４２％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．６３分（方法Ａ）．
２０７Ｃ．ｒａｃ−１−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）エタンアミン
トルエン（４．３７ｍｌ）中の製造２０７Ｂ（０．２６ｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．１５８ｍＬ，１．１３５ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスフィニル アジド（０．２４４ｇ，１．００４ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を７０℃に温めた（より多く泡立った）。３０分後、該溶液を冷却し、揮散した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に再度溶解させ、２０ｍＬの水および８ｍＬのＴＨＦ中の水酸化リチウム（０．８３６ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、続いてこれをエーテルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液で２回洗浄した。水層を合わせて、飽和炭酸ナトリウム水溶液中に流し出し（最終ｐＨ〜１２）、この混合物をＥｔＯＡｃ、続いて３：１のクロロホルム−ＩＰＡで抽出した。これらの２種類の有機抽出物を合わせて、乾燥させ、揮散してｒａｃ−１−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）エタンアミン（０．１８ｇ，収率７７％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４７分（方法Ａ）．
実施例２０７：ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（１−（（トランス）−４−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の製造２０７Ｃ（０．０１ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）および４−クロロ安息香酸（６．９９ｍｇ，０．０４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．０１６ｍＬ，０．１１２ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ（０．０２１ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で２時間攪拌し、１滴の水でクエンチし、ＤＭＦで２ｍＬにで希釈した。続いて、この溶液を分取ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを濃縮して、０．００８８ｇ（５０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝２．０５分（方法Ｂ）．実施例２０８−２１０：アミン化合物２０７Ｃ（上記実施例で調製）を、２０７Ｃから実施例２０７への変換について記載の条件下で適当な安息香酸とＢｏｐカップリングさせて（スキーム９，下記）、下記の表１に示される本発明の化合物を得た。（全ての化合物は、該シクロヘキシルにおけるトランス相対化学とラセミである）
スキーム９
Figure 2017538677
 表１
Figure 2017538677
Figure 2017538677
 表２．実施例２１１〜２２５は、対応するピリジルハライドを用いて、実施例１５７の方法に従って調製した（絶対および相対立体化学不明）
Figure 2017538677
Figure 2017538677
Figure 2017538677
実施例２２６
４−クロロ−Ｎ−（（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2017538677
２２６Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−クロロベンズアミド）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（５３．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の均一混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）、続いて４−クロロ塩化ベンゾイル（０．０５ｍＬ，０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で４時間攪拌し、ＤＣＭおよび水の間で分液処理した。層を分離し、該水層をＤＣＭで２回以上抽出した。これらの有機抽出物を元の有機層と合わせて、減圧中で濃縮して、表題化合物を琥珀色の残渣として得て、精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．００分（方法Ａ）。
２２６Ｂ．４−クロロ−Ｎ−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
窒素雰囲気下で無水ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−クロロベンズアミド）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２２６Ａ，０．２３ｍｍｏｌ）の均一混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｎ，０．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で４．５時間攪拌し、水およびＥｔＯＡｃで分液処理した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで１回以上抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、この水層を元の水層に加えた。水層を合わせて、凍結乾燥させて、表題化合物のＨＣｌ塩を褐色の残渣として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．５９分（方法Ａ）。
実施例２２６：４−クロロ−Ｎ−（（１−（６−フルオロキノリン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
４−クロロ−６−フルオロキノリン（１５．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を入れた密封可能なフラスコに、無水ＮＭＰ（１ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（２２６Ｂ，２３．４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩の均一混合物を加えた。該バイアルを密封し、該混合物を１２０℃で攪拌した。６５時間後、該反応混合物を室温に冷まし、ＤＭＦで希釈し、シリンジフィルターに通し、次いで分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物（１９．４ｍｇ；収率５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．９１分（方法Ｂ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.53 (m, 2H), 8.00 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.31 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.04 (s, 3H).
実施例２２７
４−クロロ−Ｎ−（（４−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2017538677
 実施例２２７（１３．９ｍｇ；収率４１％）は、最終工程において、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを４−クロロ−６−フルオロキノリンの代わりに用いることを除いて、実施例２２６の合成についての方法と同様の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．９６分（方法Ｂ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.57 - 8.48 (m, 1H), 8.19 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 3.21 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 0.96 (s, 3H).
実施例２２８
Ｎ−（（４−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
Figure 2017538677
 実施例２２８（１５．６ｍｇ；収率４４％）は、最初の工程において、［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル クロリドを４−クロロ塩化ベンゾイルの代わりに用いることを除いて、実施例２２７の合成と同様の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝２．１２分（方法Ｂ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.65 (m, 4H), 7.48 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 3.31 (t, J=9.8 Hz, 2H), 3.25 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 0.99 (s, 3H).
実施例２２９
（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
Figure 2017538677
製造２２９Ａ．エチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパノエート
Figure 2017538677
 ＤＭＦ（１．０７７ｍｌ）中のエチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパノエート（０．１２９４ｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０４３ｇ，１．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０７１ｍＬ，０．５３８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を８０℃で終夜加熱した。該反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃ抽出した（２Ｘ）。有機層を合わせて、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＩＳＣＯ装置を使用（４０ｇカラム，４０ｍＬ／分，ヘキサン中の０−３０％ ＥｔＯＡｃで１４分間，ｔｒ＝９．５分））、表題化合物（０．０６４６ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，収率３４．７％）を無色の残渣として得た。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝１．０９分。ＨＰＬＣ条件：Ａ。
製造２２９Ｂ．２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン酸
Figure 2017538677
 ＴＨＦ（０．４．５２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．１８１ｍｌ）中の製造２２９Ａ（０．０４３７ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．２６５ｍＬ，１．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を７０℃で２時間加熱し、続いて室温に冷ました。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調整し、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色の残渣として得た（１８．２ｍｇ，収率４．５％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８．１。ＨＰＬＣピークｔｒ＝０．８９分。ＨＰＬＣ条件：Ａ。
製造２２９Ｃ．１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）エタンアミン
Figure 2017538677
 製造２２９Ｂ（１８．２ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１９１μｌ）中に入れ、ジフェニルリン酸アジド（１３．５９μｌ，０．０６３ｍｍｏｌ） and トリエチルアミン（９．５９μｌ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、８０℃に加熱した。２時間後、該反応物を室温に冷ました。該反応物をさらに２時間加熱し、続いて室温に冷ました。この反応物に、１ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬの水および水酸化リチウム（１３．７４ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で終夜攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌ（〜５．５ｍＬ）でｐＨ＝１に酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＤＰＰＡ関連の不純物を除去した。続いて、該水層を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１２に塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。該有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（３．８ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，収率２２．９８％）を黄色の残渣として得た。
実施例２２９：（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）エチル） ベンズアミド
室温でＴＨＦ（１３２μｌ）中の製造２２９Ｃ（３．８ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（６．９１μｌ，０．０４０ｍｍｏｌ）、続いて４−クロロ塩化ベンゾイル（３．３８μｌ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。粗製物質を下記条件で分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ；５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２５−１００％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物を得た（２．５ｍｇ，４４％）。ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．２。ＨＰＬＣピークｔｒ＝２．１０１分。純度＝１００％。ＨＰＬＣ条件：Ｂ。
実施例２３０
Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド
Figure 2017538677
２３０Ａ．エチル ２−（４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）シクロヘキサ−３−エンイル）アセテート
１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン（２．０５ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）、エチル ２−（４−（４，４．５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（３．１２ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．６７ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）および水（７ｍＬ）を加えた。反応混合液を窒素気流で３分間パージし、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．４０９ｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を窒素気流下において１００℃で終夜加熱した。反応混合液を冷まし、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧中で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の０−５０％ 酢酸エチルで溶出）、中間体２３０Ａ（油状，３．０ｇ，８．２６ｍｍｏｌ，収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２の理論値３６３．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］３６４．５。Ｔｒ＝０．９７分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 8.95 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.86 (dd, J=2.8, 1.7 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.24 (m, 5H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 3H)
２３０Ｂ．エチル ２−（４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル ２−（４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（３．０ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．０８ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）の反応混合液を、窒素気流で３分間パージし、続いてＰｄ−Ｃ（０．８８ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８５℃で２時間加熱した。反応混合液を冷ました。反応混合液をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、該濾液を減圧中で濃縮して、中間体２３０Ｂ（油状物，２．６ｇ，７．１２ｍｍｏｌ，収率８６％）をシス−およびトランス−ジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３ＮＯ２の理論値３６５．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３６６．２。Ｔｒ＝０．９４分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 9.05 - 8.85 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 1H), 4.29 - 4.03 (m, 2H), 3.51 - 3.23 (m, 1H), 2.61 - 2.29 (m, 2H), 2.12 - 1.35 (m, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 3H)
２３０Ｃ．エチル ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタノエート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）を含有するフラスコに、−７８℃でリチウム ジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中で２．０Ｍ溶液）（７．６５ｍＬ，１５．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて−７８℃で１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．２９ｍＬ，１０．６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル ２−（４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）シクロヘキシル）アセテート（２．６ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。生じた混合物は暗い褐色溶液に変化し、これを−７８℃で１時間攪拌し、ヨードエタン（１．１４ｍＬ，１４．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温に温め、３時間攪拌した。該反応物を水に注ぎ入れてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧中で濃縮した。該抽出物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の０−２０％ 酢酸エチルで溶出）、少量の異性体および主な異性体をシス中間体２３０Ｃとして得た（油状物，１．１ｇ，２．７７ｍｍｏｌ，収率３９％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２の理論値３９３．１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９４．３。Ｔｒ＝０．９７分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 8.97 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.57 - 3.32 (m, 1H), 2.64 (td, J=10.8, 4.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.58 (m, 11H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).
２３０Ｄ．２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のエチル ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタノエート（１．１ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）の反応混合物に、水酸化リチウム溶液（２．０Ｍ溶液）（１３．９８ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を週末の間６５℃で加熱した。反応混合液を冷まし、水で希釈した。該混合物に、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨを約５に調整した。白色の固形物をｐＨ５−６で砕いた。生じた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧中で濃縮して、中間体２３０Ｄをラセミ体として得た（黄色の固体，０．９３ｇ，２．５５ｍｍｏｌ，収率９１％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３ＮＯ２の理論値３６５．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］３６６．３。Ｔｒ＝０．８１分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.10 (br. s., 1H), 8.99 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.54 (m, 11H), 1.49 - 1.29 (m, 1H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H)
２３０Ｅ．１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン−１−アミン
トルエン（１５ｍＬ）中の２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）シクロヘキシル）ブタン酸（０．５８ｇ，１．５８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジフェニルホスホリル アジド（０．４０ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＥＡを加え、反応混合液は清澄な溶液に変化した。反応混合液を７０℃に２時間加熱した。該反応物を室温に冷ました。反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）および２．０Ｍ 水酸化リチウム溶液（７．９４ｍＬ，１５．８７ｍｍｏｌ）を加え、該生じた混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし（白色の沈殿物が形成する）、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＤＰＰＡ関連の不純物を除去した。続いて、該水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし（沈殿物が再度形成する）、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、該濾液を減圧中で濃縮して、淡黄色の油状物を得て、高真空下で終夜乾燥させて、中間体２３０Ｅを得た（油状物，０．４７ｇ，１．３９７ｍｍｏｌ，収率８８％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ２の理論値３３６．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］３３７．２。Ｔｒ＝０．６８分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 8.95 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 2.90 (td, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 2.22 - 1.20 (m, 13H), 1.01 (d, J=15.0 Hz, 3H)
実施例２３０ Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（２１．２ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４４ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１０分間攪拌し、続いてＴＨＦ（０．８ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）中の１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）シクロヘキシル）プロパン−１−アミン（３０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。減圧中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ラセミ体実施例２３０（３３ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏの理論値５１６．２４、実測値［Ｍ＋Ｈ］５１７．０。Ｔｒ＝２．０２分（方法Ｂ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.01 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 8.17 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 3H), 7.79 - 7.67 (m, 4H), 7.61 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 4.33 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.49 (m, 1H), 1.99 - 1.33 (m, 11H), 0.90 (t, J=7.0 Hz, 3H)
実施例２３１ａ−ｅ
（絶対および相対立体化学不明）
４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2017538677
２３１Ａ．エチル ２−（４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンイル）アセテート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン（１．５５ｇ，７．４．５ｍｍｏｌ）、エチル ２−（４−（４，４．５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（２．５２ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）の反応混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７．４．５ｍＬ，２２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、生じた混合物を窒素気流で３分間パージし、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．４３１ｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を窒素気流でさらにパージし、続いて窒素下にて１１０℃で２０時間加熱した。反応混合液を食塩水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧中で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の０−２０％ 酢酸エチルで溶出）、中間体２３１Ａ（油状物，２．２ｇ，７．４．５ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２の理論値２９５．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］２９６．２。Ｔｒ＝１．１０分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ: 7.92 - 7.80 (m, 1H), 7.60 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=3.1, 2.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.44 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 2H), 2.36 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.20 - 1.92 (m, 3H), 1.48 (dtd, J=13.0, 10.6, 5.5 Hz, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 3H)
２３１Ｂ．エチル ２−（４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）アセテート
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の粗エチル ２−（４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（２．１ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．７９４ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）の反応混合液を、窒素気流で３分間パージし、続いて５％ Ｐｄ−Ｃ（０．７５７ｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８５℃で２時間加熱した。反応混合液を冷ました。反応混合液を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、該濾液を減圧中で濃縮して、中間体２３１Ｂ（油状物，１．８ｇ，６．０５ｍｍｏｌ，収率８５％）をシス−およびトランス−ジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２の理論値２９７．１５ 実測値２９８．２［Ｍ＋Ｈ］。Ｔｒ＝１．０９分（方法Ａ）. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 7.75 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 6.98 (dd, J=14.0, 7.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.42 (m, 1H), 4.33 - 4.04 (m, 2H), 2.91 - 2.59 (m, 1H), 2.55 - 2.36 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.52 (m, 8H), 1.32 - 1.23 (m, 3H)
２３１Ｃ エチル ２−（４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）ブタノエート
ＴＨＦ（８ｍＬ）を含有するフラスコに、−７８℃でリチウム ジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中で２．０Ｍ溶液）（３．７０ｍＬ，７．４０ｍｍｏｌ）に加え、続いて−７８℃で１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．８１ｍＬ，６．７３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル ２−（４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）アセテート（１．０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、生じた混合物は褐色溶液に変化し、これを−７８℃で１時間攪拌し、続いてヨードエタン（０．５４ｍＬ，６．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次いで反応混合液を−７８℃で０．５時間攪拌し、室温に２０時間温めた。該反応混合物に、氷浴温度でさらなる量のリチウム ジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中で２．０Ｍ溶液）（３．７０ｍＬ，７．４０ｍｍｏｌ）（１．８ｍＬ）を加えた。反応混合液を氷浴温度で２時間攪拌した。該反応物を水中に注ぎ入れてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該抽出物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中で０−１６％ 酢酸エチルで溶出）、中間体２３１Ｃを得た（油状物，０．３６５ｇ，１．１２２ｍｍｏｌ，収率３３％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ２５Ｆ２ＮＯ２の理論値３２５．１８ 実測値［Ｍ＋Ｈ］３２６．３。Ｔｒ＝１．１２分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 7.82 - 7.69 (m, 1H), 7.45 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.9 Hz, 0.5H), 7.26 - 7.21 (m, 0.5H), 6.84 - 6.33 (m, 1H), 4.17 (qd, J=7.1, 5.9 Hz, 2H), 2.90 (dt, J=8.8, 4.4 Hz, 0.5H), 2.70 (tt, J=12.2, 3.4 Hz, 0.5H), 2.53 - 2.36 (m, 0.5H), 2.18 - 2.09 (m, 0.5H), 2.06 - 1.73 (m, 5H), 1.71 - 1.57 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.27 (dt, J=12.8, 7.2 Hz, 4H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H)
２３１Ｄ．２−（４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）ブタン酸
ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のエチル ２−（４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）ブタノエート（０．４ｇ，１．２２９ｍｍｏｌ）の反応混合物に、室温でＬｉＯＨ溶液（６．１５ｍＬ，１８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。続いて反応混合液を６０℃で終夜加熱した。該反応混合物に、さらなる量のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＬｉＯＨ溶液（６．１５ｍＬ，１８．４４ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を６０℃でさらに３日間加熱した。該反応混合物に、２Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨを約５−６に調整し、生じた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧中で濃縮して、中間体２３１Ｄを得た（黄色の固体，０．３７ｇ，１．２２ｍｍｏｌ，収率９９％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２の理論値 ２９７．１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］２９８．３、Ｔｒ＝０．９６分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ: 7.86 (td, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 6.86 - 6.47 (m, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 0.5H), 2.72 (tt, J=12.2, 3.4 Hz, 0.5H), 2.53 - 2.37 (m, 0.5H), 2.15 - 1.42 (m, 10.5H), 1.36 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (td, J=7.4, 2.9 Hz, 3H)
２３１Ｅ．１−（４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）プロパン−１−アミン
トルエン（８ｍＬ）中の２−（４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）ブタン酸（０．３２ｇ，１．０７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジフェニルホスホリル アジド（０．２７ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＥＡを加えた後、密封したバイアル中の反応混合液は、清澄な溶液に変化した。反応混合液を７０℃に２．５時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および２．０Ｍ 水酸化リチウム溶液（５．４ｍＬ，１０．７６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし（白色の沈殿物が形成する）、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＤＰＰＡ関連の不純物を除去した。続いて、該水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし（沈殿物が再度形成する）、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。該塩基性抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、該濾液を減圧中で濃縮して、無色の油状物を得て、高真空下で終夜乾燥させて、中間体２３１Ｅを得た（油状物，９５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，収率３３％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２２Ｆ２Ｎ２の理論値２６８．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］２６９．５。Ｔｒ＝０．７１分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ: 7.84 (td, J=7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 2H), 6.82 - 6.39 (m, 1H), 2.98 (dt, J=7.6, 3.5 Hz, 0.5H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.49 (dt, J=8.1, 4.7 Hz, 0.5H), 2.21 - 1.17 (m, 11H), 0.96 (q, J=7.4 Hz, 3H)
実施例２３１，４種類の異性体 ４−クロロ−Ｎ−（１−（４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）プロピル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ安息香酸（３０．１ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３分間攪拌し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）中の中間体２３１Ｃ（４３ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌し、減圧中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ジアステレオマー実施例２３１ａの混合物を得た。
該異性体をプレパラティブＳＦＣ（方法Ｒ）によりさらに分割した。
第一溶出の実施例２３１ｂ（１１．３ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，収率１６．８％）を得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏの理論値４０６．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４０６．９。Ｔｒ＝２．１５分（方法Ｂ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.11 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 - 7.41 (m, 4H), 7.02 - 6.68 (m, 1H), 4.02 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.86 (br. s., 1H), 2.02 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.26 (m, 9H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H).
第二溶出の実施例２３１ｃ（１０．５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率１５．８％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏの理論値４０６．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４０７．２。Ｔｒ＝２．２８分（方法Ｂ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.38 (m, 4H), 7.04 - 6.73 (m, 1H), 4.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.88 (br. s., 1H), 2.06 - 1.24 (m, 11H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H)
第三溶出の実施例２３１ｄ（８ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，収率１２．０％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏの理論値４０６．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４０７．０。Ｔｒ＝２．１２分（方法Ｂ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.05 - 6.59 (m, 1H), 3.75 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 4H), 1.71 - 1.36 (m, 5H), 1.17 (br. s., 2H), 0.84 (t, J=7.2 Hz, 3H).
第四溶出の実施例２３１Ｅ（８．９ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，収率１３．４％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏの理論値４０６．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４０６．９。Ｔｒ＝２．１２分（方法Ｂ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.80 (m, 3H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.72 (m, 1H), 3.75 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 4H), 1.70 - 1.38 (m, 5H), 1.17 (br. s., 2H), 0.84 (t, J=7.2 Hz, 3H)
実施例２３２
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド
Figure 2017538677
２３２Ａ．４−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−ブロモ安息香酸（３５４ｍｇ，１．７６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６７０ｍｇ，１．７６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で５分間攪拌し、続いてＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ，４．４１ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エタンアミン（４００ｍｇ，１．４６９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の０−７０％ 酢酸エチルで溶出）、中間体２３２Ａを得た（白色の固形物，０．５５ｇ，１．２０８ｍｍｏｌ，収率８２％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４ＢｒＦＮ２Ｏの理論値４５４．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］４５５．１、４５７．１。Ｔｒ＝０．８５分（方法Ａ）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 8.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.61 (tq, J=9.7, 6.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.17 (m, 1H), 2.15 - 1.68 (m, 9H), 1.32 (d, J=6.6 Hz, 3H)
２３２Ｂ．Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−４−（４，４．５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ベンズアミド（０．５５ｇ，１．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（０．３５６ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボラン（０．３６８ｇ，１．４４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素気流で３分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０８８ｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を９０℃で終夜加熱した。反応混合液を冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧中で濃縮して、粗中間体２３２Ｂをボロン酸エステル化合物および酸混合物として得た（黒色の固形物，０．６ｇ，１．２０８ｍｍｏｌ，収率９９％）。ＬＣＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３６ＢＦＮ２Ｏ３の理論値５０２．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０３．５。Ｔｒ＝０．８７分（方法Ａ）。
実施例２３２：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（１５．５７ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）および粗Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（６−フルオロキノリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）の反応混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ溶液）（０．１２ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素気流で２分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．８ｍｇ，０．００８０ｍｍｏｌ）を加えた。密封管中の生じた混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合液を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を分離し、減圧中で濃縮した。残渣をＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２３２（１７ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，収率４６．１％）を得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２の理論値４５８．２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］４５８．９。Ｔｒ＝１．２３分（方法Ｉ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.83 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.00 (m, 5H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 1H), 3.38 (br. s., 1H), 2.59 (s, 3H), 1.96 - 1.54 (m, 9H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 3H)
実施例２３３−２５３
Figure 2017538677
 実施例２３３−２５３は、対応する酸化合物を用いて実施例４７の方法を従うか、または実施例２３１の方法に従って、中間体４０Ｌから調製した。
Figure 2017538677
Figure 2017538677

Figure 2017538677
実施例２５４−２５６
Figure 2017538677
 実施例２５４−２５６は、対応する酸化合物を用いて実施例２３０の方法に従って、中間体２３０Ｅから調製した。
Figure 2017538677
実施例２５７−２６３
Figure 2017538677
 実施例２５７−２６３は、対応する酸化合物を用いて実施例１６４の方法に従って中間体１６４Ｊから調製した。
Figure 2017538677
生物学的実施例
ＨｅＬａ細胞に基づくインドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼ （ＩＤＯ）アッセイにおける阻害活性の測定
ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２）細胞は、ＡＴＣＣ（登録商標）から取得し、４．５ｇ／Ｌのグルコール、４．５ｇ／ＬのＬ−グルタミンおよび４．５ｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウム（＃１０−０１３−ＣＶ，Ｃｏｒｎｉｎｇ）、２ｍＭのＬ−アラニル−Ｌ−グラタミンジペプチド（＃３５０５０−０６１，Ｇｉｂｃｏ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（＃ＳＶ３００１０，Ｈｙｃｌｏｎｅ）および１０％のウシ胎児血清（＃ＳＨ３００７１．０３ Ｈｙｃｌｏｎｅ）を加えたダルベッコ改変イーグル培地中で培養した。細胞を、５％ ＣＯ２中にて３７℃で加湿インキュベーター中で保持した。
ＩＤＯ活性は、下記のようにキヌレニン産生機能として評価した：ＨｅＬａ細胞を５，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル培養プレート中に播種し、終夜平衡化させた。２４時間後、該培地を吸引し、ＩＦＮγ（＃２８５−ＩＦ／ＣＦ，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を２５ｎｇ／ｍＬの最終濃度で含有する培地と置き換えた。各試験化合物の連続希釈液を、２００μＬの培地の合計体積で該細胞に加えた。さらに４８時間インキュベートし、１７０μＬの上澄み液を各ウェルから新たな９６ウェルプレートに移した。１２．１μＬの６．１Ｎのトリクロロ酢酸（＃Ｔ０６９９，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を各ウェルに加え、混合し、続いて６５℃で２０分間インキュベートして、Ｎ−ホルミルキヌレニン（インドールアミン ２，３−ジオキシゲナーゼの生成物）をキヌレニンに加水分解した。そして、反応混合液を５００ｘｇで１０分間遠心分離し、沈殿物を沈降させた。１００μＬの上澄み液を各ウェルから新たな９６ウェルプレートに移した。酢酸（＃Ａ６２８３，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中の１００μｌの２（ｗ／ｖ）％のｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（＃１５６４７−７，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、各ウェルに加え、混合し、室温で２０分間インキュベートした。キヌレニン濃度は、４８０ｎｍにて吸光度で測定し、ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ（登録商標）Ｍ２ｅマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いてＬ−キヌレニン（＃Ｋ８６２５，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）標準曲線に対して較正することによって調べた。各阻害濃度のパーセント活性を決定し、ＩＣ５０値を非線形回帰分析を用いて評価した。
本明細書に記載の化合物の活性を図１に提供し、これらの効力レベルを下記に提供する：（効力：ＩＤＯ ＩＣ５０：Ａ＜０．１μＭ；Ｂ＜１μＭ；Ｃ＜１０μＭ）。
生物学的な活性の評価
典型的な化合物は、ＩＤＯ活性の阻害について試験した。実験手順および結果を下記で提供する。
ＨＥＫ２９３細胞を、エレクトロポレーションによりｐｃＤＮＡを基にした哺乳類細胞ベクター（ヒトＩＤＯ１ ｃＤＮＡ（ＮＭ００２１６４．２）を有する）でトランスフェクトした。それらを１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含有する培地（１０％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ）中で２週間培養した。ヒトＩＤＯ１タンパク質を安定的に発現したＨＥＫ２９３細胞を選別し、ＩＤＯ阻害アッセイのために増殖させた。
ヒトＩＤＯ１／ＨＥＫ２９３細胞は、３８４ウェルの黒色の壁透明底組織培養プレート（Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ）内にてＲＰＭＩ／フェノールレッドを含まない培地（１０％ ＦＢＳを含有）中で１ウェルにつき５０μＬあたり１０，０００細胞で播種した。続いて、１００ｎＬの一定濃度の化合物を、ＥＣＨＯ液体ハンドリングシステムを用いて各ウェルに加えた。該細胞を、５％のＣＯ２の３７℃インキュベーターで２０時間インキュベートした。
該化合物処理は、トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．２％の最終濃度で加えることによって停止した。該細胞プレートを５０℃で３０分間さらにインキュベートした。同等量の上澄み液（２０μＬ）および氷酢酸中の０．２（ｗ／ｖ）％のエールリッヒ試薬（４−ジメチルアミノベンズアルデヒド，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を新しい透明な底の３８４ウェルプレート内で混合した。そして、このプレートを室温で３０分間インキュベートした。４９０ｎｍで吸光度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
化合物ＩＣ５０値を、５００ｎＭの対照標準処理の数値を１００％阻害とし、化合物を含まないＤＭＳＯで処理した数値を０％阻害として算出した。
下記の表Ｘでは、２５０ｎＭ以上のＩＣ５０を示す化合物を（Ｃ）で表し、２５０ｎＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を（Ｂ）で表し、５０ｎＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を（Ａ）で表す。
ＩＤＯアッセイの結果を下記の表に示す。
ＨＥＫヒトＩＤＯ−１
Figure 2017538677
Figure 2017538677

Figure 2017538677

Figure 2017538677
本発明を実施するための本発明者が知っている最良の様式を含む本発明の特定の実施態様が本明細書に記載される。上記記載を読むことにより、開示の実施態様のバリエーションは、当業者にとって明らかであり、当業者は、適宜、このようなバリエーションを用い得ることが予想される。よって、本発明は、本明細書に具体的に記載されるとは異なり実施され、本発明には、適用される法が許す限りにおいて、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の発明の対象の全ての改変および均等物が含まれることが意図されている。さらに、本明細書特に示されていないか、または文脈に明らかに矛盾していない限り、全ての可能なバリエーションにおける上記に記載の構成要素のいずれの組み合わせも本発明に包含される。
全ての刊行物、特許出願、受入番号、および本明細書で引用される他の参考文献は、各刊行物または特許出願が具体的にそれぞれ表示されて取り込まれている場合に出典明示により本明細書に取り込まれる。

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2017538677
     （Ｉ）
    ［式中、
    下付き記号ｎは、１または０であり；
    Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、または−ＣＨＲ３−であり；
    Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、または−ＣＨＲ３−であり；
    Ｔは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、または−ＣＲ３Ｒ４−であって；
    Ａが−ＮＨ−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｔは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−以外であり；
    Ｄは、ＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
    Ｅは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
    Ｖは、結合、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｒ５ａ）２であり；
    Ｇは、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、または適宜置換されていてもよい９もしくは１０員縮合二環式ヘテロアリールであり；
    Ｒ２がＪ１として同定される環の頂点に結合している場合、Ｊ１は、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４ハロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい３もしくは６員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、またはＣＯＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ２が、フェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは２つの環の頂点を有する５もしくは６員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で適宜置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、フッ素、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ５ａ）２、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＯＨ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５ａ、−（ＣＲ５Ｒ５）ｍＮ（Ｒ５ａ）２、−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍＣＯ２Ｈ、または−ＮＨ（ＣＲ５Ｒ５）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
    各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｎ（Ｒ５ａ）２であり；ならびに
    各ｍは、独立して、１、２、または３である］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
  2. 式：
    Figure 2017538677
     （Ｉａ）
    で示される請求項１に記載の化合物。
  3. 式：
    Figure 2017538677
     （Ｉａ１）
    で示される請求項２に記載の化合物。
  4. 式：
    Figure 2017538677
     （Ｉａ２）
    で示される請求項３に記載の化合物。
  5. 式：
    Figure 2017538677
     で示される請求項４に記載の化合物。
  6. 式：
    Figure 2017538677
     で示される請求項４に記載の化合物。
  7. 式：
    Figure 2017538677
     で示される請求項４に記載の化合物。
  8. 式：
    Figure 2017538677
     で示される請求項４に記載の化合物。
  9. 式：
    Figure 2017538677
     （Ｉａ３）
    で示される請求項４に記載の化合物。
  10. 式：
    Figure 2017538677
     で示される請求項９に記載の化合物。
  11. 式：
    Figure 2017538677
     で示される請求項９に記載の化合物。
  12. 式：
    Figure 2017538677
     で示される請求項９に記載の化合物。
  13. 式：
    Figure 2017538677
     で示される請求項９に記載の化合物。
  14. 式：
    Figure 2017538677
     （Ｉｂ）
    で示される請求項１に記載の化合物。
  15. 式：
    Figure 2017538677
     （Ｉｃ）
    で示される請求項１に記載の化合物。
  16. 式：
    Figure 2017538677
     （Ｉｄ）
    で示される請求項１に記載の化合物。
  17. 式：
    Figure 2017538677
     （Ｉｅ）
    で示される請求項１に記載の化合物。
  18. 式：
    Figure 2017538677
     （Ｉｅ１）
    で示される請求項１７に記載の化合物。
  19. 式：
    Figure 2017538677
     （Ｉｆ）
    で示される請求項１に記載の化合物。
  20. 式：
    Figure 2017538677
     （Ｉｇ）
    で示される請求項１に記載の化合物。
  21. 式：
    Figure 2017538677
     （Ｉｈ）
    で示される請求項１に記載の化合物。
  22. 式：
    Figure 2017538677
     （Ｉｉ）
    で示される請求項１に記載の化合物。
  23. 実施例で提供される化合物。
  24. 式：
    Figure 2017538677
     （Ｉｊ）
    で示される請求項１に記載の化合物。
  25. 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  26. ＩＤＯにより少なくとも一部介在される疾患、障害または病気の治療方法であって、有効な量の請求項１に記載の化合物をこれを治療とする対象に投与することを特徴とする方法。
  27. 前記疾患、障害または病気が、癌である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記癌が、前立腺、結腸、直腸、膵臓、頚部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚（メラノーマおよび基底細胞癌を含む）、中皮層、白血球（リンパ腫および白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌および非小細胞癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓、または骨の癌；あるいは神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫（カポジ肉腫を含む）、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、または精上皮腫である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記癌が、メラノーマ、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  30. 請求項１に記載の化合物および少なくとも１つのさらなる治療剤を含む組み合わせ。
  31. 前記少なくとも１つのさらなる治療剤が、化学療法剤、免疫および／または炎症調節薬、抗高コレステロール血症薬、または抗感染症薬である、請求項３０に記載の組み合わせ。
  32. 前記少なくとも１つのさらなる治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項３０に記載の組み合わせ。
  33. 対象における癌の治療方法であって、前記対象に、有効量の請求項１に記載の化合物および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを特徴とする方法。
  34. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、ニボルマブおよびペムブロリズマブからなる群から選択される、請求項３２または３３に記載の組み合わせ。
JP2017524423A 2014-11-05 2015-11-05 免疫調節剤 Active JP6762299B2 (ja)

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