JP7386797B2 - Ｎｏｐ阻害剤としての置換シクロヘキシル化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、特定の置換シクロヘキシル化合物及び関連化学的構成体、これらを含有する組成物、これらを作製するための方法、並びに神経可塑性の強化、及び神経学的、認知性、疼痛、心血管、腎臓、呼吸器、消化管、肝臓、尿生殖器、代謝、及び炎症性障害、並びにノシセプチン受容体シグナル伝達が関与している他の状態及び疾患の治療を含めた、様々な方法及び療法におけるこれらの使用に関する。
古典的オピオイド受容体、すなわちデルタ、カッパ、及びミューのクローニングは、追加の受容体を探究するための分子ツールを提供した。総説については、Mogil及びPasternak、2001年、Pharmacol.、第53版、381～415頁; Tollら、2016年、Pharmacol、第68版、419～457頁を参照されたい。これらの探究により、マウス、ラット、及びヒトのオピオイド受容体様遺伝子が独立に単離された。例えば、Panら、1994年、Regul. Pept.、54巻、217～218頁; Bunzowら、1994年、FEBS Lett.、347巻、284～288頁; Mollerauら、1994年、FEBS Lett.、341巻、33～38頁を参照されたい。従来ORL1と呼ばれていたこのヒト受容体はまた、ヒトノシセプチン受容体、NOP受容体、又はNOPとしても知られている。ヒトにおいて、NOPは、7つの膜貫通ドメインを含む典型的なGタンパク質共役受容体(GPCR)をコードする。Chenら、1994年、FEBS Lett.、347巻、279～283頁。NOPの一次アミノ酸配列は哺乳動物に多く保存されており、ヒト、ラット、マウス、及びブタにおいて約90%同一性を示している。ヒトNOPは、ソマトスタチン受容体と遠く関係しているが、古典的オピオイド受容体とはより密接に関連している。Mollereauら、1994年、FEBS Lett.、341巻、33～38頁。
NOPが発見された直後、その内因性ペプチドリガンドは、2つの異なる研究機関で単離され、それぞれにより異なる名称が付与された:その推定される痛覚促進活性を指すノシセプチン、並びに「オーファン」オピオイド受容体に対するその親和性及びその最初と最後のアミノ酸、フェニルアラニンとグルタミンを指すオルファニンFQである。Meunierら、1995年、Nature、377巻、532～535頁; Reinscheidら、1995年、Science、270巻、792～794頁。両方の名称とも共通使用されたまま残り、ペプチドはノシセプチン/オルファニンFQ (又はN/OFQ)とも呼ばれている。N/OFQペプチドは、17種のアミノ酸を含み、古典的オピオイドのように、前駆体タンパク質、プレプロノシセプチンのタンパク質分解プロセシングから誘導される。N/OFQは、古典的オピオイドペプチドに対して著しい相同性を示すが、機能的にははっきりと識別できず、デルタ、カッパ、及びミューオピオイド受容体に対して著しい親和性を示さない。Chiouら、2007年、Curr. Drug Targets、8巻、117～135頁。
NOP及び古典的なオピオイドGPCRは類似のシグナル伝達経路に関与している。例えば、Knoflachら、1996年、J. Neurosci.、16巻、6657～6664頁; Ikedaら、1997年、Mol. Brain Res.、45巻、117～126頁; Moranら、2000年、Peptides、21巻、969～976頁を参照されたい。いずれの場合も、GPCRに結合するアゴニストは百日咳毒素(PTX)感受性クラスのGi及びGoタンパク質を活性化し、これはいくつかのエフェクター機能を引き起こすができる: (1)アデニル酸シクラーゼを阻害することによりcAMPレベルを低減させる; (2)内向き整流K+チャネルを活性化することによりカリウム流を増加させる;及び(3)電圧依存性、N型チャネルを主に阻害することにより、カルシウム流を低減させる。
NOP及びN/OFQは脳内、脊髄、及び末梢神経系、並びに他の組織に広く発現する。例えば、Houtaniら、2000年、J. Comp. Neurol.、424巻、489～508頁; Mollereau及びMouledous、2000年、Peptides、21巻、907～917頁; O'Donnellら、2001年、J. Comp. Neurol.430巻、1～11頁; Clarkeら、2002年、Eur. J. Neurosci.、16巻、1705～1712頁を参照されたい。脳内では、例えば、それぞれが脳幹、視床下部、扁桃体、海馬、大脳皮質、及び前脳に見出されている。NOPはまた、末梢組織、例えば、消化管、平滑筋、及び免疫系にも発現する。このような発現は、NOP-N/OFQ系に対する一連の幅広い生理的役割を支持する。CNSにおいて、これらは学習及び記憶;シナプス可塑性;疼痛及び感覚認知;感情及びストレス応答;運動制御;報酬及びモチベーション経路;並びに概日リズムを含む。NOP-N/OFQ系はまた、腎臓、呼吸器、消化管、代謝性、及び炎症性役割を含む末梢機能にも関わっている。例えば、Reinscheidら、1995年、Science、270巻、792～794頁; Meunier、1997年、Eur. J. Pharmacol.、340巻、1～15頁; Civellioら、1998年、Crit. Rev. Neurobiol.、12巻、163～176頁; Witkinら、2014年、Pharmacol Ther.、141巻、283～289頁を参照されたい。
これら及び他の実験は、CNS及び末梢組織において多くの障害を治療し、生理学的プロセスをモジュレートするための標的としてのNOPへの関心を浮彫りにしている。例えば、Zaveri、2016年、J. Med. Chem.、59巻、7011～7028頁を参照されたい。望ましい薬理学的及び治療上の特性、例えば、有効な潜在能力、吸収、選択性、及び安全性等を有するNOPモジュレーターに対する実質的な必要性が存在する。本発明は、特定の置換シクロヘキシル化学的構成体を、強力で、選択的な、及び十分許容されるNOP阻害剤として開示することにより、当技術分野におけるこれら及び他の必要性に対応する。
米国特許第4,938,949号 米国特許第7,868,015号 米国特許第7,947,731号 米国特許出願公開第2008-0188525号 U.S.2009/0053140
Mogil及びPasternak、2001年、Pharmacol.、第53版、381～415頁 Tollら、2016年、Pharmacol、第68版、419～457頁 Panら、1994年、Regul. Pept.、54巻、217～218頁 Bunzowら、1994年、FEBS Lett.、347巻、284～288頁 Mollerauら、1994年、FEBS Lett.、341巻、33～38頁 Chenら、1994年、FEBS Lett.、347巻、279～283頁 Mollereauら、1994年、FEBS Lett.、341巻、33～38頁 Meunierら、1995年、Nature、377巻、532～535頁 Reinscheidら、1995年、Science、270巻、792～794頁 Chiouら、2007年、Curr. Drug Targets、8巻、117～135頁 Knoflachら、1996年、J. Neurosci.、16巻、6657～6664頁 Ikedaら、1997年、Mol. Brain Res.、45巻、117～126頁 Moranら、2000年、Peptides、21巻、969～976頁 Houtaniら、2000年、J. Comp. Neurol.、424巻、489～508頁 Mollereau及びMouledous、2000年、Peptides、21巻、907～917頁 O’Donnellら、2001年、J. Comp. Neurol.430巻、1～11頁 Clarkeら、2002年、Eur. J. Neurosci.、16巻、1705～1712頁 Meunier、1997年、Eur. J. Pharmacol.、340巻、1～15頁 Civellioら、1998年、Crit. Rev. Neurobiol.、12巻、163～176頁 Witkinら、2014年、Pharmacol Ther.、141巻、283～289頁 Zaveri、2016年、J. Med. Chem.、59巻、7011～7028頁 S. P. 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本開示は、置換シクロヘキシル化学的構成体、そのような構成体を含む組成物、これらを作製するための方法、並びに本明細書で開示されているNOPに関連する神経学的及び末梢障害の治療を含めて、様々な方法におけるこれらの使用に関する。
いくつかの実施形態は、式(I)の化学的構成体、更に詳細には、式(I)：
Figure 0007386797000001
 (式中、Ra、Rb及びGは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物、又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ia)の化学的構成体、更に詳細には、式(Ia)：
Figure 0007386797000002
 (式中、R1A、Rb、及びmは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(Ia)の化合物の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ib)の化学的構成体、更に詳細には、式(Ib)：
Figure 0007386797000003
 (式中、X、Y、及びRbは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(Ib)の化合物の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ic)の化学的構成体、更に詳細には、式(Ic)：
Figure 0007386797000004
 (式中、J、L、M、Z、r、及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(Ic)の化合物の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Id)の化学的構成体、更に詳細には、式(Id)：
Figure 0007386797000005
 (式中、Z及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(Id)の化合物の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ie)の化学的構成体、更に詳細には、式(Ie)：
Figure 0007386797000006
 (式中、E、A、Z、r、及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(Ie)の化合物の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(If)の化学的構成体、更に詳細には、式(If)：
Figure 0007386797000007
 (式中、Q、R、Z、s、及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化合物又は式(If)の化合物の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化学的構成体は、本明細書に記載又は例示されている種のいずれかから選択され、更に詳細には、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化学的構成体、及びそのような構成体を含む組成物は、本明細書に記載されている広範囲な方法で使用される。いくつかの実施形態において、方法は、代謝及び反応の速度論研究、検出及び画像処理技術、並びに放射線治療を含む。いくつかの実施形態において、方法は、NOPを阻害すること、NOP又はノシセプチンによって媒介される障害を治療すること、NOP又はノシセプチンシグナル伝達における変化を特徴とする障害を治療すること、ニューロン可塑性を強化すること、神経保護を得ること、及びニューロン新生を促進することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、神経学的障害、特にCNS障害、更に詳細には、精神的及び精神医学的障害、認知障害、運動性障害、精神病性障害、並びに神経変性障害を治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、心血管、腎臓、呼吸器、消化管、肝臓、尿生殖器、代謝、及び炎症性障害を含む、末梢性障害を治療することを対象とする。
いくつかの実施形態において、化学的構成体、及びそのような構成体を含む組成物は、脳卒中後のリハビリテーション若しくは外傷後の脳傷害(TBI)リハビリテーション中の訓練を含む、認知及び運動訓練の効率を増加させ、非ヒト動物訓練プロトコルの効率を増加させる賦活剤として有用である。
本開示は、参照により本明細書に組み込まれる、本明細書に付属している独立請求項及び従属請求項によってそれぞれ定義された一般的実施形態及び特定実施形態を更に対象とする。本開示の追加の実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び例示的実施形態の実施から明らかである。
本発明は、実施例を含めて、以下の説明を参照することによって、より深く理解されうる。別段の定義のない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語はすべて、当業者によって通常理解される意味と同じ意味をもつ。本明細書に記載するものに類似又は均等な方法及び材料を本発明の実施又は試験で使用することができるが、好適な方法及び材料を本明細書に述べる。更に、材料、方法、及び実施例は例示にすぎず、限定するものではない。
簡潔のために、本明細書に記載された特許出願、特許、及び他の引用文献を含めて、すべての出版物は参照によりそれらの全体として組み込まれる。しかし、そのようないずれの出版物の引用も、本発明に対する先行技術であると認めるものとは解釈しないものとする。
用語及び定義
本明細書の節に記載されている見出し及び小見出しの使用は、参照の便宜上のためにすぎず、本明細書の様々な実施形態を限定するものでなく、本明細書を全体として参照することによって解釈されなければならない。
一般
本明細書では、「約(about)」又は「約(approximately)」は、特定の値について当業者によって判断される許容される範囲内を意味し、その値の測定又は決定方法、例えば計測システム又は技法の限界によっても影響を受けうる。例えば、「約」は、所与の値の両側に最大20%、最大10%、最大5%、又は最大1%以下の範囲を意味することができる。より簡潔に説明するために、本明細書に記載された量的表現の一部は「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明記されていてもされていなくても、本明細書に記載されたあらゆる量は、実際の所与の値と、そのような所与の値の実験及び/又は測定条件による同等値及び近似値を含めて、当技術分野における通常の知識に基づいて合理的に推察されるはずのそのような所与の値の近似との両方を指すことになっていることも理解されよう。したがって、数値が、「約(about)」又は「約(approximately)」で前置きされている本開示の任意の実施形態に対して、本開示は、正確な値が列挙された実施形態を含む。逆に、数値が「約(about)」又は「約(approximately)」で前置きされていない本開示の任意の実施形態に対して、本開示は、値が「約(about)」又は「約(approximately)」で前置きされている実施形態を含む。
本明細書では、「a」、「an」、及び「the」という用語は、明らかに別段の記載のない限り単数と複数の両方を意味すると理解されるものとする。したがって、「a」、「an」、及び「the」(及び必要に応じてそれらの文法的変形)は1つ又は複数を指す。
更に、本実施形態の品目、要素又は成分は単数形で記載又は特許請求されてよいが、単数に限定されることが明記されていない限り、複数もそれらの範囲内であると考えられる。
「含んでいる(comprising)」及び「含んでいる(including)」という用語は本明細書においてオープンで非限定的な意味で使用されている。本文献で使用されている他の用語及びフレーズ、並びにそれらの変形は、別段の明記のない限り、オープンエンドとして、限定するものとは対照的に解釈されるべきである。前述の例として、「例」という用語は、論じている品目の網羅的又は限定的リストではなく、その品目の典型例を与えるために使用される。「通常の」、「普通の」、「公知の」、及び同様の意味を有する用語等の形容詞は、記載された品目を所与の時間又は所与の時間に利用可能な品目に限定するものと解釈されるべきではなく、代わりに、現在又は将来のいずれかの時点で利用可能又は公知でありうる通常の、又は普通の技術を包含すると解釈されるべきである。同様に、本文献が当業者に自明又は公知であるはずの技術を指す場合、そのような技術には、現在又は将来のいずれかの時点で当業者に自明又は公知である技術が包含される。
当業者が本文献を読んだ後に明らかになるように、説明された実施形態及びそれらの様々な代替形態は説明された例に拘束されることなく実施されうる。
化学的用語
「アルキル」という用語は、完全飽和脂肪族炭化水素基(すなわち、二重結合も三重結合も含有しない)を指す。アルキル部分は、1～12個の炭素原子を鎖中に有する直鎖又は分枝鎖アルキル基であってもよく、更に詳細には、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の炭素を鎖中に有する。好ましくは、アルキル部分は、-C1～6アルキルであり、より好ましくはC1～4アルキルである。アルキル基の例としては、メチル(Me、また記号
Figure 0007386797000008
 で構造を表すこともできる)、エチル(Et)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は1個又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、置換基としては、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、及びシアノが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和の非環式脂肪族部分を指す。アルケニルという用語は、具体的に指摘されていない限り、前記アルケニル部分のE及びZ異性体を含む、すべての可能な幾何異性体を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、1,4-ブタジエニル等が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、場合によって置換されている不飽和の非環式脂肪族部分を指す。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、1～12個の炭素原子を鎖中に有し、1個又は複数の水素をハロゲンで置換している直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、及び-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は酸素原子を含む直鎖又は分枝状のアルキル基を包含し、酸素原子がアルキル基を分子の残りの部分に連結させている。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、及びペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。「アミノアルキル」、「チオアルキル」、及び「スルホニルアルキル」は、アルコキシと類似しており、アルコキシの末端の酸素原子がそれぞれNH(又はNR)、S、及びSO2で置換されており、ここで、Rは、本明細書で定義する水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7シクロアルキル、フェニル、5、6、9、又は10員ヘテロアリール、及び5～10員ヘテロシクロアルキルから選択される。
「ハロアルコキシ」という用語は、1個又は複数の水素をハロゲンで置換しているアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2Cl、-OCH2CF2CF3、及び-OCH(CH3)CHF2が挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ基」という用語は-NH2基を指す。
「シアノ」という用語は-CN基を指す。
「アリール」という用語は、1個の環当たり3～15個の環原子を有する(アリール基中の炭素原子はsp2混成である)単環式又は縮合若しくはスピロ多環式の芳香族炭素環(環原子がすべて炭素である環構造)を指す。アリール基の具体例としては、以下の部分:
Figure 0007386797000009
 等が挙げられる。
「フェニル」という用語は、以下の部分:
Figure 0007386797000010
 を表す。
「アリールオキシ」という用語は、式-O-R(式中、Rはアリール基である)を有する基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、炭素環1個当たり3～15個の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋単環式、架橋多環式、スピロ環式、又はスピロ多環式の炭素環等の完全飽和又は部分飽和炭素環を指す。シクロアルキルという用語が単環式、縮合多環式、架橋多環式、スピロ環式、及びスピロ多環式等の特定の特徴付けによって修飾されている場合、そのようなシクロアルキルという用語は、そのように特徴付けされた炭素環のみを指す。シクロアルキル基の具体例としては、部分を適切に結合させた形をとる以下の構成体が挙げられる。
Figure 0007386797000011
「ヘテロシクロアルキル」とは、完全に飽和又は部分飽和であり、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を環骨格内に含む単環式、又は縮合、架橋、若しくはスピロ多環式の環構造を指す。ヘテロシクロアルキルは、任意の飽和度を有することができるが、ただし、多環式環構造内の少なくとも1つの環が芳香族でないものとする。ヘテロ原子(複数可)は、多環式構造内で非芳香族環又は芳香族環のいずれかで存在しうる。ヘテロシクロアルキル基は、3～20環員(すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含めた、環骨格を構成している原子の数)を有することができるが、本発明の定義は、数値的範囲が指定されていない用語「ヘテロシクロアルキル」の存在もまた網羅する。ヘテロシクロアルキル基は、「3～15員ヘテロシクロアルキル」、「4～10員ヘテロシクロアルキル」、「3～15員C2～14ヘテロシクロアルキル」、「5～9員C4～8ヘテロシクロアルキル」、「5～10員C4～9ヘテロシクロアルキル」、「5員C3～4ヘテロシクロアルキル」、「6員C4～5ヘテロシクロアルキル」、「7員C5～6ヘテロシクロアルキル」、「二環式若しくは三環式9～15員C8～14ヘテロシクロアルキル」、「単環式若しくは二環式3～10員C2～9ヘテロシクロアルキル」、「二環式8～10員C4～9ヘテロシクロアルキル」、「二環式8～10員C5～9ヘテロシクロアルキル」、「単環式4～7員C3～6ヘテロシクロアルキル」、「単環式5～6員C3～5ヘテロシクロアルキル」として、又は同様の命名で指定することができる。ヘテロシクロアルキルは5～10員環であっても、又は窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む環系であってもよい。ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む、単環式の5員環であってよい。ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む単環式の6員環であってよい。ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む二環式の9員環であってよい。ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む二環式の10員
環であってよい。ヘテロシクロアルキルは、場合によって置換されていてもよい。適切に結合した部分の形態での例示的な非置換ヘテロシクロアルキル構成体として、
Figure 0007386797000012
Figure 0007386797000013
が挙げられる。
適切に結合した部分の形態での例示的炭素又は硫黄オキソ置換ヘテロシクロアルキル構成体として、
Figure 0007386797000014
 が挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を環骨格の中に有する、芳香族単環式、縮合二環式、又は縮合多環式の環又は環系を指す。ヘテロアリールが環系である場合、環系内の各環は完全に不飽和である。ヘテロアリール基は、5～18環員を有することができるが(すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含む、環骨格を構成している原子の数)、本発明の定義は、数値的な範囲が指定されていない場合、用語「ヘテロアリール」の存在もまた網羅する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、5～10環員又は5～7環員を有する。ヘテロアリール基は、「5～9員ヘテロアリール」、「5～10員ヘテロアリール」、「5～9員C4～8ヘテロアリール」、「5～10員C4～9ヘテロアリール」、「5～6員C3～5ヘテロアリール」、「6員C4～5ヘテロアリール」、「5員C3～4ヘテロアリール」として、又は同様の命名で指定することができる。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む5～10員環又は環系であってよい。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む単環式5員環であってよい。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む単環式6員環であってよい。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む二環式9員環であってよい。ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む二環式10員環であってよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、平衡状態下でヘテロアリールが優位を占める形態である、ヘテロシクロアルキルの互変異性体であってもよい。ヘテロアリール基の具体例としては、適切に結合した部分の形態での以下の構成体:
Figure 0007386797000015
 が挙げられる。
以上に列挙又は図示されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の種は網羅的でないこと、これらの定義された用語の範囲内の追加の種も選択されうることを当業者は認識する。
「ハロゲン」という用語は塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
本明細書では「ヘテロ原子」という用語は、例えばO(酸素)、S(硫黄)、又はN(窒素)を指す。
「場合による」又は「場合によって」は、その後に記載されている事象又は状況が起こる可能性があり又は起こらない可能性があること、説明には事象又は状況が起こる例及び起こらない例又は状況が含まれることを意味する。例えば、「場合によって置換されているアルキル」は、以下に定義する「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。1つ又は複数の置換基を含むいかなる基に関しても、そのような基は、立体的に非現実的、合成上実行不可能及び/又は本質的に不安定であるいずれかの置換又は置換パターンを導入することを意図したものではないことが当業者には理解される。
「置換された」という用語は、1つ又は複数の置換基を保持する特定された基又は部分を意味する。置換された基は、1個若しくは複数の水素原子が別の原子若しくは基と交換された非置換の親基に由来するか、又は1個若しくは複数の原子若しくは基に炭素、窒素若しくは硫黄が付加された非置換の親基に由来する。別段の特定がない限り、「置換された」という用語は、置換が系上の任意の原子価が許容される位置において生じるように意図された構造的系について記載するために使用される。「非置換の」という用語は、特定された基が置換基を保持しないことを意味する。
わかりやすく述べると、1つより多くの結合点を有することが可能な(すなわち、二価、三価、多価)本明細書に記載された基は、共通の用語を用いて呼ぶことができる。例えば、「C3～10シクロアルキル」という用語を使用して、-L1-L3(式中、L3は1つの結合点を有する)の場合のように一価であり、-L1-L2-L3(式中、L2は2つの結合点を有する)の場合のように二価(L2)であることもできる3～10員シクロアルキル基(L3)を記載することができる。
本明細書で使用される場合、置換された基は、1個又は複数の水素原子が別の原子又は基と交換された非置換親基に由来する。別段の指示がない限り、基が「置換されている」とみなされた場合、これは、その基がC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C7シクロアルキル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、C3～C7-シクロアルキル-C1～C6-アルキル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、3～10員ヘテロシクロアルキル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、3～10員ヘテロシクロアルキル-C1～C6-アルキル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、アリール(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、アリール(C1～C6)アルキル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、5～10員ヘテロアリール(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、5～10員ヘテロアリール(C1～C6)アルキル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、C1～C6アルコキシ(C1～C6)アルキル(すなわち、エーテル)、アリールオキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、3～10員ヘテロシクロアルキル-オキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、5～10員ヘテロアリール-オキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、C3～C7-シクロアルキル-C1～C6-アルコキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、3～10員ヘテロシクロアルキル-C1～C6-アルコキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、アリール(C1～C6)アルコキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、5～10員ヘテロアリール(C1～C6)アルコキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、スルフヒドリル(メルカプト)、ハロ(C1～C6)アルキル(例えば、-CF3)、ハロ(C1～C6)アルコキシ(例えば、-OCF3)、C1～C6アルキルチオ、アリールチオ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、及びC1～C6ハロアルコキシで場合によって置換されている)、アミノ、アミノ(C1～C6)アルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、及びオキソ(=O)から独立して選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることを意味する。基が「場合によって置換されている」と記載されている場合はいつでも、場合による置換基が別段の詳細な特定がない限り、その基は上記置換基で置換されうる。
本明細書に記載されている式はいずれも、構造式及びある種の変形又は形で表された構造を有する化合物を表すよう意図されている。特に、本明細書に記載されたいずれの式の化合物も不斉中心を有することができ、したがって異なる鏡像異性体の形で存在しうる。一般式の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は式の範囲内とみなされる。したがって、本明細書に記載された式はいずれも、ラセミ体、1つ又は複数の鏡像異性体の形、1つ又は複数のジアステレオマーの形、1つ又は複数のアトロプ異性体の形、及びそれらの混合物を表すよう意図されている。更に、ある種の構造は幾何異性体(すなわち、cis及びtrans異性体)、互変異性体、又はアトロプ異性体として存在しうる。
本明細書では「互変異性体」は、隣接する単結合と二重結合との間におけるプロトンの移動を指す。互変異性化プロセスは、可逆プロセスである。本明細書に記載される化合物は、化合物の物理的特性の範囲内であるいずれか可能な互変異性化を受けることができる。以下は、本明細書に記載される化合物において起こりうる互変異性化の例である。
Figure 0007386797000016
記号
Figure 0007386797000017
 及び
Figure 0007386797000018
 は、本明細書に示された化学構造において同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、記号
Figure 0007386797000019
 及び
Figure 0007386797000020
 は、本明細書に示された化学構造において同じ空間配置を意味するものとして使用される。
本明細書に記載された化合物が様々な互変異性形態で存在する場合、「化合物」という用語は、化合物のすべての互変異性形態(互変異性体)を含むことを意図する。
「キラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わせることができないという特性を有する分子を指す。
「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間における配置に関して異なる化合物である。
「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラリティー中心を有し、その分子が互いに鏡像でない立体異性体である。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動、分割剤の存在下における結晶化、又は例えばキラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィー等の高分割能分析手順によって分離する。
「エナンチオマー」は、化合物の、互いに重ねることができない鏡像である2つの立体異性体である。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又は過程において立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じうる。
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣行は、一般にS. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms、(1984年)、McGraw-Hill Book Company社、New York; 並びにEliel, E.及びWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds、(1994年)、John Wiley & Sons, Inc.社、New Yorkに従う。多くの有機化合物は光学活性形で存在する。すなわち、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞D及びL又はR及びSを使用して、分子のそのキラル中心の周りの絶対配置を表す。接頭辞d及びl又は(+)及び(-)を使用して、化合物による平面偏光の回転の符号を指定し、(-)又はlは、化合物が左旋性であるという意味である。(+)又はdを接頭辞として付けた化合物は右旋性である。
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、2つのエナンチオマー種の等モル(又は50:50)の混合物であり、光学活性がない。ラセミ混合物は、化学反応又は過程において立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じうる。
置換基が2価基として描かれている(すなわち、分子の残りへの結合点を2つ有する)場合はいつでも、置換基は、別段の指示がない限り、いずれの方向構成でも結合することができることを理解すべきである。したがって、例えば-AE-又は
Figure 0007386797000021
 として描かれる置換基は、Aが分子の最も左側の結合点で結合しているように配向されている、同様にその場合にAが分子の最も右側の結合点で結合しているように配向されている置換基が含まれる。
化学的構成体
本明細書で使用される場合、「化学的構成体」という用語は、化合物を、その薬学的に許容される塩、キレート、溶媒和物、配座異性体、結晶形態/多形体、互変異性体、プロドラッグ、代謝産物、及び混合物を含めた、すべてのその薬学的に許容される形態と共に総合的に指す。いくつかの実施形態において、化学的構成体は、化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
キレート
「キレート」という用語は、化合物が金属イオンに2点(以上)で配位することによって形成される化学的構成体を指す。
溶媒和物
更に、本明細書で付与されている任意の式は、たとえそのような形態が明示的に列挙されていなくとも、本明細書の化合物の、溶媒和物を含めて、水和物、及びその混合物も指すことを意図する。いくつかの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物、及び本明細書に記載される方法におけるそのような溶媒和物の使用を提供する。式(I)のいくつかの化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は溶媒和物として得ることができる。いくつかの実施形態において、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
更に詳細には、溶媒和物としては、本開示の化合物と1種又は複数の溶媒との相互作用又は複合体から溶液として又は固体若しくは結晶形として形成されたものが挙げられる。そのような溶媒分子は、受容者にとって無害であることが知られている、製薬技術においてよく使用されるもの、例えば水、エタノール、エチレングリコール等である。メタノール、メチルt-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、(S)-プロピレングリコール、(R)-プロピレングリコール、1,4-ブチン-ジオール等の他の溶媒は、より望ましい溶媒和物の調製において、中間溶媒和物として使用することができる。水和物としては、水分子を伴う化合物の分子が挙げられる。
配座異性体及び結晶形/多形体
いくつかの実施形態は、式(I)の化合物の配座異性体及び結晶形、並びに本開示の方法におけるこれらの使用を提供する。配座異性体は、立体配座異性体である構造である。立体配座異性は、同じ構造式を有するが回転結合の周りの原子の立体配座が異なる分子(配座異性体)の現象である。
多形体は、各形態又は結晶構造が他の形態(複数可)又は結晶構造(複数可)とは異なる1つより多くの形態又は結晶構造で存在することができる固形物を指す。したがって、単一化合物は、異なる及び別々の物理的特性、例えば、溶解度プロフィル、融点温度、吸湿性、粒子形状、密度、流動性、成形性及びエックス線回折ピークを有する様々な多形形態を生じうる。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は結晶形で得られる。更に、式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩のいくつかの結晶形は共結晶として得ることができる。更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、いくつかの結晶多形の1つで、結晶形の混合物として、結晶多形として、又は非晶形として得ることができる。
化合物
本明細書では、「化合物」という用語は、(a)そのような化合物の実際に列挙された形; 及び(b)指名されたときそのような化合物の検討が行われている媒体中における化合物の形のいずれかのうちのいずれか1つを指す。例えば、本明細書においてR-OH等の化合物への言及は、例えばR-OH(s)、R-OH(sol)、及びR-O-(sol)のいずれか1つへの言及を包含する。この例において、R-OH(s)は、例えば錠剤又は何らかの他の固体医薬組成物又は調製物中に存在することができるような固体の化合物を指し、R-OH(sol)は溶媒中における化合物の非解離の形を指し、R-O-(sol)は、水性の環境中における化合物の解離した形等、そのような解離した形がR-OHに由来しようと、その塩に由来しようと、又は考慮中である媒体中で解離によってR-O-を生じる他の何らかの構成体に由来しようと、溶媒中における化合物の解離した形を指す。
別の例において、「NOP又は関連シグナル伝達経路の活性をモジュレートする」等の表現は、NOPをそのような曝露が行われる媒体中に存在する化合物R-OHの1つ又は複数の形(複数可)に曝露することを指す。この点に関しては、そのような化合物が、例えば、水性の環境中にある場合、化合物R-OHは同じそのような媒体中に存在し、したがってNOPは、それが媒体中に存在するように、R-OH(aq)及び/又はR-O-(aq)等の化合物に曝露されていることが理解されよう。ここで、下付き文字「(aq)」は化学及び生化学におけるその通常の意味に従って「水性」を表す。これらの命名例において、ヒドロキシル官能基を選択した。しかし、この選択は限定するものではなく、例示するものにすぎない。類似した例を他の官能基で提供できることが理解されよう。他の官能基としては、アミン中のもの等の塩基性窒素メンバー、及び化合物を含む媒体中で公知の方式に従って相互作用又は転換する他の何らかの基が挙げられるが、これらに限定されない。そのような相互作用及び転換としては、解離、会合、互変異性、加水分解を含めて、加溶媒分解、水和を含めて、溶媒和、プロトン化及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。この点に関しては、所与の媒体中におけるこれらの相互作用及び転換はいずれの当業者にも公知であるので、別の例は本明細書に記載されていない。
本明細書で付与されている任意の式について言及する場合、特定された可変基に対して可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所で現れる可変基に対する同じ種の選択を規定することを意図しない。言い換えると、可変基が1回より多く現れる場合、特定されたリストからの種の選択は、別段の記載がない限り、式の他の箇所での同じ可変基に対する種の選択とは無関係である。
塩
本開示の実施形態は、式(I)で表される化合物の薬学的に許容される塩、及びそのような塩を使用する方法を含む。
「薬学的に許容される塩」は、非毒性、生物学的忍容性、又はその他の点で対象に投与するのに生物学的に適している、式(I)で表される化合物の遊離酸又は塩基の塩を意味するよう意図されている。一般に、Paulekuhnら、2007年、J. Med. Chem.、50巻、6665～6672頁; Bergeら、1977年、J. Pharm. Sci.、66巻、1～19頁; Stahl及びWermuth(編)、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use: 第2改訂版、(2011年)Wiley-VCS社、Zurich、Switzerlandを参照のこと。薬学的に許容される塩の例は、薬理学的に有効で、過度の毒性、刺激、又はアレルギー応答を生じることなく患者の組織と接触するのに適したものである。式(I)の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方のタイプの官能基を有することができ、したがっていくつかの無機又は有機塩基並びに無機及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩の塩基を形成し、無機及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成することができる。
薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、y-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
式(I)の化合物が塩基性窒素を含むとき、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の好適な方法で、例えば遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等の無機酸、又は酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸等のピラノシジル酸、マンデル酸、クエン酸若しくは酒石酸等のα-ヒドロキシ酸、アスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸若しくはケイ皮酸等の芳香族酸、ラウリルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸、本明細書に例として記載されているもの等の酸の任意の相溶性混合物、並びに当技術分野における通常の技能レベルを考慮に入れて均等物又は許容される代替物とみなされる他の何らかの酸及びその混合物で処理することによって調製することができる。
式(I)の化合物がカルボン酸又はスルホン酸等の酸であるとき、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法で、例えば遊離酸をアミン(第一級、第二級又は第三級)、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物等の無機又は有機塩基、本明細書に例として記載されているもの等の塩基の任意の相溶性混合物、並びに当技術における通常の技能レベルを考慮に入れて均等物又は許容される代替物とみなされる他の何らかの塩基及びその混合物で処理することによって調製することができる。好適な塩の具体例としては、N-メチル-O-グルカミン、リシン、コリン、グリシン及びアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、炭酸水素塩、第一級、第二級及び第三級アミン、トロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環式アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
プロドラッグ
いくつかの実施形態は、式(I)の化合物のプロドラッグ、及び本開示の方法、特に治療方法におけるそのような薬学的に許容されるプロドラッグの使用を提供する。
「プロドラッグ」という用語は、最初に不活性であるか、又は部分的に不活性であり、対象への投与後、インビボで化学的若しくは生理的プロセス、例えば、加溶媒分解若しくは酵素的切断を介して、又は生理的条件下で化合物を生成する指定された化合物の前駆体を意味する(例えば、生理学的pHへと運ばれたプロドラッグは、式(I)の活性のある薬理学的化合物に変換される)。
「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、好ましくは非毒性、生物学的忍容性、及び他の点で対象に投与するのに生物学的に適しているプロドラッグである。プロドラッグは、ある状況では親薬物より投与するのが容易でありうるので有用である場合が多い。それらは、例えば経口投与により生物学的に利用可能でありうるが、親薬物は生物学的に利用可能でない。プロドラッグは、親薬物に比べて、医薬組成物に対して改善された溶解性も有することができる。
プロドラッグは、当技術分野において公知又は利用可能なルーチンの技術を使用して決定することができる。プロドラッグは、例えば遊離カルボキシル基、遊離ヒドロキシ基、又は遊離アミノ基を誘導体化することによって生成することができる。例えば、Bundgaard(編)、1985年、Design of prodrugs、Elsevier; Krogsgaard-Larsenら(編)、1991年、Design and Application of Prodrugs、Harwood Academic Publishers社; Fleisherら、Adv. Drug Delivery Rev.、1996年、19巻、115～130頁; Robinsonら、1996年、J. Med. Chem. 39巻、10～18頁を参照されたい。
互変異性体
いくつかの実施形態は、本開示の方法においても使用されうる、本明細書に更に定義される式(I)の化合物の互変異性体を提供する。
代謝産物
いくつかの実施形態は、本開示の方法においても使用されうる式(I)の化合物の薬学的に活性な代謝産物を提供する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式(I)の化合物又はその塩の体内における薬理活性代謝産物を意味する。好ましくは、代謝産物は、身体外で単離させた形態である。
化合物の活性代謝産物は、当技術分野において公知又は利用可能なルーチンの技法を使用して決定することができる。例えば、単離された代謝産物は酵素的及び合成的に生成することができる(例えば、Bertoliniら、1997年、J. Med. Chem.、40、2011～2016頁; Shanら、1997年、J. Pharm. Sci.、86、765～767頁; Bagshawe、1995年、Drug Dev. Res.、34、220～230頁; 及びBodor、1984年、Adv Drug Res.、13、224～231頁)。
同位体
同位体は、記載された化合物中に存在しうる。本明細書に具体的に又は包括的に記載された化合物中に存在している各化学元素としては、元素のいずれの同位体も挙げることができる。本明細書に記載されたいずれの式も、化合物の非標識の形及び同位体標識された形を表すよう意図されている。同位体標識された化合物は、1個又は複数の原子が選択される原子質量又は質量数を有する原子で置換されていること以外、本明細書に記載された式によって表された構造を有する。実施形態の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、及び125I等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。
組成物
医薬組成物にみられるような「組成物」という用語は、活性成分(例えば、1つ又は複数の現在開示されている化学的構成体)、及び担体を構成する不活性成分(薬学的に許容される添加剤)を含む生成物、並びに成分のいずれか2種以上の組合せ、錯体化、若しくは凝集、又は成分の1種若しくは複数の解離、又は成分の1種若しくは複数の反応若しくは相互作用の他のタイプに直接的又は間接的に由来する任意の生成物を包含するよう意図されている。したがって、本開示の医薬組成物は、式(I)の化学的構成体と薬学的に許容される添加物を混合することによって作製されたいずれの組成物も包含する。
本開示の組成物に関連して使用される「薬学的に許容される」という用語は、生理的忍容性が良好であり、動物(例えば、ヒト)に投与されたとき有害反応を通常生みださない、そのような組成物の分子構成体及び他の成分を指す。「薬学的に許容される」という用語は、動物(例えば、哺乳類)、更に詳細にはヒトに使用するために、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認され、又は米国薬局方若しくは一般に認められている他の薬局方に列挙されているという意味でもありうる。
「薬学的に許容される添加剤」という用語は、薬理学的組成物に添加され、又はその他の方法で媒体、担体、若しくは希釈剤として使用されて、作用剤の投与を容易にする不活性物質等、非毒性、生物学的忍容性、及びその他の点で対象に投与するのに生物学的に適しており、かつ作用剤と相溶である物質を指す。添加剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々なタイプの澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好適な薬学的担体としては、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)に記載されているものが挙げられる。
「薬学的に許容される塩」は、本明細書で以前に定義された式(I)で表される化合物の遊離酸又は塩基の塩を意味するよう意図されている。「担体」という用語は化合物と共に投与される佐剤、媒体、又は添加剤を指す。本開示の好ましい実施形態において、担体は固体の担体である。好適な薬学的担体としては、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)に記載されているものが挙げられる。
本明細書では、「剤形」という用語は、用量が対象又は患者に投与される形態である。薬物は非医学的作用剤を含む製剤の一部分として投与されることが一般的である。剤形は独特の物理的及び薬学的特性を有する。例えば、剤形は固体、液体又は気体とすることができる。「剤形」としては、例えばカプセル剤、錠剤、カプレット剤、ゲルカプレット(ゲルキャップ)剤、シロップ剤、液体組成物、粉末、濃縮粉末、液体と混合された濃縮粉末、かみ砕き可能な形、嚥下可能な形、溶解可能な形、発泡剤、顆粒状の形、及び経口液体溶液を挙げることができる。特定の実施形態において、剤形は固体剤形であり、更に詳細には錠剤又はカプセル剤を含む。
本明細書では、「不活性」という用語は、記載された組成物の任意の不活性成分を指す。本明細書では「不活性成分」の定義は、米国連邦規則21巻201条3項(b)(8)に定義されている、米国食品医薬品局の定義に従い、薬剤の活性成分以外の任意の成分である。
本明細書では「経口投与に適している」は、組成物を対象に経口投与するといずれの不都合又は有害な作用も引き起こしそうにないように調製及び呈示される、医薬品の製造管理及び品質管理に関する基準(GMP)下で生成された無菌の医薬品を指す。別段の指定がない限り、本明細書に開示される組成物のすべては、経口投与に適している。
方法及び使用
本明細書では、「障害」という用語は、「疾患」又は「病態」と同義に使用される。例えば、CNS障害はCNS疾患又はCNS病態という意味でもある。
本明細書では、「認知機能障害」という用語は、「認知機能障害」又は「認知欠損」と同義に使用され、すべて同じ治療適応症を包含するとみなされる。
「治療すること」、「治療」、及び「治療する」という用語は、対象におけるある病状に対する治療方法を包含し、(i)特に対象が病状になりやすいが、病状になっているとまだ診断されていないとき、病状が発症するのを予防すること; (ii)病状を抑制すること、例えばその発生(進行)を阻止し、又はその発症を遅延させること; 及び(iii)病状を軽減すること、例えば所望のエンドポイントに到達するまで病状の退行を引き起こすことを含む。治療することには、疾患の症状を改善する(例えば、疼痛、不快、又は欠損を低減する)ことも含まれ、そのような改善は疾患に直接影響を及ぼす(例えば、疾患の原因、伝播、又は発現に影響を及ぼす)こともがあり、又は疾患に直接影響を及ぼさないこともありうる。特に進行性疾患の病状又は状態に関して、現状を維持する、又は症状の進行を止めることは、そのような症状の回復と考えられている。
本開示では、「有効量」という用語は「治療上有効量」と同義であり、本明細書に開示された特定の疾患、病態、又は障害を治療する際に有効な化合物又は組成物の量又は用量という意味であり、したがって「治療すること」は所望の予防、抑制、軽減、又は改善効果を生じることを包含する。本開示による治療方法において、本開示による少なくとも1個の化合物の「有効量」が対象(例えば、哺乳類)に投与される。「有効量」は、NOP又は関連シグナル伝達経路の活性をモジュレートするのに有効な化合物又は組成物の量又は用量という意味でもある。「有効量」は化合物、疾患、所望の治療のタイプ、及びその重症度、並びに年齢、体重等に応じて異なることになる。
本明細書で使用される場合、「NOP」又は「NOP受容体」という用語は、ノシセプチン受容体をコードしているいずれか又はすべての遺伝子の転写によりコードされるすべての翻訳生成物を指す。様々な種のNOPをコードするアミノ酸及びヌクレオチド配列が当業者には公知であり、例えば、GenBankにおいて、受託番号NM_001318919、NM_001318948、NM_001318853.1、NP_001239494.1、NP_113757.1、NP_000904の下で見出すことができる。ノシセプチン受容体の命名法は多様であり、NOP受容体又はNOPという用語に加えて(Coxら、2015年、Br. J. Pharmacol.、172巻、317～323頁)、これらに限定されないが、マウスにおけるKOR-3及びMOR-Cという用語、Panら、1994年、Regul. Pept.、54巻、217～218頁; Nishiら、1994年、Biochem. Biophys. Res. Commun.、205巻、1353～1357頁、ラットにおけるLC132、XOR1、Ratxor1、C3、及びROR-Cという用語、Bunzowら、1994年、FEBS Lett.、347巻、284～288頁; Wangら、1994年、FEBS Lett.、348巻、75～79頁; Chenら、1994年、FEBS Lett.、347巻、279～283頁; Lachowiczら、1995年、J. Neurochem.、64巻、34～40頁; Fukudaら、1994年、FEBS Lett.、343巻、42～44頁;並びにヒトにおけるORL1という用語、Mollereauら、1994年、FEBS Lett.、341巻、33～38頁を含むことを理解されたい。
「ノシセプチン」という用語は、NOP受容体に対する内因性リガンドを指し、オルファニンFQ及びN/OFQという用語と交換可能である。
「動物」という用語は「対象」と同義であり、脊椎動物、特に哺乳類、更に詳細にはヒトとすることができ、臨床試験若しくはスクリーニング又は活性実験に関連して実験動物を包含する。したがって、当業者が容易に理解することができるように、本開示の組成物及び方法は任意の脊椎動物、具体的には哺乳類、更に詳細にはヒトに投与するのに特に適している。
本明細書では、「対照動物」又は「正常動物」は、動物において転写依存性記憶形成を誘導するのに十分な条件下で訓練されたその動物と同じ種である、またその他の点でその動物に匹敵する(例えば、同様の年齢、性別)動物である。
「強化する(enhance)」、「強化すること(enhancing)」、又は「強化(enhancement)」は、生化学的又は生理的な作用又は効果を正常に対して増強し、増加し、改善し、又は大きく若しくはよくする能力を意味する。例えば、長期記憶形成の強化は、動物における長期記憶形成を動物又は対照の正常な長期記憶形成に対して(又は「と比較して」)増強又は増加する能力を指す。その結果、長期記憶獲得はより速く又はよりよく保持される。認知タスクの強化性能は、動物による指定された認知タスクの性能を動物又は対照による認知タスクの正常な性能に対して増強又は改善する能力を指す。
本明細書では、「訓練プロトコル」又は「訓練すること」という用語は「認知訓練」又は「運動訓練」を指す。
次に、本開示の実施形態について言及し、それらの例を添付の実施例で示し、図面及び実施例に関連して説明する。いくつかの実施形態が本明細書に記載されているが、記載された実施形態は本発明の範囲を限定するものではないことが理解されよう。一方、本開示は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれうる代替形態、修正形態、及び均等形態を含むよう意図されている。
化学的構成体
いくつかの実施形態は、例えば、NOP酵素活性の阻害剤として有用な、特定の置換シクロヘキシル化学的構成体を提供する。
いくつかの実施形態において、化学的構成体は、本明細書で開示される化合物及び薬学的に許容される塩、キレート、溶媒和物、配座異性体、結晶形態/多形体、互変異性体、プロドラッグ、代謝産物、及びそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、化学的構成体は、本明細書で開示される化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態は、式(I)：
Figure 0007386797000022
 (式中、G、Ra、及びRbは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体を提供する。
式(I)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Gは、C(=O)、C(=N-OH)、CH2、CHR1B、又はC(R1B)2であり、
Raは、1～4つのR1Aで場合によって置換されている、6若しくは10員アリール又は6若しくは10員ヘテロアリールであり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Rbは、1～7つのR1Bで場合によって置換されている、C3～7シクロアルキル又は5～10員ヘテロシクロアルキルであり、
各R1Bは、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-NHC(O)-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、5～6員ヘテロシクロアルキル及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から独立して選択される。
特定の実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ia)：
Figure 0007386797000023
 (式中、R1A、m、及びRbは本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体であり、更に詳細には、式(Ia)の化合物、又は式(Ia)の化合物の薬学的に許容される塩である。
式(Ia)の化学的構成体の特定の実施形態において、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2、又は3であり、
Rbは、1～4つのR1Bで場合によって置換されている、-C5～6シクロアルキル又は5～6員ヘテロシクロアルキルであり、
各R1Bは、-H、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から独立して選択される。
特定の実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ib)：
Figure 0007386797000024
 (式中、X、Y、及びRbは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体であり、更に詳細には、式(Ib)の化合物、又は式(Ib)の化合物の薬学的に許容される塩である。
式(Ib)の化学的構成体の特定の実施形態において、
各Yは、独立して、CH、CR1A、又はN(窒素)であり、
Xは、CH、CR1A、又はN(窒素)であり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Rbは、1～4つのR1Bで場合によって置換されている、-C5～6シクロアルキル又は5～6員ヘテロシクロアルキルであり、
各R1Bは、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から独立して選択される。
本明細書で開示されている式(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Xは、CH、CR1A、又はN(窒素)であり、ここでXがN(窒素)である場合、各Yは、独立して、CH、又はCR1Aである。
特定の実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ic)：
Figure 0007386797000025
 (式中、J、L、M、Z、r、及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体であり、更に詳細には、式(Ic)の化合物、又は式(Ic)の化合物の薬学的に許容される塩である。
式(Ic)の化学的構成体の特定の実施形態において、
Raは、1～4つのR1Aで場合によって置換されている、6員アリール又はヘテロアリールであり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
J、L、及びMは、それぞれ独立して、S(O)2、NH、NR1B、C(=O)、CH2、CHR1B、C(R1B)2、又はO(酸素)であり、
Zは、-CH又は-CR1Bであり、
rは、0又は1である。
本明細書で開示されている式(Ic)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Zは-CHである。
本明細書で開示されている式(Ic)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Zは、CR1Bであり、
R1Bは、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から選択される。
本明細書で開示されている式(Ic)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
J、L、及びMは、それぞれ独立して、-NR1B、-CHR1B、-C(R1B)2であり、各R1Bは、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)ル-C3～6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる独立して群から選択される。
本明細書で開示されている式(Ic)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Mは、-NH、-NR1B、-CH2、-CHR1B、C(R1B)2、又はO(酸素)である。
本明細書で開示されている式(Ic)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Mは、-NH、-NR1B又はO(酸素)である。
本明細書で開示されている式(Ic)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Lは、C(=O)、CH2、CHR1B、又はC(R1B)2である。
本明細書で開示されている式(Ic)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Jは、CH2、CHR1B、又はC(R1B)2である。
特定の実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Id)：
Figure 0007386797000026
 (式中、Z及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体であり、更に詳細には、式(Id)の化合物、又は式(Id)の化合物の薬学的に許容される塩である。
式(Id)の化学的構成体の特定の実施形態において、
Zは、-CH又は-CR1Bであり、
Raは、1～4つのR1Aで場合によって置換されている、6員アリール又はヘテロアリールであり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
R1Bは、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から選択される。
特定の実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(Ie)：
Figure 0007386797000027
 (式中、Z、E、A、r、及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体であり、更に詳細には、式(Ie)の化合物、又は式(Ie)の化合物の薬学的に許容される塩である。
式(Ie)の化学的構成体の特定の実施形態において、
Raは、1～4つのR1Aで場合によって置換されている、6員アリール又はヘテロアリールであり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Eは、-C(=O)、-CH2、-CHR1B、又は-C(R1B)2であり、
Aは、-NH又は-NR1Bであり、
各R1Bは、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から独立して選択され、
rは0又は1である。
本明細書で開示されている式(Ie)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Aは-NHである。
本明細書で開示されている式(Ie)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
EはC(=O)又はCH2である。
本明細書で開示されている式(Ie)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
ZはCHである。
特定の実施形態において、式(I)の化学的構成体は、式(If)：
Figure 0007386797000028
 (式中、Q、R、Z、s、及びRaは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)の化学的構成体であり、更に詳細には、式(If)の化合物、又は式(If)の化合物の薬学的に許容される塩である。
式(If)の化学的構成体の特定の実施形態において、
Q及びRは、それぞれ独立して、-CH2、-CHR1B、又は-C(R1B)2であり、
Zは、CH又はCR1Bであり、
各R1Bは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から独立して選択され、
Raは、1～4つのR1Aで場合によって置換されている、6員アリール又はヘテロアリールであり、
各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
sは1又は2である。
本明細書で開示されている式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、フェニルである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、ナフチルである。
本明細書で開示されている式(I)、(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、それぞれ窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む、単環式又は二環式の6又は10員C3～9ヘテロアリールである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、それぞれ窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む、単環式6員C3～5ヘテロアリールである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、それぞれ窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～2個のヘテロ原子を含む、単環式の6員C4～5ヘテロアリールである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、1又は2個の窒素原子を含む、単環式の6員C4～5ヘテロアリールである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、2個の窒素原子を含む、単環式6員C4ヘテロアリールである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ic)、(Id)、(Ie)、又は(If)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Raは、1個の窒素原子を含む、単環式6員C5ヘテロアリールである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、それぞれが窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む、単環式又は二環式5～10員C4～9ヘテロシクロアルキルである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、それぞれが窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む、単環式又は二環式3～10員C2～9ヘテロシクロアルキルである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、それぞれが窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～2個のヘテロ原子を含む、単環式4～7員C3～6-ヘテロシクロアルキルである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、それぞれが窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～2個のヘテロ原子を含む、単環式5～6員C3～5-ヘテロシクロアルキルである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、1～2個の窒素原子を含む、単環式4～7員C3～6-ヘテロシクロアルキルである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、1～2個の酸素原子を含む、単環式4～7員C3～6-ヘテロシクロアルキルである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、1個の窒素原子を含む、単環式5～6員C3～5-ヘテロシクロアルキル。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、1個の酸素原子を含む、単環式5～6員C3～5-ヘテロシクロアルキルである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、単環式3～6員シクロアルキルである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
Rbは、単環式5～6員シクロアルキルである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)又は(Icc)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
各R1Bは、それぞれが窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～2個のヘテロ原子を含む、単環式5～6員C3～5-ヘテロシクロアルキルである。
本明細書で開示されている式(I)、(Ia)、又は(Ib)若しくは(Icc)の化学的構成体のいくつかの実施形態において、
各R1Bは、1～2個の窒素原子を含む、単環式の5～6員C3～5-ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、化学的構成体は、薬学的に許容されるキレート、溶媒和物、配座異性体、結晶形態/多形体、塩、プロドラッグ、及び薬学的活性のある代謝産物を含めた、実施例1～187の化合物、及びすべてのその薬学的に許容される形態から選択される。他の実施形態において、化学的構成体は、実施例1～187の化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される。更なる他の実施形態において、化学的構成体は、実施例1～187から選択される化合物である。更なる他の実施形態において、化学的構成体は、実施例1～5、6～10、11～15、16～20、21～25、26～30、31～35、36～40、41～45、46～50、51～55、56～60、61～65、66～70、71～75、76～80、81～85、86～90、91～95、96～100、101～105、106～110、111～115、116～120、121～125、126～130、131～135、136～140、141～145、146～150、151～155、156～160、161～165、166～170、171～175、176～180、及び181～187から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
更なる実施形態は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の互変異性体、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の化合物の薬学的活性のある代謝産物により提供される。
同位体標識された化合物
式(I)の化合物は、1個又は複数の原子が、普通自然界に見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子により置き換えられている、任意の同位体を含んでもよい。例えば、同位体は、11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、及び99mTcを含めて、炭素、塩素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、及びテクネチウムの同位体でありうる。
上記の同位体又は他の原子の他の同位体を含む本開示の化合物(及び薬学的に許容される塩等、そのような化合物のすべての形)は本発明の範囲内である。本実施形態の同位体標識化合物は、薬物及び基質の組織分布並びに標的占有率アッセイに加えて結合親和力研究において有用である。例えば、同位体標識化合物は、本明細書に更に記述されるように、SPECT(単光子放射コンピュータ断層撮影)及びPET(陽電子放射断層撮影)において特に有用である。更に、同位体標識化合物は、薬物の吸収、分布、代謝及び/又は排泄(ADME)特性を改善するのに有用である。例えば、1個又は複数の水素原子の重水素(2H)による置換は、代謝クリアランスをインビボで低下させ、半減期を延ばし、Cmaxを低減し、又は潜在的に毒性のある代謝産物のレベルを低減することによって、薬物の代謝を修正し、代謝プロファイルを改善することができる。
組成物
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されている化学的構成体、更に詳細には、化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独で又は医薬組成物を製剤化するための1種又は複数種の追加の活性成分と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、(a)有効量の本開示の少なくとも1つの化学的構成体、及び(b)薬学的に許容される担体を含むことができる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示される実施形態及び実施例のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩; 及び薬学的に許容される担体を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、実施例1～187のいずれか1つの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む。
製剤及び投与
本開示による化合物を投与するのに適している様々な製剤を調製するための手順を記載する標準的文献が多数利用可能である。可能性のある製剤及び調製物の例が、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association(現行版); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(編集者Lieberman、Lachman及びSchwartz)現行版、Marcel Dekker, Inc.社によって出版、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences (Osol編)、1980、1553～1593頁に含まれている。
動物、特にヒトに本開示の化合物の有効投与量を提供するために、好適な任意の投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸内、局所的、非経口、眼球、肺、経鼻等の経路を用いることができる。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散体、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤等が挙げられる。
好適な担体、希釈剤及び添加剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び/又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料が挙げられる。使用される特定の担体、希釈剤、又は添加剤は、本開示の化合物が適用されている手段及び目的に依存する。溶媒は一般的に、動物に投与しても安全である(GRAS)と当業者に認知されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)等、及びそれらの混合物が挙げられる。製剤は、1種又は複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動化剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、矯味剤、及び薬物(すなわち、本開示の化合物又はその医薬組成物)の優れた提示をもたらし、又は薬学的製品(すなわち、医薬品)を製造する助けとなる他の公知の添加物も含んでよい。
製剤は、通常の溶解及び混合の手順を使用して調製することができる。例えば、バルク原薬[すなわち、本開示の化合物又は化合物の安定化させた形(例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤との複合体)]を上述の添加剤の1種又は複数の存在下で好適な溶媒に溶解する。典型的には、本開示の化合物を薬学的剤形に製剤化して、薬物の容易に制御可能で適切な投与量を実現する。
医薬組成物(又は製剤)は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて様々な方式で包装することができる。一般に、流通用物品は容器を含み、その中に薬学的製剤が適切な形で配置されている。好適な容器は当業者に周知であり、ビン(プラスチック及びガラス)、サシェ、アンプル、ビニール袋、金属円筒等の材料が挙げられる。容器としては、パッケージの内容物への不用意な接近を防止するための不正開封防止組立体も挙げることができる。更に、容器の表面には、容器の内容物を記載するラベルが配置されている。ラベルには、適切な警告も含めることができる。
剤形
化学的構成体、更に詳細には、化合物及びその薬学的に許容される塩は、不活性希釈剤又は吸収可能な食用担体等の薬学的に許容される媒体と組み合わせて、全身投与、例えば、経口投与することができる。それらは、硬質若しくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができ、錠剤に圧縮することができ、又は患者の食事の食物と直接混ぜ合わせることができる。経口治療投与には、活性化合物を1種又は複数の添加剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハ等の形で使用することができる。そのような組成物及び調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有するべきである。組成物及び調製物の百分率は、当然様々であってよく、所与の単位剤形の1質量%～65質量%又は2～60質量%の範囲であることが好都合でありうる。そのような治療上有用な組成物の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるような程度である。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン若しくはゼラチン等の結合剤; リン酸二カルシウム等の添加剤; トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸等の崩壊剤; ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤; 及びスクロース、フルクトース、ラクトース、若しくはアスパルテーム等の甘味剤も含有してよく、又はペパーミント、ウィンターグリーン油、若しくはサクランボフレーバリング等の矯味剤を加えてよい。単位剤形がカプセル剤であるとき、上記のタイプの材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコール等の液体担体を含有することができる。様々な他の材料がコーティングとして又はその他の方法で固体単位剤形の物理的形を改変するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセルをゼラチン、ワックス、シェラック、又は糖等でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロース又はフルクトース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、並びにサクランボ又はオレンジフレーバ等の矯味剤を含有することができる。当然、任意の単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は薬学的に許容されるものであり、使用量において実質的に非毒性であるべきである。更に、活性化合物を持効性調製物及び装置に組み入れることができる。
活性化合物は、注入又は注射により静脈内又は腹腔内投与してもよい。活性化合物又はその塩の溶液は水中で調製することができ、非毒性界面活性剤と場合によって混合される。分散体は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物中並びに油中で調製することもできる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
注射又は注入に適した薬学的剤形としては、リポソームで場合によってカプセル化された、無菌水溶液若しくは分散体、又は注射可能若しくは注入可能な無菌溶液若しくは分散体の即時調製に適応させた、活性成分を含む無菌粉末を挙げることができる。どの場合でも、最終的な剤形は無菌であり、流体であり、かつ製造及び貯蔵の条件下で安定であるべきである。液体担体又は媒体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等)、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は液体分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えばリポソームの形成によって、分散体の場合に必要とされる粒径の維持によって、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用は、様々な抗菌抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって阻止することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤、又は塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中で使用することによってもたらすことができる。
無菌注射可能溶液は、典型的には所要量の活性化合物を適切な溶媒中で以上に列挙された様々なその他の成分と共に混ぜ合わせ、続いて必要に応じて濾過滅菌を行うことによって調製される。無菌注射可能溶液を調製するための無菌粉末の場合、よくみられる調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技法であり、事前に無菌濾過された溶液中に存在している活性成分に任意の追加の所望成分を加えたものの粉末が得られる。
局所投与では、本化合物は純粋な形、すなわち液体であるとき適用することができる。しかし、それらを固体でも液体でもよい皮膚科学的に許容される担体と組み合わせた組成物又は製剤として皮膚に投与することが一般的に望ましい。これらの組成物及び製剤は当技術分野における通常の知識に基づいて調整することができる。
有用な固体担体としては、タルク、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微細化固形物が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール若しくはグリコール又は水-アルコール/グリコールブレンドが挙げられ、それらの液体担体に、本化合物は非毒性界面活性剤の助けによって有効なレベルで溶解又は分散することができる。芳香や追加の抗菌剤等の佐剤を添加して、特性を所与の使用に最適化することができる。得られた液体組成物は吸収パッドから適用され、包帯及び他の包帯材に含浸させるために使用され、又はポンプ型若しくはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧されうる。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性鉱物材料等の粘稠化剤を液体担体と共に用いて、展延可能なペースト、ゲル、軟膏、石けん等を形成し、使用者の皮膚に直接塗布することもできる。
投与量
本開示の化学的構成体及び化合物(活性剤)の有用な用量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することにより決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は、当技術分野に公知である。式(I)の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は、当技術分野に公知である(例えば、米国特許第4,938,949号)。
本開示の活性剤の有効量又は用量は、モデリング、用量漸増研究又は臨床試験等のルーチンの方法によって、また通常の因子、例えば投与又は薬物送達の様式又は経路、作用剤の薬物動態、疾患、障害又は病態の重症度及び過程、対象の以前又は継続中の療法、対象の健康状態及び薬物に対する応答、併用薬、及び治療に当たる医師の判断を考慮することによって確認することができる。例示的な用量は、1日当たり活性剤0.0001～200mg、1日当たり0.001～200mg、1日当たり0.05～100mg、1日当たり0.1～10mg、1日当たり1～200mg、又は1日当たり5～50mgの範囲であることができる。
いくつかの実施形態において、所望の用量は、単位剤形、例えば、単位剤形1個当たり0.01～1000mg、0.1～200mg、0.5～100mg、又は1～50mgの活性成分を含有する組成物で提示されてもよい。
他の実施形態において、所望の用量は、適当な間隔で、例えば、1日当たり2回、3回、4回、又はそれよりも多くの分割用量(例えば、BID、TID、QID)で投与される分割用量で提示されてもよい。分割用量それ自体は、例えば、本開示の組成物及び方法に従い使用されるいくつかの一時的に別々の投与へと更に分割されてもよい。
方法及び使用
同位体標識された化合物の使用
いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の同位体標識された化合物を、(i)代謝研究(例えば、14Cを用いて)、及び反応速度論研究(例えば、2H又は3Hを用いて)、(ii)薬物又は基質組織分布アッセイを含む、検出又は画像処理技術[例えば、陽電子放出断層撮影(PET)又は単光子放射コンピュータ断層撮影(SPECT)等]、又は(iii)患者の放射線治療において使用する方法を提供する。
式(I)の同位体標識化合物及び関連する化学的構成体は一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用して、後述のスキーム又は実施例及び調製で開示された手順を実施することによって調製することができる。18F又は11Cで標識された化合物はPETに特に好ましい可能性があり、123I標識化合物はSPECT研究に特に好ましい可能性がある。式(I)の化合物の重水素(すなわち、2H)等のより重い同位体による別の置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大又は必要投与量の低減によって生じるある種の治療上の利点をもたらすことができる。
治療方法
概要
本開示の化学的構成体及び組成物は、それを必要とする対象に、本明細書の化学的構成体又は組成物を投与することを含む、様々な治療方法(又はそのような方法で使用するための医薬の製造)において有用である。特定の態様において、化学的構成体は式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
そのような治療方法は、神経学的障害、神経変性障害、認知障害、及び多くの末梢障害に伴う認知又は運動障害を含む、本明細書で更に記載されているような広範囲な徴候を対象とすることができる。
いくつかの実施形態において、NOP活性を阻害する方法であって、NOPを、有効量の本明細書で開示されている実施形態のいずれか1つの化学的構成体又は組成物に曝露する工程を含む方法において、本明細書の化学的構成体及び組成物は有用である。いくつかの実施形態において、NOPは、動物に、更に詳細には、ヒト対象内に存在する。
いくつかの実施形態において、NOP活性によって媒介される障害を患っている又はその障害と診断された対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書における実施形態のいずれか1つの化学的構成体又は化合物を投与する工程を含む方法において、本明細書の化学的構成体又は化合物は有用である。一態様において、対象は、NOP活性によって媒介される障害と診断される。別の態様において、対象は、NOP活性によって媒介される障害を患っている。
いくつかの実施形態において、本明細書の化学的構成体及び組成物は、多くのCNS障害においては損なわれるおそれがあり、健康な動物においては増大することができる脳の不可欠な特性であるニューロン可塑性を強化する方法において有用である。N/OFQ及びその受容体は海馬、扁桃体、及び大脳皮質において高密度で発現し、学習及び記憶におけるこの系に対する役割を示唆している。Darland及びGrandy、1998年、Br. J. Anaesth.81巻、29～37頁; Nealら、1999年、J. Comp. Neurol.、406巻、503～547頁; Nealら、1999年、J. Comp. Neurol.、412巻、563～605頁; Redrobeら、2000年、Br. J. Pharmacol.、131巻、1379～1384頁; Liuら、Neurosci. Lett.、416巻、155～159頁。更に、NOP活性を減少させる薬学的及び遺伝的操作は、行動可塑性及びシナプス可塑性を強化することができる。例えば、ペプチドアンタゴニストRet-Noc-OMeを投与することで、受動的回避試験においてマウスの記憶保持が強化される。同様に、ORL1受容体又はN/OFQ前駆体のいずれかのノックアウトは、マウスにおいて長期記憶形成及び長期的増強を促進する。Manabeら、1998年、Nature、394巻、577～581頁; Higginsら、2002年、Eur. J. Neurosci.、15巻、911～922頁; Mamiyaら、2003年、Mol. Psychiatry、8巻、752～765頁。
したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、ニューロン可塑性を強化する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書の実施形態のいずれか1つの化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態において、認知又は運動機能を強化する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される実施形態のいずれか1つの化学的構成体又は化合物を投与する工程を含む方法において、本開示の化学的構成体は有用である。いくつかの実施形態において、認知機能は記憶であり、更に詳細には、長期的記憶である。
いくつかの実施形態において、本明細書の化学的構成体及び組成物は、例えば、ニューロンの成長及び生存を強化することにより神経保護薬として使用される。したがって、本開示は、神経保護を付与する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、化学的構成体及び組成物は、NOPにより媒介される異常な又は調節不全のシグナル伝達経路を含む障害を治療するものとして本明細書で使用される。このようなNOP関連シグナル伝達経路として、これらに限定されないが、ノシセプチン、内向き整流K+チャネル、及び電圧依存性、N-型チャネルが関与するものが挙げられる。
特定の態様では、化学的構成体及び組成物は、ドーパミン作動性シグナル伝達をモジュレートすること、又はドーパミンシグナル伝達の変化を特徴とする障害を治療するのに有用である。
いくつかの実施形態において、化学的構成体及び組成物は、脳において標的とされた「ドメイン」(又は「機能」)の機能再構築を促進する訓練プロトコルの効率を増加する「作用剤」(又は「賦活剤」)として使用される。
いくつかの実施形態において、化学的構成体及び組成物は、本明細書で更に記載されているような他の療法又は他の活性剤と組み合わせて使用される。
神経学的障害
いくつかの実施形態において、本開示は、神経学的障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の態様では、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、方法は、神経学的障害の病理に伴う認知機能障害(「認知欠損」)又は運動機能障害(「運動欠損」)を含む、神経学的障害に伴う神経学的機能障害(「神経学的欠損」)を対象とする。
認知機能障害は、例えば、注意(例えば、持続的注意、分割的注意、選択的注意、処理速度); 実行機能(例えば、計画、決定、及び作業記憶); 記憶(例えば、即時記憶; 自由再生、手掛かり再生、及び認識記憶を含めて、近接記憶; 並びにエピソード記憶、意味記憶、及び自伝的記憶等の顕在記憶(例えば、陳述記憶)と、潜在記憶(例えば、手続記憶)とに分類することができる長期記憶); 呼称、喚語、流暢さ、文法、及び構文を含めて表出性言語;発言又は書き物を理解する(例えば、失語症); 知覚-運動機能(例えば、視覚認知、視覚構成、知覚-運動実行、及び認識の下に包含された能力); 並びに社会的認知(例えば、感情認知、心の理論)における欠損として表れうる。いくつかの実施形態において、認知欠損は、記憶の欠損、更に詳細には、長期記憶の欠損である。
運動機能障害は、例えば、衰弱又は麻痺、上肢及び下肢機能における欠損、平衡又は協応に関する問題、粗大運動技能の機能障害、及び微細運動技能の欠損として表れうる。
神経学的障害(又は病態又は疾患)は身体の神経系の何らかの障害である。神経学的障害は、原発罹患部位、関連機能障害の主要種別、及び原因の主要種別に応じて分類することができる。最も大まかに分類すると、中枢神経系(CNS)(脳内及び脊髄内の神経を含む)の障害と、末梢神経系(PNS)(脳外及び脊髄外の神経を含む)の障害に分けられる。
多くのCNS障害は、本明細書で論じたものを含む、化学的構成体及び組成物での治療に適している。本明細書では、「神経発達障害」、「統合失調症スペクトル及び他の精神病性障害」、「双極性及び関連障害」、「うつ病性障害」、「不安障害」、「強迫性及び関連障害」、「解離性障害」、「破壊的、衝動制御、及び行為障害」、「心的外傷及びストレス因関連障害」、「栄養補給及び摂食障害」、「睡眠障害」、「性的障害」、「物質関連及び嗜癖性障害」、「人格障害」、「身体症状障害」、「神経変性障害」、「神経認知障害」、「せん妄」、「認知症」、及び「加齢に伴う認知欠損」という用語は、精神疾患の診断用及び統計マニュアル(DSM-5; 第5版、2013年、American Psychiatric Association)に記載されているこれらのCNS状態及び障害(及び関連CNS状態及び障害)の診断及び分類を包含する。当業者は、代替の命名法及び分類系がこれらのCNS障害には存在すること、これらの体系は医学的及び科学的進行と共に進展することを認識する。したがって、この段落のこれらの用語は、他の診断資料に記載されている同様の障害も包含するように意図されている。
精神的及び精神医学的障害:
いくつかの実施形態において、本明細書の化学的構成体及び組成物は、精神的又は精神医学的障害、更に詳細には、そのような障害の病理に伴う認知機能障害を治療するのに有用である。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
精神的及び精神医学的障害は当技術分野において周知であり、以下のうちの1つ又は複数が挙げられるが、これらに限定されない:
- 知的能力低下障害(例えば、ルビンスタイン・テイビ症候群、ダウン症候群、及び脆弱X症候群); コミュニケーション障害; 自閉症スペクトラム障害;ADHDなどの注意欠陥/多動性障害; 特異的学習、言語、又は読字(例えば、失読症)障害; 運動障害;胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD); 及び他の神経発達障害等の神経発達(又は「発達」障害)、
- 統合失調症、統合失調型(人格)障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調感情障害、物質/医薬誘発精神病性障害、別の医学的状態による精神病性障害、緊張病、別の精神的障害に伴う緊張病(緊張病の特定用語)、別の医学的状態による緊張病性障害、特定不能の緊張病、統合失調症様障害、並びに他の統合失調症スペクトラム及び精神病性障害等の統合失調症スペクトラム及び他の精神病性障害、
- I型及びII型双極障害、気分循環性障害、並びに他の双極性及び関連障害等の双極性及び関連障害、
- 大うつ病性障害、持続性うつ病性障害(気分変調)、軽度、中等度又は重度型の大うつ病エピソード、憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード、緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード、季節性うつ病(季節性感情障害)、重篤気分調節障害、月経前不快気分障害、物質/医薬誘発うつ病性障害、別の医学的状態によるうつ病性障害、医学的全身状態による気分障害、及び他のうつ病性障害等のうつ病性障害、
- 特定の恐怖症、広場恐怖、社交不安障害(社交恐怖)、パニック発作、パニック障害、急性ストレス障害、全般不安障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、及び他の不安障害等の不安障害、
- 強迫性障害(OCD)、身体醜形障害、ためこみ症、抜毛癖(抜毛症)、表皮剥脱障害(皮膚むしり症)、物質/医薬誘発強迫性及び関連障害、別の医学的状態による強迫性及び関連障害、並びに他の特定される強迫性及び関連障害と特定不能の強迫性及び関連障害(例えば、身体集中反復行動症、強迫的な嫉妬)、並びに他の強迫性及び関連障害等の強迫性及び関連障害、
- 解離性同一性障害、解離性健忘、離人感/現実感消失症、解離性障害の下位病型(他の障害との組合せ)、及び他の解離性障害等の解離性障害、
- 行為障害、反社会性人格障害、放火癖、窃盗癖、並びに他の破壊的、衝動制御、及び行為障害等の破壊的、衝動制御、及び行為障害、
- 反応性愛着障害、脱抑制型対人交流障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、適応障害、並びに他の心的外傷及びストレス因関連障害等の心的外傷及びストレス因関連障害、
- 異食症、反すう障害、回避/制限性食物摂取障害、食欲不振、過食症、過食性障害、並びに他の栄養補給及び摂食障害等の栄養補給及び摂食障害、
- 睡眠覚醒障害、不眠障害、過眠障害、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠覚醒障害、非急速眼球運動(NREM)睡眠からの覚醒障害、悪夢障害、急速眼球運動(REM)睡眠行動障害、レストレスレッグス症候群、及び物質/医薬誘発睡眠障害、睡眠時随伴症、並びに他の睡眠覚醒障害等の睡眠障害、
- 覚醒障害、性欲障害、機能障害、物質/医薬誘発機能障害、インポテンス、及び他の性的障害等の性的障害、
- アルコール、薬物、刺激薬、オピオイド、タバコが関与するもの、及び非物質関連嗜癖性障害等の物質関連及び嗜癖性障害、
- 反社会性人格障害、境界型人格障害、演技性人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害、妄想性人格障害、統合失調質人格障害、統合失調型人格障害、別の医学的状態による人格変化、及び他の人格障害等の人格障害、
- 身体症状障害、病気不安障害(心気症)、虚偽性障害、他者に負わせる作為症、疼痛障害、変換症、並びに他の身体症状症及び関連障害等の身体症状及び関連障害。
統合失調症:
特定の実施形態において、精神的又は精神医学的障害は、統合失調症スペクトラム又は精神病性障害、特に、統合失調症である。統合失調症は、症状の組合せを特徴とする重篤な神経学的障害であり、これらの症状は陰性、陽性、又は認知症状を含みうる。陰性症状として、平坦な情動(感情的応答の欠如又は低下)、失語症(発話能力の欠如又は低下)、意欲消失(モチベーションの欠如又は低下)、快感消失(普通楽しいと思われる活動から喜びを経験することができない)、及び反社会的行動(社会的交流を行うモチベーションの欠如、又は単独行動を好む)を挙げることができる。陽性症状として、妄想症、幻覚、及び妄想が挙げられる。認知症状としては、注意、記憶、推論、及び処理速度等の機能における機能障害を挙げることができる。例えば、Keefe及びHarvey、2012年、Handb. Exp. Pharmacol.、213巻、11～23頁を参照されたい。ドーパミンD1及び様々なセロトニン受容体の細胞内シグナル伝達は、環状ヌクレオチドを介してシグナルを送るものであるが、統合失調症、並びにうつ病及び他の認知障害において不良であることが知られている。更に詳細には、N/OFQは、皮質辺縁回路において発現し、NOPアンタゴニストはLTMを強化し、NOP-/-マウスは、NMDA-R依存性LTPの増加及びシナプトソーム調製におけるMK801の結合の増加を示す。
したがって、本開示は、統合失調症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、治療は、統合失調症の陽性症状を対象とする。いくつかの実施形態において、治療は、統合失調症の陰性症状を対象とする。いくつかの実施形態において、治療は、統合失調症に伴う認知機能障害(CIAS)を対象とする。いくつかの実施形態において、治療はまた認知訓練プロトコルを含む。
うつ病性障害:
特定の実施形態において、精神的又は精神医学的障害はうつ病性障害である。薬理学的及び遺伝的実験は、NOP受容体阻害により媒介される抗うつ様作用を支持する。例えば、Redrobeら、2002年、Naunyn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol.、365巻、164～167頁; Gavioliら、2003年、Eur. J. Neurosci、17巻、1987～1990頁; Vitaleら、2009年、Psychopharmacology、207巻、173～189頁; Gavioli及びCalo、2013年、Pharmacol. Ther.、140巻、10～25頁; Postら、2015年、Neuropsychopharmacology、41巻、1803～1812頁; Holandaら、2016年、Psychopharmacology、233巻、2525～2532頁を参照されたい。
不安障害:
特定の実施形態において、精神的又は精神医学的障害は不安障害である。例えば、NOPアンタゴニスト、UFP-101の中枢内投与は、高架式T迷路相を使用して評価したラットにおいて抗不安様作用を示している。Duzzioniら、2011年、Behav. Brain Res.、12巻、206～211頁。同様に、NOPアンタゴニスト、JTC-801は、外傷後ストレス障害のラットモデルにおいて疼痛及び不安症状を逆転することができる。Zhangら、2015年、Br. J. Pharmacol.、172巻、751～582頁。
したがって、本開示は、不安障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。特定の態様において、不安障害は、全般不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、社交恐怖/社交不安を含む恐怖、又はこれらの組合せである。
栄養補給障害及び摂食障害:
特定の実施形態において、精神的又は精神医学的障害は栄養補給障害若しくは摂食障害である。N/OFQの長期投与は、多食症を誘発し、エネルギー消費を減少させることにより体重を増加させる。Matsuhitaら、2009年、Endocrinology、150巻、2668～2673頁。加えて、NOPアンタゴニストLY2940094は、げっ歯類において過剰な摂食行動を阻害し、NOPアンタゴニストSB612111は、高脂肪食事の過食を減少させる。Hardawayら、2016年、Behav. Brain. Re.、307巻、25～34頁。
したがって、本開示は、栄養補給障害又は摂食障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、栄養補給障害又は摂食障害は過食性障害(BED)である。
嗜癖障害:
特定の実施形態において、精神的又は精神医学的障害は嗜癖障害である。NOPの遺伝子欠失は薬物乱用に対する弾性を付与することから、薬物中毒の治療におけるNOPアンタゴニストの使用を支持する。Kallupiら、2017年、Neuropsychopharmacology、42巻、695～706頁。NOPアンタゴニスト、LY2940094を、過剰なエタノール消費を示すラットへ投与することにより、エタノールの自己投与及びエタノールで刺激された挙動、ストレス誘発性エタノール探索、及び脳報酬経路のエタノール誘発性刺激を減弱させる。Rorick-Kehnら、2016年、Alcohol Clin. Exp. Res.、40巻、945～954頁。
したがって、本開示は、嗜癖障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一態様において、対象は、アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト(例えば、モルヒネ、メサドン、フェンタニル、スフェンタニル、又はヘロイン)、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、及び精神刺激剤、例えば、コカイン又はアンフェタミンからなる群から選択される常習性作用剤の中毒者である。更に詳細には、中毒はアルコール依存症である。別の態様において、中毒は強迫性障害に伴う。別の態様において、障害は、1次性衝動制御障害、例えば、病理的ギャンブル、ポルノグラフィー中毒、セックス中毒、強迫性浪費、摂食障害、過食症、窃盗癖、放火癖、抜毛癖、強迫過剰運動、又は強迫性過労等に伴う。別の態様において治療はアルコール又は他の常習性作用剤に対する禁断症状を対象とする。
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体及び組成物は、麻薬及びオピエートに対する耐性を治療する方法において有用である。例えば、モルヒネ耐性は、NOPノックアウトマウスにおいて低減し、N/OFQは、モルヒネ中毒に見られる禁断症状と類似した症状を誘発する可能性があり、NOPアンタゴニストはモルヒネ耐性、依存性、及び禁断症状型症状を改善することができる。Uedaら、1997年、Neurosci. Lett.、237巻、136～138頁; Malinら、2000年、Psychopharmacology、151巻、344～350頁; Uedaら、2000年、J. Neurosci.、20巻、7640～7647頁。
したがって、本開示は、麻薬又はオピエートに対する耐性、依存性、又はこれらによる禁断症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態において、化学的構成体は式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。一態様において、麻薬はモルヒネである。
認知障害:
特定の実施形態において、本開示は、認知障害、更に詳細には、障害に伴う神経学的機能障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
「認知障害」(又は「神経認知障害」)とは、第一次臨床特徴が損なわれた認知、すなわち誕生又は非常に若年期から第一次認知欠損が存在しなかった、したがって、以前に達成された機能レベルからの低下を表す障害である。そのような障害は、以下のうちの1つ又は複数を含む:
- せん妄、例えば、物質中毒(又は禁断症状)せん妄、薬物誘発性せん妄、及び他の形態のせん妄;
- 後天性疾患、例えば、HIV感染症、又は伝染性脳症等による; 又は神経変性若しくは進行性神経系疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病(特にパーキンソン病認知症(PDD))、ハンチントン病、レビー小体病、ピック病、プリオン疾患(例えば、クロイツフェルトヤコブ病)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、前頭側頭葉変性症(FTLD)、及び皮質基底核変性症等による認知症及び他の認知機能障害; 血管系疾患(「血管系疾患」)による認知症; 自己免疫障害; 並びに他の認知症及び神経変性疾患等。
- 加齢に関係する記憶機能障害(AMI)とも呼ばれる、加齢に伴う記憶機能障害(AAMI)を含む、加齢に伴う認知機能低下(例えば、Crookら、1986年、Devel. Neuropsychol.、2巻、261～276頁を参照されたい); 及び認知機能低下の初期段階で患者に影響を及ぼす認知機能低下、例えば、軽度認知機能障害(MCI)(例えば、Arnaiz及びAlmkvist、2003年、Acta Neurol. Scand. Suppl. 179巻、34～41頁を参照されたい);
- 血管系疾患、例えば、脳卒中(例えば、虚血性若しくは出血性脳卒中)又は虚血; 脳及び心筋を含む梗塞; 糖尿病又は関節硬化症から生じる微小血管又は大血管疾患; 外傷性脳傷害(TBI)、例えば、硬膜下血腫及び脳腫瘍を含む頭部外傷; 頭部外傷(閉鎖及び穿通性); 頭部外傷; 腫瘍、例えば、視床又は側頭葉に影響する脳腫瘍を含む神経系がん; 低酸素、及びウイルス性、菌類、又は細菌感染症(例えば、脳炎、又は髄膜炎); 興奮毒性; 並びに発作を含む機能の心的外傷依存性損失、並びに
- 化学療法による認知機能障害、例えば、化学療法後認知機能障害(PCCI); 化学療法誘発性認知機能不全又は機能障害; ケモブレイン; 又はケモフォッグ。
そのような認知障害は、認知機能障害以外の神経学的機能障害を含むことができる。例えば、機能の心的外傷依存性損失、例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、頭部外傷、及び頭部外傷等は、複数の神経学的機能における機能障害、例えば、運動機能における機能障害等を含むことができる。
加齢に伴う認知機能低下:
特定の実施形態において、認知障害は加齢に伴う認知機能低下である。
一態様において、加齢に伴う認知機能低下は、加齢に伴う記憶機能障害(AAMI)である。AAMIは、正常な高齢化に伴う様々な認知性能力、特に記憶能力の低下である。例えば、AAMIの対象は、事象又は事実における新規記憶、並びに作業記憶をコードする能力の低下を示す(Hedden及びGabrieli、2004年、Nat. Rev. Neurosci.、5巻、87～96頁)。加えて、AAMI対象は、年齢を合致させた対照と比較した場合、前頭葉機能に関連する実行機能の試験において、損傷があるように見える。これら及び他の研究は、高齢者の人々の記憶損失において、前頭葉機能不全が重要な役割を果たしていることを示唆している。(Nilsson、2003年、Acta Scand. Suppl.、179巻、7～13頁)。一般的に、AAMI診断は、認知症の診断を保証するほどまで十分に認知機能低下が損なわれていない、記憶損失が主観的及び客観的に証明される人間を特定する。例えば、NIH作業群は、50才又はこれよりも年上の人間において、AAMIの診断に対して複数の基準を確立し、これは主観的記憶低下の存在、記憶損失の客観的証拠、十分な知的機能の証拠、及び認知症の不在(又は他の記憶に影響する疾患)を含む(Crookら、1986年、Devel. Neuropsychol.、2巻、261～276頁)。AAMIを有する個人は、AAMI基準を満たしていない個人よりも認知症発症に対する危険性が3倍高いことが示されている(Goldman及びMorris、2002年、Alzheimer Dis. Assoc. Disord.、75巻、72～79頁)。
別の態様において、加齢に伴う認知機能低下は、軽度認知機能障害(MCI)であり、これは、個人の記憶が、その年齢群に対して正常と考えられるレベル未満に低下した場合に診断されうる。言い換えると、MCIは、人々が、彼らの年齢の平均的人間より頻繁に記憶問題に直面する状態である。症状は、多くの場合、物を置き忘れる、行事又は約束を忘れる、及び望ましい単語を思い出せないことを含む(例えば、Arnaiz及びAlmkvist、2003年、Acta Neurol. Scand. Suppl.、179巻、34～41頁)。MCIは、正常な加齢の認知性の変化と、アルツハイマー病(AD)との間の移行状態を表すことができる。軽度認知機能障害を経験する多くの人々は、アルツハイマー病を発症するハイリスクがある。MCIと診断された65才又はこれよりも年上の人々の約12%が、1年以内にアルツハイマー病を発症し、約40%が3年以内にアルツハイマー病を発症する。これは、65才又はこれよりも年上の人々の約1%のみがアルツハイマー病を毎年発症する一般集団よりもずっと高い割合である。したがって、MCIを有する人々は、アルツハイマー病を発症する危険性が増大すると考えられる。しかし、MCIの患者の中には、決してADへと進行しない患者もいる。
したがって、本開示は、加齢に伴う認知機能低下、更に詳細には、加齢に伴う記憶機能障害又は軽度認知機能障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を含む。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
心的外傷依存性機能喪失:
特定の実施形態において、認知障害は、心的外傷依存性機能喪失、更に詳細には、脳卒中又はTBIである。例えば、NOP受容体アンタゴニスト、SB-612111による爆風後治療は、前庭運動に関連する脳領域内の脳傷害誘発性低酸素及びシグナル伝達タンパク質を低減させる。Awwadら、2018年、Behav. Brain Res.、340巻、183～194頁。
食欲障害:
特定の実施形態において、本開示は、食欲挙動の障害を治療する方法を提供する。N/OFQ及びNOPは、食欲及び代謝の規制に関与している視床下部の主要核内に局在している。Florinら、2000年、Brain Res.、880巻、11～16頁; Gehlertら、2005年、Neuropeptides、40巻、95～105頁。N/OFQを、満腹のマウス若しくはラットの脳に、又は脂肪を好むラットのCNSに投与すると、栄養補給を刺激する。Olszewskiら、2002年、Pharmacol. Biochem. Behav.、73巻、529～535頁; Olszewskiら、2010年、Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physio.、299巻、R655～R663頁。NOP受容体ノックアウトマウスは、野生型対照と比べて絶食誘発性栄養補給の低減を示し、食事誘発性肥満ラットにおいて、NOPアンタゴニストは30%カロリー制限により誘発される栄養補給及び体重再増加を阻害し、更に、自由に入手可能な高エネルギー食の1日当たりの摂取を減少させる。Statnickら、2016年、J. Pharmacol. Exp. Ther.、356巻、493～502頁。更に、NOPアンタゴニストSB612111は絶食誘発性栄養補給を阻害し、これは、NOP受容体欠損マウスには存在しない作用である。Witkinら、2014年、Pharmacol. Ther.、141巻、283～299頁。同様に、
したがって、本開示は、食欲挙動の障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を含む。特定の態様において、化学的構成体は式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、障害は過食である。いくつかの実施形態において、障害は肥満である。いくつかの実施形態において、肥満は、過食症又は多食症に伴う。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化学的構成体又は組成物は、体重を維持する(又は体重維持)方法において有用であり、肥満に対する後治療を含む。
運動性障害:
いくつかの実施形態において、本開示は、運動性及び運動障害、更に詳細には、そのような障害の病理に伴う運動性又は運動機能障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化学的構成体又は組成物の有効量を投与する工程を含む方法を提供する。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
NOPは、運動制御に関与している皮質及び皮膚下の運動領域に広く表され、N/OFQは黒質網様体に位置する受容体を介して運動挙動及び1次性運動皮質の出力をモジュレートする。Martiら、2009年、Neuropsychopharm.、34巻、341～355頁。黒質網様体におけるORL1アンタゴニストUFP-101の注射はロータロッド試験に対する運動性能を強化する。Martiら、2004年、J. Neurosci.、24巻、6659～6666頁。同様に、ORL1の薬理学的遮断(又は遺伝子欠失)は、自然な移動運動には影響を与えないが、運動誘発性運動活性を増加させる。ORL1アンタゴニストはまた、霊長類モデルにおいてパーキンソン病に伴う運動障害を逆転することが示されており、運動低下に対する最も大きな効力を示す。Viaroら、2008年、Neurobio. Dis.、30巻、430～438頁。
運動性障害として、基底核障害、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン応答性ジストニー、ハレルフォルデンスパッツ症候群(HSS)、下肢静止不能症候群、ウィルソン病、シャイドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠中の周期性四肢運動(PLMS)、トゥレット症候群、下肢静止不能症候群(RLS); 舞踏病、例えば、ハンチントン病におけるもの; ミオクローヌス等(全身性ミオクローヌス及び限局性ミオクローヌスを含む); チック(単純なチック、複雑なチック及び症候性チックを含む); 及び運動過多性、運動低下性、及びジスキネジー障害;薬物誘発による運動性障害、線条体機能低下に伴う疾患; 並びに他の運動性及び運動障害が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、ジスキネジア障害は、薬物誘発性ジスキネジアである。更に詳細には、ジスキネジア障害は、薬物誘発性ジスキネジアの最も一般的な形を表すレボドパ誘発性ジスキネジア(LID)又は遅発性ジスキネジア(TD)である。例えば、直接線条体黒質路における過敏化ドーパミンD1受容体の無制御な刺激は、LIDを媒介すると考えられている。更に、基底核におけるドーパミンD2受容体のドーパミンD2アンタゴニスト(例えば、神経遮断薬)による長期遮断は、ドーパミン受容体及びTDの代償性過敏をもたらすことができる。したがって、特定の実施形態において、本開示は、LID(又はTD)を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される実施形態のいずれかの化学的構成体を投与する工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、運動性障害は基底核障害である。
他の実施形態において、運動性障害として、動揺病及び無動強固症候群、例えば、パーキンソン病又は皮質基底核変性症等; トゥレット症候群、てんかん、筋肉の痙縮、及び筋肉の痙攣又は衰弱に伴う障害; 安静時振戦、姿勢時振戦及び企図振戦等の振戦を含むジスキネジーが挙げられる。
特定の実施形態において、運動性障害は、本明細書で更に論じられているようなパーキンソン病又はハンチントン病である。
いくつかの実施形態において、方法は、運動性又は運動障害の病理に伴う特定の運動性異常を対象とする。運動性異常として、振戦、静止時振戦、硬直、動作緩慢、及び不十分な姿勢反射が挙げられるが、これらに限定されない。
神経発達障害
特定の実施形態において、本開示は、神経発達障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。更に詳細には、学習障害は学習障害又はADHDである。
神経変性障害:
特定の実施形態において、開示は、神経変性障害を治療する、更に詳細には、神経変性障害の病理に伴う神経学的機能障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化学的構成体又は組成物の有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
神経変性障害は、第一次神経系疾患又は第一次神経系損傷から生じる可能性がある。
したがって、いくつかの実施形態において、治療方法は、第一次神経系疾患から生じた神経変性障害を対象とする。そのような疾患として、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体病、ピック病、プリオン疾患(例えば、クロイツフェルトヤコブ病)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、前頭側頭葉変性症(FTLD)、及び皮質基底核変性症が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態において、治療方法は、第一次神経系損傷から生じた神経変性障害を対象とする。そのような第一次傷害として、出血性脳卒中及び虚血性脳卒中を含む脳卒中; スポーツへの参加により引き起こされたものを含む閉鎖性頭部傷害及び鈍的外傷並びに穿通性外傷、例えば、銃弾による外傷等を含むことができる外傷性脳傷害(TBI); 脊髄傷害; 緑内障、脳虚血、又は腫瘍切除等の手術により引き起こされた損傷を挙げることができるが、これらに限定されない。
パーキンソン病:
特定の実施形態において、本開示は、パーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化学的構成体又は組成物の有効量を投与する工程を含む方法を提供する。パーキンソン、特発性パーキンソニズム、又は原発性パーキンソニズムとしても公知のパーキンソン病(PD)は、世界中で500万人を超える人々を苦しめていると予測されるCNSの変性的障害である。これは、振戦、凝り、動作の緩慢さ(動作緩慢)及び平衡の損失を特徴とするゆっくりと進行する神経系の状態である。N/OFQ及びNOPはげっ歯類及びヒトの基底核に発現し、N/OFQの脳間質レベルはパーキンソン病において上昇する。Martiら、2010年、Mov. Disord.、25巻、1723～1732頁。更に、NOPアンタゴニストは、PDのげっ歯類及びNHPモデルにおいてドーパミン細胞損失及び運動障害を減弱させる。例えば、Visanjiら、2008年、Mov. Disord.、23巻、1922～1025頁; Viaroら、2008年、Neurobiol. Dis.、30巻、430～438頁; Martiら、2013年、Br. J. Pharmacol.、168巻、863～879頁; Arcuriら、2016年、Neurobiol. Dis.、89巻、55～64頁を参照されたい。
パーキンソン病は、その運動の顕著な特徴により定義されるが、非運動特徴、例えば、認知機能障害及び認知症等が次第に認識される。例えば、MCIは認知症ではないPD患者の有意な割合(20%～50%の範囲と予測される)において共通している。例えば、Broedersら、2013年、Neurology、81巻、346～352頁を参照されたい。診断基準は完全に均一ではないが、MCIを有するPD患者(PD-MCI患者)は通常、認知性ドメイン、例えば、実行機能、注意、及び空間視覚機能等における非健忘性欠損を示す(Litvanら、2012年、Mov. Disord.、27巻、349～356頁)。しかし、PD-MCIの認知表現型は不均一であり、健忘性欠損を実証する患者もいる。ある特定のPD-MCI患者は、認知症の発症に対してハイリスクを持ちうる。(例えば、Goldman及びLitvan、2011年、Minerva Med.、102巻、441～459頁)。
よって、特定の実施形態において、本明細書の化学的構成体及び組成物は、PDに伴う運動障害を治療するため、及び他の実施形態において、PD-MCI対象における治療を含めて、PDに伴う認知機能障害を治療するために使用することができる。他の実施形態において、化学的構成体及び組成物は、パーキンソン病における運動機能障害の管理において、L-DOPAへの補助的治療として使用される。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
疼痛:
特定の実施形態において、本開示は、疼痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
NOP及びN/OFQペプチドは、脊髄の後角、大縫線核、及び中脳水道周囲灰白質領域を含む疼痛の処理に関与しているいくつかの領域内で集中した発現を示す。Nealら、1999年、J. Comp. Neurol.、406巻、503～547頁; Nealら、1999年、J. Comp. Neurol.、412巻、563～605頁。加えて、NOPアンタゴニストは疼痛モジュレーションに関わっている。Zaratinら、2004年、J. Pharmacol. Exp. Ther.、308巻、454～461頁; Shinkaiら、2000年、J. Med. Chem.、43巻、4667～04677頁; Zhangら、2015年、Br. J. Pharmacol.、172巻、571～582頁。疾患又は外傷を介して実質的な損傷が体組織に生じた場合、侵害受容器活性化の特徴は変化し、末梢で、損傷周辺で局在的に、及び侵害受容器が終結する箇所で中心的に増感作用が存在する。これらの作用は、増大した疼痛感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機序は、修理プロセスの発生をより良く可能にしうる保護的挙動を推進するのに有用となり得る。多くの慢性疼痛状態では、過敏症は治癒プロセスよりはるかに長く続き、多くの場合神経系損傷による。この損傷は、多くの場合不適応及び異常な活性に伴う感覚神経線維の異常をもたらす(Woolf & Salter、2000年、Science、288巻、1765～1768頁)。
いくつかの実施形態において、疼痛は急性疼痛である。急性疼痛は突然始まり、短命である(普通12週又はそれ未満)。急性疼痛は普通、特定の原因、例えば、手術、歯科技工、筋挫傷又は捻挫に起因する特定の損傷を伴い、多くの場合鋭く、激しい。急性疼痛は一般的に、いかなる持続性の心理的応答ももたらさない。
いくつかの実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。急性疼痛とは対照的に、慢性疼痛は長期的疼痛であり、通常3カ月超持続し、著しい心理的及び情緒的問題をもたらす。慢性疼痛の一般的例は神経障害性疼痛(例えば、有痛性の糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛)、手根管症候群、背痛、頭痛、がん性疼痛、関節炎疼痛及び慢性術後痛である。
いくつかの実施形態において、疼痛は臨床的疼痛である。臨床的疼痛は、患者の症状の中でも不快感及び異常な感受性を特徴とする場合に存在する。患者はかなり不均一な傾向にあり、様々な疼痛症状を示しうる。このような症状として以下が挙げられる: 1)鈍い、焼けるような、又は突き刺すような痛みとなり得る自発痛; 2)侵害刺激に対して誇張された疼痛反応(痛覚過敏);及び3)通常無害な刺激により生じる疼痛(異痛症; Meyerら、1994年、Textbook of Pain、13～44頁を参照されたい)。様々な形態の急性疼痛及び慢性疼痛を患っている患者は類似の症状を有しうるが、根底にある機序は異なることがあり、したがって、異なる治療戦略が必要となり得る。したがって、疼痛はまた、侵害受容性、炎症性及び神経障害性疼痛を含めた異なる病態生理に従い、いくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
いくつかの実施形態において、疼痛は神経障害性疼痛であり、この神経障害性疼痛は現在、神経系における一次病巣又は機能障害により開始される又は引き起こされる疼痛と定義される。神経損傷は外傷及び疾患により引き起こされる可能性があり、よって「神経障害性疼痛」という用語は、多様な病因を有する多くの障害を包含する。これらの障害として、これらに限定されないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、がんニューロパシー、HIVニューロパシー、幻肢痛、手根管症候群、中枢性脳卒中後中枢性疼痛、並びに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん及びビタミン欠損症に伴う疼痛が挙げられる。
いくつかの実施形態において、疼痛は炎症性疼痛である。炎症過程は、複雑な一連の生化学的及び細胞性事象であり、組織傷害又は生体異物の存在に応答して活性化し、その結果、膨潤及び疼痛を生じる(Levine及びTaiwo、1994年、Textbook of Pain、45～56頁)。関節炎疼痛は最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は先進国において最も一般的な慢性炎症性状態の1つであり、関節リウマチは能力障害の一般的な原因である。別のタイプの炎症性疼痛は炎症性腸疾患(IBD)に伴う疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連する疼痛である。これらの器官は生殖器官、脾臓及び消化系の一部を含む。内臓に関連する疼痛は、消化内臓痛及び非消化内臓痛に分類することができる。疼痛を引き起こす、共通して遭遇する消化管(GI)障害として、機能性腸疾患(FBD)及び炎症性腸疾患(IBD)が挙げられる。これらのGI障害は、現在では中等度にしか制御されていない広範囲な病態を含み、これら病態として、FBDに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS)及び機能性腹痛症候群(FAPS)、並びにIBDに関しては、クローン病、回腸炎及び潰瘍性大腸炎が挙げられ、これらすべては内臓痛を定期的に起こす。他のタイプの内臓痛として、月経困難症、膀胱炎及び膵炎及び骨盤痛に伴う疼痛が挙げられる。
いくつかの実施形態において、疼痛は頭痛であり、更に詳細には、片頭痛の頭痛又は片頭痛である。
賦活訓練
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体及びその組成物は、神経系機能を強化する又は神経学的障害に伴う神経学的機能障害を治療するための訓練プロトコルの効率を増加するための方法において賦活剤として使用される。そのような方法は、「賦活訓練」、更に詳細には、認知機能障害の場合には「賦活認知訓練」、運動機能障害の場合には「賦活運動訓練」として公知である。賦活剤は、認知又は運動機能を修復(又は強化)する方法が改善された性能又は機能的な向上に帰着する時間を短縮することによって、働くことができる。したがって、そのような賦活訓練は、根本的な陳述記憶、微細運動技能の性能、特定の移動機能、言語獲得、実行機能等特定の脳機能のための特定の訓練プロトコル、及び本開示の賦活剤の一般管理を含む。
訓練(又は「訓練プロトコル」)は、所望の利益を達成するために、例えば脳卒中後の運動欠損又は言語欠損を修復するために多くのセッションを必要とするのが一般的である。これは費用と時間がかかり、服薬遵守及び長い時間にわたって持続する現実世界の利益の実現を妨げるおそれがある。そのような訓練プロトコルの効率は、ある種の作用剤(賦活剤と呼ばれている)を訓練プロトコルと共に投与することによって改善されうる(例えば、米国特許第7,868,015号; 米国特許第7,947,731号; 米国特許出願公開第2008-0188525号を参照のこと)。訓練プロトコル(又は「訓練」)と組み合わせて投与されると、賦活剤は脳において標的とされたドメイン(又は「機能」)の機能再構築を強化する。
訓練プロトコルによって標的とされうる認知領域(又は「機能」)としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない。注意(例えば、持続的注意、分割的注意、選択的注意、処理速度); 実行機能(例えば、計画、決定、及び作業記憶); 学習及び記憶(例えば、即時記憶;自由再生、手掛かり再生、及び認識記憶を含めて、近接記憶; 並びにエピソード記憶、意味記憶、及び自伝的記憶等の顕在記憶(例えば、陳述記憶)と潜在記憶(例えば、手続記憶)とに分類することができる長期記憶); 言語(例えば、呼称、喚語、流暢さ、文法、及び構文を含めて表出性言語; 並びに受容性言語); 知覚-運動機能(例えば、視覚認知、視覚構成、知覚-運動、実行、及び認識の下に包含された能力); 並びに社会的認知(例えば、感情認知、心の理論)。特定の実施形態において、認知機能は学習及び記憶であり、更に詳細には長期記憶である。
訓練プロトコルによって標的とされうる運動ドメイン(又は機能)としては、全身制御、協応、姿勢、及び平衡; 両側協応; 上肢及び下肢の協応;筋力及び敏捷さ; 歩行運動及び動き; 運動計画及び統合; 手の協応及び器用さ ;粗大及び微細運動技能; 並びに目と手の協応に関与するものが挙げられるが、これらに限定されない。
訓練プロトコル
訓練プロトコル(又は「モジュール」)は、認知訓練及び運動訓練プロトコルを含む。訓練プロトコルは、当技術分野において周知であり、典型的にプロセス固有又は技能ベースでありうる一連の異なったエクササイズを含む。例えば、Kimら、2014年、J. Phys. Ther. Sci.、26巻、1～6頁、Allenら、2012年、Parkinson's Dis.、1～15頁; Jaeggiら、2011年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、108巻、10081～10086頁; Cheinら、2010年、Psychon. Bull. Rev.、17巻、193～199頁; Klingberg、2010年、Trends Cogn. Sci.、14巻、317～324頁; Owenら、2010年、Nature、465巻、775～778頁; Tsaoら、2010年、J. Pain、11巻、1120～1128頁; Lustigら、2009年Neuropsychol. Rev.、19巻、504～522頁; Park及びReuter-Lorenz、2009年、Ann. Rev. Psych.、60巻、173～196頁; Oujamaaら、2009年、Ann. Phys. Rehabil. Med.、52巻、269～293頁; Frazzittaら、2009年、Movement Disorders、8巻、1139～1143頁; Jaeggiら、2008年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、105巻、6829～6833頁; Volpeら、2008年、Neurorehabil. Neural Repair、22巻、305～310頁; Fischerら、2007年、Top. Stroke Rehab.、14巻、1～12頁; Jonsdottirら、2007年、Neurorehabil. Neural Repair、21巻、191～194頁; Stewartら、2006年、J. Neurol. Sci.、244巻、89～95頁; Krakauer、2006年、Curr. Opin. Neurol.、19巻、84～90頁; Bellevilleら、2006年、Dement. Geriatr. Cogn. Disord.、22巻、486～499頁; Klingbergら、
2005年、J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry、44巻、177～186頁; Deanら、2000年、Arch. Phys. Med. Rehabil.、81巻、409～417頁; Whitallら、2000年、Stroke、31巻、2390～2395頁; Hummelsheim及びEickhof、1999年、Scand. J. Rehabil. Med.、31巻、250～256頁; Merzenichら、1996年、Science、271巻、77～81頁; Merzenichら、1996年、Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol.、61巻、1～8頁; Rider及びAbdulahad、1991年、Percept. Mot. Skills、73巻、219～224頁を参照のこと。
プロセス特定の訓練は、注意、記憶、言語、実行機能又は運動機能等特定のドメインを改善することに集中する。ここで、訓練の目標は、同じ認知若しくは運動機能又はドメインに基づいて訓練活動から未訓練活動に移る一般的な改良を得ることである。
技能ベースの訓練は、新しい言語を学習する、楽器を演奏する、記憶を改善する、又は微細運動技能を学習する等特定の活動又は能力の性能を改善することを目標とする。そのようなプロトコル内の異なるエクササイズは、技能の基礎をなす1つ又は複数のドメイン内のコア成分に集中する。例えば、記憶を増加させるためのモジュールは、記憶処理、例えば事実の認識及び使用、並びに系統立った知識規則の獲得及び理解に関与する特定のドメインを対象とするタスクを含むことができる。
いくつかの実施形態において、一連のエクササイズは、単一の訓練セッションの一部分として投与される。一態様において、訓練プロトコルは複数の訓練セッションを含み、それぞれ別個の間隔で分かれている。別の態様において、性能を改善するのに十分な訓練セッションの数は、訓練単独で生成されたのに比べて低減されている。
別の態様において、賦活剤はNOP阻害剤であり、更に詳細には本開示の化学的構成体であり、訓練と共に投与される。「共に」という語句は、賦活剤が訓練時においてCREB経路機能を強化するという意味である。いくつかの実施形態において、欠損は運動欠損である。他の実施形態において、欠損は認知欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の両方の欠損を含むことができる。他の態様において、化合物は各訓練セッションの前及び最中に投与される。一態様において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は非ヒトであり、更に詳細には霊長類又はイヌである。
一態様において、本開示の化学的構成体又は組成物は、脳における認知機能をモジュレートすることが意図されている任意の心理療法の手法と共に賦活剤として使用され、それによって訓練の量、例えば、利益を達成するのに必要なセッションの数を低減させることによって、そのような療法の効能を強化させることができる。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
したがって、いくつかの実施形態において、開示は、神経学的障害を治療するための賦活訓練の方法であって、(a)神経学的障害に伴う神経学的機能障害の治療を必要とする動物に、前記動物による神経学的機能の性能の改善を生じるのに十分な条件下で訓練を提供する工程であって、その欠損は前記神経学的機能障害に伴うものである工程と、(b)前記訓練と併せて、動物に化学的構成体又は組成物を投与する工程と、(c)前記提供する工程及び投与する工程を1回又は複数回繰り返す工程と、(d)訓練単独で生じた性能の改善と比べて、性能の改善を生じるのに十分な訓練の量を低減させる工程とを含む方法における本明細書の化学的構成体又は組成物の使用を提供する。特定の実施形態において、動物はヒト対象である。一部の態様において、賦活訓練は賦活認知訓練である。一部の態様において、神経学的機能障害は認知機能障害である。一部の態様において、神経学的機能障害は運動機能障害である。特定の態様において、神経学的障害は脳卒中又は外傷性脳傷害である。一部の態様において、賦活訓練は、更に本明細書で記載されているような脳卒中後のリハビリテーション中に脳卒中患者に提供される。特定の態様において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、訓練は間隔をあけた訓練セッションを含む。他の実施形態において、訓練は集中した訓練セッションを含む。
動物技能プロトコル:
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体は、動物における認知及び運動技能を対象とする訓練プロトコルの効率を促進するために使用される。そのような賦活訓練(賦活剤及び訓練)は、認知又は運動技能を獲得するのに必要な時間を低減させ、及び/又は非ヒト動物における訓練単独で可能と考えられることを超える程度にまで機能又は認知能力を促進する。
特定の実施形態において、動物は非ヒト動物であり、更に詳細には介助動物である。介助動物は、イヌ、ミニチュアホース、及びオマキザルが挙げられるが、これらに限定されないカテゴリーである。介助動物は、公益事業又は民間事業に関与することができ、訓練プロトコルはこれらの支障に適宜対応する。例えば、公益事業を対象とする訓練プロトコルは公序維持、捜索及び救助、並びに密輸品探知を含み、民間事業を対象とする訓練プロトコルは民間警備、障害者支援、ヘルスケア、精神医療支援、及び病害虫防除を含む。
訓練プロトコルは、単一の技能、例えば、介助動物による特定の密輸品カテゴリーの検出等を対象とすることができる。他の実施形態において、訓練プロトコルは、介助動物の捜索及び救済訓練の基礎をなすもの等、技能の複雑なセットを対象とすることができる。したがって、技能の複雑なセットの場合、訓練は1つより多くのタスクを含むことになる。
したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、非ヒト動物に1種又は複数の技能を教示する方法であって、(a)それを必要とする非ヒト動物にNOP阻害剤を投与する工程と、(b)1種又は複数の技能の性能を改善するのに十分な条件で、動物に訓練を供する工程と、(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、性能を改善するのに十分な訓練の量が、訓練単独で生じたのに比べて低減される工程とを含む方法を提供する。
脳卒中
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体及び組成物は、心的外傷依存性機能喪失、更に詳細には、脳卒中を治療する方法において有用である。脳卒中は、成人における重篤な長期的能力障害の主な原因であり、世界中で2番目に多い死因である(例えば、Goら、2014年、Circulation、129巻、e28～e92頁)。脳卒中は、2つの主要な種類で構成される: 1)虚血性脳卒中、これは、脳に血液を供給する血管が凝血塊の形成により遮断された場合生じる(すべての脳卒中の85%)及び2)出血性脳卒中、これは、脳内で血管が断裂した場合生じる(すべての脳卒中の13～15%)。脳卒中のケアは、脳卒中の急性期及び脳卒中の脳卒中後期の間に機能を修復することを対象とするその後のリハビリ療法の間の医学的介入を含む時間的連続体である。
急性期治療:
脳卒中の発症後の治療は、虚血性又は出血性脳卒中によって引き起こされた初期損傷を直接標的とする。虚血性脳卒中に対する急性期治療のオプションは、凝血塊を凝固分析するための静脈内組み換え型組織プラスミノゲン活性因子(r-tPA)を用いた薬物療法、又は凝血塊を物理的に除去する血管内手術又は機械的血栓切除術の使用を含む。出血性脳卒中に対する急性期治療オプションは通常、介して断裂を物理的に修理するための血管内又は外科手術を含む。
脳卒中後のリハビリテーション:
脳卒中の急性期後、通常では、患者が医学的に安定化した後、脳卒中治療の焦点は、リハビリテーションにより機能を修復することに移動する。脳卒中の重症度及び場所並びに急性の治療介入のタイミング及び有効性に応じて、脳卒中後の症状は持続することもあり、運動欠損(例えば、不全片麻痺、失行症)、発話能力機能障害(例えば、失語症)、視力機能障害(例えば、視野損失)、感情及び挙動の変化(例えば、うつ病、不安)、並びに精神的及び認知性の変化(例えば、混乱、感情鈍麻、認知機能障害)を含むことができる(Winsteinら、2016年、Stroke、47巻、e98～e169頁)。リハビリテーション(「脳卒中リハビリテーション」又は「脳卒中後のリハビリテーション」とも呼ばれる)は、脳卒中後の欠損、例えば、初期脳卒中損傷後に持続する認知及び運動欠損を対象とする。目標は、神経学的機能、例えば、物理的、知的、心理学的、及び社会的機能をできる限り元に戻し、回復させて、永久組織損失を補償することである(例えば、1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation)。
脳卒中リハビリテーションは、典型的に医療専門家のチームによって調整される包括的プログラムであり、作業療法士、言語療法士、及び理学療法士を含むことができる。チームの理学療法士は、例えば患肢における動き及び強さの範囲を維持する及び元に戻す、歩行時の動きやすさを最大限にする、手先の器用さを改善する、かつ他の運動及び感覚運動機能を修復することに集中することができる。精神保健専門家は、認知的技能の損失の治療に関与することができる。リハビリテーションサービスはリハビリテーション病院、長期療養施設、外来診療所、又は自宅等複数の環境で行われうる。
脳卒中によって影響を受けた(またリハビリテーション時に標的とされうる)神経学的機能としては、認知及び運動機能の機能障害が挙げられる。認知機能障害は、例えば発言又は書き物を理解する際の欠損(失語症)として、正しい単語を知っているが、それらをはっきりと言うのに苦労する際の欠損(構音障害)として、かつ注意、推論、計画、実行、並びに学習及び記憶等他の認知機能における欠損として表れうる。運動機能障害は、例えば平衡又は協応に関する問題として、歩調や歩行速度等の粗大運動技能における欠損として、微細運動技能又は手先の器用さにおける欠損として、かつ上肢及び下肢機能における欠損として、全側面又は腕若しくは脚のみに影響を及ぼしうる身体の片側の衰弱(不全片麻痺)又は麻痺(片麻痺)として表れうる。
米国では、70万人を超える人々が毎年脳卒中を患っており、これらの3分の2が生存し、リハビリテーションを必要とする。残念なことに、回復は一般的に部分的でしかなく、かなりの欠損が多くの患者において持続する(例えば、Gordonら、2004年、Stroke、35巻、1230～1240頁)。例えば、標準的なリハビリテーション後、およそ30%～60%の患者が彼らの麻痺性/麻痺の腕を機能的に使用できないままであり(Gowland、1982年、Physiother. Can.、34巻、77～84頁; Kwakkelら、1996年、Age Ageing、25巻、479～489頁)、集中的リハビリテーションの努力にもかかわらず、自分の腕の完全な機能的回復に到達するのはおよそ5%～20%のみである(Nakayamaら、1994年、Arch. Phys. Med. Rehabil.、75巻、394～398頁)。
本明細書で論じたように、本開示の化学的構成体、及びその組成物は、神経学的機能障害を治療するための訓練プロトコルの効率を増加させるために賦活剤として使用され、これは、脳卒中等の外傷性事象による機能障害を包含する。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、脳卒中後のリハビリテーション中に神経学的欠損を治療する方法であって、(a)それを必要とする対象に、対象の脳卒中からの回復中に本明細書で開示されているNOP阻害剤を投与する工程と、(b)神経学的機能の性能を改善するのに十分な条件で、対象に訓練を供する工程であって、その機能障害は欠損による障害である工程と、(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返すことによって、訓練単独でもたらされる量と比較して、性能を改善させるための訓練の量が低減する工程とを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、投与は、急性段階の間に開始することができる。他の実施形態において、NOP阻害剤は急性段階の後のみ、すなわち、脳卒中後のリハビリテーションの間に投与され、これは、亜急性及び慢性段階を含んでもよい。いくつかの実施形態において、投与は、急性段階及び脳卒中後の段階の間に生じる。いくつかの実施形態において、NOP阻害剤は慢性的に投与されるが、これは、脳卒中の急性段階が終了し、患者が医学的に安定化した後の長期的使用にNOP阻害剤が適応されることを意味する。
他の実施形態において、対象は脳卒中後の患者であり、及びNOP阻害剤は、損なわれた神経学的機能から生じた脳卒中の欠損(又は「脳卒中後の欠損」)を治療するために脳卒中リハビリテーションの間に投与される。いくつかの実施形態において、欠損は、上肢又は下肢の運動欠損を含む運動欠損である。他の実施形態において、欠損は、認知欠損、例えば、失語症、失行症等、並びに精神的及び認知性の変化、特に、記憶形成の欠損、更に詳細には、長期的記憶形成における欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の欠損を含むことができる。別の態様において、訓練は、神経学的機能を対象とする一連のタスクを含む。特定の態様において、訓練の量の低減は訓練セッションの数の低減である。
別の実施形態において、投与する工程(a)は訓練する工程(b)と共に行われる。一態様において、対象はヒトである。別の態様において、対象はニューロン幹細胞操作を受けた。他の態様において、化合物は各訓練セッションの前及び最中に投与される。
外傷性脳傷害:
いくつかの実施形態において、化学的単位及び組成物は外傷性脳傷害(TBI)を治療する方法に有用であり、更に具体的な実施形態において、初期の外傷後のTBIのリハビリテーション時に運動又は認知機能障害を治療するのに有用である。
脳内損傷としても公知のTBIは、外部の力で脳が損傷した場合に生じる。TBIは、重症度、機序(閉鎖性又は穿通性の頭部外傷)、又は他の特徴(例えば、特定の場所又は広範囲に及ぶ領域にわたり生じる)に基づき分類することができる。TBIは、物理的、認知性、社会的、感情的、及び挙動の症状をもたらすことができる。原因には、転倒、車の衝突、銃弾による傷害、及び火薬が含まれる。結果は、完全な回復から永久の能力障害又は死亡までの範囲にわたりうる。
脳卒中ケアのように、TBIの事例は、損傷それ自体を対象とする急性の(又は亜急性)治療及び機能の修復を対象とするその後のリハビリ療法を含む時間的連続体である。
したがって、いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体及び組成物は、TBIの急性の(又は亜急性)段階の間有用であり、この間、これらの投与は、以下の第一次損傷の後の神経炎症及び神経変性の事象を治療することができる。
いくつかの実施形態は、障害を受けた神経学的機能によって生じたTBI欠損(又は「TBI後の欠損」)を治療するためのTBIリハビリテーション時、NOP阻害剤の使用を提供する。いくつかの実施形態は、TBI後のリハビリテーション時に神経学的欠損を治療する方法であって、(a)それを必要とする対象に、対象のTBIからの回復時にNOP阻害剤を投与する工程と、(b)神経学的機能の性能を改善するのに十分な条件下で対象に訓練を供する工程であって、その機能障害は欠損によるものである工程と、(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、性能を改善するのに十分な訓練の量が訓練単独で生成されたのに比べて低減される工程とを含む方法を提供する。
一態様において、NOP阻害剤は、本開示の化学的構成体、更に詳細には、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、欠損は運動欠損である。他の実施形態において、欠損は認知欠損であり、特に記憶形成における欠損であり、更に詳細には長期記憶形成の欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の欠損を含むことができる。別の態様において、訓練は、神経学的機能を対象とする一連のタスクを含む。特定の態様において、訓練の量の低減は訓練セッションの数の低減である。
別の実施形態において、投与する工程(a)は訓練する工程(b)と共に行われる。一態様において、対象はヒトである。別の態様において、対象はニューロン幹細胞操作を受けた。他の態様において、化合物は各訓練セッションの前及び最中に投与される。
末梢障害
いくつかの実施形態において、本開示は、末梢障害(すなわち、第一次神経学的障害以外の障害)を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示されている化学的構成体又は組成物を投与する工程を含む方法を提供する。これらの方法の一実施形態において、化学的構成体は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。更に詳細には、化学的構成体は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、若しくは(If)の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本開示の化合物及び組成物で治療することができる末梢障害は、これらに限定されないが、心血管、腎臓、肺(呼吸器)、消化管、肝臓、尿生殖器、代謝、及び炎症性障害を含む。末梢障害はまた、ノシセプチン若しくはNOPシグナル伝達の変化又はドーパミン作動性シグナル伝達活性の低減を特徴とする疾患及び状態(第一次神経学的障害以外)を含む。
特定の実施形態において、末梢障害は心血管障害であり、この心血管障害は、動脈圧障害、狭心症、冠動脈疾患、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、心臓の虚血性疾患、心房及び心室性不整脈、高血圧性血管系疾患、末梢血管性疾患、肺動脈高血圧、及びアテローム性動脈硬化症を含む。例えば、NOP受容体は、血管及び心臓を神経支配する交感神経及び副交感神経線維上に見出される。とりわけ、これらの受容体は持続的に活性化されるようにはみえず、代わりに炎症、動脈の高血圧、及び心臓又は脳の循環虚血の病態生理においてある役割を果たしているようにみえる。Malinowskaら、2002年、J. Physiol. Pharmacol.、53巻、301～324頁。
特定の実施形態において、末梢障害は腎障害であり、腎障害は、水排泄、ナトリウムイオン排泄、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)、腎臓動脈狭窄、腎盂腎炎、糸球体腎炎、腎臓腫瘍、多発性嚢胞腎、腎臓の損傷、放射線から生じた腎臓の損傷、及び常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)を含む。
特定の実施形態において、末梢障害は呼吸障害であり、呼吸障害は、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、閉塞性肺疾患、及び肺機能の変化を含む。
いくつかの実施形態において、末梢障害は消化器疾患であり、消化器疾患は、潰瘍、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、下痢、便秘を含む。
いくつかの実施形態において、末梢障害は肝臓障害であり、肝臓障害は、慢性肝疾患及び腹水を伴う肝硬変症を含む。
いくつかの実施形態において、末梢障害は尿生殖器障害であり、尿生殖器障害は、過活動性膀胱、多尿、便意切迫、尿失禁(UI)、切迫性尿失禁、頻尿、夜間頻尿、ストレス失禁、及び混合型尿失禁を含む。ラットにおいて静脈内又は側脳室内に投与された場合、例えば、N/OFQは排尿反射を阻害する。Giulianiら、1998年、Br. J. Pharmacol.、124巻、1566～1572頁; Lecciら、2000年、J. Urol.163巻、638～45頁; Lecciら、2000年、Peptides、21巻、1007～1021頁。これら及び他の実験は、NOPアンタゴニストは排尿反射応答を増加させ、膀胱能力を減少させ、又は排尿反射の機能障害により保持状態を逆転させることができることを示唆している。
いくつかの実施形態において、末梢障害は代謝障害、例えば、真性糖尿病及び尿崩症を含む糖尿病である。例えば、ノシセプチン反応性細胞は、正常ラットと糖尿病性ラットの両方の膵臓の膵島の中心部及び末梢領域に見出されるが、対照と比較して糖尿病性ラットでは有意により低い。Tariqら、2015年、Pancreas、44巻、602～607頁。
いくつかの実施形態において、末梢障害は炎症性又は免疫媒介性障害であり、敗血症、大腸炎、パーキンソン病、又は関節炎を含む。免疫系由来の細胞はNOPを発現し、並びにN/OFQを分泌する。より小さな血管内で(15～40μm)、N/OFQはまた、炎症性応答と共に拡大、例えば、後毛細管細静脈内の浸透率及び白血球内皮の相互作用の増加を誘発する。Brookesら、2007年、Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、293巻、H2977～H2985頁。NOP活性化は白血球移動、サイトカイン及びケモカイン産生、及びリンパ球増殖に影響を与えることができる。Gavioliら、2015年、Vitam. Horm.、97巻、241～266頁。
組合せ治療
本開示の化学的構成体及び組成物は、単剤療法として、又は組合せ療法の一部として投与することができる。「単剤療法」とは、1つの(例えば、1つ及び1つのみの)治療的に有効な化学的構成体又はその組成物の送達に基づく治療レジメンを指す。
組合せ療法では、本開示の1種又は複数の化学的構成体又は組成物は、同時投与する、又は1種又は複数の追加の作用剤(又は療法)、例えば、当技術分野で公知の追加の薬剤(又は治療法)と組み合わせて使用することができる。そのような投与は同時でも、逐次でも、時間差でもよい。特定の実施形態において、追加の薬剤(又は療法)は、異なる標的又は様式(例えば、NOP阻害剤ではないもの)に基づく。
いくつかの実施形態において、組合せは、付加物(又は補助的)療法の一部として投与され、この場合1種の作用剤は、第一次作用剤の有効性を補助する又は最大にするために、第一次作用剤に加えて付与される。
特定の実施形態において、組合せを投与して、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、不安及びうつ病性障害、又は脳卒中を治療する。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されている化学的構成体又は組成物は、パーキンソン病又は関連障害を治療するための、レボドパ等のドーパミン前駆体と併せて、補助療法として投与される。
統合失調症の例示的な治療剤としては、クロザピン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、及びイロペリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
パーキンソン病の例示的な治療剤としては、ドーパミン製剤(レボドパなどのドーパミン前駆体を含む)、ドーパミンアゴニスト、又はCOMT剤(カテコールメチルトランスフェラーゼの作用を阻害する薬物)が挙げられるが、これらに限定されない。
アルツハイマー病の例示的な治療剤としては、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、大麻様カンナビノイド、及びメマンチンが挙げられるが、これらに限定されない。
ハンチントン病(又は他の運動障害)の例示的な治療剤としては、テトラベナジン、並びにハロペリドール、クロルプロマジン、リスペリドン、及びクエチアピン等の抗精神病薬、並びに舞踏病又は関連運動障害を治療する際に有益でありうるレベチラセタムやクロナゼパム等の抗てんかん薬を挙げることができるが、これらに限定されない。
不安又はうつ病の例示的な治療剤としては、ベンゾジアゼピン及び他の抗不安薬; セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン等のセロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、及びトラゾドン; デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、及びベンラファキシン等のセロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI); アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、及びトリミプラミン等の三環式抗うつ薬(TCA); イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリン、及びトラニルシプロミン等のモノアミン酸化酵素阻害剤(MAOI); 並びに、マプロチリン、ブプロピオン、ビラゾドン、ネファゾドン、トラゾドン、ボルチオキセチン、及びミルタザピン等の他のクラスの薬物が挙げられるが、これらに限定されない。
脳卒中を治療するための例示的な作用剤として、血栓溶解剤(例えば、ストレプトキナーゼ、アシル化プラスミノゲン-ストレプトキナーゼ活性因子複合体(APSAC)、ウロキナーゼ、単鎖ウロキナーゼ-プラスミノゲン活性因子(scu-PA)、抗炎症剤、トロンビン様酵素、組織プラスミノゲン活性因子(t-PA); 抗凝血剤(例えば、ワルファリン又はヘパリン); 抗血小板薬(例えば、アスピリン); 糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤; グリコサミノグリカン; クマリン; GCSF; メラトニン; アポトーシス阻害剤(例えば、カスパーゼ阻害剤)、抗酸化剤(例えば、NXY-059); 及び神経保護剤(例えば、NMDA受容体アンタゴニスト又はカンナビノイドアンタゴニスト)が挙げられるが、これらに限定されない。
片頭痛の頭痛を治療するための例示的薬剤として、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコミン、エルゴコミニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルジドオキセトロン、及びピゾチリンが挙げられる。
追加の活性剤の上記の一覧は、完全に包括したものではなく例示したものである。上記リストに含まれていない追加の活性剤は、式(I)の化合物、例えば、本明細書に記載されている末梢障害を治療することが知られているもの等と組み合わせて投与することができる。追加の活性剤は、その承認された処方情報に従って投与されるが、いくつかの実施形態において、追加の活性剤を典型的に処方される用量より少なく投与してもよい。
本開示を以下の非限定的な実施例によって更に説明する。これらの実施例は、例示にすぎないと考えられ、1つ又は複数の実施形態の範囲を限定するもの、また添付の特許請求の範囲で定義されるものであると解釈されるべきではない。
調製例
次に、例示的化合物を、下記のそれらの一般調製のための例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することにより記載する。
本明細書中の様々な化合物を得るために、出発材料は、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために適宜保護を行い又は行わずに反応スキームを通して保有されるように、適当に選択されうることを当業者は認識する。或いは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して保有され、所望の置換基で適宜置換されうる好適な基を用いることが必要であり又は望ましいことがある。別段の指定のない限り、可変要素は、式(I)を参照して以上に定義されている通りである。反応は、-100℃から溶媒の還流温度の間で実施することができる。反応は、通常の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱することができる。反応は、密封圧力容器内で溶媒の通常の還流温度を超えて行うこともできる。
略語
明細書には多数の略語が含まれるが、それらの定義を次の表１に列挙する。
Figure 0007386797000029
Figure 0007386797000030
Figure 0007386797000031
Figure 0007386797000032
合成スキーム
Figure 0007386797000033
スキームAに従い、場合によって置換されている、2-(2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール(IV-A)は、市販の出発材料から3つのステップで合成することができる。例えば、エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテートを式(I-A)の置換アリールハロゲン化物(式中、XはI、Cl又はBrである)で、n-ブチルリチウム等の塩基を使用して、THF等の溶媒中、-78℃～rtの範囲の温度で処理することにより、式(II-A)のヒドロキシ置換化合物(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R1は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)が得られる。次に、トリフルオロ酢酸を用いた、ジクロロメタン等の溶媒中での処理、又はp-トルエンスルホン酸を用いた、トルエン等の溶媒中での処理により、式(III-A)のシクロヘキセン化合物が得られる。代替として、式(II-A)の化合物を、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム水酸化物(バージェス試薬)で、トルエン等の溶媒中で、rt～100℃の範囲の温度で、時には80℃で処理することによっても、式(III-A)のシクロヘキセン化合物が得られる。
最後に、エチルエステルの還元は、当業者に公知の標準的条件下で、還元剤の添加により達成することができる。例えば、(III-A)を水素化リチウムアルミニウムで、THF等の溶媒中、-78℃～rtの範囲の温度で、時には0℃～rtの範囲の温度で処理することにより、式(IV-A)のアルコール(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R1は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)が得られる。代替として、DIBALによる、THF等の溶媒中、-78℃の温度での処理により、第一級アルコール生成物が得られる。
Figure 0007386797000034
式(V-B)の置換シクロヘキシル化合物は、スキームBにおいて上に示されている通り、いくつかの方式で合成することができる。
1つの事例では、エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテートを、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド及びリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基により、THF等の溶媒中、-78℃～0℃の範囲の温度で、時には-40℃の温度で処理することにより、エチル2-(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテートが得られる。トリフル酸塩生成物と、式(I-B)又は(II-B)のそれぞれ置換ボロン酸又はボロン酸エステル(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R2は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)とを、当業者に公知の条件下、例えば、炭酸ナトリウム等の塩基、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の触媒の存在下、ジメトキシエタン等の溶媒中、rt～100℃の範囲の温度、時には70℃の温度で鈴木カップリングすることにより、式(III-B)の化合物が得られる。代替として、エチル2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテートと、式(IV-B)の臭化アリールとを、上記に記載されている条件と類似の条件下、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体等の存在下、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、ジオキサン等の溶媒中、rt～100℃、時には70℃の範囲の温度で鈴木カップリングして、式(III-B)の化合物が得られる。
当業者に公知の様々な水素化条件下での、(III-B)の二重結合のその後の還元、これに続くエチルエステルの第一級アルコールへの還元により、式(V-B)の化合物(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R2は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)が得られる。例えば、式(III-B)の化合物を、活性化パラジウム担持炭素等の触媒で、水素気体雰囲気下、メタノール又は酢酸エチル等の溶媒中、rt～80℃の範囲の温度で、時には50℃で処理することにより、置換シクロヘキシル類似体が得られる。代替として、二重結合のHAT(水素原子移動)還元は、式(III-B)の化合物を、トリス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)マンガン(III)(Shenvi水素化触媒)で、フェニルシラン及びtert-ブチルヒドロペルオキシドの存在下、イソプロパノール等の溶媒中、rt～80℃の範囲の温度、時には50℃で処理することにより達成される。その後のエチルエステルの還元を、当業者に公知の条件、例えば、スキームAに記載されているような、水素化リチウムアルミニウム又はDIBALによる処理を用いて達成することにより、式(V-B)の化合物がcis及びtrans異性体の混合物として得られる。同様の方式で、式(V-B)の化合物は、式(IV-A)の化合物の二重結合の還元により合成することができる。例えば、酸化白金(IV)等の触媒により、水素雰囲気下、時には200psiの水素の雰囲気下、酢酸イソプロピル等の溶媒中、rt～50℃の範囲の温度で、時にはrtで処理することにより、式(V-B)の化合物(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R2は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)が得られる。
最後に、式(V-B)の化合物のキラルSFC分離により、式(VI-B)及び(VII-B)のそれぞれ純粋なcis及びtrans異性体が得られる。
Figure 0007386797000035
式(V-C)のメチル置換アリールシクロヘキシル化合物の合成は、スキームCに従い5つのステップで達成することができる。
エチル2-(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテート及びビス(ピナコラト)ジボロンを、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等のリガンド、酢酸カリウム等の塩基、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体等の触媒、及びジオキサン等の溶媒の存在下、rt～100℃の範囲の温度で、時には80℃で、パラジウム触媒カップリングすることにより、エチル2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテートが得られる。式(I-C)のブロモ-置換アリールヨウ化物を、炭酸ナトリウム等の塩基、及びジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体等の触媒、及びジオキサン等の溶媒の存在下、rt～100℃の範囲の温度で、時には70℃で鈴木カップリングすることにより、式(II-C)の臭化アリール(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R3は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)が得られる。(II-C)とトリメチルボロキシンとを、炭酸カリウム等の塩基、及びジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体等の触媒、及びN,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒の存在下、rt～100℃の範囲の温度で、別の鈴木カップリングを行うことにより、式(III-C)のメチル-置換アリールシクロヘキセンが得られる。
当業者に公知の様々な水素化条件下での(III-C)の二重結合のその後の還元、これに続く、エチルエステルの第一級アルコールへの還元により,式(V-C)の化合物が得られる。例えば、式(III-C)の化合物を、活性化パラジウム担持炭素等の触媒で、水素気体雰囲気下、100psiの圧力で、メタノール又は酢酸エチル等の溶媒中、rt～80℃の範囲の温度で、時には50℃で処理することにより、置換シクロヘキシル(IV-C)が得られる。エチルエステルのその後の還元を、当業者の公知の条件を使用して、スキームAに記載されているような水素化リチウムアルミニウム又はDIBALによる処理で達成することにより、式(V-C)の第一級アルコール(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R3は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)が、cis及びtrans異性体の混合物として得られる。
Figure 0007386797000036
スキームDに従い、2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エタン-1-オールは、市販の出発材料から4つのステップで合成することができる。n-ブチルリチウム等の塩基を使用して、THF等の溶媒中で、スキームAに記載されている方式と類似の方式で、エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテートを、2-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロピリジンで処理することにより、予期せぬ化合物エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテートが得られる。次に、エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテートを、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム水酸化物(バージェス試薬)で、スキームAに記載されているように、例えば、トルエン中、80℃で処理することにより、エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテートが得られる。バージェス試薬の代替として、スキームAに記載されているような、トリフルオロ酢酸又はp-トルエンスルホン酸での処理によってもまた、エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテートが得られる。
二重結合の還元は、V-Bの合成に対してスキームBに記載されているように、当業者に公知の様々な方法で達成される。1つの事例において、トリス(2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオナト)マンガン(III)(Shenvi水素化触媒)による、フェニルシラン及びtert-ブチルヒドロペルオキシドの存在下、イソプロパノール等の溶媒中、rt～80℃の範囲の温度での、時にはrtでの、二重結合のHAT(水素原子移動)還元により、エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)アセテートが得られる。その後のエチルエステルの還元を、当業者に公知の条件を使用して、スキームAに記載されているように、水素化リチウムアルミニウム又はDIBALで処理することで達成することにより、2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エタン-1-オールが、cis及びtrans異性体の混合物として得られる。
Figure 0007386797000037
式(VI-E)の場合によって置換されている、4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニルは、4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(IV-E)から、スキームEに示されているようにいくつかの方式で合成することができる。
4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(IV-E)の合成は、市販のエチル2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)アセテート(I-E)から開始して4つのステップで達成される。エチル2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)アセテート(I-E)を、水素化リチウムアルミニウム又はDIBAL等の還元剤で、以前に記載されている通り処理することにより、第一級アルコールが得られる。次いで、水素化ナトリウムによる、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中での処理、これに続く臭化ベンジルの添加により、8-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(II-E)が得られる。次に、ジオキソランのケトンへの変換を、塩酸等の酸による、アセトン等の溶媒中での処理により達成することで、4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサン-1-オン(III-E)が得られる。次いで、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドを、LHMDS等の塩基の存在下、THF等の溶媒中で、0℃～rtの範囲の温度で加えることで、4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(IV-E)が得られる。
4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(IV-E)は、(IV-E)とボロン酸又はボロン酸エステルとの直接的鈴木カップリングにより、又はトリフレートのボロン酸エステルへの変換、これに続くハロゲン化アリール又はヘテロアリールハロゲン化物での処理のいずれかにより、式(VI-E)の化合物へと変換することができる。例えば、(IV-E)を、式(V-E)のボロン酸(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R5は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)により、当業者に公知の条件を使用して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の触媒の存在下、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、ジメトキシエタンと水の混合物中で、rt～100℃の範囲の温度で、時には85℃で処理することにより、式(VI-E)の化合物が得られる。代替として、(IV-E)を、ビス(ピナコラト)ジボロンにより、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等の触媒の存在下、ジオキサン等の中で、30℃～100℃の範囲の温度、時には70℃で処理することにより,2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(VII-E)が得られる。その後、式(VIII-E)のハロゲン化アリール(式中、XはI、Cl又はBrである)で、以前に記述された鈴木カップリング条件を使用して処理することにより、式(VI-E)の化合物(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R5は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)が得られる。
二重結合の還元及びベンジル保護基の除去を、1つのステップ、又は2つの、順次的ステップで達成して、式(X-E)の化合物を得ることができる。アルケン及びベンジル基の同時還元は、活性化パラジウム担持炭素又は酸化白金(IV)等の触媒を使用して、水素雰囲気下、1atm～200psiの範囲の圧力、時には30psi、時には50psi又は時には100psiで、メタノール又は酢酸エチル等の溶媒中、rt～50℃の範囲の温度で水素化することにより達成される。代替として、保護基の連続的還元及び除去は、最初に、(VI-E)をトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)ジクロリドで、水素雰囲気内で、メタノール等の中で処理することにより達成され、式(IX-E)の化合物が得られる。次いで、ベンジル保護基の除去をジクロロメタン中で三塩化ホウ素を加えて達成することにより、式(X-E)の化合物(式中、各Yは、独立して、C又はNであり、R5は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)が、cis及びtrans異性体の混合物として得られる。
Figure 0007386797000038
式(VII-F)のcis化合物を得るための面選択的合成は、スキームFに示されているように市販の出発材料から5つのステップで達成される。最初に、式(I-F)の化合物を1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(II-F)へ、2-メチルテトラヒドロフラン等の溶媒中、0℃～rtの範囲の温度でグリニャール添加することにより、式(III-F)に対するヒドロキシル置換化合物(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R6は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)が得られる。エタン-1,2-ジオールの存在下、トルエン等の中で、50℃～120℃の範囲の温度で、時には120℃で、p-トルエンスルホン酸で処理して、脱水を達成することにより式(IV-F)の化合物が得られる。
二重結合の還元を塩基の存在下での水素化により達成することにより、式(V-F)の化合物が得られる。例えば、(IV-F)を酸化白金(IV)で、水素下、及び水素大気で、1atm～200psiの範囲の圧力で、時には200psiで、炭酸セシウム等の塩基の存在下、酢酸エチル等の中で処理することにより、式(V-F)の化合物(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R6は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)が得られる。酸性条件下でのその後のジオキソラン基の除去、例えば、p-トルエンスルホン酸により、水とトルエンの溶媒混合物中、rt～100℃の範囲の温度で、時には90℃で処理することにより、式(VI-F)のシクロヘキサノンが得られる。Horner-WadsworthEmmonsオレフィン化、これに続く二重結合及びエチルエステルの連続的還元により、cisとtransの比>98:2で、式(VII-F)のcis-化合物が得られる。例えば、tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)アセテートを、Tert-ブトキシドナトリウム等の塩基で、テトラヒドロフラン等の溶媒中、50℃で処理し、これに続いて(VI-F)を0℃で加えることにより、中間体エノンが得られる。その後、L-セレクトリドを、-30℃～0℃の範囲の温度で加えることにより、二重結合の還元が生じ、cis-異性体が得られる。rt～50℃の範囲の温度での更なる還元により、エチルエステルの第一級アルコールへの還元が生じ、式(VII-F)の化合物(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R6は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)が得られる。
Figure 0007386797000039
スキームGに従い、tert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)カルバメート(VI-G)は、市販の2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタン-1-オール(I-G)から5つのステップで合成することができる。最初に、(I-G)を、塩化トシルにより、トリエチルアミン、及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の中で処理して、トシレートの形成を達成することにより、2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(II-G)が得られる。次いで、tert-ブチルN-(オキサン-4-イル)カルバメートを、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド等の中で、rt～100℃の範囲の温度で、時には50℃で加えることで、tert-ブチル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(III-G)を生成する。tert-ブチル(2-(4-オキソシクロヘキシル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(IV-G)を得るためのジオキソラン基の除去は、ヨウ素により、アセトン等の中で、rt～80℃の範囲の温度で、時には60℃で処理することにより達成される。トリフレートの形成、これに続く、スキームEに記載されている条件と類似の、当業者に公知の条件を使用した、ビス(ピナコラト)ジボロンによる鈴木カップリングにより、tert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)カルバメート(VI-G)が得られる。
Figure 0007386797000040
式(III-H)の4置換-4-アミノテトラヒドロピランは、スキームHに示されているように、2つの独立した合成経路を使用して、2つのステップで合成することができる。1つの事例では、当業者に公知の標準的なアミドカップリング条件、例えば、DIEA等の塩基の存在下、DMF等の溶媒中、rt～100℃の範囲の温度での、HATUでの処理を使用して、式(I-H)の酸と、置換アミンとのアミドカップリングを行うことにより、式(II-H)のアミド(式中、R7はC1～4アルキルである)が得られる。酸性条件下でのt-ブトキシカルボニル保護基のその後の除去、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸での、ジオキサン又はジクロロメタン等の溶媒中、rt～50℃の範囲の温度での、数時間の処理により、式(III-H)の置換テトラヒドロピランアミンが得られる。
代替方法を使用して、ベンジル(4-(メチルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(IV-H)を、塩化オキサリルにより、触媒量のDMFの存在下、ジクロロメタン等の溶媒中で処理することにより、3,8-ジオキサ-1-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン(V-H)が得られる。THF及びIPA等の溶媒混合物中、rt～100℃の範囲の温度で、時には70℃でのその後の置換アミンの添加により、式(III-H)の化合物(式中、R7はC1～4アルキルである)が得られる。
Figure 0007386797000041
式(IV-I)及び(V-I)の化合物、並びに式(VIII-I)及び(IX-I)の化合物は、スキームIに従い、式(I-I)の第一級アルコールから3つのステップで合成することができる。式(II-I)のアルデヒドは、ジクロロメタン等の溶媒中、0℃～80℃の範囲の温度でのデスマーチン酸化により得ることができる。次いで、4置換テトラヒドロピラン-4-アミンによる、当業者に公知の条件下での還元的アミノ化により、式(III-I)の化合物(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R8は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシである)が得られる。具体的には、還元的アミノ化条件は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロエタン等の溶媒中でのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の添加を含み得る。代替として、式(II-I)のアルデヒドを、ジクロロエタン及びメタノール中、室温で、4置換テトラヒドロピラン-4-アミンで処理することにより、イミンの形成が得られ、これを、続いて水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を使用して還元させることにより、式(III-I)の化合物(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R8は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシであり、R9は、-H、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-C(O)C1～4アルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、又は-C(O)N(C1～4アルキル)2である)を、cis及びtrans異性体の混合物として得ることができる。キラルSFCでの分離により、式(IV-I)の純粋なtrans-異性体及び式(V-I)の純粋なcis-異性体が得られる。
類似の方式による、上記に記載されている条件下でのエチル4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレートでの還元的アミノ化により、式(VI-I)のエステル化合物が得られる。塩基性条件下で、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム等により、エタノール及びテトラヒドロフラン等の混合物中、rt～60℃の範囲の温度で、エチルエステルを連続的に加水分解し、これに続いて当業者に公知の条件下でアミドカップリングすることにより、式(VII-I)のアミド(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R8は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシであり、R10は-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、又は-C3～6シクロアルキルである)が、cis及びtrans異性体の混合物として得られる。キラルSFCでの分離により、式(VIII-I)の純粋なtrans-異性体及び式(IX-I)の純粋なcis-異性体が得られる。
Figure 0007386797000042
式(IV-J)及び(V-J)の化合物は、スキームJに従い、式(I-J)の第一級アルコールから3つのステップで合成することができる。式(II-J)のアルデヒドは、スキームIに記載されているように、デスマーチン酸化により得ることができる。次いで、4置換テトラヒドロピラン-4-アミンによる、当業者に公知の条件下での還元的アミノ化により、式(III-J)の化合物(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R11は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシであり、R12は、独立して、ハロ、-OH、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から選択される)が得られる。スキームIに記載されているような、当業者に公知の条件下でのその後の還元アミノ化により、式(III-J)の化合物が、cis及びtrans異性体の混合物として得られる。二重結合の還元は、当業者に公知の水素化条件、例えば、パラジウム担持炭素又は酸化白金(IV)の、エタノール又はメタノール等の溶媒中、水素雰囲気下での添加を使用して達成される。キラルSFCでの分離により、式(IV-J)の純粋なtrans-異性体及び式(V-J)の純粋なcis-異性体(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R11は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシであり、R12は、独立して、ハロ、-OH、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から選択される)が得られる。
Figure 0007386797000043
スキームKに示されている通り、式(III-K)の化合物は、トシレート又はメシレート中間体を介して式(I-K)の第一級アルコールから合成することができる。1つの事例では、式(I-K)の化合物を、塩化p-トルエンスルホニルで、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の中で処理することにより、式(II-K)のトシレートが得られる。置換テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを、炭酸カリウム及びヨウ化ナトリウム等の塩基の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド等の中で、50℃～120℃の範囲の温度で、時には90℃で使用して置換することにより、式(III-K)の化合物(式中、Yは、独立して、C又はNであり、R14は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシであり、R14は、独立して、ハロ、-OH、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から選択される)が得られる。同様に、式(IV-K)のメシレート中間体の形成は、第一級アルコールを塩化メシルで、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の中で処理することにより達成される。上記に記載されている条件と類似の当業者に公知の条件下でのその後の置換により、式(III-K)の化合物が得られる。具体的に、メシレートの置換は、炭酸水素カリウム及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、アセトニトリル等の中で、50℃～120℃の範囲の温度で達成することができる。
Figure 0007386797000044
スキームLに従い、式(I-L)のヘテロアリールハロゲン化物(式中、XはCl、Br又はIである)と、4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート又はtert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)カルバメートとの、当業者に公知の標準的条件下での鈴木カップリングにより、式(II-L)の化合物が得られる。具体的に、炭酸カリウム等の塩基、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体等の触媒の存在下、ジオキサン、水及び酢酸エチル等の溶媒混合物中で、rt～120℃、時には80℃の範囲の温度での鈴木カップリングにより、式(II-L)の化合物(式中、R15は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)が得られる。二重結合の還元は、以前に記述された条件と類似の標準的水素化条件を使用して達成される。例えば、式(II-L)のアルケンを、活性化パラジウム担持炭素で、メタノール又はエタノール等の溶媒中、HClの存在下、水素雰囲気下で処理することにより、式(III-L)の化合物が得られる。HCl又はトリフルオロ酢酸を使用した、t-ブトキシカルボニル保護基のその後の除去により、式(IV-L)の化合物(式中、R15は、独立して、1つ又は複数のハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、又は-C1～6ハロアルコキシである)が得られる。
実施例
化学:
下記の実施例に記載される化合物及び対応する分析データを得る際、別段の指示がない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
別段の記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下に室温(rt)で電磁撹拌した。溶液を「乾燥」させた場合、それらは一般に、Na2SO4又はMgSO4等の乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」させた場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮させた。
マイクロ波照射条件下での反応は、Activentマイクロ波反応装置を備えるCEM社製Discover-SP、型番909150、又はBiotage Initiator、型番355302中で行った。
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)は、充填された、又は予備包装されたカートリッジを用いるシリカ(SiO2)で、示された溶媒で溶出して実施した。
分析LC/MSは、Waters社製2695分離ユニット、2487二波長吸光度検出器、ESIプローブを備えたMicromass社製ZQ、又はPDA eλ及びSQ検出器を備えたWaters社製Acquity(商標) Ultra performance LC (UPLC)で得られた。或いは、LC-MSは、Acquity UPLC BEH C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を装備したWaters社製Acquity UPLC-MS機器を用いて、溶媒系A:H2O中0.1%HCOOH及びB:ACN中0.1%HCOOHで行われた。カラム温度は45℃であった。化合物はすべて、同じ溶離グラジエント、すなわち溶媒B 5%～95%(0.75分)を用いて流速1mL/分で実行された。
SFC-MS分析は、Acquity UPC2 BEH 2-エチルピリジンカラム(1.7μm、2.1×50mm)を装備したWaters UPC2-MS機器を用いて、溶媒系A:CO2及びB:MeOH中0.1%NH4OHで行われた。カラム温度は55℃であった。化合物はすべて、同じ溶離グラジエント、すなわち溶媒B 3%～35%(0.75分)を用いて流速2.5mL/分で実行された。
分取HPLCは、Waters SunFire(商標) OBD (5μm、30×100mm)C18カラムを使用するShimadzu SIL-10APシステムを用いて、水中アセトニトリル10～100%(15分)のグラジエントで、0.05%トリフルオロ酢酸を改質剤として両相に添加して行われた。溶離プロファイルは、254及び220nmのUVにより監視された。
XBridge Prep C18 OBDカラム(5μm、19×50mm)を装備したWaters Fractionlynxシステム及び溶媒系: H2O:AcCN及びH2O中2%TFAを使用して、いくつかの化合物を精製した。特定の溶離グラジエントは、UPLC-MS分析で得られた保持時間をベースにしたが、一般にH2O及びACNの溶離グラジエントはすべて、5.9分のランタイムにわたって流速40mL/分で実行された。オートブレンド方法を使用して、各実行を通して0.1%TFAの濃度を確実にした。
XBridge PrepC18 OBDカラム(5μm、30×100mm)を装備したWaters Fractionlynxシステム及び溶媒系: H2O:AcCN及びH2O中2%TFAを使用して、いくつかの化合物を精製した。特定の溶離グラジエントは、UPLC-MS分析で得られた保持時間をベースにしたが、一般にH2O及びACNの溶離グラジエントはすべて、9分のランタイムにわたって流速60mL/分で実行された。オートブレンド方法を使用して、各実行を通して0.1%TFAの濃度を確実にした。
分取SFC-MSは、Viridis 2-エチルピリジンOBDカラム(5μm、30×100mm)を装備したWaters Prep100 SFC-MSシステム及び溶媒系: CO2:MeOH及びMeOH中0.2%NH4OHを共溶媒として実行された。特定の溶離グラジエントは、UPC2-MS分析で得られた保持時間をベースにしたが、一般にCO2及びMeOHの溶離グラジエントはすべて、3.6分のランタイムにわたって流速100mL/分及びカラム温度55℃で実行された。オートブレンド方法を使用して、各実行を通して0.2%NH4OHの濃度を確実にした。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、Agilent 300MHz VNMR(Varian 300MHz NMR)又はVarian 400MHz若しくはBruker 400MHz NMRで得た。試料を重水素化アセトン((CD3)2CO)、クロロホルム(CDCl3)、MeOH-d4(CD3OD)、N,N-ジメチルホルムアミド-d7(DMF-d7)又はジメチルスルホキシド-d6(DMSO-d6)のいずれか中で分析した。(CD3)2CO試料では、1Hの2.05における残存中央共鳴ピークを1H NMRスペクトルの化学シフト帰属に使用した。CDCl3試料では、1Hの7.26における残存中央共鳴ピークを1H NMRスペクトルの化学シフト帰属に使用した。CD3ODでは、1Hの3.31における残存中央共鳴ピークを化学シフト帰属に使用し、DMF-d7では、1Hの2.92又は2.75における残存中央共鳴ピークを化学シフト帰属に使用した。DMSO-d6では、1Hの2.50ppmにおける残存中央共鳴ピークを化学シフト帰属に使用した。以下の1H NMRデータの形式は、テトラメチルシランを基準にして低磁場側のppm単位で表される化学シフト(多重度、Hzでの結合定数J、積算)であり、主要ピークの指名に通常の略語、例えば、s、一重線; d、二重線; t、三重線; q、四重線; p、五重線; m、多重線; br、ブロードを使用する。
化学名は、ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.社、Cambridge、MA)、ChemDraw Professional 15.1(CambridgeSoft Corp.社、Cambridge、MA)又はChemAxonを使用して生成した。
いくつかの中間体及び/又は実施例化合物は、遊離塩基として単離し、その他は塩として単離した。ある事例では、化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離してもよいし、他の事例では、塩は塩酸塩として単離してもよい。場合によっては、塩として単離した化合物の1HNMRスペクトルは、当業者により予想されるように、塩の水素原子に対応する追加のプロトンシグナルを含有し得る。
中間体1. 2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000045
ステップ1.エチル2-(4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート。n-ブチルリチウムのヘキサン(1.6M、81.4mL、130mmol)中溶液を、2-クロロ-4-フルオロ-1-ヨードベンゼン(16.6mL、130mmol)のテトラヒドロフラン(197mL)中溶液に-78℃で滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテート(19.2mL、109mmol)を一度に加えた。反応物を室温に温め、室温で1時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液(500mL)でクエンチし、EtOAc(3×150mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0～40%EtOAcで溶出する、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色油状物として得た(26.7g、78%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (dd, J = 8.86, 6.30 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 5H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.46 - 2.18 (m, 10H), 2.15 - 1.82 (m, 6H), 1.78 - 1.34 (m, 7H), 1.34 - 1.22 (m, 7H). [M-H2O+H] = 283.1.
ステップ2.エチル2-(2'-クロロ-4'-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート。2,2,2-トリフルオロ酢酸(127mL、1.65mol)を、エチル2-(4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(25g、80.4mmol)のジクロロメタン(127mL)中溶液に加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、生成物を無色油状物として得た(21.6g、91%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.93 (td, J = 8.28, 2.63 Hz, 1H), 5.68 - 5.59 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.09 Hz, 2H), 2.48 - 2.13 (m, 6H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.30 (t, J = 7.09 Hz, 3H). [M+H] = 297.1.
ステップ3. 2-(2'-クロロ-4'-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール。エチル2-(2'-クロロ-4'-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート(7.59g、25.6mmol)のテトラヒドロフラン(152mL)中冷却溶液に0℃で、水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン(1M、51.2mL、51.2mmol)中溶液を滴下添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、水(10mL)、10%NaOH(20mL)及び水(10mL)でクエンチした。反応物をEtOAcで希釈し、セライトを介して濾過し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0～40%EtOAcで溶出する、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色油状物として得た(6.6g、101%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 3.77 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 2.32 (ddd, J = 9.57, 3.94, 2.38 Hz, 4H), 1.97 - 1.74 (m, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.32 (m, 1H).
中間体2. 2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000046
500mLのステンレススチール反応容器内で、2-(2'-クロロ-4'-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタノール(10.0g、39.3mmol)を酢酸イソプロピル(100mL)に溶解し、酸化白金(IV)(446mg、1.96mmol)を加え、反応物を室温、水素下、200PSIで24時間撹拌した。反応物を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0～50%EtOAcで溶出する、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をcis-とtrans-異性体の混合物として得た(6.7g、66%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.24 (ddd, J = 6.2, 8.7, 12.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 1H), 2.02 - 1.10 (m, 12H).
中間体3及び4. 2-[(1S,4S)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール及び2-[(1R,4R)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000047
中間体2をキラルSFCで更に精製して、純粋なcis-異性体: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (dd, J = 6.2, 8.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 2.7, 8.3 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (tt, J = 3.4, 11.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.55 (m, 11H);及び純粋なtrans-異性体: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (tt, J = 2.8, 12.1 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.61 - 1.32 (m, 6H), 1.26 - 1.12 (m, 2H).を得た。
中間体5. 2-[4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000048
ステップ1.エチル2-(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテート。エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテート(0.50g、2.71mmol)のテトラヒドロフラン(2.71mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(4.07mL、1.00M、4.07mmol)中溶液をゆっくりと加えた。反応物を-40℃に冷却し、次いで1時間撹拌し、次いでN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.16g、3.26mmol)のテトラヒドロフラン(0.90mL)中溶液を-40℃で滴下添加した。反応物を室温まで温め、追加の3時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー0～30%EtOAc/ヘプタンを介して、粗製の油を精製して、表題化合物を無色油状物として得た(300mg、35%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77 - 5.56 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.33 (td, J = 2.6, 5.0 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 317.1.
ステップ2.エチル2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテート。バイアルにエチル2-[4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセテート(1.71g、0.01mol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(150mg、0.27mmol)、酢酸カリウム(1.59g、16.2mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(1.51g、5.94mmol)を投入した。バイアルをN2(×3)でパージし、次いでジオキサン(5.4mL)を加え、混合物を5分間脱気した。次いで、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(221mg、0.27mol)を加え、生成した混合物を再度5分間脱気した。生成したオレンジ色の反応混合物を80℃で終夜撹拌した。18時間後、反応物を室温に冷却した。NaHCO3(2mL)の飽和水性溶液を加え、水性層をEtOAc(3×2mL)で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(1.17g、73.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.52 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.09 Hz, 2H), 1.99 - 2.36 (m, 6H), 1.69 - 1.91 (m, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.21 - 1.34 (m, 15H).
ステップ3.エチル2-(2'-ブロモ-4',6'-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート。密閉したマイクロ波チューブ内で、エチル2-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセテート(200mg、0.68mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(24.9mg、0.03mmol)、1-ブロモ-3,5-ジフルオロ-2-ヨードベンゼン(260mg、0.82mmol)及び炭酸ナトリウム(0.85mL、2.0M、1.7mmol)のジオキサン(3.40mL)中混合物を70℃で20時間加熱した。反応完了時に、反応混合物を、セライトを介して濾過し、EtOAcで十分に洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー(0～20%EtOAc/ヘプタン)を介して精製して、表題化合物を無色油状物として(210mg、86%)得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (td, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.78 (dt, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). [M+H] = 361.0.
ステップ4.エチル2-(2',4'-ジフルオロ-6'-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート。エチル2-(2'-ブロモ-4',6'-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート(235mg、0.65mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(6.54mL)中溶液に、窒素環境下でトリメチルボロキシン(182.9μL、1.31mmol)及び炭酸カリウム(180.8mg、1.31mmol)を加え、これに続いてジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(53.4mg、0.07mmol)を加えた。反応物を100℃で3時間加熱し、rtに冷却し、次いでセライトパッド上で濾過した。濾液をEtOAc及び水で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0～30%EtOAc/ヘキサン)を介して粗生成物を精製して、表題化合物を無色油状物として得た(141mg、73.2%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.62 (dt, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 8H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 295.2.
ステップ5.エチル2-(4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル)アセテート。小さなPARRボンベ反応器内で、エチル2-[4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセテート(130mg、0.44mmol)のメタノール(2.21mL)中溶液に、10%パラジウム担持炭素(47.0mg、0.04mmol)を加え、容器を水素下で100psiに加圧し、50℃で終夜撹拌した。反応完了時に、混合物を、セライトを介して濾過し、MeOHでよくすすぎ、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。粗生成物を次の反応で更に精製せずに使用した。[M+H]=297.2
ステップ6. 2-(4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。エチル2-[4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル]アセテート(130mg、0.44mmol)のテトラヒドロフラン(4.39mL)中溶液に、水素化リチウムアルミニウム(0.48mL、1.00M、0.48mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。水(2mL)、NaOH(2M、2mL)の溶液及び水(2mL)を逐次的に加えた。反応物をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブライン飽和溶液で洗浄し、有機物を乾燥(Na2SO4)し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得、これを更に精製せずに次のステップに回した。[M+H-H2O]=237.2。
中間体6. 2-[4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000049
ステップ1.エチル2-[4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセテート。エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテート(7.70g、41.8mmol)のテトラヒドロフラン(41.8mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M、46.0mL、46.0mmol)のTHF中溶液をゆっくりと加えた。反応物を-40℃(MeCN/ドライアイス槽)で1時間撹拌し、次いでN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(17.9g、50.2mmol)のテトラヒドロフラン(13.9mL)中溶液を-40℃で滴下添加した。反応物をrtまで温め、追加の3時間撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水性溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗製の油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ISCOアミンカラム、0～30%EtOAc/ヘプタン上で15分間)により精製して、表題化合物を半固体として得た(7.00g、53.0%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (br. s., 1H), 4.16 (d, J = 7.21 Hz, 2H), 2.24 - 2.54 (m, 5H), 2.14 (d, J = 3.79 Hz, 1H), 1.84-1.99 (m, 2H), 1.47 - 1.60 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.15 Hz, 3H). [M+H] = 317.20.
ステップ2.エチル2-[4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセテート。密閉したマイクロ波チューブ内で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(96.9mg、0.08mmol)、(2,4,6-トリフルオロフェニル)ボロン酸(227mg、1.29mmol)、エチル2-[4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセテート(340mg、1.07mmol)及び炭酸ナトリウム(2.52mL、2.0M、5.03mmol)の1,2-ジメトキシエタン(8.38mL)中混合物を70℃で20時間加熱した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、EtOAcで十分洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(シリカ、0～20%EtOAc/ヘプタン)、表題化合物を無色油状物として得た。(130mg、40.5%)。
ステップ3.エチル2-[4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテート。小さなPARRボンベ内で、エチル2-[4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセテート(130mg、0.44mmol)のメタノール(2.18mL)中混合物に、10%パラジウム担持炭素(46.4mg、0.04mmol)(50%水)を加え、容器を100psiw/H2まで加圧し、50℃で終夜撹拌した。反応物にEtOH及び0.20モル%Pd(OH)2を再投入し、100psiのH2で、50℃で終夜撹拌した。反応完了時に、反応混合物を、セライトを介して濾過し、セライトパッドをMeOHですすぎ、溶媒を真空で除去した。粗生成物を、次の反応で更に精製せずに使用した。[M+H]=301.2。
ステップ4. 2-(4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。エチル2-[4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテート(130mg、0.43mmol)のテトラヒドロフラン(4.33mL)中溶液に、水素化リチウムアルミニウム(0.48mL、1.0M、0.48mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。反応完了時に、水(2mL)、NaOHの溶液(2M、2mL)及び水(2mL)を順次加えた。反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブライン飽和溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、粗生成物白色の固体を得、これを次の反応で更に精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (dt, J = 2.3, 8.7 Hz, 2H), 3.95 - 3.60 (m, 2H), 3.16 - 2.62 (m, 1H), 2.06 - 1.53 (m, 10H), 1.27 - 0.97 (m, 2H). [M+H-H2O] = 241.1.
中間体7. 2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000050
ステップ1. 2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタン-1-オール。THF(1000mL)の容積に、0℃で、LiAlH4(36.6g、964mmol)をゆっくりと加え、これに続いてエチル2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)アセテート(220g、964mmol)のTHF(1000mL)中溶液を滴下添加した。懸濁液を0℃で1時間撹拌した。TLCでモニターした反応完了時に、反応物を0℃で維持し、水(36mL)を滴下添加し、次いでNaOH溶液(10%、36mL)を滴下添加し、これに続いて水(110mL)を滴下添加した。生成した懸濁液を25℃で30分間撹拌し、MgSO4(50g)を加えた。懸濁液を20℃で1時間撹拌した。反応を同一条件で合計3時間行い、合わせた懸濁液を濾過し、フィルターケーキをEtOAc(1L×5)で洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物(456g、85%)を無色のガムとして得、これを次のステップで、更なる精製なしでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 4H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.71 (m, 4H), 1.54 - 1.44 (m, 5H), 1.28 - 1.25 (m, 2H).
ステップ2. 8-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン。2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタン-1-オール(228g、1.2mol)のDMF(1.2L)中溶液に、0～10℃でNaH(58.8g、1.5mol、60%純度)を加え、次いで溶液を20℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃で冷却し、臭化ベンジル(159mL、1.3mol)を滴下添加し、次いで溶液を20℃で2時間撹拌した。TLCで決定された反応完了時に、懸濁液を冷水(4L)に注ぎ入れた。反応を同一条件下で繰り返し、合わせた反応混合物をMTBE(2L×3)で抽出した。合わせた有機層を水(1L)及びブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物(600g、89%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.27 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.71 (m, 4H), 1.58 - 1.53 (m, 5H), 1.27 -1.24 (m, 2H).
ステップ3. 4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサン-1-オン。8-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(300g、1.1mol)のアセトン(500mL)中溶液に、25℃でHCl(2M、1.1L)を加えた。溶液を50℃で3時間撹拌した。TLC(7:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.45)で決定された反応完了時に、溶液を濃縮した。反応を同一条件下で繰り返し、合わせた反応残渣をEtOAc(1L×3)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液(1L)、水(500mL)及びブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物(480g、95%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.30 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 4H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 2H), 1.44 - 1.41 (m, 2H).
ステップ4. 4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート。4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサン-1-オン(400g、172mmol)のTHF(600mL)中溶液に、LiHMDSのTHF(1M、194mL、194mmol)中溶液を加えた。反応混合物を-20℃で1時間撹拌した。次いで、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(73.9g、207mmol)のTHF(200mL)中溶液を滴下添加した。添加後、溶液を20℃に温め、もう3時間撹拌した。TLC(6:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.6)で決定された反応完了時に、反応を冷たいNH4Cl溶液(1000mL)でクエンチし、次いでEtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物(520g、83%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.73 - 5.71 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.40 (m, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 3H), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 1.49 -1.46 (m, 1H).
ステップ5. 4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2'-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニル。4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(18.0g、49.4mmol)、(2-クロロフェニル)ボロン酸(9.3g、59.3mmol)、Na2CO3(15.7g、148mmol)及びPd(PPh3)4(2.8g、2.5mmol)のDME(200mL)及びH2O(40mL)中溶液を85℃で16時間を撹拌した。TLC(20:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.5)で決定された反応完了時に、反応物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物(10.5g、65%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.33 (m, 6H), 7.19 - 7.16 (m, 3H), 5.64 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 -2.29 (m, 3H), 1.89 -1.86 (m, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.45 - 1.43 (m, 1H).
ステップ6. 2-(4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2'-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニル(24.0g、73.4mmol)及びPtO2(1.2g、5.1mmol)のEtOAc(200mL)中懸濁液をH2大気(30psi)下、25℃で50分間撹拌した。TLC(3:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.3)で決定された反応完了時に、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1～5:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物(10.0g、57%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 1.93 - 1.91 (m, 3H), 1.77 - 1.73 (m, 8H), 1.20 - 1.14 (m, 1H).
中間体8. 2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000051
ステップ1. 2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン。4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(中間体7、ステップ4、100g、220mmol)、Pin2B2(66.9g、263mmol)、KOAc(53.9g、549mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(9.0g、11.0mmol)のジオキサン(800mL)中懸濁液を、N2で、3回脱気し、次いで70℃で20時間撹拌した。TLC(8:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.45)で決定された反応完了時に、反応物懸濁液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100:1～10:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物(110g、73%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 - 7.17 (m, 5H), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.78 - 1.57 (m, 3H), 1.50 (td, J = 6.8, 14.2 Hz, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 13H).
ステップ2. 4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2'-クロロ-3'-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニル。2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(30.0g、87.6mmol)、1-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロ-ベンゼン(22.0g、105mmol)、K2CO3(18.2g、131mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.6g、4.4mmol)のDMF(200mL)中懸濁液を、N2(×5)で脱気し、100℃で16時間撹拌した。TLC(6:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.6)で決定された反応完了時に、反応懸濁液を水(500mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100:1～20:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物(21.0g、69%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.30 (m, 5H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 6.96 -6.94 (m, 1H), 5.67 - 5.66 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 3H), 1.89 - 1.86 (m, 3H), 1.70 - 1.68 (m, 2H), 1.45 - 1.42 (m, 1H).
ステップ3. 2-(4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。表題化合物は、4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2'-クロロ-3'-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニルを用いて、中間体7、ステップ6に従い合成した。cis及びtrans異性体の混合物としての表題化合物を、淡黄色油状物(11.3g、76%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 3H), 1.76 - 1.71 (m, 6H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 1.20 - 1.17 (m, 1H).
中間体9. 2-[4-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000052
ステップ1. 4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2'-クロロ-4',6'-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニル。密閉したマイクロ波チューブ内で、2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エチル]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(中間体8、ステップ1、350mg、1.02mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(37.4mg、0.05mmol)、2-ブロモ-1-クロロ-3,5-ジフルオロベンゼン(279mg、1.23mmol)及び炭酸ナトリウム(1.28mL、2M、2.56mmol)のジオキサン(5.11mL)中混合物を70℃で20時間加熱した。LCMSで決定された反応完了時に、反応混合物を、セライトを介して濾過し、EtOAcで十分に洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0～20%EtOAc/ヘプタン)を介して精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(216mg、58.2%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.31 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.13 (m, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.40 (m, 1H).
ステップ2. 2-(4-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エチル]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-クロロ-3,5-ジフルオロベンゼン(220mg、0.61mmol)の酢酸エチル(4.40mL)溶液に、酸化白金(IV)(20.7mg、0.09mmol)を加えた。反応物を4時間水素(100psi)下に置いた。LCMSで決定された反応完了時に、混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(0～50%EtOAc/ヘプタン)を用いて精製して、表題化合物を透明な半固体として(65mg、39%)、cis及びtrans異性体の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (td, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.47 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 - 2.97 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 5H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.19 - 1.06 (m, 1H). [M+H-H2O] = 257.1.
中間体10. 2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000053
ステップ1. 2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルピリジン。表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体8、ステップ2に従い合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 5.73 - 5.72 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 6H), 1.92 - 1.87 (m, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.49 - 1.46 (m, 1H).
ステップ2. 2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルピリジン(20.0g、65.1mmol)、Pd/C(5g)及びHCl(19.8g、195mmol、純度36%)のMeOH(200mL)中懸濁液を、H2大気(50psi)下、30℃で4時間撹拌した。LCMSで決定された反応完了時に、反応懸濁液を濾過し、フィルターケーキをMeOH(50mL×3)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して残渣を得、次いでNaHCO3の飽和水溶液をpH=8まで加え、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1～1:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物をcis及びtrans異性体の混合物(9.0g、63%)として、淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.94 - 1.56 (m, 11H), 1.17 - 1.12 (m, 1H).
中間体11. 2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000054
ステップ1. 2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-クロロピリジン。表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体8、ステップ2に従い合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 3H), 1.93 - 1.90 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.49 - 1.47 (m, 1H).
ステップ2. 2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキシル)-3-クロロピリジン。2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-クロロピリジン(16.0g、48.8mmol)、Rh(PPh3)3Cl(1.8g、2.0mmol)のMeOH(200mL)中懸濁液を、H2大気(50psi)下、50℃で3時間撹拌した。TLC(3:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.4)で決定された反応完了時に、溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1～2:1石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、表題化合物(15.0g、93%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 - 8.42 (m, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 4H), 1.68 - 1.58 (m, 6H), 1.16 - 1.13 (m, 1H).
ステップ3. 2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)シクロヘキシル)-3-クロロピリジン(13.0g、39.4mmol)のDCM(150mL)中溶液に、BCl3のDCM(1M、158mL、158mmol)中溶液を0℃で滴下添加した。次いで、溶液を0℃で1時間撹拌した。TLC(2:1石油エーテル/EtOAc、Rf=0.2)で決定された反応完了時に、溶液を、NaHCO3飽和水溶液(100mL)に注ぎ入れ、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1～2:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物を、cis及びtrans異性体の混合物(11.3g、86%)として、黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 1.92 -1.66 (m, 9H), 1.54 - 1.53 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 1H).
中間体12. 2-[(cis)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000055
ステップ1. 8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール。4-フルオロ-1-ヨード-2-メチルベンゼン(43.6mL、330mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(650mL)中溶液に、塩化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン(2M、165mL、330mmol)中溶液を0℃で30分間にわたりゆっくりと加えた。反応物を室温に温め、室温で追加の30分間撹拌した。1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(43.0g、275mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(65mL)中懸濁液を10分間にわたり加えた。穏やかな反応発熱が観察されたので、氷浴を10分間導入して、過剰の加熱を阻止し、次いで氷浴を取り除いた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液(1000mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×200mL)で抽出し、次いで合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗材料を最小量のジクロロメタン(200mL)中に溶解させ、生成物を静置して沈殿させた。ヘキサン(約100mL)を加え、懸濁液を濾過し、固体を追加のヘキサン(100mL)で洗浄して、表題化合物を白色の粉末(52g、71%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.35 - 2.05 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.5 Hz, 2H). [M+H-H2O] = 249.2.
ステップ2. 8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン。8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(50.6g、190mmol)のトルエン(253mL)中溶液に、エタン-1,2-ジオール(253mL)を加え、これに続いてp-トルエンスルホン酸(8.18g、47.5mmol)を加え、反応物をDean-Stark条件下で、120℃に15時間加熱した。反応物を水(1000mL)の中に注ぎ入れ、層を分離し、水性層をトルエン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(500mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0～100%EtOAc)により精製して、表題化合物を無色油状物(42g、89%)として得た。[M+H]=249.2
ステップ3. 8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン。8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン(42.0g、169mmol)の酢酸エチル(420mL)中溶液に、炭酸セシウム(5.51g、16.9mmol)を加え、これに続いて酸化白金(IV)(1.92g、8.46mmol)を加え、反応物を、高圧反応器内で、水素雰囲気下(200PSI)、室温で15時間激しく撹拌した。生成した懸濁液を、セライトを介して濾過し、ケーキを追加のEtOAc(200mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物(41.8g、99%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (dd, J = 5.9, 9.4 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 2.8, 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 4H), 2.74 (tt, J = 4.8, 9.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 6H).
ステップ4. 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキサノン。8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(41.8g、167mmol)のトルエン(209mL)中溶液に、水(418mL)を加え、これに続いてp-トルエンスルホン酸(28.8g、170mmol)を一度に加え、二相性反応物を、15時間激しく撹拌しながら、90℃で加熱した。層を分離し、有機物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(500mL)及び水(500mL)で洗浄し、有機物を減圧下で濃縮して、表題化合物をろう状の白色粉末(34.1g、99%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (dd, J = 5.8, 8.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 2H), 3.20 (tt, J = 3.2, 12.1 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 4.3, 9.0 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H). [M+H] = 207.2.
ステップ5. 2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。Tert-ブトキシドナトリウム(7.93g、80.0mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液に、tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(19.2mL、80mmol)を加え、反応物を50℃で0.5時間加熱した。反応物を0℃に冷却し、4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキサノン(15.0g、72mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液を約2分間にわたり滴下添加した。反応物を室温に温め、室温で1時間撹拌した。反応物を-15℃に冷却し、L-セレクトリドのテトラヒドロフラン(1M、160mL、160mmol)中溶液を滴下添加し、反応物を-15℃で4時間撹拌した。テトラヒドロフラン(1M、124mL、124mmol)中の追加のL-セレクトリドを滴下添加し、反応物をゆっくりと室温に温め、15時間撹拌し、次いで50℃で追加の15時間加熱した。反応物を0℃に冷却し、H2O(20mL)の慎重な滴下添加によりクエンチした。MTBE(50mL)を加え、これに続いて水酸化ナトリウム溶液(1M、182mL、182mmol)を滴下添加し、反応物を室温で10分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、次いで30%過酸化水素溶液(24mL、1091mmol)を0℃で30分間にわたりゆっくりと加えた(発熱に注意)。混合物を50℃で3時間撹拌した。有機層をヘプタン(100mL)で希釈し、1M水酸化ナトリウム溶液(50mL)及び塩化アンモニウム飽和溶液(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、cisのtransに対する比:>98:2を有する表題化合物を油状物として得た(17.1g、99%)。[M+H-H2O]=219.2。
中間体13. 3-[4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル]-2-メチルベンゾニトリル。
Figure 0007386797000056
ステップ1.エチル2-(3'-シアノ-2'-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート。表題化合物は、3-ブロモ-2-メチルベンゾニトリル及び任意の適当な出発材料の置換を用いて、中間体5、ステップ3と同様の方式で調製した。[M+H]=284.2。
ステップ2.エチル2-(4-(3-シアノ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)アセテート。エチル2-(3'-シアノ-2'-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート(190mg、0.671mmol)の2-プロパノール(1.34mL)中溶液に、フェニルシラン(82.7μL、0.671mmol)を加え、これに続いてtert-ブチルヒドロペルオキシドのデカン(5～6M、201μL、1.0mmol)中溶液を加えた。5分間N2を吹き込むことにより混合物を脱気し、次いで[Mn(dpm)3](28.3mg、0.0671mmol)をすばやく一度に加えた。反応混合物を追加の30秒間脱気し、続いて室温で撹拌した。1時間後、LCMS分析で決定されたように反応が完了した。反応混合物をDCM(2mL)で希釈し、小さなCelite(登録商標)のパッドを介して濾過した。濾液を真空で濃縮し、生成した粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(118mg、61%)を無色油状物として、cis及びtrans異性体の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.40 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 2H), 2.93 - 2.68 (m, 1H), 2.56 - 2.23 (m, 5H), 2.01 -1.41 (m, 9H), 1.35 - 1.12 (m, 3H).
ステップ3. 3-(4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)-2-メチルベンゾニトリル。エチル2-[4-(3-シアノ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]アセテート(110mg、0.39mmol)のテトラヒドロフラン(963.6μL)中撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム(1.0M、848μL、0.86mmol)を-78℃滴下添加した。LCMSでモニターされる反応の完了に到達するまで、無色の溶液を-78℃で10分間撹拌した。EtOAc(10mL)の添加により反応混合物をクエンチし、次いでロッシェル塩の溶液を加え、反応混合物をかき混ぜた。有機層を分離し、EtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して、表題化合物を粗生成物として、cis及びtrans異性体の混合物(94mg、100%)として得、これを、次のステップで更なる精製なしに使用した。[M+H]=244.2。
中間体14. 4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート。
Figure 0007386797000057
 ステップ1. 2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート。2-{1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル}エタン-1-オール(11.0g、59.1mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(360.8mg、2.95mmol)、及びトリエチルアミン(9.85mL、71.1mmol)のジクロロメタン(59.1mL)中溶液に、4-塩化トルエンスルホニル(13.5g、70.9mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで生成した懸濁液をNaHCO3飽和水溶液(100mL)に注ぎ入れた。水性層をEtOAc(3×100mL)で抽出し、次いで溶媒を真空で除去した。残留する残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0～100%EtOAc/hep)により精製して、表題化合物を無色油状物(18.2g、91%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.86 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 4.03 - 4.13 (m, 2H), 3.86 - 3.98 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.08 - 1.75 (m, 11H).
ステップ2.tert-ブチル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート。tert-ブチルN-(オキサン-4-イル)カルバメート(1.77g、8.81mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(29.4mL)中溶液に、水素化ナトリウム(60質量%、353mg、8.81mmol)を一度に加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(3.00g、8.81mmol)のDMF(10mL)中溶液を1分間にわたり加え、次いで反応混合物を50℃で撹拌した。3時間後、水素化ナトリウム(60質量%、353mg、8.81mmol)の第2部分を加え、反応混合物を50℃で終夜撹拌した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、NH4Cl飽和水溶液(10mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を真空で濃縮し、生成した粗生成物混合物をフラッシュクロマトグラフィー(0～100%EtOAc/hep)により精製して、表題化合物(2.01g、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 - 4.17 (m, 7H), 3.35 - 3.52 (m, 2H), 3.05 - 3.17 (m, 2H), 1.22 - 1.84 (m, 24H).
ステップ3.tert-ブチル(2-(4-オキソシクロヘキシル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート。tert-ブチル(2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(2.0g、5.41mmol)のアセトン(54.1mL)中溶液に、ヨウ素(137mg、0.54mmol)を一度に加えた。オレンジ色の溶液を60℃で終夜撹拌した。16時間後、LCMS分析で決定されたように反応混合が完了した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～100%EtOAc/hep)を介して精製して、表題化合物(1.60g、91%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 - 3.93 (m, 3H), 3.53 - 3.35 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.50 - 2.24 (m, 4H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.36 (m, 18H).
ステップ4.rac-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート。内部温度-78℃を付近に保ちながら、tert-ブチル(2-(4-オキソシクロヘキシル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(2.0g、6.15mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1.0M、7.37mL;7.38mmol)中溶液を-78℃でゆっくりと加えた。1時間同じ温度で撹拌後、N,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)-5-クロロ-2-ピリジルアミン(2.90g、7.38mmol)を加え、生成した黄色-オレンジ色の混合物を室温で20時間撹拌し、続いて水(100mL)の添加によりクエンチした。生成した水性混合物をEtOAc(3×60mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、Na2SO4で脱水した。生成した粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0～100%EtOAc/Hep)により精製して、表題化合物を得、これを更なる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.87 - 5.66 (m, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.50 - 2.23 (m, 3H), 2.00 - 1.43 (m, 19H).
中間体15.tert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)カルバメート。
Figure 0007386797000058
rac-tert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)カルバメート。反応容器に、ジオキサン(18.2mL)中の4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(2.50g、5.46mmol)、酢酸カリウム(1.07g、10.9mmol)、ジクロロメタン(446mg、0.546mmol)との[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体、及びビス(ピナコラト)ジボロン(1.67g、6.55mmol)を投入した。混合物をN2でパージし、密閉し、次いで80℃で撹拌した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0～30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、目的のビニルボロネート(1.02g、43%)をオレンジ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (m, 1H), 4.27 - 4.02 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.39 - 2.02, (m, 3H), 1.87 - 1.28 (m, 31H).
中間体16. 2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。
Figure 0007386797000059
ステップ1.エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート。2-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロピリジン(5.03g、23.9mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)中溶液に、-78℃でn-ブチルリチウムのヘキサン(2.5M、10.4mL、26.1mmol)中溶液を滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテート(3.85mL、21.7mmol)を一度に加えた。反応物を室温に温め、1時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0～40%EtOAcで溶出する、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、予期せぬ生成物を無色油状物(2.65g、39%)として得た。[M+H]=316.1。
ステップ2.エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテート。エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(2.6g、8.23mmol)のトルエン(26mL)中溶液に、バージェス試薬(2.35g、9.9mmol)を一度に加えた。生成した混合物を80℃で15時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0～40%EtOAc)により精製して、所望の生成物(1.8g、73%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.94 - 5.61 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.18 (m, 6H), 2.05 -1.87 (m, 2H), 1.55 (dtd, J = 5.4, 10.2, 12.9 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 298.1.
ステップ3.エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)アセテート。エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセテート(1.22g、4.10mmol)の乾燥2-プロパノール(16.4mL)中溶液に、フェニルシラン(0.51mL、4.10mmol)を加え、これに続いて2,4,8,10-テトラ-tert-ブチル-1λ3,5,7λ3,11-テトラオキサ-6-マンガナスピロ[5.5]ウンデカ-1,3,7,9-テトラエン(0.17g、0.41mmol)を一度に加えた。懸濁液を介して窒素を2分間吹き込んだ後、2-ヒドロペルオキシ-2-メチルプロパンのデカン(5.0M、1.23mL、6.15mmol)中溶液を滴下添加した(発熱に注意)。反応物を6時間撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、セライトのパッドを介して濾過し、水とEtOAc(それぞれ100mL)との間で分配し、層を分離した。水性層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機物を塩化アンモニウム飽和溶液(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0～100%EtOAcで溶出する、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(1.23g、66%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.35 (m, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 4.17 (dq, J = 3.1, 7.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.09 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.46 - 2.24 (m, 1H), 2.11 - 1.54 (m, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 300.14.
ステップ4. 2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エタン-1-オール。エチル2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)アセテート(800mg、2.67mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、-78℃で、DIBAL-HのTHF(1.0M、8.01mL、8.01mmol)中溶液を加え、反応物を-78℃で0.5時間撹拌した。ロッシェル塩(10mL)の30%水溶液で反応をクエンチし、DCM(20mL)で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0～100%EtOAcで溶出する、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.61g、89%)をcis及びtrans異性体の混合物として得た。[M+H]=258.12。
中間体17. 2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール。
Figure 0007386797000060
ステップ1.エチル2-(4-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート。2-ブロモ-1,3-ジクロロベンゼン(22.6g、0.1mol)のTHF(200mL)中溶液に、N2下、-78℃でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、40mL、0.1mol)を滴下添加した。1時間撹拌後、エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテート(18.4g、0.1mol)のTHF(100mL)中溶液を加え、生成した混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応物をブライン(100mL)でクエンチし、EtOAc(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物(31g)を、粗生成物黄色の油状物として得、これを次のステップで更に精製せずに使用した。
ステップ2.エチル2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート。粗製のエチル2-(4-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(31g)のトルエン(150mL)中溶液に、p-TSA(3.0g、17.4mmol)を加えた。混合物を6時間加熱還流した。rtに冷却後、混合物を飽和水性NaHCO3(40mL)でクエンチし、EtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100:1PE/EtOAc)により精製して、表題化合物(2.8g、2ステップ通算収率9%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz,, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.19 (m, 6H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ3. 2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール。LiAlH4(0.78g、21.0mmol)のTHF(60mL)中懸濁液に、エチル2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート(4.3g、13.8mmol)の溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでH2O(2mL)、NaOH(10%、2mL)でクエンチし、濾過した。濾液をMgSO4で脱水し、次いで濃縮することによって粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1PE/EtOAc)により精製して、表題化合物(3.6g、96.7%収率)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.35 (br s, 1H).
中間体18. 2-{4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}エタン-1-オール。
Figure 0007386797000061
 表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体6と同様の方式で合成した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.06 - 2.71 (m, 1H), 2.01 - 1.42 (m, 11H), 1.28 - 1.04 (m, 1H).
中間体19. 2-[4-(3,4-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000062
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体6と同様の方式で合成した。[M+CH3CN+H]=296.2
中間体20. 2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000063
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体8と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (q, J = 12.8 Hz, 1H), 2.15 - 1.05 (m, 12H). [M-H2O+H] = 239.1
中間体21. 2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000064
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体8と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.98 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 1.92 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 3H). [M-H2O+H] = 239.1
中間体22. 2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000065
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体8と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.01 (m, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 5H), 1.55 - 1.41 (m, 3H), 1.16 - 1.13 (m, 1H). [M-H2O+H] = 239.1
中間体23. 2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000066
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体9、ステップ1～3、5及び6と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 1.91 - 1.52 (m, 11H), 1.16 - 1.12 (m, 1H). [M+H] = 258.
中間体24. 2-{4-[5-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロヘキシル}エタン-1-オール。
Figure 0007386797000067
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体9ステップ1～3、5及び6と同様の方式で合成した。[M+H]=292.2。
中間体25. 2-[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000068
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体10と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 6.57 (m, 2H), 3.74 (br s, 2H), 2.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.27 (br s, 3H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 4H), 1.57 (br s, 3H), 1.46 - 1.03 (m, 2H). [M-H2O+H] = 237.2.
中間体26. 2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000069
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体10と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.29 - 1.43 (m, 11H), 1.15 - 1.12 (m, 1H). [M+H] = 220.1.
中間体27. 2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000070
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体10と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 8.39 (m, 1H), 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 4H), 1.97 - 1.55 (m, 10H), 1.14 - 1.11 (m, 1H). [M+H] = 220.
中間体28. 2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000071
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体10と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.85 - 6.70 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 5H), 1.55 - 1.40 (m, 4H), 1.20 -1.10 (m, 1H). [M-H2O+H] = 223.1.
中間体29. 2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000072
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体10と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 2.70 -2.62 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.94 - 1.68 (m, 6H), 1.57 - 1.40 (m, 5H), 1.14 - 1.13 (m, 1H). [M-H2O+H] = 219.1.
中間体30. 2-[4-(5-クロロチオフェン-2-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール。
Figure 0007386797000073
表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、中間体11と同様の方式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 2.94 - 2.67 (m, 1H), 2.03 -1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.34 (m, 10H), 1.11 - 1.07 (m, 1H). [M+H] = 245.1.
中間体31. 4-アミノ-N-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩。
Figure 0007386797000074
ステップ1.tert-ブチルN-[4-(エチルカルバモイル)オキサン-4-イル]カルバメート。エタンアミン(5.3mL、0.01mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(32.6mL)中溶液に、HATU(4.65g、0.01mol)、4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}オキサン-4-カルボン酸(2.00g、0.01mol)及びDIEA(4.79mL、0.03mol)を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。反応物をEtOAc(3×15mL)で抽出し、層を分離し、有機物をブライン飽和溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0～10%MeOH)により精製して、所望の生成物をオフホワイト色の固体(2.10g、94.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (br s, 1H), 7.02 - 6.62 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.16 - 2.97 (m, 2H), 2.03 - 1.70 (m, 4H), 1.38 (br s, 9H), 0.97 (t, J = 6.6 Hz, 3H). [M+H] = 273.3.
ステップ2. 4-アミノ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩。tert-ブチルN-[4-(エチルカルバモイル)オキサン-4-イル]カルバメート(2.5g、9.18mmol)のジオキサン(2.29mL)中溶液に、HCl(4.0M、18.4mL、73.4mmol)を加え、白色沈殿物が形成されるまで、反応混合物を室温で2時間激しく撹拌した。白色沈殿物を濾過し、冷ヘプタンで洗浄し、真空下で脱水して、表題化合物を白色の固体として得た。
中間体32. 4-アミノ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000075
 ステップ1. 3,8-ジオキサ-1-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン。4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}オキサン-4-カルボン酸(10.0g、35.8mmol)のジクロロメタン(150mL)中懸濁液に、rtで塩化オキサリル(4.61mL、53.7mmol)を加え、これに続いて触媒量のN,N-ジメチルホルムアミド(27.72μL)を加え、rtで24時間撹拌を継続した。1HNMRで測定された反応完了時に、溶液を真空で濃縮して、オフホワイト色のろう状残渣を得、これをMTBE(20mL)で粉砕し、超音波処理した。オフホワイト色の固体を濾過によって収集し、数時間真空下で乾燥して、表題化合物を粗製の固体(5.28g、86.2%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 - 9.74 (m, 1H), 3.75 - 3.85 (m, 2H), 3.55 - 3.68 (m, 2H), 1.89 - 2.03 (m, 2H), 1.71 - 1.82 (m, 2H).
ステップ2.撹拌棒を備えた500mL圧力容器に、rtで撹拌しながら、3,8-ジオキサ-1-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン(10.7g、62.3mmol)及びメタンアミンのTHF(2.0M、186.9mL、373.7mmol)中溶液を加えた。添加の際、激しい吹き込み、発煙及び温度上昇が観察された。次いで2-プロパノール(26.7mL)を加えて、反応混合物を可溶化し、容器をテフロン圧力キャップで密閉し、次いで70℃で60分間加熱した。いくらかの白色沈殿物が形成され(副産物)、これを高温の濾過で収集し、MTBE(3×5mL)ですすいだ。濁った濾液溶液を真空で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体(9.78g、100%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 8.07 (m, 1H), 3.55 - 3.71 (m, 4H), 2.59 (d, J = 4.77 Hz, 3H), 1.98 - 2.26 (m, 1H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 1.12 - 1.27 (m, 2H). [M+H] = 159.1.
(実施例1及び2)
4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
Figure 0007386797000076
ステップ1. 2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド。2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エタン-1-オール(15.2g、0.06mol)を、デス-マーチンペルヨージナン(50.1g、0.12mol)と共にジクロロメタン(300mL)(DCMを水と共に振盪し、分離し、「湿った」まま使用した)に溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNaHCO3飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中30～100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(9.98g、66%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (t, J = 2.26 Hz, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 3.25 - 1.14 (m, 12H).
ステップ2. 4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(124mg、0.59mmol)を、2-(4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(50mg、0.20mmol)及び4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(37mg、0.25mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.50mL)及びDIEA(0.17ml、0.98mmol)中溶液に加え、反応物を室温で15時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液(10mL)を加え、EtOAc(3×5mL)で抽出し、層を分離し、有機物をNaHCO3飽和溶液(10mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。CH3CN:H2Oで溶出するLCMSにより精製して、所望の生成物をcis及びtrans異性体の混合物として得た。SFCで更に精製して、純粋なcis及びtrans異性体、単一異性体生成物1を、無色油状物として(9.3mg、12%)1H NMR (400 MHz,アセトン) δ 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 4H), 3.23 (tt, J = 3.8, 10.3 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 3H), 1.79 - 1.53 (m, 11H). [M+H] = 384.3;及び単一異性体生成物2を、無色油状物として(10.1mg、13%)1H NMR (400 MHz,アセトン) δ 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.15 (tt, J = 3.4, 11.8 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 (dt, J = 4.5, 9.1 Hz, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.76 - 1.37 (m, 8H), 1.21 - 1.06 (m, 2H). [M+H] = 384.4.得た。
(実施例3)
N-{2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000077
ステップ1. 2-(4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド。表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例1、ステップ1と類似の方式で調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 1.90 - 1.41 (m, 8H), 1.27 - 1.15 (m, 1H).
ステップ2.N-(2-(4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。2-(4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(25.5mg、0.1mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(10.4μL、0.1mmol)の1,2-ジクロロエタン(400μL)及びMeOH(200μL)中溶液を室温で一晩撹拌した。16時間後、水素化ホウ素ナトリウム(ジグリム中0.5M、400μL、0.2mmol)の溶液をゆっくりと加えた。添加終了後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでCelite(登録商標)のパッドを介して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を収集し、分取HPLCで精製して、表題生成物(13.6mg、40%)をcis及びtrans異性体の混合物として得た。[M+H]=340.2。
(実施例4)
4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド塩酸塩。
Figure 0007386797000078
ステップ1. 2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート。2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール(640mg、2.49mmol)のジクロロメタン(6.40mL)中溶液に、トリエチルアミン(1.74mL、12.5mmol)及び4-メチルベンゼン-1-塩化スルホニル(570mg、2.99mmol)を加え、反応物を室温で15時間撹拌した。反応物をDCM(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中0～100%EtOAcで溶出するISCOにより精製して、生成物を無色油状物(956mg、93%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.97 - 1.77 (m, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 6H), 1.51 - 1.37 (m, 2H).
ステップ2. 4-((2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(442mg、3.07mmol)及び2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(630mg、1.53mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(6.30mL)中に溶解させ、ヨウ化ナトリウム(1.15g、7.67mmol)及び炭酸カリウム(636mg、4.60mmol)を加え、懸濁液を90℃で2時間加熱した。NaHCO3の飽和溶液(20mL)を加え、EtOAc(3×10mL)で抽出し、層を分離し、有機物をNaHCO3飽和溶液(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。H2O中30～50%CH3CNで溶出する逆相により精製して、所望の生成物を半固体として得た。生成物をジオキサン(3.15mL)中に溶解させ、HClのジオキサン(4N、1.92mL、7.67mmol)中溶液を加え、反応物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をMTBE(約10mL)で粉砕し、次いで懸濁液を濾過し、追加のMTBE(5mL)で洗浄し、減圧下で脱水して、生成物を白色の粉末(106mg、17%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (br s, 2H), 8.05 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.44 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.30 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 5H), 1.70 - 1.52 (m, 8H). [M+H] =383.4.
(実施例5)
N-(2-((trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
Figure 0007386797000079
ステップ1. 2-((trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチルメタンスルホン酸塩。2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エタン-1-オール(80mg、0.312mmol)及びトリエチルアミン(69.5μL、0.499mmol)のジクロロメタン(1.56mL)中溶液に、塩化メタンスルホニル(42.8mg、0.373mmol)を滴下添加した。生成した溶液を室温で2時間撹拌し、次いでNaHCO3飽和水溶液(2mL)の添加によりクエンチした。次いで混合物をEtOAc(2mL)で希釈し、層を分離した。水性層をEtOAc(2×2mL)で更に抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して、粗製のメシレートを得、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ2.N-(2-((trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチルメタンスルホネート(100mg、0.299mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(19.3mg、0.0597mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(61.8μL、0.596mmol)のアセトニトリル(1.49mL)中溶液に、炭酸カリウム(82.6mg、0.597mmol)を加えた。生成した混合物を70℃で1時間撹拌し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(53.2μL、0.299mmol)を加え、混合物をマイクロ波内で、120℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過して、塩を除去し、濾液を真空で濃縮した。生成した油性残渣を分取HPLC(10～60%ACN/H2O、0.05%TFA)により15分間にわたり精製して、表題生成物をTFA塩(58.3mg、46%)として、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (dd, J = 6.17, 8.74 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.57, 8.68 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 4.58, 11.80 Hz, 2H), 3.36 - 3.52 (m, 3H), 3.16 - 2.97 (m, 3H), 2.14 - 1.51 (m, 15H). [M+H] = 340.3.
(実施例6及び7)
4-((2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
Figure 0007386797000080
 ステップ1. 2-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド。表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例1、ステップ1と類似の方式で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (m, 1H), 7.28 - 6.73 (m, 3H), 6.85 - 1.14 (m, 12H).
ステップ2.エチル4-((2-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート。2-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)アセトアルデヒド(2.0g、0.84mmol)及びエチル4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート(189mg、1.09mmol)の1,2-ジクロロエタン(1.0mL)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(534mg、2.52mmol)及びDIEA(0.44mL、2.52mmol)を加え、反応物を60℃で15時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液(10mL)を加え、層を分離し、水性層をDCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を、アミンカラムを使用して、ヘキサン中0～100%EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物をcis及びtrans異性体の混合物(320mg、96%)として得た。[M+H]=396.2。
ステップ3. 4-((2-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸。エチル4-((2-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート(300mg、0.76mmol)のエタノール(2.0mL)及びテトラヒドロフラン(2.0mL)中溶液に、水酸化リチウム(2M、0.76mL、1.52mmol)の溶液を加え、反応物を60℃で5時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮して、白色の粉末(297mg)を得、これを次のステップで、更なる精製なしでそのまま使用した。[M+H]=368.2。
ステップ4. 4-((2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。4-((2-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(100mg、0.27mmol)のジメチルアセトアミド(1.0mL)中溶液に、DIEA(0.19mL、1.09mmol)、HATU(155mg、0.41mmol)及びメタンアミンのTHF(2M、0.68mL、1.36mmol)中溶液を加え、反応物を室温で15時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液(10mL)を加え、反応物をEtOAc(3×5mL)で抽出し、層を分離し、有機物をNaHCO3飽和溶液(10mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、CH3CN:H2Oで溶出するHPLCにより精製して、所望の生成物をcis及びtrans異性体の混合物として得た。生成物をSFCで更に精製して、単一異性体のうちの一方を半固体(15mg、14%)として: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 6.8, 8.7 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 2.6, 9.3, 10.9 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.9, 8.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 2.72 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.89 - 1.41 (m, 12H), 1.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.13 - 0.96 (m, 2H). [M+H]=381.2、他方の単一異性体を半固体(19mg、18%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 - 7.64 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 6.7, 8.
7 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 2.6, 9.4, 11.0 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.62 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 3H), 1.70 - 1.41 (m, 12H). [M+H] = 381.2.として得た。
(実施例8及び9)
N-(2-((cis)-4-(2,6-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(2,6-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
Figure 0007386797000081
ステップ1.エチル2-(4-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート。2-ブロモ-1,3-ジクロロベンゼン(22.6g、0.1mol)のTHF(200mL)中溶液に、N2下、-78℃でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、40mL、0.1mol)を滴下添加した。1時間撹拌後、エチル2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテート(18.4g、0.1mol)のTHF(100mL)中溶液を加え、生成した混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応をブライン(100mL)でクエンチし、EtOAc(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を粗製の黄色油状物(31g)として得、これを、次のステップで更に精製せずに使用した。
ステップ2.エチル2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート。粗製のエチル2-(4-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(31g、93.9mmol)のトルエン(150mL)中溶液に、p-TSA(3.0g、17.4mmol)を加えた。混合物を6時間加熱還流した。rtに冷却後、混合物をNaHCO3飽和水溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、100:1PE/EtOAc)により精製して、表題化合物(2.8g、9%2ステップ通算収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz,, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.19 (m, 6H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ3. 2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール。LiAlH4(0.78g、21.0mmol)のTHF(60mL)中懸濁液に、エチル2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート(4.3g、13.8mmol)の溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでH2O(2mL)及びNaOH(10%、2mL)でクエンチし、濾過した。濾液をMgSO4で脱水させ、次いで濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10:1PE/EtOAc)により精製して、表題化合物(3.6g、96.7%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz,, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.35 (br, 1H).
ステップ4. 2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセトアルデヒド。2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール(3.6g、13.3mmol)のDCM(100mL)中溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(8.6g、20mmol)を加え、混合物をrtで4時間撹拌した。混合物をNaOH(10%、30mL)及びブライン(100mL)でクエンチし、次いでDCM(200mL×3)で抽出し、有機層をNaSO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、100:1PE/EtOAc)により精製して、表題化合物(2.5g、70%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz,, 1H), 5.57 (s, 1H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 1H). [M+H] = 268.8.
ステップ5.N-(2-(2',6'-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。2-[4-(2,6-ジクロロフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]アセトアルデヒド(500mg、1.86mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(212μL、2.05mmol)のメタノール(3.72mL)中溶液を室温で撹拌した。24時間後、ジクロロメタン(3.72mL)を加え、これに続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(591mg、2.76mmol)を加え、出発材料の消費が完了するまで、生成した混合物を室温で5時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(10mL)の添加により反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して、モノアルキル化及びビスアルキル化生成物の混合物として目的のアミンを得、混合物を更に精製せずに使用した。少量の試料を分析用に分取HPLC(ACN/H2O、0.05%TFA)で精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 4.65, 11.74 Hz, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 3H), 3.16 (dd, J = 6.42, 8.99 Hz, 2H), 2.50 - 1.47 (m, 13H). [M+H] =354.5.
ステップ6.表題化合物は、適当な出発材料の置換を用いて、PtO2次いでPd/Cを使用して、中間体5、ステップ5と同様の方式でcis及びtrans異性体の混合物として調製した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、純粋なcis-及びtrans-異性体を得たが、これらの割当は確認しなかった。
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.05 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 4.58, 11.68 Hz, 2H), 3.62 (tt, J = 3.91, 12.72 Hz, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 3H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.51 (dq, J = 4.34, 13.02 Hz, 2H), 2.08 - 1.55 (m, 11H), 1.49 - 1.34 (m, 2H). [M+H] = 356.1.
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 4.52, 11.62 Hz, 2H), 3.58 (tt, J = 3.55, 12.53 Hz, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.45 (dq, J = 3.42, 12.88 Hz, 2H), 2.11 - 1.89 (m, 4H), 1.74 - 1.43 (m, 7H), 1.19 (dq, J = 3.55, 12.51 Hz, 2H). [M+H] = 356.1.
(実施例10)
N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン。
Figure 0007386797000082
アルデヒド(0.33M、0.3mL、0.10mmol)の無水DMA:メタノール混合物(3:1)中溶液に、アミン((0.67M、0.3mL、0.20mmol)及びDIEA(0.225mmol)の無水DMA中溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間振盪した。次いで、塩化亜鉛(0.5当量)の無水メタノール中溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウムの無水メタノール(1.2M)中溶液に加えた。生成した亜鉛シアノホウ化水素溶液(0.6M、0.2mL、0.12mmol、1.2当量)をアルデヒドとアミンの溶液に移し、反応混合物を室温で18時間振盪した。UPLC-MS分析において開始アルデヒド又はイミンが存在した場合、ジグリム中NaBH4(0.5M、0.10mL、0.05mmol)を加え、反応物を1時間振盪した。激しい気体の発生がウェル内で観察された。反応完了時に、粗製の反応混合物を濾過し、精製して、表題化合物を得た。[M+H]=308.4
(実施例11及び12)
N-(2-((cis)-4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
Figure 0007386797000083
ステップ1.tert-ブチル(2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート。バイアルにtert-ブチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)カルバメート(中間体16、150mg、0.344mmol)、2-ブロモ-5-フルオロピリミジン(73.2mg、0.413mmol)、炭酸カリウム(142.8mg、1.03mmol)及びPd(dppf)Cl2(14.1mg、0.019mmol)を投入し、N2(3×)でフラッシュした。次いで、ジオキサン(0.57mL)、酢酸エチル(0.43mL)及び水(0.17mL)を導入し、混合物を素早く脱気した(3×1分間)。ボロン酸の完全な変換まで、生成した混合物を80℃で16時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0～70%EtOAc/Hep)により精製して、表題化合物をオフホワイト色の粘着性固体(110mg、78.7%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 4.02 (br dd, J = 11.31, 4.34 Hz, 2H), 3.44 (br t, J = 11.19 Hz, 2H), 3.19 (br s, 2H), 2.78 (br dd, J = 17.91, 2.26 Hz, 1H), 2.57 - 2.36 (m, 2H), 2.08 - 1.37 (m, 20H). [M+H] = 406.3.
ステップ2.tert-ブチル(2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート。反応容器に、tert-ブチル(2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(105mg、0.259mmol)、10質量%パラジウム担持炭素(11.0mg、0.010mmol)及びメタノール(2.6mL)を投入した。反応容器を真空排気し、N2(3×)を充填し戻し、真空排気し、H2(100psi)を充填し戻し、次いで、反応が完了するまで反応混合物をrtで16時間撹拌した。シリカ/セライトのパッドを介して、反応混合物を濾過した。濾液を真空で、ほぼ無色の油状物まで濃縮し、これを、次のステップで更なる精製なしに使用した。[M+H-t-Bu]=352.2。
ステップ3.N-(2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。粗製のtert-ブチル(2-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(105mg)のDCM(2mL)中溶液に、TFA(1mL)を加え、反応物の反応が完了するまで、反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗生成物を残渣として、cis及びtrans異性体の混合物として得た。cis及びtrans異性体をキラルHPLCで分離して、第1の単一異性体:11.0mg、14%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 3.95 (br dd, J = 11.07, 3.73 Hz, 2H), 3.41 (td, J = 11.92, 1.83 Hz, 2H), 3.03 (tt, J = 8.41, 4.13 Hz, 1H), 2.87 - 2.60 (m, 3H), 2.22 - 2.01 (m, 2 H), 1.94 - 1.29 (m, 13H). [M+H] = 308.3;及び第2の単一異性体:11.4mg、14%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 - 8.52 (m, 2H), 3.96 (br dd, J = 11.07, 3.85 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 11.92, 1.83 Hz, 2H), 2.96 - 2.61 (m, 4H), 1.81 - 2.10 (m, 6H), 1.66 (qd, J = 12.84, 3.18 Hz, 2H), 1.55 - 1.32 (m, 5H), 1.22 - 1.05 (m, 2H). [M+H] = 308.3.を得た。
実施例13～実施例52は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例1と同様の方式で調製した。
(実施例13)
4-((2-((trans)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
Figure 0007386797000084
1H NMR (400MHz,アセトン) δ 7.23 (dd, J = 6.2, 8.1 Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 4H), 2.91 - 2.64 (m, 3H), 2.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.01 (td, J = 4.4, 9.1 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 6H), 1.23 - 1.08 (m, 2H). [M+H] = 363.3.
(実施例14及び15)
N-(2-((cis)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
Figure 0007386797000085
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (dd, J = 4.77, 1.47 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.07, 1.59 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J = 8.07, 4.65 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.49, 4.52 Hz, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.02 - 1.61 (m, 16H). [M+H] = 323.54.
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (dd, J = 4.65, 1.47 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.07, 1.59 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.07, 4.77 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.70, 3.97 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 11.92, 2.08 Hz, 2H), 3.22 (tt, J = 11.88, 3.47 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 6H), 1.61 - 1.77 (m, 2H), 1.54 - 1.33 (m, 5H), 1.25 - 1.09 (m, 2H). [M+H] = 323.54.
(実施例16及び17)
N-(2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
Figure 0007386797000086
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (td, J = 8.56, 6.48 Hz, 1H), 7.03 - 6.71 (m, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.42 (td, J = 11.92, 1.96 Hz, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 1.96 - 1.58 - 1.31 (m, 15H). [M+H] = 324.56.
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 - 7.18 (m, 1H), 6.98 - 6.71 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 10.88, 3.91 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 11.92, 1.96 Hz, 2H), 2.88 - 2.60 (m, 4H), 2.00 - 1.75 (m, 6H), 1.65 - 1.31 (m, 7H), 1.26 - 1.06 (m, 2H). [M+H] = 324.56.
(実施例18及び19)
N-(2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
Figure 0007386797000087
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 3.42 (td, J = 11.92, 1.96 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 10.88, 4.03 Hz, 2H), 2.82 - 2.51 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.95 - 1.78 (m, 3H), 1.72 (br s, 10H), 1.48 - 1.35 (m, 2H). [M+H] = 320.60.
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 - 7.11 (m, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 2.84 - 2.62 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.07 - 1.72 (m, 6H), 1.66 - 1.33 (m, 7H), 1.27 - 1.11 (m, 2H). [M+H] = 320.60.
(実施例20及び21)
N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
Figure 0007386797000088
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7.09 (m, 2H), 7.00 (ddd, J = 11.52, 7.86, 1.65 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.82, 3.97 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 3H), 2.13 (d, J = 13.20 Hz, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 3H), 1.79 - 1.59 (m, 6H), 1.55 - 1.33 (m, 4H). [M+H] = 340.52.
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 - 7.09 (m, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 11.19, 4.22 Hz, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 2.97 - 2.72 (m, 3H), 2.10 - 1.82 (m, 6H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 5H), 1.25 - 1.03 (m, 2H). [M+H] = 340.52.
(実施例22)
N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-シクロプロピルオキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000089
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 - 8.24 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.31, 2.57 Hz, 1H), 4.02 - 3.62 (m, 4H), 3.36 - 3.21 (m, 1H), 3.31 - 3.08 (m, 3H), 2.05 - 1.19 (m, 14H), 1.09 - 1.05 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 2H), 0.69 (q, J = 5.67 Hz, 2H). [M+H] = 381.2.
(実施例23及び24)
N-(2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)-4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)-4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
Figure 0007386797000090
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz,アセトン) δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.50 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 1.99 - 1.50 (m, 17H). [M+H] = 385.2.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz,アセトン) δ 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 3.5, 10.4 Hz, 2H), 3.55 (td, J = 3.9, 11.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07 (td, J = 2.2, 4.4 Hz, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.38 (m, 7H), 1.21 - 1.08 (m, 2H). [M+H] = 385.2.
(実施例25)
4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-3-オール。
Figure 0007386797000091
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.32 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.80, 2.69 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.44, 2.69 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.77 (ddd, J = 11.28, 9.20, 6.17 Hz, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 2H), 1.97 (ddt, J = 13.25, 4.33, 1.97, 1.97 Hz, 1H), 1.85 (tq, J = 7.07, 3.40 Hz, 1H), 1.79 - 1.57 (m, 10H), 1.49 - 1.35 (m, 1H). [M+H] = 356.2.
(実施例26)
(3S,4S)-N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
Figure 0007386797000092
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (dd, J = 8.74, 6.17 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.80, 2.69 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.47, 2.75 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.75, 1.27 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 5H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 10.67, 5.29, 3.12 Hz, 1H), 2.74 - 2.51 (m, 2H), 1.93 - 1.55 (m, 13H). [M+H] = 370.3.
(実施例27)
2-((2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)シクロペンタン-1-オール。
Figure 0007386797000093
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.80, 2.69 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.44, 2.69 Hz, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.89 (td, J = 7.58, 5.26 Hz, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.51 (m, 14H), 1.37 (dq, J = 12.85, 8.06 Hz, 1H). [M+H] = 340.3.
(実施例28及び29)
4-((2-((cis)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000094
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.48 (dd, J = 1.3, 4.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.9, 8.2 Hz, 1H), 3.95 (td, J = 4.4, 12.5 Hz, 2H), 3.65 (ddd, J = 2.7, 9.5, 12.3 Hz, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.42 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.10 - 1.83 (m, 6H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.54 (dt, J = 3.3, 7.3 Hz, 1H), 1.35 - 1.12 (m, 2H). [M+H] = 366.1.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.48 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 3.95 (td, J = 4.5, 12.6 Hz, 2H), 3.66 (ddd, J = 2.8, 9.4, 12.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.42 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 7H), 1.81 - 1.74 (m, 4H), 1.73 - 1.66 (m, 2H). [M+H] = 366.1.
(実施例30及び31)
4-((2-((cis)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
Figure 0007386797000095
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.37 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 3.1, 10.1 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 3.1, 7.9, 8.7 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 3.2, 8.1, 11.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 3.5, 7.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 12H). [M+H] = 383.1.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.36 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.1, 10.1 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 3.0, 8.3 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 3.2, 8.1, 11.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 2.99 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 4H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 5H), 1.25 - 1.10 (m, 2H). [M+H] = 383.1.
(実施例32及び33)
4-((2-((cis)-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000096
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (dt, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 3.3, 8.1, 11.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.18 - 2.99 (m, 1H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.57 (m, 12H). [M+H] = 383.1.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.27 (dd, J = 5.5, 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 3.83 (dt, J = 4.1, 7.7 Hz, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 4H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 5H), 1.27 - 1.09 (m, 2H). [M+H] = 383.1.
(実施例34及び35)
4-((2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000097
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.21 (m, 1H), 7.03 - 6.73 (m, 2H), 3.84 (ddd, J = 3.2, 8.1, 11.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 3.7, 6.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.54 (m, 12H). [M+H] = 367.2.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.18 (m, 1H), 7.05 - 6.63 (m, 2H), 3.83 (ddd, J = 3.3, 8.1, 11.5 Hz, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 2.80 (tt, J = 3.2, 12.2 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.74 - 1.41 (m, 7H), 1.25 - 1.04 (m, 2H). [M+H] = 367.2.
(実施例36及び37)
4-((2-((cis)-4-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000098
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.09 (br s, 1H), 6.95 (td, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J = 2.6, 8.7, 11.5 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.70 (ddd, J = 3.1, 8.8, 11.7 Hz, 2H), 3.27 - 3.03 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19 (ddd, J = 3.9, 9.1, 13.4 Hz, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.89 (br s, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 9H), 1.56 - 1.46 (m, 2H). [M+H] = 401.2.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.09 (br s, 1H), 6.95 (td, J = 2.3, 7.9 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J = 2.6, 8.7, 11.5 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.12 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.57 (br s, 2H), 2.20 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.72 (m, 6H), 1.47 (br s, 4H), 1.11 (d, J = 10.9 Hz, 2H). [M+H] = 401.2.
(実施例38及び39)
4-((2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000099
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 5.6, 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.7, 9.4 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.72 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.56 (br s, 2H), 2.20 (br s, 2H), 1.92 (td, J = 3.4, 6.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.53 (m, 12H). [M+H] = 417.2.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 (dd, J = 5.6, 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 2.88 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (ddd, J = 4.0, 9.1, 13.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 5H), 1.30 - 1.06 (m, 2H). [M+H] = 417.2.
(実施例40及び41)
4-((2-((cis)-4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000100
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.06 - 6.87 (m, 2H), 3.99 - 3.63 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 2.78 - 2.47 (m, 3H), 2.28 (s, 5H), 1.90 (dd, J = 3.7, 7.2 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 3.6, 5.9 Hz, 5H), 1.64 - 1.46 (m, 7H). [M+H] = 381.2.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.95 (ddd, J = 8.3, 11.8, 15.7 Hz, 2H), 4.21 - 3.54 (m, 4H), 2.74 - 2.49 (m, 2H), 2.27 (s, 4H), 1.99 - 1.78 (m, 4H), 1.74 - 1.02 (m, 11H). [M+H] = 381.2.
(実施例42及び43)
4-((2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000101
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.73 - 6.56 (m, 2H), 5.39 (br s, 1H), 3.94 - 3.66 (m, 4H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.59 (br s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (br s, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (br s, 1H), 1.82 - 1.56 (m, 9H), 1.51 - 1.43 (m, 2H). [M+H] = 381.2.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.11 (br s, 1H), 6.75 - 6.43 (m, 2H), 5.40 (br s, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 2.71 (br s, 1H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 4H), 1.76 - 1.55 (m, 5H), 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 - 0.96 (m, 2H). [M+H] = 381.2.
(実施例44及び45)
4-((2-((cis)-4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
Figure 0007386797000102
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 6.78 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.84 (ddd, J = 3.2, 8.1, 11.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 1H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 8H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 2H). [M+H] = 385.2.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.45 (br s, 1H), 3.94 - 3.64 (m, 4H), 3.08 - 2.82 (m, 1H), 2.63 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 3H), 1.82 - 1.58 (m, 10H), 1.51 (br s, 2H). [M+H] = 385.2.
(実施例46及び47)
N-メチル-4-({2-[(cis)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド及びN-メチル-4-({2-[(trans)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000103
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.63 (dd, J = 5.5, 8.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 2H), 3.83 (ddd, J = 3.1, 8.4, 11.5 Hz, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 2.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 4.3, 9.0 Hz, 2H), 1.92 (br s, 1H), 1.82 - 1.50 (m, 12H). [M+H] = 431.3.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 (dd, J = 5.5, 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.8, 9.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.65 (ddd, J = 3.0, 9.1, 11.8 Hz, 2H), 2.88 (br s, 1H), 2.84 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (ddd, J = 4.0, 9.4, 13.7 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.62 - 1.40 (m, 9H). [M+H] = 431.48.
(実施例48及び49)
4-((2-((cis)-4-(3,4-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(3,4-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000104
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.10 - 6.89 (m, 2H), 3.84 (ddd, J = 3.3, 8.1, 11.5 Hz, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 3.5, 7.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.49 (m, 12H). [M+H] = 381.2.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.00 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.84 (ddd, J = 3.1, 8.1, 11.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 5H), 1.25 - 1.10 (m, 2H). [M+H] = 381.3.
(実施例50及び51)
4-((2-((cis)-4-(5-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(5-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
Figure 0007386797000105
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.63 (m, 4H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.61 - 2.03 (m, 4H), 1.91 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.83 - 1.49 (m, 10H). [M+H] = 432.3.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 3.0, 8.6, 11.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.23 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 - 1.92 (m, 4H), 1.86 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 10H). [M+H] = 432.3.
(実施例52)
N-エチル-4-({2-[(cis)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000106
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62 (dd, J = 5.6, 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 3.1, 8.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.92 (br s, 1H), 2.47 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.83 - 1.53 (m, 11H), 1.38 - 1.32 (m, 6H). [M+H] = 445.3.
実施例53～実施例60は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例3と同様の方式で調製した。
(実施例53)
(1S,3R)-N-{2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-3-フルオロシクロペンタン-1-アミン。
Figure 0007386797000107
[M+H]=342.2。
(実施例54)
3,3-ジフルオロ-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン。
Figure 0007386797000108
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (dd, J = 6.30, 8.50 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.69, 8.68 Hz, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 3.93-3.44 (m, 2H), 3.15-2.96 (m, 3H), 2.81-2.57 (m, 1H), 2.49 - 2.07 (m, 4H), 1.98 - 1.52 (m, 12H). [M+H] = 360.5.
(実施例55)
N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
Figure 0007386797000109
表題化合物は、立体異性体の混合物として単離した。[M+H]=358.5。
(実施例56及び57)
N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの2つのエナンチオマー。
Figure 0007386797000110
実施例55の更なる分離により、2つの単一エナンチオマーを得たが、これらの絶対構造は未確定であった。
2つの単一エナンチオマーのうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 - 7.34 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 2.69, 8.80 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 2.69, 8.44 Hz, 1H), 4.80 - 4.60 (m, 1H), 4.09 (t, J = 12.84 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 3.64 - 3.40 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.92 - 2.60 (m, 3H), 1.89 - 1.55 (m, 13H). [M+H] = 358.2.
他方の単一エナンチオマー: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.35 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 2.69, 8.80 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 2.69, 8.44 Hz, 1H), 4.82 - 4.63 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 3.65 - 3.43 (m, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.63 (m, 3H), 1.92 - 1.56 (m, 13H). [M+H] = 358.2.
(実施例58及び59)
N-(2-((cis)-4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
Figure 0007386797000111
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H) 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.19 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 3.91 - 4.01 (m, 2H), 3.43 (td, J = 11.92, 1.96 Hz, 2H), 2.91 - 2.64 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.80 - 1.57 (m, 10H), 1.51 - 1.35 (m, 2H). [M+H] = 303.3.
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 - 8.29 (m, 1H), 8.18 (d, J = 5.01 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 4.03, 11.13 Hz, 2H), 3.42 (dt, J = 1.71, 11.92 Hz, 2H), 2.88 - 2.62 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.03 - 1.74 (m, 6H), 1.67 - 1.34 (m, 7H), 1.30 - 1.08 (m, 2H). [M+H] = 303.3.
(実施例60)
4-((2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000112
1H NMR (400MHz,アセトン) δ 7.28 (dd, J = 6.1, 14.2 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.98 - 6.75 (m, 2H), 6.25 (br s, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 4H), 2.88 - 2.69 (m, 3H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 6H), 1.71 - 1.53 (m, 8H). [M+H] = 363.3.
実施例61～実施例84は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例4と同様の方式で調製した。
(実施例61)
N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000113
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (dd, J = 6.17, 8.74 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.57, 8.68 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 2.69, 8.44 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 4.58, 11.80 Hz, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 3H), 3.16 - 2.97 (m, 3H), 2.14-1.51 (m, 15H). [M+H] = 340.3.
(実施例62及び63)
4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000114
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz,アセトン) δ 8.51 - 8.38 (m, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 1H), 7.46 (br s, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 4H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.77 - 1.51 (m, 10H). [M+H] = 398.4.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz,アセトン) δ 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.15 (tt, J = 3.3, 11.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 5H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 5H), 1.23 - 1.04 (m, 2H). [M+H] = 398.4.
(実施例64)
N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン。
Figure 0007386797000115
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.29 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 2.69, 8.68 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 2.69, 8.44 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 7.21 Hz, 1H), 3.14-2.91 (m, 3H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.95-1.54 (m, 17H). [M+H] = 324.2.
(実施例65)
2,2-ジフルオロ-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン。
Figure 0007386797000116
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (dd, J = 6.11, 8.68 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.69, 8.80 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 2.69, 8.44 Hz, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 1H), 3.21 - 2.97 (m, 3H), 2.48 - 2.17 (m, 3H), 2.06 - 1.56 (m, 14H). [M+H] = 360.2.
(実施例66)
[4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-イル]メタノール。
Figure 0007386797000117
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (br s, 2H), 7.22 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 4H), 3.54 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.11 - 2.92 (m, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.59 (m, 12H), 1.57 - 1.41 (m, 2H). [M+H] = 370.3.
(実施例67)
N,N-ジメチル-1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000118
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br s, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (dt, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 3.05 - 2.81 (m, 9H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 7H), 1.72 - 1.50 (m, 8H). [M+H] = 395.3.
(実施例68)
1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000119
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (br s, 2H), 7.88 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.54 (m, 13H). [M+H] = 367.3.
(実施例69)
4-({2-[(trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (br s, 2H), 7.84-8.15 (m, 2H), 7.32-7.47 (m, 2H), 7.19 (dt, J = 2.69, 8.50 Hz, 1H), 3.77-3.94 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 3H), 2.28 (d, J = 13.94 Hz, 2H), 1.74-1.92 (m, 6H), 1.54-1.63 (m, 2H), 1.37-1.50 (m, 3H), 1.06-1.19 (m, 2H). [M+H] = 383.4.
(実施例70)
N-メチル-1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000121
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (br s, 2H), 8.07 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.16 - 1.93 (m, 4H), 1.90 - 1.71 (m, 7H), 1.69 - 1.49 (m, 8H). [M+H] = 381.3.
(実施例71)
3-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-3-カルボキサミド。
Figure 0007386797000122
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.93 (br s, 1H), 2.83 (br s, 2H), 2.30 - 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 8H). [M+H] = 383.2.
(実施例72)
3-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキソランe-3-カルボキサミド。
Figure 0007386797000123
1H NMR (400MHz,アセトン) δ 7.64 - 7.46 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.06 - 3.78 (m, 2H), 3.17 - 2.91 (m, 7H), 2.58 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.85 - 1.50 (m, 9H). [M+H] = 369.1.
(実施例73及び74)
N-(2-((cis)-4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
Figure 0007386797000124
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (br s, 2H), 7.31 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 3.97, 10.94 Hz, 2H), 3.43 (dt, J = 1.96, 11.98 Hz, 2H), 2.87 - 2.61 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.99 - 1.54 (m, 13H), 1.43 (dq, J = 4.58, 12.12 Hz, 2H). [M+H] = 303.3.
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (br s, 2H), 8.40 - 8.12 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 3.79, 11.25 Hz, 2H), 4.40 (dt, J = 1.83, 11.92 Hz, 2H), 3.94-3.56 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.02 - 2.65 (m, 7H), 2.31 - 2.61 (m, 7H), 2.24 - 2.07 (m, 2H). [M+H] = 303.3.
(実施例75)
N-(シクロプロピルメチル)-1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000125
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (br s, 2H), 8.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.80 (br s, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 7H), 1.69 - 1.47 (m, 8H), 1.03 - 0.90 (m, 1H), 0.45 - 0.37 (m, 2H), 0.23 - 0.16 (m, 2H). [M+H] = 421.5.
(実施例76)
N-メチル-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000126
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br s, 2H), 8.35 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.41 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 4H), 2.30 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 5H), 1.71 - 1.44 (m, 9H). [M+H] = 397.3.
(実施例77)
N-エチル-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000127
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br s, 2H), 8.50 - 8.29 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.41 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 3.13 - 2.70 (m, 4H), 2.32 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 5H), 1.69 - 1.52 (m, 7H), 1.18 - 0.88 (m, 3H). [M+H] = 411.4.
(実施例78及び79)
N-(2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
Figure 0007386797000128
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.57, 8.31 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 4.10, 10.82 Hz, 2H), 3.42 (dt, J = 1.96, 11.98 Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.84 - 2.62 (m, 3H), 1.99 - 1.56 (m, 13H), 1.42 (dq, J = 4.58, 12.12 Hz, 2H). [M+H] = 341.6.
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 - 8.34 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 2.63, 8.38 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 4.03, 10.88 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 1.96, 11.92 Hz, 2H), 3.19 (tt, J = 3.44, 11.84 Hz, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 3H), 2.02 - 1.78 (m, 6H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 5H), 1.30 - 1.06 (m, 2H). [M+H] = 341.6.
(実施例80及び81)
N-(2-((cis)-4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
Figure 0007386797000129
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (dd, J = 4.83, 1.28 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.58, 0.86 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.70, 4.89 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.76, 4.03 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 11.92, 2.08 Hz, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 5H), 1.80 - 1.64 (m, 6H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 2H). [M+H] = 303.6.
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (dd, J = 4.77, 1.34 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.58, 4.89 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.76, 4.03 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 11.92, 1.96 Hz, 2H), 2.92 (tt, J = 11.42, 3.87 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 3H), 2.35 (s, 3 H), 1.98 - 1.82 (m, 4H), 1.81 - 1.63 (m, 4H), 1.55 - 1.33 (m, 5H), 1.26 - 1.08 (m, 2H). [M+H] = 303.6.
(実施例82)
4-(メトキシメチル)-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000130
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br s, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 2.8, 12.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.47 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 3H), 1.89 - 1.53 (m, 13H). [M+H] = 384.5.
(実施例83及び84)
4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
Figure 0007386797000131
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz,アセトン) δ 8.42 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.17 (m, 1H), 2.74 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 4H), 1.80 - 1.63 (m, 6H), 1.55 (dd, J = 3.3, 13.4 Hz, 4H). [M+H] = 398.1.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (br s, 2H), 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 3.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.72 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.32 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 6H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.48 (br s, 1H), 1.15 - 0.96 (m, 2H). [M+H] = 398.1.
実施例85～実施例86は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例6と同様の方式で調製した。
(実施例85及び86)
4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド及び4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド。
Figure 0007386797000132
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz,アセトン) δ 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.35 - 3.18 (m, 3H), 2.77 (br s, 2H), 2.21 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.52 (m, 14H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 412.4.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz,アセトン) δ 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.15 (tt, J = 3.4, 11.8 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 5H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.42 (m, 5H), 1.22 - 1.06 (m, 5H). [M+H] = 412.4.
実施例87～実施例92は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例11と同様の方式で調製した。
(実施例87及び88)
N-(2-((cis)-4-(3-メチルピラジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びN-(2-((trans)-4-(3-メチルピラジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
Figure 0007386797000133
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 - 8.34 (m, 1H), 8.26 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.19, 4.22 Hz, 2H), 3.45 (td, J = 11.98, 1.83 Hz, 2H), 3.04 (tt, J = 10.58, 3.79 Hz, 1H), 2.92 (tt, J = 11.19, 4.03 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.04 - 1.41 (m, 15H). [M+H] = 304.2.
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 - 8.33 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 3.98 (br dd, J = 11.43, 4.10 Hz, 2H), 3.43 (br t, J = 11.86 Hz, 2H), 3.03 - 2.74 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.02 - 1.11 (m, 16H). [M+H] = 304.2.
(実施例89及び90)
3-((cis)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)フェノール及び3-((trans)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)フェノール。
Figure 0007386797000134
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.70 - 6.50 (m, 3H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.41 (d, J = 1.83 Hz, 2H), 2.86 - 2.61 (m, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 6H), 1.61 - 1.31 (m, 7H), 1.20 - 1.01 (m, 2H). [M+H] = 304.3.。
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 - 6.99 (m, 1H), 6.76 - 6.47 (m, 3H), 3.95 (br dd, J = 10.88, 4.03 Hz, 2H), 3.41 (td, J = 11.92, 1.83 Hz, 2H), 2.89 - 2.61 (m, 3H), 2.56 - 2.39 (m, 1H), 1.92 - 1.53 (m, 12H), 1.52 - 1.31 (m, 3H). [M+H] = 304.3.
(実施例91及び92)
2-メチル-3-((cis)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)ベンゾニトリル及び2-メチル-3-((trans)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)ベンゾニトリル。
Figure 0007386797000135
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.70, 1.10 Hz, 1H), 7.38 - 7.15 (m, 1H), 3.96 (br dd, J = 10.82, 3.97 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 11.95, 2.02 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.96 - 1.51 (m, 13H), 1.42 (qd, J = 12.10, 4.52 Hz, 2H). [M+H] = 327.3.
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 7.64, 1.16 Hz, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 1H), 3.95 (br dd, J = 10.88, 4.03 Hz, 2H), 3.41 (td, J = 11.92, 1.96 Hz, 2H), 2.89 - 2.62 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.00 - 1.76 (m, 6H), 1.61 - 1.33 (m, 7H), 1.28 - 1.07 (m, 2H). [M+H] = 327.3.
実施例93は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例3と同様の方式で調製した。
(実施例93)
(cis)-4-({2-[(cis)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロヘキサン-1-カルボニトリル。
Figure 0007386797000136
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.28 (br s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 19.4 Hz, 4H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.29 - 1.86 (m, 8H), 1.83 - 1.47 (m, 10H). [M+H] = 397.3.
実施例94～実施例150は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例10と同様の方式で調製した。
(実施例94)
N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン。
Figure 0007386797000137
[M+H]=287.13。
(実施例95)
N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン。
Figure 0007386797000138
[M+H]=324.15。
(実施例96)
N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン。
Figure 0007386797000139
[M+H]=324.16。
(実施例97)
N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン。
Figure 0007386797000140
[M+H]=304.43。
(実施例98)
N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン。
Figure 0007386797000141
[M+H]=324.17。
(実施例99)
N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000142
[M+H]=322.14。
(実施例100)
N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000143
[M+H]=303.2。
(実施例101)
N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000144
[M+H]=340.18。
(実施例102)
N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000145
[M+H]=320.22。
(実施例103)
N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000146
[M+H]=340.15。
(実施例104)
N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000147
[M+H]=303.22。
(実施例105)
N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
Figure 0007386797000148
[M+H]=320.4。
(実施例106)
N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
Figure 0007386797000149
[M+H]=338.19。
(実施例107)
N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
Figure 0007386797000150
[M+H]=322.23。
(実施例108)
N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
Figure 0007386797000151
[M+H]=339.17。
(実施例109)
N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
Figure 0007386797000152
[M+H]=321.17。
(実施例110)
1-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン。
Figure 0007386797000153
[M+H]=301.25。
(実施例111)
1-メチル-N-{2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン。
Figure 0007386797000154
[M+H]=301.23。
(実施例112)
N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
Figure 0007386797000155
[M+H]=338.2。
(実施例113)
1-({2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000156
[M+H]=349.2。
(実施例114)
1-({2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000157
[M+H]=367.16。
(実施例115)
1-({2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000158
[M+H]=351.21。
(実施例116)
1-({2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000159
[M+H]=350.35。
(実施例117)
1-({2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000160
[M+H]=330.25。
(実施例118)
1-({2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000161
[M+H]=330.29。
(実施例119)
N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
Figure 0007386797000162
[M+H]=318.44。
(実施例120)
N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン。
Figure 0007386797000163
[M+H]=338.38。
(実施例121)
1-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン。
Figure 0007386797000164
[M+H]=301.2。
(実施例122)
1-({2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000165
[M+H]=367.18。
(実施例123)
1-({2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000166
[M+H]=330.25。
(実施例124)
N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
Figure 0007386797000167
[M+H]=338.4。
(実施例125)
N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
Figure 0007386797000168
[M+H]=322.23。
(実施例126)
N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
Figure 0007386797000169
[M+H]=339.19。
(実施例127)
N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
Figure 0007386797000170
[M+H]=321.39。
(実施例128)
N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
Figure 0007386797000171
[M+H]=301.25。
(実施例129)
N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
Figure 0007386797000172
[M+H]=338.17。
(実施例130)
N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000173
[M+H]=336.18。
(実施例131)
N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000174
[M+H]=355.2。
(実施例132)
N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000175
[M+H]=337.17。
(実施例133)
4-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000176
[M+H]=317.22。
(実施例134)
N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
Figure 0007386797000177
[M+H]=338.19。
(実施例135)
N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
Figure 0007386797000178
[M+H]=318.22。
(実施例136)
N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
Figure 0007386797000179
[M+H]=338.17。
(実施例137)
N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
Figure 0007386797000180
[M+H]=301.2。
(実施例138)
N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000181
[M+H]=334.24。
(実施例139)
4-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000182
[M+H]=317.22。
(実施例140)
1-({2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000183
[M+H]=382.4。
(実施例141)
1-({2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000184
[M+H]=364.2。
(実施例142)
N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000185
[M+H]=366.35。
(実施例143)
N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000186
[M+H]=384.33。
(実施例144)
N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000187
[M+H]=368.36。
(実施例145)
N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000188
[M+H]=385.31。
(実施例146)
N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000189
[M+H]=367.32。
(実施例147)
4-(メトキシメチル)-N-{2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000190
[M+H]=347.41。
(実施例148)
N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000191
[M+H]=384.33。
(実施例149)
1-({2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000192
[M+H]=381.32。
(実施例150)
N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
Figure 0007386797000193
[M+H]=384.39。
実施例151～実施例154は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例1と同様の方式で調製した。
(実施例151及び152)
(R)-4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン及び(R)-4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン。
Figure 0007386797000194
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.76 - 2.53 (m, 3H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.51 (m, 12H). [M+H] = 354.1.
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.57, 8.31 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 4H), 1.74 - 1.37 (m, 6H), 1.24 - 1.09 (m, 2H). [M+H] = 354.1.
(実施例153及び154)
(S)-4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン及び(S)-4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン。
Figure 0007386797000195
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.83 - 7.47 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.29- 3.15 (m, 2H), 3.02 (ddt, J = 3.24, 5.72, 9.46 Hz, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 3H), 2.21 - 2.00 (m, 2H), 1.94 - 1.52 (m, 12H). [M+H] = 354.1.
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.57, 8.31 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.79 - 2.56 (m, 3H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.40 (m, 6H), 1.29 - 1.08 (m, 2H). [M+H] = 354.1.
実施例155～実施例163は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例20と同様の方式で調製した。
(実施例155)
1-メタンスルホニル-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン-4-アミン。
Figure 0007386797000196
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (br. s., 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.22 (br. s., 2H), 3.04 - 2.88 (m, 6H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.12 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.48 (m, 12H). [M+H] = 417.4.
(実施例156)
1-[4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
Figure 0007386797000197
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.51 - 9.18 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.24 (m, 5H), 3.13 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 3H), 2.63 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 4H), 1.56 - 1.40 (m, 2H). [M+H] = 381.3.
(実施例157)
1-[3-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピロリジン-1-イル]エタン-1-オン。
Figure 0007386797000198
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br. s., 2H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 3H), 3.09 - 2.87 (m, 3H), 2.36 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 3H), 1.89 - 1.72 (m, 3H), 1.72 - 1.49 (m, 8H). [M+H] = 367.3.
(実施例158)
4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン。
Figure 0007386797000199
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (br. s., 2H), 7.77 (br. s., 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.88 - 1.51 (m, 11H). [M+H] = 353.3.
(実施例159)
1-メチル-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン。
Figure 0007386797000200
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (br. s., 2H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 2H), 3.05 - 2.87 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 4.0, 16.8 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.50 (m, 11H). [M+H] = 367.3.
(実施例160)
3-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピロリジン-2-オン。
Figure 0007386797000201
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 8.88 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 2H), 3.38 - 3.21 (m, 2H), 3.11 (br. s., 1H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.73 (td, J = 5.4, 10.9 Hz, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 7H). [M+H] = 339.1.
(実施例161)
(4R)-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン。
Figure 0007386797000202
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (br. s., 2H), 7.77 (br. s., 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 1H), 3.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 4.0, 11.3 Hz, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 4.2, 16.8 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.51 (m, 12H). [M+H] = 353.2.
(実施例162)
(4S)-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン。
Figure 0007386797000203
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (br s, 2H), 7.77 (br. s., 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (dt, J = 4.1, 11.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 4.2, 16.9 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.89 - 1.51 (m, 12H). [M+H] = 353.3.
(実施例163)
ラセミ-4-({2-[(trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン。
Figure 0007386797000204
 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (br s, 2H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.19 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.12 (dt, J = 3.9, 11.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.65 (dd, J = 4.5, 16.9 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 5H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 3H), 1.22 - 1.05 (m, 2H). [M+H] = 353.3.
実施例164～実施例168は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例4と同様の方式で調製した。
(実施例164)
4-({2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド。
Figure 0007386797000205
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.57 Hz, 1 H), 7.79 - 7.63 (m, 1H), 4.15 (d, J = 14.06 Hz, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 3H), 2.97 - 2.75 (m, 2H), 2.11 (d, J = 11.98 Hz, 2H), 2.43 - 2.02 (m, 12H), 1.11 - 1.39 (m, 2H). [M+H] = 383.2.
(実施例165及び166)
4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-2-オン及び4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-2-オン。
Figure 0007386797000206
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 - 8.31 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.31, 2.57 Hz, 1H), 3.52 - 3.33 (m, 2H), 3.25 - 3.01 (m, 3H), 2.71 - 2.48 (m, 2H), 2.17 - 1.82 (m, 6H), 1.77 - 1.60 (m, 4H), 1.56 - 1.43 (m, 4H), 1.29 - 1.12 (m, 2H). [M+H] = 368.2.
他方の単一異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.84 - 7.60 (m, 1H), 3.54 - 3.24 (m, 3H), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 2.70 - 2.47 (m, 2H), 2.17 - 1.58 (m, 13H), 1.46 (s, 3H). [M+H] = 368.2.
(実施例167)
4-メチル-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン。
Figure 0007386797000207
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.68, 2.69 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.47, 2.75 Hz, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 3H), 2.70 - 2.49 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.97 - 1.56 (m, 11H), 1.48 (s, 3H). [M+H] = 367.2.
(実施例168)
4-(メトキシメチル)-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン。
Figure 0007386797000208
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (dd, J = 8.68, 6.11 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.68, 2.69 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.14 - 2.96 (m, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.10 - 1,99 (m, 1H), 1.99 - 1.58 (m, 11H). [M+H] = 397.2.
実施例169～実施例170は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例3と同様の方式で調製した。
(実施例169及び170)
(R)-4-((2-((cis)-4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン及び(R)-4-((2-((trans)-4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン
Figure 0007386797000209
2つの単一異性体のうちの一方: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.08 - 6.82 (m, 2H), 5.91 (br s, 1H), 3.65 - 3.40 (m, 3H), 3.37 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 4H), 2.39 - 2.24 (m, 4H), 2.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 6H), 1.59 - 1.49 (m, 4H). [M+H] = 351.2.
他方の単一異性体: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.10 - 6.81 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 2.7, 12.1 Hz, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.37 - 2.19 (m, 4H), 2.06 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 5H), 1.74 (br. s., 2H), 1.56 - 1.33 (m, 5H), 1.23 - 1.06 (m, 2H). [M+H] = 351.2.
実施例171～実施例187は、適当な出発材料の置換を用いて、実施例10と同様の方式で調製した。
(実施例171)
1-[4-({2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
Figure 0007386797000210
[M+H]=381.2。
(実施例172)
1-[4-({2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
Figure 0007386797000211
[M+H]=382.2。
(実施例173)
1-[4-({2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
Figure 0007386797000212
[M+H]=364.19。
(実施例174)
1-[4-({2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
Figure 0007386797000213
[M+H]=344.26。
(実施例175)
1-[4-({2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
Figure 0007386797000214
[M+H]=344.29。
(実施例176)
1-[4-({2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
Figure 0007386797000215
[M+H]=381.22。
(実施例177)
1-[4-({2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
Figure 0007386797000216
[M+H]=361.21。
(実施例178)
1-[4-({2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン。
Figure 0007386797000217
[M+H]=381.22。
(実施例179)
N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン。
Figure 0007386797000218
[M+H]=353.13。
(実施例180)
N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン。
Figure 0007386797000219
[M+H]=354.39。
(実施例181)
N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン。
Figure 0007386797000220
[M+H]=336.19。
(実施例182)
1-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン-4-アミン。
Figure 0007386797000221
[M+H]=316.25。
(実施例183)
N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン。
Figure 0007386797000222
[M+H]=353.2。
(実施例184)
N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン。
Figure 0007386797000223
[M+H]=353.21。
(実施例185)
N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン。
Figure 0007386797000224
[M+H]=333.23。
(実施例186)
N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン。
Figure 0007386797000225
[M+H]=353.17。
(実施例187)
1-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン-4-アミン。
Figure 0007386797000226
[M+H]=316.25。
薬理学的例
本開示を以下の薬理学的例によって更に説明する。これらの例は、例示にすぎないと理解され、本明細書に開示される本発明の範囲を限定するものではない。
細胞ベースのNOPアッセイ
アッセイ
細胞ベースのcAMPアッセイにおいて、LANCE cAMP Detection Kit、Perkin Elmer社(Waltham、MA)を使用して、ノシセプチン受容体(NOP)のアンタゴニズムについて式(I)化合物を試験した。このアッセイ(LANCE cAMP)は、アデニリルシクラーゼ活性のモジュレーションの際にGタンパク質共役受容体(GPCR)で生成されるcAMPを測定するように設計されている、均一な、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動法(TR-FRET)イムノアッセイである
プロトコル
ヒトオピオイドNOP (ValiScreen 細胞株、cat # ES-230-C Perkin Elmer社(Waltham、MA)を発現する細胞を、シミュレーション緩衝液(Hanks Buffered Saline Solution中、5mM Hepes、0.1% BSA、0.5mM IBMX)中、1ウェル当たり2.5μLの細胞(細胞400個/ウェル)として、1536白色TC処理アッセイプレートへと分注した。次いで化合物を加え、プレートを室温で15分間インキュベートした。各ウェルに、刺激緩衝液で希釈したホルスコリン(最終3μM)及びノシセプチンペプチド(最終390pM)を含有する2.5μLの溶液を加え、プレートを室温で30分間インキュベートした。各ウェルに、5μLのLANCE Ultra検出(抗cAMP ULightの1:300希釈とcAMP Detection Bufferで希釈したEu-cAMPトレイサーの1:100希釈)試薬を分注し、プレートを室温で1時間インキュベートした。次いで、曝露時間60秒及び遅延50μsで、LANCE1536プロトコルを使用して、プレートをViewLuxマイクロプレートリーダー(Perkin Elmer社、Waltham、MA)で読み取った。このプロトコルは、励起波長340nm(DUG11フィルター)及び発光波長615nm (Eu-Donor)及び665nm (Alexa 647 cAMP抗体受容体)を有する。
データ分析
ACAS (John McNeil & Co.社)を使用して、データを分析し、正規化し、視覚化した。ビヒクル(DMSO)の活性を0%効力として、及び対応する基準ポジティブコントロール(SCH221510、Tocris Bioscience社(Pittsburgh、PA)、カタログ番号3240)の活性を100%効力として使用して、効力を計算した。供与体と受容体の発光の比として、活性を計算した。非直線回帰モデルを使用して、すべての曲線フィット及びIC50判定を実施した。最大半量の応答が計算された濃度でIC50値を測定した。
結果
Table 2(表2)は、式(I)の化合物に対するNOP活性に関して、最大半量のモル阻害濃度(pIC50)の負の対数を提示している。
Figure 0007386797000227
NOP及びオピオイド受容体結合
アッセイ
シンチレーション近接アッセイ(SPA)技術を使用して、NOP、MOP、KOP、又はDOPのいずれかを発現する膜調製物への結合について、例示的式(I)化合物を試験した。SPA技術は、酵素及び受容体標的、ラジオイムノアッセイ、及び分子の相互作用に基づくものを含めて、広範囲な生物学的プロセスの急速な及び感受性アッセイを提供する。
プロトコル
簡潔に述べると、試験化合物をアッセイ緩衝液(50mM Tris HCl、pH7.4、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.2% BSA)中で希釈し、マルチ-ウェルアッセイプレートに加えた。次いで、各ウェルに、NOP結合アッセイ用125I-Tyr14-ノシセプチン、並びにMOP、KOP、及びDOP結合アッセイ用3H-DAMGOを含む放射リガンドを加えた。次いで、各ウェルに、ヒトNOP、MOP、KOP、又はDOPを所望のアッセイ濃度(通常、NOP結合アッセイに対して50μg/ml、MOP結合アッセイに対して75μg/ml、KOP結合アッセイに対して62.5μg/ml、及びDOP結合アッセイに対して18.75μg/mL)で発現する膜アリコートを加えた。RTで1時間のアッセイプレートのインキュベーション後、小麦胚芽アグルチニン(細胞膜に結合)をコーティングしたSPAシンチレーションビーズを各ウェルに加え、RTで1時間、振盪機上でプレートをインキュベートした。5000RPMで5分間遠心分離した後、MicroBeta Microplateカウンターを使用してプレートを読み取った。
データ分析
ACAS (John McNeil & Co.社)を使用して、データを分析し、正規化し、視覚化した。ビヒクル(DMSO)の活性を0%効力として、適当な基準ポジティブコントロールの活性を100%効力又は結合として使用して、効力を計算した。非直線回帰モデルを使用して、すべての曲線フィット及びKi判定を実施した。放射リガンドのKd及び非直線回帰モデルから得た曲線フィットを利用することによって、Ki値を決定した。
結果
例示的式(I)化合物は、MOP、KOP、及びDOPと比較して、NOPへの高度な選択的結合を示している。試験した大部分の化合物について、MOP/NOP、KOP/NOP、及びDOP/NOPに対するKi比は、少なくとも1000であり、個々のKi比は1000～150,000超の範囲であった。
生物学的例
本開示を以下の生物学的例によって更に説明する。これらの例は、例示にすぎないと理解され、本明細書に開示される本発明の範囲を限定するものではない。
例示的化合物の記憶に対する作用
これらの研究は、ラットにおける、記憶に対する本開示の例示的化合物の作用を評価した。
恐怖条件づけ
原理的説明
文脈的恐怖条件づけは、動物が、以前にフットショック等の嫌悪刺激(無条件刺激、US)と一対にされた訓練環境(条件刺激、CS)を認識することを学習する連合学習の形をとる。条件づけ動物は後に同じ文脈に曝露されると、すくみ行動を含めて様々な条件恐怖応答を示す。例えば、Fanselow、1984年、Behav. Neurosci.、98巻、269～277頁; Fanselow、1984年、Behav. Neurosci.、98巻、79～95頁; Phillips及びLeDoux、1992年、Behav. Neurosci.、106巻、274～285頁を参照されたい。
文脈条件づけは、恐怖動機づけ学習を媒介する神経基質を調査するために使用されてきた。例えば、Phillips及びLeDoux、1992年、Behav. Neurosci.、106巻、274～285頁; Kimら、1993年、Behav. Neurosci.、107巻、1093～1098頁を参照されたい。マウス及びラットにおける研究は、文脈条件づけ訓練時に海馬系と非海馬系の間の機能的相互作用を示す証拠を提供している。例えば、Marenら、1997年、Behav. Brain Res.、88巻、261～274頁; Marenら、1997年、Neurobiol. Learn. Mem.、67巻、142～149頁; Franklandら、1998年、Behav. Neurosci.、112巻、863～874頁を参照されたい。具体的には、海馬の訓練後病変は文脈的恐怖を大幅に低減した(が訓練前病変はそうではなかった)。これは、1)海馬は文脈記憶に不可欠であるが、文脈学習自体には不可欠ではないこと、2)訓練時において、海馬の非存在下で、非海馬系は文脈条件づけを支援できることを示唆している。
文脈条件づけは、様々な突然変異の海馬依存性学習に及ぼす影響、並びにマウスにおける記憶及び系統の差異を研究するために広範囲に使用されてきた。例えば、Bourtchouladzeら、1994年、Cell、79巻、59～68頁; Bourtchouladzeら、1998年、Learn Mem.、5巻、365～374頁; Koganら、1997年、Current Biology.、7巻、1～11頁; Silvaら、1996年、Current Biology、6巻、1509～1518頁; Abelら、1997年、Cell、88巻、615～626頁; Gieseら、1998年、Science、279巻、870～873頁; Logueら、1997年、Neuroscience、80巻、1075～1086頁; Chenら、1996年、Behav. Neurosci.、110巻、1177～1180頁; Nguyenら、2000年、Learn Mem.、7巻、170～179頁を参照されたい。
ロバスト学習は数分の訓練セッションで引き起こすことができるので、文脈条件づけは、短期及び長期記憶の時間的に別々のプロセスの生物学を研究するために特に有用であった。例えば、Kimら、1993年、Behav. Neurosci.、107巻、1093～1098頁; Abelら、1997年、Cell、88巻、615～626頁; Bourtchouladzeら、1994年、Cell、79巻、59～68頁; Bourtchouladzeら、1998年、Learn. Mem.、5巻、365～374頁を参照されたい。よって、文脈条件づけは、海馬依存性記憶形成における様々な新規遺伝子の役割を評価するための優れたモデルを提供する。
過去の研究は、1×又は2×CS-USのペアリングを用いた訓練が、野生型マウスにおいて最大下の(弱い)記憶を誘発することを確立した。例えば、U.S.2009/0053140; Tullyら、2003年、Nat. Rev. Drug Discov.、2巻、267～77頁; Bourtchouladzeら、1998年、Learn. Mem.、5巻、365～374頁を参照されたい。ここでの実験は、ラットの記憶に対する、本開示の例示的化合物の作用を評価した。
方法
対象
雄のLong Evansラット(平均重量400g、Envigo社又はTaconic Biosciences社)を、ラットの物体認識及び文脈的恐怖条件づけのタスクのために使用した。ラットを2匹の群にして標準ケージ内で飼い、12: 12時間の明暗サイクルを維持した。実験は明相サイクルの間に行った。訓練中及び試験中を除いて、動物に飼料と水を自由摂取させた。すべての手順は、国立衛生研究所(National Institutes of Health (NIH))のガイドラインに合致させ、Dart Neuroscience LLC施設用動物ケア及び使用委員会Dart Neuroscience LLC Institutional Animal Care and Use Committeeにより承認された。
薬物投与
NOP阻害剤は、1ml/kgの容積で10% NMP、50% PEG400及び40%H2Oを含有するビヒクルで投薬した。動物には、訓練の60分前に経口的に投薬した。
文脈的恐怖条件づけ
プロトコル
文脈的条件づけは、自動化恐怖条件づけシステム(Med Associates社)を使用して行った。ラットを条件づけチャンバーに配置し、2分間散策させた。ショック間に1分間の間隔を設けて、合計2回のフットショックを送った(0.4mA、2秒の期間;「弱い訓練」)。5回のフットショック群(0.4mA、2秒の期間、「強い訓練」)をポジティブコントロールとして使用した。最終のフットショック後、ラットは、チャンバー内に30秒とどめ、次いで取り出してこれらのホームケージに入れた。弱い訓練条件は、対照ラットにおいて最大下の、又は弱い記憶をもたらし、よって、本開示のNOP阻害剤が記憶形成を強化することができるかどうかの評価を可能にする。
記憶は、ラットを訓練状況に戻すことにより、24時間の訓練後に評価し、フットショックの不在下でチャンバーへ3分間再曝露させた間のすくみの時間パーセントを測定した。
物体認識記憶
原理的説明
新規物体認識(NOR)は、認識学習及び記憶のアッセイであり、それは、新規物体を見慣れたものと比較して調査するげっ歯類の自発的嗜好を利用する。
NOR試験は、ハイスループットスクリーニングに由来する新規化合物の潜在的認知強化特性を評価するために広範囲に使用されてきた。物体認識は、負の強化(すなわち、フットショック)から生じない動物行動学的に関連した記憶タスクである。このタスクは、げっ歯類の環境において、見慣れたものよりも、新規の物体を探究するげっ歯類の自然の好奇心に依存する(Antunes及びBial、2012年、Congn. Process、13巻、93～110頁)。「見慣れ」ている物体について、動物は、以前にそれに注目し、その経験を覚えていたに違いない。したがって、より良好な記憶を有する動物は、見慣れた物体よりも新たな物体に注目し、探索する。試験時に、動物は、訓練用物体及び第2の新規物体を提示される。訓練用物体の記憶によって、その物体は動物にとって見慣れたものとなり、次に動物は見慣れたものより新たな新規物体を探索するのに多くの時間を費やす。Bourtchouladzeら、2003年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、100巻、10518～10522頁を参照されたい。
研究は、NOR手順は、海馬及び鼻周囲皮質を含むいくつかの脳領域を含むことを示唆している。最近のヒトにおける神経画像処理研究はまた、物体認識記憶が前頭前皮質(PFC)に依存することを実証している。Delbertら、1999年、Neurology、52巻、1413～1417頁を参照されたい。これらの知見と一致して、PFC病変を有するラットは、見慣れた物体と新規の物体とを判別しなければならない場合、弱い作業記憶を示す。Mitchell、1998年、Behav. Brain Res.、97巻、107～113頁を参照されたい。サル及びげっ歯類を用いた他の実験は、海馬が新規の物体認識に対して重要であることを示唆している。例えば、Tengら、2000年、J. Neurosci、20巻、3853～3863頁; Cohenら、2015年、Behav. Brain Res.、285巻、105～117頁; Clarkら、2000年、J. Neurosci、20巻、8853～8860頁; Broadbentら、2010年、Learning Mem.、17巻、5～11頁を参照されたい、。したがって、物体認識は、海馬及び皮質の機能に伴う記憶タスクに対する薬物化合物作用を評価するための優れた挙動モデルを提供する。
プロトコル
ラットのための新規の標準的物体認識システム(Stoelting社)を使用して、新規の物体認識タスクをBevins及びBesheer、2006年、Nat. Protoc.、1巻、1306～1311頁に記載されているものと同様に実施した。物体を試験領域の中心の場所に配置し、試験は低い照明下で行われ、自動化Ethovision動物追跡ソフトウエアを使用して、物体を調べる時間を評価した。
3日間連続して、ラットを取扱い、空の訓練領域に7分間入れて慣らした。翌日、訓練の60分前、ラットをビヒクル又は薬物で処置し、次いで領域に配置し、2個の灰色のブロック又は2個の白色のボール(幅/直径約4cm)のいずれかを3分間調べさせた。訓練のおよそ24時間後、ラットを、今度は1つの見慣れた物体及び1つの新規の物体(白色のボールが灰色のブロックに置き換えられ、逆もまた同様)を含む領域に戻し、各物体を調べるのに費やした時間を測定した。識別指数((TN-TF)/(TN+TF)*100;群間の比較)の計算により記憶を採点した。
統計的分析
挙動実験はすべての、均衡方式で設計し行った: (i)各実験条件に対して(例えば、特定の用量作用)、等しい数の実験及び対照ラットを使用した; (ii)各実験条件は数回繰り返した、並びに(iii)新規物体の場所は、動物及び処置群の全域で釣り合いを取った。各実験において、実験者は、訓練及び試験中、対象の処置を知らされていなかった(盲検)。訓練期中及び試験期の間少なくとも5秒間物体を調べなかった動物は分析から除外した。JMPソフトウエアを使用して、データをANOVAで分析し、これに続いて処置群をビヒクルと比較する対比分析を行った。
結果
本開示の例示的な化合物は、物体認識アッセイにおいて24時間記憶を有意に促進することが判明した。対照実験は、化合物の投与は、進んだ累積距離又は全調査時間に有意に影響しなかったことを示した。有意な作用は、薬物に応じて0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg又は3.0mg/kgにおいて認められた。
本開示の例示的な化合物はまた、恐怖条件づけアッセイにおいて文脈記憶を促進することが判明した。有意な作用は、化合物に応じて、0.3～3.0mg/kgの範囲の1つの又はいくつかの濃度において認められた。
輸精管収縮に対する例示的化合物の作用
アッセイ
本開示の例示的化合物は、輸精管アッセイを使用して、NOPに対するアンタゴニズムについて評価する。輸精管は高密度の交感神経の神経支配を有し、これにより、交感神経の神経機能を研究するため、及び収縮性応答により測定されるような、神経伝達を改変する薬物を研究するために有用なシステムとなっている。例えば、これは、エンケファリン、内因性オピエートの発見のためのバイオアッセイのために使用されてきた。Hughesら、1975、Nature、258巻、577～580頁; Burnstock、2010年、Trends Pharmacol. Sci.、31巻、131～139頁; Sjostrand、1965年、Acta Physiologica.、Scandinavica.、257巻、S1～S82頁を参照されたい。
プロトコル
マウス輸精管のセグメントを、酸素化した(95%O2及び5%CO2)及び予め温めた(37℃)生理食塩水(118mM NaCl、4.7mM KCl、2.5mM CaCl2、1.2mM KH2PO4、25mM NaHCO3、及び11mMグルコース、pH7.4)を充填した20ml器官槽内に懸濁させた。Yohimbine(1μM)、AM281(1μM)、アトロピン(1μM)及びナロキソン(1μM)もまた、2-アドレナリン作動性、CB1、ムスカリン及びオピオイド受容体をそれぞれ遮断するために実験全体にわたり存在する。組織は、アイソメトリック張力を記録するための力変換器に連結させる。これらを安静時張力0.5gまで延伸し、次いで60分間平衡化させ、この時間の間、これらを繰り返し洗浄し、張力を再調整する。その後、定電流刺激装置により送られる長方形パルス(最大強度、1msの期間、0.1Hz)で、これらを電気的に刺激する。
基準アゴニストノシセプチン(0.1μM)の最大下濃度に組織を曝露させて、対照応答を得た。ノシセプチン誘発性応答の安定化後、次第に増加する濃度の試験化合物又は基準アンタゴニスト、UFP-101に組織を曝露する。濃度を累積的に加え、安定した応答が得られるまで、又は最大15分間の間それぞれを組織に接触させたままにしておいた。試験化合物によるノシセプチン誘発性応答の阻害は、ノシセプチン受容体におけるアンタゴニスト活性を示唆している。
結果
輸精管アッセイにおいて、本開示のいくつかの化合物の投与は、推定EC50値(μM) 0.010～0.046の範囲で、ノシセプチンの作用を阻害した。
本明細書に記載されている実施形態は本発明の範囲を限定しないことは当業者により理解されている。実施例を含めた明細書は、単なる例示に過ぎないことを意図し、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく、様々な修正及び変化形が本発明において作製され得ることは当業者には明らかである。
更に、本開示におけるある特定の詳細は、添付の特許請求の範囲で定義されているような本発明の十分な理解を伝えるように提供されているが、ある特定の実施形態は、これらの詳細なしに実施することができることは当業者にとって明らかである。更に、ある特定の場合、周知の方法、手順、又は他の特定の詳細は、添付の特許請求の範囲により定義された本発明の態様をいたずらに不明瞭にすることを回避するために記載されている。

Claims (64)

  1. 式(I)：
    （式中、
    Gは、CH2であり、
    Raは、1～4つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、6若しくは10員アリール又は6若しくは10員ヘテロアリールであり、
    各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
    Rbは、1～7つのR1Bで任意選択により置換されていてもよい、-C3～7シクロアルキル又は5～10員ヘテロシクロアルキルであり、
    各R1Bは、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-NHC(O)-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、5～6員ヘテロシクロアルキル及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から独立して選択される）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式(Ia)：
    （式中、
    各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
    mは、0、1、2、又は3であり、
    Rbは、1～4つのR1Bで任意選択により置換されていてもよい、-C5～6シクロアルキル又は5～6員ヘテロシクロアルキルであり、
    各R1Bは、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から独立して選択される）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式(Ib)：
    （式中、
    各Yは、独立して、CH、CR1A、又はN(窒素)であり、
    Xは、CH、CR1A、又はN(窒素)であり、
    各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
    Rbは、1～4つのR1Bで任意選択により置換されていてもよい、-C5～6シクロアルキル又は5～6員ヘテロシクロアルキルであり、
    各R1Bは、ハロ、-OH、=O、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から独立して選択される）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. XがCH、CR1A、又はN(窒素)であり、ここでXがN(窒素)である場合、各Yが独立してCH又はCR1Aである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式(Ic)：
    （式中、
    Raは、1～4つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、6員アリール又はヘテロアリールであり、各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
    J、L、及びMは、それぞれ独立して、S(O)2、NH、NR1B、C(=O)、CH2、CHR1B、C(R1B)2、又はO(酸素)であり、
    ZはCH又はCR1Bであり、
    rは0又は1である）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Mが、NH、NR1B、CH2、CHR1B、C(R1B)2、又はO(酸素)である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Mが、NH、NR1B、又はO(酸素)である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. LがC(=O)、CH2、CHR1B、又はC(R1B)2である、請求項５から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. JがCH2、CHR1B、又はC(R1B)2である、請求項５から８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 式(Id)：
    （式中、
    Zは、CH又はCR1Bであり、
    Raは、1～4つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、6員アリール又はヘテロアリールであり、各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
    R1Bは、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から選択される）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 式(Ie)：
    （式中、
    各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
    Eは、C(=O)、CH2、CHR1B、又はC(R1B)2であり、
    Aは、NH又はNR1Bであり、
    Zは、CH又はCR1Bであり、
    各R1Bは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から独立して選択され、
    rは0又は1である）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 式(If)：
    （式中、
    Q及びRは、それぞれ独立して、CH2CH2、CH2、CHR1B、又はC(R1B)2であり、
    各R1Aは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
    Zは、CH又はCR1Bであり、
    各R1Bは、ハロ、-OH、-NH2、-NHC1～4アルキル、-N(C1～4アルキル)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から独立して選択され、
    sは1又は2である）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Raが、1～3つのR1Aで任意選択により置換されていてもよいフェニルであり、各R1Aが、ハロ、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１及び５から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Raが、1～3つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、1又は2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、各R1Aが、ハロ、-CN、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１及び５から１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Raが、1～2つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジン、ピリミジン、又はピラジンであり、各R1Aが、ハロ、-CN、-C1～4アルキル、及び-C1～4ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１及び５から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Raが、1～2つのR1Aで任意選択により置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、又はピラジンであり、各R1Aが、ハロ、-CN、-C1～4アルキル、及び-C1～4ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１及び５から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Rbが、1～3つのR1Bで任意選択により置換されていてもよい、C5～6シクロアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Rbが、1～2つのR1Bで任意選択により置換されていてもよい、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、各R1Bが、ハロ、=O、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Rbが、1～3つのR1Bで任意選択により置換されていてもよい、5～6員ヘテロシクロアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Rbが、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペリジノン、ピロリジン、又はピロリジノンであり、それぞれが1～2つのR1Bで任意選択により置換されていてもよく、各R1Bが、ハロ、=O、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、及び-C1～6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Rbが、テトラヒドロピラン又はテトラヒドロフランであり、それぞれが1～2つのR1Bで任意選択により置換されていてもよく、各R1Bが、ハロ、-CN、-C1～6アルキル、及び-C1～6ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Rbが、ピペリジン、ピペリジノン、ピロリジン、又はピロリジノンであり、それぞれが1～2つのR1Bで任意選択により置換されていてもよく、各R1Bが、ハロ、-CN、-C1～6アルキル、及び-C1～6ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Rbが、ピペリジノン又はピロリジノンであり、それぞれが1～2つのR1Bで任意選択により置換されていてもよく、各R1Bが、ハロ、-C1～6アルキル、及び-C1～6ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. mが0、1、又は2である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. MがNH、CH2、又はOである、請求項５、８、及び９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. MがOである、請求項２５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. ZがCR1Bであり、R1Bが、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から選択される、請求項５、１０から２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. ZがCR1Bであり、R1Bが、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～3アルキル-OH、-C1～3アルキル-O-C1～2アルキル、-COOC1～3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～3アルキル、及び-C(O)N(C1～3アルキル)2からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. 各R1Bが、ハロ、-OH、=O、-CN、-C1～6アルキル、-C1～6ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～6アルコキシ、-C1～6ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、及び-C(O)NH-C1～4アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１～９、１１～１７、１８、及び２４～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. 各R1Bが、ハロ、-OH、-CN、-C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル -C1～3アルキル-OH、-C1～4アルコキシ、-C1～4ハロアルコキシ、-C1～3アルキル-O-C1～2アルキル、-C(O)NH2、及び-C(O)NH-C1～3アルキルからなる群から独立して選択される、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. ZがCHである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. ZがCR1Bであり、R1Bが、-C1～4アルキル、-C1～4ハロアルキル、-C1～4アルキル-OH、-C1～4アルコキシ、-C1～4ハロアルコキシ、-C1～4アルキル-O-C1～3アルキル、-C3～6シクロアルキル、-C(O)C1～4アルキル、-C(O)C3～6シクロアルキル、-COOC1～4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1～4アルキル、-C(O)NH-(C1～3アルキル-C3～6シクロアルキル)、及び-C(O)N(C1～4アルキル)2からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. ZがCR1Bであり、R1Bが、-C1～3アルキル、-C1～3ハロアルキル、-C1～3アルキル-OH、-C1～3アルキル-O-C1～2アルキル、-C(O)NH2、及び-C(O)NH-C1～3アルキルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. GがCH2である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. 以下のものからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    N-{2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン;
    4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド塩酸塩;
    N-(2-((trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    4-((2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    N-(2-((cis)-4-(2,6-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((trans)-4-(2,6-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン;
    N-(2-((cis)-4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((trans)-4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    4-((2-((trans)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    N-(2-((cis)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((trans)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((trans)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((trans)-4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-シクロプロピルオキサン-4-アミン;
    N-(2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)-4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)-4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-3-オール;
    (3S,4S)-N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    2-((2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)シクロペンタン-1-オール;
    4-((2-((cis)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((cis)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((cis)-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((cis)-4-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((cis)-4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((cis)-4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    N-メチル-4-({2-[(cis)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド;
    N-メチル-4-({2-[(trans)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((cis)-4-(3,4-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(3,4-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((cis)-4-(5-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(5-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    N-エチル-4-({2-[(cis)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド;
    (1S,3R)-N-{2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-3-フルオロシクロペンタン-1-アミン;
    3,3-ジフルオロ-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン;
    N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((cis)-4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((trans)-4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    4-((2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン;
    4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン;
    2,2-ジフルオロ-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン;
    [4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-イル]メタノール;
    N,N-ジメチル-1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド;
    1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド;
    4-({2-[(trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド;
    N-メチル-1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド;
    3-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-3-カルボキサミド;
    3-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキソラン-3-カルボキサミド;
    N-(2-((cis)-4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((trans)-4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(シクロプロピルメチル)-1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド;
    N-メチル-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド;
    N-エチル-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド;
    N-(2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((cis)-4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((trans)-4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    4-(メトキシメチル)-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン;
    4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    N-(2-((cis)-4-(3-メチルピラジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    N-(2-((trans)-4-(3-メチルピラジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
    3-((cis)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)フェノール;
    3-((trans)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)フェノール;
    2-メチル-3-((cis)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)ベンゾニトリル;
    2-メチル-3-((trans)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)ベンゾニトリル;
    (cis)-4-({2-[(cis)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロヘキサン-1-カルボニトリル;
    N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン;
    N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン;
    N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン;
    N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン;
    N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン;
    N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン;
    N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン;
    N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン;
    N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン;
    N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン;
    N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン;
    N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン;
    N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン;
    N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン;
    N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン;
    N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン;
    1-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン;
    1-メチル-N-{2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン;
    N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン;
    1-({2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド;
    1-({2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド;
    1-({2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド;
    1-({2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド;
    1-({2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド;
    1-({2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド;
    N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン;
    N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン;
    1-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン;
    1-({2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド;
    1-({2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド;
    N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン;
    N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン;
    N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン;
    N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン;
    N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン;
    N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン;
    N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン;
    N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン;
    4-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン;
    N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン;
    N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン;
    N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン;
    N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン;
    N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン;
    4-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン;
    1-({2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
    1-({2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
    N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン;
    N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン;
    N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン;
    N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン;
    N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン;
    4-(メトキシメチル)-N-{2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン;
    N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン;
    1-({2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
    N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン;
    (R)-4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
    (R)-4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
    (S)-4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
    (S)-4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
    1-メタンスルホニル-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン-4-アミン;
    1-[4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン;
    1-[3-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピロリジン-1-イル]エタン-1-オン;
    4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン;
    1-メチル-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン;
    3-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピロリジン-2-オン;
    (4R)-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン;
    (4S)-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン;
    ラセミ-4-({2-[(trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン;
    4-({2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド;
    4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-2-オン;
    4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-2-オン;
    4-メチル-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン;
    4-(メトキシメチル)-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-2-オン;
    (R)-4-((2-((cis)-4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
    (R)-4-((2-((trans)-4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
    1-[4-({2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン;
    1-[4-({2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン;
    1-[4-({2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン;
    1-[4-({2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン;
    1-[4-({2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン;
    1-[4-({2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン;
    1-[4-({2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン;
    1-[4-({2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]エタン-1-オン;
    N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン;
    N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン;
    N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン;
    1-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン-4-アミン;
    N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン；
    N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン;
    N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン;
    N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルピペリジン-4-アミン; 及び
    1-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン-4-アミン。
  36. 以下のものからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    N-{2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン；
    N-(2-((trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((cis)-4-(2,6-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((trans)-4-(2,6-ジクロロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((cis)-4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((trans)-4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((cis)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((trans)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((trans)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((trans)-4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((cis)-4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((trans)-4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン；
    N-(2-((cis)-4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((trans)-4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((cis)-4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((trans)-4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((cis)-4-(3-メチルピラジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((trans)-4-(3-メチルピラジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    3-((cis)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)フェノール；
    3-((trans)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)フェノール；
    2-メチル-3-((cis)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)ベンゾニトリル；
    2-メチル-3-((trans)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)ベンゾニトリル；
    N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン；
    N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン；
    N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン；
    N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン；
    N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン；及び
    N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン。
  37. 以下のものからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド塩酸塩；
    4-((2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-シクロプロピルオキサン-4-アミン；
    N-(2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)-4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)-4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    4-((2-((cis)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((cis)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((cis)-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((cis)-4-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((cis)-4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((cis)-4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((cis)-4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    N-メチル-4-({2-[(cis)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド；
    N-メチル-4-({2-[(trans)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((cis)-4-(3,4-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(3,4-ジフルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((cis)-4-(5-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(5-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    N-エチル-4-({2-[(cis)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    [4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-イル]メタノール；
    4-({2-[(trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド；
    3-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-3-カルボキサミド；
    N-メチル-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド；
    N-エチル-4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド；
    4-(メトキシメチル)-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン；
    4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((cis)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((trans)-4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)-N-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン；
    N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン；
    N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン；
    4-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン；
    N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-メチルオキサン-4-アミン；
    4-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン；
    N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン；
    N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン；
    N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン；
    N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン；
    N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン；
    4-(メトキシメチル)-N-{2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}オキサン-4-アミン；
    N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン；及び
    N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-4-(メトキシメチル)オキサン-4-アミン。
  38. 以下のものからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-3-オール；
    (3S,4S)-N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)-3-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
    N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；及び
    N-(2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。
  39. 3-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキソラン-3-カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。
  40. 以下ものからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン；
    N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン；
    N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン；
    N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン；
    N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン；
    N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン；
    N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタンアミン；
    2-((2-((cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)シクロペンタン-1-オール；
    (1S,3R)-N-{2-[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-3-フルオロシクロペンタン-1-アミン；
    3,3-ジフルオロ-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン；
    2,2-ジフルオロ-N-{2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン；
    N,N-ジメチル-1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド；
    1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド；
    N-メチル-1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド；
    N-(シクロプロピルメチル)-1-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド；
    N-{2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン；
    N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン；
    N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン；
    N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン；
    N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン；
    1-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン；
    1-メチル-N-{2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン；
    N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン；
    1-({2-[4-(2-クロロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド；
    1-({2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド；
    1-({2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド；
    1-({2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド；
    1-({2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド；
    1-({2-[4-(4-メチルピリジン-3-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド；
    N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン；
    N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}-1-メチルシクロペンタン-1-アミン；
    1-メチル-N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロペンタン-1-アミン；
    1-({2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド；
    1-({2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロペンタン-1-カルボキサミド；
    1-({2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド；
    1-({2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド；及び
    1-({2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド。
  41. 以下のものからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    (cis)-4-({2-[(cis)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)シクロヘキサン-1-カルボニトリル；
    N-{2-[4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン；
    N-{2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン；
    N-{2-[4-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン；
    N-{2-[4-(3-クロロピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン；
    N-{2-[4-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン；
    N-{2-[4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン；
    N-{2-[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン；
    N-{2-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン；
    N-{2-[4-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン；及び
    N-{2-[4-(3-メチルピリジン-4-イル)シクロヘキシル]エチル}シクロヘキサンアミン。
  42. 以下のものからなる群から選択される請求項３５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    N-メチル-4-({2-[(cis)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド；
    N-メチル-4-({2-[(trans)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド；
    4-((2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド；
    4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド塩酸塩；及び
    4-({2-[(trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド。
  43. N-メチル-4-({2-[(cis)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド、である請求項４２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  44. N-メチル-4-({2-[(trans)-4-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド、である請求項４２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  45. 4-((2-((cis)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロヘキシル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、である請求項４２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  46. 4-({2-[(cis)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド塩酸塩、である請求項４２に記載の化合物。
  47. 4-({2-[(trans)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]エチル}アミノ)オキサン-4-カルボキサミド、である請求項４２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  48. 請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  49. 疼痛を治療する方法において使用するための、請求項４８に記載の医薬組成物。
  50. 前記疼痛が急性疼痛であるか、前記疼痛が慢性疼痛であるか、前記疼痛が臨床的疼痛であるか、前記疼痛が神経障害性疼痛であるか、前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. 前記疼痛が、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、がんニューロパシー、HIVニューロパシー、幻肢痛、手根管症候群、又は中枢性脳卒中後中枢性疼痛に伴う神経障害性疼痛である、請求項５０に記載の医薬組成物。
  52. 対象における神経学的障害を治療する方法に使用するための、請求項４８に記載の医薬組成物。
  53. 前記神経学的障害が中枢神経系(CNS)障害である、請求項５２に記載の医薬組成物。
  54. 前記中枢神経系障害(CNS)障害が、精神的及び精神医学的障害、認知障害、運動性障害、及び神経変性障害から選択され、あるいは、
    前記CNS障害が、知的能力低下障害、うつ病性障害、統合失調症スペクトラム障害、精神病性障害、及び統合失調症から選択される精神的及び精神医学的障害であり、あるいは、
    前記CNS障害が認知機能障害(CIAS)に伴う認知障害であり、あるいは、
    前記CNS障害が、加齢に伴う認知機能低下及び心的外傷依存性機能喪失から選択される認知障害である、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. 認知障害が外傷依存性機能喪失であるか、又は加齢に伴う認知機能低下である、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. 心的外傷依存性機能喪失が脳卒中である、請求項５５に記載の医薬組成物。
  57. 加齢に伴う認知機能低下が、加齢に伴う記憶障害(AAMI)又は軽度認知機能障害(MCI)である、請求項５５に記載の医薬組成物。
  58. 前記CNS障害が、基底核障害、パーキンソン病、ハンチントン病、運動過多性障害、運動低下性障害、及びジスキネジー障害から選択される運動性障害である、請求項５３に記載の医薬組成物。
  59. 前記CNS障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、及び脊髄損傷から選択される神経変性障害、又は、
    パーキンソン病に伴う運動障害を含む神経変性障害、又は、
    パーキンソン病に伴う認知欠損を含む神経変性障害、又は、
    神経変性障害が軽度認知機能障害(PD-MCI)を伴うパーキンソン病である神経変性障害である、請求項５３に記載の医薬組成物。
  60. 末梢障害を治療する方法に使用するための、請求項４８に記載の医薬組成物。
  61. 末梢障害が、心血管障害、腎障害、呼吸障害、消化器疾患、肝臓障害、尿生殖器障害、代謝障害、及び炎症性障害から選択される、又は、
    末梢障害が、狭心症、冠動脈疾患、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、虚血性心臓疾患、心房及び心室性不整脈、高血圧性血管系疾患、末梢血管性疾患、肺動脈高血圧、並びにアテローム性動脈硬化症から選択される心血管障害である、又は、
    末梢障害が、水排泄、ナトリウムイオン排泄、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)、腎臓動脈狭窄、腎盂腎炎、糸球体腎炎、腎臓腫瘍、多発性嚢胞腎、腎臓の損傷、放射線から生じた腎臓の損傷、及び常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)から選択される腎障害である、又は、
    末梢障害が、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、閉塞性肺疾患、及び肺機能の変化から選択される呼吸障害である、又は、
    末梢障害が、潰瘍、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、下痢、便秘から選択される消化器疾患である、又は、
    末梢障害が、慢性肝疾患及び腹水を伴う肝硬変症から選択される肝臓障害である、又は、
    末梢障害が、過活動性膀胱、多尿、便意切迫、切迫性尿失禁、頻尿、夜間頻尿、ストレス失禁、及び混合型尿失禁から選択される尿生殖器障害である、又は、
    末梢障害が、真性糖尿病及び尿崩症から選択される代謝障害である、又は、
    末梢障害が、敗血症、大腸炎、及び関節炎から選択される炎症性障害又は免疫媒介性障害である、請求項６０に記載の医薬組成物。
  62. 肥満を治療する方法において、又は肥満に対する治療後に体重を維持する方法において使用するための請求項４８に記載の医薬組成物。
  63. 前記肥満が過食性障害に伴うものである、請求項６２に記載の医薬組成物。
  64. NOPにより媒介される異常な又は調節不全のシグナル伝達経路を含む障害を治療する方法に使用するための、請求項４８に記載の医薬組成物。
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