TW201625608A - 作為glyt1抑制劑之經取代2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑及4,5,6,7-四氫-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種式(I)之化學實體,
□,其中R1、R2、R3、R4、R5及X具有本文所述之任何值;及包含該等化學實體之組合物;製造其等之方法;及其等在廣泛範圍之方法中之用途,包括代謝及反應動力學研究;偵測及成像技術;放射性治療;調節及治療由GlyT1活性介導之病症;治療神經障礙、CNS病症、癡呆、神經退化性疾病及創傷相關功能損失;治療中風,包括中風康復期間之認知及運動缺陷;促進神經保護及神經恢復;增強認知及運動訓練(包括動物技能訓練)之效率;及治療其他病症,包括疼痛及酒精依賴。
Description
本發明係關於某些經取代2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑及4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶化合物及該等化合物之衍生物;含有其之醫藥組合物;製造其之方法;及其在各種方法中之用途,包括抑制GlyT1,及治療一或多種病症,包括神經障礙、精神病性障礙、癡呆及其他涉及GlyT1之病狀及疾病。
胺基酸甘胺酸在中樞神經系統(CNS)中具有至少兩個重要功能。其充當與番木鼈鹼敏感甘胺酸受體結合之抑制性胺基酸,且其亦藉由與麩胺酸一起充當用於N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體功能之必需共促效劑而影響興奮性活動。雖然麩胺酸以活性依賴性方式自突觸末梢釋放,但甘胺酸明顯以更恆定之水準存在且似乎針對受體對麩胺酸之響應對其進行調節/控制。
一種控制神經傳遞質之突觸濃度之方式為影響其在突觸處之再吸收。藉由自細胞外空間移除神經傳遞質,轉運體可控制其細胞外壽命且從而調節突觸傳遞之量值(Gainetdinov等人,Trends in Pharm.Sci.2002,23,367-373)。
形成神經傳遞質轉運體之鈉及氯家族之一部分的甘胺酸轉運體藉由將甘胺酸再吸收至突觸前神經末梢中及周圍精細神經膠質過程,在終止突觸後甘胺酸能作用及維持較低細胞外甘胺酸濃度方面起重要作用。
已自哺乳動物大腦中選殖出兩種不同的甘胺酸轉運體基因(GlyT1及GlyT2),該等基因產生兩種具有約50%胺基酸序列同源性之轉運體。GlyT1呈現四種由替代性拼接及替代性啟動子使用產生之同功異型物(1a、1b、1c及1d)。在嚙齒類動物大腦中僅已發現兩種此等同功異型物(GlyT1a及GlyT1b)。GlyT2亦呈現一定程度之異源性。在嚙齒類動物大腦中已鑑別出兩種GlyT2同功異型物(2a及2b)。已知GlyT1位於CNS及周邊組織中,而GlyT2為CNS所特有。GlyT1具有主要神經膠質分佈,且不僅在對應於番木鼈鹼敏感甘胺酸受體之區域中發現而且在此等區域外發現,其中其已經假定參與調節NMDA受體功能(Lopez-Corcurera等人,Mol.Mem.Biol.2001,18,13-20)。因此,一種增強NMDA受體活性之策略為藉由抑制GlyT1轉運體來提高突觸NMDA受體之局部微環境中之甘胺酸濃度(Bergereon等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998,95,15730-15734;Chen等人,J.Neurophysiol.2003,89,691-703)。
甘胺酸轉運體抑制劑適用於治療神經及神經精神障礙。所牽涉之大多數疾病病況為精神病;精神分裂症(Armer R.E.及Miller D.J.,2001,Exp.Opin.Ther.Patents,11,563-572);精神病性情緒障礙,諸如嚴重重度抑鬱症、與精神病性障礙(諸如與躁鬱症相關之急性躁症或抑鬱症)相關之情緒障礙及與精神分裂症相關之情緒障礙(Pralong等人,Prog.Neurobiol.,2002,67,173-202);自閉症(Carlsson M.L.,J.Neural Transm.,1998,105,525-535);認知障礙,諸如癡呆,包括年齡相關癡呆及阿茲海默(Alzheimer)型老年癡呆;哺乳動物(包括人類)
之記憶障礙;注意力不足症;及疼痛(Armer R.E.及Mi11er D.J.,Exp.Opin.Ther.Patents 2001,11,563-572)。
因此,經由GlyT1抑制增加NMDA受體之活化可產生治療精神病、精神分裂症、癡呆及其中認知過程削弱之其他疾病(諸如注意力不足症或阿茲海默氏病)之藥劑。
甘胺酸轉運抑制劑已經在此項技術中已知,例如如揭示於以下中:國際專利申請公開案WO2010/010133(Glaxo,2010年1月28日),2-硫雜-1,3-二氮雜螺環取代苯基乙醯胺;美國專利7,589,089(Hoffman-La Roche,2009年9月15日),[(芳基胺甲醯基)甲基]芳基醯胺衍生物;美國專利7,538,114(Amgen,2009年5月26日),哌嗪乙酸衍生物;美國專利7,951,836(Hoffman-La Roche,2011年5月31日),經取代苯基甲酮衍生物;美國專利7,626,056(Merck,2009年12月1日),環己烷磺醯基衍生物;美國專利8,124,639(Pfizer,2012年2月28日),雙環[3.1.0]雜芳基醯胺;國際專利申請公開案WO2006/094843(Glaxo,2006年9月14日),N-苯甲醯基哌嗪;美國專利7,220,744(Hoffman-La Roche,2007年5月22日),苯甲醯基哌嗪衍生物;美國專利7,776,886(Merck,2010年8月17日),環丙基哌啶衍生物;國際專利申請公開案WO2005/046601(Merck,2005年5月26日),4-苯基哌啶衍生物;美國專利7,189,850(Hoffman-La Roche,2007年3月13日),三氮雜-螺哌啶衍生物;美國專利7,462,617(Hoffman-La Roche,2008年12月9日),醯基哌嗪衍生物;美國專利7,427,612(Hoffman-La Roche,2008年9月23日),1-(2-胺基苯甲醯基)-哌嗪衍生物;美國專利7,319,099(Hoffman-La Roche,2008年1月15日),烷氧基苯甲醯基哌嗪;及美國專利6,710,071(Pfizer,2004年3月23日),肌胺酸二氟亞甲基芳族醚衍生物。
然而,仍需要具有所要醫藥性質之有效GlyT1抑制劑,諸如對效
能、特異性及副作用概況有影響之抑制劑。本發明藉由揭示經取代2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑及4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶化合物作為有效且充分耐受之GLYT1抑制劑而滿足此項技術中之此等及其他需要。
一些實施例提供一種式(I)之化學實體:
其中R1為選自由以下組成之群之一員:-CO2H、-C(O)N(Ra)2、-
SO2(C1-4烷基)、-SO2CH2(C3-6環烷基)、-CN、及,其中各Ra為獨立地選自由以下組成之群之一員:-H及-C1-3烷基;R2為選自由以下組成之群之一員:-H、鹵基、-C1-3烷基、-C1-3鹵烷基、-C1-3烷氧基及-CN;R3為選自由以下組成之群之一員:(a)-H、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-(C1-3烷基)0-1C3-6環烷基或-(C1-3烷基)0-1雜環烷基;(b)苯甲基或苯基,其中該苯基未經取代或經一至三個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代:鹵基、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-6烷氧基及-CN;及(c)含有一至三個氮成員、未經取代或經一至三個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代的單環五或六員雜芳基環:-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-C1-3烷氧基、-C1-3鹵烷氧基、-C3-6環烷基及-CN;R4為選自由以下組成之群之一員:-H、-F、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷
基、-C1-4烷氧基、-OH、苯基及4-三氟甲基苯基;R5為選自由以下組成之群之一員:(a)-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6烷基或-OC1-6鹵烷基;(b)-(C1-3烷基)0-1C3-6環烷基、-(C1-3烷基)0-1雜環烷基、-O(C1-3烷基)0-1C3-6環烷基、-O(C1-3烷基)0-1雜環烷基或-O(C1-3鹵烷基)0-1C3-6環烷基,其中各環烷基成員視情況未經取代或經一至三個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代:-H、-D、-F、-OC1-3烷基及-C1-4鹵烷基,其中各雜環烷基成員為未經取代或經一至三個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代的四、五或六員單環:-H、-F及-C1-6烷基;及(c)各自未經取代或經一至三個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代的苯基或吡啶基:-H、鹵基、-C1-6烷基及C1-6鹵烷基;X為-(CRb)1-2-;且Rb為獨立地選自由以下組成之群之一員:-H及-C1-3烷基。
在一個態樣中,該化學實體係選自由以下組成之群:式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥學上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥學上可接受之代謝物。在一特定態樣中,該化學實體為一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中,該式(I)化合物為式(Ia)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1、R2、R3、R4、R5及X具有本文所述之值中之任一者。
在某些實施例中,該式(I)化合物為式(Ib)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1、R2、R3、R4、R5及X具有本文所述之值中之任一者。
在某些實施例中,該式(I)化合物為選自以下實施方式中描述或例示之彼等物質之化合物。
一些實施例提供用於治療由GlyT1活性介導之疾病、病症或醫學病狀之醫藥組合物,其包含有效量之至少一種選自以下之化學實體:式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥學上可接受之前藥及式(I)之醫藥學上活性之代謝物。
根據該等實施例之醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
一些實施例提供一種治療罹患或診斷有由GlyT1活性介導之疾病、病症或醫學病狀之個體的方法,其包含向需要該治療之該個體投與有效量之至少一種選自以下之化學實體:式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥學上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥學上活性之代謝物。治療方法之額外實施例闡述於實施方式中。
如本文所述,式(I)化合物之化學實體適用於廣泛範圍之方法。經同位素標記之化合物及前藥可用於代謝及反應動力學研究、偵測及成像技術及放射性治療。在某些實施例中,如本文所揭示,該等化學實體可特定言之用以抑制GlyT1;特定言之用以治療由GlyT1介導之病症;用以增強神經元可塑性;用以治療神經障礙,包括神經退化性障礙、認知障礙及與CNS病症相關之認知缺陷;用以賦予神經保護;
及用以治療周邊病症。在某些實施例中,該等化學實體亦適用作強化劑,以增強中風康復中之認知及運動訓練之效率,促進神經恢復及神經康復,及增加非人類動物訓練方案之效率。本發明進一步係關於分別由隨附在此之獨立及附屬技術方案定義之通用及特定實施例,其以引用的方式併入本文中。
本發明之一目標為克服或改善習知方法及/或先前技術之至少一個缺點,或向其提供一種適用替代方案。
本發明之額外實施例、特徵及優勢將自以下實施方式及經由本發明之實踐而顯而易見。
本發明可參考以下描述(包括實例)得到更充分瞭解。除非另外定義,否則本文所用之所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常理解相同之含義。儘管類似或等效於本文所述之彼等之方法及材料可用於實踐或測試本發明,但本文描述適合方法及材料。另外,材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。
為簡潔起見,本文提及之所有公開案,包括專利申請案、專利及其他引用均以全文引用的方式併入。然而,任何此類公開案之引用不應理解為承認其為本發明之先前技術。
本說明書包括諸多縮寫,其含義列於下表中:
在此部分以及本申請案之其他部分中子標題,諸如「通用」、「化學」、「組合物」、「調配物」等之使用僅僅為方便提及且並不意欲為限制性的。
如本文所用,術語「約」或「大約」意謂在關於特定值之如由熟習此項技術者確定的可接受之範圍內,且可部分視該值如何量測或測定,例如量測系統或技術之限制而定。舉例而言,「約」可意謂既定值之任一側上之至多20%、至多10%、至多5%或至多1%或更小之範圍。或者,就生物系統或過程而言,術語「約」可意謂在一值之任一側上之一數量級、5倍或2倍內。除非另外陳述,否則本文給定之數值量為近似值,意謂當未明確陳述時可推斷術語「約」或「大約」。
為提供更簡潔之描述,本文給出之一些定量表述不用術語「約」限定。應理解,不論是否明確使用術語「約」,本文給出之每個量意欲指實際給出值,且其亦意欲指該給出值之將基於一般熟習此項技術者合理推斷之近似值,包括關於該給出值之歸因於實驗及/或量測條件之等效值及近似值。每當產率以百分比形式給出,該產率係指產率係相對於實體在特定化學計量條件下可獲得之最大量給出的同一實體之質量。除非不同地指示,否則以百分比形式給出之濃度係指質量比率。
如本文所用,除非另外明確陳述,否則術語「一個(a/an)」及「該(the)」應理解為意謂單數及複數兩者。因此,「一個」及「該」(及適當時其文法變化)係指一或多個。
儘管本發明之物品、元件或組件可以單數形式來描述或主張,
但除非明確陳述限於單數,否則在其範疇內涵蓋複數。
術語「包含」及「包括」在本文以其開放非限制性含義使用。除非另外明確陳述,否則在本文檔中使用之其他術語及短語及其變體應解釋為與限制性相反之開放性。作為前述之實例:術語「實例」用以提供論述中之項目之例示性例子,而非其詳盡或限制性清單;形容詞,諸如「習知」、「傳統」、「正常」、「標準」、「已知」及類似含義之術語不應解釋為將所描述之項目限於既定時間段或截至既定時間可用之項目,但實際上應理解為涵蓋現在或在未來之任何時間可用或已知之習知、傳統、正常或標準技術。同樣,在本文檔提及對一般熟習此項技術者將顯而易見或已知之技術時,該等技術涵蓋現在或在未來之任何時間對熟練技術人員顯而易見或已知之技術。
在一些情況下,拓寬詞語及短語(諸如「一或多個」、「至少」、「但不限於」或其他類似短語)之存在不應理解為意謂在可能不存在該等拓寬短語之例子中預期或需要較狹窄情況。如一般熟習此項技術者在閱讀本文檔之後變得顯而易見,可實施所說明之實施例及其各種替代方案而不限於所說明之實例。
術語「烷基」係指完全飽和脂族烴基。烷基部分可為在鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me,其結構上亦可由符號「」描繪)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基及根據一般熟習此項技術者及本文所提供之教示內容將視為等效於前述實例中之任一者的基團。烷基可視情況經一或多個包括(但不限於)以下之取代基取代:羥基、烷氧基、硫代烷氧基、胺基及胺基烷基。
術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵且包括該烯基部分之E
及Z異構體的視情況經取代之不飽和脂族部分。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1,4-丁二烯基、環戊烯基、環己烯基及其類似基團。
術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳參鍵之視情況經取代之不飽和脂族部分且包括直鏈及分支鏈炔基。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基及其類似基團。
術語「鹵烷基」係指視情況用鹵素取代氫的在鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。鹵烷基之實例包括(但不限於)-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3及根據一般熟習此項技術者及本文所提供之教示內容將視為等效於前述實例中之任一者之其他基團。
術語「烷氧基」包括具有將烷基鍵聯至分子之其餘部分之氧原子的直鏈或分支鏈烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基等等。「胺基烷基」、「硫基烷基」及「磺醯基烷基」類似於烷氧基,分別用NH(或NR)、S及SO2置換末端氧原子。
術語「鹵烷氧基」係指視情況用鹵素取代氫之烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2Cl、-OCH2CF2CF3、-OCH(CH3)CHF2及根據一般熟習此項技術者及本文所提供之教示內容將視為等效於前述實例中之任一者之其他基團。
術語「胺基」係指-NH2基團。
術語「烷胺基」係指-NRR'基團,其中R及R'獨立地選自氫(然而,R及R'不能均為氫)、烷基及芳基;或R及R'結合在一起可形成環狀環系統。胺基之實例包括(但不限於)-NH(CH3)、-N(CH3)2、-N苯基(CH3)、-NH苯基、-N(CH2CH3)(CH3)及其類似基團。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「芳基」係指具有3至12個環原子/環(芳基中之碳原子sp2混成)之單環或稠合或螺多環芳族碳環(具有均為碳之環原子之環結構)。芳基之說明性實例包括以下部分:
、、、及其類似基團。
術語「芳氧基」係指具有式-O-R之基團,其中R為芳基。
術語「環烷基」係指具有3至12個環原子/碳環之飽和或部分飽和碳環,諸如單環、稠合多環、橋接單環、橋接多環、螺環或螺多環碳環。在術語環烷基由特定特徵(諸如單環、稠合多環、橋接多環、螺環及螺多環)限定時,則該術語環烷基僅指如此表徵之碳環。環烷基之說明性實例包括以下呈適當鍵結部分形式之實體:
「雜環烷基」係指飽和或部分飽和且具有3至12個選自碳原子及至多三個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子/環結構的單環或稠合、橋接或螺多環環結構。環結構可視情況在碳或硫環成員上含有至多兩個側氧基。呈適當鍵結部分形式之說明性實體包括:
術語「雜芳基」係指具有3至12個環原子/雜環之單環、稠合雙環或稠合多環芳族雜環(具有選自碳原子及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子的環結構)。雜芳基之說明性實例包括以下呈適當鍵結部分形式之實體:
熟習此項技術者將認識到,以上列出或說明之環烷基、雜環烷基及雜芳基之種類並不詳盡,且亦可選擇此等定義術語之範疇內之其他種類。
術語「鹵素」表示氯、氟、溴或碘。術語「鹵基」表示氯基、氟基、溴基或碘基。
本文所用之術語「雜原子」係指例如O(氧)、S(硫)或N(氮)。
術語「經取代」意謂指定基團或部分攜有一或多個取代基。在術語「經取代」用以描述結構系統時,除非另外規定,否則取代意欲發生於系統上之任何價數允許之位置處。術語「未經取代」意謂指定基團不攜有取代基。
本文給出之任何化學式意欲表示具有由該結構式描繪之結構之化合物以及某些變體或形式。特定言之,具有本文中給出之任何化學
式之化合物可具有不對稱中心且因此以不同對映異構形式存在。具有該通式之化合物之所有光學異構體及立體異構體及其混合物視為在該化學式之範疇內。因此,本文給出之任何化學式意欲表示外消旋體、一或多種對映異構形式、一或多種非對映異構形式、一或多種滯轉異構形式及其混合物。此外,某些結構可以幾何異構體(亦即,順及反異構體)形式、以互變異構體形式或以滯轉異構體形式存在。
符號及用作意謂本文展示之化學結構中之相同空間排列。類似地,符號及用作意謂本文展示之化學結構中之相同空間排列。
如本文所用,「化合物」係指以下中之任一者:(a)該化合物之實際列舉形式;及(b)該化合物於命名時認為化合物所處之介質中之任何形式。舉例而言,本文提及諸如R-COOH之化合物涵蓋提及例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)及R-COO-(sol)中之任一者。在此實例中,R-COOH(s)係指固體化合物,如其可以例如在錠劑或某一其他固體醫藥組合物或製劑中;R-COOH(sol)係指化合物於溶劑中之未解離形式;且R-COO-(sol)係指化合物於溶劑中之解離形式,諸如化合物於水性環境中之解離形式,不論該解離形式衍生自R-COOH、其鹽或在解離於認為之介質中後產生R-COO-之任何其他實體。
如本文所用,術語「化學實體」共同地係指化合物,以及該化合物之衍生物,包括鹽、螯合物、溶劑合物、構象異構體、非共價錯合物、代謝物及前藥。
在一個態樣中,該化學實體係選自由以下組成之群:式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥學上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥學上可接受之代謝物。
在另一實例中,諸如「使實體曝露於式R-COOH化合物」之表述
係指使該實體曝露於化合物R-COOH之存在於進行該曝露之介質中的形式。在另一實例中,諸如「使實體與式R-COOH化合物反應」之表述係指使(a)呈該實體之存在於進行該反應之介質中的化學相關形式之該實體與(b)化合物R-COOH之存在於進行該反應之介質中的化學相關形式反應。就此而言,若該實體例如在水性環境中,則應理解,化合物R-COOH在相同之該介質中,且因此實體暴露於諸如R-COOH(aq)及/或R-COO-(aq)之物質,其中下標「(aq)」根據其於化學及生物化學中之習知含義表示「水溶液」。已在此等術語實例中選擇羧酸官能基;然而,此選擇並不意欲作為限制,但僅僅為說明。應理解,類似實例可提供於其他官能基之術語中,包括(但不限於)羥基、鹼性氮成員(諸如胺中之鹼性氮)及根據已知方式在含有化合物之介質中相互作用或轉化之任何其他基團。該等相互作用及轉化包括(但不限於)解離、締合、互變異構、溶劑分解(包括水解)、溶合(包括水合)、質子化及去質子化。就此而言,本文不提供其他實例,因為既定介質中之此等相互作用及轉化為任何一般熟習此項技術者所已知。
在另一實例中,「兩性離子」化合物在本文涵蓋提及已知形成兩性離子之化合物,即使其不明確以其兩性離子形式命名。諸如兩性離子及其同義語兩性離子化合物之術語為所熟知且為定義科學名稱之標準設定之一部分的標準IUPAC認可之名稱。就此而言,名稱兩性離子由分子實體之生物相關化學實體(ChEBI)辭典指定名稱標識CHEBI:27369。如通常熟知,兩性離子或兩性離子化合物為具有相反符號之形式單位電荷之中性化合物。有時,此等化合物稱為術語「內鹽」。其他來源將此等化合物稱為「偶極離子」,但後一術語由其他來源視為用詞不當。作為一特定實例,胺基乙酸(胺基酸甘胺酸)具有式H2NCH2COOH,且以兩性離子+H3NCH2COO-形式存在於一些介質中(在此情況下於中性介質中)。此等術語之已知且公認含義中之兩性離
子、兩性離子化合物、內鹽及偶極離子在本發明之範疇內,如一般熟習此項技術者在任何情況下將如此理解。因為不需要提及一般熟習此項技術者將識別之每一個實施例,所以本文未明確給出與本發明化合物相關之兩性離子化合物之結構。然而,其為本發明實施例之一部分。就此而言,本文不提供其他實例,因為既定介質中之產生既定化合物之各種形式的相互作用及轉化為任何一般熟習此項技術者所已知。
同位素可存在於所描述之化合物中。存在於本文具體或一般描述之化合物中之各化學元素可包括該元素之任何同位素。本文給出之任何化學式亦意欲表示化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文給出之化學式所描繪之結構,不同之處在於一或多個原子由具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入至本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素,分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl及125I。
當提及本文給出之任何化學式時,特定部分自對於指定變數之可能種類之清單的選擇不意欲界定對於別處出現之該變數之種類的相同選擇。換言之,在變數出現多於一次時,除非另外陳述,否則種類自指定清單之選擇與對於化學式中別處之相同變數之種類的選擇無關。
作為關於取代基術語之第一實例,若取代基S1 實例為S1及S2中之一者,且取代基S2 實例為S3及S4中之一者,則此等分配係指根據以下選擇給出之本發明實施例:S1 實例為S1且S2 實例為S3;S1 實例為S1且S2 實例為S4;S1 實例為S2且S2 實例為S3;S1 實例為S2且S2 實例為S4;及該等選擇中之每一者之等效物。較短術語「S1 實例為S1及S2中之一者且S2 實例為S3及S4中之一者」因此在本文出於簡潔起見但並非作為限制使用。關於在通用術語
中陳述之取代基術語之前述第一實例意欲說明本文所描述之各種取代基分配。本文關於取代基給出之前述規約適當時延伸至諸如R1、R2、R3、R4、R5及X及本文所用之任何其他通用取代基符號的成員。
此外,當對於任何成員或取代基給出多於一種分配時,本發明實施例包含可由所列出之分配(獨立地獲取)及其等效物作出之各種分組。作為關於取代基術語之第二實例,若本文描述取代基S實例為S1、S2及S3中之一者,則清單係指以下本發明實施例:S實例為S1;S實例為S2;S實例為S3;S實例為S1及S2中之一者;S實例為S1及S3中之一者;S實例為S2及S3中之一者;S實例為S1、S2及S3中之一者;及S實例為此等選擇中之每一者之任何等效物。較短術語「S實例為S1、S2及S3中之一者」因此在本文出於簡潔起見但並非作為限制使用。關於在通用術語中陳述之取代基術語之前述第二實例意欲說明本文所描述之各種取代基分配。本文關於取代基給出之前述規約適當時延伸至諸如R1、R2、R3、R4、R5及X及本文所用之任何其他通用取代基符號的成員。
j>i之術語「Ci-j」當在本文應用於一類取代基時,意欲指以下本發明實施例:獨立地實現i至j(包括i及j)之碳成員數目中之每一者。作為實例,術語C1-3獨立地指具有一個碳成員之實施例(C1)、具有兩個碳成員之實施例(C2)及具有三個碳成員之實施例(C3)。
術語Cn-m烷基係指在鏈中具有總數N之碳成員之直鏈或分支鏈脂族鏈,滿足nNm,m>n。
當允許各種連接可能性中之多於一者時,本文所提及之任何二取代基意欲涵蓋該等可能性。舉例而言,提及二取代基-A-B-,當A≠B時,在本文係指該二取代基具有A連接至第一經取代成員及B連接至第二經取代成員,且其亦指該二取代基具有A連接至第二成員及B連接至第一經取代成員。
根據關於分配及術語之前述解釋性考慮因素,應理解,在化學
上有意義時且除非另外指示,否則在本文明確提及一設定意味著獨立提及該設定之實施例,及提及明確提及之該設定之子組的可能實施例中之每一者。
術語「前藥」意謂指定化合物之在向個體投與之後在活體內經由化學或生理過程(諸如溶劑分解或酶促裂解)或在生理條件下(例如使得達至生理pH之前藥轉化為式(I)化合物)產生化合物的前驅體。
「醫藥學上可接受之前藥」為較佳無毒、生物可耐受且以其他方式生物上適用於向個體投與之前藥。用於選擇及製備適合前藥衍生物之說明性程序描述於例如「Design of Prodrugs」,編輯H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
「代謝物」意謂式(I)化合物或其鹽的體內之藥理學上活性之代謝產物。較佳,代謝物在體外呈經分離形式。
如醫藥組合物中之術語「組合物」意欲涵蓋包含活性成分及構成載劑之惰性成分(醫藥學上可接受之賦形劑)之產物,以及直接或間接由任兩種或兩種以上成分之組合、錯合或聚集或由一或多種成分之解離或由一或多種成分之其他類型之反應或相互作用產生的任何產物。因此,本發明之醫藥組合物涵蓋藉由將式(I)化合物與醫藥學上可接受之賦形劑混合而製造之任何組合物。
如與本發明之組合物結合使用之術語「醫藥學上可接受」係指該等組合物之生理學上可耐受且當向動物(例如人類)投與時典型地不產生不當反應之分子實體及其他成分。術語「醫藥學上可接受」亦可意謂經聯邦或州政府之監管機構批准,或列於美國藥典(U.S.Pharmacopeia)或其他通常公認用於動物(例如哺乳動物)且更具體言之人類之藥典中。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指添加至藥理學組合物中或以其
他方式用作媒劑、載劑或稀釋劑以促進藥劑之投與且與其相容的無毒、生物可耐受且以其他方式生物上適用於向個體投與之物質,諸如惰性物質。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及各類澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。適合醫藥載劑包括Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams & Wilkins(2005)中描述之醫藥載劑。
「醫藥學上可接受之鹽」欲意謂由式(I)表示之化合物之游離酸或鹼之無毒、生物可耐受或以其他方式生物適用於向個體投與的鹽。通常參見G.S.Paulekuhn等人,Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database,J.Med.Chem.2007,50,6665-6672;Berge等人,Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19;Stahl及Wermuth(編),Pharmaceutical Salts;Properties,Selection,and Use:2nd Revised Edition,Wiley-VCS,Zurich,Switzerland(2011)。醫藥學上可接受之鹽之實例為藥理學上有效且適用於與患者組織接觸而無異常毒性、刺激或過敏響應之鹽。式(I)化合物可具有足夠酸性之基團、足夠鹼性之基團或兩種類型之官能基,且因此與多種無機或有機鹼及無機及有機酸反應以形成醫藥學上可接受之鹽。
術語「載劑」係指化合物所一起投與之佐劑、媒劑或賦形劑。在本發明之較佳實施例中,載劑為固體載劑。適合醫藥載劑包括Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams & Wilkins(2005)中描述之醫藥載劑。
如本文所用,術語「劑型」為向個體或患者投與之劑量之形式。藥物通常作為包括非醫學藥劑之調配物之一部分投與。劑型具有獨特物理及醫藥特徵。劑型可為例如固體、液體或氣體。「劑型」可包括例如膠囊、錠劑、囊片、膠囊片(囊形片)、糖漿、液體組合物、
散劑、濃縮散劑、與液體混合之濃縮散劑、可咀嚼形式、可吞咽形式、可溶形式、起泡劑、顆粒狀形式及口服液體溶液。在一特定實施例中,劑型為固體劑型,且更特定言之包含錠劑或膠囊。
如本文所用,術語「惰性」係指所描述之組合物之任何非活性成分。如本文所用,「非活性成分」之定義遵循美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)如21 C.F.R.201.3(b)(8)中所定義之定義,其為藥品之除活性成分以外之任何組分。
如本文所用,術語「病症」可與「疾病」或「病狀」互換使用。舉例而言,CNS病症亦意謂CNS疾病或CNS病狀。
如本文所用,術語「認知障礙」可與「認知功能障礙」或「認知缺陷」互換使用,其均視為涵蓋相同治療適應症。
術語「治療(treating/treatment/treat)」涵蓋針對個體之疾病狀態之治療性方法且包括:(i)預防疾病狀態出現,尤其當個體易患疾病狀態但尚未診斷為具有其時;(ii)抑制疾病狀態,例如遏制其發展(進展)或延遲其發作;及(iii)緩解疾病狀態,例如導致疾病狀態消退直到達至所要端點。治療亦包括改善疾病之症狀(例如減輕疼痛、不適或缺陷),其中該改善可直接影響疾病(例如影響疾病之病因、傳播或表現)或不直接影響疾病。
如本發明中所用,術語「有效量」可與「治療有效量」互換,且意謂化合物或組合物有效治療本文所揭示之特定疾病、病狀或病症之量或劑量,且因此「治療」包括產生所要預防、抑制、緩解或改善效應。在根據本發明之治療方法中,向個體(例如哺乳動物)投與「有效量」之至少一種根據本發明之化合物。「有效量」亦意謂化合物或組合物有效調節GlyT1或相關信號傳導路徑之活性之量或劑量。
「有效量」將視化合物、疾病、所要治療類型及其嚴重程度及年
齡、體重等而變化。
術語「動物」可與「個體」互換,且可為脊椎動物、尤其哺乳動物、且更尤其人類,且在臨床試驗或篩檢或活性實驗之情況下包括實驗動物。因此,如一般熟習此項技術者可容易理解,本發明之組合物及方法尤其適於向任何脊椎動物、尤其哺乳動物、且更尤其人類投與。
如本文所用,「對照動物」或「正常動物」為相同物種且在其他方面與在足以誘導該動物中之轉錄相關記憶形成之條件下訓練的動物相當(例如類似年齡、性別)之動物。
「增強(enhance/enhancing/enhancement)」意謂能夠相對於正常,使生物化學或生理作用或效應強化、增加、改善或更大或更佳。舉例而言,增強長期記憶形成係指能夠相對於動物或對照之正常長期記憶形成,強化或增加動物之長期記憶形成。因此,長期記憶獲得得以更快或更佳保持。增強認知任務之表現係指能夠相對於動物或對照對認知任務之正常表現,強化或改善動物對指定認知任務之表現。
如本文所用,術語「訓練方案」或「訓練」係指「認知訓練」或「運動訓練」。
現將提及本發明之實施例,其實例由附圖及實例說明且與附圖及實例結合描述。雖然本文描述某些實施例,但應理解,所描述實施例並不意欲限制本發明之範疇。相反,本發明意欲涵蓋可包括於如所附申請專利範圍所定義之本發明內之替代方案、修改及等效物。
本發明提供某些經取代2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑及4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物,其適用作例如GlyT1酶促活性之抑制劑。其不同於以下中描述之彼等:美國專利7,951,836(Hoffman-La Roche,2011年5月31日),經取代苯基甲酮衍生物;美國專利
7,427,612(Hoffman-La Roche,2008年9月23日),1-(2-胺基苯甲醯基)-哌嗪衍生物;美國專利7,319,099(Hoffman-La Roche,2008年1月15日),烷氧基苯甲醯基哌嗪;美國專利7,462,617(Hoffman-La Roche,2008年12月9日),醯基哌嗪衍生物;及國際專利申請公開案WO2006/094843(Glaxo,2006年9月14日),N-苯甲醯基哌嗪。
在式(I)之某些實施例中,R1為-OCH3、-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、
-SO2CH2環丙基、-CN、或噁唑啶-2-酮。
在一些此等實施例中,R1為-SO2(C1-4烷基)或-CN。
在某些實施例中,R1為-SO2CH3或-CN。
在式(I)之某些實施例中,R2為-H、-Cl、-F或-OCH3。
在一些此等實施例中,R2為-H、-OCH3或-Cl。
在一些實施例中,R3為-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、(2S)-2-甲基丁基、-CH2CF3、-CH2CF(CH3)2、(2,2-二氟環丙基)甲基、(3,3-二氟環丁基)甲基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、4,4-二氟環己基、氧雜環己-4-基、氧雜環己-4-基甲基或氧雜環戊-3-基甲基。
在一些實施例中,R3為視情況未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群之成員取代的苯基、苯甲基或吡啶基:鹵基、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基及-CN。
在一些實施例中,R3為苯基、苯甲基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2,4-二氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氰基苯基、2,4-二氟-3-甲基苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基、2-氯-3-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氟-3-(三
氟甲基)苯基、2-氟-3-甲基苯基或2-氟-5-甲基苯基。
在一些實施例中,R3為苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、2,5-二氟苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-環丙基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-乙基吡啶-4-基、5-氟吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基或5-氟吡啶-2-基。
在一些實施例中,R3為1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(丙-2-基氧基)吡啶-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,6-二甲基吡啶-4-基、2-環丁基吡啶-4-基、2-環丙基吡啶-4-基、2-乙氧基吡啶-4-基、2-乙基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、3,5-二氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基、5-氟-2-甲基吡啶-3-基、5-氟-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-4-甲基吡啶-2-基、5-氟-4-甲基吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-氟-6-甲基吡啶-3-基、5-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、噠嗪-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-2-甲腈或三甲基-1H-吡唑-4-基。
在一些實施例中,R3為苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、2,5-二氟苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-環丙基吡啶-4-基或2-乙基吡啶-4-基。
在一些實施例中,R4為-H、-CH3、-CF3、-C1-3烷氧基、苯基或4-三氟甲基苯基。
在一些實施例中,R4為-H。
在一些實施例中,R5為-CH2CH2(CH3)3、-CF(CH2CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH2CH3)2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-
OCH(CH3)(CH2F)、-OCH(CH3)(CHF2)、-OCH(CH3)(CF3)、[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基、-OC(CH3)2(CF3)、(3-甲基丁-2-基)氧基、戊-2-基氧基、-OCH2環丙基、(1-甲基環丙基)甲氧基、1-環丙基乙氧基、1-甲基環丙氧基、環戊氧基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基、氧雜環丁-3-基氧基或[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基。
在一些實施例中,R5為-OCH(CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)(CF3)或[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基。
在一些實施例中,R5為環丁基、環戊基、1-氘環己基、1-甲氧基環丁基、1-氟環丁基、1-氟環戊基或1,4,4-三氟環己基。
在一些實施例中,R5為3-氟氧雜環丁-3-基、4-氟氧雜環己-4-基、氮雜環丁烷、吡咯啶、3,3-二氟吡咯啶、哌啶、4,4-二氟哌啶-1-基或嗎啉-4-基。
在一些實施例中,R5為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,5-二氟苯基、吡啶、2-(三氟甲基)吡啶或5-氟吡啶-3-基。
在一些實施例中,R5為-OCH(CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)(CF3)或[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基、環戊基或3-氟苯基。
在一些實施例中,X為-CH2CH2-或-CH2(CH3)2-。
在一些實施例中,X為-CH2-。
在一些實施例中,R1為-SO2CH3或-CN,R2為H,且R5為-OCH(CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)(CF3)、[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基、環戊基或3-氟苯基。
在一些實施例中,R1為-SO2(C1-3烷基)或-CN,R3為視情況未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群之成員取代的苯基或吡啶基:鹵基、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基及-CN,R5為-OCH(CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)(CF3)、[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-
基]氧基、環戊基、3,5-二氟苯基或3-氟苯基,且X為-CH2-。
在某些實施例中,式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自由以下組成之群:如本文所揭示之實例1-577。
其他實施例由式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥學上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥學上活性之代謝物提供。
本發明亦包括經同位素標記之化合物,其與式I中所述之化合物相同,但事實上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。可併入至本發明化合物中之同位素之實例包括碳、氯、氟、氫、碘、氮、氧、磷、硫及鎝之同位素,包括11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S及99mTc。
含有前述同位素或其他原子之其他同位素的本發明化合物(及該等化合物之衍生物,諸如醫藥學上可接受之鹽及前藥)在本發明之範疇內。經同位素標記之本發明化合物適用於藥物及受質組織分佈及標靶佔有率分析。舉例而言,如本文進一步論述,經同位素標記之化合物特別適用於SPECT(單光子發射電腦斷層攝影術)及PET(正電子發射斷層攝影術)中。
本發明亦提供式(I)之化學實體之衍生物,其包括(但不限於)任何鹽、溶劑合物、構象異構體或結晶形式/多晶型物。
因此,在一個實施例中,本發明包括由式(I)表示之化合物之醫藥學上可接受之鹽及使用該等鹽之方法。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫
鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、y-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及扁桃酸鹽。
當式(I)化合物含有鹼性氮時,所要醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可用之任何適合方法製備,例如用以下酸處理游離鹼:無機酸,諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及其類似酸;或有機酸,諸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、羥乙基磺酸、丁二酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、哌喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如扁桃酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸、戊二酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸);酸之任何相容混合物,諸如在本文作為實例給出之彼等;及根據此技術中之一般技能水準視為等效物或可接受替代物之任何其他酸及其混合物。
當式(I)化合物為酸(諸如羧酸或磺酸)時,所要醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合方法製備,例如用以下鹼處理游離酸:無機或有機鹼,諸如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物;鹼之任何相容混合物,諸如在本文作為實例給出之彼等;及根據
此技術中之一般技能水準視為等效物或可接受替代物之任何其他鹼及其混合物。適合鹽之說明性實例包括衍生自胺基酸(諸如N-甲基-O-葡糖胺、離胺酸、膽鹼、甘胺酸及精胺酸)、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、一級、二級及三級胺、及環胺(諸如緩血酸胺、苯胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉及哌嗪)之有機鹽;及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
在其他實施例中,本發明提供式(I)化合物之溶劑合物,及該等溶劑合物於本發明之方法中之用途。某些式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽可以溶劑合物形式獲得。在一些實施例中,溶劑為水且溶劑合物為水合物。
更特定而言,溶劑合物包括由本發明化合物與一或多種溶劑在溶液中或以固體或結晶形式相互作用或錯合而形成之溶劑合物。該等溶劑分子為已知對接受者無害的在醫藥技術中常用之溶劑分子,例如水、乙醇、乙二醇及其類似物。其他溶劑可在更多所要溶劑合物之製備中用作中間溶劑合物,諸如甲醇、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇及其類似溶劑。水合物包括藉由併入一或多個水分子形成之化合物。
在其他實施例中,本發明提供式(I)化合物之構象異構體及結晶形式,及此等衍生物於本發明之方法中之用途。構象異構體為作為構形異構體之結構。構形異構為分子具有相同結構式但原子圍繞旋轉鍵之構形(構象異構體)不同的現象。
多晶型物為具有相同化學式、但不同固態或晶體結構之組合物。在本發明之某些實施例中,式(I)化合物以結晶形式獲得。另外,式(I)化合物之某些結晶形式或式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽可
以共晶體形式獲得。在其他實施例中,式(I)化合物可以若干多晶型形式中之一者、以結晶形式之混合物形式、以多晶型形式或以非晶形式獲得。
本發明亦關於式(I)化合物之前藥,及該等醫藥學上可接受之前藥於本發明之方法、尤其治療方法中之用途。例示性前藥包括具有胺基酸殘基或具有兩個或兩個以上(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價連接至式(I)化合物之游離胺基、羥基或羧酸基的化合物。胺基酸殘基之實例包括二十種天然存在之通常由三字母符號指示之胺基酸,以及4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈離胺酸、異鎖鏈離胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。
其他類型之前藥可例如藉由將式(I)之結構之游離羧基衍生為醯胺或烷基酯而製造。醯胺之實例包括衍生自氨、一級C1-6烷基胺及二級二(C1-6烷基)胺之醯胺。二級胺包括5或6員雜環烷基或雜芳基環部分。醯胺之實例包括衍生自氨、C1-3烷基一級胺及二(C1-2烷基)胺之醯胺。本發明之酯之實例包括C1-6烷基、C1-6環烷基、苯基及苯基(C1-6烷基)酯。較佳之酯包括甲酯。前藥亦可藉由按照諸如Fleisher等人,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130中概述之程序的程序使用包括半丁二酸酯、磷酸酯、二甲胺基乙酸酯及磷醯氧基甲氧基羰基之基團衍生游離羥基而製備。
羥基及胺基之胺基甲酸酯衍生物亦可產生前藥。羥基之碳酸酯衍生物、磺酸酯及硫酸酯亦可提供前藥。羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚(其中醯基可為視情況經一或多個醚、胺或羧酸官能基取代之烷基酯,或其中醯基為如上文所述之胺基酸酯)亦適用於產生前藥。此類型之前藥可如Robinson等人,J.Med.Chem.1996,39,10-18
中所述製備。游離胺亦可衍生為醯胺、磺醯胺或膦醯胺。所有此等前藥部分均可併入包括醚、胺及羧酸官能基之基團。
前藥可使用此項技術中已知或可用之常規技術測定(例如Bundgard(編),1985,Design of prodrugs,Elsevier;Krogsgaard-Larsen等人(編),1991,Design and Application of Prodrugs,Harwood Academic Publishers)。
本發明亦關於如本文所定義之式(I)化合物之代謝物及其鹽。本發明進一步關於該等代謝物及其鹽於本發明之方法、包括治療方法中之用途。
化合物之代謝物可使用此項技術中已知或可用之常規技術測定。舉例而言,經分離之代謝物可酶促且合成地製造(例如Bertolini等人,J.Med.Chem.1997,40,2011-2016;Shan等人,J.Pharm.Sci.1997,86,765-767;Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230;及Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-231)。
在一些實施例中,式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽單獨或與一或多種其他活性成分組合用以調配醫藥組合物。本發明之醫藥組合物包含:(a)有效量之至少一種根據本發明之活性劑;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
描述用於製備適用於投與本發明化合物之各種調配物之程序的眾多標準參考文獻為可用的。可能之調配物及製劑之實例含於例如Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(現行版);Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman,Lachman及Schwartz編)現行版,Marcel Dekker,Inc.出版
以及Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol編),1980,1553-1593中。
任何適合投與途徑可用於向動物、尤其人類提供有效劑量之本發明化合物。舉例而言,可利用經口、經直腸、局部、非經腸、眼部、經肺、經鼻及其類似途徑。劑型包括錠劑、糖衣錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣霧劑及其類似物。
適合載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知,且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或膨脹性聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油、溶劑、水及其類似物之物質。所用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視應用本發明化合物之方式及目的而定。溶劑通常基於待向動物投與之熟習此項技術者公認為安全(GRAS)之溶劑選擇。一般而言,安全溶劑為無毒水性溶劑,諸如水及可溶於水或可混溶於水之其他無毒溶劑。適合水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及用以提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之精緻呈現或幫助製造醫藥產物(亦即藥物)的其他已知添加劑。
調配物可使用習知溶解及混合程序製備。舉例而言,將主體原料藥(亦即本發明化合物或化合物之穩定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知錯合劑錯合))在一或多種上文所述之賦形劑存在下溶解於適合溶劑中。本發明化合物典型地調配為醫藥劑型以提供可容易控制且適當之藥物劑量。
可視用以投與藥物之方法而定,以多種方式封裝用於施用之醫藥組合物(或調配物)。一般而言,供分配用之物品包括其中存放有適當形式之醫藥調配物之容器。適合容器為熟習此項技術者所熟知且包
括諸如瓶子(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒及其類似物之材料。容器亦可包括防干擾裝配以防止輕易獲取封裝之內含物。另外,容器上附有描述容器內含物之標籤。標籤亦可包括適當警告。
本發明化合物可全身性地投與,例如與醫藥學上可接受之媒劑(諸如惰性稀釋劑或可吸收可食載劑)組合經口投與。其可封於硬或軟殼明膠膠囊中,可壓縮為錠劑,或可直接與患者飲食之食物一起併入。對於經口治療性投與,活性化合物可與一或多種賦形劑組合且以可攝取錠劑、經頰錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似物形式使用。該等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然,組合物及製劑之百分比可變化且可適宜地在既定單位劑型重量之約2至約60%之間。該等治療上適用之組合物中之活性化合物的量為使得將獲得有效劑量水準。
錠劑、糖衣錠、丸劑、膠囊及其類似物亦可含有以下:黏合劑,諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠;賦形劑,諸如磷酸二鈣;崩解劑,諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及其類似物;潤滑劑,諸如硬脂酸鎂;及甜味劑,諸如蔗糖、果糖、乳糖、阿斯巴甜糖,或可添加調味劑,諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當單位劑型為膠囊時,除以上類型之物質之外,其可含有液體載劑,諸如植物油或聚乙二醇。各種其他物質可以包衣形式存在或以其他方式改變固體單位劑型之物理形式。舉例而言,錠劑、丸劑或膠囊可經明膠、蠟、蟲膠或糖及其類似物包覆。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作為甜味劑之蔗糖或果糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、染料及調味劑(諸如櫻桃或橙香料)。當然,用於製備任何單位劑型之任何物質應為醫藥學上可接受且在所用量下實質上無毒。另外,活性化合物可併入至持續釋放製劑及裝置中。
活性化合物亦可藉由輸注或注射而靜脈內或腹膜內投與。活性
化合物或其鹽之溶液可於水中視情況與無毒界面活性劑混合而製備。分散液亦可於甘油、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中及油中製備。在一般儲存及使用條件下,此等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適用於注射或輸注之醫藥劑型可包括適合於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液的包含活性成分之無菌水性溶液或分散液或無菌粉末,視情況囊封於脂質體中。在所有情況下,最終劑型在製造及儲存條件下均應為無菌、流體且穩定。液體載劑或媒劑可為溶劑或液體分散液介質,包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物)、植物油、無毒甘油酯及其適合混合物。適當流動性可例如藉由形成脂質體、在分散液之情況下藉由維持所需粒度或藉由使用界面活性劑來維持。微生物活動之預防可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物)來實現。在許多情況下,將較佳包括等滲劑(例如,糖、緩衝劑或氯化鈉)。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用延緩吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來實現。
無菌可注射溶液典型地藉由以下製備:將所需量之活性化合物視需要與以上列舉之多種其他成分一起併入適當溶劑中,隨後過濾滅菌。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下,常見製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術,其產生預先無菌過濾之溶液中所存在之活性成分加任何額外所要成分之粉末。
對於局部投與,本發明化合物可以純形式施用,亦即當其為液體時。然而,通常將希望將其以與皮膚病學上可接受之載劑(其可為固體或液體)組合之組合物或調配物形式向皮膚投與。
適用固體載劑包括細粉狀固體,諸如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及其類似物。適用液體載劑包括水、醇或二醇
或水-醇/二醇摻合物,在其中本發明化合物可視情況藉助於無毒界面活性劑以有效水準溶解或分散。可添加佐劑(諸如芳香劑及其他抗微生物劑)以使用於既定用途之性質最佳化。所得液體組合物可自吸收墊施用,用以浸漬繃帶及其他敷料,或使用泵型或氣霧噴霧器噴塗至感染區域上。
增稠劑(諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂肪醇、改性纖維素或改性礦物質)亦可與液體載劑一起用以形成用於直接向使用者皮膚施用之可展塗糊劑、凝膠、軟膏、皂及其類似物。
式(I)化合物之適用劑量可藉由比較動物模型中之其活體外活性及活體內活性而確定。用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法我為此項技術所已知。式I化合物之適用劑量可藉由比較動物模型中之其活體外活性及活體內活性而確定。用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法我為此項技術所已知(例如美國專利第4,938,949號)。
本發明之治療方法中待投與之最佳劑量可由熟習此項技術者確定,且將視多種因素而定,該等因素包括使用中之特定組成、製備強度、投藥模式及時間及疾病或病狀之進展。其他因素可包括關於治療之個體之特徵,諸如年齡、體重、性別及飲食。
然而,一般而言,適合劑量將在約0.01至約100mg/kg、更具體而言約0.1至約100mg/kg、諸如10至約75mg/kg體重/天、3至約50mg/kg接受者體重/天、0.5至90mg/kg/天或1至60mg/kg/天範圍內(或其中任何其他值或值之範圍)。化合物宜以單位劑型投與;例如含有約1至1000mg、特定言之約10至750mg且更特定言之約50至500mg活性成分/單位劑型。
較佳,活性成分應經投與以實現約0.5至約75μM、較佳約1至50
μM且更佳約2至約30μM之活性化合物峰值血漿濃度。此可例如藉由靜脈內注射活性成分視情況於生理食鹽水中之0.05至5%溶液,或以含有約1至100mg活性成分之大九劑形式經口投與而實現。所要血液水準可藉由以下方式維持:藉由連續輸注以提供約0.01至5.0mg/kg/hr,或藉由含有約0.4至15mg/kg活性成分之間歇輸注。
所要劑量宜以單一劑量或以適當時間間隔投與之分次劑量(例如每天兩次、三次、四次或四次以上之子劑量)呈現。子劑量自身可根據本發明之組合物及方法進一步例如分為多個所用之時間不同之投藥。
本發明之活性劑之有效量或劑量可藉由常規方法(諸如模型化、劑量遞增研究或臨床試驗)且藉由考慮常規因素而確定,該等常規因素例如投藥或藥物傳遞之模式或途徑、藥劑之藥物動力學、疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、個體之先前或進行中療法、個體之健康狀況及藥物響應、及治療醫師之判斷。該等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然,組合物及製劑之百分比可變化且可適宜地在既定單位劑型重量之2至約60%之間。該治療上適用之組合物中之活性化合物的量為使得將獲得有效劑量水準。一例示性劑量在約0.001至約200mg活性劑/kg個體體重/天、較佳約0.05至100mg/kg/天或約1至35mg/kg/天或約0.1至10mg/kg/天範圍內,以單一或分次劑量單位(例如BID、TID、QID)。對於70kg之人類,適合劑量量之說明性範圍為1至200mg/天或約5至50mg/天。
在一個態樣中,本發明提供一種在以下方面使用本發明之經同位素標記之化合物及前藥的方法:(i)代謝研究(較佳用14C)、反應動力學研究(用例如2H或3H);(ii)偵測或成像技術[諸如正電子發射斷層攝
影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)],包括藥物或受質組織分佈分析;或(iii)放射性治療患者。
本發明之經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由執行下文所描述之流程中或實例及製備中所揭示之程序,藉由用可容易獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。經18F或11C標記之化合物對於PET可尤其較佳,且經I123標記之化合物對於SPECT研究可尤其較佳。用諸如氘(亦即2H)之較重同位素進一步取代可獲得某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢,例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。
本發明之化學實體適用於藉由向有需要之個體投與有效量之本發明之化學實體來治療由GlyT1介導的病症之方法(或適用於製造用於該等方法之藥物)。其亦適用於藉由向需要之個體投與有效量之本發明之化學實體來增強由GlyT1介導的認知或運動功能之方法(或適用於製造用於該等方法之藥物)。
在一個實施例中,本發明提供一種治療罹患或診斷有由GlyT1活性介導之病症之個體的方法,其包含向需要該治療之個體投與有效量之至少一種本發明之化學實體。在另一實施例中,該個體診斷有由GlyT1活性介導之病症。
本發明之化學實體亦適用於增強神經元可塑性,一種在健康動物中可強化且在眾多CNS病症中削弱之基本腦性質。在不受機制限制之情況下,該等化學實體可增強細胞中之環單磷酸腺苷(cAMP)響應元件結合蛋白(CREB)路徑功能,調節突觸可塑性中所涉及之多種基因之轉錄。參見例如Tully等人,Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-277;Alberini,Physiol.Rev.2009,89,121-145。因此,本發明提供一
種增強神經元可塑性之方法,其包含向有需要之個體投與有效量之本發明之化學實體。
本發明之化學實體亦適用作「藥劑」(亦稱為「強化劑」)以強化訓練方案之效率,其促進腦中之靶向「域」(或「功能」)之功能重組。訓練方案可針對康復或增強認知或運動功能。訓練方案(認知或運動訓練)誘導特定腦區域中之神經元活性且導致特定腦(認知或運動)功能之表現改善。本發明之化學實體充當「強化劑」,其縮短康復(或增強)認知或運動功能之方法導致表現改善或功能獲得之時間。該強化訓練因此包含針對特定腦功能之特定訓練方案,諸如基礎陳述性記憶、精細運動技能之表現、特定運動功能、語言習得、執行功能等;及廣泛性投與CREB路徑增強藥物。
本發明之化學實體適用於治療神經病症之方法,該等方法包含向有需要之個體投與有效量之式(I)之化學實體。在一特定態樣中,該等方法係針對與神經病症相關(或「歸因於」)之認知缺陷(「認知障礙」)或運動缺陷(「運動障礙」。
神經病症(或病狀或疾病)為體神經系統之任何病症。神經病症可根據感染之主要部位、所涉及功能障礙之主要類型或主要病因類型分類。最廣泛劃分在周邊神經系統(PNS)病症與中樞神經系統(CNS)病症(諸如心理及精神異常)之間。神經病症在此項技術中為熟知的,且其包括(但不限於)以下心理及精神異常:神經發育性(或「發育」病症),諸如心智殘疾病症(例如魯-泰症候群(Rubinstein-Taybi syndrome)、唐氏症候群(Down syndrome));交流障礙;自閉症系列障礙;注意力不足症/過動症;特定學習、語言或閱讀(例如誦讀困難)障礙;運動障礙;胎兒酒精系列病症(FASD);及其他神經發育性病症;
精神分裂症系列及其他精神病性障礙,諸如精神分裂症、分裂型(人格)障礙、妄想症及類精神分裂症精神障礙及其他精神分裂症系列及精神病性障礙;雙極及相關病症,諸如雙極I及II病症、循環情感性精神障礙及其他雙極及相關病症;抑鬱症,諸如重度抑鬱症、持久性抑鬱症(心境惡劣)及其他抑鬱症;焦慮症,諸如特定恐懼症、社交焦慮症(社交恐懼症)、恐慌症、廣泛性焦慮症(GAD)、創傷後壓力症(PTSD)及其他焦慮症;強迫症及相關病症,諸如強迫症、身體變形病症及其他強迫症及相關病症;解離症,諸如解離性身分識別障礙、解離性健忘症及其他解離症;破壞性、衝動控制及品行障礙,諸如品行障礙、反社會人格障礙及其他破壞性、衝動控制及品行障礙;創傷及應激相關障礙,諸如創傷後壓力症、調節障礙及其他創傷及應激相關障礙;餵食及進食障礙,諸如厭食症、貪食症、暴食障礙及其他餵食及進食障礙;睡眠-覺醒障礙,諸如失眠、發作性睡病、異態睡眠及其他睡眠-覺醒障礙;性功能障礙,諸如喚起障礙、慾望障礙、物質及藥物誘導之功能障礙及其他性功能障礙;物質相關及成癮障礙,諸如涉及酒精、藥物、刺激劑、類鴉片、菸草之障礙及非物質相關障礙;及其他物質相關及成癮障礙;及人格障礙,諸如偏執型人格障礙、反社會人格障礙、邊緣型人
格障礙、回避人格障礙及其他人格障礙;且在特定實施例中,病症為精神分裂症、注意力不足症或焦慮症。
在其他實施例中,神經病症為後天性病症,其中主要臨床特徵為認知受損。換言之,其為如下病症,其中主要認知缺陷並非自出生或極早生命存在,且因此表示自預先獲得之活動水準之衰退。該等病症,在本文稱為「認知障礙」或「神經認知障礙」,包括一或多種以下:譫妄,諸如物質中毒(或停止)譫妄、藥物誘導之譫妄及其他形式之譫妄;癡呆及歸因於HIV感染或歸因於神經退化性疾病之其他認知障礙,該等神經退化性疾病諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、路易體病、皮克氏病、朊病毒病(例如庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease))、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化症、額顳葉退化症及皮質基底核退化症;歸因於血管疾病(「血管疾病」)之癡呆;及其他癡呆及神經退化性疾病;年齡相關之認知缺陷,包括年齡相關之記憶障礙(AAMI),亦稱為年齡相關之記憶障礙(AMI)(參見例如Crook等人,Devel.Neuropsychol.1986,2,261-276);及在認知衰退之早期階段影響患者之缺陷,如輕度認知障礙(MCI)(參見例如Arnáiz及Almkvist,Acta Neurol.Scand.Suppl.2003,179,34-41);及創傷相關認知功能缺失,諸如歸因於中風(例如缺血性或出血性中風)之血管疾病或缺血;由糖尿病或關節硬化產生之微血管疾病;創傷性腦損傷(TBI),諸如腦創傷,包括硬膜下血腫及腦腫瘤;頭部創傷(閉合及穿透);頭部損傷;腫瘤,諸如神經系統癌症,包括影響丘腦或顳葉之腦腫瘤;低氧症;及病毒感染(例如腦炎);興奮性毒
性;及癲癇發作;及歸因於化學療法之認知障礙,諸如化學療法後認知障礙(PCCI);化學療法誘導之認知功能障礙或障礙;化療腦;或化療霧。
該等後天性病症並不必限於認知障礙。舉例而言,創傷相關病症(諸如中風、創傷性腦損傷、頭部創傷及頭部損傷)亦可包括其他神經功能之障礙,諸如運動功能之障礙。
如本文所用,術語「神經發育病症」、「精神分裂症系列及其他精神病性障礙」、「雙極及相關病症」、「抑鬱症」、「焦慮症」、「強迫症及相關病症」、「解離症」、「破壞性、衝動控制及品行障礙」、「創傷及應激相關障礙」、「餵食及進食障礙」、「睡眠-覺醒障礙」、「性功能障礙」、「物質相關及成癮障礙」、「人格障礙」、「譫妄」、「神經認知障礙」、「譫妄」、「癡呆」及「創傷」包括如Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-5;第5版,2013,American Psychiatric Association)中所描述之彼等心理障礙之治療。熟練技術人員將認識到,對於心理障礙存在替代性命名及分類系統,且此等系統隨醫療及科學進展而演化。因此,本段中所述之術語意欲包括其他診斷來源中所述之類似病症。
在其他實施例中,神經病症為移動或運動病症,一組包括(但不限於)以下:暈動病及無動-僵直症候群,諸如帕金森氏病或皮質基底核退化症;妥瑞症候群(Tourette's syndrome)、癲癇症、肌肉痙攣及與肌肉痙攣或無力相關之病症;運動困難,包括震顫(諸如靜止震顫、姿勢震顫及意向震顫);舞蹈症,諸如亨廷頓氏病;肌陣攣(包括廣泛性肌陣攣及病灶性肌陣攣);抽搐(包括單純抽搐、複合抽搐及症狀性抽搐);肌肉緊張不足;不寧腿症候群;威爾遜氏病(Wilson's Disease);Hallerworden-Spatz病;基底神經節病症;過動性、運動功能減退性及運動障礙性病症;由藥物誘導之運動障礙;及其他移動及
運動病症。
在某些實施例中,本發明之化學實體提供強化劑以增強訓練方案(包括認知訓練及運動訓練方案)之效率。該等方法稱為「強化訓練」,且更特定言之稱為「強化認知訓練」或「強化運動訓練」。
訓練(或「訓練方案」)通常需要許多區段來獲得所要益處,例如以康復中風之後的運動缺陷或語言缺陷。此可為昂貴且耗時的,阻止個體順應性及隨時間經受之現實世界益處的實現。該等訓練方案之效率可藉由與訓練方案結合投與某些藥劑(稱為強化劑)而改善。(參見例如U.S.7,868,015;U.S.7,947,731;US 2008-0188525)。當與訓練方案(或「訓練」)組合投與時,強化劑增強腦中之靶向域(或「功能」)中之功能重組。
可由訓練方案靶向之認知域(或功能)包括(但不限於)以下:注意力(例如持續注意力、分散注意力、選擇注意力、處理速度);執行功能(例如規劃、決定及加工記憶);學習及記憶(例如即刻記憶;近期記憶,包括自由回憶、提示回憶及識別記憶;及長期記憶,其可分成外顯記憶(陳述性記憶),諸如情節、語義及自傳記憶,及內隱記憶(程序記憶));語言(例如表達語言,包括定名、詞語回憶、流暢、文法及語法;及易於接受之語言);感知-運動功能(例如視覺感知、視構造、感知-運動實踐及靈知下涵蓋之能力);及社交認知(例如情感識別、心理理論)。在特定實施例中,認知功能為學習及記憶,且更特定言之為長期記憶。
可由訓練方案靶向之運動域(或功能)包括(但不限於)以下中所涉及之彼等:粗大身體控制、協調、姿勢及平衡;兩側協調;上肢及下肢協調;肌肉強度及靈活性;運動及移動;運動規劃及整合;手工協調及靈巧性;粗大及精細運動技能;及眼-手協調。
訓練方案(或「模塊)」在此項技術中為熟知的,且典型地包含可過程特異性或基於技能之一組不同鍛煉:參見例如Kim等人,J.Phys.Ther.Sci.2014,26,1-6;Allen等人,Parkinsons Dis.2012,2012,1-15;Jaeggi等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2011,108,10081-10086;Chein等人,Psychon.Bull.Rev.2010,17,193-199;Klingberg,Trends Cogn.Sci.2010,14,317-324;Owen等人,Nature 2010,465,775-778;Tsao等人,J.Pain 2010,11,1120-1128;Lustig等人,Neuropsychol.Rev.2009,19,504-522;Park及Reuter-Lorenz,Ann.Rev.Psych.2009,60,173-196;Oujamaa等人,Ann.Phys.Rehabil.Med.2009,52,269-293;Frazzitta等人,Movement Disorders 2009,8,1139-1143;Jaeggi等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2008,105,6829-6833;Volpe等人,Neurorehabil.Neural Repair 2008,22,305-310;Fischer等人,Top.Stroke Rehab.2007,14,1-12;Jonsdottir等人,Neurorehabil.Neural Repair 2007,21,191-194;Stewart等人,J.Neurol.Sci.2006,244,89-95;Krakauer,Curr.Opin.Neurol.2006,19,84-90;Belleville等人,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.2006,22,486-499;Klingberg等人,J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry 2005,44,177-186;Dean等人,Arch.Phys.Med.Rehabil.2000,81,409-417;Whitall等人,Stroke 2000,31,2390-2395;Hummelsheim及Eickhof,Scand.J.Rehabil.Med.1999,31,250-256;Merzenich等人,Science 1996,271,77-81;Merzenich等人,Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.1996,61,1-8;Rider及Abdulahad,Percept.Mot.Skills 1991,73,219-224。
過程特異性訓練集中於改善特定域,諸如注意力、記憶、語言、執行功能或運動功能。此處訓練之目標為獲得基於相同認知或運動功能或域自訓練活動轉移至未經訓練活動之廣泛性改善。
基於技能之訓練旨在改善特定活性或能力之表現,諸如學習新語言、表演樂器、改善記憶或學習精細運動技能。該種方案內之不同鍛煉將集中於為技能基礎之一或多個域內的核心組件。用於增加記憶之模塊例如可包括針對記憶處理中所涉及之特定域之任務,例如識別及使用事實,及對外顯知識法則之習得及理解。
在一些實施例中,鍛煉之電池以單一訓練區段之一部分之形式投與。在一個態樣中,訓練方案包含多個訓練區段,各自由離散間隔隔開。在另一態樣中,足以改善表現之訓練區段之數目與由單獨訓練產生之數目相比減少。
在另一態樣中,強化劑為GlyT1抑制劑,且更特定言之為本發明之化學實體,且與訓練結合投與。「結合」意謂,強化劑在訓練期間增強CREB路徑功能。在一些實施例中,缺陷為運動缺陷。在其他實施例中,缺陷為認知缺陷。在其他實施例中,缺陷可包括認知及運動缺陷兩者。在其他態樣中,化合物在各訓練區段之前及期間投與。在一個態樣中,個體為人類。在一些實施例中,個體為非人類,且更特定言之為靈長類動物或犬。
在一個態樣中,本發明之化合物或組合物可與任何意欲調節腦中之認知功能之心理療法方法結合用作強化劑,由此藉由減少獲得益處所需要之區段之數目來增強該療法之功效。
在一些實施例中,本發明之化學實體及組合物適用於治療中風,且在更特定實施例中,治療中風後康復期間之運動或認知障礙。中風照護為時間連續,其包括即刻(急性)治療及後續康復療法。
急性治療直接靶向初始損傷,諸如由缺血性或出血性中風觸發之損傷;其通常涉及使用藥劑來溶解結塊及恢復血流以減少組織損傷及穩定化患者。急性治療之功效典型地限於自中風發作延伸僅數小時
之短時間窗。
中風治療之焦點在患者已醫學上穩定之後轉移至康復。康復(亦稱為「中風康復」或「中風後康復」)係針對初始中風損傷之後持續之認知及運動缺陷,目標為儘可能多地復原及恢復神經功能以補償持久組織缺失(例如Department of Health and Human Services關於Post-Stroke Rehabilitation之1995 Clinical Guideline)。
中風康復典型地為由一小組醫療專業人員協同之綜合程序。小組之物理治療師例如可集中於維持及復原受侵襲肢體之運動範圍及強度,最大化行走中之移動性,改善手工靈巧性,及康復其他運動及感覺運動功能。心理健康專業人員可參與治療認知技能缺失。康復服務可在多種環境中進行,諸如康復醫院、長期照護設施、門診患者診所或在家。
受中風影響(且可在康復期間靶向)之神經功能包括認知及運動功能之障礙。認知功能障礙例如可顯示為理解話語或書寫之缺陷(失語);知曉正確詞語但難清楚地說出其(發音困難);以及其他認知功能(諸如注意力、推理、規劃、執行及學習及記憶)之缺陷。運動功能障礙例如可顯示為身體一側上之可影響整側或僅影響臂或腿之無力(半身輕癱)或麻痹(半身麻痹);平衡或協調問題;粗大運動技能(諸如步態及行走速度)之缺陷;精細運動技能或手工靈巧性之缺陷;及上肢及下肢功能之缺陷。
因此,本發明提供GlyT1抑制劑於治療中風(包括中風後康復)中之用途。在某些實施例中,本發明之化學實體在中風康復期間適用以治療由神經功能削弱引起之中風缺陷(或「中風後缺陷」)。在一些實施例中,本發明提供治療中風後康復期間之神經缺陷之方法,其包含:(a)在有需要之個體自中風恢復期間向個體投與GlyT1抑制劑;(b)在足以改善障礙歸因於缺陷之神經功能之表現的條件下,向個體提供
訓練;及(c)重複步驟(a)及(b)一或多次,與僅以訓練所產生足以改善該表現之訓練量相比,藉此之訓練量是減少的。
在一個態樣中,GlyT1抑制劑為本發明之化學實體。在一些實施例中,缺陷為運動缺陷。在其他實施例中,缺陷為認知缺陷,特定言之記憶形成之缺陷,且更特定言之長期記憶形成之缺陷。在其他實施例中,缺陷可包括認知及運動缺陷。在另一態樣中,訓練包含一連串針對神經功能之任務。在一特定態樣中,訓練量之減少為訓練區段之數目之減少。
在另一實施例中,該投與步驟(a)與該訓練步驟(b)結合。在一個態樣中,個體為人類。在另一態樣中,個體已經歷神經元幹細胞操縱。在其他態樣中,化合物在各訓練區段之前及期間投與。
在一些實施例中,本發明之化學實體及組合物適用於治療創傷性腦損傷,且在更特定實施例中,治療初始創傷之後康復期間之運動或認知障礙。如同中風照護,創傷性腦損傷(TBI)為時間連續,其包括即刻(急性)治療及後續康復療法。
因此,本發明提供GlyT1抑制劑於治療TBI(包括在TBI康復期間)中之用途,其用以治療由神經功能削弱引起之TBI缺陷(或「TBI後缺陷」)。在一些實施例中,本發明提供治療TBI後康復期間之神經缺陷之方法,其包含:(a)在有需要之個體自TBI恢復期間向個體投與GlyT1抑制劑;(b)在足以改善障礙歸因於缺陷之神經功能之表現的條件下,向個體提供訓練;及(c)重複步驟(a)及(b)一或多次,與僅以訓練所產生足以改善該表現之訓練量相比,藉此之訓練量是減少的。
在一個態樣中,GlyT1抑制劑為本發明之化學實體。在一些實施例中,缺陷為運動缺陷。在其他實施例中,缺陷為認知缺陷,特定言之記憶形成之缺陷,且更特定言之長期記憶形成之缺陷。在其他實施
例中,缺陷可包括認知及運動缺陷。在另一態樣中,訓練包含一連串針對神經功能之任務。在一特定態樣中,訓練量之減少為訓練區段之數目之減少。
在另一實施例中,該投與步驟(a)與該訓練步驟(b)結合。在一個態樣中,個體為人類。在另一態樣中,個體已經歷神經元幹細胞操縱。在其他態樣中,化合物在各訓練區段之前及期間投與。
在特定實施例中,本發明之化學實體適用於治療精神分裂症。精神分裂症為破壞性神經病症,其特徵為陰性及陽性症狀之組合。陰性症狀可包括情感淡漠(情緒響應之缺乏或衰退)、失語症(話語之缺乏或衰退)、無動機(動機之缺乏或衰退)、快感缺乏(不能自通常感覺愉快之活動體驗愉悅)及無社會性(缺乏參與社交互動之動機,或偏好孤立性活動)。陽性症狀包括偏狂症、幻覺、妄想以及認知功能(諸如注意力、記憶、推理及處理速度)之障礙。參見例如Keefe,RS及Harvey,PC,Cognitive Impairment in schizophrenia,2012,Handb.Exp.Pharamacol.213,11-23。
因此,本發明提供一種治療精神分裂症之方法,其包含向有需要之個體投與有效量之式(I)之化學實體。在特定實施例中,治療係針對精神分裂症之陽性症狀。在其他實施例中,治療係針對精神分裂症之陰性症狀,且更特定言之係針對認知缺陷。
在其他實施例中,本發明提供治療疼痛或酒精依賴之方法,其包含向有需要之個體投與有效量之式(I)之化學實體。參見例如Harvey及Yee,2013,Nat.Rev.Drug.Discov.12,866-885。
在其他實施例中,本發明提供治療疼痛或酒精依賴之方法,其包含向有需要之個體投與有效量之式(I)之化學實體。參見例如Harvey及Yee,2013,Nat.Rev.Drug.Discov.12,866-885。
在一些實施例中,本發明之化學實體用以增強針對動物之認知及運動技能之訓練方案的效率。該強化訓練減少獲得或增強非人類動物中之認知或運動技能所需之時間。
在特定實施例中,動物為非人類動物,且更特定言之為服務性動物,一類包括(但不限於)犬、小型馬及卷尾猴。服務性動物可參與公共服務或私人服務,且訓練方案將與此等異議適當匹配。舉例而言,針對公共服務之訓練方案包括公共秩序維護、搜尋及急救及走私品偵測,且針對私人服務之訓練方案包括私人安全、障礙幫助、健康照護、精神幫助及害蟲控制。
訓練方案可針對單一技能,諸如偵測服務性動物中之單一藥物。在其他實施例中,訓練方案可針對一組複雜技能,諸如為服務性動物之搜尋及急救訓練基礎之技能;對於一組複雜技能,訓練將因此包含多於一種任務。
因此,在一些實施例中,本發明提供一種教示非人類動物一或多種技能之方法,其包含:(a)向有需要之非人類動物投與GlyT1抑制劑;(b)在足以改善該一或多種技能之表現之條件下,向動物提供訓練;及(c)重複步驟(a)及(b)一或多次,與僅以訓練所產生足以改善該表現之訓練量相比,藉此之訓練量是減少的。
本發明將由以下非限制性實例進一步說明。此等實例理解為僅例示性,且其不應解釋為限制本文中及如由所附申請專利範圍所定義的本發明之範疇。
適用於本發明之方法中之例示性化合物現將參考關於以下其通用製備及遵循之特定實例的說明性合成流程進行描述。
熟習此項技術者將認識到,為獲得各種本文之化合物,起始物質可經適合地選擇,以便最終所要取代基將經由適當時有或無保護之反應流程而攜載以產生所要產物。或者,可能需要或希望在最終所要取代基之位置利用可經由反應流程攜載且適當時經所要取代基置換的適合基團。除非另外規定,否則變數如上文關於式(I)所定義。反應可在-78℃與溶劑之回流溫度之間進行。反應可利用習知加熱或微波加熱來加熱。反應亦可在高於溶劑之正常回流溫度之密封壓力容器中進行。
式(IIa或IIb)之4-側氧基哌啶化合物之胺部分經適合地保護為烷基或苯甲基胺、醯胺、胺基甲酸酯或其他基團,諸如「Protecting Groups In Organic Synthesis」第3版;T.W.Greene及P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,1999中所述之基團,如由取代基PG所展示。較佳之保護基為胺基甲酸第三丁酯(BOC)基。式(IIb)之可合成獲得之中間化合物,諸如(Z)-5-((二甲胺基)亞甲基)-3,3-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯,藉由使3,3-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛在100至120℃之範圍內之溫度下反應24至72小時之時間段而製備。
根據流程A,市售或可合成獲得之式(III)之芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基肼化合物與市售或可合成獲得之式(IIa或IIb)之經取代4-
側氧基哌啶化合物(其中R4為-H、-CH3、-CF3、-OCH3CH3,其中X為-CH2-、-C(CH3)2-)於溶劑(諸如MeOH、EtOH、異丙醇、第三丁醇及其類似物)中、使用習知或微波加熱在20至80℃之範圍內之溫度下縮合30分鐘至24小時之時間段,提供式(IV)化合物。
其中R4為-OH的式(IV)之中間化合物與三氟甲磺酸酐在鹼(諸如TEA及其類似物)存在下、於溶劑(諸如DCM及其類似物)中、在0℃至環境溫度範圍內之溫度下反應1至2小時之時間段,提供其中R4為-OSO2CF3之式(IV)化合物。式(IV)之三氟甲磺酸酯化合物在熟習此項技術者已知之氫化條件下之後續還原提供其中R4為-H之式(IV)化合物。
其中R4為-OH的式(IV)之中間化合物可經氯化劑(諸如POCl3)於溶劑(諸如甲苯)中、在0℃至溶劑之回流溫度之範圍內之溫度下氯化1至3小時之時間段,以提供其中R4為-Cl的式(IV)之中間化合物。經氟化劑(諸如氟化鉀或氟化鈉)於適當溶劑中、在高溫下之後續氟化可提供其中R4為-F的式(IV)之中間化合物。
在一替代性方法中,式(IV)之經取代4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶化合物經由與水合肼反應,隨後經由烷基化反應安設R3部分而自式(IIa或IIb)化合物製備。舉例而言,用市售或可合成獲得之式(V)之烷基或芳基氯化物、碘化物、溴化物、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在鹼(諸如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、NaH、第三丁醇鉀或Cs2CO3)存在下、於溶劑(諸如DMF、DMA、THF或EtOH)中處理將獲得式(VI)化合物。熟習此項技術者將認識到,式(IV)化合物之烷基化產生區位異構體。
式(IV)化合物之氮上之保護基使用熟習此項技術者已知的通常可接受之方法移除,諸如使式(IV)化合物與酸(諸如三氟乙酸或鹽酸及其類似物)於溶劑(諸如DCM、EtOH、MeOH、二噁烷及其類似物)中反
應,以提供式(VI)化合物。
參考方案B,式(X)化合物自式(VII)化合物製備,其中X為-CH2-、-CH2CH2-。式(VII)化合物中之胺部分經適合地保護,由取代基PG展示。較佳之保護基為胺基甲酸第三丁酯(BOC)基。式(VIII)之芳基鹵化物與式(VII)之氮雜環在銅源(諸如CuI、CuCl及其類似物)、鹼(諸如K3PO4、Cs2CO3及其類似物)、配位體(諸如(1S,2S)-(+)-1,2-二胺基環己烷、1,3-丙二胺、TMEDA、1,2-苯二胺及其類似物)存在下、於溶劑(諸如THF、二噁烷及其類似物)中、使用習知或微波加熱在100至140℃之範圍內之溫度下偶合12至24小時之時間段,提供式(IX)之中間物。式(IX)化合物之氮上之保護基根據先前所描述之方法移除。
在一替代性方法中,式(VII)之胺化合物經市售或可合成獲得之式(VIII)之烷基或芳基氯化物、碘化物、溴化物、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯(其中Y為Cl、Br、I、F、OMs、OTs或其類似物)在鹼(諸如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、NaH、第三丁醇鉀或Cs2CO3)存在下、於溶劑(諸如DMF、DMA、THF或乙醇)中處理,以獲得式(IX)化合物。熟習此項技術者將認識到,式(VII)化合物之烷基化產生區位異構體。
其中R3為鹵烷基部分的式(X)之經取代氟烷基胺化合物在兩個步驟中自式(VII)之胺化合物製備。使式(VII)之胺化合物與鹼(諸如LHMDS及其類似物)、2,2-二甲基環氧乙烷於溶劑(諸如THF)中、在0至80℃之範圍內之溫度下反應。式(IX)之羥基化合物經氟化劑(諸如DAST及其類似物)後續氟化,隨後將保護基PG脫除保護基,提供式
(X)之氟烷基化合物。
式(XIV)之中間化合物容易根據流程C製備。式(XIII)化合物藉由格林納反應(Grignard reaction)製備,例如使式(XI)之芳基鹵化物化合物(其中R1為-Br或-CN,R2為-H或-F,且HAL為-I)與烷基鹵化鎂化合物(諸如異丙基氯化鎂及其類似物)、適合式(XII)酮(其中A為視情況經取代之-C4-8雜環烷基或-C4-8環烷基環)於溶劑(諸如THF及其類似物)中、在-20至100℃之範圍內之溫度下反應,以提供式(XIII)化合物。其中R6為-F的式(XIV)之氟化合物藉由使式(XIII)化合物與Deoxo-Fluor®、XtalFluor®、DAST及其類似物於適當溶劑(諸如DCM及其類似物)中、在室溫下反應1至24小時之時間段而製備。在難以與所要產物分離之烯烴副產物在氟化反應中形成的情況下,用氧化劑(諸如m-CPBA)氧化為相應環氧化物有助於與所要式(XIV)之氟化合物分離。其中R6為-H或-D之式(XIV)化合物藉由以下方式製備:用有機矽烷(諸如三乙基矽烷、三乙基矽烷-d及其類似物)及強酸(諸如三氟化硼合二乙醚及其類似物)在-78至0℃之範圍內之溫度下還原式(XIII)之三級醇化合物(其中R1為-Br或-CN,且R2為-H或-F),以提供其中R6為-H或-D之式(XIV)化合物。式(XIII)化合物(其中R1為-Br,R2及R6為-H)與氰化物源(諸如但不限於KCN、NaCN、Zn(CN)2,較佳Zn(CN)2)、鈀催化
劑(諸如Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2及其類似物)在有或無其他配位體(諸如dppf)存在下、於溶劑(諸如DMF、ACN、THF、DMA或其混合物)中、在環境溫度至120℃之範圍內之溫度下反應,以提供式(XIII)之苯甲腈化合物(其中R1為-CN,R2為-H,且R6為-H)。其中R6為-OCH3之式(XIV)化合物藉由利用先前所描述之方法使式(XIII)化合物烷基化而製備,例如使式(XIII)化合物與鹼(諸如NaH及其類似物)於溶劑(諸如DMF、DMA、THF及適合之烷基鹵化物(諸如MeI))中、在0℃至室溫之範圍內之溫度下反應5分鐘至3小時之時間段。
或者,其中HAL為-Br的式(XI)之芳基溴化物與式(XII)之羰基化合物進行鈀催化之α-芳基化,以提供式(XV)化合物。舉例而言,式(XI)之芳基溴化物化合物(其中R1為-CN,R2為-F)與適合羰基化合物(諸如環戊酮及其類似物)、鈀催化劑(諸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3及其類似物)、配位體(諸如Xantphos、S-Phos®、BINAP、t-Bu3PHBF4、DPEphos,較佳Xantphos)、適合鹼(諸如NaOt-Bu、Cs2CO3、K3PO4及其類似物)於適合溶劑(諸如ACN、THF、甲苯及其類似物)中、在60至90℃之範圍內之溫度下反應12至19小時之時間段,以提供式(XV)化合物。熟習此項技術者將認識到,鈀催化之α-芳基化反應中利用之適合羰基化合物亦可包括未經取代或經取代之-C5-8環烷基羰基及-C6-10烷基羰基化合物。亞矽烷醇醚藉由與NaI、鹼(諸如TEA)於溶劑(諸如ACN)及鹵基烷基矽烷(諸如氯三甲基矽烷)中反應而自式(XV)化合物製備。亞矽烷醇醚經氟化劑(諸如Selectfluor®)於適合溶劑(諸如DMF)中後續氟化,提供其中R6為-F的式(XVI)之氟化合物。式(XVI)化合物經還原劑(諸如NaBH4及其類似物)於適合溶劑(諸如MeOH)中、在0至23℃之範圍內之溫度下還原,提供相應醇。式(XVIII)化合物在兩個步驟中自醇製備,首先藉由形成硫代碳酸酯,其次藉由自由基還原。硫代碳酸酯化合物利用熟習此項技術者已知之方法製備,例如使醇化
合物與氯硫代甲酸O-苯酯在DMAP存在下、於溶劑(諸如ACN)中、在0至23℃之範圍內之溫度下反應。硫代碳酸酯化合物經還原劑(諸如三丁基氫化錫)、自由基引發劑(諸如AIBN及其類似物)於溶劑(諸如甲苯)中、利用微波或習知加熱在120至140℃之範圍內之溫度下自由基還原,提供式(XVII)化合物。
根據流程D,式(XXVII)之羧基化合物為市售的或可合成獲得。舉例而言,式(XXVII)化合物自式(XI)化合物製備。式(XI)化合物(其中R1為-CN,R2為-Cl、-F或-OCH3,且HAL為-F)與有機鋰鹼(諸如二異丙胺基鋰及其類似物)在CO2源(諸如乾冰或CO2(g))存在下、於溶劑(諸如THF)中、在-78至30℃之範圍內之溫度下反應,以提供式(XXVII)化合物。與市售或可合成獲得之適合式R5之醇(其中R5為-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、-O(C1-3烷基)0-1C3-6環烷基、-O(C1-3烷基)0-1雜環烷基或-O(C1-3鹵烷基)0-1C3-6環烷基)、適合鹼(諸如K2CO3、Cs2CO3及其類似物)於適合溶劑(諸如THF、二噁烷及其類似物)中、在80至120℃之範圍內之溫度下進行後續芳族親核取代反應,提供式(XVIII)化合物。或者,式(XXVII)化合物利用先前所描述之方法羧化,且隨後經適當羧基保護基(例如苯甲基)保護,隨後經適當式R5之醇(其中R5如上文所定義)進行芳族親核取代。脫除保護基獲得式
(XVIII)化合物。
根據流程D,市售或可合成獲得之式(XXVII)化合物(其中R1為-NO2,且-HAL為F)與適合之式R5-OH之醇如先前所描述於芳族親核取代反應中反應。用適當羧基保護基(例如苯甲基)保護羧基部分,隨後利用熟習此項技術者已知之方法還原硝基部分,提供化合物(XXIX)。利用熟習此項技術者已知之條件還原硝基部分,例如用鐵於HOAc/EtOH中、在50至75℃之範圍內之溫度下還原2-3小時之時間段,提供相應苯胺。用氯碳酸2-氯乙酯在適合鹼(諸如K2CO3及其類似物)存在下、於適合溶劑(諸如ACN)中、在環境溫度或大約環境溫度下後續處理,獲得相應噁唑啶酮。利用已知方法脫除保護基,獲得式(XXVIII)化合物。
根據流程E,式(XIV)化合物(其中R1為-CN,且R2為-F)利用鋰化劑(諸如n-BuLi、二異丙胺基鋰及其類似物)、CO2源(諸如碾碎之固體CO2)在有或無鹼(諸如二異丙胺、2,2,6,6-四甲基哌啶及其類似物)情況下、於溶劑(諸如THF及其類似物)中羧化,提供式(XIX)之羧基化合物。
式(XIX)之羧酸化合物(其中R1為-Br,且R2為-F)在熟習此項技術者已知之條件下經適合地保護(較佳苯甲基),由取代基PG展示。利用熟習此項技術者已知之方法之氰化提供式(XIX)之苯甲腈化合物(其中R1為-CN,且R2為-F)。舉例而言,式(XIX)化合物(其中R1為-Br,且R2為-F)在氰化物源(諸如但不限於KCN、NaCN、Zn(CN)2,較佳
Zn(CN)2)、鈀催化劑(諸如Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4及其類似物)存在下、在有或無其他配位體(諸如dppf)存在下、於溶劑(諸如DMF、ACN、THF、DMA或其混合物)中、在環境溫度至120℃之範圍內之溫度下反應,提供式(XIX)之苯甲腈化合物。利用先前所描述之方法,其中R2為-F的式(XIX)化合物在熟習此項技術者已知之條件下之其他芳族親核取代反應提供其中R2為-OC1-6烷基之式(XIX)化合物。
根據流程E,式(XIV)化合物(R1為-CN,且R2為-H)經溴化劑(諸如NBS及其類似物)於H2SO4之水溶液中、在諸如室溫之適合溫度下溴化12至24小時之時間段。溴化合物之鈀催化之羧化提供式(XIX)化合物。舉例而言,與鈀催化劑(諸如反-雙(乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)及其類似物)(與六羰基鉬原位產生CO2)、溶劑(諸如水)、適合鹼(諸如二異丙基乙胺)利用微波照射在150℃下反應約10分鐘之時間段,提供式(XIX)之羧基化合物(其中R1為-CN,且R2為-H)。
根據流程F,式(XXI)化合物自市售或可合成獲得之式(XI)之經取代苯甲酸製備。式(XI)化合物(其中R1為-SO2CH3,R2為H,且HAL為-Br)之羧酸部分在熟習此項技術者已知之條件下經適合地保護(較佳低碳烷基,諸如甲基、乙基或第三丁基),由取代基PG展示,以提供式(XXI)化合物。舉例而言,其中HAL為-F之式(XI)化合物與催化量之酸(諸如H2SO4)於溶劑(諸如MeOH)中、在室溫至溶劑之回流溫度之範圍內的溫度下反應24至72小時之時間段,以提供其中PG為-CH3的式
(XXI)之酯化合物。在一替代性方法中,其中HAL為-Br之式(XI)化合物利用鹼(諸如K2CO3及其類似物)、烷基鹵化物(諸如碘甲烷)於適合溶劑(諸如DMF)中烷基化,以獲得其中PG為-CH3之式(XXI)化合物。
式(XXI)之酯自市售或可合成獲得之式(XI)化合物(其中R1為-H,R2為-F,且HAL為-F)製備。式(XI)化合物藉由用氯磺酸處理在65至150℃之範圍內之溫度下鹵磺化1至6小時之時間段,提供式(XX)化合物。用Na2SO3之水溶液還原式(XX)之磺醯氯1至3小時之時間段,提供相應亞磺酸。利用烷基鹵化物(諸如碘甲烷)、弱鹼(諸如K2CO3及其類似物)於溶劑(諸如DMF、DMA、THF及其類似物)中後續烷基化,提供其中PG為-CH3之式(XXI)化合物。
根據流程G,其中HAL為-Br之式(XXI)化合物在鈀或銅催化之偶合條件(諸如但不限於鈴木(Suzuki)反應條件)下反應。舉例而言,式(XXI)之溴化合物與市售或可合成獲得之式(XXII)之硼酸或酯(其中R5為環烯基,且M為硼)在鹼(諸如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3及其類似物)存在下、於溶劑(諸如DME、ACN、甲苯、EtOH、H2O或其混合物)中、且於有機過渡金屬催化劑(諸如Pd2(dba)3、Pd(dppf)2、Pd(PPh3)4及其類似物)上、利用習知或微波加熱在80至120℃之範圍內之溫度下反應,以提供其中R5為環烯基之式(XXIII)化合物。在硼酸試劑含有烯基部分時,偶合產物在氫化條件
下進一步還原為相應烷基或環烷基。式(XXIII)之環烯基化合物經鈀催化劑(諸如Pd(OH)2、Pd/C及其類似物)在H2(例如55psi)存在下、於適合溶劑(諸如MeOH)中、在23至50℃之範圍內之溫度下還原,提供式(XXIII)之環烷基化合物。
式(XXI)化合物(其中R2為-F,HAL為-F)及式(XI)化合物(其中R1為-SO2CH3,且HAL為-F)與市售或可合成獲得之R5-OH之醇化合物於芳族親核取代反應中反應。舉例而言,式(XXI)化合物與外消旋1,1,1-三氟丙-2-醇於適合溶劑(諸如THF、二噁烷、DMF及其類似物)、鹼(諸如Cs2CO3及其類似物)中、在0至25℃之範圍內之溫度下反應12至24小時之時間段,以提供其中R5為-O-C1-6鹵烷基的式(XXIV)之外消旋化合物。其中R2為-F之式(XXIV)化合物上在熟習此項技術者已知之條件下的其他芳族親核取代反應提供其中R2為-O-C1-6烷基之式(XXIV)化合物。舉例而言,式(XXIV)化合物與鹼(諸如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、NaH、第三丁醇鉀、Cs2CO3,較佳NaH)於溶劑(諸如DMF、DMA、THF,較佳THF)及適合醇(諸如MeOH)中、在0℃至室溫之範圍內之溫度下反應5分鐘至2小時之時間段,以獲得其中R2為-OCH3之式(XXIV)化合物。在利用對掌性醇試劑時,利用熟習此項技術者已知之方法(例如超臨界流體層析)的對掌性分離獲得式(XXIV)化合物之純(R)及(S)對映異構體。
式(XXIII)及(XXIV)之化合物之酯部分經鹼(諸如NaOH、LiOH及其類似物)於溶劑(諸如MeOH及其類似物)中、在50至80℃之範圍內之溫度下水解1至12小時之時間段,獲得式(XXV)之經取代苯甲酸化合物。
流程H
偶合反應藉由熟習此項技術者所熟知之如流程H中所描述的習知醯胺鍵形成技術實現。舉例而言,式(XVIII)、(XIX)、(XXV)、(XXVII)或(XXVIII)之化合物之醯基鹵化物(例如氯化物)衍生物與式(X)化合物在過量三級胺(諸如TEA或吡啶)存在下、視情況在適合催化劑(諸如DMAP)存在下、於適合溶劑(諸如DCM或THF)中、在約0℃至室溫之溫度下反應,以提供式(XXVI)或式(I)之化合物。
多種其他胺基酸偶合方法用以使式(XVIII)、(XIX)、(XXV)、(XXVII)或(XXVIII)之化合物與式(X)化合物偶合。舉例而言,式(XXV)或(XXVII)之酸或其適合鹽(例如鈉鹽)經適當活化試劑(例如碳化二亞胺,諸如DCC或EDCI)視情況在HOBt及/或催化劑(諸如DMAP);鹵基參胺基鏻鹽(諸如PyBroP);適合吡啶鎓鹽(諸如氯化2-氯-1-甲基吡啶鎓);或另一適合偶合劑(諸如HATU)存在下活化。偶合反應視情況在三級胺(諸如N-甲基嗎啉或N-乙基二異丙胺(例如當式(X)化合物或活化劑以酸加成鹽形式呈現時))存在下、於適合溶劑(諸如DCM、THF、DMF及其類似物)中、在約0℃至室溫下進行,以提供式(XXVI)或式(I)之化合物。市售或可合成獲得之式(XVIII)、(XIX)、(XXV)、(XXVII)或(XXVIII)之化合物(其中R2為-C1-3烷基、-C1-3鹵烷基)可根據先前所描述之方法與式(X)化合物偶合,以提供式(I)化合
物。
其中HAL為-F之式(XXVI)化合物與式R5-OH之醇利用先前所描述之方法於芳族親核取代反應中反應,以提供式(I)化合物。
其中HAL為-I之式(XXVI)化合物在熟習此項技術者已知之鈴木反應條件下與市售或可合成獲得之芳族或雜芳族酸或酯在鹼(諸如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及其類似物)及鈀催化劑(諸如Pd(dppf)2、Pd(Ph3)4及其類似物)存在下、於溶劑(諸如ACN、甲苯、EtOH、H2O或其混合物)中、使用習知或微波加熱在80至120℃之範圍內之溫度下反應,提供其中R5為視情況未經取代或經取代之芳基或雜芳基的式(I)化合物。
其中R2為-F之式(I)化合物與鹼(諸如甲醇鈉及其類似物)及醇(諸如MeOH)在室溫至50℃之範圍內之溫度下反應12至24小時之時間段,以提供其中R2為-OCH3之式(I)化合物。
其中R1為-CN之式(I)化合物在鹼性條件下水解,例如與鹼(諸如NaOH)於溶劑(諸如二噁烷)中、在室溫至120℃之範圍內之溫度下反應12至24小時之時間段,以提供其中R1為-CO2H或-CONH2之式(I)化合物。
其中R1為-CO2H之式(I)化合物與烷基胺及雜環烷基利用先前所描述之偶合條件偶合,以提供式(I)化合物(其中R1為-C(O)N(Ra)2,其中
Ra為,且獨立地選自-H及-C1-3烷基)。
在獲得以下實例中所述之化合物及相應分析資料時,除非另外指示,否則遵循以下實驗及分析方案。
除非另外陳述,否則反應混合物在室溫(rt)下在氮氣氛圍下磁性
攪拌。在溶液經「乾燥」時,其通常經諸如Na2SO4或MgSO4之乾燥劑乾燥。在混合物、溶液及萃取物經「濃縮」時,其典型地在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮。
在微波照射條件下之反應係於CEM Discover-SP中用Activent微波反應設備型號909150或Biotage引發器型號355302進行。
正相急驟管柱層析(FCC)係於SiO2上(SiO2)使用充填或預充填筒柱、用指定溶劑溶離來進行。
LC/MS係於Waters 2695分離單元、2487雙吸光度偵測器、裝配有ESI探針之Micromass ZQ或具有PDA eλ及SQ偵測器之Waters AcquityTM超高效LC(UPLC)上獲得。
製備型HPLC係於Waters Auotopurify系統上使用Waters XBridge OBD 30mm×150mm×5μm(粒度)C18管柱、以10-100%乙腈於水及作為改質劑添加至兩相之0.1%三氟乙酸中之15分鐘梯度進行。溶離概況藉由254及220nm下之UV及質譜分析進行監測。
核磁共振(NMR)光譜係於Varian 400MHz或Bruker 400MHz NMR中獲得。於氘化丙酮((CD3)2CO)、氯仿(CDCl3)、甲醇-d 4 (CD3OD)或二甲亞碸-d 6(DMSO-d 6)中分析樣品。對於CDCl3樣品,將對於1H在7.26下之殘餘中心共振峰用於針對1H NMR光譜之化學位移分配。對於CD3OD,將對於1H在3.31下之殘餘中心共振峰用於化學位移分配,且對於DMSO-d 6,將對於1H在2.50ppm下之殘餘中心共振峰用於化學位移分配。以下1H NMR資料之形式為:在四甲基矽烷參考物低場之以ppm為單位之化學位移(多重性,以Hz為單位之偶合常數J,積分)。
化學名稱係使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ChemAxon產生。
步驟A. 2-(4-氟苯基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸第三丁酯. 向500mL壓力容器中添加於無水THF(117mL)中之4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸第三丁酯(9.0g,43.01mmol)及1-氟-4-碘苯(11.46g,51.61mmol)。使氮氣鼓泡通過混合物5分鐘。隨後添加磷酸鉀(18.26g,86.02mmol)、CuI(1.64g,8.6mmol)及(1S,2S)-(+)-1,2-二胺基環己烷(0.982g,8.6mmol)。將反應容器密封,且將混合物在120℃下攪拌16小時。將反應混合物自加熱移出,且在仍熱時過濾。使濾液冷卻,用乙酸乙酯(250mL)稀釋,且用濃氫氧化銨(2×100mL)及鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)、過濾且蒸發,且將所得殘餘物藉由FCC(15%乙酸乙酯/己烷)純化,以獲得標題化合物(7.4g,57%)。
步驟B. 2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑鹽酸鹽. 將2-(4-氟苯基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸第三丁酯(7.4g,24.4mmol)於二噁烷(60mL)中之溶液用4N HCl/二噁烷溶液(61mL,244mmol)處理,且在環境溫度下攪拌16小時。在真空下移除溶劑,且將所得固體用最少量之甲醇隨後用過量乙醚處理。將標題化合物濾出,且在減壓下乾燥(5.8g,99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.40(br s,2H),8.34(s,1H),7.85-7.78(m,2H),7.38-7.30(m,2H),4.35(d,J=5.1Hz,4H)。
標題化合物以類似於中間物1之方式製備。[M+H]=222.10
標題化合物以類似於中間物1之方式製備。[M+H]=211.10。
向20mL微波小瓶中添加4-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.2g,0.83mmol)及(4-氟苯基)肼鹽酸鹽(0.20g,1.24mmol)及乙醇(2.8mL)。將反應混合物在80℃下加熱隔夜。將粗物質經由在C-18逆相SiO2上之製備型HPLC、用由乙腈:H2O:0.1% TFA(15-40%)形成之梯度溶離而純化,以獲得兩種區位異構體:溶離份A(23.3mg,9.5%)及溶離份B(21.4mg,9.3%)。2D NOESY實驗確定,溶離份A為標題化合物,2-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(中間物4),且溶離份B為1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽(中間物5)。標題化合物,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.03(br s,1H),7.45-7.33(m,1H),7.23-7.10(m,1H),7.05(dd,J=2.3,9.8Hz,1H),6.86(dt,J=2.6,9.0Hz,1H),4.03(br s,1H),3.85(s,1H),3.32-3.09(m,2H),2.77(t,J=5.9Hz,2H)。
中間物5(21.4mg,9.3%)係在中間物4之製備中分離。
步驟A. 1-(4-氟苯基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯. 向20mL微波小瓶中添加(Z)-3-((二甲胺基)亞甲基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.2g,0.79mmol)及(4-氟苯基)肼鹽酸鹽(0.19g,1.18mmol)及EtOH(1.9mL)。將反應混合物用微波照射在130℃下加熱30分鐘。將粗物質用EtOAc稀釋,用飽和NaHCO3洗滌,乾燥(MgSO4),過濾,且在減壓下濃縮,以獲得呈黑色油狀之標題化合物。純化(FCC,SiO2,10% EtOAc:己烷)獲得標題化合物(84mg,34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.47(br s,1H),7.45-7.40(m,2H),7.15-7.09(m,2H),4.48(br s,2H),3.67(br s,2H),2.79-2.75(m,2H),1.48(s,9H);[M+H]=318.27。
步驟B. 1-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽. 標題化合物以類似於中間物1,步驟B之方式製備。[M+H]=218.09。
步驟A. 1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯. 向100mL圓底燒瓶中添加6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(1.0g,4.48mmol)、2,5-二氟吡啶(0.61mL,6.72mmol)、於礦物油中之60%氫化鈉(0.13g,5.38mmol)及無水DMF(22mL)。將混合物在50℃下攪拌隔夜。將粗物質用EtOAc(50
mL)稀釋,用H2O(3×50mL)洗滌,乾燥(MgSO4),過濾,且在減壓下濃縮。將粗物質用在C-18逆相SiO2上之製備型HPLC、用由乙腈:20mM乙酸銨水溶液:0.25% NH4OH(60-95%)形成之梯度溶離而純化,以獲得標題化合物(100mg,7.0%)。
步驟B. 1-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽. 標題化合物以類似於中間物1,步驟B之方式製備。[M+H]=219.09。
步驟A. 2-環戊基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸第三丁酯. 向25mL圓底燒瓶中添加於礦物油中之60%氫化鈉(0.11g,2.87mmol)、無水DMF(5.0mL)及4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸第三丁酯(0.5g,2.39mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。隨後逐滴添加溴環戊烷(0.53g,3.58mmol)及DMF(7.5mL)之溶液至混合物中,且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將粗反應混合物用水淬滅,且隨後用EtOAc(20mL)稀釋,用H2O(3×50mL)洗滌,乾燥(MgSO4),過濾,且在減壓下濃縮。將粗物質純化(FCC,SiO2,20-30% EtOAc:己烷),以獲得呈固體狀之標題化合物(0.33g,50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.16(d,J=17.6Hz,1H),4.62(qd,J=7.0,13.9Hz,1H),4.52-4.34(m,4H),2.23-2.10(m,2H),2.07-1.93(m,2H),1.93-1.79(m,2H),1.77-1.59(m,2H),1.52-1.43(m,9H)。
步驟B. 2-環戊基-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑鹽酸鹽. 標題化合物以類似於中間物1,步驟B之方式製備。[M+H]=178.20。
步驟A. 2-(2-羥基-2-甲基丙基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸第三丁酯及1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸第三丁酯. 向4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸第三丁酯(100.00mg,0.48mmol)之攪拌0℃溶液中添加於THF中之雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.00mL,1.00mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.29mL,2.39mmol),且將混合物在室溫下攪拌3小時,且在微波照射下加熱至80℃後持續2小時。將粗物質用EtOAc稀釋,用鹽水(3×30mL)洗滌,且在減壓下濃縮為黃色油。將黃色油吸收至二氧化矽上,且純化(FCC,SiO2,30-70% EtOAc:己烷),以獲得標題化合物之1:1混合物:2-(2-羥基-2-甲基丙基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸第三丁酯及1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸第三丁酯(70mg,52%)。
步驟B. 2-(2-氟-2-甲基丙基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸第三丁酯及1-(2-氟-2-甲基丙基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸第三丁酯. 向填充有N2之乾燥燒瓶中添加2-(2-羥基-2-甲基丙基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸第三丁酯(0.07g,0.25mmol)及二氯甲烷(0.37mL)。將此溶液冷卻至-78℃,且隨後緩慢添加二乙基胺基三氟化硫(0.18mL,1.37mmol)至此溶液中。將混合物在-78℃下攪拌1小時。將溶液藉由在-78℃下逐滴添加水(約2mL)淬滅。將粗物質升溫達至室溫,且隨後藉由添加飽和NaHCO3(約1mL)中和。將所得混合物用DCM(2×5mL)萃取。將收集之有機層乾燥(MgSO4),過濾,且在減壓下蒸發。將殘餘物純化(FCC,SiO2,30-50% EtOAc:己烷),以獲得2種分離之區位異構體:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.20(d,J=12.9Hz,1H),4.52-4.38(m,4H),4.26-4.16(m,2H),1.49(s,9H),1.38-1.26(m,6H);MS 284.52,[M+H]+。
步驟C. 2-(2-氟-2-甲基丙基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑鹽酸
鹽. 標題化合物以類似於中間物1,步驟B之方式製備。[M+H]=184.12。
步驟A. 1-(2-氟-2-甲基丙基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸第三丁酯. 標題化合物自中間物9,步驟B,溶離份B以區位異構體形式分離:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.36-7.16(m,1H),4.62-4.30(m,4H),4.24-4.04(m,2H),1.49(d,J=1.2Hz,8H),1.34(d,J=23.9Hz,6H);[M+H]=284.52。
步驟B. 1-(2-氟-2-甲基丙基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑鹽酸鹽. 標題化合物以類似於中間物1,步驟B之方式製備。
步驟A. (Z)-5-((二甲胺基)亞甲基)-3,3-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯. 將3,3-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(250mg,1.10mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.25mL,9.35mmol)在105℃下攪拌72小時。將反應混合物冷卻至室溫,且用乙酸乙酯(50mL)稀釋,且用水(50mL)及鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4),過濾,且在減壓下濃縮,以獲得呈橙色油狀之粗產物(290mg,93%),其不經任何額外純化即進行下去。
步驟B. 1-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯. 將(Z)-5-((二甲胺基)亞甲基)-3,3-二甲基-4-側氧
基哌啶-1-甲酸第三丁酯(50mg,0.18mmol)、(4-氟苯基)肼鹽酸鹽(43mg,0.26mmol)於EtOH(0.89mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時,隨後加熱至45℃後持續15小時。將反應物冷卻至室溫,且在減壓下移除溶劑。將所得殘餘物純化(FCC,SiO2,0-30%乙酸乙酯/己烷),以獲得標題化合物(50mg,82%)。
步驟C. 1-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽. 將1-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(50mg,0.15mmol)於二噁烷(0.73mL)中之溶液用4N HCl/二噁烷溶液(0.2mL,0.86mmol)處理,且在40℃下攪拌16小時,隨後在60℃下攪拌24小時。在真空下移除溶劑,且將所得固體在減壓下乾燥(36mg,99%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.63-7.59(m,1H),7.53-7.44(m,2H),7.37-7.27(m,2H),4.31(s,2H),3.65(s,2H),1.22(s,6H),1.18-1.14(m,1H);[M+H]=246.17。
步驟A. (Z)-5-((二甲胺基)亞甲基)-3,3-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯. 將3,3-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(250mg,1.10mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.25mL,9.35mmol)組合,且在105℃下攪拌72小時。將反應混合物冷卻至室溫,隨後用乙酸乙酯(50mL)稀釋,用水(50mL)洗滌,且用鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4),過濾,且在減壓下濃縮,以獲得呈橙色油狀之粗產物(290mg,93%),其不經任何額外純化即進行下去。
步驟B. 7,7-二甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯. 將(Z)-5-((二甲胺基)亞甲基)-3,3-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲
酸第三丁酯(225mg,0.80mmol)及水合肼(0.75mL,2.4mmol)於EtOH(1.6mL)中之溶液在45℃下攪拌18小時。將反應物冷卻至室溫,隨後在減壓下移除溶劑。使所得殘餘物不經任何進一步純化即進入下一反應。
步驟C. 2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯. 向小瓶中添加7,7-二甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(125mg,0.497mmol)、碘化銅(I)(27mg,0.14mmol)、磷酸鉀(382mg,1.80mmol)。將小瓶用氮氣吹掃,隨後添加二噁烷(2.5mL),隨後添加反-胺及1-氟-4-碘苯(0.69mL,0.60mmol)。將小瓶加熱至100℃後持續5小時。將反應物冷卻至室溫,隨後添加水及乙酸乙酯。分離各層,且將有機物用鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。在真空下移除溶劑,且將所得殘餘物純化(FCC,SiO2,0-20%乙酸乙酯/己烷),以獲得標題化合物(75mg,44%)。
步驟D. 2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽. 將2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(75mg,0.22mmol)於二噁烷(1.1mL)中之溶液用4N HCl/二噁烷溶液(0.47mL,1.9mmol)處理,且在60℃下攪拌18小時。在減壓下移除溶劑(61mg,99%)。[M+H]=246.21。
將4-側氧基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(350mg,1.29mmol)、(4-氟苯基)肼鹽酸鹽(315mg,1.93mmol)於EtOH(6.5mL)中之溶液在100℃下攪拌5小時。將反應物冷卻至室溫,且用水(75mL)
及乙酸乙酯(75mL)稀釋。將有機層分離,用鹽水(50mL)洗滌,乾燥(Na2SO4),過濾,且在減壓下濃縮。觀測到兩種產物,標題化合物及2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇。純化(FCC,SiO2,0-15%甲醇/二氯甲烷)提供標題化合物(130mg,39%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.67-7.53(m,2H),7.27-7.18(m,2H),4.40(s,2H),4.31-4.19(m,2H),3.55(t,J=6.3Hz,2H),3.01(t,J=6.5Hz,2H),1.33(t,J=7.0Hz,3H);[M+H]=262.20。
2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇. 標題化合物係自以上反應分離(70mg,21%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.68-7.61(m,2H),7.27-7.18(m,2H),4.10(s,2H),3.56(t,J=6.3Hz,2H),3.00(t,J=6.3Hz,2H);[M+H]=234.16。
步驟A. 3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯. 將4-側氧基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(500mg,1.84mmol)、(4-甲氧基苯基)肼鹽酸鹽(483mg,2.76mmol)及三乙胺(0.38mL,2.8mmol)於EtOH(9.2mL)中之溶液在密封容器中在80℃下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫,且在真空下移除溶劑。將所得殘餘物純化(FCC,SiO2,0-15%甲醇/二氯甲烷),以獲得標題化合物(360mg,57%)。
步驟B. 2-(4-甲氧基苯基)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯. 在氮氣下,向圓底燒瓶
中添加3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(360mg,1.04mmol),隨後添加二氯甲烷(2.0mL)及TEA(0.43mL,3.1mmol)。將反應混合物於冰浴中冷卻至0℃,隨後逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.19mL,1.2mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫,隨後攪拌1小時。添加水及乙酸乙酯至反應混合物中。分離各層,且將有機物用鹽水洗滌,隨後經硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑,且將所得殘餘物純化(FCC,SiO2,0-50%乙酸乙酯/己烷),以獲得標題化合物(200mg,40%)。
步驟C. 2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯. 在氮氣下,向圓底燒瓶中添加2-(4-甲氧基苯基)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(200mg,0.42mmol)、10wt%鈀/碳(20mg)、異丙醇(2.1mL)及二乙胺(0.052mL,0.50mmol)。將反應容器抽真空,隨後用1atm之氫氣吹掃,且在室溫下攪拌三天。在真空下移除溶劑,且將所得殘餘物純化(FCC,SiO2,0-50%乙酸乙酯/己烷),以獲得標題化合物(70mg,51%)。
步驟D. 2-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽. 標題化合物以類似於中間物1,步驟B之方式製備。[M+H]=230.18。
步驟A. 4,4-二氟環己醇. 向4,4-二氟環己酮(907mg,6.76mmol)於MeOH(22mL)中之冰-水浴冷溶液中添加NaBH4(460mg,12.17mmol)。將反應混合物攪拌5分鐘,升溫至環境溫度,且攪拌1小時。將反應物用水(11mL)淬滅,且攪拌30分鐘。濃縮溶劑,且將殘餘物分配於水(11mL)與DCM(10mL)之間。將分離之水層用DCM(3×10
mL)洗滌。將經合併之有機層乾燥(MgSO4),且濃縮溶劑,以提供標題化合物(839mg,91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=4.03-3.82(m,1H),2.26-1.98(m,2H),1.98-1.64(m,6H),1.43(d,J=3.6Hz,1H)。
步驟B. 4-甲基苯磺酸(4,4-二氟環己基)酯. 添加甲苯磺醯氯(1.70g,8.90mmol)至4,4-二氟環己醇(1.01g,7.41mmol)於吡啶(10mL)中之冰-水冷溶液中。將反應混合物攪拌5分鐘,升溫至環境溫度,且攪拌24小時。將反應物用水(50mL)淬滅,且用EtOAc(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用0.5M HCl溶液(3×30mL)及水(30mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4),且濃縮溶劑。純化(FCC,SiO2,使用10% EtOAc於己烷中)獲得標題化合物(1.08g,50%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=7.83-7.77(m,2H),7.35(d,J=7.9Hz,2H),4.72-4.66(m,1H),2.46(s,3H),2.13-1.98(m,2H),1.92(dd,J=24,7,19.6Hz,4H),1.84-1.76(m,2H)。
步驟C. 2-(4,4-二氟環己基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸第三丁酯. 以4,6-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸第三丁酯(965mg,4.61mmol)及碳酸銫(2.25g,6.91mmol)饋入火焰乾燥之燒瓶,隨後用氮氣吹掃。添加脫氣之DMF(13mL),將反應混合物加熱至100℃,且經4小時逐份添加4-甲基苯磺酸(4,4-二氟環己基)酯(1.03g,3.54mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌18小時。濃縮溶劑,添加水(50mL),且用EtOAc(4×30mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌,且經MgSO4乾燥。濃縮溶劑,且將物質純化(FCC,SiO2,使用25% EtOAc於己烷中),以提供587mg線性及彎曲區位異構體之1.7:1混合物。將物質由EtOAc再結晶,以得到線性及彎曲區位異構體之約9:1混合物,且由MeOH二次再結晶,以提供標題化合物(70mg,6%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ=7.38(d,J=11.9Hz,1H),4.44-4.38(m,
4H),4.38-4.30(m,1H),2.23-2.09(m,6H),2.09-2.01(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.51(s,9H);[M+H]=328.49。
步驟D:2-(4,4-二氟環己基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑鹽酸鹽. 將2-(4,4-二氟環己基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸第三丁酯(200mg,0.61mmol)及HCl 4N於二噁烷(12mL)中之混合物在環境溫度下攪拌24小時。將所得沈澱物過濾,且用小部分之冷乙醚洗滌。所得固體為高度吸濕的且容易變為黏性非均質糊狀物。將產物溶解於水(0.8mL)中,且凍乾,以提供標題化合物(131mg,94%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=10.30(s,2H),7.71(s,1H),4.93(br s,1H),4.50-4.34(m,1H),4.24(t,J=5.3Hz,4H),2.23-1.89(m,8H).[M+H]=228.4。
步驟A:2-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸第三丁酯. 在0℃下經15分鐘逐滴添加3-(溴甲基)-1,1-二氟-環丁烷(505mg,2.73mmol)至4,6-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸第三丁酯(560mg,2.67mmol)、碳酸銫(1.39g,4.28mmol)及DMF(5mL)之混合物中。使反應混合物升溫至環境溫度,且攪拌18小時。濃縮溶劑,且將物質分配於水(50mL)與EtOAc之間。將水層用EtOAc(2×30mL)洗滌。將經合併之有機層用鹽水洗滌,乾燥(MgSO4),且濃縮溶劑。純化(FCC,SiO2,使用乙醚)提供標題化合物(344mg,41%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.10(d,J=10.0Hz,1H),4.50-4.37(m,4H),4.18(d,J=5.5Hz,2H),2.78-2.56(m,3H),2.47-2.25(m,2H),
1.50(s,9H);[M+H]=314.26。
步驟B. 2-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑鹽酸鹽. 添加4M HCl於二噁烷中之溶液(6.4mL,25mmol)至2-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸第三丁酯(340mg,1.08mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌18小時,且濃縮溶劑。添加乙醚(1.5mL)至膠狀殘餘物中,且濕磨混合物。重複該過程直至獲得白色粉末懸浮液。在減壓下濃縮殘餘溶劑,以提供標題化合物(260mg,99%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ=7.59(s,1H),4.41(d,J=9.8Hz,4H),4.27(d,J=6.1Hz,2H),2.75-2.52(m,3H),2.51-2.26(m,2H);[M+H]=214.32。
向500mL圓底燒瓶中添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液,2.75g,68.7mmol)及異丙醇(100mL)。將混合物加熱至110℃,且攪拌10分鐘。隨後將混合物冷卻至70℃,且以一份之方式添加2-氟-5-(甲磺醯基)苯甲酸(3.0g,13.75mmol)。加熱及攪拌持續7小時。在減壓下移除溶劑,且將所得固體溶解於水(150mL)中。將所得混合物水溶液使用濃HCl酸化至pH 1,且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,且蒸發,以獲得標題化合物(2.9g,82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=13.00(br s,1H),8.06(d,J=2.7Hz,1H),7.95(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.36(d,J=9.0Hz,1H),4.81(td,J=6.1,12.1Hz,1H),3.18(s,3H),1.29(d,J=6.3Hz,6H)。
步驟A. 2-溴-5-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯. 將2-溴-5-(甲磺醯基)苯甲酸(500mg,1.79mmol)、碘甲烷(0.167mL,2.69mmol)及K2CO3(372mg,2.69mmol)於DMF(9mL)中之混合物在23℃下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋,用水、鹽水洗滌,且乾燥(MgSO4)。將有機層在減壓下濃縮,以提供呈非晶固體狀之標題化合物(462mg,88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.27(d,J=2Hz,1H),8.08(d,J=8Hz,1H),7.99(ddd,J=8,2,0.5Hz,1H),3.91(s,6H);[M+H]=293.1/295.1。
步驟B. 2-(環戊-1-烯-1-基)-5-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯. 將2-溴-5-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯(709mg,2.42mmol)、環戊烯-1-基酸頻哪醇酯(704mg,3.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(99mg,0.12mmol)及K2CO3(1.00g,7.26mmol)於二噁烷(6mL)、乙醇(4mL)及水(2mL)之組合中之混合物在110℃下攪拌30分鐘。隨後將反應混合物用EtOAc稀釋,用水、鹽水洗滌,乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,10-40% EtOAc/己烷)提供呈膠狀之標題化合物(590mg,87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.10(d,J=2Hz,1H),8.02(dd,J=8,2Hz,1H),7.64(d,J=8Hz,1H),5.91(t,J=2Hz,1H),3.84(s,3H),3.27(s,3H),2.4-2.5(m,4H),1.97(m,2H);[M+H]=281.2。
步驟C. 2-環戊基-5-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯. 將2-(環戊-1-烯-1-基)-5-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯(590mg,2.10mmol)及10% Pd(OH)2/碳(200mg,0.14mmol)於甲醇(20mL)中之混合物在帕爾氫化器(Parr hydrogenator)上在55psi H2下在23℃下震盪16小時。隨後將反應物經由CELITE®過濾,且在減壓下濃縮,以提供呈非晶固體狀之標題化合物(530mg,89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.13(d,J=2Hz,1H),8.03(dd,J=8,2Hz,1H),7.77(d,J=8Hz,1H),3.88(s,3H),3.63(五重峰,J=8Hz,1H),3.25(s,3H),2.0-2.1(m,2H),1.7-1.9(m,2H),1.5-1.7(m,4H);[M+H]=283.2。
步驟D. 2-環戊基-5-(甲磺醯基)苯甲酸. 將2-環戊基-5-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯(528mg,1.87mmol)、二噁烷(11.2mL)及0.5M NaOH水溶液(11.2mL,5.6mmol)之混合物在23℃下攪拌2小時。隨後將反應物用水稀釋,且用EtOAc萃取,且丟棄此有機萃取物。將水層用1N HCl酸化至pH 2,且隨後用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮,以提供呈白色固體狀之標題化合物(449
mg,89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(d,J=2Hz,1H),7.99(dd,J=8,2Hz,1H),7.74(d,J=8Hz,1H),3.75(五重峰,J=8Hz,1H),3.24(s,3H),2.0-2.1(m,2H),1.8-1.9(m,2H),1.6-1.7(m,4H)。
步驟A. 3-(氯磺醯基)-2,6-二氟苯甲酸. 將含2,6-二氟苯甲酸(230g,1.455mol)之ClSO3H(700mL,10.2mol)在120℃下攪拌2小時。將混合物傾入冰中,且攪拌20分鐘。過濾漿液。將濾餅用DCM溶解,乾燥(Na2SO4),且在減壓下濃縮,以得到呈灰色固體狀之標題化合物(200g,54%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.192-8.247(m,1H),7.34-7.42(m,1 H)。
步驟B. 2,6-二氟-3-氫磺醯基苯甲酸. 添加3-(氯磺醯基)-2,6-二氟苯甲酸(122g,0.476mol)至Na2SO3(1420g,3.33mol)於水(2L)中之溶液中,且攪拌3小時。隨後將澄清反應混合物冷卻至0℃,且藉由添加20%硫酸溶液酸化直至達至pH 2。在真空下蒸發水,且隨後添加MeOH(60mL),且攪拌1小時。過濾懸浮液,且將濾液蒸發且在減壓下乾燥。所得標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟C. 2,6-二氟-3-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯. 向粗2,6-二氟-3-氫磺醯基苯甲酸(174g)於DMF(1.75L)中之溶液中添加MeI(83mL,1.3mol)及K2CO3(156g,1.13mol),且將反應物在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾入冰-水中,且攪拌10分鐘。將漿液過濾,用水洗滌,且在
真空下乾燥隔夜,以獲得呈白色固體狀之標題化合物(54g,57%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09-8.10(m,1H),7.13-7.18(m,1H),3.99(s,3H),3.23(s,3 H)。
步驟D. 2-氟-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯. 在0℃下,向2,6-二氟-3-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯(65g,0.26mol)及Cs2CO3(255g,0.78mol)於THF(1.3L)中之混合物中添加1,1,1-三氟丙-2-醇(29.6g,0.26mol)。隨後將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾入冰-水中,且用EtOAc萃取。將有機層分離,且用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,且濃縮,以得到粗產物。純化(FCC,SiO2)獲得呈褐色油狀之標題化合物(20g,22.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.89-7.93(m,1H),6.85-6.87(d,J=8.8Hz,1H),4.71-4.80(m,1H),3.88(s,3H),3.13(s,3H),1.48-1.49(d,J=6.0Hz,3 H)。
步驟E. 2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯. 在0℃下,向2-氟-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(25g,72.61mmol)及MeOH(3.25g,101.65mmol)於THF(250mL)中之混合物中添加NaH(7g,174.3mmol)。隨後將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘。將混合物傾入冰-水中,且用EtOAc萃取,分離且收集有機層。將收集之有機層用鹽水洗滌,乾燥(Na2SO4),過濾,且濃縮,以得到粗產物。將粗物質純化(FCC,SiO2),以獲得呈白色固體狀之標題化合物(20g,77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.01-8.03(d,J=8.8Hz,1H),6.83-6.86(d,J=8.8Hz,1H),4.74-4.83(m,1H),4.05(s,3H),3.97(s,3H),3.32(s,3H),1.55-1.56(d,J=6.4Hz 3 H)。注意:2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯藉由SFC分離為(S)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯及(R)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三
氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯。
步驟F. (S)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸. 向(S)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙.2-基)氧基)苯甲酸甲酯(峰2)(10g,28.1mmol)於MeOH(100mL)及H2O(50mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(140mL,140mmol)。隨後將混合物攪拌且加熱至回流隔夜。隨後將混合物用EtOAc萃取,將水相分離且藉由添加稀鹽酸酸化至pH=約2。隨後將混合物用EtOAc萃取,分離且收集有機層。將收集之有機層用鹽水洗滌,乾燥(Na2SO4),過濾,且濃縮,以得到呈白色固體狀之標題化合物(7g,73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.03-8.05(d,J=8.8Hz,1H),6.86-6.89(d,J=8.8Hz,1H),4.77-4.86(m,1H),4.11(s,3H),3.22(s,3H),1.56-1.57(d,J=6.4Hz 3 H)。
標題化合物以類似於中間物20之方式,取代步驟F中之(R)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(峰1)製備。
步驟A. 4-(4-溴-3-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(2). 在-78℃下,向4-溴-3-氟碘苯(40.00g,133mmol)於THF(400mL)中之溶液中添加i-
PrMgCl於THF中之2M溶液(73mL,146mmol),且將混合物在-78℃下攪拌40分鐘。向此混合物中經約5分鐘之時間段經由套管針添加四氫-4H-哌喃-4-酮(13.5mL,146mmol)於THF(100mL)中之溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘,且隨後在0℃下攪拌1小時。將所得混合物用1M NH4Cl水溶液(200mL)稀釋,且萃取至EtOAc(2×300mL)中。將有機萃取物用鹽水洗滌,乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,10-40% EtOAc/己烷)提供呈茶色固體狀之標題化合物(18.9g,52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.54(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.29(dd,J=10,2Hz,1H),7.15(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.88-3.91(m,4H),2.08-2.13(m,2H),1.64(dd,J=15,1Hz,1H),1.64(s,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-106.76(dd,J=10.2,7.9Hz,1F)。
步驟B. 4-(4-溴-3-氟苯基)-4-氟四氫-2H-哌喃. 在0℃下,向含XtalFluor-E(23.6g,103.1mmol)之CH2Cl2(170mL)中添加三氫氟化三乙胺(22.5mL,137.4mmol)及三乙胺(9.8mL,68.7mmol),且將混合物在0℃下攪拌5分鐘,至形成均質溶液時。將此混合物冷卻至-78℃,且經由套管針添加預冷卻至-78℃的4-(4-溴-3-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(18.9g,68.7mmol)於DCM(170mL)中之溶液。隨後將所得混合物在0℃下攪拌1小時,且隨後小心地添加1M NaHCO3水溶液(400mL),且攪拌30分鐘直至氣體產生已停止且pH6。將有機層分離,且用0.3M NaClO4(400mL)及鹽水(300mL)洗滌。將經合併之有機物乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮至300mL。向此溶液中添加KHCO3(4.13g,41.2mmol)及m-CPBA(5.93g,34.4mmol),且將混合物在室溫下攪拌30分鐘(烯烴副產物轉化為相應環氧化物,以易於純化)。將混合物用水、1M Na2SO3水溶液洗滌,且將經合併之有機層乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,5-20% EtOAc/己烷)提
供呈茶色固體狀之標題化合物(16.7g,88%)(HPLC純度93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.56(dt,J=7.8,0.6Hz,1H),7.18(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.04(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.95(dd,J=11.6,6Hz,2H),3.85(td,J=12,2Hz,2H),2.10(dtd,J=40,12,5Hz,2H),1.88(dd,J=12.8,10.8Hz,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-106.42(t,J=8.3Hz,1F),-160.53(tt,J=40,9Hz,1F)。
步驟C. 3-溴-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸. 向二異丙胺(10.2mL,72.2mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加2.4M正丁基鋰(27.6mL,66.2mmol),將混合物在-78℃下攪拌1分鐘。在-78℃下,向此混合物中經由套管針經2分鐘添加冷凍至-78℃的含4-(4-溴-3-氟苯基)-4-氟四氫-2H-哌喃(16.7g,60.2mmol)之THF(180mL)。將所得混合物在-78℃下攪拌20分鐘。在-78℃下,向所得溶液中添加碾碎之固體CO2(8g,182mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌10分鐘。將混合物用水(500mL)稀釋,且用EtOAc(2×400mL)萃取。將水層與4N HCl水溶液混合直至獲得pH 1,且隨後EtOAc(2×200mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌,乾燥(MgSO4),且在減壓下蒸發,以提供標題化合物(17.2g,89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.63(ddd,J=8.4,7.2,1.2Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),4.00(dd,J=11.6,5.2Hz,2H),3.88(td,J=12,2Hz,2H),2.23(dtd,J=40,12,5Hz,2H),2.10(dd,J=12.8,10.8Hz,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-108.39(d,J=8.3Hz,1F),-156.43(tt,J=40,9Hz,1F)。
步驟D. 3-溴-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸苯甲酯. 將3-溴-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸(17.2g,53.6mmol)、溴甲苯(8.3mL,69.7mmol)及三乙胺(11.5mL,80.5mmol)於二噁烷(270mL)中之混合物在室溫下攪拌96小時,隨後在90℃下攪拌10小時。添加額外溴甲苯(2.2mL,19mmol)及TEA(3.8mL,27mmol),且將混
合物在90℃下加熱16小時。添加額外溴甲苯(2.2mL,19mmol)及TEA(3.8mL,27mmol),且將混合物在90℃下加熱3小時。將混合物用EtOAc(300mL)稀釋,且用水(2×500mL)及鹽水洗滌。將經合併之有機物乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,10-33% EtOAc/己烷)以提供呈白色固體狀之標題化合物(18.7g,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.58(ddd,J=8.4,7.2,1.6Hz,1H),7.3-7.4(m,5H),6.91(dt,J=8.4,1.2Hz,1H),5.37(s,2H),3.87(dd,J=11.6,5.6Hz,2H),3.75(td,J=12,2.4Hz,2H),2.12(dtd,J=40,12,5Hz,2H),2.00(dd,J=12.8,10.8Hz,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-108.70(d,J=6.4Hz,1F),-157.91(tt,J=40,9Hz,1F)。
步驟E. 3-氰基-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸苯甲酯. 將3-溴-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸苯甲酯(18.7g,45.5mmol)、Zn(CN)2(5.87g,50.1mmol)、Pd2(dba)3(2.09g,2.28mmol)及dppf(2.52g,4.55mmol)於DMF/ACN(3:1,200mL)中之混合物用N2鼓泡2分鐘,且隨後在100℃下攪拌16小時。將混合物用EtOAc(300mL)及水(1L)稀釋,且過濾。分離有機層,將水層用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌,乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,10-50% EtOAc/己烷)提供呈膠狀之標題化合物(7.95g,49%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67(ddd,1H,J=8.4,7.2,1.6Hz),7.3-7.4(m,5H),7.15(dd,1H,J=8.0,0.4Hz),5.38(s,2H),3.89(dd,2H,J=11.6,5.6Hz),3.75(td,2H,J=12,2.4Hz),2.12(dtd,2H,J=40,12,5Hz),1.99(dd,2H,J=12.8,10.8Hz);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-108.26(d,1F,J=6.4Hz),-157.98(tt,1F,J=40,7.5Hz);[M+H]=358.3。
步驟F. 3-氰基-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸. 使3-氰基-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸苯甲酯(7.95g,22.2mmol)及
10% Pd/C(1.10g)於EtOAc(90mL)中之混合物在帕爾震盪器中經歷55psi H2 2.5小時。將所得混合物經由CELITE®過濾,且將濾液在減壓下濃縮,以提供呈白色固體狀之標題化合物(5.70g,96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(ddd,J=8.4,7.2,1.6Hz,1H),7.26(t,J=8.4Hz,1H),4.04(dd,J=11.6,5.6Hz,2H),3.89(td,J=12,2.4Hz,2H),2.30(dtd,J=40,12,5Hz,2H),2.09(dd,J=12.8,10.8Hz,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-108.17(d,J=6.4Hz,1F),-156.44(tt,J=40,7.5Hz,1F)。
步驟G. 製備3-氰基-2-甲氧基-6-(4-氟四氫哌喃-4-基)苯甲酸. 向3-氰基-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸(5.70g,21.3mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加25重量%甲醇鈉於MeOH中之溶液(58mL,213mmol),且將所得溶液在65℃下攪拌13小時。將所得混合物藉由冰浴冷卻,且添加4N HCl水溶液(60mL,240mmol)。隨後將混合物用水(200mL)稀釋,且用EtOAc(3×200mL)萃取。將有機層合併,乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮,以提供呈茶色固體狀之標題化合物(5.66g,95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67(dd,J=8,1.6Hz,1H),7.11(dd,J=8,1.6Hz,1H),4.16(s,3H),4.00(dd,J=12,5.2Hz,2H),3.87(td,J=12,2.0Hz,2H),2.13(dtd,J=40,12,5Hz,2H),2.08(dd,J=12.8,10.8Hz,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-157.22(tt,J=40,10Hz,1F),[M-(HF)+H]=260.3。
標題化合物以類似於中間物22,步驟A-G之方式製備。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ=7.66(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),4.17(s,3H),2.1-2.4(m,8H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-93.49(d,J=240Hz,1F),-104.91(ddd,J=239,21,8Hz,1F),-158.66(tt,J=40,6Hz,1F),M-HF+H=294.3。
步驟A. 2-氟-4-(1-羥基環丁基)苯甲腈. 標題化合物以類似於中間物22之方式,取代步驟A中之2-氟-4-碘苯甲腈及環丁酮製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.61(t,J=8Hz,1H),7.41(dd,J=8,1Hz,1H),7.38(dd,J=13,1Hz,1H),2.5-2.6(m,2H),2.4-2.5(m,2H),2.1-2.2(m,1H),1.8-1.9(m,1H);[M+H]=192.1。
步驟B. 2-氟-4-環丁基苯甲腈. 在-78℃下,向含2-氟-4-(1-羥基環丁基)苯甲腈(800mg,4.2mmol)之CH2Cl2(10mL)中添加三乙基矽烷(0.8mL,5.02mmol)及BF3.Et2O(0.65mL,5.23mmol)。在30分鐘之後,將反應物升溫至0℃,且攪拌3小時。添加額外三乙基矽烷(0.4mL,2.5mmol)及BF3.Et2O(0.32mL,2.62mmol),且在0℃下繼續攪拌48小時。將混合物用CH2Cl2稀釋,且用NaHCO3水溶液洗滌。將經合併之有機物乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,0-10% EtOAc/己烷)提供呈油狀之標題化合物(290mg,40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.52(dd,J=8,6Hz,1H),7.07(ddd,J=8,1.2,0.8Hz,1H),7.03(d,J=10Hz,1H),3.59(五重峰,J=8Hz,1H),2.3-2.4(m,2H),2.0-2.2(m,3H),1.8-1.9(m,1H);[M+H]=176.1。
步驟C. 3-氰基-6-環丁基-2-氟苯甲酸. 標題化合物以類似於中間
物22,步驟C之方式製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.95(t,J=8Hz,1H),7.44(d,J=8Hz,1H),3.73(五重峰,J=8Hz,1H),2.2-2.3(m,2H),2.1-2.2(m,2H),1.9-2.0(m,1H),1.7-1.8(m,1H);[M+H]=220.1。
步驟A. 1-(4-溴苯基)環丁醇. 標題化合物以類似於中間物22,步驟A之方式,藉由用1-溴-4-碘苯取代4-溴-3-氟碘苯及環丁酮取代四氫-4H-哌喃-4-酮而製備。
步驟B. 1-溴-4-環丁基苯. 標題化合物以類似於中間物24,步驟B之方式製備。
步驟C. 4-環丁基苯甲腈. 將1-溴-4-環丁基苯(720mg,3.41mmol)、Zn(CN)2(600mg,5.12mmol)及Pd(PPh3)4(197mg,0.17mmol)於DMF(10mL)中之混合物在110℃下攪拌1小時。將反應物用乙醚稀釋,用水、鹽水洗滌,乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。純化(SiO2,0-10% EtOAc/己烷)提供標題化合物(272mg,51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.57(d,J=8Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,1H),3.59(五重峰,J=8Hz,1H),2.3-2.4(m,2H),2.0-2.2(m,3H),1.8-1.9(m,1H);[M+H]=158.2。
步驟D. 3-溴-4-環丁基苯甲腈. 向4-環丁基苯甲腈(272mg,1.73mmol)於50% H2SO4水溶液(4mL)中之混合物中添加NBS(462mg,2.6mmol),且將混合物在23℃下攪拌18小時。將混合物用乙醚稀釋,用水、NaHCO3水溶液洗滌,乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。純化
(SiO2,0-15% EtOAc/己烷)提供標題化合物(266mg,65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.79(d,J=2Hz,1H),7.58(dd,J=8,2Hz,1H),7.40(d,J=8Hz,1H),3.77(五重峰,J=9Hz,1H),2.4-2.5(m,2H),2.0-2.2(m,3H),1.8-1.9(m,1H);[M+H]=236.0/238.0。
步驟E. 3-氰基-6-環丁基苯甲酸. 將3-溴-4-環丁基苯甲腈(168mg,0.71mmol),六羰基鉬(94mg,0.36mmol)、反-雙(乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)(33mg,0.036mmol)、二異丙基乙胺(0.62mL,3.55mmol)及水(7mL)之混合物在150℃下微波加熱10分鐘。隨後將反應混合物經CELITE®過濾,用1M NaHCO3水溶液(5mL)稀釋,且用EtOAc萃取。將水層之pH用1M HCl降低至pH 1,且用乙醚萃取。將乙醚萃取物用鹽水洗滌,乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮,以提供呈白色固體狀之標題化合物(73mg,51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.23(d,J=2Hz,1H),7.80(dd,J=8,2Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,1H),4.31(五重峰,J=9Hz,1H),2.4-2.5(m,2H),2.0-2.2(m,3H),1.8-1.9(m,1H);[M+H]=202.1。
步驟A. 1-(4-溴苯基)環戊醇. 在-78℃下,向1-溴-4-碘苯(10.00g,35.3mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加i-PrMgCl於THF中之2M溶液(18.5mL,37.1mmol),且將混合物在-78℃下攪拌40分鐘。向此混合物中經由套管針經約5分鐘之時間段添加環戊酮(3.3mL,37.1mmol)於THF(10mL)中之溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘,且隨後在0℃下攪拌1小時。將所得混合物用1M NH4Cl水溶液稀
釋,且萃取至EtOAc中。將有機萃取物用鹽水洗滌,乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,10-40% EtOAc/己烷)提供呈油狀之標題化合物(2.18g,20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.48(d,J=8Hz,1H),7.42(d,J=8Hz,1H),4.88(s,OH,藉由D2O交換證實,1H),1.7-1.9(m,8H),LCMS實驗值M-H2O+H=223/225。
步驟B. 1-溴-4-(1-氘環戊基)苯. 在-78℃下,向含1-(4-溴苯基)環戊醇(2.69g,11.2mmol)之CH2Cl2(45mL)中添加三乙基矽烷-d(2.0mL,12.9mmol)及BF3.Et2O(1.7mL,14mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。將混合物用DCM稀釋,且用NaHCO3水溶液洗滌,乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。在0℃下,向殘餘物於CH2Cl2(40mL)中添加KHCO3(1.7g,16.8mmol)及m-CPBA(2.9g,16.8mmol)。隨後將混合物在23℃下攪拌1小時。[注意:此步驟將烯烴副產物轉化為環氧化物,其藉由SiO2層析與所要產物分離]。隨後將混合物用水、1M Na2SO3水溶液、1M NaHCO3洗滌,乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,己烷)提供呈油狀之標題化合物(293mg,12%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.39(d,J=8Hz,2H),7.02(d,J=8Hz,2H),1.9-2.0(m,2H),1.7-1.8(m,2H),1.6-1.7(m,2H),1.4-1.5(m,2H)。
步驟C. 3-氰基-6-(1-氘環戊基)苯甲酸. 標題化合物以類似於中間物25,步驟C、D及E之方式自1-溴-4-(1-氘環戊基)苯製備。
步驟A. 2-氟-4-(1-羥基環丁基)苯甲腈. 標題化合物以類似於中間物22之方式,取代步驟A中之2-氟-4-碘苯甲腈及環丁酮製備。
步驟B. 2-氟-4-(1-甲氧基環丁基)苯甲腈. 在0℃下經由套管針添加含2-氟-4-(1-羥基環丁基)苯甲腈(600mg,3.14mmol)之DMF(8mL)至懸浮於DMF(8mL)中之氫化鈉(157mg於油中之60%懸浮液,用己烷預洗滌,且在真空下乾燥,3.92mmol)中。將反應物攪拌5分鐘,且添加碘甲烷(0.24mL,3.92mmol),且在23℃下攪拌3小時。將混合物用EtOAc稀釋,用水及鹽水洗滌。將經合併之有機物乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,0-10% EtOAc/己烷)提供呈油狀之標題化合物(376mg,59%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.63(dd,J=8Hz,6.4Hz,1H),7.34(dd,J=8,1.6Hz,1H),7.29(dd,J=10,1.6Hz,1H),2.96(s,3H),2.4-2.5(m,2H),2.3-2.4(m,2H),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.8(m,1H);[M+H]=206.2。
步驟C. 3-氰基-2-氟-6-(1-甲氧基環丁基)苯甲酸及2-氰基-3-氟-5-(1-甲氧基環丁基)苯甲酸. 標題化合物以類似於中間物22,步驟C之方式,用2,2,6,6-四甲基哌啶取代二異丙胺,自2-氟-4-(1-甲氧基環丁基)苯甲腈製備,其提供標題化合物之1:1混合物。3-氰基-2-氟-6-(1-甲氧基環丁基)苯甲酸:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73(dd,J=8,6Hz,1H),7.38(d,J=8Hz,1H),3.04(s,3H),2.5-2.6(m,3H),2.3-2.4(m,1H),1.9-2.1(m,1H),1.7-1.8(m,1H);[M+H]=250.2。2-氰基-3-氟-5-(1-甲氧基環丁基)苯甲酸:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.12(d,J=1.6Hz,1H),7.57(dd,J=9,1.6Hz,1H),3.01(s,3H),2.5-2.6(m,3H),2.3-2.4(m,1H),1.9-2.1(m,1H),1.7-1.8(m,1H)。
標題化合物以類似於中間物22,步驟A、B、C及G之方式,取代步驟A中之2-氟-4-碘苯甲腈及環丁酮製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.70(dd,J=8,1.6Hz,1H),7.27(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),2.6-2.8(m,4H),2.1-2.2(m,1H),1.7-1.9(m,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-126.83(ddd,J=39,22,17Hz,1F);[M+H]=192.1。
步驟A. 2-氟-4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯甲腈. 標題化合物以類似於中間物22,步驟A之方式,自2-氟-4-碘苯甲腈及3-氧雜環丁酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.98(t,J=8Hz,1H),7.6-7.7(m,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),4.79(d,J=6Hz,1H),4.67(d,J=6Hz,2H);[M+H]=194.1。
步驟B. 2-氟-4-(3-氟氧雜環丁-3-基)苯甲腈. 在-78℃下,向含2-氟-4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯甲腈(770mg,4.0mmol)之CH2Cl2(40mL)中添加DAST(0.79mL,5.9mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘,且隨後在0℃下攪拌1小時。將混合物用DCM稀釋,且用1M NaHCO3水溶液洗滌5分鐘,隨後乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,10-50% EtOAc/己烷)提供標題化合物(663mg,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73(dd,J=8,6Hz,1H),7.55(dd,J=8,2Hz,1H),7.48(dd,J=10,2Hz,1H),5.15(dd,J=20,8
Hz,2H),4.76(dd,J=19,8Hz,2H);[M+H]=196.1。
步驟C. 3-氰基-2-氟-6-(3-氟氧雜環丁-3-基)苯甲酸. 標題化合物以類似於中間物22,步驟C之方式,自2-氟-4-(3-氟氧雜環丁-3-基)苯甲腈製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.19(t,J=8Hz,1H),7.80(dd,J=8,2Hz,1H),5.09(dd,J=23,9Hz,2H),4.89(dd,J=23,9Hz,2H),3.37(br s,1H);[M+H]=220.1。
步驟A. 2-氟-4-(2-側氧基環戊基)苯甲腈. 將4-溴-2-氟苯甲腈(4.52g,22.6mmol)、環戊酮(8mL,90.4mmol)、Pd2(dba)3(103mg,0.113mmol)、Xantphos(144mg,0.249mmol)、K3PO4(9.60g,45.2mmol)於甲苯(45mL)中之混合物在80℃下攪拌19小時。將反應混合物用EtOAc及水稀釋,分離各層,且將有機層用鹽水洗滌,乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,10-40% EtOAc/己烷)提供呈白色固體狀之標題化合物(1.90g,41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.58(dd,J=8,6Hz,1H),7.13(dd,J=6,2Hz,1H),7.11(dd,J=8,2Hz,1H),3.38(dd,J=12,8Hz,1H),2.5-2.6(m,2H),1.9-2.4(m,4H);[M+H]=204.1。
步驟B. 2-氟-4-(2-((三甲基矽烷基)氧基)環戊-1-烯-1-基)苯甲腈. 向碘化鈉(2.07g,13.8mmol)於乙腈(5mL)中之混合物中添加2-氟-4-(2-側氧基環戊基)苯甲腈(1.87g,9.2mmol)於乙腈(5mL)中之溶液,且隨後添加三乙胺(2.0mL,13.8mmol)。將混合物冷凍至0℃,且添加氯三甲基矽烷(1.77mL,13.8mmol),且之後在0℃下攪拌10分鐘且在23℃下攪拌1小時。將反應混合物用己烷萃取,將己烷萃取物用冰
冷水及鹽水洗滌。將有機物乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮,以提供呈油狀之標題化合物(2.1g,83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.48(t,J=8Hz,1H),7.50(d,J=12Hz.1H),7.37(d,J=8Hz,1H),2.5-2.6(m,4H),1.96(五重峰,J=7.5Hz,2H),0.29(s,9H)。
步驟C. 2-氟-4-(1-氟-2-側氧基環戊基)苯甲腈. 在0℃下,向2-氟-4-(2-((三甲基矽烷基)氧基)環戊-1-烯-1-基)苯甲腈(2.10g,7.6mmol)於DMF(25mL)中之溶液中添加Selectfluor(4.07g,11.5mmol)。將混合物在23℃下攪拌20小時。將反應混合物傾於水上、用EtOAc萃取,將有機萃取物用水、鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,10-40% EtOAc/己烷)提供呈白色結晶固體狀之標題化合物(950mg,57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.66(t,J=8Hz,1H),7.27(dd,J=10,2Hz,1H),7.22(dd,J=8,2Hz,1H),2.5-2.8(m,2H),2.2-2.5(m,3H),2.1-2.2(m,1H);[M+H]=222.1。
步驟D. 2-氟-4-(1-氟-2-羥基環戊基)苯甲腈. 在0℃下將2-氟-4-(1-氟-2-側氧基環戊基)苯甲腈(950mg,4,3mmol)及NaBH4(163mg,4.3mmol)之混合物組合於甲醇(17mL)中,且隨後在23℃下攪拌1小時。將反應混合物用DCM稀釋,用水、鹽水洗滌,乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮,以提供呈白色固體狀之標題化合物(940mg,98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.64(t,J=8Hz,1H),7.2-7.3(m,2H),4.17(dt,J=22,7.6Hz,1H),1.8-2.4(m,6H);[M+H]=224.1。
步驟E. 硫代碳酸O-(2-(4-氰基-3-氟苯基)-2-氟環戊基)酯O-苯酯. 在0℃下,向2-氟-4-(1-氟-2-羥基環戊基)苯甲腈(940mg,4.22mmol)及DMAP(1.031g,8.44mmol)於乙腈(21mL)中之溶液中添加氯硫代甲酸0-苯酯(0.64mL,4.64mmol)。將混合物在23℃下攪拌1.5小時。將反應物用EtOAc稀釋,用1M HCl、水、1M NaHCO3洗滌,乾燥(MgSO4),且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,0-20% EtOAc/己烷)提
供呈白色固體狀之標題化合物(1.28g,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.66(t,J=8Hz,1H),7.3-7.4(m,5H),7.01(dd,J=8,2Hz,2H),5.72(dt,J=22,8Hz,1H),2.5-2.6(m,1H),2.1-2.4(m,4H),1.9-2.0(m,1H);[M+H]=360.2。
步驟F. 2-氟-4-(1-氟環戊基)苯甲腈. 將硫代碳酸O-(2-(4-氰基-3-氟苯基)-2-氟環戊基)酯O-苯酯(1230mg,3.42mmol)、三丁基氫化錫(1.5mL,5.5mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(112mg,0.68mmol)於甲苯(17mL)中之混合物微波加熱至140℃後持續10分鐘。將混合物在減壓下濃縮,且純化(FCC,SiO2,0-20% EtOAc/己烷),以提供標題化合物(603mg,82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.60(t,J=8Hz,1H),7.2-7.3(m,2H),2.2-2.3(m,2H),1.9-2.1(m,6H);[M+H]=208.1。
步驟G. 3-氰基-2-氟-6-(1-氟環戊基)苯甲酸. 標題化合物以類似於中間物22,步驟G之方式,自2-氟-4-(1-氟環戊基)苯甲腈製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67(ddd,J=8,6.4,1.6Hz,1H),7.19(d,J=8Hz,1H),5.09(br s,1H),2.3-2.4(m,2H),1.9-2.2(m,6H),[M-HF+H]=232.0。
在-78℃下將二異丙胺基鋰(18.20mL,36.39mmol)於THF(25mL)中之溶液攪拌約10分鐘。經10分鐘逐滴添加4-氟-2-甲氧基苯甲腈(5.00g,33.08mmol)於THF(15mL)中之溶液,且將所得混合物在-78℃下攪拌約1小時。將反應混合物傾入乾冰(過量)上,且隨後經若干小時使其升溫至室溫。在所有乾冰均已蒸發之後,將粗產物溶解於
DCM(125mL)中,且用飽和NaHCO3水溶液(2×70mL)萃取。將經合併之萃取物水溶液用濃HCl酸化至pH=約2,用DCM(2×75mL)萃取。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4),且在減壓下濃縮,以提供呈淡黃色固體狀之產物(4.5g,69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.97(dd,J=6.3,8.6Hz,1H),7.26(t,J=8.8Hz,1H),4.00(s,3H)。
向3-氰基-6-氟-2-甲氧基苯甲酸(0.78g,4.00mmol)於二噁烷(8mL)中之溶液中添加2,2-二氟乙-1-醇(1.01mL,15.99mmol),隨後添加碳酸銫(5.21g,15.99mmol)。將混合物在80℃下加熱約20小時,隨後冷卻至室溫。將反應混合物溶解於冰水(約100mL)中,用濃HCl酸化至pH約1,且用EtOAc(2×75)萃取。將經合併之有機物乾燥(Na2SO4),且在減壓下濃縮,以得到粗產物。純化(FCC,SiO2,0-2% MeOH/DCM)提供呈灰白色固體狀之標題化合物(0.82g,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75-7.52(m,1H),6.75(d,J=8.6Hz,1H),6.30-5.91(m,1H),4.30(dt,J=4.1,12.6Hz,2H),4.16(d,J=0.8Hz,3H)。
步驟A. 2-氯-3-氰基-6-氟苯甲酸. 在-78℃下在N2氛圍下,向2-氯-4-氟苯甲腈(50g,0.32mol)於THF(2000mL)中之溶液中添加LDA
(160mL,0.32mol),在此溫度下攪拌30分鐘之後,在-78℃下將CO2鼓泡至混合物中。隨後將混合物在-78℃下再攪拌30分鐘,且在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾入冰-水中,且在0℃下用1M HCl酸化至pH=2。隨後將混合物用EtOAc萃取,將有機層分離且用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮,以得到呈白色固體狀之標題化合物(47g,73.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.12-8.16(m,1H),7.56-7.61(m,1 H)。
步驟B. 2-氯-3-氰基-6-氟苯甲酸甲酯. 在0℃下,向化合物2-氯-3-氰基-6-氟苯甲酸(2g,0.01mol)及K2CO3(2.13g,0.015mol)於DMF(50mL)中之溶液中添加CH3I(0.62mL,0.015mol),將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾入冰-水中,過濾混合物,且收集濾餅,以得到呈白色固體狀之標題化合物(2.14g,98.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67-7.71(m,1H),7.12-7.16(m,1H),3.94(s,3 H)。
步驟C. 2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯. 在0℃下,向2-氯-3-氰基-6-氟苯甲酸甲酯(85g,0.40mol)及Cs2CO3(130.32g,0.40mol)於THF(850mL)中之混合物中添加1,1,1-三氟丙-2-醇(45.5g,0.40mol)。隨後將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾入冰-水中,過濾混合物,且收集濾餅,以得到呈白色固體狀之標題化合物(80g,68.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67-7.69(d,J=8.8Hz,1H),6.97-6.99(d,J=8.8Hz,1H),4.74-4.77(m,1H),3.93(s,3H),1.51-1.52(d,J=7.2Hz,3 H)。
步驟D. 2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸. 將2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(100g,0.33mol)及LiI(174g,1.29mol)於吡啶(1000mL)中之溶液回流2小時。將溶液傾入冰-水中,且在0℃下用1M HCl酸化至pH=2,隨後將混合物用EtOAc萃取,將有機層分離且用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)且在減壓下
濃縮,以得到呈白色固體狀之標題化合物(87g,95%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.83-7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.33-7.35(d,J=9.2Hz,1H),5.21-5.23(m,1H),1.49-1.51(d,J=6.4Hz,3 H)。
步驟E. 2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯. 在0℃下,向2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(86g,0.29mol)及K2CO3(92.75g,0.59mol)於DMF(1500mL)中之混合物中添加BnBr(55.2g,0.32mol),隨後將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾入冰-水中且用EtOAc萃取,將有機層分離且用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)、濃縮,以得到呈褐色油狀之標題化合物(85g,74.7%)。將標題化合物藉由SFC分離,以得到(S)-2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(峰1)(63g)及化合物(R)-2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(峰2)(66g)。注意:此等一系列化合物僅可在酯階段藉由SFC分離。
步驟F. (S)-2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸. 在N2氛圍下,向化合物(S)-2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(10g,26mmol)於EtOAc(600mL)及濃HCl(60mL)中之溶液中添加Pd/C(1g)。在添加之後,將混合物在H2氣球下在室溫下攪拌隔夜。隨後過濾混合物,且將濾液在減壓下濃縮,以得到呈褐色油狀之標題化合物(6g,81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.65-7.67(d,1H),6.92-6.95(d,1H),4.66-4.74(m,1H),1.44-1.51(s,3 H)。
標題化合物以類似於中間物33之方式,取代步驟F中之(R)-2-氯-
3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(峰2)製備。
步驟A. 3-氰基-2,6-二氟苯甲酸. 在-78℃下在N2氛圍下,向2,4-二氟苯甲腈(100g,0.718mol)於THF(2000mL)中之溶液中添加LDA(360mL,0.718mol),之後在此溫度下攪拌30分鐘。在-78℃下將CO2鼓泡至混合物中。隨後將混合物在-78℃下再攪拌30分鐘,且在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾入冰-水中,且在0℃下用1M HCl酸化至pH=約2。隨後將混合物用EtOAc萃取,將有機層分離且用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮,以得到呈白色固體狀之標題化合物(84g,68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.14-8.19(m,1H),7.44-7.49(m,1 H)。
步驟B. 3-氰基-2,6-二氟苯甲酸苯甲酯. 在0℃下,向3-氰基-2,6-二氟苯甲酸(50g,0.27mol)及K2CO3(86g,0.54mol)於DMF(1000mL)中之混合物中逐滴添加BnBr(51g,0.29mol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾入冰-水中,且用EtOAc萃取。將有機層合併,且用鹽水洗滌,且乾燥(Na2SO4),在減壓下濃縮,以得到呈褐色油狀之標題化合物(72g,97.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.70-7.75(m,1H),7.36-7.44(m,5H),7.06-7.11(m,1H),5.41(s,2 H)。
步驟C. 3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯. 在0℃下,向3-氰基-2,6-二氟苯甲酸苯甲酯(350g,1.28mol)及Cs2CO3(1251g,3.84mol)於THF(6000mL)中之混合物中添加1,1,1-三氟丙-
2-醇(146g,1.28mol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾入冰-水中且用EtOAc萃取,將有機層分離且用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)、濃縮,以得到粗產物,其藉由管柱層析來純化,以得到呈黃色油狀之標題化合物(108g,37.9%)。將標題化合物藉由SFC分離,以得到(S)-3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(峰1)(79g)及(R)-3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(峰2)(81g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.65-7.69(m,1H),7.39-7.44(m,5H),6.86-6.88(d,1H),5.40-5.41(s,2H),4.75-4.78(m,1H),1.47-1.49(d,3 H)。注意:此等一系列化合物僅可在酯階段藉由SFC分離。
步驟D. (S)-3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸. 在N2氛圍下,向(S)-3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(峰1)(10g,0.027mol)於EtOAc(600mL)中之溶液中添加Pd/C(1g)。在添加之後,將混合物在H2氣球下在室溫下攪拌隔夜。隨後過濾混合物,且將濾液在減壓下濃縮,以得到呈褐色油狀之標題化合物(6g,80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.01-8.05(m,1H),7.38-7.40(d,1H),5.52-5.55(m,1H),1.41-1.43(d,3 H)。
步驟E. (S)-3-氰基-2-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸. 在室溫下將(S)-3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(12g,0.043mol)及MeONa(46.8g,0.86mol)溶解於ACN(120mL)中5分鐘。隨後將溶液傾入冰-水中且用1M HCl酸化至pH=2,且將混合物用EtOAc萃取,將有機層分離且用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮,以得到粗產物。純化(FCC,SiO2)獲得呈白色固體狀之標題化合物(6.5g,52%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.63-7.65(d,J=8.8Hz,1H),6.77-6.80(d,J=8.8Hz,1H),4.74-4.76(m,1H),4.16(s,3 H),1.54-1.56(d,J=6.4Hz,3 H)。
標題化合物以類似於中間物35之方式,取代步驟D中之(R)-3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(峰2)製備。
向閃爍瓶中添加2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(2.1g,7.0mmol)及二噁烷(70mL),隨後添加NaOH之1.0M水溶液(21mL,21mmol)。將反應物在45℃下攪拌90分鐘。將反應物冷卻至室溫,隨後添加乙酸乙酯及水。分離各層,隨後將水層酸化至約pH 3,且用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾且蒸發,且將所得殘餘物純化(FCC,SiO2,0-20% MeOH/DCM),以獲得標題化合物。[M+H]=312.09。
步驟A. 6-溴-3-氰基-2-氟苯甲酸. 標題化合物以類似於中間物35,步驟A之方式製備。
步驟B. 3-氰基-6-(環戊-1-烯-1-基)-2-氟苯甲酸. 向100mL燒瓶中添加6-溴-3-氰基-2-氟苯甲酸(2.0g,8.20mmol)、2-(環戊-1-烯-1-基)-
4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.60mL,2.39mmol)、Pd(dba)2(0.375g,0.41mmol)、四氟硼酸二-第三丁基(甲基)鏻鹽(0.36g,1.23mmol)、磷酸鉀(5.22g,24.6mmol)及THF:H2O(41mL,4:1)。將混合物加熱至80℃,且在該溫度下攪拌1小時。將反應混合物用1M NaOH鹼化,且用EtOAc(2×100mL)洗滌。隨後將水層用1M HCl酸化,且用EtOAc(3×25mL)萃取。將有機層合併,乾燥(MgSO4),過濾,且在減壓下濃縮。此物質不經進一步純化即進行下去。
步驟C. 3-氰基-6-環戊基-2-氟苯甲酸. 向150mL壓力容器中添加3-氰基-6-(環戊-1-烯-1-基)-2-氟苯甲酸(1.89g,8.20mmol)、10% Pd/C(0.38g,0.36mmol)及1:1 EtOAC:MeOH(82mL)。將反應混合物抽真空且用N2回填(3次),且隨後抽真空且用H2回填(3次)。在最後一次再填充時,將氫氣壓力調節至30-35psi。將混合物在40psi H2下震盪24小時。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟(0.67g,35%)。[M+H]=234.1。
步驟A. 2-溴-5-氰基苯甲酸甲酯. 將2-溴-5-碘苯甲酸甲酯(5.0g,14.7mmol)、Zn(CN)2(1.73g,14.7mmol)、Pd(PPh3)4(1.7g,1.47mmol)於DMF(150mL)中之溶液加熱至55℃後持續7小時。冷卻反應混合物,且添加水及EtOAc。將反應混合物用EtOAc萃取,將經合併之有機層用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,0-20% EtOAc/己烷)提供標題化合物(2.6g,74%)。
步驟B. 5-氰基-2-(環戊-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯. 將2-溴-5-氰基苯
甲酸甲酯(1.4g,5.83mmol)、2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.7g,8.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(95mg,0.117mmol)、K2CO3(2.42g,17.5mmol)、二噁烷(15mL)、EtOH(10mL)及水(5mL)之溶液脫氣且加熱至110℃後持續18小時。冷卻反應混合物,且添加水及EtOAc。將反應混合物用EtOAc萃取,將經合併之有機層用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,0-20% EtOAc/己烷)提供標題化合物(1.16g,88%)。
步驟C. 5-氰基-2-(環戊-1-烯-1-基)苯甲酸. 向圓底燒瓶中添加5-氰基-2-(環戊-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(800mg,3.52mmol),隨後添加二噁烷(22mL)、水(10mL)及氫氧化鈉之1.0M溶液(10.7mL,10.7mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時。添加HCl溶液(1.0M)直至反應混合物為酸性(pH 3),隨後添加乙酸乙酯。分離各相,且將有機物用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾且蒸發,以獲得呈米色固體狀之標題化合物,其不經任何進一步純化即使用(750mg,定量)。
步驟C. 5-氰基-2-環戊基苯甲酸. 標題化合物以類似於中間物38,步驟C之方式製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(br s,1H),7.71(d,J=7.4Hz,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),3.99-3.83(m,1H),2.27-2.02(m,2H),1.83(br s,2H),1.72(br s,2H),1.56(br s,2H);[M+H]=216.22。
步驟A. 6-溴-3-氰基-2-氟-苯甲酸. 在0℃下緩慢添加二異丙胺(5.25mL,37mmol)至n-BuLi 2.5M於己烷(14mL,35mmol)及無水THF(50mL)中之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘,且冷卻
至-78℃。逐滴添加4-溴-2-氟-苯甲腈(5.00g,25mmol)於THF(20mL)中之溶液至反應混合物中。將反應混合物攪拌15分鐘。將乾冰球粒饋入經未摺疊隔膜加蓋之單獨燒瓶中。使昇華CO2通過drierite實驗室氣體乾燥單元,隨後表面下添加至反應混合物中(鼓泡),同時使溫度緩慢達至0℃。隨後使反應混合物升溫至環境溫度,且攪拌2小時。將反應物用水(20mL)淬滅,且將產物用0.5M NaOH溶液(4×40mL)萃取。將經合併之水層用EtOAc(2×50mL)洗滌。將分離之水層使用2M HCl溶液酸化至pH 1。將產物使用EtOAc(3×100mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌,乾燥(Na2SO4),且在減壓下移除溶劑,以提供呈固體狀之標題化合物(5.02g,82%)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(dd,J=8.4,J=7.0Hz,1H),7.80(dd,J=8.4,J=0.8Hz,1H)。
步驟B. 6-溴-3-氰基-2-甲氧基-苯甲酸. 添加含甲醇鈉25%之MeOH(40mL,175mmol)至6-溴-3-氰基-2-氟-苯甲酸(5.02g,21mmol)於MeOH(60mL)中之溶液中。將反應混合物加熱至65℃,且攪拌18小時。使反應混合物冷卻至環境溫度,且在減壓下濃縮溶劑。將殘餘物回收於HCl 0.5M(100mL)中,且使用濃HCl將混合物pH調節至1。將產物用EtOAc(3×75mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4),且在減壓下濃縮溶劑,以提供呈固體狀之標題化合物(4.65g,88%)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),4.00(s,3H)。
步驟C. 3-氰基-6-(環戊烯-1-基)-2-甲氧基-苯甲酸. 添加乙酸鈀(0.48g,2.14mmol)及PPh3(1.12g,4.29mmol)至DME之脫氣溶液(200mL)中。繼續氬氣鼓泡30分鐘,且將混合物攪拌直至呈現暗橙色(約20分鐘)。一起添加6-溴-3-氰基-2-甲氧基-苯甲酸(5.5g,21.4
mmol)及Cs2CO3(17.5g,53.7mmol),隨後添加脫氣之水(50mL)及2-(環戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.25g,32.2mmol)於DME(3mL)中之溶液。將反應混合物用氬氣脫氣15分鐘。將反應混合物加熱至88℃後持續3小時。使反應混合物冷卻至環境溫度,且將其分配於HCl 0.5M(300mL)與EtOAc(300mL)之間。將分離之水層用EtOAc(3×100mL)洗滌。將經合併之有機層用鹽水洗滌,且乾燥(Na2SO4)。在減壓下濃縮溶劑。純化(FCC,SiO2,1% AcOH/1% MeOH/DCM)獲得呈黃色膠狀之標題化合物(3.70g,70%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),6.15(m,1H),4.13(s,3H),2.70(m,2H),2.54(m,2H),2.02(m,2H);[M+H]+=244.2。
步驟D. 3-氰基-6-環戊基-2-甲氧基-苯甲酸. 使氫氣通過10% Pd/C(710mg,0.66mmol)、EtOH(200mL)及3-氰基-6-(環戊烯-1-基)-2-甲氧基-苯甲酸(3.70g,15.2mmol)之攪拌混合物60分鐘。將反應混合物經CELITE®墊過濾,且在減壓下濃縮溶劑。純化(FCC,SiO2,1%AcOH/20% EtOAc/己烷)提供呈無色膠狀之標題化合物(3.09g,88%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),4.13(s,3H),3.13(m,1H),2.12(m,2H),1.83(m,2H),1,71(m,2H),1.58(m,2H);[M-OH]+=228.2。
步驟A. 5-硝基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸. 向2-氟-5-硝
基苯甲酸(1.0g,5.4mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加1,1,1-三氟丙-2-醇(1.84g,16.2mmol)及碳酸銫(4.4g,13.5mmol)。將混合物加熱至110℃後持續3.5小時。將粗混合物傾入1M HCl(100mL)中,且攪拌20-30分鐘。過濾混合物,以獲得標題化合物(0.89g,59%):1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=13.42(s,1H),8.45(d,J=3.1Hz,1H),8.38(dd,J=2.9,9.2Hz,1H),7.56(d,J=9.4Hz,1H),5.56(td,J=6.4,12.6Hz,1H),1.45(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟B. 5-硝基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯. 向5-硝基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(1.0g,5.4mmol)於DMF(83mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.6g,33.1mmol)及(溴甲基)苯(2.8g,19.9mmol)。將混合物攪拌3小時,隨後將其用EtOAc(200mL)及H2O(200mL)稀釋,以形成雙層。分離雙層。將有機層用飽和NaHCO3(2×100mL)、H2O(1×100mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4),過濾,且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,0-100% EtOAc/己烷)提供標題化合物(1.14g,19%):1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.50(d,J=2.7Hz,1H),8.46-8.39(m,1H),7.61(d,J=9.4Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.42-7.27(m,3H),5.61(td,J=6.4,12.6Hz,1H),5,33(s,2H),1.41(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟C. 5-胺基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯. 向5-硝基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(1.1g,3.0mmol)於乙酸(30mL)及乙醇(30mL)中之溶液中添加鐵(1.7g,30mmol)。將混合物加熱至70℃後持續2小時。過濾混合物,且將濾液濃縮至接近乾燥。將粗物質用EtOAc(200mL)及MeOH稀釋。將有機層用飽和NaHCO3(2×100mL)洗滌。將有機物收集且在減壓下濃縮,以提供標題化合物(0.81g,80%),其不經進一步純化即用於下一步驟:1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.48-7.27(m,4H),6.95(d,J=8.6Hz,
1H),6.89(d,J=2.7Hz,1H),6.70(dd,J=2.9,8.8Hz,1H),5.24(s,2H),5.18-5.02(m,2H),4.82(td,J=6.5,13.2Hz,1H),1.27(d,J=6.7Hz,3H)。
步驟D. 5-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯. 向5-胺基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(0.81g,2.4mmol)、碳酸鉀(0.7g,5.3mmol)及乙腈(12mL)之0℃溶液中緩慢添加氯甲酸2-氯乙酯(0.4g,2.9mmol)。經1小時使混合物升溫至室溫,且隨後將其加熱至回流後持續2天。添加DMF(10mL)至混合物中。將混合物加熱至120℃後持續12小時。將粗物質用EtOAc(200mL)稀釋,用H2O(3×200mL)洗滌,乾燥(MgSO4),過濾,且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由層析(矽膠,10-40% EtOAc/己烷)純化,以獲得標題化合物(0.67g,69%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.99-7.91(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.48-7.41(m,2H),7.41-7.30(m,3H),7.05(d,J=9.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.63(td,J=6.1,12.4Hz,1H),4.54-4.44(m,2H),4.05(t,J=7.8Hz,2H),1.44(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟E. 5-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸. 以氫氣饋入5-(2-側氧基噁唑啶-3-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(0.67g,1.6mmol)、10% Pd/C(0.067g,0.06mmol)及EtOH(16mL)之混合物,且將其攪拌1.5小時。將混合物經由CELITE®過濾,且在減壓下濃縮,以獲得標題化合物:1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=12.99(br s,1H),7.82(d,J=3.1Hz,1H),7.63(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),7.30(d,J=9.0Hz,1H),5.15(td,J=6.5,12.9Hz,1H),4.41(dd,J=6.8,8.8Hz,2H),4.04(dd,J=7.0,9.0Hz,2H),1.39(d,J=6.7Hz,3H)。
步驟A. 2-(環戊-1-烯-1-基)-5-硝基苯甲酸甲酯. 向2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(6.0g,23.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.93g,1.14mmol)及碳酸鉀(9.6g,69.3mmol)之固體混合物中添加二噁烷:EtOH:H2O(115mL,3:2:1)溶液及2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.72g,34.6mmol)。將反應混合物立即加熱至110℃後持續30分鐘。將粗物質用EtOAc(300mL)稀釋。將所得有機物用鹽水(3×300mL)洗滌,乾燥(MgSO4),過濾,且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,0-10% EtOAc/己烷)獲得標題化合物(5.64g,99%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.54(d,J=2.3Hz,1H),8.25(dd,J=2.5,8.4Hz,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),5.94-5.86(m,1H),3.91(s,3H),2.73-2.48(m,4H),2.11-2.00(m,2H)。
步驟B. 5-胺基-2-環戊基苯甲酸甲酯. 將2-(環戊-1-烯-1-基)-5-硝基苯甲酸甲酯(2.0g,8.1mmol)、氫氧化鈀(0.2g,0.14mmol)及EtOH(80mL)之溶液在帕爾振盪器中在氫氣氛圍(50psi)下震盪隔夜。將粗物質經由CELITE®過濾,且在減壓下濃縮濾液,以提供標題化合物,其不經進一步純化即使用:1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.81(d,J=2.7Hz,1H),6.67(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),5.10(s,2H),3.75(s,3H),3.41-3.33(m,1H),1.85(br.s.,2H),1.78-1.64(m,2H),1.63-1.49(m,2H),1.48-1.32(m,2H);(M+H)=220.27。
步驟C. 2-環戊基-5-(2-側氧基噁唑啶-3-基)苯甲酸甲酯. 向5-胺基-2-環戊基苯甲酸甲酯(1.7g,7.6mmol)、碳酸鉀(3.1g,23mmol)及
ACN(76mL)之0℃溶液中緩慢添加氯甲酸2-氯乙酯(1.2g,8.3mmol)。經1小時使混合物升溫至室溫,且隨後將其加熱至80℃隔夜。將粗物質用EtOAc(200mL)稀釋,用H2O(3×200mL)洗滌,乾燥(MgSO4),過濾,且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,30-40% EtOAc/己烷)提供標題化合物(1.74g,77%):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.81(d,J=2.7Hz,1H),7.62(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),4.49-4.36(m,2H),4.04(dd,J=7.0,9.0Hz,2H),3.82(s,3H),3.54-3.41(m,1H),2.02-1.88(m,2H),1.85-1.68(m,2H),1.68-1.55(m,2H),1.55-1.40(m,2H)。
步驟D. 2-環戊基-5-(2-側氧基噁唑啶-3-基)苯甲酸. 將2-環戊基-5-(2-側氧基噁唑啶-3-基)苯甲酸甲酯(1.74g,6.0mmol)於1M NaOH(9mL,9mmol)及THF:H2O(30mL,4:1)中之溶液攪拌隔夜。將反應混合物用EtOAc(100mL)及飽和NaHCO3(100mL)稀釋,以形成雙層。分離各層,且收集水層。向收集之水層中添加1M HCl以將pH調節至1。隨後將水層用EtOAc(4×100mL)萃取。將經合併之有機層乾燥(MgSO4)、過濾且減壓濃縮,以獲得標題化合物,其不經進一步純化即使用(0.59g,36%)。
向2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑鹽酸鹽(中間物1,51.2mg,0.21mmol)、2-異丙氧基-5-(甲磺醯基)苯甲酸(中間物18,46mg,0.18mmol)及HATU(81.3mg,0.21mmol)之混合物中添加無水DMF(828μL)及三乙胺(124μL,0.89mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。純化(HPLC,5-95%梯度ACN-H2O,使用甲酸作為改質劑)獲得標題化合物(63mg,80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.36-8.18(m,1H),7.93(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.84-7.76(m,3H),7.40-7.27(m,3H),4.83(dt,J=3.1,6.1Hz,1H),4.66(d,J=6.3Hz,
2H),4.36(d,J=17.6Hz,2H),3.19(s,3H),1.29-1.23(m,6H);[M+H]=444.3。
步驟A. 2-異丙氧基-5-(甲磺醯基)苯甲醯氯. 將2-異丙氧基-5-(甲磺醯基)苯甲酸(中間物18,40mg,0.14mmol)於亞硫醯氯(500μL)中之混合物在70℃下加熱45分鐘,隨後蒸發至乾燥。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中,且蒸發至乾燥,且不經進一步純化即使用。
步驟B. (2-(3,4-二氟苯基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)(2-異丙氧基-5-(甲磺醯基)苯基)甲酮. 向25mL圓底燒瓶中添加2-(3,4-二氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑鹽酸鹽(中間物2,37mg,0.14mmol)及無水DCM(2mL)。添加TEA(80μL,0.58mmol),隨後添加來自步驟A之產物之DCM溶液(2mL),且將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。將反應混合物用水洗滌,且將有機相蒸發至乾燥。純化(HPLC,30-95%梯度ACN-H2O,使用甲酸作為改質劑)獲得標題化合物(45mg,67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.43-8.24(m,1H),7.99-7.77(m,3H),7.72-7.50(m,2H),7.38(dd,J=1.2,9.0Hz,1H),4.83(dtd,J=3.5,6.1,12.1Hz,1H),4.66(d,J=6.7Hz,2H),4.37(d,J=17.6Hz,2H),3.20(s,3H),1.26(dd,J=0.8,6.3Hz,6H);[M+H]=462.1。
步驟A. 4-氟-3-(2-(2-甲基吡啶-4-基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)苯甲腈. 向5-氰基-2-氟苯甲酸(300.00mg,1.82mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(829mg,2.2mmol)及2-(2-甲基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶二鹽酸鹽(595.55mg,2.18mmol)之混合物中添加無水DMF(5.4mL)及TEA(1.27mL,9.08mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc稀釋,用飽和NaHCO3洗滌,乾燥(MgSO4),過濾,且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,5-10% MeOH:EtOAc)獲得呈淡褐色粉末狀之標題化合物(60mg,9.51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.58-8.39(m,2H),8.18-8.03(m,2H),7.83-7.55(m,3H),4.76-4.68(m,2H),4.57-4.45(m,2H),2.51(s,3H);[M+H]=348.10。
步驟B. 3-(2-(2-甲基吡啶-4-基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-(新戊氧基)苯甲腈. 向4-氟-3-{[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]羰基}苯甲腈(20.00mg,0.06mmol)、碳酸銫(37.52mg,0.12mmol)、2,2-二甲基丙-1-醇(15.23mg,0.17mmol)之混合物中添加N-甲基吡咯啶酮(0.35ml)。將混合物加熱至80℃後持續2小時。將粗反應混合物用MeOH稀釋,且過濾。將濾液藉由HPLC(5-85%梯度ACN-H2O,使用甲酸作為改質劑)純化。將收集之溶離份用NH4OH中和,冷凍且凍乾,以獲得標題化合物(6mg,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.60-8.36(m,2H),7.90(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.78(dd,J=2.0,5.9Hz,1H),7.75
-7.67(m,1H),7.62(ddd,J=2.2,5.6,14.6Hz,1H),7.29(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),4.66(d,J=7.8Hz,2H),4.36(d,J=16.8Hz,2H),3.79(d,J=3.5Hz,2H),2.50(d,J=2.3Hz,3H),0.83(d,J=8.2Hz,9H);[M+H]=416.2。
步驟A. 2-氟-3-(2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈. 標題化合物以類似於實例1之方式,自2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶及3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸製備。
步驟B. 3-(2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈. 向2-氟-3-(2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈(45.00mg,0.095mmol)於MeOH(0.4mL)中之溶液中添加4.6M甲醇鈉(41μL,0.16mmol)。將混合物加熱至50℃隔夜。將反應混合物用EtOAc稀釋,用飽和NaHCO3洗滌,乾燥(MgSO4),過濾,且在減壓下濃縮。將粗物質純化(FCC,SiO2,20-60% EtOAc:己烷),以獲得標題化合物(29.6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75-7.46(m,4H),7.13(q,J=8.0Hz,2H),6.84-6.63(m,1H),5.18-4.58(m,2H),4.47-4.25(m,1H),4.19-3.96(m,4H),3.68-3.35(m,1H),3.09-2.70(m,2H),1.55-1.42(m,3H);[M+H]=489.26。
步驟A. 2-氯-3-(2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈. 標題化合物以類似於實例1之方式,在適當起始物質取代之情況下製備。
步驟B. 2-氯-3-(2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸. 向2-氯-3-(2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈(0.05g,0.10mmol)及二噁烷(0.50ml)之溶液中添加氫氧化鈉(0.26ml,0.52mmol),隨後加熱至120℃隔夜。將粗物質經由C-18逆相SiO2上之製備型HPLC,用由乙腈:H2O:0.1% TFA(15-40%)形成之梯度溶離而純化,以獲得標題化合物(溶離份A,23.3mg,9.5%)及2-氯-3-(2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲醯胺(溶離份B,21.4mg,9.3%)。
標題化合物以類似於實例1之方式,自2-氯-3-(2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(實例5)及氮雜環丁烷製備。
標題化合物以類似於實例5之方式,在適當試劑及起始物質取代之情況下製備。
步驟A. 5-氰基-2-碘苯甲醯氯. 向30mL小瓶中添加5-氰基-2-碘苯甲酸(0.30g,1.10mmol)及亞硫醯氯(5mL)。將小瓶密封,且將混合物在70℃下加熱約1小時。在冷卻至室溫之後,將混合物在真空下蒸發。將殘餘物用EtOAc(10mL)稀釋,且將混合物蒸發至乾燥且不經進一步純化即使用。
步驟B:4-碘-3-(2-(2-甲基吡啶-4-基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)苯甲腈. 向30mL小瓶中添加2-(2-甲基吡啶-4-基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑二鹽酸鹽(330mg,1.21mmol)及DCM(5mL)。添加DIEA(0.77mL,4.40mmol),且將混合物在室溫下攪拌。隨後添加吡唑/DIEA混合物至來自步驟A之酸氯化物之DCM(5mL)溶液中,且將反應物攪拌4小時。將反應混合物用H2O洗滌,乾燥(Na2SO4),隨後在減壓下濃縮。純化(SiO2,0-3% MeOH/DCM)得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物(0.42g,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.57-8.40(m,2H),8.15(dd,J=1.2,8.2Hz,1H),7.91(dd,J=2.2,6.8Hz,1H),7.70(dd,J=2.0,16.4Hz,1H),7.67-7.57
(m,2H),4.70(d,J=8.2Hz,2H),4.32(d,J=19.2Hz,2H),3.31-3.31(s,3H);[M+H]=456.3。
步驟C. 4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈. 在攪拌下,向30mL小瓶中添加含4-碘-3-(2-(2-甲基吡啶-4-基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)苯甲腈(200.0mg,0.44mmol)及(3-氟苯基)酸(73.76mg,0.53mmol)之CH3CN(30mL)及飽和NaHCO3水溶液(7.5mL)。添加Pd(dppf)2Cl2催化劑(16.07mg,0.02mmol),且將混合物用氮氣沖洗2分鐘。將混合物在50℃下攪拌6小時,隨後冷卻至室溫,且在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,0-3% MeOH/DCM)獲得呈茶色固體狀之標題化合物(128.0mg,68.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.47-8.32(m,2H),8.07-8.01(m,2H),7.77-7.72(m,1H),7.65(dd,J=2.2,15.5Hz,1H),7.56(ddd,J=2.0,5.6,12.0Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.37-7.29(m,2H),7.27-7.18(m,1H),4.51(d,J=11.3Hz,2H),4.22(d,J=14.1Hz,2H),2.48(s,3H);[M+H]=424.4。
步驟A. 4-氟-3-(2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)苯甲腈. 標題化合物以類似於實例1之方式,在適當起始物質取代之情況下製備。
步驟B. 4-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-3-(2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)苯甲腈. 向1,1-二氟丙-2-酮(100.00mg,1.06
mmol)及THF(5.00mL)之0℃溶液中添加NaBH4(14.92mg,0.39mmol)。使混合物達至室溫隔夜。將混合物過濾,且與4-氟-3-(2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)苯甲腈(50.00mg,0.14mmol)一起置於50mL燒瓶中,且加熱至60℃後持續3小時。將粗物質過濾,用MeOH稀釋,且經由C-18逆相SiO2上之製備型HPLC、用由乙腈:H2O:0.1%甲酸(15-85%)形成之梯度溶離而純化,以獲得標題化合物(9mg,16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.39-8.17(m,1H),7.93(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.88-7.74(m,3H),7.48(dd,J=1.2,9.0Hz,1H),7.39-7.22(m,2H),6.41-5.79(m,1H),5.04(dd,J=3.1,6.3Hz,1H),4.64(d,J=7.0Hz,2H),4.47-4.23(m,2H),1.28(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=427.04。
步驟A. 4-[(1E)-3,3-二甲基丁-1-烯-1-基]-3-{[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]羰基}-2-甲氧基苯甲腈. 標題化合物以類似於實例8之方式,用(E)-(3,3-二甲基丁-1-烯-1-基)酸取代(3-氟苯基)酸而製備。
步驟B. 4-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)-2-甲氧基苯甲腈. 向150mL壓力容器中添加4-[(1E)-3,3-二甲基丁-1-烯-1-基]-3-{[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]羰基}-2-甲氧基苯甲腈(40.00mg,0.09mmol)、Pd/C(0.96mg,0.01mmol)及MeOH(2.00mL)。將反應混合物抽真空且用
N2回填(3次),且隨後抽真空且用H2回填(3次)。在最後一次再填充時,將氫氣壓力調節至40psi。將混合物在40psi H2下震盪2小時。將粗物質經由CELITE®過濾,在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,20-60% EtOAc/己烷)獲得標題化合物(24mg,59.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71-7.51(m,4H),7.22-7.06(m,3H),4.98-4.72(m,3H),4.49(dd,J=3.9,13.3Hz,1H),4.26-4.15(m,1H),4.08(d,J=3.5Hz,3H),2.70-2.47(m,3H),1.69-1.58(m,1H),1.33(ddt,J=2.7,4.7,12.9Hz,1H),0.89(d,J=2.0Hz,9H);[M+H]=447.25。
標題化合物以類似於實例9之方式,在適當起始物質取代之情況下製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72-7.52(m,3H),7.19-7.09(m,2H),6.85-6.72(m,1H),6.05-5.52(m,1H),4.93-4.75(m,2H),4.70-4.51(m,1H),4.50-4.22(m,2H),4.19-4.05(m,3H),1.49-1.32(m,3H);[M+H]=457.32。
實例12-152以類似於實例2之方式,在適當起始物質取代之情況下製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40-8.07(m,2H),7.90(td,J=4.5,9.0Hz,1H),7.61(dd,J=3.9,8.2Hz,1H),7.56-7.45(m,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),5.14-4.20(m,2H),4.13-3.83(m,4H),3.67-3.32(m,1H),3.08-2.73(m,2H),2.63-1.73(m,8H);[M+H]=514.4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.08-8.82(m,1H),8.61-8.40(m,1H),8.00(d,J=8.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.69-7.56(m,1H),7.39(td,J=4.3,8.6Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),5.15-4.27(m,2H),4.25-3.91(m,4H),3.66-3.36(m,1H),3.09-2.73(m,2H),2.68-1.71(m,8H);[M+H]=496.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.41-8.05(m,2H),7.96-7.57(m,2H),7.55-6.99(m,2H),5.13-4.15(m,2H),4.02(d,J=15.7Hz,3H),3.97-3.35(m,6H),3.03-2.68(m,2H),2.58-2.19(m,2H),2.06-1.65(m,2H);[M+H]=480.4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40-8.09(m,2H),8.01-7.76(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.59-7.44(m,1H),7.12(d,J=8.2Hz,1H),4.93-4.68(m,2H),4.46-4.22(m,2H),4.18-4.06(m,3H),2.72-1.78(m,8H);[M+H]=500.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.61-8.39(m,1H),8.20(dd,J=2.3,5.5Hz,1H),8.17-8.09(m,1H),7.57(dd,J=4.5,9.2Hz,1H),7.53-7.40(m,1H),7.27-7.14(m,1H),5.57(qd,J=6.1,12.5Hz,1H),4.86-4.51(m,2H),4.49-4.14(m,2H),3.90-3.81(m,3H),1.49-1.23(m,3H);[M+H]=492.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.58-8.40(m,2H),8.20-8.08
(m,1H),7.77-7.66(m,1H),7.65-7.51(m,2H),5.64-5.53(m,1H),4.81-4.59(m,2H),4.47-4.15(m,2H),1.47-1.33(m,2H);[M+H]=476.32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.84-8.54(m,2H),8.29-8.01(m,2H),7.94(td,J=2.4,8.9Hz,1H),7.26(dd,J=4.9,8.8Hz,1H),5.57-5.43(m,1H),4.89-4.18(m,4H),4.02-3.92(m,3H),2.68(s,3H),1.47-1.27(m,3H);[M+H]=472.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.51-8.30(m,1H),8.20-8.09(m,1H),7.84(td,J=7.7,9.2Hz,1H),7.71-7.50(m,2H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),5.56(dd,J=6.1,11.2Hz,1H),4.81-4.52(m,2H),4.46-4.16(m,2H),1.43-1.35(m,3H);[M+H]=476.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.51-8.23(m,1H),7.96(ddd,J=1.6,3.5,8.2Hz,1H),7.89-7.74(m,1H),7.71-7.55(m,1H),7.49(ddd,J=2.0,6.3,8.2Hz,1H),7.18(d,J=7.4Hz,1H),4.77-4.53(m,3H),4.35-4.10(m,3H),4.03-3.90(m,3H),2.94-2.74(m,1H),2.52(dd,J=2.7,7.0Hz,2H),2.13-1.87(m,1H),1.83-1.62(m,1H);[M+H]=432.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.51-8.23(m,1H),7.93(ddd,J=1.2,4.6,8.3Hz,1H),7.83(td,J=8.0,10.3Hz,1H),7.72-7.52(m,1H),7.55-7.37(m,1H),7.26-7.07(m,1H),4.80-4.52(m,2H),4.32-4.14(m,2H),3.96(d,J=3.5Hz,3H),3.88-3.70(m,2H),3.59(q,J=11.7Hz,2H),2.25-1.69(m,4H);[M+H]=462.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.52-8.32(m,1H),8.23-8.09(m,1H),7.83(td,J=7.8,9.8Hz,1H),7.71-7.56(m,1H),7.48(dd,J
=7.6,8.8Hz,1H),7.19(dd,J=0.8,7.0Hz,1H),5.13-4.94(m,2H),4.81-4.55(m,3H),4.44-4.20(m,3H);[M+H]=462.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.01-8.90(m,1H),8.57-8.33(m,2H),8.18(tdd,J=2.3,10.4,19.0Hz,1H),7.96(ddd,J=1.2,2.3,8.2Hz,1H),7.49(ddd,J=2.0,3.5,8.2Hz,1H),4.83-4.55(m,2H),4.39-4.10(m,5H),3.99-3.89(m,3H),2.99-2.70(m,1H),2.59-2.34(m,8H),2.15-1.90(m,1H),1.83-1.62(m,1H);[M+H]=436.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.04-8.91(m,1H),8.61-8.33(m,2H),8.29-8.10(m,1H),7.93(ddd,J=1.2,2.9,8.4Hz,1H),7.46(ddd,J=1.6,4.5,8.4Hz,1H),4.82-4.55(m,2H),4.37-4.14(m,2H),3.96(d,J=2.3Hz,3H),3.87-3.70(m,2H),3.69-3.41(m,2H),2.75-2.53(m,1H),2.20-1.74(m,3H);[M+H]=466.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.98(dd,J=1.2,13.3Hz,1H),8.57-8.39(m,2H),8.24-8.12(m,2H),7.47(dd,J=6.3,9.0Hz,1H),5.15-4.94(m,2H),4.84-4.60(m,2H),4.54-4.22(m,2H);[M+H]=466.02。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.34-8.09(m,1H),7.91(td,J=1.8,8.2Hz,1H),7.83-7.67(m,2H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.44(ddd,J=2.1,3.2,8.3Hz,1H),7.34-7.19(m,2H),4.73-4.48(m,2H),4.33-4.07(m,2H),3.97-3.83(m,3H),2.89-2.70(m,1H),2.68-2.54(m,1H),2.41-2.31(m,2H),2.08-1.82(m,1H),1.82-1.41(m,1H);[M+H]=435.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.35-8.11(m,1H),7.87(ddd,J=1.2,2.9,8.3Hz,1H),7.81-7.66(m,2H),7.41(ddd,J=1.3,4.3,8.4Hz,1H),7.32-7.14(m,2H),4.75-4.47(m,2H),4.34-4.08(m,2H),
3.91(d,J=2.6Hz,3H),3.83-3.66(m,2H),3.53(q,J=11.8Hz,2H),2.19-1.65(m,4H);[M+H]=465.26。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.35-8.18(m,1H),8.10(dd,J=3.0,8.8Hz,1H),7.87-7.66(m,2H),7.42(dd,J=5.7,9.0Hz,1H),7.34-7.18(m,2H),5.08-4.89(m,2H),4.74-4.49(m,2H),4,36-4.13(m,2H);[M+H]=465.07。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.33-8.14(m,1H),7.88(dd,J=2.9,8.8Hz,1H),7.83-7.67(m,2H),7.35-7.20(m,2H),7.10(dd,J=6.9,8.8Hz,1H),4.93(q,J=8.7Hz,2H),4.74-4.45(m,3H),4.45-4.12(m,2H),3.99-3.78(m,3H);[M+H]=461.16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.03-8.90(m,1H),8.57-8.37(m,2H),8.28-8.04(m,2H),7.57(dd,J=4.3,9.0Hz,1H),5.57(qd,J=6.3,12.5Hz,1H),4.83-4.58(m,2H),4.49-4.16(m,2H),1.48-1.34(m,3H);[M+H]=480.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.37-8.29(m,1H),8.22-8.09(m,2H),7.85(tdd,J=0.8,7.1,8.0Hz,1H),7.57(t,J=9.2Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),5.58(qd,J=6.3,12.5Hz,2H),4.83-4.10(m,6H),1.45-1.36(m,3H);[M+H]=476.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.50-8.39(m,1H),8.37-8.29(m,1H),8.20-8.07(m,1H),7.99-7.78(m,2H),7.64-7.51(m,1H),5.71-5.46(m,1H),4.84-4.53(m,2H),4.49-4.10(m,2H),1.52-1.25(m,3H);M+H=480.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.02-7.97(m,1H),7.93-7.76(m,2H),7.59(dd,J=3.1,9.0Hz,1H),7.41-7.28(m,4H),5.54(td,J=6.2,12.7Hz,1H),4.67(s,2H),4.42-4.28(m,2H),3.24(s,3H),2.19(d,J=7.0Hz,3H),1.43(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=494.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.36-8.20(m,2H),8.00(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.90(dd,J=2.3,4.3Hz,1H),7.65-7.49(m,4H),7.34(dt,J=2.0,7.8Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),5.54(dq,J=3.9,6.4Hz,1H),4.66(d,J=5.5Hz,2H),4.39-4.30(m,2H),3.24(s,3H),2.35(d,J=2.7Hz,3H),1.42(dd,J=2.0,6.3Hz,3H);[M+H]=494.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.44-8.28(m,1H),8.08-7.88(m,3H),7.81(dddd,J=2.7,4.3,8.9,13.0Hz,1H),7.63-7.50(m,2H),5.53(dq,J=4.3,6.3Hz,1H),4.66(d,J=6.3Hz,2H),4.43-4.27(m,
2H),3.23(s,2H),1.42(dd,J=1.6,6.3Hz,2H);[M+H]=532.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.33-8.17(m,2H),8.00(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.90(dd,J=2.3,3.9Hz,1H),7.72(ddd,J=2.5,6.6,14.0Hz,1H),7.65-7.54(m,2H),7.24(t,J=9.0Hz,1H),5.59-5.49(m,1H),4.65(d,J=4.7Hz,2H),4.42-4.27(m,3H),3.23(s,2H),2.27(t,J=2.2Hz,3H),1.42(dd,J=1.6,6.3Hz,3H);[M+H]=512.16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.42-8.25(m,1H),8.03-7.85(m,3H),7.70-7.51(m,3H),5.58-5.49(m,1H),4.66(d,J=6.7Hz,2H),4.44-4.27(m,2H),3.23(s,2H),1.42(dd,J=1.8,6.5Hz,2H);[M+H]=516.17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.05-7.97(m,1H),7.90(td,J=2.2,4.3Hz,1H),7.84-7.69(m,1H),7.63-7.50(m,2H),7.29-7.19(m,1H),5.53(td,J=6.3,12.5Hz,1H),4.67(d,J=8.6Hz,2H),4.44-4.27(m,2H),3.23(s,2H),1.43(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=516.11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.36-8.18(m,1H),7.95(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.82(dd,J=2.3,3.9Hz,1H),7.64-7.50(m,2H),7.39-7.06(m,3H),4.66(d,J=5.5Hz,2H),4.36(d,J=16.8Hz,2H),3.94(dd,J=3.9,6.3Hz,2H),3.20(s,3H),2.35(d,J=3.1Hz,2H),2.03-1.90(m,1H),0.86(dd,J=1.6,6.7Hz,5H);[M+H]=545.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.39-8.22(m,1H),7.99-7.93(m,1H),7.86(dd,J=2.3,3.9Hz,1H),7.81-7.74(m,2H),7.60(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.32-7.25(m,1H),5.54(td,J=6.3,12.8Hz,1H),4.66(d,J=6.7Hz,2H),4.42-4.26(m,2H),3.36-3.31(m,2H),1.43(dd,J=2.0,6.3Hz,3H),1.14-1.07(m,3H);[M+H]=494.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.36-8.20(m,1H),7.99-7.93(m,1H),7.86(dd,J=2.3,3.5Hz,1H),7.84-7.76(m,2H),7.60(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),5.54(五重峰,J=6.3,12.8Hz,1H),4.66(d,J=6.3Hz,2H),4.42-4.26(m,2H),3.37-3.31(m,2H),1.42(dd,J=1.6,6.3Hz,3H),1.11(t,J=7,4Hz,3H);[M+H]=512.16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.05-7.97(m,1H),7.95-7.88(m,2H),7.62-7.48(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.24-7.16(m,1H),5.59-5.48(m,1H),4.67(d,J=7.8Hz,2H),4.44-4.27(m,2H),3.24(s,3H),2.30(t,J=2.0Hz,3H),1.43(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=512.12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.18-8.03(m,2H),8.00(dd,J=2.2,9.2Hz,1H),7.91(dd,J=2.3,4.7Hz,1H),7.79(t,J=7.2Hz,1H),7.63-7.51(m,2H),5.54(td,J=6.3,12.5Hz,1H),4.69(d,J=11.3Hz,2H),4.46-4.28(m,2H),3.26-3.21(m,3H),1.43(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=566.12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.58-8.40(m,1H),8.17-8.08(m,2H),8.05-7.98(m,1H),7.91(dd,J=2.3,4.3Hz,1H),7.76-7.68(m,1H),7.66-7.57(m,2H),5.54(td,J=6.3,12.5Hz,1H),4.68(d,J=7.8Hz,2H),4.46-4.29(m,2H),3.26-3.21(m,3H),1.42(dd,J=2.0,6.3Hz,3H);[M+H]=548.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.39-8.21(m,1H),7.93(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.83-7.73(m,3H),7.50-7.43(m,2H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),4.88-4.79(m,1H),4.67(d,J=7.0Hz,2H),4.37(d,J=18.8Hz,2H),3.20(s,3H),1.29-1.23(m,6H);[M+H]=426.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.18-8.02(m,2H),7.96-7.90(m,1H),7.83-7.75(m,2H),7.54(dt,J=4.7,8.0Hz,1H),7.38(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),4.84(dtd,J=3.1,6.1,12.1Hz,1H),4.69(d,J=11.0Hz,2H),4.45-4.34(m,2H),3.23-3.17(m,3H),1.27(d,J=5.9Hz,6H);[M+H]=512.16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.58-8.40(m,1H),8.17-8.08(m,2H),7.93(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.81(dd,J=2.5,4.1Hz,1H),7.71(t,J=8.0Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),7.42-7.35(m,1H),4.84(dtd,J=2.7,6.1,12.1Hz,1H),4.68(d,J=7.8Hz,2H),4.39(d,J=18.8Hz,2H),3.23-3.17(m,3H),1.26(dd,J=1.2,5.9Hz,6H);[M+H]=494.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.39-8.20(m,1H),7.95(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.85-7.73(m,3H),7.50-7.42(m,2H),7.34(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),4.67(d,J=6.3Hz,2H),4.36(d,J=17.6Hz,2H),3.81(d,J=4.3Hz,2H),3.23-3.17(m,3H),0.90-0.84(m,9H);[M+H]=454.36。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.18-8.01(m,2H),7.95(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.83(dd,J=2.5,3.7Hz,1H),7.78(t,J=7.2Hz,1H),7.53(dt,J=5.1,8.0Hz,1H),7.34(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),4.69(d,J=11.0Hz,2H),4.44-4.34(m,2H),3.81(d,J=3.9Hz,2H),3.22-3.17(m,3H),0.87(d,J=2.7Hz,9H);[M+H]=540.17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.59-8.39(m,1H),8.18-8.06(m,2H),7.96(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.83(dd,J=2.3,3.9Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.34(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),4.69(d,J=7.4Hz,2H),4.38(d,J=16.8Hz,2H),3.81(d,J=3.5Hz,2H),3.23-3.16(m,3H),0.89-0.84(m,9H);[M+H]=522.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.41-8.20(m,1H),7.99-7.92(m,1H),7.85-7.73(m,3H),7.51-7.43(m,2H),7.35(dd,J=1.2,9.0Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),4.67(d,J=6.7Hz,2H),4.37(d,J=18.4Hz,2H),3.94(dd,J=3.9,6.3Hz,2H),3.23-3.17(m,3H),1.97-1.89(m,3H),0.87(dd,J=1.4,6.8Hz,6H);[M+H]=440.11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.18-8.01(m,2H),7.95(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.83(dd,J=2.3,3.5Hz,1H),7.78(t,J=7.0Hz,1H),7.54(dt,J=4.7,8.0Hz,1H),7.36(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),4.69(d,J=11.3Hz,2H),4.45-4.33(m,2H),3.94(dd,J=3.5,6.7Hz,2H),3.22-3.17(m,3H),2.02-1.90(m,2H),0.87(dd,J=2.3,6.7Hz,6H);[M+H]=526.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.58-8.39(m,1H),8.17-8.07(m,2H),7.95(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.82(dd,J=2.5,4.1Hz,1H),7.71(t,J=8.0Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),7.36(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),4.69(d,J=7.8Hz,2H),4.39(d,J=18.4Hz,2H),3.94(dd,J=2.7,6.3Hz,2H),3.23-3.16(m,3H),2.03-1.91(m,2H),0.86(dd,J=1.8,6.8Hz,6H);[M+H]=508.13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.42-8.20(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.82-7.73(m,3H),7.47(dt,J=2.3,8.0Hz,2H),7.35-7.24(m,2H),4.72(br s,2H),4.51(br s,2H),3.37(br s,2H),3.31-3.22(m,2H),3.20(d,J=1.2Hz,3H),2.06-1.93(m,4H);[M+H]=487.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.60-8.39(m,1H),8.17-8.08(m,2H),7.88(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.78-7.61(m,3H),7.33(dd,J
=1.2,8.6Hz,1H),4.74(br s,2H),4.61-4.31(m,2H),3.42-3.33(m,2H),3.27(br s,2H),3.20(s,3H),2.06-1.93(m,4H);[M+H]=555.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.39-8.16(m,1H),7.91-7.73(m,4H),7.36-7.29(m,3H),4.71(br s,2H),4.59-4.32(m,2H),3.42-3.33(m,2H),3.29(br s,2H),3.19(d,J=0.8Hz,3H),2.06-1.92(m,4H);[M+H]=505.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.10-7.88(m,3H),7.81-7.68(m,1H),7.60(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),7.50-7.28(m,3H),5.60-5.50(m,1H),4.67(d,J=10.2Hz,2H),4.45-4.27(m,2H),3.24(s,3H),1.45-1.40(m,3H);[M+H]=498.17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.03-7.87(m,3H),7.65-7.50(m,2H),7.26-7.16(m,1H),5.54(td,J=6.2,12.2Hz,1H),4.66(d,J=7.0Hz,2H),4.43-4.26(m,2H),3.24(s,3H),2.22(d,J=1.6Hz,3H),1.43(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=530.17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.15-7.97(m,2H),7.93-7.77(m,2H),7.64-7.43(m,3H),5.60-5.48(m,1H),4.67(d,J=11.7Hz,2H),4.47-4.26(m,2H),3.27-3.15(m,3H),1.43(dd,J=1.6,6.3Hz,3H);[M+H]=532.11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.09-7.89(m,2H),7.82-7.68(m,2H),7.50-7.29(m,4H),4.88-4.79(m,1H),4.68(d,J=10.2Hz,2H),4.43-4.33(m,2H),3.20(s,3H),1.27(d,J=5.9Hz,6H);[M+H]=444.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.04-7.86(m,2H),7.80(dd,J=2.3,3.9Hz,1H),7.65-7.50(m,1H),7.38(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),7.20(ddt,J=1.6,5.2,9.0Hz,1H),4.88-4.79(m,1H),4.67(d,J=7.4Hz,2H),4.36(d,J=19.2Hz,2H),3.20(s,3H),2.22(d,J=1.6Hz,3H),1.27(d,J=6.3Hz,6H);[M+H]=476.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.15-7.97(m,1H),7.96-7.83(m,2H),7.82-7.76(m,1H),7.59-7.44(m,2H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),4.90-4.78(m,1H),4.67(d,J=11.7Hz,2H),4.43-4.31(m,2H),3.23-3.16(m,3H),1.30-1.23(m,6H);[M+H]=478.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.09-7.91(m,2H),7.85-7.66(m,2H),7.49-7.37(m,2H),7.37-7.28(m,2H),4.68(d,J=9.8Hz,2H),4.43-4.33(m,2H),3.81(d,J=4.7Hz,2H),3.20(s,3H),0.88(d,
J=3.1Hz,9H);[M+H]=472.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.04-7.79(m,4H),7.68-7.49(m,2H),7.34(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.19(ddt,J=1.8,5.5,8.9Hz,1H),4.67(d,J=7.0Hz,2H),4.36(d,J=18.4Hz,2H),3.81(d,J=4.3Hz,2H),3.20(s,3H),2.21(d,J=1.6Hz,3H),0.87(d,J=3.1Hz,9H);[M+H]=504.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.16-7.93(m,3H),7.88-7.75(m,2H),7.57-7.44(m,2H),7.34(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),4.68(d,J=11.7Hz,2H),4.42-4.32(m,2H),3.81(d,J=5.1Hz,2H),3.23-3.18(m,3H),0.87(d,J=3.1Hz,9H);[M+H]=506.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.10-7.91(m,2H),7.84-7.67
(m,2H),7.50-7.29(m,4H),4.68(d,J=10.6Hz,2H),4.43-4.32(m,2H),3.94(dd,J=4.3,6.3Hz,2H),3.20(s,3H),2.01-1.92(m,1H),0.87(dd,J=2.0,6.7Hz,6H);[M+H]=458.27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.04-7.92(m,2H),7.91-7.79(m,2H),7.68-7.49(m,2H),7.35(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.20(ddt,J=1.8,5.2,8.9Hz,1H),4.67(d,J=7.4Hz,2H),4.36(d,J=19.2Hz,2H),3.94(dd,J=3.5,6.3Hz,2H),3.22-3.17(m,3H),2.22(d,J=2.0Hz,3H),1.97(td,J=6.7,13.3Hz,1H),0.87(dd,J=2.3,6.7Hz,6H);[M+H]=490.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.14-7.97(m,1H),7.95(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.88-7.75(m,2H),7.58-7.43(m,2H),7.36(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),4.68(d,J=12.1Hz,2H),4.43-4.32(m,2H),3.94(dd,J=4.7,6.3Hz,2H),3.23-3.17(m,3H),2.02-1.90(m,1H),0.87(dd,J=2.0,6.7Hz,6H);[M+H]=492.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.10-7.91(m,1H),7.87(ddd,J=1.2,2.3,8.6Hz,1H),7.80-7.66(m,2H),7.50-7.29(m,4H),4.72(d,J=11.3Hz,2H),4.61-4.31(m,2H),3.39-3.32(m,2H),3.27(br s,2H),3.19(d,J=1.2Hz,3H),2.07-1.94(m,4H);[M+H]=505.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.06-7.73(m,3H),7.63-7.49(m,1H),7.32(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),7.20(ddt,J=1.8,4.4,8.9Hz,1H),4.72(br s,2H),4.60-4.32(m,2H),3.36(br s,2H),3.31-3.25(m,5H),3.19(d,J=1.2Hz,3H),2.22(d,J=1.6Hz,3H),2.08-1.93(m,4H);[M+H]=537.16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.16-7.96(m,1H),7.91-7.74(m,3H),7.61-7.44(m,2H),7.32(dd,J=0.8,8.6Hz,1H),4.71(d,J=
14.9Hz,2H),4.59-4.34(m,2H),3.36(br s,2H),3.30-3.24(m,2H),3.21-3.17(m,3H),2.07-1.93(m,4H);[M+H]=539.14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.39-8.21(m,1H),7.98(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.91-7.85(m,1H),7.69-7.51(m,3H),7.36(dt,J=1.8,7.8Hz,1H),7.11(d,J=7.4Hz,1H),5.62-5.51(m,1H),4.68(d,J=5.3Hz,2H),4.44-4.28(m,2H),3.39-3.34(m,2H),2.37(d,J=2.8Hz,3H),1.48-1.42(m,3H),1.13(t,J=7.3Hz,3H);[M+H]=508.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.42-8.22(m,1H),7.90(dd,J=2.4,8.9Hz,1H),7.84-7.73(m,3H),7.53-7.45(m,2H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),4.90-4.81(m,1H),4.69(d,J=6.8Hz,2H),4.38(d,J=17.9Hz,2H),3.31-3.25(m,2H),1.28(d,J=5.9Hz,6H),1.12(t,J=7.3Hz,3H);[M+H]=440.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.12-7.94(m,1H),7.90(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.82-7.70(m,2H),7.52-7.31(m,4H),4.86(qd,J=6.1,9.8Hz,1H),4.69(d,J=9.8Hz,2H),4.43-4.33(m,2H),3.31-3.25(m,2H),1.29(d,J=6.0Hz,6H),1.11(t,J=7.3Hz,3H);[M+H]=458.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.48-8.30(m,1H),8.09-7.96(m,3H),7.90(dd,J=2.3,4.7Hz,1H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.52(t,J=9.6Hz,1H),7.41-7.09(m,2H),5.54(td,J=5.7,12.1Hz,1H),4.67(d,J=7.4Hz,2H),4.44-4.27(m,2H),3.24(s,3H),1.42(dd,J=1.6,6.3Hz,3H);[M+H]=548.11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.47-8.29(m,1H),8.09-7.97(m,2H),7.96-7.90(m,1H),7.80(dd,J=2.3,3.9Hz,1H),7.51(t,J=
9.4Hz,1H),7.42-7.09(m,3H),4.84(dtd,J=3.1,6.1,12.1Hz,1H),4.67(d,J=7.0Hz,2H),4.38(d,J=18.8Hz,2H),3.20(s,3H),1.26(dd,J=0.8,5.9Hz,6H);[M+H]=494.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.48-8.27(m,1H),8.10-7.92(m,3H),7.82(dd,J=2.5,3.7Hz,1H),7.51(t,J=9.4Hz,1H),7.41-7.08(m,3H),4.68(d,J=7.0Hz,2H),4.37(d,J=16.8Hz,2H),3.81(d,J=3.9Hz,2H),3.20(s,3H),0.90-0.82(m,9H);[M+H]=522.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.06-7.90(m,2H),7.86(dd,J=2.3,3.5Hz,1H),7.63-7.46(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.24-7.16(m,1H),5.54(td,J=6.1,12.4Hz,1H),4.66(d,J=7.8Hz,2H),4.42-4.26(m,2H),3.36-3.30(m,2H),2.33-2.29(m,3H),1.43(d,J=6.3Hz,3H),1.10(t,J=7.2Hz,3H);[M+H]=526.14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.47-8.29(m,1H),8.09-7.93(m,3H),7.86(dd,J=2.3,3.5Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),7.51(t,J=9.4Hz,1H),7.40-7.08(m,2H),5.54(td,J=6.3,12.8Hz,1H),4.67(d,J=7.4Hz,2H),4.44-4.27(m,2H),3.37-3.31(m,2H),1.42(d,J=6.3Hz,3H),1.11(t,J=7.4Hz,3H);[M+H]=562.13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.09-7.96(m,1H),7.95(dd,J=0.8,2.3Hz,1H),7.86(dd,J=2.5,3.3Hz,1H),7.81-7.68(m,1H),7.60(dd,=2.0,9.0Hz,1H),7.50-7.29(m,3H),5.54(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.67(d,J=9.8Hz,2H),4.44-4.26(m,2H),3.37-3.31(m,2H),1.47-1.40(m,3H),1.14-1.07(m,3H);[M+H]=512.16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.06-7.85(m,2H),7.83-7.69
(m,2H),7.55(tdd,J=2.3,9.0,11.4Hz,1H),7.39(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),7.24(ddddd,J=1.4,2.9,5.2,7.9,9.2Hz,1H),4.84(dtd,J=3.5,6.1,12.0Hz,1H),4.67(d,J=9.0Hz,2H),4.35(d,J=20.0Hz,2H),3.29-3.22(m,2H),1.27(d,J=5.9Hz,6H),1.14-1.05(m,3H);[M+H]=476.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.48-8.27(m,1H),8.09-7.96(m,2H),7.88(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),7.51(t,J=9.4Hz,1H),7.42-7.09(m,3H),4.84(dtd,J=2.9,6.0,12.1Hz,1H),4.67(d,J=7.4Hz,2H),4.36(d,J=18.0Hz,2H),3.29-3.23(m,2H),1.26(d,J=5.9Hz,6H),1.10(t,J=7.4Hz,3H);[M+H]=508.17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.37-8.17(m,1H),7.88(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.75(t,J=2.5Hz,1H),7.66-7.51(m,2H),7.43-7.29(m,2H),7.09(d,J=7.4Hz,1H),4.84(dtd,J=3.5,6.1,12.1Hz,1H),4.66(d,J=5.5Hz,2H),4.35(d,J=16.4Hz,2H),3.29-3.22(m,2H),2.35(d,=3.1Hz,3H),1.30-1.24(m,6H),1.13-1.07(m,3H);
[M+H]=454.28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.37-8.17(m,1H),7.88(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.84-7.76(m,2H),7.76-7.72(m,1H),7.42-7.28(m,3H),4.83(dtd,J=3.1,5.9,12.1Hz,1H),4.66(d,J=6.7Hz,2H),4.35(d,J=17.6Hz,2H),3.29-3.23(m,2H),1.29-1.24(m,6H),1.09(t,J=7.2Hz,3H);[M+H]=458.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.39-8.17(m,1H),7.93(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.80(dd,J=2.3,3.9Hz,1H),7.66-7.30(m,4H),7.09(d,=7.4Hz,1H),4.83(dtd,J=3.5,6.1,12.1Hz,1H),4.66(d,J=5.5Hz,2H),4.36(d,J=17.6Hz,2H),3.20(s,3H),2.35(d,J=2.7Hz,3H),1.26(dd,=1.0,6.1Hz,6H);[M+H]=440.07。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.19-8.02(m,2H),7.93(ddd,J=1.4,2.3,8.8Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.79(t,J=7.0Hz,1H),7.64-7.50(m,2H),5.54(五重峰,J=6.1,12.6Hz,1H),4.68(d,J=11.0Hz,2H),4.44-4.26(m,2H),3.45(五重峰,J=6.9,13.6Hz,1H),1.43(d,J=6.3Hz,3H),1.16(d,J=7.0Hz,6H);[M+H]=594.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.05-7.90(m,2H),7.83(t,J=2.3Hz,1H),7.64-7.47(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.24-7.16(m,1H),5.60-5.48(m,1H),4.66(d,J=7.8Hz,2H),4.42-4.26(m,2H),3.45(五重峰,J=6.8,13.7Hz,1H),2.30(t,J=2.0Hz,3H),1.43(d,J=6.3Hz,3H),1.16(d,J=7.0Hz,6H);[M+H]=540.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.09-7.90(m,2H),7.86-7.81
(m,1H),7.81-7.68(m,1H),7.60(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.50-7.29(m,3H),5.54(td,J=6.3,12.8Hz,1H),4.67(d,J=9.8Hz,2H),4.43-4.25(m,2H),3.45(五重峰,J=6.8,13.7Hz,1H),1.43(d,J=6.3Hz,3H),1.16(d,J=7.0Hz,6H);[M+H]=526.26。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.36-8.18(m,1H),7.93(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.65-7.52(m,3H),7.33(dt,J=2.0,7.8Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),5.54(td,J=6.2,12.2Hz,1H),4.65(d,J=5.5Hz,2H),4.41-4.24(m,2H),3.45(五重峰,J=6.8,13.7Hz,1H),2.35(d,=3.1Hz,3H),1.43(dd,J=1.4,6.5Hz,3H),1.16(d,J=6.7Hz,6H);[M+H]=522.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.39-8.22(m,1H),7.93(ddd,J=1.0,2.3,8.8Hz,1H),7.83(t,J=2.3Hz,1H),7.80-7.73(m,2H),7.60(dd,=1.6,9.0Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.32-7.24(m,1H),5.60-5.48(m,1H),4.66(d,J=6.7Hz,2H),4.42-4.25(m,2H),3.45(五重峰,J=6.8,13.5Hz,1H),1.43(dd,J=1.6,6.3Hz,3H),1.16(d,J
=7.0Hz,6H);[M+H]=508.17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.37-8.19(m,1H),7.93(ddd,J=1.0,2.3,8.8Hz,1H),7.85-7.75(m,3H),7.60(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),5.60-5.48(m,1H),4.65(d,J=6.7Hz,2H),4.41-4.24(m,2H),3.45(spt,J=6.8Hz,1H),1.47-1.40(m,3H),1.16(d,J=6.7Hz,6H);[M+H]=526.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.42-8.25(m,1H),7.96-7.85(m,2H),7.84-7.80(m,1H),7.70-7.51(m,3H),5.54(五重峰,J=6.4,12.6Hz,1H),4.65(d,J=6.7Hz,2H),4.41-4.25(m,2H),3.50-3.39(m,1H),1.42(d,J=6.3Hz,3H),1.16(d,J=7.0Hz,6H);[M+H]=544.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.18-8.00(m,2H),7.89-7.83(m,1H),7.79(t,J=7.0Hz,1H),7.72(dd,J=1.2,2.3Hz,1H),7.59-7.50(m,1H),7.40(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),4.84(dtd,J=3.1,6.1,12.1Hz,1H),4.68(d,J=11.3Hz,2H),4.44-4.31(m,2H),3.39(td,J=6.7,13.6Hz,2H),1.30-1.25(m,6H),1.15(d,J=7.0Hz,6H);[M+H]=540.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.05-7.89(m,2H),7.85(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.71(dd,J=1.2,2.3Hz,1H),7.59-7.47(m,1H),7.39(dd,=1.4,9.2Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.24-7.16(m,1H),4.84(dtd,J=3.9,6.1,12.1Hz,1H),4.66(d,J=7.8Hz,2H),4.35(d,J=18.8Hz,2H),3.39(td,J=6.8,13.7Hz,2H),2.34-2.28(m,3H),1.27(d,J=5.9Hz,6H),1.15(d,J=6.7Hz,6H);[M+H]=486.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.09-7.91(m,2H),7.85(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.80-7.68(m,2H),7.49-7.29(m,5H),4.89-4.80(m,1H),4.67(d,J=9.8Hz,2H),4.41-4.30(m,2H),3.44-3.37(m,1H),1.27(d,J=5.9Hz,6H),1.15(d,J=6.7Hz,6H);[M+H]=472.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.37-8.17(m,2H),7.85(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.71(dd,J=1.6,2.3Hz,1H),7.65-7.52(m,2H),7.43-7.30(m,2H),7.13-7.07(m,1H),4.89-4.79(m,1H),4.66(d,J=5.5Hz,2H),4.34(d,J=15.7Hz,2H),3.39(五重峰,J=6.7Hz,2H),2.35(d,J=2.7Hz,3H),1.28-1.24(m,6H),1.15(d,J=6.7Hz,6H);[M+H]=468.27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.37-8.18(m,3H),7.85(dd,J
=2.5,8.8Hz,2H),7.79-7.73(m,2H),7.70(dd,J=1.4,2.5Hz,1H),7.51-7.43(m,3H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),7.31-7.23(m,2H),4.82(dtd,J=3.7,5.9,12.2Hz,2H),4.66(d,J=6.7Hz,2H),4.34(d,J=17.2Hz,3H),3.39-3.33(m,2H),1.26(d,J=5.9Hz,6H),1.14(d,J=7.0Hz,6H);[M+H]=454.17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.37-8.15(m,2H),7.89-7.75(m,3H),7.73-7.68(m,1H),7.43-7.27(m,3H),4.84(tdd,J=2.8,6.0,9.1Hz,1H),4.66(d,J=6.7Hz,2H),4.34(d,J=17.2Hz,2H),3.44-3.35(m,2H),1.29-1.24(m,6H),1.15(d,J=7.0Hz,6H);[M+H]=472.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.41-8.23(m,2H),7.97-7.82(m,2H),7.73-7.69(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.60-7.50(m,1H),7.39(dd,J=1.4,9.2Hz,1H),4.83(dtd,J=3.3,6.0,12.1Hz,1H),4.66(d,J=6.7Hz,2H),4.35(d,J=16.8Hz,2H),3.44-3.35(m,2H),1.26(d,J=6.3Hz,6H),1.15(d,J=6.7Hz,5H);[M+H]=490.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.98(dd,J=1.4,11.9Hz,1H),8.56-8.49(m,1H),8.36(s,1H),8.25-8.12(m,1H),7.88(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.75(dd,J=1.2,2.3Hz,1H),7.32(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),4.73(d,J=11.3Hz,2H),4.46(br s,2H),3.38-3.30(m,4H),3.22-3.15(m,3H),2.08-1.92(m,4H);[M+H]=506.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.55(s,0.5H),8.46(dd,J=1.6,5.9Hz,1H),8.37(s,0.5H),7.92-7.85(m,1H),7.75(dd,J=1.6,2.3Hz,1H),7.69(dd,J=2.2,15.8Hz,1H),7.60(ddd,J=2.0,5.5,12.9Hz,1H),7.32(dd,J=1.0,8.8Hz,1H),4.72(d,J=9.8Hz,2H),4.61-4.34(m,2H),3.44-3.32(m,3H),3.19(d,J=0.8Hz,3H),2.49(d,J=1.6Hz,3H),1.99(t,J=13.3Hz,4H);[M+H]=502.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.40-8.23(m,1H),8.02(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.90(dd,J=2.3,5.9Hz,1H),7.82-7.74(m,2H),7.53-7.43(m,3H),7.32-7.24(m,1H),5.03(dq,J=1.4,8.7Hz,2H),4.67(d,J=7.0Hz,2H),4.38(d,J=20.0Hz,2H),3.24(s,3H);[M+H]=466.14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.36-8.21(m,1H),8.02(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.90(dd,J=2.3,5.5Hz,1H),7.85-7.76(m,2H),7.50(dd,=3.9,9.0Hz,1H),7.32(dt,J=2.2,8.9Hz,2H),5.07-4.98(m,2H),4.66(d,J=6.7Hz,2H),4.37(d,J=18.8Hz,2H),3.24(s,3H);[M+H]=484.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.08-7.96(m,2H),7.97-7.88(m,1H),7.81-7.68(m,1H),7.54-7.29(m,4H),5.03(dq,J=2.0,8.7Hz,2H),4.68(d,J=10.2Hz,2H),4.44-4.33(m,2H),3.24(s,3H);
[M+H]=484.11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.36-8.20(m,1H),8.02(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.90(dd,J=2.3,5.1Hz,1H),7.66-7.47(m,3H),7.34(dt,=2.0,7.8Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),5.03(dq,J=2.0,8.7Hz,2H),4.66(d,J=5.5Hz,2H),4.37(d,J=18.0Hz,2H),3.24(s,3H),2.35(d,J=3.1Hz,3H);[M+H]=480.16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.05-7.88(m,3H),7.59-7.47(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.24-7.16(m,1H),5.03(dq,J=2.0,8.7Hz,2H),4.67(d,J=8.6Hz,2H),4.42-4.33(m,2H),3.23(s,3H),2.33-2.28(m,3H);[M+H]=498.17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.44(dd,J=2.9,7.6Hz,1H),
8.38-8.19(m,1H),8.14-8.04(m,2H),7.97-7.74(m,3H),7.55-7.44(m,1H),7.41-7.32(m,2H),7.29-7.18(m,1H),4.60-4.47(m,2H),4.26-4.05(m,2H),3.33(s,3H);[M+H]=481.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.93(d,J=9.4Hz,1H),8.53-8.48(m,1H),8.46-8.28(m,1H),8.19-8.12(m,1H),8.12-8.05(m,2H),7.83(dd,J=4.7,8.2Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.41-7.32(m,2H),7.28-7.21(m,1H),4.54(d,J=10.2Hz,2H),4.19(d,J=18.8Hz,2H),3.33(s,3H);[M+H]=481.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.49-8.40(m,1H),8.35-8.09(m,1H),8.09-8.04(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.65(d,J=13.3Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.42-7.28(m,1H),7.24(t,J=8.6Hz,1H),4.61-4.41(m,2H),4.18(d,J=17.6Hz,2H),3.32(d,J=1.6Hz,3H);[M+H]=477.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.38-8.16(m,1H),7.87(ddd,J=1.2,2.3,8.6Hz,1H),7.75(dd,J=1.2,2.3Hz,1H),7.65-7.29(m,4H),7.09(d,J=7.4Hz,1H),4.71(br s,2H),4.43(br s,2H),3.19(d,J=1.2Hz,3H),2.35(d,J=3.5Hz,3H),2.07-1.94(m,4H);[M+H]=501.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.64-8.42(m,2H),7.93-7.68(m,4H),7.33(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),4.78-4.68(m,2H),4.60-4.32(m,2H),3.26-3.21(m,2H),2.56(d,J=4.3Hz,2H),2.07-1.92(m,4H),1.15-1.05(m,3H);[M+H]=516.26。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.98(dd,J=1.4,11.2Hz,1H),8.56-8.35(m,2H),8.19(tdd,J=2.3,10.2,19.2Hz,1H),7.83(dd,J=
2.3,8.6Hz,1H),7.70(dd,J=0.8,2.3Hz,1H),7.32(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),4.76-4.68(m,2H),4.61-4.33(m,2H),3.28-3.21(m,2H),2.07-1.92(m,4H),1.13-1.05(m,3H);[M+H]=520.14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.77-8.58(m,2H),8.25-8.05(m,2H),8.02-7.94(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.62(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),5.55(td,J=6.3,12.5Hz,1H),4.71(d,J=12.9Hz,2H),4.50-4.31(m,2H),3.32(q,J=7.3Hz,3H),2.68(d,J=2.0Hz,3H),1.42(d,J=6.3Hz,3H),1.11(dt,J=1.0,7.3Hz,3H);[M+H]=509.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.02-8.93(m,1H),8.54-8.37(m,2H),8.24-8.14(m,1H),7.96(ddd,J=1.4,2.4,8.7Hz,1H),7.86(dd,=2.3,3.1Hz,1H),7.60(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),5.60-5.48(m,1H),4.68(d,J=9.0Hz,2H),4.46-4.28(m,2H),3.38-3.31(m,2H),1.43(dd,=1.6,6.3Hz,3H),1.11(t,J=7.4Hz,3H);[M+H]=513.15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.39-8.14(m,2H),7.99-7.81(m,3H),7.59-7.48(m,1H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),4.90-4.77(m,2H),4.66-4.47(m,2H),3.32-3.15(m,4H),3.05(s,3H),1.67-1.60(m,6H);[M+H]=470.5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.77(br s,1H),8.41(br s,1H),7.95-7.54(m,4H),7.12-6.97(m,1H),4.84(d,J=13.7Hz,2H),4.54(br s,2H),3.22(br s,4H),3.05(d,J=2.7Hz,3H),1.83-1.52(m,6H);[M+H]=470.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.62-8.38(m,2H),7.85(td,J=2.3,8.6Hz,1H),7.81-7.73(m,1H),7.70(d,J=2.3Hz,2H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),4.74(br s,4H),3.25-2.90(m,7H),2.52(d,J=3.1Hz,3H),1.70-1.28(m,6H);[M+H]=466.6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.38-8.22(m,1H),7.94(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.83-7.74(m,3H),7.50-7.43(m,2H),7.36(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),4.68(d,J=6.7Hz,2H),4.42(d,J=18.4Hz,2H),4.06(dd,J=2.7,6.7Hz,2H),3.20(s,3H),1.18(ddd,J=4.9,7.6,12.5Hz,1H),0.52-0.44(m,2H),0.31-0.25(m,2H);[M+H]=438.06。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.08-7.91(m,2H),7.83-7.68(m,2H),7.49-7.29(m,4H),4.69(d,J=9.8Hz,2H),4.49-4.36(m,2H),4.06(dd,J=3.7,6.8Hz,2H),3.20(s,3H),1.25-1.14(m,1H),0.53-0.45(m,2H),0.31-0.25(m,2H);[M+H]=456.04。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.49-8.27(m,2H),7.95-7.81
(m,3H),7.75(dd,J=1.2,2.3Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),4.75-4.65(m,2H),4.46(br s,2H),3.38-3.31(m,2H),3.29-3.23(m,2H),3.19(s,3H),2.07-1.93(m,4H);[M+H]=506.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.14-7.88(m,3H),7.70-7.47(m,3H),7.30-7.22(m,1H),5.54(td,J=6.3,12.8Hz,1H),4.67(d,J=11.7Hz,2H),4.46-4.27(m,2H),3.23(s,3H),1.43(dd,J=1.6,6.3Hz,3H);[M+H]=516.01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.05-7.88(m,3H),7.62-7.49(m,2H),7.32(ddd,J=2.3,8.6,11.3Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),5.59-5.49(m,1H),4.67(d,J=9.0Hz,2H),4.45-4.26(m,2H),3.24(d,J=1.2Hz,3H),2.32(d,J=6.3Hz,3H),1.43(dd,J=1.6,6.3Hz,3H);[M+H]=512.09。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.17-7.96(m,2H),7.87(ddd,J=1.2,2.3,8.6Hz,1H),7.79-7.63(m,2H),7.64-7.46(m,2H),7.36-7.22(m,2H),4.72(d,J=15.7Hz,2H),4.44(br s,2H),3.40-3.33(m,2H),3.27-3.22(m,2H),3.19(d,J=1.6Hz,3H),2.07-1.93(m,4H);[M+H]=523.16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.06-7.84(m,2H),7.76(d,J=2.3Hz,1H),7.61-7.49(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.20(dd,J=2.3,4.7Hz,1H),4.71(d,J=11.0Hz,2H),4.58-4.29(m,2H),3.36-3.30(m,2H),3.30-3.24(m,2H),3.19(d,J=2.0Hz,3H),2.32(d,J=6.7Hz,3H),2.07-1.89(m,4H);[M+H]=519.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.14-7.92(m,2H),7.86(dd,J=2.3,3.9Hz,1H),7.70-7.48(m,3H),7.31-7.22(m,1H),5.54(td,J
=6.3,12.8Hz,1H),4.67(d,J=11.7Hz,2H),4.43-4.25(m,2H),3.38-3.31(m,2H),1.43(dd,J=1.6,6.3Hz,3H),1.15-1.07(m,3H);[M+H]=530.08。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.05-7.83(m,3H),7.63-7.49(m,2H),7.32(ddd,J=2.3,8.6,11.3Hz,1H),7.19(ddd,J=2.3,5.0,7.9Hz,1H),5.59-5.50(m,1H),4.66(d,J=9.0Hz,2H),4.43-4.26(m,2H),3.36-3.31(m,2H),2.32(d,J=6.7Hz,3H),1.43(dd,J=2.0,6.3Hz,3H),1.16-1.06(m,3H);[M+H]=526.11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.16-7.96(m,2H),7.87-7.69(m,2H),7.68-7.47(m,2H),7.35-7.21(m,2H),4.71(d,J=14.5Hz,2H),4.61-4.37(m,2H),3.29-3.22(m,4H),2.09-1.93(m,4H),1.09(dt,J=1.2,7.4Hz,3H);[M+H]=537.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.07-7.87(m,1H),7.85-7.68(m,2H),7.61-7.48(m,1H),7.36-7.27(m,2H),7.19(ddd,J=2.3,4.9,7.6Hz,1H),4.76-4.67(m,2H),4.61-4.34(m,2H),3.28-3.22(m,2H),2.32(d,J=6.7Hz,3H),2.07-1.94(m,4H),1.09(dt,J=1.4,7.3Hz,3H);[M+H]=533.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.14-7.97(m,1H),7.93(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.80(dd,J=2.3,3.5Hz,1H),7.70-7.48(m,2H),7.38(dd,=1.6,9.0Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),4.88-4.79(m,1H),4.68(d,J=11.7Hz,2H),4.44-4.31(m,2H),3.20(s,3H),1.30-1.22(m,6H);[M+H]=462.03。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.05-7.88(m,2H),7.83-7.77(m,1H),7.62-7.49(m,1H),7.38(d,J=9.0Hz,1H),7.32(ddd,J=
2.3,8.6,11.3Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),4.89-4.79(m,1H),4.67(d,J=9.0Hz,2H),4.42-4.32(m,2H),3.20(d,J=0.8Hz,3H),2.32(d,J=6.7Hz,3H),1.27(dd,J=0.8,6.3Hz,6H);[M+H]=458.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.59-8.38(m,2H),7.88(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.69(dd,J=2.0,15.3Hz,1H),7.62(ddd,J=2.0,5.7,12.7Hz,1H),7.32(dd,J=1.2,8.6Hz,1H),4.77-4.67(m,2H),4.59-4.37(m,2H),3.30-3.24(m,4H),3.19(d,J=0.8Hz,3H),2.78(dq,J=3.5,7.6Hz,2H),2.07-1.92(m,4H),1.24(dt,J=2.9,7.5Hz,3H);[M+H]=516.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.59-8.37(m,2H),7.83(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.63(ddd,J=2.2,5.6,12.2Hz,1H),7.32(dd,J=0.8,8.6Hz,1H),4.75-4.68(m,2H),4.61-4.37(m,2H),3.29-3.22(m,4H),2.78(dq,J=3.1,7.6Hz,2H),2.07-1.92(m,4H),1.24(dt,=3.1,7.6Hz,3H),1.09(t,J=7.2Hz,3H);[M+H]=530.29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-8.51(m,2H),8.05-7.95(m,2H),7.96-7.83(m,2H),7.61(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),5.55(td,J=6.3,12.8Hz,1H),4.70(d,J=11.0Hz,2H),4.49-4.32(m,2H),3.24(s,3H),2.89(dq,J=3.3,7.5Hz,2H),1.42(dd,J=2.0,6.3Hz,3H),1.28(dt,=3.3,7.5Hz,3H);[M+H]=509.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.64-8.46(m,2H),8.01-7.93(m,1H),7.88-7.71(m,3H),7.61(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),5.54(td,J=6.2,12.7Hz,1H),4.69(d,J=9.8Hz,2H),4.45-4.29(m,2H),3.29(br s,4H),3.28-3.26(m,2H),2.83(dq,J=3.9,7.6Hz,2H),1.42(dd,J=1.8,6.5Hz,3H),1.26(dt,J=3.3,7.5Hz,3H),1.11(t,J=7.4Hz,3H);[M+H]=523.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.49-8.26(m,2H),7.96-7.79(m,3H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),4.76-4.66(m,2H),4.57-4.30(m,2H),3.28-3.23(m,2H),2.07-1.92(m,4H),1.09(t,J=7.4Hz,3H);[M+H]=520.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.05-7.89(m,2H),7.83-7.80(m,1H),7.62-7.50(m,1H),7.38-7.28(m,2H),7.23-7.17(m,1H),4.68(d,=9.0Hz,2H),4.48-4.37(m,2H),4.06(dd,J=4.1,6.8Hz,2H),3.20(d,J=0.8Hz,3H),2.32(d,J=5.9Hz,3H),1.24-1.14(m,1H),0.49(td,=2.2,8.1Hz,2H),0.28(d,J=5.5Hz,2H);[M+H]=470.04。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.14-7.98(m,1H),7.94(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.82(dd,J=2.5,3.7Hz,1H),7.70-7.48(m,2H),
7.36(dd,=2.7,9.0Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),4.69(d,J=11.7Hz,2H),4.48-4.37(m,2H),4.06(dd,J=3.7,6.8Hz,2H),3.20(s,3H),1.24-1.14(m,1H),0.52-0.44(m,2H),0.31-0.25(m,2H);[M+H]=474.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.18-8.02(m,2H),7.94(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.84-7.76(m,2H),7.55(dt,J=3.9,8.0Hz,1H),7.36(dd,=2.9,8.8Hz,1H),4.70(d,J=11.3Hz,2H),4.48-4.39(m,2H),4.06(dd,J=2.7,7.0Hz,2H),3.20(s,3H),1.26-1.14(m,1H),0.53-0.45(m,2H),0.32-0.25(m,2H);[M+H]=524.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.06-7.90(m,2H),7.81(dd,J=2.5,3.7Hz,1H),7.60-7.47(m,1H),7.36(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.24-7.17(m,1H),4.68(d,J=7.8Hz,2H),4.47-4.37(m,2H),4.06(dd,J=3.1,7.0Hz,2H),3.20(s,3H),2.33-2.28(m,3H),1.24-1.15(m,1H),0.49(ddd,J=2.0,3.8,7.9Hz,2H),0.31-0.25(m,2H);[M+H]=470.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.37-8.19(m,1H),7.96-7.79(m,2H),7.66-7.53(m,2H),7.40-7.31(m,2H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),4.67(d,J=5.1Hz,2H),4.41(d,J=16.8Hz,2H),4.06(dd,J=2.5,6.8Hz,2H),3.20(s,3H),2.35(d,J=3.1Hz,3H),1.23-1.14(m,1H),0.48(ddd,=2.2,3.5,8.0Hz,2H),0.27(d,J=5.9Hz,2H);[M+H]=452.12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.08(br s,1H),8.54(br s,1H),8.44-8.28(m,1H),8.24(dd,J=8.6,13.7Hz,1H),8.13-8.03(m,2H),7.83(dd,J=4.3,8.2Hz,1H),7.61(br s,1H),7.53-7.45(m,1H),7.41-7.32(m,2H),7.29-7.20(m,1H),4.54(d,J=11.0Hz,2H),4.27-4.11(m,2H),3.38-3.23(m,3H);[M+H]=463.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.62-8.56(m,2H),8.53-8.34(m,1H),8.13-8.03(m,2H),7.86-7.80(m,1H),7.79-7.71(m,2H),7.56-7.44(m,1H),7.43-7.31(m,2H),7.30-7.19(m,1H),4.54(d,J=11.7Hz,2H),4.29-4.10(m,2H),3.33(s,3H);[M+H]=463.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.51-8.34(m,2H),8.12-8.06(m,2H),7.83(dd,J=4.3,7.8Hz,1H),7.64(dd,J=2.0,12.5Hz,1H),7.57(ddd,J=2.2,5.7,9.8Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.25(t,J=8.6Hz,1H),4.53(d,J=9.4Hz,2H),4.18(d,J=15.3Hz,2H),3.33(br s,3H),2.76(dq,J=2.5,7.6Hz,2H),1.22(dt,J=2.3,7.6Hz,3H);[M+H]=491.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.38-8.23(m,1H),7.99-7.93(m,1H),7.85(dd,J=2.3,4.3Hz,1H),7.81-7.74(m,2H),7.60(dd,J=1.2,9.0Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.32-7.25(m,1H),5.60-5.50(m,1H),4.67(d,J=6.7Hz,2H),4.42-4.27(m,2H),3.28(s,2H),1.43(dd,J=1.6,6.3Hz,3H),0.92-0.82(m,1H),0.47-0.41(m,2H),0.12
-0.06(m,2H);[M+H]=520.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.36-8.20(m,1H),7.96(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.85(dd,J=2.3,3.5Hz,1H),7.64-7.50(m,3H),7.34(dt,=2.0,7.8Hz,1H),7.09(d,J=7.4Hz,1H),5.59-5.50(m,1H),4.66(d,J=5.5Hz,2H),4.41-4.27(m,2H),3.28(s,2H),2.35(d,J=2.7Hz,2H),1.43(dd,J=1.6,6.3Hz,3H),0.90-0.83(m,1H),0.47-0.40(m,2H),0.12-0.05(m,2H);[M+H]=534.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.15-7.97(m,2H),7.90(dd,J=2.5,4.5Hz,1H),7.79-7.66(m,1H),7.64-7.57(m,2H),7.39-7.32(m,1H),5.54(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.68(d,J=10.2Hz,2H),4.45-4.28(m,2H),3.26-3.21(m,3H),1.43(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=532.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.07-7.89(m,3H),7.59(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),7.50-7.41(m,1H),5.54(td,J=6.2,12.7Hz,1H),4.68(d,J=5.5Hz,2H),4.44-4.28(m,2H),3.26-3.21(m,3H),1.43(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=532.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.13-7.97(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.80(dd,J=2.3,3.1Hz,1H),7.78-7.67(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.41-7.32(m,2H),4.88-4.80(m,1H),4.68(d,J=10.2Hz,2H),4.42-4.34(m,2H),3.20(s,3H),3.12-3.03(m,1H),1.27(d,J=6.3Hz,6H);[M+H]=478.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.08-7.89(m,2H),7.81(dd,J=2.5,3.7Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.38(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),4.84(dtd,J=2.9,6.0,12.1Hz,1H),4.68(d,J=5.1Hz,2H),4.38(d,J=17.2Hz,2H),3.19(s,3H),1.27(d,J=6.3Hz,
6H);[M+H]=479.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.15-7.91(m,2H),7.86(dd,J=2.3,3.5Hz,1H),7.78-7.66(m,1H),7.64-7.56(m,2H),7.39-7.31(m,1H),5.54(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.67(d,J=9.8Hz,2H),4.44-4.25(m,2H),3.37-3.31(m,2H),1.43(d,J=6.3Hz,3H),1.11(t,J=7.4Hz,3H);[M+H]=546.13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.07-7.92(m,2H),7.87(dd,J=2.3,3.9Hz,1H),7.60(dd,J=2.9,9.2Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),7.49-7.42(m,1H),5.54(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.67(d,J=5.5Hz,2H),4.43-4.27(m,2H),3.36-3.30(m,2H),1.44(d,J=6.3Hz,3H),1.11(t,J=7.4Hz,3H);[M+H]=546.09。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.45-8.27(m,2H),8.12-8.04(m,2H),7.98-7.89(m,1H),7.86-7.72(m,2H),7.54-7.46(m,1H),7.41-7.20(m,4H),4.53(d,J=18.8Hz,2H),4.25-4.09(m,2H),3.33(s,3H);[M+H]=463.5。
實例153-472以類似於實例1之方式,在適當起始物質取代之情況下製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.86-8.59(m,1H),8.39(d,J=3.9Hz,1H),7.93-7.54(m,3H),7.11-6.78(m,1H),5.18-4.58(m,2H),4.46-3.99(m,2H),3.98-3.39(m,1H),3.11-2.83(m,2H),1.57-1.18(m,3H);[M+H]=494.26。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.84-8.64(m,1H),8.39(d,J=6.3Hz,1H),7.89-7.73(m,2H),7.69-7.52(m,1H),6.85-6.59(m,
1H),5.18-4.59(m,2H),4.47-4.27(m,1H),4.22-3.98(m,3H),3.97-3.86(m,1H),3.71-3.39(m,1H),3.11-2.66(m,2H),1.53-1.44(m,2H),1.31-1.21(m,1H);[M+H]=490.32。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.76-8.56(m,2H),8.04-7.85(m,1H),7.78-7.66(m,1H),7.64-7.43(m,2H),7.06-6.88(m,1H),5.12-4.69(m,1H),4.57-4.25(m,3H),4.23-3.96(m,1H),3.70-3.46(m,1H),3.13-2.71(m,2H);[M+H]=426.26。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.73-8.57(m,2H),7.89(s,1H),7.74-7.46(m,3H),6.80-6.66(m,1H),5.11-4.73(m,1H),4.54-4.27(m,3H),4.19-3.98(m,4H),3.65-3.43(m,1H),3.07-2.74(m,2H);[M+H]=458.27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.94-7.86(m,1H),7.75-7.64(m,1H),7.51(s,1H),7.33-7.27(m,1H),4.63(s,1H),4.28-4.11(m,1H),4.06-3.82(m,3H),3.73(d,J=19.6Hz,3H),3.19(d,J=7.4Hz,3H),2.67(t,J=5.7Hz,1H),1.13(d,J=11.7Hz,1H),0.93(br s,1H),0.54-0.47(m,1H),0.42(br s,1H),0.28(d,J=3.9Hz,1H),0.15(d,J=16.0Hz,1H);[M+H]=376.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.94-7.85(m,1H),7.73-7.60(m,1H),7.51(s,1H),7.31-7.21(m,1H),4.63(s,1H),4.28-4.12(m,1H),4.07-3.81(m,3H),3.73(d,J=19.6Hz,3H),3.19(d,J=7.4Hz,3H),2.72-2.65(m,1H),2.48(d,J=1.6Hz,3H),1.13(d,J=11.7Hz,1H),0.93(br s,1H),0.54-0.46(m,1H),0.42(br s,1H),0.28(d,J=3.9Hz,1H),0.15(s,1H);[M+H]=390.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.79(br s,1H),7.74(dd,J=2.5,8.8Hz,2H),7.63-7.59(m,1H),7.58-7.43(m,3H),7.39(s,1H),7.17(d,J=9.0Hz,1H),4.92(s,1H),4.67(br s,1H),4.43(br s,1H),4.16(br s,1H),3.90-3.79(m,2H),2.99(d,J=2.7Hz,3H),2.32-2.23(m,4H),1.04-0.92(m,1H),1.02-0.92(m,1H),1.04-0.90(m,2H),0.37-0.26(m,1H),0.18(d,J=7.4Hz,1H),0.11-0.05(m,1H),0.05- -0.04(m,1H);[M+H]=506.5。
[M+H]=520.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.97(br s,1H),7.77(d,J=16.0Hz,1H),7.56(dd,J=8.8,15.1Hz,1H),7.31(s,1H),5.59-5.41(m,2H),4.76(s,1H),4.50(br s,1H),4.16(br s,1H),3.76(s,1H),3.70(d,J=4.3Hz,1H),3.23(d,J=6.3Hz,3H),2.69-2.61(m,1H),2.53(br s,1H),1.44(d,J=5.5Hz,1H),1.36(t,J=6.5Hz,1H),1.26-1.21(m,1H),1.16(d,J=5.9Hz,1H);[M+H]=432.3。
[M+H]=562.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.05-7.84(m,2H),7.78(s,1H),7.70-7.52(m,2H),7.50-7.37(m,2H),7.31-7.21(m,1H),7.20-7.03(m,1H),5.17-4.91(m,1H),4.87-4.66(m,1H),4.49-4.19(m,1H),3.98(td,J=6.3,12.8Hz,1H),3.61-3.49(m,1H),3.06(s,3H),3.00(t,J=5.9Hz,1H),2.96-2.72(m,1H),1.57(d,J=6.7Hz,0.5H),1.48(dd,J=6.7,12.1Hz,2H),1.31(d,J=6.7Hz,0.5H);[M+H]=494.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.10-7.83(m,2H),7.62-7.43(m,4H),7.41-7.29(m,2H),7.21-6.99(m,1H),5.15-4.68(m,2H),4.48-4.29(m,1H),3.94-3.65(m,1H),3.55-3.39(m,1H),3.15-3.04(m,3H),2.98-2.81(m,2H),1.55(d,J=6.7Hz,1H),1.52-1.45(m,0.4H),1.31(d,J=6.7Hz,0.6H);[M+H]=494.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(ddd,J=2.3,8.7,17.5Hz,1H),7.67(dd,J=2.3,6.3Hz,1H),7.60-7.45(m,5H),7.21(dd,J=8.6,14.9Hz,1H),5.07(d,J=16.0Hz,1H),4.55(d,J=16.0Hz,1H),4.39-4.30(m,2H),4.23(d,J=15.6Hz,1H),3.67-3.58(m,1H),3.48-3.42(m,1H),3.18(d,J=5.5Hz,3H),3.11(dd,J=5.9,17.2Hz,2H),3.00-2.91(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.68-2.66(m,1H),1.35(br s,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.90-7.78(m,1H),7.70-7.59(m,1H),7.59-7.39(m,4H),7.37-7.27(m,1H),7.19(dd,J=4.7,8.6Hz,1H),4.84(d,J=15.6Hz,1H),4.42(d,J=16.0Hz,1H),4.32-
4.16(m,1H),4.11-3.97(m,1H),3.62(ddd,J=4.9,7.6,12.9Hz,1H),3.24-3.05(m,5H),3.03-2.78(m,5H),2.74-2.68(m,1H),2.22(s,1H),2.00(s,1H),1.64(br s,1H),1.33(br s,3H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.95-7.89(m,1H),7.77(dd,J=2.3,3.1Hz,1H),7.57-7.37(m,6H),7.25(dd,J=4.9,8.8Hz,1H),4.71(d,J=15.7Hz,1H),4.54(td,J=4.8,13.1Hz,1H),4.38(d,J=15.3Hz,1H),4.21(d,J=15.3Hz,1H),3.78-3.65(m,1H),3.63-3.54(m,1H),3.21-3.15(m,1H),3.14-3.08(m,3H),2.94-2.91(m,2H),2.73-2.62(m,1H),1.70-1.44(m,6H),1.41-1.33(m,1H)。
[M+H]=562.5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73(s,1H),7.62-7.55(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.23(t,J=8Hz,1H),4.99(d,J=12Hz,0.5H),4.73(t,J=12Hz,0.5H),4.43-4.16(m,2H),3.63-3.31(m,2H),3.09-2.64(m,4H),2.16-2.01(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.70-1.31(m,4H);[M+H]=397.33。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.91(dt,J=4,10Hz,1H),7.79(s,0.5H),7.75(dd,J=4,8Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.61-7.54(m,2.5H),7.49-7.38(m,2H),7.32-7.26(m,1H),5.06-4.81(m,1H),4.42-4.21(m,1H),3.89-3.72(m,1H),3.61-3.51(m,1H),3.20-3.06(m,1H),3.04(s,4H),2.26-2.08(m,1H),1.91-1.40(m,8H);[M+H]=450.31。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.78(s,0.6H),7.69-7.53(m,3.4H),7.48-7.33(m,3H),7.31-7.14(m,2H),5.18-4.64(m,1H),4.54-4.42(m,2H),4.01(t,J=8.2Hz,2H),3.91-3.44(m,2H),3.01(t,J=5.9Hz,1H),2.86-2.71(m,1H),2.17-1.90(m,2H),1.88-1.34
(m,8H);[M+H]=457.38。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.88-7.69(m,1H),7.77(s,0.4H),7.67-7.61(m,1H),7.61-7.50(m,1.4H),7.48-7.37(m,2H),7.36-7.20(m,2H),7.11-6.95(m,1H),5.13-4.65(m,2H),4.64-4.52(m,1H),4.47(q,J=8Hz,2H),4.40-4.29(m,1H),4.02(q,J=8Hz,2H),3.64-3.52(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.84-2.67(m,1H),1.51-1.30(m,3H);[M+H]=501.36。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.59(d,J=3.5Hz,1H),7.54-7.38(m,4H),7.33-7.27(m,1H),5.06(d,J=16.0Hz,1H),4.80(d,J=16.0Hz,1H),4.52-4.19(m,1H),3.88(td,J=6.5,13.2Hz,1H),3.67-3.41(m,1H),3.04(t,J=5.9Hz,1H),2.91-2.72(m,1H),2.25-1.93(m,1H),1.91-1.37(m,6 H),M+H=398.4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80(s,1H),7.72-7.51(m,4H),7.51-7.37(m,3H),7.33-7.27(m,1H),5.17-4.61(m,1H),4.48-3.78(m,2H),3.76-3.35(m,2H),3.04(t,J=5.9Hz,1H),2.83(d,J=5.5Hz,1H),2.45-1.55(m,6H);M+H=383.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.07(d,J=8.6Hz,1H),5.38-4.72(m,1H),4.51-4.31(m,3H),4.27-3.93(m,2H),3.68-3.29(m,2H),3.15-2.84(m,2H),2.10-1.61(m,4H);[M+H]=415.28。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.78(s,1H),7.68-7.53(m,3H),7.50-7.37(m,2H),7.33-7.26(m,1H),6.83-6.64(m,1H),5.19-4.95(m,1H),4.95-4.59(m,2H),4.44-4.27(m,1H),4.13-3.97(m,3H),3.64-3.43(m,1H),3.10-2.96(m,1H),2.86-2.75(m,1H),1.54-1.13
(m,3H);[M+H]=471.28。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75-7.64(m,2H),7.64-7.47(m,2H),7.13(q,J=7.7Hz,2H),7.05-6.90(m,1H),5.15-4.63(m,2H),4.47-3.80(m,2H),3.69-3.36(m,1H),3.00(br s,1H),2.92-2.71(m,1H),1.54-1.45(m,3H);[M+H]=493.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.46-7.97(m,2H),7.88-7.58(m,3H),7.45(q,J=8.5Hz,2H),7.25(q,J=7.6Hz,1H),5.48-5.20(m,1H),4.98-4.62(m,4H),4.52-4.19(m,1H),3.73-3.45(m,2H),2.91-2.61(m,2H);[M+H]=421.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71(dd,J=3.5,9.0Hz,1H),7.65-7.37(m,2H),7.11-6.82(m,3H),5.02-4.60(m,2H),4.41-4.18(m,2H),3.97-3.78(m,1H),3.60-3.28(m,1H),2.94-2.46(m,2H),1.56-1.45(m,3 H);[M+H]=511.19。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80(s,1H),7.71-7.56(m,3H),7.45(q,J=8.5Hz,2H),7.30(dd,J=7.8,12.9Hz,1H),5.13-4.24(m,3H),3.87-3.45(m,3H),3.12-2.75(m,2H),2.51-2.19(m,2H),2.15-1.71(m,4 H),[M+H]=401.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.76-7.46(m,5H),7.19-6.94(m,3H),5.18-4.61(m,2H),4.28-3.87(m,1H),3.68-3.39(m,1H),3.09-2.95(m,1H),2.94-2.68(m,2H),1.48(dd,J=6.5,14.3Hz,3 H);[M+H]=459.24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.77-7.67(m,1H),7.08-6.78(m,1H),5.09-4.52(m,2H),4.47-4.04(m,1H),3.99-3.73(m,5H),3.72-3.33(m,1H),2.98-2.58(m,1H),1.48(dd,J=16.43,6.26Hz,3 H);[M+H]=481.20。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.70(t,J=8.41Hz,1H),7.09-6.92(m,1H),5.48-5.27(m,1H),5.11-4.90(m,1H),4.74(d,J=17.22Hz,1H),4.37-4.19(m,1H),3.58-3.36(m,1H),2.92(br s,1H),2.80(br s,1H),1.53-1.46(m,1 H);[M+H]=399.15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.77-7.67(m,1H),7.66-7.51(m,2H),7.16-7.06(m,2H),7.05-6.91(m,1H),5.23-4.98(m,1H),4.90-4.68(m,2H),4.34-4.23(m,2H),3.64-3.35(m,2H),2.92-2.70(m,
2H),1.55-1.49(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,2H),1.30-1.21(m,1H),1.21-1.14(m,1H);[M+H]=537.26。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.77-7.67(m,1H),7.51(s,0.4H),7.40-7.32(m,2H),7.30(s,0.6H),7.21-7.10(m,2H),7.01(d,J=9.0Hz,1H),4.84-4.73(m,1H),4.36-4.18(m,1H),3.89-3.59(m,1H),1.58(s,3H),1.52(d,J=6.3Hz,3H),1.29-1.21(m,1H),1.17(d,J=4.7Hz,4H);[M+H]=521.24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71(dd,J=3.3,8.8Hz,1H),7.06-6.81(m,1H),5.18-4.61(m,2H),4.50-4.17(m,1H),4.00-3.87(m,3H),3.87-3.33(m,2H),2.89(t,J=5.7Hz,1H),2.82-2.56(m,1H),1.54-1.42(m,3H);[M+H]=481.20。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.82-7.54(m,4H),7.52-7.38(m,3H),7.36-7.29(m,1H),5.09-4.67(m,1H),4.55-4.20(m,1H),3.95-3.42(m,2H),3.10-2.76(m,2H),2.71-2.38(m,2H),2.34-2.02(m,3H),2.02-1.69(m,3H);[M+H]=433.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.77-7.29(m,3H),7.27-7.02(m,4H),5.10-4.63(m,1H),4.41-4.15(m,1H),3.91(td,J=6.4,13.1Hz,1H),3.69-3.39(m,1H),3.08-2.81(m,2H),2.69-2.03(m,4H),2.01-1.72(m,4H);[M+H]=451.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.13-7.64(m,1H),7.50-7.31(m,1H),7.26-7.08(m,2H),7.08-6.74(m,2H),5.26-4.54(m,3H),4.53-4.05(m,2H),3.76-3.36(m,1H),3.15-2.71(m,2H),2.27(s,1H),2.06(d,J=10.2Hz,1H),1.60-1.19(m,3H);[M+H]=507.24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.77-8.33(m,1H),7.91-7.59(m,1H),7.45-7.27(m,2H),7.16-6.88(m,2H),5.00-4.45(m,2H),4.25-3.96(m,1H),3.53-3.25(m,1H),2.88-2.59(m,1H),2.25(s,1H),1.98(s,1H),1.73-1.38(m,3H),1.26-1.11(m,3H);[M+H]=507.24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.76-7.68(m,1H),7.66(s,0.4H),7.64-7.58(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.45(s,0.6H),7.18-7.06(m,2H),7.05-6.94(m,1H),5.03-4.84(m,1H),4.83-4.70(m,1H),4.40-4.23(m,1H),3.90-3.74(m,1H),3.24-3.16(m,1H),1.53-1.41(m,6H),1.31-1.24(m,3H);[M+H]=521.24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.70-7.39(m,4H),7.11(q,J=8Hz,2H),6.82-6.68(m,1H),5.14-4.59(m,3H),4.35-4.27(m,1H),4.13-4.05(m,3H),3.95-3.70(m,1H),1.55-1.47(m,2H),1.44(s,3H),1.37(d,J=6.3Hz,1H),1.27-1.21(m,3H);[M+H]=517.33。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80(s,1H),7.76-7.54(m,3H),7.45(q,J=7.8Hz,2H),7.34-7.22(m,1H),7.10-6.87(m,1H),5.16-4.64(m,2H),4.53-4.23(m,1H),4.21-4.03(m,1H),3.71-3.45(m,1H),3.03(d,J=2.3Hz,1H),2.94-2.82(m,1H),1.56-1.46(m,3H);[M+H]=475.23。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.81-7.64(m,2H),7.60-7.45(m,1H),7.02-6.85(m,2H),6.76-6.58(m,1H),5.11-4.52(m,2H),4.41-
4.16(m,1H),4.12-3.88(m,4H),3.61-3.36(m,1H),2.96-2.75(m,2H),1.49-1.35(m,3H);[M+H]=507.24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.68(dd,J=2.35,8.61Hz,1H),7.47-7.18(m,4H),7.18-7.03(m,2H),7.02-6.84(m,1H),5.33-5.13(m,2H),5.04-4.49(m,2H),4.32-3.86(m,2H),3.66-3.23(m,1H),2.87-2.45(m,2H),1.52-1.34(m,3H);[M+H]=489.23。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.90-7.68(m,1H),7.63-7.48(m,3H),7.13(q,J=7.96Hz,2H),7.04-6.90(m,1H),6.42-5.77(m,2H),5.18-4.63(m,2H),4.40-4.26(m,1H),4.26-4.01(m,1H),3.70-3.42(m,1H),2.99(br s,1H),2.90-2.82(m,1H),1.53-1.41(m,3H);[M+H]=511.22。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.02-7.86(m,2H),7.86-7.47(m,2H),7.47-7.26(m,1H),7.26-7.13(m,1H),5.42-5.16(m,1H),4.78-3.43(m,6H),2.84-2.79(m,3H);[M+H]=509.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.06-7.93(m,1H),7.78-7.07(m,6H),6.93-6.72(m,1H),5.21-4.67(m,2H),4.52-4.33(m,1H),4.22-3.84(m,3H),3.73-3.47(m,1H),3.22(d,J=4.3Hz,3H),3.07-2.84(m,2H),1.62-1.28(m,3H);[M+H]=542.27。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.84-7.42(m,3H),7.26-7.06(m,4H),5.07-4.67(m,1H),4.51-4.25(m,1H),4.09-3.43(m,6H),3.11-2.85(m,2H),2.62-2.23(m,2H),2.08-1.70(m,2H);[M+H]=467.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75-7.45(m,3H),7.33(t,J=8.02Hz,1H),7.18-7.08(m,2H),7.03-6.89(m,1H),5.13-4.55(m,2H),4.44-4.26(m,1H),4.13(t,J=5.87),3.66-3.46(m,1H),3.20-3.08(m,3H),2.99(br s,1H),2.94-2.88(m,3H),2.85(d,J=5.48Hz,1H),1.48(d,J=6.26Hz,3H);[M+H]=539.29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.09-8.39(m,1H),7.96-7.83(m,1H),7.76-7.65(m,1H),7.52(t,J=7.24Hz,1H),7.12-6.83(m,1H),5.15-4.62(m,2H),4.52-4.23(m,1H),4.21-4.02(m,1H),3.92-3.43(m,1H),3.09-2.71(m,2H),1.58-1.16(m,4H);[M+H]=494.24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.36-8.06(m,2H),7.89(dq,J=4.27,8.71Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.56-7.45(m,1H),6.92-6.58(m,1H),5.17-4.55(m,2H),4.49-4.27(m,1H),4.20-3.92(m,4H),3.89-3.42(m,1H),3.09-2.81(m,2H),1.55-1.16(m,3H);[M+H]=490.26。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.69(t,J=9.00Hz,1H),7.22(s,1H),7.09-6.91(m,1H),5.06-4.52(m,2H),4.31-4.16(m,1H),4.15-3.98(m,1H),3.86(d,J=16.43Hz,3H),3.59-3.34(m,1H),3.00-2.65(m,2H).1.49(t,J=6.06Hz,3H);[M+H]=413.19。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67-7.45(m,1H),7.33-7.18(m,1H),6.84-6.63(m,1H),5.10-4.50(m,2H),4.36-3.71(m,7H),3.62-3.29(m,1H),2.96-2.63(m,3H),1.60-1.05(m,3H);[M+H]=409.21。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.83-7.53(m,2H),7.33(q,J=8.74Hz,1H),7.24-7.08(m,2H),7.05-6.89(m,1H),6.82(t,J=6.06Hz,1H),5.16-4.56(m,2H),4.43-4.05(m,1H),3.87(d,J=4.30Hz,3H),3.81-3.43(m,2H),3.08-2.84(m,2H),1.55-1.19(m,3H);[M+H]=505.15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.76-7.61(m,2H),7.57-7.44(m,2H),7.07-6.85(m,3H),4.90-4.61(m,2H),4.38-4.24(m,1H),4.21-4.01(m,1H),3.88-3.77(m,3H),3.62-3.45(m,1H),3.05-2.84(m,2H),1.57-1.36(m,3H);[M+H]=505.22。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74-7.44(m,4H),7.05-6.89(m,
2H),6.81-6.66(m,1H),5.22-4.93(m,1H),4.88-4.59(m,2H),4.40-4.29(m,1H),4.13-3.99(m,3H),3.90-3.75(m,3H),3.63-3.43(m,1H),2.98(br s,1H),2.84(br s,1H),1.53-1.44(m,1.5H),1.29-1.21(m,1.5H);[M+H]=501.27。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73-7.39(m,4H),7.12(q,J=8.3Hz,2H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),5.19-4.57(m,1H),4.37-4.19(m,1H),4.16-3.98(m,3H),3.96-3.31(m,2H),3.04-2.69(m,2H),2.13-1.83(m,4H),0.98-0.57(m,6H);[M+H]=465.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.33-8.09(m,1H),7.94(ddt,J=4.11,4.11,8.80,17.41,1H),7.70-7.29(m,3H),6.88-6.59(m,1H),5.13-4.57(m,2H),4.51-4.19(m,2H),4.09-3.98(m,3H),3.82-3.17(m,3H),1.54-1.40(m,2H),1.21(d,J=6.26Hz,1H);[M+H]=490.19。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.29-8.11(m,1H),8.03-7.85(m,1H),7.77-7.64(m,1H),7.60-7.34(m,2H),7.10-6.85(m,1H),5.11-4.61(m,2H),4.54-4.41(m,1H),4.38-4.17(m,1H),3.60-3.38(m,2H),3.30(d,J=4.70Hz,1H),1.54-1.45(m,2H),1.21(d,J=6.26,1H);[M+H]=494.17。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.98-8.70(m,1H),8.54-7.85(m,2H),7.81-7.53(m,2H),7.41-7.23(m,1H),7.09-6.73(m,1H),5.12-4.56(m,2H),4.40-3.96(m,2H),3.60-3.36(m,1H),3.02-2.66(m,2H),1.56-1.34(m,3H);[M+H]=476.15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40-8.04(m,2H),7.89(dd,J=
3.9,9.0Hz,1H),7.65(ddd,J=1.0,5.2,7.9Hz,1H),7.56-7.44(m,1H),7.26-7.15(m,1H),5.19-4.59(m,1H),4.36-4.20(m,1H),4.14-3.92(m,4H),3.65-3.35(m,1H),3.04-2.69(m,2H),2.66-2.36(m,4H),2.16-1.97(m,1H),1.86-1.54(m,1H);[M+H]=450.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.03-8.80(m,1H),8.53(t,J=4.7Hz,1H),7.98(br s,1H),7.82(s,1H),7.69-7.52(m,2H),7.45-7.33(m,1H),6.90-6.63(m,1H),5.16-4.52(m,2H),4.45-4.25(m,1H),4.19-3.97(m,4H),3.96-3.45(m,1H),3.05-2.82(m,2H),1.53-1.39(m,2H);[M+H]=472.24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.76-7.54(m,1H),7.41-7.12(m,1H),7.05-6.80(m,1H),5.04-4.55(m,2H),4.33-4.05(m,2H),4.03-3.77(m,1H),3.61-3.37(m,1H),2.95-2.58(m,2H),1.99-1.80(m,6H),1.71(br s,1H),1.55-1.05(m,6H);[M+H]=481.30。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.64-7.49(m,1H),7.40-7.10(m,1H),6.83-6.55(m,1H),5.06-4.47(m,2H),4.33-4.08(m,2H),4.08-3.94(m,3H),3.94-3.77(m,1H),3.58-3.34(m,1H),2.98-2.56(m,2H),1.90(d,J=9.4Hz,6H),1.78-1.72(m,1H),1.54-1.04(m,6H);[M+H]=477.35。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.42(s,0.5H),8.41-8.31(m,1H),8.23(s,0.5H),7.93-7.85(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.73-7.64(m,1H),7.21-7.11(m,1H),7.08-6.91(m,1H),5.07(d,J=16.4Hz,1H),4.84-4.73(m,1H),4.37-4.30(m,1H),4.19-4.11(m,1H),3.62-3.45(m,1H),3.00(q,J=5.7Hz,1H),2.88(q,J=8Hz,1H),1.58-1.42(m,3H);[M+H]=476.25。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.41(s,0.5H),8.40-8.32(m,1H),8.22(s,0.5H),7.93-7.84(m,1H),7.83-7.73(m,1H),7.65-7.52(m,1H),7.20-7.09(m,1H),6.84-6.64(m,1H),5.25-4.98(m,1H),4.85-4.60(m,2H),4.39-4.30(m,1H),4.11-3.97(m,3H),3.62-3.45(m,1H),3.08-2.92(m,1H),2.89-2.82(m,1H),1.49(q,J=6.9Hz,3H);[M+H]=472.31。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.87-8.44(m,1H),7.78(br s,1H),7.62-7.44(m,1H),7.38(s,1H),6.83-6.56(m,1H),5.04-4.48(m,2H),4.34-4.09(m,1H),4.07-3.97(m,3H),3.94-3.26(m,2H),3.13-2.60(m,2H),1.48-1.07(m,5H);[M+H]=472.31。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.71-8.57(m,2H),7.97-7.64(m,2H),7.56(dd,J=6.3,19.6Hz,2H),7.14-6.81(m,1H),5.15-4.62(m,2H),4.45-4.25(m,1H),4.23-4.02(m,1H),3.68-3.39(m,1H),3.10-2.84(m,2H),1.56-1.36(m,3H);[M+H]=476.22。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.70-8.53(m,2H),7.94-7.47(m,4H),6.88-6.57(m,1H),5.18-4.54(m,2H),4.46-4.26(m,1H),4.16-3.98(m,3H),3.72-3.41(m,1H),3.07-2.82(m,2H),1.57-1.36(m,3H),1.32-1.19(m,1H);[M+H]=472.27。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.81-7.69(m,1H),7.45-7.18(m,1H),7.18-6.93(m,1H).5.35-5.01(m,1H),4.77-4.45(m,1H),4.40-4.16(m,2H),4.14-3.81(m,5H),3.71-3.44(m,3H),3.02-2.62(m,2H),2.35-2.05(m,2H),1.92-1.71(m,2H),1.57-1.38(m,2H),1.37-1.18(m,1H),1.08(d,J=6.3Hz,1H);[M+H]=479.34。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.44-8.30(m,1H),8.17(s,1H),8.05(dd,J=5.1,9.0Hz,1H),7.82(d,J=5.1Hz,2H),7.59-7.37(m,1H),5.64-5.28(m,1H),4.89-4.47(m,1H),4.38-4.12(m,1H),4.11-3.73(m,1H),3.65-3.30(m,1H),2.89-2.53(m,2H),1.39-0.89(m,3H);[M+H]=494.30。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80-7.66(m,2H),7.65-7.47(m,2H),7.13(q,J=8.0Hz,2H),7.04-6.90(m,1H),5.10-4.78(m,1H),4.59-4.37(m,2H),4.37-4.27(m,1H),4.13(五重峰,J=7.0Hz,1H),3.65-3.43(m,1H),3.09-2.71(m,2H);[M+H]=479.22。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.43-8.04(m,2H),7.98-7.84(m,
1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.60-7.41(m,1H),6.96(dd,J=8.8,19.8Hz,1H),5.12-4.76(m,1H),4.58-4.26(m,3H),4.25-4.02(m,1H),3.69-3.43(m,1H),3.00(t,J=5.3Hz,1H),2.93-2.73(m,1H);[M+H]=480.23。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.45-8.32(m,1H),8.19(s,1H),7.90-7.76(m,3H),7.23-7.08(m,1H),5.50-5.23(m,1H),4.83-4.55(m,1H),4.38-4.12(m,1H),4.09-3.95(m,1H),3.90-3.73(m,3H),3.64-3.33(m,1H),2.87-2.55(m,2H),1.41-1.20(m,2H),0.95(d,J=6.3Hz,1H);[M+H]=490.24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.51(dd,J=5.9.9.0Hz,1H),7.93-7.64(m,2H),7.48(d,J=11.7Hz,1H),7.39-7.28(m,1H),7.00(dd,J=9.0,18.4Hz,1H),5.13-4.66(m,2H),4.47-4.24(m,1H),4.23-4.00(m,1H),3.71-3.30(m,1H),3.13-2.81(m,2H),2.61(d,J=5.9Hz,3H),1.53-1.41(m,3H);[M+H]=490.28。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.50(dd,J=5.7.8.8Hz,1H),7.92-7.65(m,1H),7.64-7.55(m,1H),7.48(d,J=11.7Hz,1H),7.39-7.27(m,1H),6.86-6.62(m,1H),5.16-4.59(m,2H),4.47-4.24(m,1H),4.19-3.97(m,4H),3.67-3.41(m,1H),3.04-2.79(m,2H),2.61(d,J=6.3Hz,3H),1.56-1.17(m,3H);[M+H]=486.37。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.44-8.12(m,2H),7.93-7.81(m,1H),7.79-7.63(m,2H),7.11-6.86(m,1H),5.15-4.60(m,2H),4.53-4.23(m,1H),4.22-3.34(m,2H),3.09-2.72(m,2H),1.57-1.08,[M+H]=510.21。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.42-8.09(m,2H),7.94-7.67(m,2H),7.67-7.50(m,1H),6.90-6.47(m,1H),5.18-4.58(m,2H),4.50-4.25(m,1H),4.22-3.92(m,4H),3.87-3.35(m,1H),3.17-2.66(m,2H),1.56-1.15(m,3H);[M+H]=506.26。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.24-8.03(m,1H),8.02-7.87(m,2H),7.70(t,J=9.4Hz,1H),7.11-6.87(m,1H),5.15-4.63(m,2H),4.50-4.23(m,1H),4.17-4.09(m,1H),4.09-3.92(m,3H),3.68-3.32(m,1H),3.08-2.75(m,2H),1.50(q,J=6.0,Hz,3H);[M+H]=524.36。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.24-8.02(m,1H),8.02-7.82(m,2H),7.60(t,J=8.6Hz,1H),6.88-6.55(m,1H),5.18-4.58(m,2H),4.46-4.27(m,1H),4.20-3.92(m,6H),3.72-3.36(m,1H),3.04-2.72(m,2H),1.49(q,J=6.8Hz,2H),1.30-1.18(m,2H);[M+H]=520.33。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.11(d,J=13.3Hz,1H),7.84-7.63(m,2H),7.49(s,1H),7.00(dd,J=8.8,18.6Hz,1H),4.99-4.55(m,2H),4.41-4.04(m,1H),3.94-3.68(m,1H),3.49(q,J=5.5Hz,1H),2.98-2.61(m,2H),1.53-1.44(m,2H),1.26(d,J=6.3Hz,1H);[M+H]=512.24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.13-7.97(m,1H),7.81-7.65(m,1H),7.64-7.37(m,2H),6.81-6.48(m,1H),4.96-4.45(m,2H),4.37-4.12(m,1H),4.11-3.92(m,3H),3.89-3.30(m,2H),2.93-2.51(m,2H),1.49-1.35(m,2H),1.29-1.13(m,1H);[M+H]=508.34。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.33(s,1H),8.26-8.18(m,1H),7.97-7.81(m,1H),7.62(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.58-7.44(m,1H),6.85-6.73(m,1H),4.93-4.68(m,3H),4.46-4.26(m,2H),4.12(s,3H),1.55-1.44(m,3H);[M+H]=476.17。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.35(s,1H),8.23(t,J=4.9Hz,1H),7.98-7.80(m,1H),7.73(dd,J=3.1,9.0Hz,1H),7.61-7.43(m,1H),7.09-6.97(m,1H),4.98-4.70(m,3H),4.44-4.29(m,2H),1.56-1.48(m,3H);[M+H]=480.16。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.28-8.08(m,1H),7.99-7.87(m,1H),7.70-7.36(m,3H),6.86-6.70(m,1H),5.29-5.11(m,1H),4.83-4.58(m,2H),4.44-4.22(m,2H),4.12(d,J=2.0Hz,3H),1.54-1.45(m,3H);[M+H]=476.17。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.00-8.78(m,1H),8.57-8.41(m,1H),8.05-7.88(m,1H),7.84-7.51(m,2H),7.40-7.30(m,1H),6.83-6.64(m,1H),5.19-4.54(m,2H),4.45-4.23(m,1H),4.18-3.95(m,3H),3.94-3.40(m,1H),3.04-2.79(m,3H),1.58-1.34(m,3H);[M+H]=472.18。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.09-8.92(m,1H),8.24-7.81(m,1H),7.81-7.65(m,2H),7.61(t,J=8.4Hz,1H),6.85-6.63(m,1H),5.20-4.59(m,2H),4.50-4.27(m,1H),4.26-3.98(m,4H),3.98-3.42(m,1H),3.13-2.71(m,2H),1.54-1.20(m,3H);[M+H]=540.27。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.08-8.89(m,1H),8.16(d,J=2.7Hz,1H),7.96-7.63(m,3H),7.09-6.87(m,1H),5.18-4.65(m,
2H),4.50-3.83(m,2H),3.69-3.44(m,1H),3.16-2.76(m,2H),1.57-1.17(m,3H);[M+H]=544.18。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.73-8.60(m,1H),8.01-7.86(m,2H),7.73-7.57(m,2H),7.03-6.84(m,1H),5.08-4.58(m,2H),4.42-3.81(m,2H),3.63-3.38(m,1H),3.05-2.69(m,2H),1.50-1.37(m,3H);[M+H]=544.12。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.67(d,J=5.5Hz,1H),7.98-7.84(m,2H),7.71-7.58(m,1H),7.58-7.48(m,1H),6.78-6.57(m,1H),5.10-4.54(m,2H),4.40-4.19(m,1H),4.17-3.93(m,4H),3.91-3.38(m,1H),3.00-2.73(m,2H),1.48-1.36(m,2H),1.27-1.13(m,1H);[M+H]=540.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.50-8.30(m,2H),8.17-8.09(m,1H),7.98-7.79(m,2H),7.57(dd,J=4.1,8.8Hz,1H),5.64-5.49(m,1H),4.81-4.53(m,2H),4.49-4.09(m,2H),1.46-1.33(m,3H);[M+H]=480.16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.51-8.27(m,2H),8.00-7.77(m,3H),7.24(dd,J=4.7,9.0Hz,1H),5.55-5.41(m,1H),4.82-4.11(m,4H),3.95(d,J=2.7Hz,3H),1.41-1.32(m,3H);[M+H]=476.20。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.56(dd,J=3.3,15.1Hz,1H),8.44(d,J=5.1Hz,1H),8.10-7.84(m,2H),7.70(t,J=9.2Hz,1H),7.07-6.89(m,1H),5.14-4.64(m,2H),4.48-4.26(m,1H),4.25-4.01(m,1H),3.92-3.44(m,1H),3.09-2.77(m,2H),1.57-1.42(m,2H),
1.31-1.19(m,1H);[M+H]=494.10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.64-8.36(m,2H),8.10-7.82(m,2H),7.60(t,J=8.4Hz,1H),6.84-6.64(m,1H),5.15-4.98(m,1H),4.89-4.58(m,1H),4.46-4.30(m,1H),4.24-3.98(m,3H),3.94-3.77(m,1H),3.68-3.43(m,1H),3.06-2.75(m,2H),1.55-1.41(m,2H),1.29-1.17(m,1H);[M+H]=490.30。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.94(br s,1H),8.55(br s,1H),8.09-7.91(m,1H),7.84-7.66(m,1H),7.63(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.49-7.33(m,1H),6.86-6.74(m,1H),4.95-4.70(m,3H),4.49-4.27(m,2H),4.18-4.07(m,3H),1.52(dd,J=6.7,10.6Hz,3H);[M+H]=458.16。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.94(br s,1H),8.56(br s,1H),8.01(dd,J=7.6,19.0Hz,1H),7.85-7.63(m,2H),7.50-7.35(m,1H),7.05(d,J=9.0Hz,1H),5.00-4.65(m,3H),4.50-4.24(m,2H),1.58-1.49(m,3H);[M+H]=462.07。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.66-7.45(m,4H),7.14-6.99(m,2H),6.79-6.63(m,1H),4.88-4.64(m,3H),4.42-4.20(m,2H),4.05(d,J=1.8Hz,3H),1.51-1.38(m,3H);[M+H]=275.30。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71-7.44(m,4H),7.14-7.03(m,2H),7.02-6.89(m,1H),4.91-4.66(m,3H),4.40-4.22(m,2H),1.52-1.41(m,3H);[M+H]=479.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.04-8.91(m,1H),8.52(d,J=2.3Hz,1H),8.47-8.36(m,1H),8.19(qdd,J=2.1,10.3,18.2Hz,1H),8.01-7.87(m,1H),7.30-7.16(m,1H),5.63-5.39(m,1H),4.86-4.58(m,2H),4.62-4.12(m,3H),3.99-3.92(m,3H),1.46-1.25(m,3H);[M+H]=476.21。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.29-8.08(m,2H),7.90-7.73(m,1H),7.69-7.59(m,2H),7.46(dddd,J=2.9,7.6,9.1,14.1Hz,1H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),4.85-4.64(m,3H),4.46-4.25(m,2H),1.45(d,J=6.4Hz,3H);[M+H]=446.00。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.77(s,1H),8.50-8.39(m,1H),7.90-7.75(m,1H),7.70(s,1H),7.66(dd,J=3.0,8.8Hz,1H),6.88-6.73(m,1H),5.00-4.68(m,3H),4.55-4.28(m,2H),4.22-4.04(m,3H),1.60-1.47(m,3H);[M+H]=480.10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.52-8.21(m,1H),7.76-7.47(m,3H),7.10-6.92(m,1H),6.88-6.70(m,1H),4.96-4.67(m,3H),4.51-4.25(m,2H),4.13(s,3H),2.59-2.43(m,3H),1.57-1.44(m,3H);[M+H]=472.6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.14-8.34(m,2H),8.29-8.05(m,1H),7.93-7.70(m,2H),7.64(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.47(dd,J=4.5,8.4Hz,1H),6.97-6.72(m,1H),4.97-4.70(m,2H),4.52-4.37(m,1H),4.36-4.06(m,3H),1.74-1.46(m,3H);[M+H]=525.99。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.82-7.58(m,5H),7.53-7.43(m,
1H),7.09-6.76(m,1H),5.32-4.85(m,1H),4.85-4.65(m,1H),4.63-3.95(m,1H),3.67-3.38(m,2H),3.07-2.70(m,2H),1.57-1.41(m,3H);[M+H]=543.05。
1H NMR(400MHz,CDC]3)δ=9.04(t,J=2.5Hz,1H),8.25-8.08(m,1H),7.94-7.68(m,3H),7.10-6.96(m,1H),4.99-4.74(m,3H),4.49-4.31(m,2H),1.60-1.45(m,3H);[M+H]=530.13。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.87-7.67(m,3H),7.66-7.44(m,2H),6.87-6.65(m,1H),5.39-5.10(m,1H),5.01-4.63(m,2H),4.19-3.94(m,4H),3.71-3.35(m,2H),3.05-2.67(m,2H),1.60-1.40(m,3H);[M+H]=539.18。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.34-8.14(m,2H),7.96-7.79(m,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.59-7.44(m,1H),7.28(d,J=1.2Hz,1H),4.92-4.68(m,2H),4.44-4.25(m,2H),4.10(s,3H),2.90-2.45(m,4H),2.24-2.01(m,1H),1.95-1.59(m,1H);[M+H]=436.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.38-8.16(m,2H),7.98-7.79(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.53(dddd,J=2.9,7.7,9.0,14.8Hz,1H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),4.83(d,J=16.0Hz,2H),4.45-4.34(m,1H),4.34-4.23(m,1H),4.11(d,J=1.6Hz,3H),4.01-3.69(m,4H),2.62-2.27(m,2H),2.10-1.77(m,2H);[M+H]=466.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.38-8.14(m,2H),7.99-7.80(m,1H),7.65(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.61-7.42(m,1H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),4.95-4.73(m,2H),4.56-4.28(m,4H),4.12(s,3H);[M+H]=461.96。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.37-8.00(m,2H),7.74-7.50(m,2H),7.39-7.21(m,1H),6.91-6.68(m,1H),4.96-4.66(m,3H),4.53-4.27(m,2H),4.12(s,3H),1.57-1.39(m,3H);[M+H]=476.21。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.37-7.99(m,2H),7.78-7.70(m,1H),7.70-7.56(m,1H),7.33-7.26(m,1H),7.07-6.97(m,1H),5.00-4.69(m,3H),4.50-4.25(m,2H),1.57-1.48(m,3H);[M+H]=480.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.49-8.24(m,2H),7.98-7.74(m,2H),7.62(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),7.22-7.10(m,1H),6.89-6.67(m,1H),4.99-4.64(m,3H),4.51-4.22(m,2H),4.13(s,3H),1.58-1.40(m,3H);[M+H]=458.16。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.55-8.26(m,2H),8.00-7.64(m,3H),7.24-7.14(m,1H),7.11-6.94(m,1H),4.99-4.65(m,3H),4.46-4.23(m,2H),1.61-1.47(m,3H);[M+H]=462.22。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.84-8.72(m,1H),7.98-7.81(m,1H),7.79-7.59(m,2H),7.33-7.18(m,1H),7.09-6.92(m,1H),4.99-4.73(m,3H),4.47-4.27(m,2H),2.61(d,J=2.3Hz,3H),1.61-1.45(m,3H);[M+H]=476.13。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.83-8.73(m,1H),7.95-7.80(m,1H),7.75(d,J=1.6Hz,1H),7.67-7.57(m,1H),7.34-7.19(m,1H),6.93-6.68(m,1H),4.95-4.71(m,3H),4.47-4.27(m,2H),4.11(d,J=1.6Hz,3H),2.60(d,J=2.3Hz,3H),1.57-1.43(m,3H);[M+H]=472.18。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80-7.62(m,2H),7.45-7.35(m,3H),7.11-6.91(m,2H),5.03-4.68(m,3H),4.56-4.16(m,2H),1.58-1.47(m,3H);[M+H]=479.10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.78-7.58(m,2H),7.48-7.34(m,3H),7.06-6.92(m,1H),6.87-6.70(m,1H),4.99-4.64(m,3H),4.49-4.24(m,2H),4.12(d,J=2.0Hz,3H),1.58-1.46(m,3H);[M+H]=475.22。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.94-7.65(m,4H),7.37-7.18(m,1H),7.12-6.89(m,2H),5.00-4.60(m,4H),4.48-4.24(m,3H),1.55-1.49(m,3H);[M+H]=478.6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.92-7.75(m,2H),7.73-7.57(m,2H),7.38-7.15(m,1H),6.89-6.58(m,2H),5.02-4.69(m,3H),4.53-4.27(m,2H),4.21-4.06(m,3H),1.55-1.48(m,3H);[M+H]=475.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.31(br s,1H),8.08-7.92(m,1H),7.75-7.62(m,2H),7.25-6.98(m,2H),5.01-4.69(m,3H),4.58-4.25(m,2H),2.63-2.39(m,3H),1.70-1.38(m,3H);[M+H]=476.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.42-8.20(m,1H),8.11-7.83(m,1H),7.67(tt,J=0.9,8.3Hz,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.25-7.14(m,1H),6.79(ddd,J=2.5,8.9,12.0Hz,1H),4.97-4.69(m,3H),4.51-4.26(m,2H),2.62-2.41(m,3H),1.64-1.41(m,3H);[M+H]=472.18。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.44-8.28(m,1H),8.24(dd,J=4.9,7.2Hz,1H),7.81-7.64(m,2H),7.54-7.39(m,1H),7.09-6.95(m,2H),5.06-4.65(m,3H),4.49-4.13(m,2H),2.42(d,J=9.4Hz,3H),1.59-1.41(m,3H);[M+H]=476.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.51-8.33(m,1H),8.28(dd,J=5.1,9.0Hz,1H),7.98-7.88(m,1H),7.77-7.61(m,1H),7.30-7.11(m,2H),5.60-5.41(m,1H),4.78-4.55(m,2H),4.50-4.31(m,1H),4.31-4.13(m,1H),3.99-3.93(m,3H),2.38(d,J=7.4Hz,3H),1.43-1.29(m,3H);[M+H]=472.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.58-8.29(m,1H),7.92(ddd,J=2.0,3.7,8.8Hz,1H),7.88-7.78(m,1H),7.48-7.30(m,1H),7.32-
7.18(m,1H),6.73(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),5.62-5.34(m,2H),4.81-4.54(m,2H),4.50-4.18(m,2H),4.06-3.85(m,6H),1.48-1.27(m,3H);[M+H]=488.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.56-8.34(m,1H),8.19-8.05(m,1H),7.91-7.74(m,1H),7.57(dd,J=7.0,9.0Hz,1H),7.48-7.30(m,1H),6.76-6.73(m,1H),5.69-5.44(m,1H),4.82-4.61(m,2H),4.49-4.09(m,2H),3.91(d,J=10.2Hz,3H),1.54-1.30(m,3H);[M+H]=492.17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.61-8.37(m,1H),8.20(dd,J=2.5,6.1Hz,1H),7.96-7.82(m,1H),7.51-7.38(m,1H),7.31-7.08(m,1H),5.58-5.41(m,1H),4.79-4.52(m,2H),4.53-4.14(m,2H),4.00-3.83(m,3H),1.40-1.33(m,2H);[M+H]=488.22。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.42-8.12(m,2H),7.86-7.53(m,3H),6.88-6.70(m,1H),4.94-4.68(m,3H),4.47-4.26(m,2H),4.12(s,3H),2.36(s,3H),1.58-1.41(m,3H);[M+H]=472.26。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.17-8.06(m,2H),8.02-7.87(m,1H),7.83-7.72(m,1H),7.56(dd,J=3.7,9.2Hz,1H),5.69-5.45(m,2H),4.77-4.49(m,3H),4.44-4.11(m,3H),3.84(d,J=2.0Hz,4H),1.50-1.19(m,3H);[M+H]=465.34。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.98-7.83(m,2H),7.29-7.16(m,2H),5.55-5.42(m,1H),4.73-4.50(m,2H),4.45-4.13(m,2H),3.95(dd,J=1.2,2.7Hz,3H),3.57(d,J=4.3Hz,3H),2.34-2.27(m,3H),1.43-1.27(m,3H);[M+H]=475.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.98-7.87(m,1H),7.53-7.35(m,1H),7.30-7.16(m,2H),5.57-5.41(m,1H),4.96-4.71(m,2H),4.66-4.38(m,3H),4.34-4.08(m,5H),3.99-3.91(m,3H),3.61-3.44(m,3H),2.40-2.12(m,3H),1.46-1.28(m,3H);[M+H]=475.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.17-8.07(m,1H),8.01-7.86(m,1H),7.56(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),7.31-7.16(m,1H),5.57(td,J=6.3,12.5Hz,1H),4.72-4.55(m,2H),4.40-4.10(m,2H),3.58(d,J=4.7Hz,3H),2.35-2.25(m,3H),1.46-1.28(m,3H);[M+H]=479.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.56-8.51(m,1H),8.45-8.40(m,1H),8.07-7.85(m,4H),7.35-7.16(m,1H),5.63-5.37(m,1H),4.81-4.55(m,2H),4.52-4.20(m,2H),4.06-3.88(m,3H),1.49-1.27(m,3H);[M+H]=482.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.01-7.82(m,4H),7.78-7.60(m,2H),7.29-7.17(m,1H),5.57-5.41(m,1H),5.24-4.87(m,2H),4.73-4.12(m,2H),4.01-3.91(m,3H),1.41-1.33(m,3H);[M+H]=482.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.86(td,J=1.3,9.2Hz,1H),8.59-8.41(m,1H),8.41-8.30(m,1H),8.13-7.96(m,1H),7.95-7.86(m,1H),7.25(dd,J=5.3,9.2Hz,1H),5.58-5.41(m,1H),4.82-4.18(m,4H),4.01-3.90(m,3H),1.49-1.25(m,3H);[M+H]=526.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.91-8.80(m,1H),8.59-8.45(m,1H),8.45-8.30(m,1H),8.20-8.10(m,1H),8.09-7.92(m,1H),
7.63-7.50(m,1H),5.67-5.47(m,1H),4.89-4.62(m,2H),4.54-4.14(m,2H),1.47-1.30(m,3H);[M+H]=530.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.84-8.57(m,2H),8.34-7.99(m,3H),7.60(dd,J=4.3,9.0Hz,1H),5.60(td,J=6.1,12.4Hz,1H),4.86-4.68(m,2H),4.59-4.16(m,5H),2.69(s,3H),1.52-1.32(m,3H);[M+H]=476.2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.84-8.58(m,2H),8.32-8.04(m,2H),8.01-7.87(m,1H),7.27(dd,J=5.1,8.6Hz,1H),5.65-5.40(m,2H),4.91-4.63(m,3H),4.61-4.16(m,4H),4.06-3.92(m,3H),2.69(s,3H),1.39(t,J=5.5Hz,3H);[M+H]=472.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.04-8.90(m,1H),8.59-8.36
(m,2H),8.29-8.09(m,1H),7.97-7.78(m,1H),7.32-7.14(m,1H),5.57-5.39(m,1H),4.82-4.58(m,2H),4.52-4.25(m,2H),3.98-3.92(m,3H),1.44-1.29(m,3H);[M+H]=476.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.51-8.24(m,2H),8.00-7.78(m,3H),7.25(d,J=5.9Hz,1H),5.49(d,J=6.7Hz,1H),4.78-4.53(m,2H),4.51-4.18(m,2H),3.96(br s,3H),1.38(d,J=5.9Hz,3H);[M+H]=476.02。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.09-7.86(m,2H),7.74(dd,J=2.3,4.3Hz,1H),7.30-7.17(m,1H),6.40-6.34(m,1H),5.49(dd,J=6.3,12.5Hz,1H),4.74-4.53(m,2H),4.45-4.14(m,2H),3.98-3.86(m,3H),3.82(d,J=3.1Hz,3H),1.48-1.29(m,3H);[M+H]=461.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.19-8.06(m,1H),8.03-7.85(m,1H),7.66-7.45(m,2H),7.27(d,J=11.3Hz,1H),5.57(td,J=6.3,12.5Hz,1H),4.80-4.52(m,2H),4.42-4.12(m,2H),3.67(d,J=5.5Hz,3H),1.61-1.18(m,3H);[M+H]=465.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.17-8.11(m,1H),8.09-7.92(m,1H),7.76(dd,J=2.3,4.7Hz,1H),7.58(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),6.45-6.32(m,1H),5.59(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.80-4.54(m,2H),4.41-4.14(m,2H),3.84(d,J=3.1Hz,3H),1.46-1.37(m,3H);[M+H]=465.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.14(dd,J=7.4,9.0Hz,1H),7.67-7.26(m,4H),5.69-5.47(m,1H),4.92-4.59(m,2H),4.30-4.08(m,2H),3.72-3.61(m,3H),1.47-1.32(m,3H);[M+H]=465.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.47-8.27(m,1H),8.18-8.07(m,1H),7.87-7.61(m,2H),7.57(dd,J=5.5,9.0Hz,1H),5.63-5.51(m,1H),4.80-4.58(m,2H),4.49-4.15(m,2H),2.46(dd,J=2.9,6.1Hz,2H),1.44-1.35(m,3H);[M+H]=494.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.42-8.26(m,1H),7.96-7.88(m,1H),7.85-7.59(m,2H),7.25(dd,J=6.7,9.4Hz,1H),5.56-5.44(m,1H),4.79-4.55(m,2H),4.48-4.16(m,2H),4.02-3.88(m,3H),2.45(dd,J=3.1,6.3Hz,3H),1.44-1.32(m,3H);[M+H]=490.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.99-7.88(m,1H),7.87-7.77(m,1H),7.77-7.63(m,1H),7.56(d,J=1.6Hz,1H),7.32-7.12(m,1H),5.63-5.40(m,1H),5.11-4.87(m,1H),4.76-4.50(m,1H),4.39-
4.13(m,2H),4.01-3.90(m,3H),2.30-2.15(m,1H),1.46-1.28(m,2H);[M+H]=490.27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=1.34-1.43(m,3 H)2.35-2.46(m,3 H)3.95-4.00(m,3 H)4.18-4.47(m,2 H)4.58-4.76(m,2 H)5.42-5.58(m,1 H)7.16-7.33(m,1 H)7.81-7.97(m,2 H)7.99-8.17(m,1 H)8.35(dd,J=7.04,3.13Hz,1 H);[M+H]=490.27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=1.38-1.44(m,3 H)2.36-2.46(m,3 H)4.15-4.45(m,2 H)4.59-4.83(m,2 H)5.51-5.65(m,1 H)7.49-7.64(m,1 H)7.82-7.95(m,1 H)8.02-8.18(m,2 H)8.35(dd,J=6.65,2.74Hz,1 H);[M+H]=494.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.43-8.20(m,1H),7.92-7.86
(m,1H),7.85-7.75(m,2H),7.68(dd,J=4.5,8.4Hz,1H),7.41-7.25(m,3H),5.56-5.42(m,1H),4.80-4.56(m,2H),4.52-4.12(m,2H),4.04-3.76(m,3H),1.53-1.27(m,3H);[M+H]=528.42。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.53-8.26(m,2H),8.04-7.77(m,3H),7.39-7.24(m,1H),5.64-5.35(m,1H),4.85-4.19(m,4H),3.95-3.83(m,3H),1.48-1.24(m,3H);[M+H]=529.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.51-8.28(m,2H),8.08-7.79(m,3H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),5.53(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.67(d,J=16.0Hz,3H),4.55-4.21(m,4H),1.42(dd,J=2.7,6.3Hz,3H);[M+H]=499.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.38-8.16(m,1H),8.00(dd,J
=2.2,9.2Hz,1H),7.90(dd,J=2.3,4.7Hz,1H),7.88-7.69(m,2H),7.59(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),7.40-7.18(m,2H),5.53(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.66(d,J=6.3Hz,3H),4.45-4.21(m,4H),1.42(dd,J=2.0,6.3Hz,3H);[M+H]=498.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.46-8.26(m,2H),8.18-8.09(m,1H),7.90-7.74(m,1H),7.57(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),5.57(qd,J=6.1,12.2Hz,1H),4.79-4.57(m,2H),4.48-4.14(m,2H),2.41-2.30(m,3H),1.47-1.32(m,3H);[M+H]=494.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.44-8.26(m,2H),7.95-7.89(m,1H),7.88-7.74(m,1H),7.29-7.17(m,1H),5.57-5.43(m,1H),4.76-4.55(m,2H),4.50-4.16(m,2H),3.98-3.94(m,3H),2.39-2.30(m,3H),1.43-1.29(m,3H);[M+H]=490.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.96-7.86(m,1H),7.70(d,J=3.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.29-7.16(m,1H),5.49(qd,J=6.4,12.8Hz,1H),4.74-4.53(m,2H),4.43-4.16(m,2H),3.98-3.94(m,3H),3.68(d,J=2.3Hz,3H),2.12(dd,J=2.5,5.7Hz,3H),2.01(dd,J=2.5,4.9Hz,3H),1.38(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=489.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.17-8.07(m,1H),7.73-7.52(m,2H),5.62-5.51(m,1H),4.72-4.59(m,2H),4.40-4.13(m,2H),3.68(d,J=2.3Hz,3H),2.18-1.97(m,6H),1.41(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=493.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=3.88-4.00(m,3 H)4.27-4.49(m,2 H)4.57-4.81(m,2 H)4.97(q,J=8.74Hz,2 H)7.15(dd,J=8.80,6.85Hz,1 H)7.54-7.75(m,2 H)7.93(dd,J=9.00,2.35Hz,1 H)8.36-8.58(m,2 H);[M+H]=458.2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=1.39-1.54(m,3 H)2.50-2.65(m,3 H)4.09(dd,J=6.06,2.54Hz,3 H)4.21-4.47(m,2 H)4.88-5.35(m,3 H)7.15(dt,J=9.00,1.76Hz,1 H)7.26-7.55(m,2 H)7.56-7.62(m,1 H)7.69-7.83(m,1 H)8.34-8.53(m,1 H);[M+H]=472.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=1.32-1.46(m,3 H)2.53(s,3 H)4.11-4.36(m,1 H)4.46-4.69(m,1 H)4.82-5.02(m,1 H)5.07-5.27(m,1 H)5.49-5.65(m,1 H)7.19(dd,J=5.87,1.96Hz,1 H)7.44-7.52(m,1 H)7.54-7.61(m,1 H)7.61-7.80(m,1 H)8.09-8.18(m,1 H)8.38-8.53(m,1 H);[M+H]=476.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.80-8.37(m,2H),7.90-7.72(m,
1H),7.66(dd,J=2.9,8.8Hz,1H),6.78(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),4.97-4.77(m,2H),4.58-4.29(m,4H),4.13(d,J=2.3Hz,3H);[M+H]=462.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.36-8.00(m,2H),7.73-7.57(m,2H),7.36-7.27(m,1H),6.77(dd,J=4.3,9.0Hz,1H),4.99-4.78(m,2H),4.54-4.32(m,4H),4.13(d,J=1.2Hz,3H);[M+H]=462.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.20-8.03(m,1H),8.02-7.89(m,2H),7.67-7.59(m,1H),6.87-6.74(m,1H),4.95-4.70(m,3H),4.49-4.23(m,2H),4.12(d,J=2.0Hz,3H),4.06(d,J=13.3Hz,3H),1.55-1.47(m,3H);[M+H]=506.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.23-8.03(m,1H),8.03-7.85(m,2H),7.80-7.69(m,1H),7.12-6.94(m,1H),4.98-4.73(m,3H),4.47-4.29(m,2H),4.06(d,J=13.3Hz,3H),1.56-1.47(m,3H);[M+H]=510.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.14(d,J=2.3Hz,1H),7.83-7.73(m,1H),7.70-7.40(m,2H),6.89-6.76(m,1H),5.13-4.95(m,1H),4.89-4.69(m,2H),4.66-4.45(m,1H),4.43-4.23(m,1H),4.22-3.91(m,6H),1.53-1.48(m,3H);[M+H]=506.27。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.23-8.14(m,1H),7.79-7.68(m,1H),7.68-7.52(m,2H),6.85-6.74(m,1H),4.94-4.72(m,3H),4.47-4.27(m,2H),4.12(d,J=2.3Hz,3H),4.06(s,3H),1.54-1.48(m,3H);[M+H]=506.00。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72-7.51(m,4H),7.14(dt,J=2.9,8.5Hz,2H),6.73(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),4.86(d,J=18.4Hz,2H),4.50-4.34(m,2H),4.09(d,J=2.0Hz,3H),3.94(d,J=6.7Hz,2H),1.27-1.14(m,1H),0.65-0.49(m,2H),0.39-0.18(m,2H);[M+H]=433.23。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.37-8.17(m,2H),8.00-7.76(m,1H),7.66-7.46(m,2H),6.73(dd,J=1.4,8.8Hz,1H),4.96-4.74(m,2H),4.49-4.31(m,2H),4.10(s,3H),3.94(d,J=6.7Hz,2H),1.28-1.13(m,1H),0.62-0.46(m,2H),0.37-0.22(m,2H);[M+H]=434.22。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.82-8.36(m,2H),7.86-7.63(m,2H),7.59(dd,J=2.9,8.8Hz,1H),6.74(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),4.87(d,J=16.0Hz,2H),4.51-4.35(m,2H),4.10(d,J=2.0Hz,3H),3.94
(d,J=6.7Hz,2H),1.31-1.13(m,1H),0.66-0.49(m,2H),0.39-0.23(m,2H);[M+H]=434.14。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.37-8.16(m,2H),7.97-7.80(m,1H),7.65-7.48(m,2H),6.72(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),4.95-4.75(m,2H),4.47-4.31(m,2H),4.11(s,3H),3.72-3.59(m,2H),0.93(d,J=1.6Hz,9H);[M+H]=450.37。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.75(s,1H),8.47-8.37(m,1H),7.87-7.64(m,2H),7.64-7.53(m,1H),6.73(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),5.07-4.70(m,2H),4.57-4.24(m,2H),4.11(d,J=2.0Hz,3H),3.72-3.62(m,2H),0.94(d,J=3.5Hz,9H);[M+H]=450.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80-7.57(m,4H),7.53-7.42(m,
2H),7.36-7.27(m,1H),6.89-6.67(m,1H),4.97-4.70(m,3H),4.55-4.27(m,2H),4.13(d,J=1.6Hz,3H),1.58-1.40(m,3H);[M+H]=457.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.79-7.49(m,4H),7.49-7.27(m,3H),6.74(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),4.98-4.77(m,2H),4.64(td,J=6.0,11.8Hz,1H),4.48-4.25(m,2H),4.16-3.99(m,3H),1.44-1.24(m,6H);[M+H]=403.09。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.38-8.16(m,2H),8.02-7.80(m,1H),7.61-7.46(m,2H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),4.92-4.76(m,2H),4.64(td,J=5.9,12.0Hz,1H),4.49-4.25(m,2H),4.10(s,3H),1.40-1.25(m,6H);[M+H]=422.21。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.81-8.38(m,2H),7.88-7.65(m,
2H),7.58(dd,J=3.1,9.0Hz,1H),6.87-6.63(m,1H),4.95-4.78(m,2H),4.65(dtd,J=2.5,6.1,12.2Hz,1H),4.50-4.28(m,2H),4.10(d,J=2.0Hz,3H),1.34(ddd,J=1.6,6.1,9.2Hz,6H);[M+H]=422.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.49-8.24(m,1H),7.74-7.49(m,3H),7.10-6.97(m,1H),6.74(d,J=9.0Hz,1H),4.93-4.78(m,2H),4.64(td,J=6.1,12.1Hz,1H),4.50-4.24(m,2H),4.10(s,3H),2.54(d,J=4.3Hz,3H);[M+H]=418.14。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.81-7.59(m,4H),7.51-7.27(m,3H),7.11-6.96(m,1H),5.02-4.66(m,3H),4.51-4.25(m,2H),1.58-1.48(m,3H);[M+H]=461.20。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.53(dd,J=2.0,5.9Hz,1H),7.90
-7.70(m,2H),7.62-7.55(m,1H),7.55-7.46(m,1H),7.46-7.37(m,1H),6.75(dd,J=1.2,9.0Hz,1H),4.94-4.76(m,2H),4.72-4.59(m,1H),4.48-4.29(m,2H),4.11-4.08(m,3H),2.67(d,J=2.7Hz,3H),1.41-1.30(m,6H);[M+H]=418.14。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.79-7.57(m,4H),7.52-7.27(m,3H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),6.25-5.85(m,1H),4.94-4.78(m,2H),4.49-4.23(m,4H),4.21-4.01(m,3H);[M+H]=425.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.39-8.18(m,2H),7.98-7.79(m,1H),7.64(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.53(dddd,J=2.7,7.6,9.0,13.5Hz,1H),6.76(dd,J=1.2,8.6Hz,1H),6.23-5.84(m,1H),4.84(dd,J=2.2,15.5Hz,2H),4.49-4.23(m,4H),4.11(s,3H);[M+H]=444.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.84-8.36(m,2H),7.90-7.60(m,3H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),6.28-5.85(m,1H),4.86(dd,J=3.1,15.7Hz,2H),4.57-4.21(m,4H),4.21-4.03(m,3H);[M+H]=444.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.48-8.29(m,1H),7.76-7.58(m,3H),7.10-6.98(m,1H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),6.26-5.85(m,2H),4.92-4.75(m,2H),4.51-4.21(m,4H),4.16-4.01(m,3H),2.54(d,J=3.9Hz,3H);[M+H]=440.07。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.55(br s,1H),7.96-7.70(m,1H),7.69-7.48(m,3H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),6.23-5.83(m,2H),4.96-4.74(m,2H),4.55-4.20(m,4H),4.12(dd,J=2.0,3.1Hz,3H),2.73(d,J=3.5Hz,3H);[M+H]=439.99。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80-7.28(m,8H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),4.85(d,J=19.6Hz,2H),4.75-4.60(m,1H),4.45(d,J=12.9Hz,2H),1.36(d,J=5.9Hz,6H);[M+H]=373.22。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.42-8.13(m,2H),8.02-7.80(m,1H),7.76-7.61(m,2H),7.60-7.45(m,1H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),4.83(d,J=15.3Hz,2H),4.77-4.61(m,1H),4.44(br s,2H),1.35(dd,J=2.3,5.9Hz,6H);[M+H]=392.15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.75(d,J=5.5Hz,1H),8.41(br s,1H),7.90-7.73(m,2H),7.74-7.57(m,2H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),4.85(d,J=14.9Hz,2H),4.70(qd,J=5.8,11.5Hz,1H),4.47(d,J=11.3Hz,2H),1.44-1.29(m,6H);[M+H]=392.33。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.54(d,J=5.9Hz,1H),7.96-7.76(m,1H),7.74-7.58(m,2H),7.59-7.41(m,2H),7.04(dd,J=1.2,8.6Hz,1H),4.85(d,J=15.3Hz,2H),4.76-4.62(m,1H),4.47(d,J=11.0Hz,2H),2.68(d,J=7.0Hz,3H),1.36(dd,J=2.0,6.3Hz,6H);[M+H]=388.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.49-8.29(m,1H),7.74-7.58(m,4H),7.10-6.94(m,2H),4.83(d,J=18.4Hz,2H),4.69(td,J=6.1,12.1Hz,1H),4.44(d,J=12.9Hz,2H),2.54(d,J=5.1Hz,3H),1.35(dd,J=3.3,6.1Hz,6H);[M+H]=388.16。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.42-8.18(m,1H),7.79-7.59(m,3H),7.43(td,J=8.6,13.7Hz,1H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),4.83(d,J=16.4Hz,2H),4.69(td,J=5.9,11.7Hz,1H),4.44(d,J=10.6Hz,2H),2.51(dd,J=2.9,5.3Hz,3H),1.35(dd,J=2.9,6.1Hz,6H);
[M+H]=406.13。
觀測之旋轉異構體:1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.36-8.20(m,1H),8.00(dd,J=2.2,9.2Hz,1H),7.90(dd,J=2.5,4.5Hz,1H),7.84-7.76(m,2H),7.59(dd,J=1.4,9.2Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),5.53(td,J=6.5,12.4Hz,1H),4.66(d,J=6.3Hz,2H),4.43-4.26(m,2H),3.23(s,3H),1.42(dd,J=1.6,6.3Hz,3H);[M+H]=498.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.37-8.18(m,1H),7.95(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.86-7.75(m,3H),7.38-7.27(m,3H),4.67(d,J=5.9Hz,2H),4.36(d,J=16.4Hz,2H),3.81(d,J=4.3Hz,2H),3.20(s,3H),0.87(d,J=2.3Hz,9H);[M+H]=472.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.48-8.44(m,1H),8.43-8.30
(m,1H),8.00-7.82(m,3H),7.54(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),5.52(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.64(d,J=16.8Hz,2H),4.46-4.20(m,2H),1.40(dd,J=1.6,6.3Hz,3H);[M+H]=446.04。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.97(dd,J=1.6,10.6Hz,1H),8.55-8.32(m,2H),8.19(tdd,J=2.3,10.2,16.4Hz,1H),7.98(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),7.88(dd,J=2.0,7.0Hz,1H),7.54(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),5.52(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.66(d,J=9.0Hz,2H),4.49-4.25(m,2H),1.40(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=445.96。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.48-8.31(m,1H),8.03-7.94(m,1H),7.89(dd,J=2.2,11.5Hz,1H),7.87-7.78(m,1H),7.68-7.57(m,1H),7.54(dd,J=3.1,9.0Hz,1H),7.18(d,J=7.4Hz,1H),5.52(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.73-4.56(m,2H),4.47-4.21(m,2H),1.40(dd,J=1.8,6.5Hz,3H);[M+H]=442.7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.42-8.24(m,1H),8.01-7.95(m,1H),7.89(dd,J=2.3,11.0Hz,1H),7.84-7.62(m,2H),7.54(dd,J=3.1,9.0Hz,1H),5.58-5.45(m,1H),4.68-4.57(m,2H),4.44-4.22(m,2H),2.45(dd,J=2.9,6.5Hz,3H),1.40(dd,J=1.6,6.3Hz,3H);[M+H]=460.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.34(dd,J=2.7,6.7Hz,1H),8.12-8.00(m,1H),8.00-7.94(m,1H),7.92-7.84(m,2H),7.54(dd,J=5.5,9.0Hz,1H),5.61-5.45(m,1H),4.64(d,J=5.9Hz,2H),4.46-4.20(m,2H),2.46-2.35(m,3H),1.41(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=460.48。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.48-8.33(m,1H),8.28(dd,J=5.3,8.8Hz,1H),8.02-7.94(m,1H),7.89(dd,J=2.3,7.8Hz,1H),7.76-7.64(m,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.20-7.07(m,1H),5.53
(qd,J=6.5,10.2Hz,1H),4.72-4.58(m,2H),4.46-4.22(m,2H),2.38(d,J=7.8Hz,3H),1.40(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=442.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.43-8.26(m,2H),8.00-7.95(m,1H),7.92-7.76(m,2H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),5.52(qd,J=6.3,10.2Hz,1H),4.64(d,J=15.3Hz,2H),4.46-4.15(m,2H),2.35(dd,J=1.2,7.8Hz,3H),1.40(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=460.17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.54-8.35(m,2H),8.07-7.73(m,4H),7.54(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),7.40-7.25(m,1H),5.52(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.78-4.50(m,2H),4.47-4.17(m,2H),1.40(dd,J=1.2,6.3Hz,3H);[M+H]=428.59。
觀測之旋轉異構體;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.38-8.17
(m,2H),7.95-7.86(m,2H),7.85-7.76(m,2H),7.72(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),4.72(d,J=7.8Hz,2H),4.40-4.25(m,2H),3.26-3.23(m,3H),3.08(d,J=8.6Hz,1H),1.98(br s,2H),1.77(br s,2H),1.59(br s,4H);[M+H]=454.28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.82(dd,J=2.0,11.3Hz,1H),8.50-8.31(m,1H),8.10(ddd,J=2.2,10.7,16.1Hz,1H),8.01-7.95(m,1H),7.88(dd,J=2.0,7.4Hz,1H),7.54(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.22-6.89(m,1H),5.53(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.65(d,J=8.6Hz,2H),4.47-4.22(m,2H),2.45(dd,J=1.6,2.7Hz,3H),1.40(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=460.11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.60(s,1H),8.49(d,J=1.6Hz,1H),8.09-7.94(m,2H),7.89(dd,J=2.2,7.6Hz,1H),7.54(dd,J=4.7,9.0Hz,1H),5.62-5.45(m,1H),4.66(d,J=5.5Hz,2H),4.45-4.22(m,2H),2.22(dd,J=2.2,8.8Hz,3H),1.41(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=460.06。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.73-8.48(m,2H),8.14-7.83(m,4H),7.55(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),5.53(td,J=6.0,12.3Hz,1H),4.79-4.60(m,2H),4.48-4.28(m,2H),2.62(d,J=2.3Hz,3H),1.40(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=442.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.56(d,J=2.3Hz,1H),8.06(s,1H),8.00-7.94(m,1H),7.92-7.85(m,2H),7.57-7.51(m,1H),5.59-5.47(m,1H),4.66(d,J=4.7Hz,2H),4.46-4.25(m,2H),2.43(dd,J=0.8,7.8Hz,3H),1.41(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=460.6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.04-7.97(m,2H),7.76(s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.19(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),4.90-4.78(m,3H),4.53-4.36(m,2H),3.07(d,J=1.2Hz,3H),1.54(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=480.16。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.53(dd,J=2.7,5.9Hz,1H),8.05-7.96(m,2H),7.93-7.76(m,1H),7.57(dd,J=2.0,18.0Hz,1H),7.48(ddd,J=2.3,6.0,8.1Hz,1H),7.19(d,J=8.6Hz,1H),4.91-4.77(m,3H),4.54-4.36(m,2H),3.07(s,3H),2.68(d,J=3.1Hz,3H),1.54(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=495.13。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.46-8.30(m,1H),8.24(dd,J=5.3,6.8Hz,1H),8.05-7.96(m,2H),7.81-7.66(m,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),7.05-6.99(m,1H),4.91-4.76(m,3H),4.53-4.35(m,2H),3.07(s,3H),2.42(d,J=10.6Hz,3H),1.54(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=495.13。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.77(d,J=1.6Hz,1H),8.44-
8.40(m,1H),8.06-7.96(m,2H),7.90-7.78(m,2H),7.69(s,1H),7.19(d,J=9.0Hz,1H),4.93-4.78(m,3H),4.54-4.38(m,2H),3.08(s,3H),1.55(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=499.12。
觀測之旋轉異構體:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.36-8.19(m,1H),8.12(d,J=7.0Hz,1H),8.05-7.96(m,2H),7.84-7.69(m,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),4.89-4.76(m,3H),4.51-4.35(m,2H),3.07(s,3H),2.42-2.34(m,3H),1.54(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=513.18。
觀測之旋轉異構體:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.60-8.43(m,1H),8.07-7.97(m,2H),7.77-7.63(m,2H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),4.91-4.76(m,3H),4.52-4.36(m,2H),3.07(d,J=2.0Hz,3H),2.58(d,J=3.1Hz,3H),1.54(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=495.21。
觀測之旋轉異構體:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18-8.13(m,1H),8.04-7.81(m,3H),7.47-7.38(m,1H),7.18(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),4.93-4.79(m,3H),4.53-4.37(m,2H),3.07(d,J=0.8Hz,3H),2.60-2.47(m,3H),1.55(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=513.15。
觀測之旋轉異構體:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.41-8.22(m,1H),8.05-7.96(m,2H),7.77-7.61(m,1H),7.43(td,J=8.6,13.3Hz,1H),7.18(d,J=9.0Hz,1H),4.90-4.77(m,3H),4.51-4.35(m,2H),3.07(d,J=2.0Hz,3H),2.51(dd,J=3.1,4.7Hz,3H),1.54(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=513.15。
觀測之旋轉異構體:1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.37-8.19(m,2H),7.86-7.77(m,2H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.32(dt,J=2.0,8.8Hz,2H),7.23-7.18(m,1H),4.70(br s,3H),4.38-4.19(m,2H),3.16(d,J=1.2Hz,2H),3.08(br s,2H),1.47(br s,3H);[M+H]=
469.44。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.60-8.41(m,1H),8.20(dd,J=2.3,5.9Hz,1H),8.03-7.94(m,1H),7.92-7.82(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.49-7.40(m,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H),5.52(s,1H),4.65(d,J=9.8Hz,2H),4.33(br s,2H),3.87(d,J=2.0Hz,3H),1.40(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=458.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.30-8.12(m,1H),8.05-7.94(m,1H),7.92-7.82(m,1H),7.79-7.58(m,1H),7.55(d,J=9.0Hz,1H),7.28(dd,J=2.0,5.5Hz,1H),7.11(dd,J=2.0,5.9Hz,1H),6.99-6.75(m,1H),5.68-5.38(m,1H),5.08(s,1H),4.97-4.65(m,1H),4.57(s,1H),4.37-4.13(m,1H),4.00-3.72(m,3H),1.40(dd,J=3.9,6.3Hz,3H);[M+H]=458.12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.28-8.14(m,1H),7.88(ddd,J=2.2,4.4,8.7Hz,1H),7.78-7.59(m,2H),7.34(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.29-7.09(m,1H),6.98-6.77(m,1H),5.08(s,1H),4.82(五重峰,J=6.1Hz,2H),4.57(s,1H),4.27(s,1H),3.97-3.79(m,3H),1.34-1.09(m,6H);[M+H]=404.08。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.63-8.39(m,2H),8.03-7.82(m,2H),7.75-7.50(m,3H),5.52(td,J=6.1,12.4Hz,1H),4.66(d,J=8.6Hz,2H),4.48-4.18(m,3H),2.77(dq,J=2.0,7.6Hz,2H),1.40(d,J=6.3Hz,3H),1.24(dt,J=2.7,7.6Hz,3H);[M+H]=456.03。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.59-8.38(m,2H),7.88(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.80-7.55(m,3H),7.33(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),4.82(dtd,J=3.1,6.1,12.1Hz,1H),4.66(d,J=8.2Hz,2H),4.36(d,J=18.8Hz,2H),2.77(dq,J=2.2,7.6Hz,2H),1.31-1.14(m,9H);
[M+H]=402.12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.57-8.41(m,1H),8.20(dd,J=2.3,5.9Hz,1H),7.88(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.75(dd,J=2.2,6.5Hz,1H),7.45(ddd,J=2.0,5.7,11.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),7.20(dd,J=1.6,10.2Hz,1H),4.82(dtd,J=2.5,6.0,12.1Hz,1H),4.65(d,J=9.8Hz,2H),4.35(d,J=20.0Hz,2H),3.87(d,J=1.6Hz,3H),1.23(d,J=5.9Hz,6H);[M+H]=404.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.59-8.37(m,1H),8.18(dd,J=3.1,5.9Hz,1H),7.87(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.75(dd,J=2.2,5.7Hz,1H),7.43(ddd,J=2.0,5.9,12.5Hz,1H),7.33(dd,J=1.2,9.0Hz,1H),7.24-7.12(m,1H),4.81(dtd,J=2.9,6.0,12.1Hz,1H),4.65(d,J=9.8Hz,2H),4.44-4.27(m,4H),1.35-1.28(m,3H),1.23(d,J=6.3Hz,6H);[M+H]=418.56。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18(dd,J=3.9,5.9Hz,1H),7.87-7.65(m,3H),7.29-7.19(m,1H),7.12(d,J=8.6Hz,1H),7.02(dd,J=1.6,14.5Hz,1H),4.95-4.73(m,3H),4.59-4.30(m,4H),1.53(d,J=6.7Hz,3H),1.43(dt,J=3.9,7.0Hz,3H);[M+H]=472.26。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.56-8.41(m,1H),8.17(dd,J=3.9,5.9Hz,1H),7.98(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.87(dd,J=2.3,5.5Hz,1H),7.54(dd,J=1.2,9.0Hz,1H),7.40(ddd,J=2.0,5.7,14.3Hz,1H),7.14(dd,J=2.0,11.0Hz,1H),5.52(td,J=6.3,12.5Hz,1H),5.26(spt,J=6.2Hz,1H),4.65(d,J=9.8Hz,2H),4.46-4.20(m,3H),1.40(d,J=6.3Hz,3H),1.34-1.23(m,6H);[M+H]=486.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.57-8.38(m,1H),8.17(dd,J=3.7,5.7Hz,1H),7.91-7.82(m,1H),7.75(dd,J=2.2,4.9Hz,1H),7.40(ddd,J=2.0,5.5,12.9Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),7.13(dd,
J=1.6,9.0Hz,1H),5.26(spt,J=6.1Hz,1H),4.81(dtd,J=3.1,6.1,12.1Hz,1H),4.65(d,J=9.8Hz,2H),4.35(d,J=19.6Hz,2H),1.36-1.15(m,12H);[M+H]=432.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.62-8.40(m,2H),7.88(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.76(dd,J=2.2,7.2Hz,1H),7.68(dd,J=2.0,12.5Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.33(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),4.82(dtd,J=2.3,6.1,12.1Hz,1H),4.66(d,J=9.0Hz,2H),4.36(d,J=18.8Hz,2H),3.05(dtd,J=3.3,6.9,13.8Hz,1H),1.32-1.14(m,12H);[M+H]=416.77。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.61-8.43(m,2H),7.98(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.88(dd,J=2.2,7.6Hz,1H),7.68(dd,J=2.2,13.9Hz,1H),7.61(ddd,J=2.2,5.6,10.7Hz,1H),7.54(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),5.62-5.42(m,1H),4.66(d,J=8.6Hz,2H),4.48-4.20(m,2H),3.05(dtd,J=2.9,6.9,13.7Hz,1H),1.45-1.11(m,9H);[M+H]=470.00。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.53(dd,J=2.7,5.9Hz,1H),7.89-7.65(m,1H),7.62(td,J=1.2,8.2Hz,1H),7.54(d,J=16.0Hz,1H),7.43(br s,1H),7.15(t,J=8.2Hz,1H),4.93-4.67(m,2H),4.47-4.27(m,2H),4.17-4.02(m,3H),2.58-1.77(m,8H);[M+H]=446.4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.81-8.35(m,2H),7.87-7.73(m,2H),7.69-7.51(m,1H),7.15(t,J=8.2Hz,1H),4.96-4.71(m,2H),4.49-4.26(m,2H),4.10(dd,J=1.2,3.5Hz,3H),2.66-1.76(m,8H);[M+H]=450.14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.96(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.87(dd,J=2.0,7.8Hz,1H),7.57-7.38(m,2H),5.57-5.44(m,1H),4.54(s,2H),4.33-4.13(m,4H),1.38(d,J=6.3Hz,3H),1.32-1.17(m,6H);[M+H]=425.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.96(ddd,J=2.2,4.3,8.8Hz,1H),7.92-7.85(m,1H),7.52(dd,J=5.1,9.0Hz,1H),7.38-7.15(m,1H),5.50(dtd,J=3.5,6.4,12.6Hz,1H),4.67-4.43(m,2H),4.39-4.10(m,4H),1.38(dd,J=2.7,6.3Hz,3H),1.33-1.15(m,6H);[M+H]=425.48。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.52-8.34(m,1H),7.98(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.88(dd,J=2.3,7.0Hz,1H),7.57-7.46(m,3H),5.65-5.42(m,1H),4.65(d,J=6.3Hz,2H),4.45-4.19(m,2H),2.44(d,J=1.6Hz,6H),1.40(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=456.6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.51-8.33(m,1H),7.88(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.76(dd,J=2.3,6.3Hz,1H),7.49(d,J=12.5Hz,
2H),7.33(d,J=9.0Hz,1H),4.89-4.75(m,1H),4.65(d,J=6.3Hz,2H),4.35(d,J=16.8Hz,2H),2.44(d,J=1.6Hz,6H),1.23(d,J=5.9Hz,6H);[M+H]=402.68。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.95(td,J=2.0,9.0Hz,1H),7.85(dd,J=2.2,9.6Hz,1H),7.72-7.59(m,1H),7.51(dd,J=3.3,8.8Hz,1H),7.38-7.15(m,5H),5.50(td,J=6.1,12.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.53(d,J=5.9Hz,2H),4.34-4.06(m,2H),1.38(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=441.39。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.95(ddd,J=2.2,6.1,8.6Hz,1H),7.84(t,J=2.5Hz,1H),7.50(d,J=9.0Hz,1H),7.42-7.08(m,6H),5.47(qd,J=6.4,16.4Hz,1H),5.35-5.26(m,1H),5.26-5.11(m,1H),4.53-4.32(m,2H),4.24-4.05(m,2H),1.40-1.27(m,3H);[M+H]=441.39。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.96(ddd,J=2.2,4.7,8.8Hz,1H),7.85(dd,J=1.2,2.0Hz,1H),7.53(dd,J=3.1,9.0Hz,1H),7.32-7.08(m,1H),5.52(qd,J=6.3,12.5Hz,1H),4.73(s,1H),4.57-4.28(m,3H),4.22-4.04(m,1H),1.43-1.34(m,6H),1.25(dd,J=4.3,6.7Hz,3H);[M+H]=396.36。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.99-7.92(m,1H),7.85(dd,J=2.2,6.8Hz,1H),7.65-7.46(m,2H),5.57-5.36(m,1H),4.52(s,2H),4.46(dtd,J=2.3,6.7,13.3Hz,1H),4.28-4.09(m,2H),1.43-1.33(m,9H);[M+H]=393.36。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.96(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.86(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.58-7.44(m,2H),5.59-5.43(m,1H),4.52(d,J=2.0Hz,2H),4.33-4.09(m,2H),3.87(dd,J=1.2,7.0Hz,2H),2.05(td,J=6.7,8.6Hz,1H),1.38(d,J=6.3Hz,3H),0.87-0.72
(m,6H);[M+H]=407.08。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.01-7.93(m,1H),7.88(dd,J=0.8,2.3Hz,1H),7.53(t,J=8.8Hz,1H),7.32-7.14(m,1H),5.51(qd,J=6.2,12.0Hz,1H),4.71-4.47(m,2H),4.44-4.04(m,3H),3.92-3.63(m,2H),2.12-1.86(m,1H),1.38(d,J=5.9Hz,3H),0.83(dd,J=0.8,6.7Hz,3H),0.74(dd,J=2.0,6.7Hz,3H);[M+H]=407.54。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.83-7.54(m,2H),7.29-6.98(m,2H),4.92-4.55(m,4H),4.52-4.20(m,2H),2.33-1.59(m,8H),1.52(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=419.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71(ddd,J=2.3,4.1,8.8Hz,1H),
7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.17-7.04(m,2H),4.87-4.67(m,3H),4.62(dt,J=2.7,7.2Hz,1H),4.47-4.19(m,2H),2.27-2.09(m,2H),2.07-1.94(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.78-1.61(m,2H),1.51(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=419.21。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.87-7.71(m,2H),7.70-7.57(m,2H),7.07-6.93(m,3H),4.85(d,J=16.0Hz,2H),4.69(dt,J=3.1,6.1Hz,1H),4.45(d,J=11.3Hz,2H),1.36(d,J=5.9Hz,6H);[M+H]=409.10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.87-7.58(m,4H),7.12(d,J=8.6Hz,1H),7.07-6.91(m,2H),4.96-4.70(m,3H),4.59-4.32(m,2H),1.53(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=463.14。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.76-7.69(m,1H),7.68-7.62(m,1H),7.36-7.24(m,1H),7.17-7.04(m,1H),4.84-4.65(m,3H),4.41-4.23(m,2H),4.16(t,J=6.7Hz,1H),4.02(t,J=6.8Hz,1H),3.35-3.21(m,5H),2.19-1.96(m,2H),1.51(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=423.04。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.70(ddd,J=2.2,4.5,8.6Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.23-7.07(m,2H),4.86-4.64(m,3H),4.45-4.24(m,2H),4.20(dt,J=2.9,6.7Hz,2H),3.38-3.21(m,5H),2.17-1.98(m,2H),1.50(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=423.04。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.03-7.92(m,1H),7.88(dd,J=2.2,4.9Hz,1H),7.53(dd,J=9.0,11.7Hz,1H),7.33-7.15(m,1H),5.52(qd,J=6.3,15.5Hz,1H),4.72-4.44(m,2H),4.42-4.03(m,2H),3.96(d,J=7.0Hz,1H),3.89-3.64(m,3H),3.28-3.11(m,2H),2.12-1.75(m,2H),1.39(dd,J=4.3,6.3Hz,3H),1.32-1.04(m,3H);[M+H]=449.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.06-7.91(m,2H),7.89(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.61-7.45(m,2H),7.35-7.25(m,1H),7.24-7.14(m,1H),5.53(td,J=6.3,12.8Hz,1H),4.65(d,J=8.6Hz,2H),4.48-4.14(m,2H),2.40-2.19(m,3H),1.41(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=459.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.01-7.78(m,2H),7.64-7.37(m,2H),5.50(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.52(s,2H),4.32-4.08(m,2H),3.96(d,J=7.0Hz,2H),3.88-3.63(m,2H),3.28-3.13(m,2H),2.09-1.90(m,1H),1.42-1.30(m,4H),1.26-1.12(m,2H);[M+H]=449.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.10-7.93(m,2H),7.89(dd,J=2.2,7.6Hz,1H),7.82-7.64(m,1H),7.54(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.51-7.23(m,3H),5.53(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.65(d,J=10.6Hz,2H),4.48-4.19(m,2H),1.41(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=445.16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.00-7.94(m,1H),7.86(dd,J=2.3,7.0Hz,1H),7.74-7.59(m,1H),7.57(dd,J=3.1,9.0Hz,1H),7.38-7.15(m,5H),5.58-5.47(m,1H),5.29(s,2H),4.55(d,J=5.9Hz,2H),4.35-4.14(m,2H),3.22(d,J=1.2Hz,3H),1.40(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=494.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.97(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.87(dd,J=2.5,4.9Hz,1H),7.61-7.53(m,1H),5.51(dt,J=3.1,6.3Hz,1H),4.55(d,J=2.0Hz,2H),4.33-4.13(m,2H),3.87(dd,J=1.6,7.0Hz,2H),3.22(d,J=1.2Hz,3H),2.05(qd,J=7.0,15.9Hz,1H),1.40(d,J=6.7Hz,3H),0.87-0.74(m,6H);[M+H]=460.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.94-7.86(m,1H),7.77(dd,J=2.5,3.7Hz,1H),7.60-7.42(m,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),4.92-4.71(m,1H),4.55(d,J=2.3Hz,2H),4.24(d,J=9.0Hz,2H),3.87(dd,J=1.6,7.0Hz,2H),3.18(d,J=1.2Hz,3H),2.19-1.93(m,2H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),0.81(dd,J=3.5,6.7Hz,6H);[M+H]=406.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.95(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.85(dd,J=2.2,7.6Hz,1H),7.60-7.39(m,2H),5.62-5.39(m,1H),4.51(d,J=2.3Hz,2H),4.30-4.12(m,2H),4.08(dd,J=2.0,7.0Hz,2H),2.69(qd,J=7.5,14.6Hz,1H),2.05-1.86(m,2H),1.85-1.55(m,4H),1.38(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=419.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.95(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.84(dd,J=2.2,6.5Hz,1H),7.64-7.47(m,2H),5.50(td,J=6.2,12.7Hz,1H),4.52(s,2H),4.30-4.00(m,3H),1.96(d,J=12.1Hz,2H),1.83-1.55(m,5H),1.47-1.07(m,6H);[M+H]=433.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.90(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.75(dd,J=2.3,3.1Hz,1H),7.65-7.45(m,1H),7.36(d,J=9.0Hz,1H),4.92-4.73(m,1H),4.54(s,2H),4.23(d,J=9.8Hz,2H),3.18(d,J=1.2Hz,3H),1.95(d,J=12.1Hz,2H),1.84-1.55(m,4H),1.45-1.00(m,8H);[M+H]=432.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.57-8.37(m,2H),8.02-7.85(m,2H),7.72(dd,J=2.0,12.5Hz,1H),7.62-7.46(m,2H),5.52(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.66(d,J=8.2Hz,2H),4.45-4.24(m,2H),2.21-2.04(m,1H),1.40(d,J=6.3Hz,3H),1.00-0.90(m,4H);[M+H]=468.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.58-8.36(m,2H),7.88(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.79-7.68(m,2H),7.53(ddd,J=2.2,5.7,10.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),4.82(dt,J=3.1,6.1Hz,1H),4.66(d,J=8.2Hz,2H),4.36(d,J=18.4Hz,2H),2.23-2.05(m,1H),1.24(d,J=5.9Hz,6H),1.04-0.85(m,4H);[M+H]=414.09。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.90(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.75(dd,J=2.5,4.1Hz,1H),7.66-7.47(m,1H),7.36(dd,J=1.2,9.4Hz,1H),4.92-4.73(m,1H),4.65(dd,J=6.5,8.0Hz,1H),4.54(s,2H),4.23(d,J=10.6Hz,2H),3.18(s,3H),2.11-1.95(m,2H),1.93-1.68(m,4H),1.68-1.44(m,2H),1.25(dd,J=1.0,6.1Hz,6H);[M+H]=418.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.03-7.92(m,1H),7.86(dd,J=2.5,4.9Hz,1H),7.65-7.49(m,2H),5.52(td,J=6.6,12.7Hz,1H),
4.65(五重峰,J=7.1Hz,2H),4.54(s,2H),4.35-4.08(m,3H),3.22(s,3H),2.14-1.94(m,3H),1.86(br s,2H),1.81-1.67(m,2H),1.66-1.50(m,2H),1.41(dd,J=2.2,6.5Hz,3H);[M+H]=472.18。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71-7.53(m,2H),7.36-7.11(m,1H),7.08-6.95(m,1H),4.91-4.60(m,3H),4.48-4.21(m,3H),4.09(dd,J=3.3,11.5Hz,2H),3.61-3.34(m,2H),2.22-1.75(m,4H),1.42-1.23(m,6H);[M+H]=381.13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.97(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.92-7.82(m,1H),7.64-7.38(m,2H),5.63-5.42(m,1H),4.53(br s,2H),4.31-4.14(m,2H),4.08(dd,J=2.2,7.2Hz,2H),3.22(d,J=1.2Hz,3H),2.68(dd,J=7.6,15.1Hz,1H),2.07-1.62(m,6H),1.40(d,J=5.9Hz,3H);[M+H]=472.14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.90(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.76(dd,J=2.5,3.7Hz,1H),7.61-7.42(m,1H),7.36(d,J=9.0Hz,1H),4.90-4.74(m,1H),4.53(br s,2H),4.23(d,J=9.4Hz,2H),4.08(dd,J=2.2,7.2Hz,2H),3.18(s,3H),2.69(dd,J=7.6,15.1Hz,1H),2.03-1.59(m,6H),1.24(d,J=5.9Hz,6H);[M+H]=418.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.73(dd,J=2.2,6.5Hz,1H),7.61-7.39(m,1H),7.36-7.23(m,1H),4.79(dtd,J=3.9,6.1,12.1Hz,1H),4.51(s,2H),4.20(d,J=8.2Hz,2H),4.08(dd,J=1.8,7.2Hz,2H),2.69(dd,J=7.2,14.7Hz,1H),2.03-1.60(m,6H),1.22(d,J=5.9Hz,6H);[M+H]=365.13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.95(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.84(dd,J=2.0,7.0Hz,1H),7.72-7.54(m,1H),7.52(dd,J=1.8,
8.8Hz,1H),5.50(td,J=6.3,12.8Hz,1H),4.53(s,2H),4.45-4.31(m,1H),4.30-4.07(m,2H),4.01-3.83(m,2H),3.50-3.34(m,2H),2.07-1.74(m,4H),1.39(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=435.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.97(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.87(dd,J=2.5,4.5Hz,1H),7.63-7.44(m,2H),5.51(dtd,J=3.1,6.4,12.7Hz,1H),4.54(s,2H),4.36-4.12(m,2H),3.97(dd,J=1.6,7.4Hz,2H),3.22(d,J=0.8Hz,3H),2.32(qd,J=7.5,15.3Hz,1H),1.68-1.42(m,6H),1.40(d,J=6.7Hz,3H),1.33-1.07(m,2H);[M+H]=486.28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.95(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.86(dd,J=2.2,7.6Hz,1H),7.63-7.42(m,2H),5.59-5.44(m,1H),4.52(s,2H),4.28-4.12(m,2H),3.97(d,J=7.4Hz,2H),2.31(qd,J=7.4,15.0Hz,1H),1.66-1.42(m,6H),1.38(d,J=6.3Hz,3H),1.30-1.07(m,2H);[M+H]=433.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.70(t,J=2.3Hz,1H),7.65-7.45(m,1H),7.36(dd,J=1.2,9.0Hz,1H),4.81(dtd,J=2.5,6.1,12.2Hz,1H),4.71-4.59(m,1H),4.54(s,2H),4.22(d,J=10.2Hz,2H),3.45-3.18(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.80-1.67(m,2H),1.67-1.50(m,2H),1.33-1.16(m,6H),1.08(t,J=7.2Hz,3H);[M+H]=432.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.74(dd,J=2.3,6.3Hz,1H),7.59-7.43(m,1H),7.30(dd,J=1.2,9.0Hz,1H),4.79(dtd,J=3.5,5.9,12.0Hz,1H),4.53(d,J=2.7Hz,2H),4.21(d,J=7.8Hz,2H),4.02-3.92(m,1H),3.90-3.81(m,1H),1.95-1.78(m,1H),1.39-1.16(m,7H),1.15-1.00(m,1H),0.84(dt,J=4.3,7.4Hz,3H),0.77(dd,J=3.1,6.7Hz,3H);[M+H]=367.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.93(ddd,J=1.2,2.4,8.9Hz,1H),7.85-7.76(m,1H),7.67-7.48(m,2H),5.61-5.40(m,1H),4.65(五重峰,J=7.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.33-4.11(m,2H),3.43-3.09(m,2H),2.11-1.94(m,2H),1.93-1.69(m,4H),1.69-1.53(m,2H),1.51-1.30(m,3H),1.16-1.05(m,3H);[M+H]=486.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.95(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.86(dd,J=2.3,7.8Hz,1H),7.61-7.41(m,2H),5.56-5.40(m,1H),4.52(d,J=2.3Hz,2H),4.32-4.08(m,2H),4.05-3.90(m,1H),3.85(dd,J=7.6,13.5Hz,1H),1.95-1.77(m,1H),1.38(d,J=6.3Hz,3H),1.34-1.18(m,1H),1.15-0.99(m,1H),0.83(dt,J=4.7,7.4Hz,3H),0.76(dd,J=3.1,6.7Hz,3H);[M+H]=421.14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.95(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.86(dd,J=2.2,7.6Hz,1H),7.70-7.43(m,2H),5.59-5.37(m,2H),4.52(s,2H),4.29-4.13(m,2H),4.06(d,J=7.4Hz,2H),3.77-3.68(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.47-3.38(m,1H),2.74-2.59(m,1H),
1.96-1.75(m,1H),1.65-1.49(m,1H),1.38(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=435.28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.73(dd,J=2.2,6.1Hz,1H),7.66-7.48(m,1H),7.38-7.22(m,1H),4.80(dtd,J=3.5,6.1,12.1Hz,1H),4.53(s,2H),4.22(d,J=9.4Hz,2H),4.06(d,J=7.4Hz,2H),3.72(ddt,J=2.9,5.5,8.1Hz,1H),3.66-3.55(m,2H),3.43(ddd,J=3.1,5.5,8.6Hz,1H),2.72-2.61(m,1H),1.95-1.79(m,1H),1.66-1.47(m,2H),1.22(d,J=6.3Hz,6H);[M+H]=381.09。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.64-9.44(m,1H),9.30-9.16(m,1H),8.00(ddd,J=2.2,6.4,8.7Hz,1H),7.92-7.81(m,2H),7.75-7.67(m,1H),7.56(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),5.62-5.42(m,1H),5.17(s,1H),4.86(d,J=9.4Hz,1H),4.60(br s,1H),4.28(q,J=12.1Hz,1H),1.40(d,J=6.7Hz,3H);[M+H]=429.16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.78(ddd,J=1.2,2.9,9.6Hz,1H),9.31-9.17(m,1H),8.70-8.50(m,1H),8.10-7.94(m,1H),7.88(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.76(dd,J=2.0,6.7Hz,1H),7.33(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),4.82(dtd,J=2.7,6.1,12.1Hz,1H),4.68(d,J=12.5Hz,2H),4.50-4.27(m,2H),1.24(d,J=6.3Hz,6H):[M+H]=374.71。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.78(ddd,J=1.0,2.9,10.2Hz,1H),9.24(ddd,J=1.0,2.1,6.0Hz,1H),8.72-8.49(m,1H),8.06-7.95(m,2H),7.88(dd,J=2.2,7.6Hz,1H),7.55(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),5.52(td,J=6.3,12.5Hz,1H),4.68(d,J=12.9Hz,2H),4.54-4.24(m,2H),1.40(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=429.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.67-8.59(m,1H),8.54-8.28
(m,1H),7.95-7.91(m,2H),7.90-7.84(m,1H),7.76(dd,J=2.2,4.9Hz,1H),7.57(d,J=1.2Hz,1H),7.49(ddd,J=2.2,7.3,15.2Hz,1H),7.33(d,J=9.0Hz,1H),4.90-4.75(m,1H),4.67(d,J=8.6Hz,2H),4.37(d,J=19.2Hz,2H),1.24(d,J=5.9Hz,6H);[M+H]=413.13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.66-8.60(m,1H),8.55-8.38(m,1H),7.98(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.95-7.91(m,2H),7.89(dd,J=2.0,5.5Hz,1H),7.60-7.42(m,3H),5.64-5.45(m,1H),4.67(d,J=9.0Hz,2H),4.50-4.21(m,2H),1.41(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=467.16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.13-7.97(m,2H),7.80(dd,J=4.5,8.0Hz,1H),7.55-7.30(m,4H),7.29-7.18(m,1H),4.39(br s,2H),4.03(dd,J=2.7,7.4Hz,4H),3.31(d,J=1.6Hz,4H),2.64(qd,J=7.5,14.8Hz,1H),2.07-1.42(m,6H);[M+H]=454.28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.13-7.98(m,2H),7.81(dd,J=4.3,8.2Hz,1H),7.56-7.31(m,4H),7.29-7.16(m,1H),4.40(br s,2H),4.02(br s,2H),3.82(dd,J=2.5,7.2Hz,2H),2.09-1.91(m,1H),0.77(dd,J=2.7,6.7Hz,6H);[M+H]=441.93。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.80(td,J=2.2,8.6Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.60-7.44(m,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),4.57(br s,2H),4.49-4.16(m,2H),4.08(dd,J=3.1,7.4Hz,2H),3.26-3.20(m,2H),2.69(qd,J=7.5,15.2Hz,1H),2.06-1.86(m,6H),1.86-1.63(m,4H),1.08(dt,J=1.6,7.4Hz,3H);[M+H]=493.27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.89-7.81(m,1H),7.72(d,J=2.3Hz,1H),7.62-7.44(m,1H),7.29(d,J=9.0Hz,1H),4.59(br s,
2H),4.36(br s,2H),4.03-3.79(m,2H),3.18(d,J=2.7Hz,3H),2.03-1.78(m,5H),1.36-1.20(m,1H),1.18-1.00(m,1H),0.94-0.65(m,6H);[M+H]=481.34。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(qd,J=1.3,8.6Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.66-7.47(m,1H),7.35-7.24(m,1H),4.74-4.54(m,3H),4.48-4.08(m,2H),3.18(d,J=2.7Hz,3H),2.17-1.44(m,12H);[M+H]=479.29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(td,J=2.1,8.8Hz,1H),7.72(d,J=2.3Hz,1H),7.60-7.43(m,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),4.58(br s,2H),4.51-4.17(m,2H),4.08(dd,J=3.3,7.2Hz,2H),3.18(d,J=2.3Hz,3H),2.77-2.63(m,1H),2.07-1.60(m,10H);[M+H]=479.29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(td,J=2.1,8.8Hz,1H),7.72(d,J=2.3Hz,1H),7.61-7.43(m,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),4.59(br s,2H),4.41(br s,2H),3.87(dd,J=2.0,7.0Hz,2H),3.18(d,J=2.3Hz,3H),2.19-1.83(m,5H),0.80(dd,J=3.1,6.7Hz,6H);[M+H]=467.28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(td,J=2.1,8.8Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.66-7.48(m,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),4.59(br s,2H),4.47(dtd,J=4.3,6.7,13.3Hz,1H),4.33(br s,2H),3.18(d,J=3.1Hz,3H),2.06-1.87(m,4H),1.37(dd,J=4.3,6.7Hz,6H);[M+H]=453.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.12-7.99(m,2H),7.81(dd,J=4.3,8.2Hz,1H),7.57-7.41(m,1H),7.40-7.29(m,3H),7.24(t,J=
8.6Hz,1H),4.42(br s,2H),4.31-4.14(m,2H),4.03(br s,1H),3.31(d,J=1.6Hz,3H),1.32-1.10(m,6H);[M+H]=459.94。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.38-8.20(m,1H),8.01-7.95(m,1H),7.84(dd,J=2.3,4.3Hz,1H),7.81-7.73(m,2H),7.49-7.39(m,3H),7.31-7.24(m,1H),4.65(d,J=6.3Hz,2H),4.43-4.33(m,4H),4.23(d,J=1.2Hz,2H),4.17(dd,J=5.9,6.7Hz,2H),3.21(s,3H),1.22(d,J=2.0Hz,3H);[M+H]=468.27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.07-7.91(m,2H),7.84(dd,J=2.3,4.3Hz,1H),7.80-7.67(m,1H),7.49-7.29(m,4H),4.65(d,J=9.4Hz,2H),4.43-4.34(m,4H),4.23(d,J=2.7Hz,2H),4.18(t,J=6.1Hz,2H),3.21(s,3H),1.23(d,J=2.0Hz,3H);[M+H]=486.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.35-8.18(m,1H),7.98(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.84(dd,J=2.3,3.9Hz,1H),7.66-7.51(m,2H),7.41(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),7.33(dt,J=1.6,7.8Hz,1H),7.12-7.06(m,1H),4.64(d,J=4.7Hz,2H),4.37(dt,J=5.3,6.2Hz,4H),4.23(d,J=1.6Hz,2H),4.16(t,J=6.3Hz,2H),3.21(s,3H),2.35(d,J=3.1Hz,3H),1.22(d,J=2.0Hz,3H);[M+H]=482.14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.18-7.95(m,3H),7.85(dd,J=2.3,3.9Hz,1H),7.79(t,J=6.8Hz,1H),7.54(dt,J=4.7,8.0Hz,1H),7.42(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),4.67(d,J=10.6Hz,2H),4.45-4.34(m,4H),4.26-4.15(m,4H),3.24-3.17(m,3H),1.23(d,J=2.0Hz,3H);[M+H]=554.54。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.13-7.96(m,2H),7.89-7.76(m,2H),7.57-7.39(m,3H),4.65(d,J=11.3Hz,2H),4.42(s,1H),4.39-4.34(m,3H),4.23(d,J=3.1Hz,2H),4.17(t,J=6.1Hz,2H),3.21(d,J=1.2Hz,3H),1.22(d,J=2.3Hz,3H);[M+H]=520.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.35-8.18(m,1H),8.01-7.96(m,1H),7.86-7.76(m,3H),7.41(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.31(dt,J=1.6,8.8Hz,2H),4.64(d,J=5.9Hz,2H),4.41-4.34(m,4H),4.23(s,2H),4.16(t,J=6.1Hz,2H),3.21(s,3H),1.22(d,J=1.6Hz,3H);[M+H]=486.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.05-7.89(m,2H),7.84(dd,J=2.5,4.5Hz,1H),7.59-7.46(m,1H),7.41(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.24-7.15(m,1H),4.65(d,J=7.4Hz,2H),4.42-4.34(m,4H),4.23(d,J=2.0Hz,2H),4.20-4.14(m,2H),3.21(s,3H),2.30(t,J=2.2Hz,3H),1.23(d,J=2.3Hz,3H);[M+H]=500.26。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.05-7.88(m,2H),7.84(dd,J
=2.3,3.5Hz,1H),7.62-7.48(m,1H),7.42(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),7.31(ddd,J=2.7,8.5,11.4Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),4.65(d,J=8.6Hz,2H),4.44-4.32(m,4H),4.23(d,J=3.5Hz,2H),4.17(t,J=5.5Hz,2H),3.21(d,J=1.2Hz,3H),2.32(d,J=6.7Hz,3H),1.22(d,J=2.0Hz,3H);[M+H]=500.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.65-8.43(m,3H),7.98(td,J=1.0,9.8Hz,1H),7.88(dd,J=2.2,7.2Hz,1H),7.85-7.73(m,2H),7.54(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),5.52(td,J=6.3,12.5Hz,1H),4.66(d,J=10.2Hz,2H),4.49-4.18(m,2H),1.40(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=428.71。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.91-7.82(m,1H),7.82-7.67(m,1H),7.62-7.42(m,1H),7.37-7.21(m,1H),5.26-5.01(m,2H),4.80(dtd,J=2.9,5.9,12.2Hz,1H),4.71-4.50(m,2H),4.40-4.17(m,2H),1.29-1.14(m,6H);[M+H]=379.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.12-8.00(m,2H),7.81(dd,J=6.3,7.8Hz,1H),7.68-7.51(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.39-7.31(m,2H),7.31-7.18(m,1H),5.06(q,J=9.0Hz,2H),4.43(br s,2H),4.07(d,J=16.4Hz,2H),3.41-3.30(m,3H);[M+H]=468.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.76-8.53(m,1H),8.10-7.84(m,3H),7.79-7.63(m,1H),7.63-7.50(m,2H),7.47-7.33(m,1H),7.26(dd,J=2.3,7.4Hz,1H),5.54(qd,J=6.6,13.2Hz,1H),5.23-4.72(m,2H),4.72-4.22(m,2H),3.24(s,3H),1.59-1.28(m,3H);[M+H]=520.6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.63-8.55(m,2H),8.54-8.35(m,1H),7.94-7.70(m,4H),7.33(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),4.82(dtd,J=2.5,6.1,12.2Hz,1H),4.66(d,J=9.8Hz,2H),4.46-4.26(m,2H),1.24(d,J=6.3Hz,6H);[M+H]=374.6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.10-8.04(m,1H),8.02(t,J=2.0Hz,1H),7.81(dd,J=4.5,8.4Hz,1H),7.63-7.45(m,2H),7.41-7.31(m,2H),7.28-7.20(m,1H),4.41(br s,2H),4.32(td,J=8.0,15.3Hz,1H),4.03(d,J=13.7Hz,2H),3.96-3.82(m,2H),3.44-3.35(m,2H),3.31(d,J=2.0Hz,3H),1.97-1.80(m,4H);[M+H]=470.17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.11-8.00(m,2H),7.81(dd,J=4.1,8.4Hz,1H),7.59-7.41(m,2H),7.40-7.30(m,2H),7.30-7.20(m,1H),4.41(br s,2H),4.02(br s,2H),3.87(dd,J=2.7,7.0Hz,2H),3.50-3.05(m,3H),3.50-3.05(m,13H),1.20-1.09(m,1H),0.58-0.38(m,2H),0.38-0.16(m,2H);[M+H]=440.29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),
7.73(dd,J=2.2,6.1Hz,1H),7.64-7.45(m,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),4.80(dtd,J=3.7,6.0,12.1Hz,1H),4.53(s,2H),4.22(d,J=9.0Hz,2H),3.92(dd,J=1.2,7.0Hz,2H),1.32-1.11(m,7H),0.55-0.42(m,2H),0.37-0.27(m,2H);[M+H]=351.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.96(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.85(dd,J=2.2,7.6Hz,1H),7.65-7.47(m,2H),5.50(td,J=6.3,12.5Hz,1H),4.53(s,2H),4.35-4.11(m,2H),3.92(d,J=7.0Hz,2H),1.39(d,J=6.7Hz,3H),1.19(dt,J=5.1,7.8Hz,1H),0.57-0.44(m,2H),0.38-0.25(m,2H);[M+H]=405.11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.14-7.98(m,2H),7.87-7.76(m,1H),7.50(dt,J=6.3,8.2Hz,1H),7.42-7.22(m,3H),7.21-7.00(m,1H),4.60(br s,1H),4.37(br s,1H),4.18(br s,1H),3.99(br s,1H),3.94-3.72(m,2H),3.32(d,J=1.2Hz,3H),1.26-0.93(m,1H),0.58-0.42(m,1H),0.42-0.23(m,2H),0.23-0.10(m,1H);[M+H]=440.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.17-7.96(m,2H),7.81(dd,J=4.7,8.2Hz,1H),7.64-7.42(m,2H),7.42-7.16(m,3H),4.41(br s,2H),4.16(br s,2H),4.03(br s,1H),2.26-2.06(m,2H),1.62(br s,1H),1.43(br s,1H);[M+H]=476.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.25-7.97(m,2H),7.82(dd,J=8.0,11.9Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.42-6.95(m,3H),4.90-3.76(m,6H),3.31-3.18(m,3H),2.26-1.98(m,1H),1.79-1.17(m,3H);[M+H]=476.17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.98(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.87(dd,J=2.3,4.7Hz,1H),7.69-7.48(m,2H),5.52(dt,J=2.0,6.3Hz,1H),4.56(s,2H),4.34-4.13(m,4H),3.22(s,3H),2.31-2.08(m,
1H),1.75-1.56(m,1H),1.53-1.31(m,4H);[M+H]=494.18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.79-7.69(m,1H),7.68-7.47(m,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),4.93-4.73(m,1H),4.54(br s,2H),4.23(d,J=11.7Hz,4H),2.29-2.08(m,1H),1.64(dd,J=3.7,7.6Hz,1H),1.56-1.35(m,1H),1.22(d,J=5.9Hz,6H);[M+H]=387.09。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.96(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.91-7.77(m,1H),7.71-7.43(m,2H),6.98(br s,2H),5.67-5.40(m,1H),4.54(br s,2H),4.38-4.00(m,4H),2.29-2.08(m,1H),1.64(br s,1H),1.55-1.26(m,4H);[M+H]=441.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.00-7.92(m,1H),7.86(dd,J
=2.2,3.7Hz,1H),7.53(dd,J=5.5,9.0Hz,1H),7.36-7.17(m,1H),5.59-5.43(m,1H),4.78-4.46(m,2H),4.46-4.21(m,2H),4.21-4.06(m,1H),4.03-3.78(m,2H),3.52-3.31(m,3H),2.04-1.69(m,4H),1.40(dd,J=2.7,6.3Hz,3H);[M+H]=435.24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.61-8.42(m,2H),7.92-7.84(m,1H),7.76(dd,J=2.2,7.2Hz,1H),7.69-7.57(m,2H),7.33(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),4.82(dtd,J=2.3,6.1,12.1Hz,1H),4.66(d,J=8.6Hz,2H),4.36(d,J=18.4Hz,2H),3.67(dquin,J=3.1,8.6Hz,1H),2.39-2.18(m,4H),2.08-1.92(m,2H),1.90-1.73(m,1H),1.23(d,J=5.9Hz,6H);[M+H]=428.71。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.61-8.43(m,2H),7.98(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.88(dd,J=2.2,7.6Hz,1H),7.71-7.48(m,3H),5.52(td,J=6.3,12.5Hz,1H),4.66(d,J=8.6Hz,2H),4.44-4.23(m,2H),3.67(dquin,J=2.5,8.6Hz,1H),2.38-2.19(m,4H),2.10-1.92(m,1H),1.90-1.74(m,1H),1.40(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=
482.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.90(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.76(dd,J=2.5,3.3Hz,1H),7.66-7.50(m,1H),7.41-7.31(m,1H),4.88-4.75(m,1H),4.55(s,2H),4.34-4.09(m,4H),3.18(d,J=0.8Hz,3H),2.70-2.51(m,3H),2.45-2.26(m,2H),1.24(d,J=6.3Hz,6H);[M+H]=454.09。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.00-7.91(m,1H),7.85(dd,J=2.2,7.6Hz,1H),7.69-7.42(m,2H),5.59-5.41(m,1H),4.52(s,2H),4.33-4.06(m,4H),2.70-2.51(m,3H),2.46-2.25(m,2H),1.38(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=455.27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.97(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.87(dd,J=2.3,4.7Hz,1H),7.67-7.51(m,2H),5.51(dt,J=2.5,6.4Hz,1H),4.54(s,2H),4.34-4.03(m,4H),3.22(d,J=0.8Hz,3H),2.69-2.52(m,3H),2.45-2.26(m,2H),1.40(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=508.32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.10-8.01(m,2H),7.80(dd,J=4.1,8.4Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.28-7.20(m,1H),4.40(br s,2H),4.15(d,J=4.7Hz,2H),4.01(br s,2H),2.70-2.50(m,3H),2.45-2.28(m,2H);[M+H]=490.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.29-9.20(m,1H),8.64-8.48(m,1H),8.46-8.34(m,1H),8.20-8.13(m,1H),8.03-7.96(m,1H),
7.88(dd,J=2.2,7.2Hz,1H),7.54(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),5.52(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.68(d,J=11.3Hz,2H),4.50-4.25(m,2H),1.40(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=453.00。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.24(td,J=1.5,10.3Hz,1H),8.63-8.46(m,1H),8.40(ddd,J=2.7,8.6,12.5Hz,1H),8.16(td,J=1.2,8.6Hz,1H),7.88(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.76(dd,J=2.2,6.5Hz,1H),7.33(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),4.82(dtd,J=2.5,6.0,12.1Hz,1H),4.68(d,J=11.3Hz,2H),4.45-4.33(m,2H),1.23(d,J=5.9Hz,6H);[M+H]=399.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.77-8.73(m,1H),8.65-8.51(m,1H),8.51-8.43(m,1H),8.16-8.06(m,1H),7.99(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.88(dd,J=2.3,7.0Hz,1H),7.55(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),5.59-5.45(m,1H),4.67(d,J=10.6Hz,2H),4.51-4.22(m,3H),1.40(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=453.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.79-8.71(m,1H),8.65-8.50(m,1H),8.47(dd,J=2.3,14.5Hz,1H),8.17-8.05(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.76(dd,J=2.2,6.1Hz,1H),7.33(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),4.82(dtd,J=3.1,6.1,12.1Hz,1H),4.74-4.60(m,2H),4.44-4.33(m,2H),1.23(d,J=6.3Hz,6H);[M+H]=399.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.07(qd,J=1.0,8.2Hz,1H),8.04-8.00(m,1H),7.81(dd,J=4.5,8.0Hz,1H),7.62-7.45(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.28-7.21(m,1H),4.32(dd,J=5.1,9.4Hz,1H),4.03(d,J=16.4Hz,3H),2.16-1.86(m,8H);[M+H]=504.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.90(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.76(dd,J=2.3,3.9Hz,1H),7.69-7.53(m,1H),7.38-7.33(m,1H),
4.81(dtd,J=2.7,6.0,12.2Hz,1H),4.55(s,2H),4.44-4.31(m,1H),4.24(d,J=12.1Hz,2H),3.18(s,3H),2.19-1.83(m,8H),1.25(d,J=6.3Hz,6H);[M+H]=468.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.01-7.94(m,1H),7.86(dd,J=2.3,4.7Hz,1H),7.70-7.53(m,2H),5.52(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.55(s,2H),4.37(br s,1H),4.30-4.15(m,2H),3.22(d,J=0.8Hz,3H),2.19-1.87(m,8H),1.41(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=522.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.99-7.93(m,1H),7.84(dd,J=2.2,6.8Hz,1H),7.69-7.54(m,1H),7.52(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),5.50(td,J=6.3,12.5Hz,1H),4.53(s,2H),4.42-4.31(m,1H),4.29-4.10(m,2H),2.19-1.92(m,8H),1.39(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=469.1。
實例473-477以類似於實例4之方式,在適當起始物質取代之情況下製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.58-7.49(m,1H),7.37-7.22(m,1H),7.18-6.98(m,2H),6.91-6.77(m,1H),6.77-6.61(m,1H),5.21-4.43(m,2H),4.39-3.96(m,4H),3.93(s,1H),3.72-3.28(m,1H),2.92-2.60(m,2H),2.05-1.94(m,3H),1.49-1.35(m,3H);[M+H]=503.29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.68-7.57(m,1H),7.50(s,0.4H),7.42-7.32(m,2H),7.30(s,0.6H),7.21-7.11(m,2H),6.83-6.70(m,1H),5.01(d,J=16.4Hz,0.5H),4.86-4.70(m,1H),4.68-4.58(m,0.5H),4.29-4.22(m,1H),4.13-4.07(m,3H),4.01(d,J=12.9Hz,0.5H),3.83-3.61(m,1H),3.46(d,J=12.5Hz,0.5H),1.55-1.47(m,2H),1.39(d,J=6.7Hz,1H),1.30-1.23(m,1H),1.23-1.08(m,5H),517.33。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.50(s,1H),7.43-7.27(m,3H),6.98-6.85(m,2H),6.52-6.32(m,1H),4.79-4.63(m,1H),4.23-4.09(m,1H),3.85(d,J=11.3Hz,3H),3.74-3.51(m,2H),3.47-3.30(m,2H),2.84-2.56(m,2H),0.93-0.72(m,3H),0.33-0.08(m,4H);[M+H]=461.29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.70(s,1H),7.65-7.48(m,3H),7.13(q,J=7.96Hz,2H),6.86-6.71(m,1H),5.19-4.64(m,1H),4.50-4.22(m,2H),4.19-4.05(m,1H),4.01-3.76(m,3H),3.69-3.43(m,1H),3.04-2.65(m,2H),1.18-0.77(m,5H);[M+H]=515.20。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.04-7.96(m,2H),7.71-7.53(m,3H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),4.82(d,J=16.4Hz,
2H),4.61-4.32(m,2H),3.10(d,J=2.3Hz,3H),1.50(s,6H);[M+H]=512.12。
實例478-482以類似於實例6之方式,在適當起始物質取代之情況下製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.70-7.37(m,4H),7.06(q,J=7.70Hz,2H),6.97-6.82(m,1H),6.15(br s,1H),5.11-4.50(m,2H),4.36-4.20(m,1H),4.19-3.81(m,1H),3.61-3.38(m,1H),3.06(q,J=7.04Hz,1H),3.00-2.86(m,4H),2.86-2.67(m,1H),1.41(t,J=5.67Hz,2H);[M+H]=525.22。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75-7.46(m,3H),7.46-7.35(m,1H),7.21-7.04(m,2H),6.87-6.62(m,1H),5.21-4.52(m,2H),4.36(s,1H),4.32-3.89(m,5H),3.89-3.70(m,3H),3.68-3.42(m,1H),3.07-2.68(m,2H),2.46-2.18(m,2H),1.53-1.19(m,3H);[M+H]=547.28。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.76-7.46(m,4H),7.13(q,J=9.13Hz,2H),6.93-6.73(m,1H),5.27-4.52(m,2H),4.37(d,J=2.74Hz,1H),4.24-4.01(m,1H),3.97-3.74(m,3H),3.69-3.39(m,1H),3.13-2.92(m,4H),2.84(t,J=5.87Hz,1H),1.54-1.20(m,3H);[M+H]=521.24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80-7.42(m,5H),7.21-6.85(m,3H),5.21-4.59(m,2H),4.46-4.05(m,5H),3.98-3.35(m,1H),3.07-2.65(m,3H),2.46-2.25(m,2H),1.59-1.30(m,3H);[M+H]=517.26。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.94-7.82(m,1H),7.78-7.41(m,4H),7.21-6.88(m,3H),6.42-6.17(m,1H),5.18-4.54(m,2H),4.49-4.24(m,1H),4.23-3.74(m,1H),3.67-3.43(m,2H),3.09-2.66(m,4H),1.58-1.30(m,3H);[M+H]=491.25。
實例483-484以類似於實例7之方式,在適當起始物質取代之情況下製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.11(ddd,J=1.76,6.75,8.71Hz,1H),7.69-7.35(m,4H),7.11-6.97(m,2H),6.89-6.69(m,1H),5.80(d,J=7.43Hz,1H),5.16-4.55(m,2H),4.40-4.09(m,1H),3.90-3.73(m,3H),3.64-3.34(m,1H),3.04-2.85(m,1H),2.78(t,J=5.67Hz,1H),1.49-1.20(m,4H);[M+H]=507.27。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.97-7.67(m,2H),7.66-7,51(m,2H),7.21-7.09(m,2H),7.08-6.94(m,1H),6.34(br s,1H),5.91(br s,1H),5.00-4.68(m,3H),4.49-4.26(m,2H),1.54-1.41(m,3H);[M+H]=497.22。
實例485-493以類似於實例4之方式,在適當起始物質取代之情況下製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.82-7.28(m,6H),7.15(dd,J=8.2,14.9Hz,1H),5.10-4.81(m,1H),4.56-4.19(m,1H),4.03(d,J=15.7Hz,3H),3.86(ddd,J=5.7,7.5,13.0Hz,1H),3.62-3.41(m,1H),3.14-2.66(m,3H),2.26-2.02(m,1H),2.00-1.37(m,8H);[M+H]=427.29。
1H NMR(400MHz),CDCl3)δ=7.76-7.44(m,4H),7.22-7.05(m,3H),5.08-4.78(m,1H),4.50-4.19(m,1H),4.12-3.83(m,3H),3.83-3.41(m,1H),3.21-2.65(m,4H),2.21-1.34(m,8H);[M+H]=445.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.45-8.08(m,1H),8.03(dd,J=5.3,8.0Hz,1H),7.84-7.69(m,2H),7.60(dd,J=8.2,13.7Hz,1H),7.52-7.39(m,2H),7.32-7.21(m,1H),5.54-5.21(m,1H),4.94-4.63(m,4H),4.42-4.12(m,2H),3.93(d,J=16.0Hz,3H),3.75(td,J=6.4,13.1Hz,1H),2.93-2.60(m,2H);[M+H]=433.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.50-8.04(m,1H),7.95-7.61(m,3H),7.55-7.33(m,3H),7.27(q,J=7.6Hz,1H),5.07-4.08(m,3H),4.01-3.77(m,4H),2.94-2.55(m,3H),2.27-2.05(m,3H),2.02-1.50(m,3H);[M+H]=413.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.77-7.44(m,4H),7.26-7.18(m,1H),7.12(q,J=9.3Hz,2H),5.15-4.66(m,1H),4.35-4.12(m,1H),
4.03(d,J=18.0Hz,3H),3.61-3.35(m,1H),2.97(t,J=5.9Hz,1H),2.88-2.41(m,6H),2.11(d,J=9.4Hz,1H),1.90-1.72(m,1H);[M+H]=449.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.82-7.51(m,4H),7.43(q,J=7.6Hz,3H),7.17-7.05(m,1H),5.14-4.62(m,1H),4.45-4.10(m,1H),4.08-3.97(m,4H),3.61-3.36(m,1H),3.06-2.75(m,2H),2.55-2.04(m,3H),2.01-1.72(m,5H);[M+H]=445.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.83-7.45(m,4H),7.13(q,J=8.0Hz,3H),5.15-4.59(m,1H),4.39-4.22(m,1H),4.18-3.92(m,4H),3.65-3.33(m,1H),3.03-2.72(m,2H),2.56-2.09(m,3H),2.02-1.71(m,5H);[M+H]=463.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.81-7.43(m,4H),7.13(q,J=8.3Hz,3H),5.13-4.59(m,1H),4.42-4.14(m,1H),4.09-3.99(m,3H),3.97-3.64(m,5H),3.60-3.38(m,1H),3.08-2.75(m,2H),2.56-2.23(m,2H),2.08-1.68(m,2H);[M+H]=479.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.78-7.43(m,4H),7.23-7.05(m,3H),5.26-4.44(m,1H),4.35-4.19(m,1H),4.06-3.96(m,3H),3.95-3.82(m,1H),3.60-3.27(m,1H),3.13-2.77(m,5H),2.60-2.25(m,4H),2.09-1.87(m,1H),1.80-1.66(m,1H);[M+H]=461.3。
實例494-495以類似於實例10之方式,在適當起始物質取代之情況下製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.39-8.13(m,1H),7.89-7.71(m,3H),7.44-7.22(m,3H),4.81-4.65(m,2H),4.31(t,J=13.7Hz,1H),4.16(dd,J=13.5,18.2Hz,1H),3.94(d,J=2.0Hz,3H),3.06-
2.85(m,1H),2.05-1.85(m,2H),1.83-1.65(m,2H),1.65-1.41(m,4H);[M+H]=431.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.75(s,1H),8.42(dd,J=2.5,4.5Hz,1H),7.86-7.64(m,2H),7.63-7.53(m,1H),7.23-7.15(m,1H),5.30(s,1H),4.89(dd,J=3.7,15.8Hz,2H),4.54-4.41(m,1H),4.30-4.17(m,1H),4.09(d,J=3.5Hz,2H),3.13-2.94(m,1H),2.17(d,J=7.0Hz,1H),2.02-1.90(m,1H),1.81(d,J=6.3Hz,2H),1.73-1.51(m,5H);[M+H]=432.1。
實例496-546以類似於實例3之方式,在適當起始物質取代之情況下製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.85-7.80(m,1H),7.79(s,0.6H),7.72(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.68-7.55(m,2.4H),7.44(q,J=8Hz,2H),7.32-7.26(m,1H),6.75(t,J=10Hz,1H),5.05-4.72(m,1H),4.63-4.43(m,2H),3.97-3.27(m,6H),3.01(s,3H),2.99-2.78(m,1H),2.51-2.30(m,2H);[M+H]=487.33。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.94(ddd,J=2.3,6.0,8.5Hz,1H),7.84(t,J=2.2Hz,1H),7.76(s,0.6H),7.67-7.59(m,1H),7.59-7.51(m,1.4H),7.48-7.37(m,2H),7.26(q,J=8Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,12.3Hz,1H),5.13-4.69(m,1H),4.37(q,J=16Hz,1H),4.23-4.01(m,1H),3.83-3.51(m,3H),3.03(s,3H),3.01-2.98(m,1H),2.83-2.78(m,1H),0.95(s,4.5H),0.86(s,4.5H);[M+H]=468.36。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.78(s,0.5H),7.73(ddd,J=2.3,6.7,9.0Hz,1H),7.68-7.58(m,3.5H),7.43(q,J=8Hz,2H),7.27(q,J=8Hz,1H),6.73(t,J=8.4Hz,1H),5.01-4.74(m,1H),4.68-4.44(m,2H),3.83-3.54(m,2H),3.54-3.37(m,2H),3.29-3.18(m,1H),3.14-3.04(m,1H),3.00(s,1.5H),2.99(s,1.5H),2.99-2.96(m,1H),2.01-1.79(m,4H);[M+H]=451.37。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.77(s,0.4H),7.76-7.69(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.60(s,0.6H),7.45(q,J=8Hz,2H),7.32-7.22(m,2H),6.45(dd,J=8.6,11.0Hz,1H),4.94-4.77(m,1H),4.69-4.38(m,2H),4.14-4.06(m,2H),3.92(q,J=7.8Hz,1H),3.85-3.76(m,1H),3.76-3.67(m,1H),3.65(t,J=5.9Hz,1H),3.00(s,3H),2.99-2.96(m,1H),2.43-2.21(m,2H);[M+H]=437.34。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.98-7.90(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.78(s,1H),7.69-7.55(m,2H),7.51-7.37(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.09-6.94(m,1H),5.09-4.76(m,1H),4.48-4.23(m,1H),4.07-3.41(m,4H),3.10-3.04(m,3H),3.04-2.97(m,1H),1.29-1.16(m,1H),1.09-0.89(m,1H),0.69-0.57(m,1H),0.55-0.40(m,1H),0.37-0.28(m,1H),0.25-0.04(m,1H);[M+H]=452.3。
1H NMR(400MHz),CDCl3)δ=7.71(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),7.63-7.32(m,3H),7.22-7.08(m,2H),7.07-6.82(m,1H),5.16-4.51(m,2H),4.43-4.16(m,2H),3.66-3.25(m,1H),3.13-2.65(m,2H),1.51(dd,J=3.1,6.3Hz,3H);[M+H]=493.21。
1H NMR(400MHz),CDCl3)δ=7.85-7.53(m,4H),7.51-7.39(m,2H),7.34-7.19(m,1H),7.03(dd,J=8.6,14.5Hz,1H),5.09-4.79(m,1H),4.37-4.19(m,1H),3.84(ddd,J=5.9,7.8,13.3Hz,1H),3.63-3.23(m,3H),3.18-3.01(m,2H),3.00-2.74(m,2H),2.02-1.71(m,4H);[M+H]=482.26。
1H NMR(400MHz),CDCl3)δ=7.84-7.61(m,2H),7.59(d,J=
5.5Hz,2H),7.45(q,J=8.2Hz,2H),7.35-7.21(m,1H),6.91(dd,J=8.8,14.3Hz,1H),5.10-4.75(m,1H),4.51-4.28(m,1H),3.95(td,J=6.4,13.1Hz,1H),3.78-3.44(m,3H),3.11-2.76(m,2H),1.00-0.74(m,9H);[M+H]=449.28。
1H NMR(400MHz),CDCl3)δ=7.82-7.52(m,4H),7.42(q,J=7.3Hz,2H),7.32-7.13(m,1H),7.00-6.60(m,1H),5.14-4.65(m,1H),4.51-4.22(m,1H),4.01-3.76(m,2H),3.70(dd,J=7.0,9.8Hz,1H),3.56(t,J=5.9,Hz,1H),3.19-2.94(m,1H),2.88(t,J=5.7Hz,1H),1.20-0.88(m,1H),0.55(d,J=7.4Hz,1H),0.45(tdd,J=4.7,8.9,13.3Hz,1H),0.28(br s,1H),0.20- -0.05(m,1H);[M+H]=433.26。
1H NMR(400MHz),CDCl3)δ=7.84-7.53(m,3H),7.45(q,J=8.09Hz,2H),7.34-7.22(m,2H),6.98(dd,J=8.61,12.91Hz,1H),5.08-4.74(m,1H),4.49(dt,J=5.04,13.01Hz,1H),4.28(s,1H),3.91-3.53(m,4H),3.53-3.27(m,3H),3.13-2.99(m,1H),2.98-2.74(m,
3H);[M+H]=448.25。
1H NMR(400MHz),CDCl3)δ=7.75-7.47(m,4H),7.37(q,J=8.48Hz,2H),7.25-7.14(m,1H),6.90(dd,J=8.61,19.17Hz,1H),5.02-4.69(m,1H),4.51-4.20(m,4H),4.20-3.85(m,4H),3.77-3.38(m,1H),2.98-2.68(m,2H),1.25-1.12(m,3H);[M+H]=463.22。
1H NMR(400MHz),CDCl3)δ=7.80(s,1H),7.71-7.55(m,3H),7.44(q,J=7.69Hz,2H),7.35-7.22(m,1H),7.04-6.67(m,1H),4.96(s,1H),4.58-4.28(m,1H),3.96-3.73(m,2H),3.72-3.48(m,2H),3.08-2.83(m,2H),1.13-0.90(m,3H),0.56-0.07(m,4H);[M+H]=447.19。
1H NMR(400MHz),CDCl3)δ=7.78-7.36(m,4H),7.21-7.00(m,2H),6.93-6.72(m,1H),5.06-4.78(m,1H),4.55-4.23(m,1H),3.95-3.71(m,2H),3.71-3.44(m,2H),3.15-2.60(m,2H),1.15-0.87(m,3H),0.58-0.10(m,4H);[M+H]=465.21。
1H NMR(400MHz),CDCl3)δ=7.76-7.65(m,1H),7.64-7.49(m,2H),7.21-7.07(m,2H),6.96-6.82(m,1H),5.19-4.65(m,1H),4.50(d,J=10.2Hz,1H),4.43-4.31(m,1H),4.23-4.01(m,1H),3.83(t,J=10.4,1H),3.67-3.41(m,1H),3.10-2.96(m,1H),2.95-2.76(m,1H),1.26(t,J=7.0,1H),1.16-0.99(m,2H),0.97-0.65(m,2H);[M+H]=519.22。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74-7.51(m,4H),7.15(dt,J=
3.1,8.6Hz,2H),6.82(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),4.98-4.70(m,2H),4.45-4.28(m,2H),4.14-3.99(m,3H),3.61-3.46(m,2H),3.28-2.99(m,2H),2.01(qt,J=6.5,13.2Hz,4H);[M+H]=482.40。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73-7.47(m,3H),7.19-7.07(m,1H),6.72(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),4.96-4.74(m,2H),4.51-4.30(m,2H),4.10(d,J=1.6Hz,2H),3.75-3.59(m,2H),0.94(d,J=3.9Hz,9H);[M+H]=449.42。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74-7.51(m,4H),7.14(ddd,J=3.1,8.0,9.2Hz,2H),6.67(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),4.97-4.78(m,2H),4.49-4.34(m,2H),4.10(d,J=1.6Hz,3H),3.83(s,2H),1.09(d,J=5.5Hz,3H),0.57-0.28(m,4H);[M+H]=447.29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72-7.52(m,4H),7.20-7.10(m,2H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),4.94-4.74(m,3H),4.47-4.25(m,2H),4.09(d,J=1.6Hz,3H),2.03-1.41(m,9H);[M+H]=447.06。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73-7.54(m,3H),7.46(dd,J=3.7,8.8Hz,1H),7.21-7.08(m,2H),6.42(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),4.98-4.68(m,2H),4.55(dd,J=1.8,13.9Hz,1H),4.46-4.36(m,1H),4.05(d,J=3.9Hz,3H),4.01-3.89(m,1H),3.83-3.70(m,1H),3.64-3.49(m,2H),2.54-2.30(m,2H);[M+H]=468.42。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75-7.49(m,4H),7.14(ddd,J=3.1,8.1,9.1Hz,2H),6.74(d,J=9.0Hz,1H),4.97-4.75(m,2H),4.64(dtd,J=2.0,6.1,12.1Hz,1H),4.48-4.27(m,2H),4.09(d,J=2.0Hz,3H),1.41-1.27(m,6H);[M+H]=421.11。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.79-7.47(m,4H),7.21-7.09(m,2H),6.99(dd,J=3.3,8.8Hz,1H),4.92-4.69(m,2H),4.51-4.30(m,2H),4.13(s,3H),1.54-1.47(m,6H);[M+H]=489.21。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72-7.51(m,4H),7.19-7.10(m,2H),6.86-6.74(m,1H),4.94-4.67(m,3H),4.61-4.28(m,4H),4.15-4.06(m,3H),1.41-1.28(m,3H);[M+H]=439.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72-7.51(m,4H),7.18-7.09(m,2H),6.76-6.67(m,1H),4.95-4.71(m,2H),4.48-4.29(m,2H),4.24(dt,J=2.3,5.9Hz,1H),4.10(d,J=1.6Hz,3H),1.77-1.60(m,4H),1.01-0.83(m,6H);[M+H]=449.08。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.76-7.54(m,4H),7.20-7.10(m,2H),6.29(dd,J=3.3,8.8Hz,1H),5.33-5.20(m,1H),5.03-4.91(m,2H),4.88(d,J=18.0Hz,2H),4.81-4.58(m,2H),4.54-4.31(m,2H),4.22-4.02(m,3H);[M+H]=435.13。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72-7.49(m,4H),7.21-7.09(m,2H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),6.23-5.86(m,1H),4.95-4.77(m,2H),4.50-4.22(m,4H),4.12(d,J=2.0Hz,3H);[M+H]=442.9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71-7.52(m,4H),7.19-7.09(m,2H),6.72(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),4.94-4.74(m,2H),4.53-4.26(m,4H),4.09(dd,J=1.0,1.8Hz,3H),1.78-1.23(m,12H),0.96-0.74(m,3H);[M+H]=449.27。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71-7.51(m,4H),7.20-7.10(m,2H),6.73(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),4.95-4.76(m,2H),4.48-4.30(m,2H),4.10(d,J=2.0Hz,3H),3.92-3.74(m,2H),2.16-1.97(m,1H),1.02-0.85(m,6H);[M+H]=435.17。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71-7.52(m,4H),7.19-7.10(m,2H),6.76-6.67(m,1H),4.93-4.74(m,2H),4.46-4.22(m,3H),4.10(d,J=1.6Hz,3H),1.98-1.82(m,1H),1.33-1.18(m,3H),1.02-0.77(m,6H);[M+H]=449.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74-7.49(m,4H),7.19-7.07(m,2H),6.76-6.59(m,1H),5.00-4.74(m,2H),4.55-4.28(m,2H),4.20-4.04(m,3H),4.03-3.85(m,1H),1.46-1.29(m,3H),1.19-0.95(m,1H),0.66-0.17(m,4H);[M+H]=447.29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73-7.52(m,4H),7.20-7.05(m,3H),4.84(d,J=18.8Hz,2H),4.45-4.21(m,2H),4.12-4.03(m,3H),1.57(s,3H),1.10-0.91(m,2H),0.83-0.64(m,2H);[M+H]=433.15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72-7.51(m,5H),7.19-7.10(m,2H),7.02(dd,J=3.5,8.6Hz,1H),4.85(d,J=18.0Hz,2H),4.43(br s,2H),3.71(d,J=2.7Hz,2H),0.95(d,J=2.7Hz,9H);[M+H]=419.09。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.77-7.72(m,1H),7.69(dd,J=1.4,2.2Hz,1H),7.63-7.53(m,3H),7.15(ddd,J=2.9,8.2,9.2Hz,2H),7.07(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),6.26-5.88(m,2H),4.85(d,J=16.4Hz,2H),4.44(d,J=7.0Hz,2H),4.33(dt,J=4.1,12.8Hz,2H);
[M+H]=413.5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.79-7.73(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.66-7.50(m,3H),7.21-7.03(m,3H),4.85(d,J=16.4Hz,2H),4.51(dq,J=2.7,7.8Hz,2H),4.44(d,J=6.7Hz,2H);[M+H]=431.33。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71-7.53(m,5H),7.20-7.09(m,2H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),4.84(d,J=17.2Hz,2H),4.69(dtd,J=3.9,6.1,12.1Hz,1H),4.45(d,J=12.5Hz,2H),1.36(d,J=6.3Hz,6H);[M+H]=391.24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.76-7.71(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.63-7.54(m,2H),7.20-7.06(m,3H),4.93-4.72(m,3H),4.52-
4.34(m,2H),1.53(d,J=6.3Hz,3H);[M+H]=445.24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75-7.52(m,5H),7.15(dt,J=2.3,8.6Hz,2H),7.01(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),4.86(d,J=17.6Hz,2H),4.49(d,J=12.1Hz,2H),3.97(d,J=7.0Hz,2H),1.23(dq,J=5.5,7.2Hz,1H),0.66-0.53(m,2H),0.39-0.22(m,2H);[M+H]=403.36。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.76-7.67(m,2H),7.63-7.53(m,2H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.08(m,2H),5.04-4.20(m,4H),1.47(d,J=1.2Hz,6H);[M+H]=459.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.43-8.18(m,1H),7.78-7.56(m,2H),7.43(td,J=8.6,13.0Hz,1H),6.77(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),4.98
-4.71(m,2H),4.56-4.24(m,4H),4.20-3.95(m,3H),2.61-2.39(m,3H);[M+H]=476.17。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.42-8.13(m,1H),7.77-7.57(m,2H),7.43(td,J=8.5,12.8Hz,1H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),6.24-5.82(m,1H),4.93-4.75(m,2H),4.50-4.22(m,4H),4.12(d,J=1.2Hz,3H),2.61-2.39(m,3H);[M+H]=458.23。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40-8.19(m,1H),7.78-7.53(m,2H),7.43(td,J=8.6,12.9Hz,1H),6.73(d,J=9.0Hz,1H),4.83(d,J=17.2Hz,2H),4.64(td,J=6.1,12.1Hz,1H),4.47-4.27(m,2H),4.09(s,3H),2.64-2.32(m,3H),1.46-1.16(m,6H);[M+H]=436.4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.42-8.13(m,1H),7.85-7.54(m,2H),7.42(td,J=8.3,13.9Hz,1H),6.89-6.64(m,1H),4.97-4.72(m,2H),4.65-4.23(m,6H),4.23-3.91(m,5H),2.64-2.36(m,3H),1.30(s,3H);[M+H]=478.11。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.48-8.15(m,1H),7.87-7.36(m,3H),6.28(d,J=9.0Hz,1H),5.37-5.22(m,1H),5.04-4.61(m,6H),4.58-4.28(m,2H),4.11(d,J=2.0Hz,3H),2.67-2.34(m,3H);[M+H]=450.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.56-8.35(m,2H),7.94(ddd,J=1.0,2.1,8.7Hz,1H),7.81(dd,J=2.2,6.1Hz,1H),7.69(dd,J=2.2,19.0Hz,1H),7.60(ddd,J=2.2,5.5,14.7Hz,1H),7.36(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),4.63(d,J=7.4Hz,2H),4.48-4.25(m,4H),4.24-4.06(m,4H),1.19(d,J=2.7Hz,3H);[M+H]=430.27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.74-8.55(m,2H),8.18-7.97(m,3H),7.88(dd,J=2.3,7.0Hz,1H),7.46(dd,J=4.9,8.8Hz,1H),5.08-4.94(m,2H),4.70(d,J=12.9Hz,2H),4.55-4.26(m,3H),2.64(d,J=2.3Hz,3H);[M+H]=427.72。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.54(dd,J=2.2,5.7Hz,1H),7.89-7.72(m,1H),7.71-7.63(m,2H),7.58-7.46(m,1H),7.40(d,J=5.5Hz,1H),7.06-6.99(m,1H),4.87(d,J=16.0Hz,2H),4.51(d,J=12.1Hz,2H),3.98(dd,J=2.0,7.0Hz,2H),2.66(s,3H),1.32-1.12(m,1H),0.70-0.45(m,2H),0.41-0.19(m,2H);[M+H]=400.24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.55(dd,J=1.6,5.9Hz,1H),7.92-7.71(m,1H),7.70-7.59(m,2H),7.55-7.37(m,2H),7.10(dd,J=3.9,8.6Hz,1H),5.04-4.20(m,4H),3.35(br s,4H),2.67(br s,3H),
2.14-1.91(m,4H);[M+H]=449.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.53(dd,J=2.5,5.7Hz,1H),7.89-7.67(m,3H),7.49(dd,J=1.8,13.5Hz,1H),7.42-7.32(m,1H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),4.98-4.27(m,4H),2.63(d,J=2.3Hz,3H),1.47(s,6H);[M+H]=455.99。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.56(dd,J=1.6,5.5Hz,1H),7.93-7.71(m,3H),7.52(dd,J=2.0,19.6Hz,1H),7.39(d,J=5.1Hz,1H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),4.86(d,J=16.0Hz,2H),4.59-4.39(m,4H),2.92(dq,J=2.5,7.6Hz,2H),1.37(dt,J=3.5,7.6Hz,3H);[M+H]=442.6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.57(dd,J=1.6,5.9Hz,1H),7.92-7.73(m,1H),7.73-7.63(m,2H),7.62-7.50(m,1H),7.44(d,J=2.7Hz,1H),7.03(dd,J=3.1,8.6Hz,1H),4.87(d,J=16.0Hz,2H),4.51(d,J=13.7Hz,2H),3.98(dd,J=2.2,6.8Hz,2H),2.96(q,J=7.7Hz,2H),1.38(dt,J=3.5,7.6Hz,3H),1.29-1.14(m,1H),0.65-0.53(m,2H),0.34-0.28(m,2H);[M+H]=414.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.56(dd,J=1.6,5.5Hz,1H),7.91-7.67(m,3H),7.52(dd,J=2.2,19.0Hz,1H),7.39(d,J=5.9Hz,1H),7.07(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),6.32-5.87(m,2H),4.86(d,J=15.7Hz,2H),4.46(d,J=8.2Hz,2H),4.33(dt,J=3.9,12.7Hz,2H),2.92(dq,J=2.7,7.6Hz,2H),1.37(dt,J=3.7,7.5Hz,3H);[M+H]=424.6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.58(dd,J=1.4,5.7Hz,1H),7.94-7.73(m,1H),7.71-7.60(m,2H),7.61-7.49(m,1H),7.42(d,J=5.5Hz,1H),7.10(dd,J=3.9,8.6Hz,1H),4.86(br s,2H),4.47(br s,2H),3.36(br s,4H),3.10-2.84(m,2H),2.09-1.95(m,4H),1.38(dt,J=
3.9,7.6Hz,3H);[M+H]=463.36。
實例547-574以類似於實例8之方式,在適當起始物質取代之情況下製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.88(dd,J=2.2,6.1Hz,1H),8.22-8.08(m,3H),7.83-7.67(m,4H),7.28(dd,J=2.2,5.7Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),4.71(d,J=14.9Hz,2H),4.19(s,2H),3.15(d,J=1.2Hz,3H);[M+H]=531.4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.64-8.57(m,1H),8.53(d,J=2.7Hz,1H),8.21(dd,J=2.7,5.9Hz,1H),8.17-8.11(m,3H),7.92-7.76(m,1H),7.74-7.65(m,2H),7.56-7.46(m,1H),4.69(d,J=11.7Hz,2H),4.13(d,J=4.3Hz,2H),3.14(s,3H);[M+H]=482.5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.61(br s,1H),8.48(br s,1H),8.20(dd,J=3.1,5.1Hz,1H),8.11(d,J=1.2Hz,2H),7.90-7.65(m,3H),7.57-7.42(m,2H),4.66(d,J=11.0Hz,2H),4.09(br s,2H),3.13(s,3H),2.39(s,3H);[M+H]=478.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.97(d,J=5.5Hz,1H),8.58-8.34(m,2H),8.18(d,J=4.3Hz,2H),8.05(d,J=7.8Hz,1H),7.70(br s,1H),7.50-7.35(m,2H),7.33-7.17(m,2H),4.61-4.31(m,4H);[M+H]=428.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.98-8.85(m,1H),8.50(d,J=2.3Hz,1H),8.47-8.29(m,1H),8.14(tdd,J=2.4,10.4,16.8Hz,1H),8.08-7.99(m,2H),7.80-7.68(m,1H),7.54-7.42(m,1H),7.39-7.28(m,2H),7.28-7.19(m,1H),4.52(d,J=11.7Hz,2H),4.23(d,J=13.7Hz,2H);[M+H]=428.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.95(dd,J=1.2,11.3Hz,1H),8.61(t,J=2.3Hz,1H),8.55-8.49(m,2H),8.48-8.34(m,1H),8.23-8.12(m,2H),8.10(td,J=1.6,8.2Hz,1H),7.91-7.84(m,1H),7.82(dd,J=3.3,8.0Hz,1H),4.54(d,J=11.3Hz,2H),4.45-4.33(m,2H);[M+H]=429.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.94(d,J=11.3Hz,1H),8.67(br s,1H),8.70-8.56(m,1H),8.58(br s,1H),8.50(d,J=2.3Hz,1H),8.46-8.30(m,1H),8.20-8.13(m,1H),8.13-8.04(m,2H),7.89(t,J=7.4Hz,1H),7.79(dd,J=5.1,7.8Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),4.52(d,J=11.7Hz,2H),4.30(d,J=20.0Hz,2H);[M+H]=411.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.50(s,1H),8.49-8.41(m,
1H),8.17(dd,J=1.6,4.7Hz,1H),8.04(dd,J=1.8,8.0Hz,1H),7.75(d,J=14.1Hz,1H),7.72-7.63(m,2H),7.46-7.36(m,2H),7.30-7.22(m,2H),4.50(d,J=9.8Hz,2H),4.44(d,J=14.5Hz,2H),2.53-2.50(m,3H);[M+H]=424.4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.81(br s,1H),8.66(br s,1H),8.20-8.08(m,2H),7.98(t,J=8.6Hz,1H),7.81-7.68(m,2H),7.57(d,J=2.3Hz,1H),7.46-7.36(m,1H),7.25-7.16(m,2H),4.69(d,J=14.1Hz,2H),4.10(s,2H),3.14(s,1H);[M+H]=463.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.61(t,J=2.5Hz,1H),8.54-8.50(m,1H),8.49-8.37(m,2H),8.18-8.14(m,1H),8.12-8.07(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.82(dd,J=2.9,8.0Hz,1H),7.68(dd,J=2.2,16.6Hz,1H),7.58(ddd,J=1.8,5.6,12.6Hz,1H),4.53(d,J=10.2Hz,2H),4.46-4.32(m,2H),2.49-2.49(m,3H);[M+H]=425.4。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.99-7.89(m,2H),7.79-7.69(m,1H),7.57-7.40(m,2H),7.40-7.25(m,2H),7.20-7.07(m,1H),4.50(br s,2H),4.32(dtt,J=2.3,5.3,10.6Hz,1H),4.19-3.91(m,4H),3.51(tt,J=2.8,11.5Hz,2H),2.06-1.91(m,4H);[M+H]=417.27。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.95-7.89(m,1H),7.88(d,J=1.6Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.32(dt,J=1.4,3.0Hz,2H),7.26-7.19(m,1H),4.67-4.39(m,2H),4.35-4.25(m,1H),4.09-3.84(m,4H),3.51(tt,J=2.9,11.5Hz,2H),2.35(s,3H),2.07-1.89(m,4H);[M+H]=413.16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.17(d,J=2.0Hz,1H),8.09(td,J=1.5,8.3Hz,1H),8.02-7.92(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.74-
7.67(m,1H),7.49-7.36(m,5H),7.35-7.26(m,3H),4.51(d,J=10.2Hz,2H),4.44-4.33(m,2H),3.35(d,J=3.1Hz,3H);[M+H]=480.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.11-7.99(m,2H),7.87-7.81(m,1H),7.69(dtd,J=1.8,7.9,19.5Hz,1H),7.55-7.20(m,8H),4.53(d,J=11.7Hz,2H),4.27-4.09(m,2H),3.33(d,J=1.2Hz,3H);[M+H]=480.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.63(t,J=2.5Hz,1H),8.56(d,J=1.6Hz,1H),8.17(d,J=2.0Hz,1H),8.13(td,J=1.9,7.9Hz,1H),8.03-7.86(m,3H),7.75-7.65(m,1H),7.48-7.29(m,3H),4.55(d,J=12.1Hz,2H),4.41-4.25(m,2H),3.35(d,J=2.7Hz,3H);[M+H]=481.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.47(d,J=10.2Hz,1H),8.44-8.36(m,1H),8.09(dd,J=1.6,3.5Hz,1H),8.08-8.04(m,1H),7.77(dd,J=3.7,8.0Hz,1H),7.67(dd,J=2.3,16.0Hz,1H),7.58(ddd,J=2.3,5.6,12.4Hz,1H),7.30(ddd,J=2.5,6.8,11.7Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),4.53(d,J=10.6Hz,2H),4.40-4.24(m,2H),3.31-3.31(m,3H);[M+H]=442.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.94(d,J=9.8Hz,1H),8.51(d,J=2.3Hz,1H),8.47-8.33(m,1H),8.20-8.13(m,1H),8.11(qt,J=2.2,4.3Hz,2H),7.87-7.82(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.25(t,J=6.5Hz,2H),4.56(d,J=10.6Hz,2H),4.33-4.19(m,2H),3.33(s,3H);[M+H]=499.6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.46-8.30(m,2H),8.03-7.97
(m,2H),7.74-7.69(m,1H),7.64(dd,J=1.8,14.7Hz,1H),7.55(ddd,J=2.2,5.7,11.3Hz,1H),7.34-7.25(m,3H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),4.50(br s,2H),4.12(br s,2H),3.31-3.31(m,3H),2.29(s,3H);[M+H]=420.7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.48-8.34(m,2H),8.13-8.04(m,2H),7.84-7.73(m,4H),7.71-7.62(m,2H),7.56(dd,J=6.7,13.3Hz,1H),4.48(d,J=9.4Hz,2H),4.27(d,J=13.3Hz,2H),3.31-3.31(m,3H);[M+H]=474.6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.23-8.04(m,3H),7.88-7.73(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.61-7.55(m,2H),7.54-7.34(m,4H),4.65(br s,2H),3.99(br s,2H),3.13(s,3H);[M+H]=463.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.49(br s,1H),8.08-8.00(m,2H),7.76-7.68(m,2H),7.58(br s,2H),7.47-7.31(m,5H),4.66(br s,2H),4.00(br s,2H),3.25-3.13(m,2H),2.62(br s,3H),1.40-1.31(m,3H);[M+H]=473.6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.51(dd,J=2.9,5.7Hz,1H),8.08-8.02(m,2H),7.80-7.62(m,2H),7.49(d,J=18.8Hz,1H),7.46-7.27(m,4H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),4.67(d,J=13.3Hz,2H),4.05(br s,2H),3.20(q,J=7.2Hz,2H),2.67(d,J=3.5Hz,3H),1.36(dt,J=1.2,7.4Hz,3H);[M+H]=491.6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.58-8.41(m,2H),8.09-8.04(m,2H),7.85(dd,J=5.5,8.2Hz,2H),7.78(br s,1H),7.36-7.19(m,3H),4.56(d,J=11.7Hz,2H),4.32-4.21(m,2H),3.46-3.41(m,2H),2.55(d,J=2.7Hz,3H),1.15(t,J=6.8Hz,3H);[M+H]=509.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.91(d,J=7.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.43-8.27(m,1H),8.17-8.09(m,1H),8.07-8.02(m,1H),8.00(s,1H),7.81(dd,J=4.1,8.0Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.49-7.37(m,3H),4.52(br s,2H),4.09(br s,2H),3.41(q,J=7.2Hz,2H),1.16(t,J=7.4Hz,3H);[M+H]=477.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.93(d,J=8.2Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.45-8.30(m,1H),8.14(tdd,J=2.2,10.5,12.9Hz,1H),8.07-8.02(m,2H),7.84(dd,J=5.1,7.8Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.28-7.21(m,1H),4.54(d,J=11.0Hz,2H),4.18(d,J=19.2Hz,2H),3.47-3.37(m,2H),1.20-1.10(m,3H);[M+H]=495.6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.94(d,J=8.6Hz,1H),8.51(d,J=2.3Hz,1H),8.48-8.33(m,1H),8.15(tdd,J=2.3,10.5,13.0Hz,1H),8.09-8.03(m,2H),7.87-7.82(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.28-7.22(m,2H),4.55(d,J=10.6Hz,2H),4.33-4.19(m,2H),3.48-3.39(m,2H),1.15(t,J=7.4Hz,3H);[M+H]=513.5。
標題化合物以類似於實例1之方式,在適當起始物質及試劑取代之情況下製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=12.62(br s,1H),8.37(s,1H),8.0(br m,1H),7.79(m,2H),7.51-7.41(m,4H),4.68(m,1 H),4.46(br s,2H),3.84(t,J=7.0Hz,2H),3.32(s,3H),2.96(t,J=7.0Hz,2H),1.40(d,J=6.9Hz,3H);[M+H]=494.5。
標題化合物以類似於中間物32之方式,自(2-氟-5-(甲磺醯基)苯基)(2-(4-氟苯基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)甲酮及2-甲基丙-1-醇製備。觀測之旋轉異構體:1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.35-8.18(m,2H),7.95(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.85-7.76(m,3H),7.39-7.28(m,3H),4.66(d,J=6.3Hz,2H),4.36(d,J=17.6Hz,2H),3.94
(dd,J=3.9,6.3Hz,2H),3.20(s,3H),1.96(tt,J=6.5,13.1Hz,1H),0.86(dd,J=1.6,6.7Hz,5H);[M+H]=458.38。
實例575-577以類似於實例4之方式,在適當起始物質及試劑取代之情況下製備。
1H NMR(400MHz),CDCl3)δ=7.69-7.36(m,3H),7.10-6.92(m,2H),6.84-6.56(m,1H),5.04-4.62(m,2H),4.36-4.24(m,1H),4.15-4.00(m,3H),3.51-3.41(m,1H),2.78-2.58(m,3H),1.53-1.42(m,3 H);[M+H]=507.24。
1H NMR(400MHz),CDCl3)δ=7.62(d,J=8.6,1H),7.51-7.33(m,2H),7.23-7.08(m,2H),6.89-6.62(m,1H),5.29-4.60(m,2H),4.54-4.31(m,1H),4.23-3.96(m,3H),3.80-3.39(m,2H),3.06-2.72(m,2H),1.57-1.38(m,3 H);[M+H]=557.27。
1H NMR(400MHz),CDCl3)δ=7.63(dd,J=2.9,8.8Hz,1H),7.52-7.36(m,2H),7.25-7.04(m,2H),6.86-6.58(m,1H),5.32-4.59(m,2H),4.58-4.23(m,1H),4.22-3.98(m,3H),3.78-3.25(m,2H),3.18-2.64(m,2H),1.56-1.39(m,2H),1.18(d,J=6.3Hz,1 H);[M+H]=557.30。
閃爍近接分析(SPA)用以量測穩定表現人類GlyT1c之HEK293細胞中及培養之原代大鼠皮質神經元中[14C]-甘胺酸之吸收(Williams JB.等人,2003,Anal.Biochem.,321(1),31-37)。
將穩定表現hGlyT1c之HEK293細胞以4.5×104個細胞/孔於100μL生長培養基(含有10%胎牛血清之DMEM)中之密度塗佈至96孔Cytostar盤上,且在37℃、10% CO2培育箱中培育隔夜。第二天,將於10mM DMSO中之儲備化合物連續稀釋於DMSO中,且藉由將化合物再次稀釋(1:100)於HBSS中而製備2×化合物溶液。將生長培養基自盤移除,且添加30μL之2×化合物溶液。之後立即添加30μL於HBSS中之15μM[14C]甘胺酸,且將盤密封,且使其在室溫下培育2小時。隨後將盤在MicroBeta盤計數器(Perkin Elmer)上讀取。分析測試化合物之劑量響應資料,且使用四參數對數擬合來擬合曲線以確定IC50值。
自大鼠E18幼畜收集原代大鼠皮質神經元,且將其以3.5×104個細胞/孔於100μL星形膠質細胞培養基(具有20mM葡萄糖、1×青黴素/鏈黴素及10%胎牛血清之MEM培養基)中之密度塗佈至聚D-離胺酸塗佈之96孔Cytostar盤上,且在37℃下在5% CO2環境中培育。二十四小時之後,將培養基用200μL神經元培養基(具有20mM葡萄糖、1mM丙酮酸鈉、2mM GlutaMAX、1×青黴素/鏈黴素、1%馬血清及B27補充劑之BME培養基)置換,且將細胞在37℃,5% CO2培育箱中再培養5天。第二天,將於10mM DMSO中之儲備化合物連續稀釋於DMSO中,且藉由將化合物再次稀釋(1:100)於HBSS中而製備2×化合物溶液。將神經元培養基自盤移除,且添加30μL之2×化合物溶液。之後立即添加30μL之於補充有5mM L-丙胺酸及5mM HEPES的HBSS中之25μM[14C]甘胺酸,且將盤密封,且使其在室溫下培育2小時。隨後將盤在MicroBeta盤計數器(Perkin Elmer)上讀取。分析測試化合物之劑量響應資料,且使用四參數對數擬合來擬合曲線以確定IC50值。
本發明將由以下生物實例進一步說明。此等實例理解為僅例示性,且並不意欲限制本文所揭示之本發明之範疇。
眾多行為分析可用以評估候選化合物增強記憶形成之能力,該記憶形成包括情境制約(例如恐懼制約)、時間制約(例如痕跡制約)及物件識別。用以評估記憶之適當分析之其他非限制性實例包括併入或涉及以下之分析:多個訓練區段、隔開之訓練區段、具有單個或多個試驗之情境恐懼訓練、具有單個或多個試驗之痕跡恐懼制約、情境記憶(通常時間記憶、空間記憶、情節記憶、被動回避記憶、主動回避記憶、食物偏好記憶、制約味覺回避及社會識別記憶)。
如一般熟習此項技術者將理解,行為分析亦可根據本發明而使用。此等分析可針對非限制性地評估海馬、皮質及/或扁桃體相關記憶形成或認知表現。
情境恐懼制約為聯想學習之一形式,其中動物學習識別已預先與嫌惡刺激(諸如足部電擊)(非制約刺激,US)配對之訓練環境(制約刺激,CS)。當稍後曝露於相同情境時,制約動物展示多種條件性恐懼響應,包括僵化行為。測試期間動物展現該僵化之時間之百分比提供情境聯想記憶之定量量度(例如Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,269-277;Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,79-95;及Phillips及LeDoux,Behav.Neurosci.1992,106,274-285)。
情境制約已廣泛用以研究介導恐懼激勵之學習的神經基質(例如Phillips及LeDoux,Behav.Neurosci.1992,106,274-285;Kim等人,Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098;及Bourtchouladze等人,Learn.Mem.1998,5,365-374)。小鼠及大鼠中之研究提供在情境制約訓練期間海馬與非海馬系統之間的功能性相互作用之證據(例如Maren等人,Behav.Brain Res.1997,88,261-274;Maren等人,Neurobiol.Learn.Mem.1997,67,142-149;及Frankland等人,Behav.Neurosci.1998,112,863-874)。具體言之,海馬之訓練後病變(而非訓練前病變)極大地減輕情境恐懼,意指:1)海馬為情境記憶所必需,但不為情境學習本身所必需;及2)在訓練期間無海馬存在下,非海馬系統可支持情境制約。
情境制約已廣泛用以研究各種突變對海馬相關學習之影響以及小鼠中之品系與遺傳背景差異(例如Bourtchouladze等人,Cell 1994,79,59-68;Bourtchouladze等人,Learn Mem.1998,5,365-374;Kogan等人,Current Biology 1997,7,1-11;Silva等人,Current Biology 1996,6,1509-1518;Abel等人,Cell 1997,88,615-626;Giese等人,Science 1998,279,870-873;Logue等人,Neuroscience 1997,80,1075-1086;Chen等人,Behav.Neurosci.1996,110,1177-1180;及Nguyen等人,
Learn Mem.2000,7,170-179)。
因為強健式學習可用幾分鐘訓練區段觸發,所以情境制約已尤其適用於研究短期及長期記憶之時間上不同過程之生物學(例如Kim等人,Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098;Bourtchouladze等人,Cell 1994,79,59-68;Abel等人,Cell 1997,88,615-626;Logue等人,Behav.Neurosci.1997,111,104-113;Bourtchouladze等人,Learn.Mem.1998,5,365-374;及Nguyen等人,Learn.Mem.2000,7,170-179)。因此,情境制約提供極佳模型以評估新穎藥物化合物對海馬相關記憶形成之效應。
先前研究已確定,用1×或2×CS-US對訓練誘導野生型小鼠中之次最大(弱)記憶(例如U.S.2009/0053140;Tully等人,Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-77;及Bourtchouladze等人Learn.Mem.1998,5,365-374)。該次最大記憶藉由強化CREB而促進,同時抑制CREB削弱用5×CS-US對誘導之最大記憶(Barad等人Proc Natl Acad Sci.1998,95,15020-15025;Peters等人Genes Brain Behav.2009,8,320-329)。因此,此研究中之情境制約如由Barad等人Proc Natl Acad Sci.1998,95,15020-15025及Peters等人Genes Brain Behav.2009,8,320-329所述而進行。使用年輕之成年(10-12週大)C57BL/6雄性小鼠或Long-Evans雄性大鼠。將小鼠及大鼠成群圈養於標準實驗室中,且維持於12:12亮-暗循環下。始終在循環之亮階段期間進行實驗。除測試時間之外,動物任意獲取食物及水。為評估情境記憶,使用最初開發用於評估CREB基因剔除小鼠之記憶的經修改之情境恐懼制約任務(Bourtchouladze等人,1994)。訓練區段包含於制約室(Med Associates,Inc.)中之基線時間段,隨後呈現以60秒時間間隔間隔開之非制約刺激(1-5次各自在0.2-1.0mA下持續2秒之足部電擊)。在最後一次電擊之
後三十秒,使動物返回至其飼養籠。一至7天後,使動物返回至該室,且對僵化行為記分。經8分鐘測試時間段藉由Video Freeze軟體(Med Associates,Inc.)對僵化(除呼吸外完全靜止)記分。預期用認知增強劑處理當與對照相比時可顯著增加僵化。
所有實驗均以配衡方式設計且進行。在各實驗中,實驗者對於在訓練及測試期間對個體之處理不知情(盲)。以數位視訊檔案形式記錄訓練及測試區段。藉由單因子ANOVA與適當事後測試,使用GraphPad Prism套裝軟體來分析資料。
發現例示性化合物在恐懼制約分析中可增強情境記憶。顯著增強效應可見於若干濃度下,包括0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg及3mg/kg。
新穎物件識別(NOR)為識別學習及記憶提取之一分析,其利用嚙齒動物之自發偏好來研究與熟悉之物件相比的新穎物件。其為行為學相關任務,其與恐懼制約相對比,並不由負強化(足部電擊)產生(例如Ennaceur及Delacour,Behav.Brain Res.1988,31,47-59)。
NOR測試已廣泛用以評估衍生自高產量篩檢之新穎化合物之可能認知增強性質。在物件識別時,該任務依賴於嚙齒動物在其環境中比熟悉之物件更多地探究新穎物件之天然好奇性。顯然,對於一「熟悉」之物件,動物必須已在之前留意其且記住該經歷。因此,具有更佳記憶之動物將比其熟悉之物件更多地留意且探究新物件。在測試期間,向動物呈現訓練物件及第二新穎物件。訓練物件之記憶使其為動物所熟悉,且動物隨後花費更多時間來探究新的新穎物件而非熟悉之
物件(Bourtchouladze等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)。
神經成像、藥理學及病變研究已展現,海馬及相鄰邊緣皮質對於嚙齒動物、猴及人類之物件識別記憶至關重要(例如Mitchell,Behav.Brain Res.1998,97,107-113;Teng等人,J.Neurosci.2000,20,3853-3863;Mumby,Brain Res.2001,127,159-181;Eichenbaum等人,Annu.Rev.Neurosci.2007,30,127-152;Squire等人,Nat.Rev.Neurosci.2007,8,872-883;及Vann及Alabasser,Curr.Opin.Neurobiol.2011,21,440-445)。因此,物件識別提供極佳行為模型以評估藥物化合物對與海馬及皮質之功能相關的認知任務之效應。
使用以下方案在年輕大鼠中測試物件識別。動物在訓練之前由實驗者簡單處置2-5天。各化合物在訓練之前或之後15分鐘與24小時之間投與。進行適應區段(持續時間1-20分鐘,經1-3天)以使動物熟悉場所。在訓練試驗(1-20分鐘之持續時間)期間,使動物探究兩個相同物件。隨後1-96小時後進行測試試驗(1-20分鐘之持續時間)。
在新穎物件識別中,將一個物件用新穎物件置換。物件之所有組合及位置均以平衡方式使用,以減少可歸因於對於特定位置或物件之偏好的可能偏差。藉由視訊追蹤軟體(例如Noldus Ethovision)對訓練及測試試驗進行記錄及記分。當動物之頭在1-2cm(大鼠)之距離內朝物件定向時或當其鼻觸碰物件時,將其記分為探究物件。轉身、攀爬或坐在物件上不視為探究。若動物對熟悉之物件產生長期記憶,則在保持測試期間其將花費與熟悉之物件相比顯著更多時間之來探究新穎物件(因此預期認知增強劑可促進熟悉與新穎物件之間的此鑑別)。
如先前所描述來計算鑑別指數(Bourtchouladze等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)。在各實驗中,實驗者對於在
訓練及測試期間對個體之處理不知情(盲)。藉由單因子ANOVA與適當事後測試,使用GraphPad Prism或JMP套裝軟體來分析資料。
發現例示性式(I)化合物可顯著增強大鼠之關於NOR之24小時記憶。顯著效應可見於若干濃度下,包括0.03mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg及3mg/kg。
本說明書(包括實例)意欲僅為例示性,且熟習此項技術者將顯而易知,可在不背離如所附申請專利範圍所定義之本發明之範疇或精神的情況下在本發明中作出各種修改及變化。
此外,雖然在本發明中提供某些細節以傳達對如所附申請專利範圍所定義之本發明之透徹理解,但熟習此項技術者將顯而易知,某些實施例可在無此等細節之情況下實踐。此外,在某些情況下,未描述熟知方法、程序或其他特定細節,以避免不必要地混淆由所附申請專利範圍定義之本發明之態樣。
Claims (103)
- 一種式I之化學實體,
- 如請求項1之化學實體,其中R1為-OCH3、-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、- SO2CH(CH3)2、-SO2CH2環丙基、-CN、或噁唑啶-2-酮。
- 如請求項1之化學實體,其中R1為-SO2(C1-4烷基)或-CN。
- 如請求項1之化學實體,其中R1為-SO2CH3或-CN。
- 如請求項1之化學實體,其中R2為-H、-Cl、-F或-OCH3。
- 如請求項1之化學實體,其中R2為-H、-OCH3或-Cl。
- 如請求項1之化學實體,其中R3為-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、(2S)-2-甲基丁基、-CH2CF3、-CH2CF(CH3)2、(2,2-二氟環丙基)甲基、(3,3-二氟環丁 基)甲基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、4,4-二氟環己基、氧雜環己-4-基、氧雜環己-4-基甲基或氧雜環戊-3-基甲基。
- 如請求項1之化學實體,其中R3為視情況未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群之成員取代的苯基、苯甲基或吡啶基:鹵基、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基及-CN。
- 如請求項1之化學實體,其中R3為苯基、苯甲基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2,4-二氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氰基苯基、2,4-二氟-3-甲基苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯基、2-氯-3-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-甲基苯基或2-氟-5-甲基苯基。
- 如請求項1之化學實體,其中R3為苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、2,5-二氟苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-環丙基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-乙基吡啶-4-基、5-氟吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基或5-氟吡啶-2-基。
- 如請求項1之化學實體,其中R3為1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(丙-2-基氧基)吡啶-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,6-二甲基吡啶-4-基、2-環丁基吡啶-4-基、2-環丙基吡啶-4-基、2-乙氧基吡啶-4-基、2-乙基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、3,5-二氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基、5-氟-2-甲基吡啶-3-基、5-氟-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-4-甲基吡啶-2-基、5-氟-4-甲 基吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-氟-6-甲基吡啶-3-基、5-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、噠嗪-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-2-甲腈或三甲基-1H-吡唑-4-基。
- 如請求項1之化學實體,其中R3為苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、2,5-二氟苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-環丙基吡啶-4-基或2-乙基吡啶-4-基。
- 如請求項1之化學實體,其中R4為-H、-CH3、-CF3、-C1-3烷氧基、苯基或4-三氟甲基苯基。
- 如請求項1之化學實體,其中R4為-H。
- 如請求項1之化學實體,其中R5為-CH2CH2(CH3)3、-CF(CH2CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH2CH3)2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)(CH2F)、-OCH(CH3)(CHF2)、-OCH(CH3)(CF3)、[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基、-OC(CH3)2(CF3)、(3-甲基丁-2-基)氧基、戊-2-基氧基、-OCH2環丙基、(1-甲基環丙基)甲氧基、1-環丙基乙氧基、1-甲基環丙氧基、環戊氧基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基、氧雜環丁-3-基氧基或[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基。
- 如請求項1之化學實體,其中R5為-OCH(CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)(CF3)或[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基。
- 如請求項1之化學實體,其中R5為環丁基、環戊基、1-氘環己基、1-甲氧基環丁基、1-氟環丁基、1-氟環戊基或1,4,4-三氟環己基。
- 如請求項1之化學實體,其中R5為3-氟氧雜環丁-3-基、4-氟氧雜環己-4-基、氮雜環丁烷、吡咯啶、3,3-二氟吡咯啶、哌啶、4,4- 二氟哌啶-1-基或嗎啉-4-基。
- 如請求項1之化學實體,其中R5為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,5-二氟苯基、吡啶、2-(三氟甲基)吡啶或5-氟吡啶-3-基。
- 如請求項1之化學實體,其中R5為-OCH(CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)(CF3)或[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基、環戊基或3-氟苯基。
- 如請求項1之化學實體,其中X為-CH2CH2-或CH2(CH3)2-。
- 如請求項1之化學實體,其中X為-CH2-。
- 如請求項1之化學實體,其中R1為-SO2CH3或-CN,R2為H,且R5為-OCH(CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)(CF3)、[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基、環戊基或3-氟苯基。
- 如請求項1之化學實體,其中R1為-SO2(C1-3烷基)或-CN,R3為視情況未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群之成員取代的苯基或吡啶基:鹵基、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基及-CN,R5為-OCH(CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)(CF3)、[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基、環戊基、3,5-二氟苯基或3-氟苯基,且X為-CH2-。
- 一種化學實體,其選自由以下組成之群:(2-(4-氟苯基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)(2-異丙氧基-5-(甲磺醯基)苯基)甲酮;(2-(3,4-二氟苯基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)(2-異丙氧基-5-(甲磺醯基)苯基)甲酮;3-(2-(2-甲基吡啶-4-基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-(新戊氧基)苯甲腈;2-氯-3-(2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)- 4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸;4-(3-氟苯基)-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;4-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-3-(2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)苯甲腈;4-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)-2-甲氧基苯甲腈;4-[(1,1-二氟丙-2-基)氧基]-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(1,4,4-三氟環己基)苯甲腈;2-氯-3-[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;4-(1-氟環丁基)-2-甲氧基-3-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;4-(4-氟氧雜環己-4-基)-2-甲氧基-3-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;4-(1-氟環丁基)-3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4- c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(4-氟氧雜環己-4-基)-3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;2-氯-3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;4-(1-氟環丁基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(4-氟氧雜環己-4-基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;2-氯-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;2-氯-3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(3-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2-(2-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2-(3-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2- 基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(3,4-二氟苯基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2,4-二氟苯基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-甲磺醯基-2-(2-甲基丙氧基)苯甲醯基]-2-(3-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-(乙磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-(乙磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟-3-甲基苯基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-[2-氟-3-(三 氟甲基)苯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-甲磺醯基-2-(2-甲基丙氧基)苯甲醯基]-2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-[5-甲磺醯基-2-(2-甲基丙氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-甲磺醯基-2-(2-甲基丙氧基)苯甲醯基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;4,4-二氟-1-(4-甲磺醯基-2-{2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}苯基)哌啶;4,4-二氟-1-(4-甲磺醯基-2-{2-[3-(三氟甲基)苯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}苯基)哌啶;4,4-二氟-1-{2-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-甲磺醯基苯基}哌啶;2-(2-氟苯基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(5-氯-2-氟苯基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟苯基)-5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(5-氯-2-氟苯基)-5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]- 2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-(2-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-5-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(5-氯-2-氟苯基)-5-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟苯基)-5-[5-甲磺醯基-2-(2-甲基丙氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-5-[5-甲磺醯基-2-(2-甲基丙氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(5-氯-2-氟苯基)-5-[5-甲磺醯基-2-(2-甲基丙氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;4,4-二氟-1-{2-[2-(2-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-甲磺醯基苯基}哌啶;1-{2-[2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-甲磺醯基苯基}-4,4-二氟哌啶;1-{2-[2-(5-氯-2-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-甲磺醯基苯基}-4,4-二氟哌啶;5-[5-(乙磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2-(3-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-(乙磺醯基)-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-(乙磺醯基)-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2-(2-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟 丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-5-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-(乙磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2-(2-氟-3-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-5-[5-(乙磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-(乙磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2-(2-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2,4-二氟苯基)-5-[5-(乙磺醯基)-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-5-[5-(乙磺醯基)-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-(乙磺醯基)-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2-(3-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-(乙磺醯基)-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2-(3-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-[5-(丙-2-磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟-3-甲基苯基)-5-[5-(丙-2-磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟苯基)-5-[5-(丙-2-磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧 基}苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(3-甲基苯基)-5-[5-(丙-2-磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-苯基-5-[5-(丙-2-磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(4-氟苯基)-5-[5-(丙-2-磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(3,4-二氟苯基)-5-[5-(丙-2-磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-[2-(丙-2-基氧基)-5-(丙-2-磺醯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟-3-甲基苯基)-5-[2-(丙-2-基氧基)-5-(丙-2-磺醯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟苯基)-5-[2-(丙-2-基氧基)-5-(丙-2-磺醯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(3-甲基苯基)-5-[2-(丙-2-基氧基)-5-(丙-2-磺醯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-苯基-5-[2-(丙-2-基氧基)-5-(丙-2-磺醯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(4-氟苯基)-5-[2-(丙-2-基氧基)-5-(丙-2-磺醯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(3,4-二氟苯基)-5-[2-(丙-2-基氧基)-5-(丙-2-磺醯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-{5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-5-氟吡啶;4-{5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]- 2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-2-甲基吡啶;5-[5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]-2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(4-氟苯基)-5-[5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟苯基)-5-[5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]-2-(3-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟-3-甲基苯基)-5-[5-甲磺醯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-氟-2-{5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}吡啶;3-氟-5-{5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}吡啶;4-{5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-2-甲基吡啶;4,4-二氟-1-{4-甲磺醯基-2-[2-(3-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯基}哌啶;4-{5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(乙磺醯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-2-甲基吡啶;3-{5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(乙磺醯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-5-氟吡啶;4-{5-[5-(乙磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-2-甲基吡啶;3-{5-[5-(乙磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯 基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-5-氟吡啶;5-氟-2-{5-[5-甲磺醯基-2-(哌啶-1-基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}吡啶;3-氟-5-{5-[5-甲磺醯基-2-(哌啶-1-基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}吡啶;4-{5-[5-甲磺醯基-2-(哌啶-1-基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-2-甲基吡啶;5-[2-(環丙基甲氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[2-(環丙基甲氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-(2-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-{5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-5-氟吡啶;2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟-5-甲基苯基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;1-{2-[2-(2,5-二氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-甲磺醯基苯基}-4,4-二氟哌啶;4,4-二氟-1-{2-[2-(2-氟-5-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-甲磺醯基苯基}哌啶;2-(2,5-二氟苯基)-5-[5-(乙磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-(乙磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2-(2-氟-5-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;1-{2-[2-(2,5-二氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰 基]-4-(乙磺醯基)苯基}-4,4-二氟哌啶;1-[4-(乙磺醯基)-2-[2-(2-氟-5-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯基]-4,4-二氟哌啶;2-(2,5-二氟苯基)-5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟-5-甲基苯基)-5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;4-{5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-2-乙基吡啶;4-{5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(乙磺醯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-2-乙基吡啶;2-乙基-4-[5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]吡啶;4-{5-[5-(乙磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-2-乙基吡啶;2-{5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(乙磺醯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-5-氟吡啶;5-[2-(環丙基甲氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-(2-氟-5-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[2-(環丙基甲氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-(2,5-二氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[2-(環丙基甲氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[2-(環丙基甲氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-(2-氟-3-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[2-(環丙基甲氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-(3-甲基苯基)- 2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-{5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}吡啶;4-{5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}吡啶;2-乙基-4-{5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}吡啶;5-(5-環丙基甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-(5-環丙基甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2-(3-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(3-氯-2-氟苯基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氯-3-氟苯基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(3-氯-2-氟苯基)-5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氯-3-氟苯基)-5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(3-氯-2-氟苯基)-5-[5-(乙磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氯-3-氟苯基)-5-[5-(乙磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-{5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}吡啶;5-[2-(環丙基甲氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-1-甲基- 1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[2-(環丙基甲氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5- 羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;4-(1-氟環丁基)-3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(4-氟氧雜環己-4-基)-3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;3-[2-(3-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(3-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(3-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]- 4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(3-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(2-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(2-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(3-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(3-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(5-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡 唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[1-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(4-氰基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[1-(4-氰基苯基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c] 吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-(4-氟苯基)-5-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-氟-2-[5-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]吡啶;5-氟-2-(5-{5-甲磺醯基-2-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基)吡啶;2-(4-氟苯基)-5-{5-甲磺醯基-2-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-氯-3-[2-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}-3-[2-(三甲基-1H- 吡唑-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;2-氯-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}-3-[2-(三甲基-1H-吡唑-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;2-甲氧基-3-[1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;3-[2-(3-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;3-[2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;4-(環丙基甲氧基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(環丙基甲氧基)-3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(環丙基甲氧基)-3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并 [3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;2-甲氧基-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;2-氯-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;4-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}苯甲腈;4-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基-3-[2-(6-甲基吡啶-2-基)- 2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;4-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲氧基-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;2-(4-氟苯基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑- 5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;5-(2-環戊基-5-甲磺醯基苯甲醯基)-2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;4-[5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]-2-甲基吡啶;2-[5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]-4-甲基吡啶;3-氟-5-[5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲 醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]吡啶;5-氟-2-[5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]-4-甲基吡啶;2-[5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]-6-甲基吡啶;5-氟-2-[5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]-3-甲基吡啶;3-氟-6-[5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]-2-甲基吡啶;1-{2-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-甲磺醯基苯基}哌啶;3-[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(2-乙基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(2-乙基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(2-乙氧基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(2-乙氧基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5- 羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-{2-[2-(丙-2-基氧基)吡啶-4-基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;4-(丙-2-基氧基)-3-{2-[2-(丙-2-基氧基)吡啶-4-基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}苯甲腈;3-{2-[2-(丙-2-基)吡啶-4-基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-{2-[2-(丙-2-基)吡啶-4-基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;4-(1-氟環戊基)-2-甲氧基-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;4-(1-氟環戊基)-3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;3-[2-(2-氟-2-甲基丙基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-{2-苯甲基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-{1-苯甲基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[1-(丙-2-基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4- {[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(丙-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(2-甲基丙基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[1-(2-甲基丙基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-{1-環戊基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-{2-環戊基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(2,4-二氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(2,4-二氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[1-(3-甲氧基丙基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(3-甲氧基丙基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[1-(氧雜環己-4-基甲基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(2-氟-3-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(氧雜環己-4-基甲基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(2-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4- {[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-苯甲基-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2-(2-甲基丙基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2-(2-甲基丙基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-[2-(環丁基甲基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-{2-環己基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-環己基-5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-[2-(2-環丙基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(2-環丙基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;2-環戊基-5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-環戊基-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-[2-(氧雜環己-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;2-(環丁基甲基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(環丁基甲基)-5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]- 2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-[2-(環丁基甲基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(氧雜環己-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-(環戊基甲基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-[2-(環戊基甲基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-環戊基-5-[5-(乙磺醯基)-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-{2-[(2S)-2-甲基丁基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;2-環戊基-5-[5-(乙磺醯基)-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-{2-[(2S)-2-甲基丁基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(氧雜環戊-3-基甲基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(氧雜環戊-3-基甲基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[1-(噠嗪-4-基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;4-(丙-2-基氧基)-3-[2-(噠嗪-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;3-[2-(噠嗪-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4- {[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-(環丁基甲基)-5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-(2-甲基丙基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;1-{2-[2-(環丁基甲基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(乙磺醯基)苯基}-4,4-二氟哌啶;4,4-二氟-1-(4-甲磺醯基-2-{2-[(2S)-2-甲基丁基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}苯基)哌啶;1-(2-{2-環戊基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-甲磺醯基苯基)-4,4-二氟哌啶;1-{2-[2-(環丁基甲基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-甲磺醯基苯基}-4,4-二氟哌啶;4,4-二氟-1-{4-甲磺醯基-2-[2-(2-甲基丙基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯基}哌啶;4,4-二氟-1-{4-甲磺醯基-2-[2-(丙-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯基}哌啶;2-(2-氟-2-甲基丙基)-5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-{5-甲磺醯基-2-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]苯甲醯基}-2-苯基-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟苯基)-5-{5-甲磺醯基-2-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基] 苯甲醯基}-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-{5-甲磺醯基-2-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]苯甲醯基}-2-(3-甲基苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-{5-甲磺醯基-2-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]苯甲醯基}-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(5-氯-2-氟苯基)-5-{5-甲磺醯基-2-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]苯甲醯基}-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(4-氟苯基)-5-{5-甲磺醯基-2-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]苯甲醯基}-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟-3-甲基苯基)-5-{5-甲磺醯基-2-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]苯甲醯基}-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟-5-甲基苯基)-5-{5-甲磺醯基-2-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]苯甲醯基}-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-[2-(吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;4-(丙-2-基氧基)-3-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基}-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;4-(丙-2-基氧基)-3-[2-(吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-(氧雜環己-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(環丙基甲基)-5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]- 2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-[2-(環丙基甲基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(環丙基甲基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;1-(環丙基甲基)-5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[1-(氧雜環己-4-基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(2-環丁基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(2-環丁基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-{2-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑- 5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;5-[5-(5-氰基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]吡啶-2-甲腈;5-{5-[5-氰基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}吡啶-2-甲腈;4-[5-(5-氰基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]吡啶-2-甲腈;4-{5-[5-氰基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}吡啶-2-甲腈;2-(4,4-二氟環己基)-5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(4,4-二氟環己基)-5-[5-甲磺醯基-2-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(4,4-二氟環己基)-5-(5-甲磺醯基-2-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-[2-(4,4-二氟環己基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-(4-氟苯基)-5-{5-甲磺醯基-2-[(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基]苯甲醯基}-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-氯-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯胺;4-環戊基-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5- 羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-環戊基-3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1-甲基環丙基)甲氧基]苯甲腈;4-(環戊氧基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-[(1-氟丙-2-基)氧基]-2-甲氧基苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(戊-3-基氧基)苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲腈;4-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲 氧基-4-(戊-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(3-甲基丁-2-基)氧基]苯甲腈;4-(1-環丙基乙氧基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(1-甲基環丙氧基)苯甲腈;4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;4-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;4-(環丙基甲氧基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;4-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H- 吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;3-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈;3-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]苯甲腈;3-[2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-2-甲氧基-4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲腈;4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;4-(環丙基甲氧基)-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[2-(2-乙基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;4-(環丙基甲氧基)-3-[2-(2-乙基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;4-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2-(2-乙基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-[2-(2-乙基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;5-{2-[2-(2-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4- 甲磺醯基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶;5-氟-2-{5-[2-(5-氟吡啶-3-基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}吡啶;5-氟-2-{5-[5-甲磺醯基-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}吡啶;4-(2-氟苯基)-3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;4-(3-氟苯基)-3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;4-(5-氟吡啶-3-基)-3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-(吡啶-3-基)苯甲腈;4-(2-氟苯基)-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;(2-(2-氟苯基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)(5-(甲磺醯基)-2-(吡啶-3-基)苯基)甲酮;4-(5-氟吡啶-3-基)-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;4-(3-氟苯基)-3-[2-(氧雜環己-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;4-(3-甲基苯基)-3-[2-(氧雜環己-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;2-(2-氟苯基)-5-[2-(2-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;2-(2-氟苯基)-5-[2-(3-氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]- 2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;3-氟-5-{2-[2-(2-氟苯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-甲磺醯基苯基}吡啶;4-(3,5-二氟苯基)-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;3-{5-[2-(3,5-二氟苯基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-5-氟吡啶;4-(3-甲基苯基)-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]苯甲腈;3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲腈;5-氟-2-[5-(5-甲磺醯基-2-苯基苯甲醯基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]吡啶;4-{5-[5-(乙磺醯基)-2-苯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-2-甲基吡啶;4-{5-[5-(乙磺醯基)-2-(3-氟苯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-2-甲基吡啶;4-{5-[2-(3,5-二氟苯基)-5-(乙磺醯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-2-甲基吡啶;3-{5-[5-(乙磺醯基)-2-苯基苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-5-氟吡啶;3-{5-[5-(乙磺醯基)-2-(3-氟苯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-5-氟吡啶;3-{5-[2-(3,5-二氟苯基)-5-(乙磺醯基)苯甲醯基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}-5-氟吡啶;2-(4-氟苯基)-5-[5-甲磺醯基-2-(2-甲基丙氧基)苯甲醯基]- 2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑;及其醫藥學上可接受之鹽,及其醫藥學上可接受之前藥。
- 一種化學實體,其選自由以下組成之群:3-(2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈;1-{2-氯-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}氮雜環丁烷;3-(2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲醯胺;3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-(1,4,4-三氟環己基)苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-(1,4,4-三氟環己基)苯甲腈;4-(4-氟氧雜環己-4-基)-3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;2-氯-3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;5-[2-(環丙基甲氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-1-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶;5-[2-(環丙基甲氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-1-[3-(三氟甲基)苯 基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶;5-{5-甲磺醯基-2-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}-1-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶;5-{5-甲磺醯基-2-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶;5-{5-甲磺醯基-2-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}-2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶;5-{5-甲磺醯基-2-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}-1-苯基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶;1-{4-甲磺醯基-2-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]苯基}哌啶;1-(4-甲磺醯基-2-{3-甲基-1-苯基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯基)哌啶;1-(4-甲磺醯基-2-{3-甲基-2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯基)哌啶;5-{5-甲磺醯基-2-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶;4-環戊基-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;5-(2-環戊基-5-甲磺醯基苯甲醯基)-2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶;3-(4-環戊基-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮;3-(3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮;4-[(1-2H)環戊基]-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-羰基}苯甲腈;4-環丁基-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;4-環戊基-2-氟-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;2-甲氧基-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氟-4-(3-氟氧雜環丁-3-基)-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;2-氯-3-[1-(2,4-二氟苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;4-環丁基-2-氟-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[3-乙氧基-2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[1-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-甲基-3-(三氟甲基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氟-4-(1-氟環戊基)-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;2-氟-4-(1-氟環戊基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(4-氟苯基)-3-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[2-(2,4-二氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-{1-苯甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-2-氯-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯胺;2-氯-3-[2-(4-氟苯基)-3-羥基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-(4-氟苯基)-5-{3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶;2-氟-4-(4-氟氧雜環己-4-基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H- 吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-N,N-二甲基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯胺;2-氯-3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-{2-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-甲氧基-3-{2-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;4-(3-氟戊-3-基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;3-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;4-(1-氟環丁基)-3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-{1-環己基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-{1-環己基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-甲氧基-3-[1-(吡啶-3-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-甲氧基-3-[1-(氧雜環己-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;2-氯-3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈;3-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰 基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-甲氧基-3-[2-(吡啶-3-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-{2-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈; 2-甲氧基-3-{2-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(3-氟吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(3-氟吡啶-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-氯-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;2-甲氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-3-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[1-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1-甲基環丙基)甲氧基]苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-{[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-N-甲基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯胺;1-{3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}氮雜環丁烷;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-N-甲基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯胺; 1-{3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}氮雜環丁烷;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-N-甲基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯胺;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯胺;4-環戊基-2-甲氧基-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;4-環戊基-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(3-氟氧雜環丁-3-基)-2-甲氧基-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;4-環丁基-2-甲氧基-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;4-(1-氟環丁基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(1-氟環戊基)-2-甲氧基-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;4-(1-氟環戊基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;4-(4-氟氧雜環己-4-基)-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-(1-甲氧基環丁基)苯甲腈;3,3-二氟-1-(4-甲磺醯基-2-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯基)吡咯啶; 5-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶;1-(4-甲磺醯基-2-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯基)吡咯啶;1-(4-甲磺醯基-2-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯基)氮雜環丁烷;5-[2-(環丙基甲氧基)-5-甲磺醯基苯甲醯基]-2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶;2-氯-3-[1-(4-氟苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;2-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;2-氯-4-(環丙基甲氧基)-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;2-氯-4-(嗎啉-4-基)-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;2-氯-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;2-氯-4-[(1-甲基環丙基)甲氧基]-3-{2-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}苯甲腈;2-氯-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-[(1-甲基環丙基)甲氧基]苯甲腈;2-氯-3-[2-(4-氟苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-{[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基}苯甲腈; 5-{5-甲磺醯基-2-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}-3-苯基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶;3-[1-(2,4-二氟苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[2-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;3-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈;及其醫藥學上可接受之鹽,及其醫藥學上可接受之前藥。
- 一種醫藥組合物,其包含醫藥學上可接受之賦形劑及有效量之至少一種選自以下式(I)化合物之化學實體:
- 一種醫藥組合物,其包含醫藥學上可接受之賦形劑及有效量之至少一種如請求項25之化學實體。
- 一種醫藥組合物,其包含醫藥學上可接受之賦形劑及有效量之 至少一種如請求項26之化學實體。
- 一種治療罹患或經診斷有由GlyT1活性介導之病症之個體的方法,其包含向需要該治療之個體投與有效量之至少一種如請求項1、25或26之化學實體。
- 如請求項30之方法,其中該個體經診斷有由GlyT1活性介導之病症。
- 一種調節GlyT1活性之方法,其包含使GlyT1曝露於有效量之至少一種如請求項1、25或26之化學實體。
- 如請求項30、31或32之方法,其中該GlyT1係在人類個體中。
- 一種治療神經障礙之方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1、25或26之化學實體,其中該神經障礙係選自由以下組成之群:中樞神經系統(CNS)病症;發育障礙;精神分裂症系列或精神病性障礙;抑鬱症;焦慮症;強迫症;解離症;破壞性、衝動控制或品行障礙;創傷或應激相關障礙;餵食或進食障礙;睡眠-覺醒障礙;性功能障礙;物質相關或成癮障礙;及人格障礙。
- 如請求項33之方法,其中該方法係針對與該神經障礙相關之認知缺陷。
- 一種治療神經障礙之方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1、25或26之化學實體,其中該神經障礙為選自由以下組成之群之後天性病症:譫妄、癡呆、年齡相關之認知缺陷、創傷相關功能缺失及歸因於化學療法之認知障礙。
- 如請求項35之方法,其中該神經障礙為歸因於神經退化性疾病之癡呆。
- 如請求項36之方法,其中該神經退化性疾病係選自由以下組成之群:阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病 (Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、路易體病(Lewy body disease)、皮克氏病(Pick's disease)、朊病毒病、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化症、額顳葉退化症及皮質基底核退化症。
- 如請求項36之方法,其中該年齡相關之認知缺陷為年齡相關之記憶障礙(AAMI)或輕度認知障礙(MCI)。
- 如請求項36之方法,其中該創傷相關功能缺失係選自由以下組成之群:中風、創傷性腦損傷(TBI)、頭部創傷及頭部損傷。
- 如請求項40之方法,其中該創傷相關功能缺失為運動功能之障礙。
- 如請求項40之方法,其中該創傷相關功能缺失為認知功能之障礙。
- 一種治療中風康復期間之缺陷之方法,其包含:a.在有需要之個體自中風恢復期間,向該個體投與GlyT1抑制劑;b.在足以改善障礙與該缺陷相關之神經功能之表現的條件下,訓練該個體;c.重複步驟(a)及(b)一或多次,與僅以訓練所產生足以改善該表現之訓練量相比,藉此之訓練量是減少的。
- 如請求項43之方法,其中該GlyT1抑制劑為如請求項1、25或26中任一項之化學實體。
- 如請求項43之方法,其中該缺陷為運動缺陷。
- 如請求項43之方法,其中該缺陷為認知缺陷。
- 如請求項46之方法,其中該認知缺陷為記憶形成之缺陷。
- 如請求項47之方法,其中該記憶形成之缺陷為長期記憶形成之缺陷。
- 如請求項43之方法,其中該訓練包含一連串針對該神經功能之任務。
- 如請求項43之方法,其中該投與步驟(a)與該訓練步驟(b)結合進行。
- 一種治療疼痛或酒精依賴之方法,其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1、25或26之化學實體。
- 一種治療TBI康復期間之缺陷之方法,其包含:a.在有需要之個體自TBI恢復期間向該個體投與GlyT1抑制劑;b.在足以改善障礙歸因於該缺陷之神經功能之表現的條件下,訓練該個體;c.重複步驟(a)及(b)一或多次,與僅以訓練所產生足以改善該表現之訓練量相比,藉此之訓練量是減少的。
- 如請求項52之方法,其中該GlyT1抑制劑為如請求項1、25或26中任一項之化學實體。
- 如請求項52之方法,其中該缺陷為運動缺陷。
- 如請求項52之方法,其中該缺陷為認知缺陷。
- 如請求項52之方法,其中該TBI為腦創傷、頭部創傷或頭部損傷。
- 如請求項52之方法,其中該投與步驟(a)與該訓練步驟(b)係結合進行。
- 一種增強動物技能訓練方案之效率之方法,其包含:a.向非人類動物投與GlyT1抑制劑;b.在足以改善一或多種技能之表現之條件下,向該非人類動物提供訓練;及c.重複步驟(a)及(b)一或多次,與僅以訓練所產生足以改善該 表現之訓練量相比,藉此之訓練量是減少的。
- 如請求項58之方法,其中該動物為服務性動物。
- 如請求項59之方法,其中該服務性動物為大。
- 如請求項52之方法,其中該訓練方案係針對單一技能。
- 如請求項52之方法,其中該訓練方案係針對多種技能。
- 如請求項1之化學實體,其中該化學實體為式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至4及24中任一項之化學實體,其中R2為-H、-Cl、-F或-OCH3。
- 如請求項1至4及24中任一項之化學實體,其中R2為-H、-OCH3或-Cl。
- 如請求項1至4、24及64至65中任一項之化學實體,其中R3為-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、(2S)-2-甲基丁基、-CH2CF3、-CH2CF(CH3)2、(2,2-二氟環丙基)甲基、3,3-二氟環丁基)甲基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、4,4-二氟環己基、氧雜環己-4-基、氧雜環己-4-基甲基或氧雜環戊-3-基甲基。
- 如請求項1至4、24及64至65中任一項之化學實體,其中R3為視情況未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群之成員取代的苯基、苯甲基或吡啶基:鹵基、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基及-CN。
- 如請求項1至4、24及64至65中任一項之化學實體,其中R3為苯基、苯甲基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2,4-二氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氰基苯基、2,4-二氟-3-甲基苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3-(二氟甲基)-4-氟苯 基、2-氯-3-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-甲基苯基或2-氟-5-甲基苯基。
- 如請求項1至4、24及64至65中任一項之化學實體,其中R3為苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、2,5-二氟苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-環丙基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-乙基吡啶-4-基、5-氟吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基或5-氟吡啶-2-基。
- 如請求項1至4、24及64至65中任一項之化學實體,其中R3為1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(丙-2-基氧基)吡啶-4-基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基、2,6-二甲基吡啶-4-基、2-環丁基吡啶-4-基、2-環丙基吡啶-4-基、2-乙氧基吡啶-4-基、2-乙基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、3,5-二氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基、5-氟-2-甲基吡啶-3-基、5-氟-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-4-甲基吡啶-2-基、5-氟-4-甲基吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-氟-6-甲基吡啶-3-基、5-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、噠嗪-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-2-甲腈或三甲基-1H-吡唑-4-基。
- 如請求項1至4、24及64至65中任一項之化學實體,其中R3為苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、2,5-二氟苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-環丙基吡啶-4-基或2-乙基吡啶-4-基。
- 如請求項1至4、24及64至71中任一項之化學實體,其中R4為-H、-CH3、-CF3、-C1-3烷氧基、苯基或4-三氟甲基苯基。
- 如請求項1至4、24及64至71中任一項之化學實體,其中R4為-H。
- 如請求項1至4、24及64至73中任一項之化學實體,其中R5為-CH2CH2(CH3)3、-CF(CH2CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH2CH3)2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)(CH2F)、-OCH(CH3)(CHF2)、-OCH(CH3)(CF3)、[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基、-OC(CH3)2(CF3)、(3-甲基丁-2-基)氧基、戊-2-基氧基、-OCH2環丙基、(1-甲基環丙基)甲氧基、1-環丙基乙氧基、1-甲基環丙氧基、環戊氧基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基、氧雜環丁-3-基氧基或[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基。
- 如請求項1至4、24及64至73中任一項之化學實體,其中R5為-OCH(CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)(CF3)或[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基。
- 如請求項1至4、24及64至73中任一項之化學實體,其中R5為環丁基、環戊基、1-氘環己基、1-甲氧基環丁基、1-氟環丁基、1-氟環戊基或1,4,4-三氟環己基。
- 如請求項1至4、24及64至73中任一項之化學實體,其中R5為3-氟氧雜環丁-3-基、4-氟氧雜環己-4-基、氮雜環丁烷、吡咯啶、3,3-二氟吡咯啶、哌啶、4,4-二氟哌啶-1-基或嗎啉-4-基。
- 如請求項1至4、24及64至73中任一項之化學實體,其中R5為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,5-二氟苯基、吡啶、2-(三氟甲基)吡啶或5-氟吡啶-3-基。
- 如請求項1至4、24及64至73中任一項之化學實體,其中R5為-OCH(CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)(CF3)或[(2S)-1,1,1-三氟 丙-2-基]氧基、環戊基或3-氟苯基。
- 如請求項1至4、24及64至79中任一項之化學實體,其中X為-CH2CH2-或CH2(CH3)2-。
- 如請求項1至4、24及64至79中任一項之化學實體,其中X為-CH2-。
- 如請求項1至4、24及64至81中任一項之化學實體,其中該式(I)化合物為式(Ia)化合物:
- 如請求項1至4、24及64至81中任一項之化學實體,其中該式(I)化合物為式(Ib)化合物:
- 一種如請求項1、25或26之化學實體之用途,其用於治療由GlyT1活性介導之病症。
- 一種如請求項1、25或26之化學實體之用途,其用於調節GlyT1活性。
- 一種如請求項1、25或26之化學實體之用途,其用於治療神經障礙,其中該神經障礙係選自由以下組成之群:中樞神經系統(CNS)病症;發育障礙;精神分裂症系列或精神病性障礙;抑鬱症;焦慮症;強迫症;解離症;破壞性、衝動控制或品行障礙;創傷或應激相關障礙;餵食或進食障礙;睡眠-覺醒障礙;性功能 障礙;物質相關或成癮障礙;及人格障礙。
- 一種如請求項1、25或26之化學實體之用途,其用於治療神經障礙,其中該神經障礙為選自由以下組成之群之後天性病症:譫妄、癡呆、年齡相關之認知缺陷、創傷相關功能缺失及歸因於化學療法之認知障礙。
- 如請求項87之用途,其中該神經障礙為歸因於神經退化性疾病之癡呆。
- 如請求項88之用途,其中該神經退化性疾病係選自由以下組成之群:阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、路易體病、皮克氏病、朊病毒病、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化症、額顳葉退化症及皮質基底核退化症。
- 如請求項87之用途,其中該年齡相關之認知缺陷為年齡相關之記憶障礙(AAMI)或輕度認知障礙(MCI)。
- 如請求項87之用途,其中該創傷相關功能缺失係選自由以下組成之群:中風、創傷性腦損傷(TBI)、頭部創傷及頭部損傷。
- 如請求項87之用途,其中該創傷相關功能缺失為運動功能之障礙。
- 如請求項87之用途,其中該創傷相關功能缺失為認知功能之障礙。
- 一種如請求項1、25或26之化學實體之用途,其用於治療中風康復期間之神經缺陷。
- 如請求項94之用途,其中該缺陷為運動缺陷。
- 如請求項94之用途,其中該缺陷為認知缺陷。
- 如請求項96之用途,其中該認知缺陷為記憶形成之缺陷。
- 如請求項97之用途,其中該記憶形成之缺陷為長期記憶形成之 缺陷。
- 一種如請求項1、25或26之化學實體之用途,其用於治療周邊病症,其中該周邊病症係選自由以下組成之群:感染性疾病、血液疾病、心血管疾病、胃腸疾病及皮膚疾病。
- 一種如請求項1、25或26之化學實體之用途,其用於治療創傷性腦損傷(TBI)康復期間之缺陷。
- 如請求項100之用途,其中該缺陷為運動缺陷。
- 如請求項100之用途,其中該缺陷為認知缺陷。
- 如請求項100之用途,其中該TBI為腦創傷、頭部創傷或頭部損傷。
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