TWI601712B - 作為ｇｌｙｔ１抑制劑之經取代之氮雜環丁基化合物 - Google Patents

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Description

作為GLYT1抑制劑之經取代之氮雜環丁基化合物
本發明係關於化學及醫學領域。更具體言之，本發明係關於可抑制GlyT1且適用於各種方法之化合物及組合物。
形成神經傳遞質轉運體之鈉及氯家族之一部分的甘胺酸轉運體藉由將甘胺酸再吸收至突觸前神經末梢中及周圍精細神經膠質過程而在終止突觸後甘胺酸激導性作用及維持較低細胞外甘胺酸濃度方面起重要作用。已自哺乳動物腦中選殖出兩種不同甘胺酸轉運體基因GlyT1及GlyT2，產生兩種具有約50%胺基酸序列同源性之轉運體。GlyT1編碼四種由替代性拼接及替代性啟動子使用產生之同功異型物(1a、1b、1c及1d)。在嚙齒動物腦中已發現此等同功異型物中之僅兩者(GlyT1a及GlyT1b)。GlyT2亦呈現一定程度之異源性。在嚙齒動物大腦中已鑑別出兩種GlyT2同功異型物(2a及2b)。
GlyT1在CNS中及周邊組織中表現，而GlyT2似乎在CNS中特異性地表現。GlyT1具有主要神經膠質分佈，且不僅在對應於番木鼈鹼敏感甘胺酸受體之區域中發現，而且在此等區域外發現，其中已假定其參與調節NMDA受體功能(Lopez-Corcurera等人，Mol.Mem.Biol.2001,18,13-20)。因此，一種增強NMDA受體活性之策略為藉由抑制GlyT1轉運體來提高突觸NMDA受體之局部微環境中之甘胺酸濃度 (Bergereon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1998,95,15730-15734；Chen等人，J.Neurophysiol.,2003,89(2),691-703)。
甘胺酸轉運體抑制似乎為治療神經及神經精神病症之可行策略。此等疾病病況包括精神病；精神分裂症(Armer R.E.及Miller D.J.,2001,Exp.Opin.Ther.Patents,11(4),563-572)；精神病性情緒障礙，諸如嚴重重度抑鬱症；與精神病症相關之情緒障礙，諸如與躁鬱症相關之急性躁狂或抑鬱；及與精神分裂症相關之情緒障礙(Pralong等人，Prog.Neurobiol.,2002,67,173-202)；自閉症(Carlsson M.L.,J.Neural Transm.,1998,105(4-5),525-535)；認知障礙，諸如癡呆，包括年齡相關癡呆及阿茲海默(Alzheimer)型老年癡呆症；及哺乳動物(包括人類)之記憶障礙；注意力不足症及疼痛(Armer R.E.及Miller D.J.,2001)。因此，經由GlyT1抑制增強NMDA受體活化可提供治療精神病、精神分裂症、癡呆及其中認知過程減弱之其他疾病(諸如注意力不足症或阿茲海默氏病)之方式。
然而，仍需要治療與神經過程相關之病狀之具有改良之醫藥特性(諸如效能、特異性及副作用概況)之有效GlyT1抑制劑。本發明藉由揭示氮雜環丁基化合物作為有效及良好耐受性GlyT1抑制劑來解決此項技術中之此等及其他需要。
一些實施例提供一種式(I)之化學實體： ，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X及Y具有本文所描 述之任何值。
在一個態樣中，化學實體係選自由(但不限於)式(I)化合物及其所 有醫藥學上可接受之形式組成之群。
在某些實施例中，式(I)化合物為選自本文實施方式中描述或例示之彼等物質之化合物。
一些實施例提供用於治療由GlyT1活性介導之疾病、病症或醫學病狀之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種選自以下之化學實體：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥學上可接受之前藥及式(I)之醫藥學上活性之代謝物。
在一些實施例中，醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
一些實施例提供一種治療罹患或診斷有由GlyT1活性介導之疾病、病症或病狀之個體的方法，其包含向需要該治療之個體投與有效量之至少一種選自以下之化學實體：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥學上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥學上活性之代謝物。治療方法之額外實施例闡述於實施方式中。
如本文所描述，式(I)化合物之化學實體適用於廣泛範圍之方法。經同位素標記之化合物及前藥可用於代謝及反應動力學研究、偵測及成像技術及放射性治療。在一些態樣中，化學實體可用於抑制GlyT1；治療由GlyT1介導之病症；增強神經元可塑性；治療神經病症，包括神經退化性病症、認知病症及與CNS病症相關之認知缺陷；賦予神經保護；及治療周邊病症，如本文所揭示。在一些態樣中，本發明之化學實體亦適用作強化劑以增強認知及運動訓練之功效(包括在中風復健中)；促進神經恢復及神經復健；及增加非人類動物訓練方案之功效。本發明進一步關於分別由隨附在此之獨立及附屬技術方案定義之通用及特定實施例，其以引用的方式併入本文中。
本發明之額外實施例、特徵及優勢將自以下實施方式及經由例 示性實施例之實踐而顯而易見。
實施例可參考以下描述(包括實例)得到更充分瞭解。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常理解相同之含義。儘管類似或等效於本文所描述之彼等之方法及材料可用於實踐或測試本發明實施例，但本文描述適合方法及材料。此外，材料、方法及實例僅為說明性且並不意欲為限制。
為簡潔起見，本文提及之所有公開案，包括專利申請案、專利及其他引用均以全文引用之方式併入。然而，任何此類公開案之引用不應理解為承認其為本發明實施例之先前技術。
術語及定義
在本說明書之章節中提供之標題及子標題之使用僅為了參考方便且不限制本文中之各種實施例，該等各種實施例應參考整個本說明書理解。
綜述
如本文所用，術語「約」或「大約」意謂在關於特定值之如由熟習此項技術者確定的可接受之範圍內，且可部分視該值如何量測或測定，例如量測系統或技術之限制而定。舉例而言，「約」可意謂既定值之任一側上之至多20%、至多10%、至多5%或至多1%或1%以下之範圍。或者，就生物系統或過程而言，術語「約」可意謂在一值之任一側上之一數量級內、5倍內或2倍內。除非另外陳述，否則本文給定之數值量為近似值，意謂當未明確陳述時可推斷術語「約」或「大約」。
為提供更簡潔之描述，本文給出之一些定量表述不用術語 「約」限定。應理解，不論是否明確使用術語「約」，本文給出之每個量意欲指實際給出值，且其亦意謂指該給出值之將基於一般熟習此項技術者合理推斷之近似值，包括關於該給出值之歸因於實驗及/或量測條件之等效值及近似值。每當產率以百分比形式給出，該產率係指產率相對於實體在特定化學計量條件下可獲得之最大量給出的同一實體之質量。除非不同地指示，否則以百分比形式給出之濃度係指質量比率。
如本文所用，除非另外明確陳述，否則術語「一個(a)」、「一種(an)」及「該(the)」應理解為意謂單數及複數兩者。因此，「一個」、「一種」及「該」(及適當時其文法變體)係指一或多個/種。
此外，儘管實施例之物品、元件或組件可以單數形式來描述或主張，但除非明確陳述限於單數，否則在其範疇內涵蓋複數。
術語「包含」及「包括」在本文以其開放非限制性含義使用。除非另外明確陳述，否則在本文檔中使用之其他術語及片語及其變體應解釋為與限制性相反之開放性。因此，術語「實例」用於提供論述中之項目之例示性例子，而非其詳盡或限制性清單。類似地，形容詞，諸如「習知」、「傳統」、「正常」、「標準」、「已知」及類似含義之術語不應解釋為將所描述之項目限於既定時間段或截至既定時間可用之項目，但替代地應理解為涵蓋現在或在未來之任何時間可用或已知之習知、傳統、正常或標準技術。同樣地，在本文檔提及對一般熟習此項技術者將顯而易見或已知之技術時，該等技術涵蓋現在或在未來之任何時間對熟練技術人員顯而易見或已知之技術。
在一些情況下，拓寬詞語及片語(諸如「一或多個」、「至少」、「但不限於」或其他類似片語)之存在不應理解為意謂在可能不存在該等拓寬片語之例子中預期或需要較狹窄情況。如一般熟習此項技術者在閱讀本文檔之後變得顯而易見，可實施所說明之實施例及其各種 替代方案而不限於所說明之實例。
化學術語
術語「烷基」係指完全飽和脂族烴基。烷基部分可為在鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me，其結構上亦可由符號「」描繪)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基及根據一般熟習此項技術者及本文所提供之教示內容將視為等效於前述實例中之任一者的基團。烷基可視情況經一或多個包括(但不限於)以下之取代基取代：羥基、烷氧基、硫基烷氧基、胺基及胺基烷基。
術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵且包括該烯基部分之E及Z異構體的視情況經取代之不飽和脂族部分。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1,4-丁二烯基、環戊烯基、環己烯基及其類似基團。
術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳參鍵之視情況經取代之不飽和脂族部分且包括直鏈及分支鏈炔基。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基及其類似基團。
術語「鹵烷基」係指用鹵素取代一或多個氫的在鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。鹵烷基之實例包括(但不限於)-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3及根據一般熟習此項技術者及本文所提供之教示內容將視為等效於前述實例中之任一者之其他基團。
術語「烷氧基」包括具有將烷基鍵聯至分子之其餘部分之氧原子的直鏈或分支鏈烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基等等。「胺基烷基」、「硫基烷基」及「磺醯基烷基」類似於烷氧基，分別用NH(或NR)、S(硫)及 SO2置換烷氧基之末端氧原子。
術語「鹵烷氧基」係指用鹵素取代一或多個氫之烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2Cl、-OCH2CF2CF3、-OCH(CH3)CHF2及根據一般熟習此項技術者及本文所提供之教示內容將視為等效於前述實例中之任一者之其他基團。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「芳基」係指每環具有3至12個環原子(芳基中之碳原子sp2混成)之單環或稠合、芳族碳環(具有均為碳之環原子之環結構)。
術語「苯基」表示以下部分：。
術語「環烷基」係指每個碳環具有3至12個環原子之飽和或部分飽和碳環，諸如單環、稠合多環、橋接單環、橋接多環、螺環或螺多環碳環。在術語環烷基由特定特徵(諸如單環、稠合多環、橋接多環、螺環及螺多環)限定時，則該術語環烷基僅指如此表徵之碳環。環烷基之說明性實例包括以下呈適當鍵結部分形式之實體：
「雜環烷基」係指飽和或部分飽和且每個環結構具有3至12個選自碳原子及至多三個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子的單環或稠合、橋接或螺多環環結構。環結構可視情況在碳或硫環成員上含有至多兩個側氧基。呈適當鍵結部分形式之說明性實體包括：
術語「噁烷」表示以下部分：。
術語「雜芳基」係指每個雜環具有3至12個環原子之單環、稠合雙環或稠合多環芳族雜環(具有選自碳原子及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子的環結構)。雜芳基之說明性實例包括以下呈適當鍵結部分形式之實體：
術語「吡啶基」表示以下部分：。
熟習此項技術者將認識到，以上列出或說明之環烷基、雜環烷基及雜芳基之種類並不詳盡，且亦可選擇此等定義術語之範疇內之其他種類。
術語「鹵素」表示氯、氟、溴或碘。術語「鹵基」表示氯基、氟基、溴基或碘基。
本文所用之術語「雜原子」係指例如O(氧)、S(硫)或N(氮)。
「視情況存在之」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情況可能或可能不發生，且描述包括事件或情況發生之例子及其不發生之例子或情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」涵蓋如下文所定義之「未經取代之烷基」與「經取代之烷基」兩者。熟習此項技術者應瞭解，對於含有一或多個取代基之任何基團，此等基團不意欲引入空間上不切實際、合成上不可行及/或本身不穩定之任何取代或取代模式。
本文所用之術語「經取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫經所指示基團之選擇置換，其限制條件為不超過指定原子之正 常價。當取代基為側氧基(亦即=O)時，則置換原子上之2個氫。
本文給出之任何化學式意欲表示具有由該結構式描繪之結構之化合物以及某些變體或形式。特定言之，本文中給出之任何式之化合物可具有不對稱中心且因此以不同對映異構形式存在。該通式之化合物之所有光學異構體及立體異構體及其混合物視為在該化學式之範疇內。因此，本文給出之任何式意欲表示外消旋體、一或多種對映異構形式、一或多種非對映異構形式、一或多種滯轉異構形式及其混合物。此外，某些結構可以幾何異構體(亦即，順及反異構體)形式、以互變異構體形式或以滯轉異構體形式存在。
符號及用作意謂本文顯示之化學結構中之相同空間排列。類似地，符號及用作意謂本文顯示之化學結構中之相同空間排列。
化學實體 綜述
本發明實施例之化學實體包括(但不限於)式(I)化合物及其所有醫藥學上可接受之形式。本文敍述之化合物之醫藥學上可接受之形式包括醫藥學上可接受之螯合物、溶劑合物、構象異構體、結晶形式/多晶型物、鹽、前藥、醫藥學上活性之代謝物及其混合物。在某些實施例中，本文所描述之化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。因此，術語「化學實體(chemical entity/chemical entities)」亦涵蓋醫藥學上可接受之螯合物、溶劑合物、構象異構體、結晶形式/多晶型物、鹽、前藥、醫藥學上活性之代謝物及混合物。
如與實施例之組合物結合使用之術語「醫藥學上可接受」係指該等組合物之生理學上可耐受且當向動物(例如人類)投與時通常不產生不當反應之分子實體及其他成分。術語「醫藥學上可接受」亦可意謂經聯邦或州政府之監管機構批准，或列於美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他通常公認用於動物(例如哺乳動物)且更尤其人類之藥典中。
螯合物
術語「螯合」係指藉由在兩個(或兩個以上)位置將化合物配位至金屬離子形成之化學實體。
溶劑合物
另外，本文給出之任何式意欲亦指此等化合物之水合物、溶劑合物及多晶型物及其混合物，即使此等形式未明確列出。一些實施例提供式(I)化合物之溶劑合物及此等溶劑合物在本文所描述之方法中之用途。某些式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽可以溶劑合物形式獲得。在一些實施例中，溶劑為水且溶劑合物為水合物。
更特定言之，溶劑合物包括由實施例之化合物與一或多種溶劑在溶液中或以固體或結晶形式相互作用或複合而形成之溶劑合物。該等溶劑分子為已知對接受者無害的在醫藥技術中常用之溶劑分子，例如水、乙醇、乙二醇及其類似物。其他溶劑可在更合乎需要之溶劑合物之製備中用作中間溶劑合物，諸如MeOH、甲基第三丁基醚、EtOAc、mEtOAc、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇及其類似物。在一些實施例中，水合物包括藉由併入一或多個水分子形成之化合物。
構象異構體及結晶形式/多晶型物
一些實施例提供式(I)化合物之構象異構體及結晶形式，及此等實體在本發明之方法中之用途。構象異構體為作為構形異構體之結構。
構形異構為分子具有相同結構式但原子圍繞旋轉鍵之構形(構象異構體)不同的現象。
多晶型物為具有相同化學式、但不同固態或晶體結構之組合 物。在某些實施例中，式(I)化合物以結晶形式獲得。另外，式(I)化合物之某些結晶形式或式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽可以共晶體形式獲得。在其他實施例中，式(I)化合物可以若干多晶型形式中之一者、以結晶形式之混合物形式、以多晶型形式或以非晶形式獲得。
如本文所用，「化合物」係指以下中之任一者：(a)該化合物之實際列舉形式；及(b)該化合物於命名時認為化合物所處之介質中之任何形式。舉例而言，本文提及諸如R-COOH之化合物涵蓋提及例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)及R-COO-(sol)中之任一者。在此實例中，R-COOH(s)係指固體化合物，如其可例如在錠劑或某一其他固體醫藥組合物或製劑中；R-COOH(sol)係指化合物於溶劑中之未解離形式；且R-COO-(sol)係指化合物於溶劑中之解離形式，諸如化合物於水性環境中之解離形式，不論該解離形式衍生自R-COOH、其鹽或在解離於認為之介質中後產生R-COO-之任何其他實體。
在另一實例中，諸如「使實體曝露於式R-COOH化合物」之表述係指使該實體曝露於化合物R-COOH之存在於進行該曝露之介質中之形式。在又一實例中，諸如「使實體與式R-COOH化合物反應」之表述係指使(a)呈該實體之存在於進行該反應之介質中的化學相關形式之該實體與(b)化合物R-COOH之存在於進行該反應之介質中的化學相關形式反應。就此而言，若該實體例如在水性環境中，則應理解，化合物R-COOH在相同之該介質中，且因此實體曝露於諸如R-COOH(aq)及/或R-COO-(aq)之物質，其中下標「(aq)」根據其於化學及生物化學中之習知含義表示「水溶液」。已在此等術語實例中選擇羧酸官能基；然而，此選擇並不意欲作為限制，但僅僅為說明。應理解，類似實例可提供於其他官能基之術語中，包括(但不限於)羥基、鹼性氮成員(諸如胺中之鹼性氮)及根據已知方式在含有化合物之介質中相互作用或轉化之任何其他基團。此等相互作用及轉化包括(但不限於)解 離、締合、互變異構、溶劑分解(包括水解)、溶合(包括水合)、質子化及去質子化。就此而言，本文不提供其他實例，因為既定介質中之此等相互作用及轉化為任何一般熟習此項技術者所已知。
在另一實例中，「兩性離子」化合物在本文中藉由提及可形成兩性離子之化合物涵蓋，即使其不明確以其兩性離子形式命名。諸如兩性離子及其同義語兩性離子化合物之術語為所熟知且為定義科學名稱之標準設定之一部分的標準IUPAC認可之名稱。就此而言，名稱兩性離子由分子實體之生物相關化學實體(ChEBI)辭典指定名稱標識CHEBI：27369。如通常熟知，兩性離子或兩性離子化合物為具有相反符號之形式單位電荷之中性化合物。有時，此等化合物稱為術語「內鹽」。
鹽
實施例包括由式(I)表示之化合物之醫藥學上可接受之鹽及使用此等鹽之方法。
「醫藥學上可接受之鹽」欲意謂由式(I)表示之化合物之游離酸或鹼之無毒、生物可耐受或以其他方式生物適用於向個體投與的鹽。大體上參見G.S.Paulekuhn等人，Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database,J.Med.Chem.2007,50,6665-6672；Berge等人，Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；Stahl及Wermuth(編),Pharmaceutical Salts；Properties,Selection,and Use：第2修訂版，Wiley-VCS,Zurich,Switzerland(2011)。醫藥學上可接受之鹽之實例為藥理學上有效且適用於與患者組織接觸而無異常毒性、刺激或過敏反應之鹽。式(I)化合物可具有足夠酸性之基團、足夠鹼性之基團或兩種類型之官能基，且因此與多種無機或有機鹼及無機及有機酸反應以形成醫藥學上可接受之鹽。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、y-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及杏仁酸鹽。
當式(I)化合物含有鹼性氮時，所要醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可用之任何適合方法製備，例如用以下酸處理游離鹼：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及其類似酸；或有機酸，諸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、羥乙基磺酸、丁二酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、哌喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如杏仁酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸、戊二酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)；酸之任何相容混合物，諸如在本文作為實例給出之彼等；及根據此技術中之一般技能水準視為等效物或可接受替代物之任何其他酸及其混合物。
當式(I)化合物為酸(諸如羧酸或磺酸)時，所要醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合方法製備，例如用以下鹼處理游離酸：無機或有機鹼，諸如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化 物；鹼之任何相容混合物，諸如在本文作為實例給出之彼等；及根據此技術中之一般技能水準視為等效物或可接受替代物之任何其他鹼及其混合物。適合鹽之說明性實例包括衍生自胺基酸(諸如N-甲基-O-葡糖胺、離胺酸、膽鹼、甘胺酸及精胺酸)、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、一級、二級及三級胺、及環胺(諸如緩血酸胺、苯胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉及哌嗪)之有機鹽；及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
前藥
一些實施例提供式(I)化合物之前藥，及此等醫藥學上可接受之前藥在本發明之方法，尤其治療方法中之用途。
「前藥」為最初失活或部分具活性且在活體內投與後藉由代謝過程經歷化學轉化變成活性藥理學試劑之藥物前驅體。「醫藥學上可接受之前藥」為較佳無毒、生物可耐受且以其他方式生物上適用於向個體投與之前藥。前藥通常適用，因為在一些情況下其可比母體藥物更容易投與。其可例如藉由經口投與而為生物可用的，而母體藥物則不行。前藥亦可具有優於母體藥物之改良之於醫藥組合物中之可溶性。
例示性前藥包括具有胺基酸殘基或具有兩個或兩個以上(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈，經由醯胺或酯鍵共價連接至式(I)化合物之游離胺基、羥基或羧酸基的化合物。胺基酸殘基之實例包括二十種天然存在之通常由三字母符號指示之胺基酸，以及4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈離胺酸、異鎖鏈離胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。
其他類型之前藥可例如藉由將式(I)之結構之游離羧基衍生為醯胺或烷基酯而產生。醯胺之實例包括衍生自氨、一級C1-6烷基胺及二 級二(C1-6烷基)胺之醯胺。二級胺包括5或6員雜環烷基或雜芳基環部分。醯胺之實例包括衍生自氨、C1-3烷基一級胺及二(C1-2烷基)胺之醯胺。酯之實例包括C1-6烷基、C1-6環烷基、苯基及苯基(C1-6烷基)酯。較佳之酯包括甲酯。前藥亦可藉由遵循諸如Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130中概述之彼等程序的程序使用包括半丁二酸酯、磷酸酯、二甲胺基乙酸酯及磷醯氧基甲氧基羰基之基團衍生游離羥基而製備。
羥基及胺基之胺基甲酸酯衍生物亦可產生前藥。羥基之碳酸酯衍生物、磺酸酯及硫酸酯亦可提供前藥。羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚(其中醯基可為視情況經一或多個醚、胺或羧酸官能基取代之烷基酯，或其中醯基為如上文所描述之胺基酸酯)亦適用於產生前藥。此類型之前藥可如Robinson等人，J.Med.Chem.1996,39,10-18中所描述製備。游離胺亦可衍生為醯胺、磺醯胺或膦醯胺。所有此等前藥部分均可併入包括醚、胺及羧酸官能基之基團。
前藥可使用此項技術中已知或可用之常規技術確定(例如Bundgard(編),1985,Design of prodrugs,Elsevier；Krogsgaard-Larsen等人(編),1991,Design and Application of Prodrugs,Harwood Academic Publishers)。
代謝物
一些實施例提供式(I)化合物之醫藥學上活性之代謝物，其亦可在本發明之方法中使用。「醫藥學上活性之代謝物」意謂式(I)化合物之體內代謝之藥理活性產物或其鹽。
化合物之前藥及活性代謝物可使用此項技術中已知或可用之常規技術確定。舉例而言，經分離之代謝物可酶促且合成地產生(例如Bertolini等人，J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997,86,765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34, 220-230；及Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-231)。
同位素
同位素可存在於所描述之化合物中。存在於本文具體或一般描述之化合物中之各化學元素可包括該元素之任何同位素。本文給出之任何化學式亦意欲表示化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文給出之化學式所描繪之結構，不同之處在於一或多個原子由具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入實施例之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl及125I。
組合物
如醫藥組合物中之術語「組合物」意欲涵蓋包含活性成分及構成載劑之惰性成分(醫藥學上可接受之賦形劑)之產物，以及直接或間接由成分中之任何兩者或兩者以上之組合、複合或聚集或由成分中之一或多者之解離或由成分中之一或多者之其他類型之反應或相互作用產生的任何產物。因此，本發明實施例之醫藥組合物涵蓋藉由將式(I)化合物與醫藥學上可接受之賦形劑摻和而製造之任何組合物。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指添加至藥理學組合物中或以其他方式用作媒劑、載劑或稀釋劑以促進藥劑之投與且與其相容的無毒、生物可耐受且以其他方式生物上適用於向個體投與之物質，諸如惰性物質。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及各類澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。適合醫藥載劑包括Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)中描述之醫藥載劑。
術語「載劑」係指化合物所一起投與之佐劑、媒劑或賦形劑。在較佳實施例中，載劑為固體載劑。適合醫藥載劑包括Remington： The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)中描述之醫藥載劑。
如本文所用，術語「劑型」為向個體或患者投與之劑量之形式。藥物通常作為包括非醫學藥劑之調配物之一部分投與。劑型具有獨特物理及醫藥特徵。劑型可為例如固體、液體或氣體。「劑型」可包括例如膠囊、錠劑、囊片、膠囊片(囊形片)、糖漿、液體組合物、散劑、濃縮散劑、與液體摻和之濃縮散劑、可咀嚼形式、可吞咽形式、可溶形式、起泡劑、顆粒狀形式及口服液體溶液。在一特定實施例中，劑型為固體劑型，且更特定言之包含錠劑或膠囊。
如本文所用，術語「惰性」係指所描述之組合物之任何非活性成分。如本文所用，「非活性成分」之定義遵循美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)如21 C.F.R.201.3(b)(8)中所定義之定義，其為藥品之除活性成分以外之任何組分。
如本文所用，「適用於經口投與」係指在良好生產規範(GMP)下產生之無菌醫藥產品，其以使得當向個體經口投與時組合物不可能引起任何不良當或有毒影響之方式製備及呈現。除非另外規定，否則本文所揭示之所有組合物適用於經口投與。
方法及用途
如本文所用，術語「病症」可與「疾病」或「病狀」互換使用。舉例而言，CNS病症亦意謂CNS疾病或CNS病狀。
如本文所用，術語「認知障礙」可與「認知功能障礙」或「認知缺陷」互換使用，其均視為涵蓋相同治療適應症。
術語「治療(treating/treatment/treat)」涵蓋針對個體之疾病病況之治療性方法且包括：(i)預防疾病病況出現，尤其當個體易患疾病病況但尚未診斷為患有其時；(ii)抑制疾病病況，例如遏制其發展(進展)或延遲其發作；及(iii)緩解疾病病況，例如導致疾病病況消退直至達 至所要端點。治療亦包括改善疾病之症狀(例如減輕疼痛、不適或缺陷)，其中該改善可直接影響疾病(例如影響疾病之病因、傳播或表現)或不直接影響疾病。
如本發明中所用，術語「有效量」可與「治療有效量」互換，且意謂化合物或組合物有效治療本文所揭示之特定疾病、病狀或病症之量或劑量，且因此「治療」包括產生所要預防、抑制、緩解或改善作用。在根據實施例之治療方法中，向個體(例如哺乳動物)投與「有效量」之至少一種根據實施例之化合物。「有效量」亦意謂化合物或組合物有效調節GlyT1或相關信號傳導路徑之活性之量或劑量。
「有效量」將視化合物、疾病、所要治療類型及其嚴重程度及年齡、體重等而變化。
術語「動物」可與「個體」互換，且可為脊椎動物，尤其哺乳動物，且更尤其人類，且在臨床試驗或篩選或活性實驗之情況下包括實驗動物。因此，如一般熟習此項技術者可容易理解，本發明之組合物及方法尤其適於向任何脊椎動物，尤其哺乳動物，且更尤其人類投與。
如本文所用，「對照動物」或「正常動物」為與在足以誘導該動物中之轉錄相關記憶形成之條件下訓練的動物物種相同且在其他方面相當(例如類似年齡、性別)之動物。
「增強(enhance/enhancing/enhancement)」意謂相對於正常，使生物化學或生理作用或效果強化、增加、改良或更大或更佳之能力。舉例而言，增強長期記憶形成係指相對於動物或對照之正常長期記憶形成，強化或增加動物之長期記憶形成之能力。因此，長期記憶獲得得以更快或更佳保持。增強認知任務之履行係指相對於動物或對照對認知任務之正常履行，強化或改良動物對指定認知任務之履行的能力。
如本文所用，術語「訓練方案」或「訓練」係指「認知訓練」或「運動訓練」。
現將提及本發明之實施例，其實例由附圖及實例說明且與附圖及實例結合描述。雖然本文描述某些實施例，但應理解，所描述之實施例並不意欲限制本發明之範疇。相反，本發明意欲涵蓋可包括於如所附申請專利範圍所定義之本發明內之替代方案、修改及等效物。
化學實體
一些實施例提供某些經取代之氮雜環丁基衍生物，其例如適用作GlyT1酶活性之抑制劑。
在某些實施例中，R 1 為-SO2CH3、-SO2CH2CH3或-CN。
在某些實施例中，R 2 為-Cl或-OCH3。
在一些實施例中，X為-H、-F或-OH。
在一些實施例中，X為-H。
在一些實施例中，Y為一鍵、-CH2-、-CF2-、-O-或-NH-。
在一些實施例中，Y為一鍵。
在一些實施例中，X為-H且Y為一鍵。
在一些實施例中，R 3 為苯基或吡啶基，其未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群之成員取代：鹵基、-C1-6烷基、-C2-6炔基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-苯并噁唑、視情況經一或多個-CH3取代之-噁烷及視情況經一或多個-F取代之-C3-6環烷基。
在一些實施例中，R 3 為苯基或吡啶基，其中各苯基或吡啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之成員取代：-Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、乙炔基、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-NO2、噁烷-4-基、2,2-二甲基噁烷-4-基及4,4-二氟環己基。
在一些實施例中，R 3 為1,3-苯并噁唑-6-基、2-(三氟甲基)苯基、 2,3,4-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-(二氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、2-氯-4,5-二氟苯基、2-氯-4-氰基-3-乙氧基苯基、2-氯-4-氰基-3-氟苯基、2-氯-4-氰基-3-甲氧基苯基、2-氯-4-氰基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氰基-4-氟苯基、2-氰基苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基、2-甲基-4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4，5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氰基苯基、3-氟-4-(噁烷-4-基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基、4-(2,2-二甲基噁烷-4-基)苯基、4-(4,4-二氟環己基)苯基、4-(二氟甲基)-2-氟苯基、4-(二氟甲基)-3-氟苯基、4-(噁烷-4-基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-氰基苯基、4-氯苯基、4-氰基-2-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-氰基-3-甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、5-氯-2-氟苯基或苯基。
在一些實施例中，R 3 為5-二氟吡啶-2-基、3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氯-5-氰基吡啶-2-基、3-氯吡啶-2-基、3-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-乙炔基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(4,4-二氟環己基)吡啶-2-基、5-(二氟甲基)吡啶-2-基、5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-甲基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或1,3-苯并噁唑。
在一些實施例中，R 4 為-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、-C3-6環烷基或4-氟噁烷-4-基。
在一些實施例中，R 4 為-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2(CH3)3、-OCH2環丙基、-OCH(CH3)(CF3)、-OCH2CF3、-1-氟環 丁基、3,3-二氟環丁基、環戊基、1-氟環戊基、環己基、1,4,4-三氟環己基或4-氟噁烷-4-基。
在一些實施例中，R 4 為[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基或[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基。
在一些實施例中，R 1 為-SO2(C1-6烷基)，R 2 為-OC1-6烷基，且R 4 為-OC1-6烷基或-OC1-6鹵烷基。
在一些實施例中，R 1 為-SO2(C1-6烷基)，R 3 為苯基或吡啶基，其中各苯基或吡啶基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之成員取代：鹵基、-C1-6烷基、-C2-6炔基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷氧基、-CN、-NO2、噁烷-4-基、2,2-二甲基噁烷-4-基及4,4-二氟環己基；R 4 為-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH2環丙基、-OCH(CH3)(CF3)、[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基、[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基或-OCH2CF3。
在一些實施例中，R 3 為2-氯-4-(二氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、4-(噁烷-4-基)苯基、4-氰基苯基、3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基或5-(三氟甲基)吡啶-2-基且X為-H。
在一些實施例中，R 3 為2,3-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二甲基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-甲基苯基或5-氯-吡啶-2-基。
在一些實施例中，式(I)之化學實體具有式(Ia)之結構： 其中該化學實體係選自由以下組成之群：式(Ia)化合物、式(Ia)化合物之醫藥學上可接受之鹽、式(Ia)化合物之醫藥學上可接受之前藥及式(Ia)化合物之醫藥學上活性之代謝物。
在一些實施例中，式(I)之化學實體具有式(Ib)之結構： (Ib)，其中該化學實體係選自由以下組成之群：式(Ib)化合物、式(Ib)化合物之醫藥學上可接受之鹽、式(Ib)化合物之醫藥學上可接受之前藥及式(Ib)化合物之醫藥學上活性之代謝物。
在某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自由以下組成之群：
其他實施例由式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥學上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥學上活性之代謝物提供。
經同位素標記之化合物
式I化合物可包括其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換之任何同位素。舉例而言，同位素可為碳、氯、氟、氫、碘、氮、氧、磷、硫及鎝之同位素，包括11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S及99mTc。
如在式I化合物(及此等化合物之衍生物，諸如醫藥學上可接受之鹽及前藥)中呈現之各化學元素可包括該元素之任何同位素。本發明實施例之經同位素標記之化合物適用於藥物及受質組織分佈及標靶佔有率分析。舉例而言，如本文進一步論述，經同位素標記之化合物特別適用於SPECT(單光子發射電腦斷層攝影術)及PET(正電子發射斷層攝影術)中。
組合物
在一些實施例中，式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽單獨或與一或多種其他活性成分組合使用以調配醫藥組合物。一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含：(a)有效量之至少一種如本文所揭示及描述之活性劑；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
調配物及投與
描述用於製備適用於投與根據實施例之化合物之各種調配物之 程序的眾多標準參考文獻為可用的。可能之調配物及製劑之實例含於例如Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(現行版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman,Lachman及Schwartz編)現行版，Marcel Dekker,Inc.出版，以及Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol編),1980,1553-1593中。
任何適合之投與途徑可用於向動物，尤其人類提供有效劑量之本發明化合物。舉例而言，可利用經口、經直腸、局部、非經腸、經眼、經肺、經鼻及其類似途徑。劑型包括錠劑、糖衣錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣霧劑及其類似物。
適合載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或膨脹性聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油、溶劑、水及其類似物之物質。所用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視應用本發明實施例之化合物之方式及目的而定。溶劑通常基於向動物投與之熟習此項技術者公認為安全(GRAS)之溶劑選擇。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及可溶於水或可混溶於水之其他無毒溶劑。適合之水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及用以提供藥物(亦即本發明實施例之化合物或其醫藥組合物)之精緻呈現或輔助製造醫藥產品(亦即藥物)的其他已知添加劑。
調配物可使用習知溶解及混合程序製備。舉例而言，將主體原料藥(亦即本發明實施例之化合物或化合物之穩定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑複合))在一或多種上文所描述之賦形劑存在 下溶解於適合溶劑中。本發明實施例之化合物通常調配為醫藥劑型以提供可容易控制且適當之藥物劑量。
可視用於投與藥物之方法而定，以多種方式封裝用於施用之醫藥組合物(或調配物)。一般而言，供分配用之物品包括其中存放有適當形式之醫藥調配物之容器。適合容器為熟習此項技術者所熟知且包括諸如瓶子(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒及其類似物之材料。容器亦可包括防干擾裝配以防止輕易獲取封裝之內含物。另外，容器上附有描述容器內含物之標籤。標籤亦可包括適當的警告。
劑型
本發明化合物可全身性地投與，例如與醫藥學上可接受之媒劑(諸如惰性稀釋劑或可吸收可食載劑)組合經口投與。因此在一些實施例中，本發明實施例之化學實體適用於經口投與。其可封於硬或軟殼明膠膠囊中，可壓縮為錠劑，或可直接與患者飲食之食物一起併入。對於經口治療性投與，活性化合物可與一或多種賦形劑組合且以可攝取錠劑、經頰錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片及其類似物形式使用。此等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，組合物及製劑之百分比可變化且可適宜地在既定單位劑型重量之約2%至約60%之間。此等治療上適用之組合物中之活性化合物的量為使得將獲得有效劑量水準。
錠劑、糖衣錠、丸劑、膠囊及其類似物亦可含有以下：黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖；或調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑可經添加。當單位劑型為膠囊時，除以上類型之材料之外，其可含有液體載劑，諸如植物油或聚乙二醇。各種其他材料可以包衣形式存在或以其他方式改 變固體單位劑型之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可經明膠、蠟、蟲膠或糖及其類似物包覆。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作為甜味劑之蔗糖或果糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、染料及調味劑(諸如櫻桃或橙香料)。當然，用於製備任何單位劑型之任何物質應為醫藥學上可接受且在所用量下實質上無毒。另外，活性化合物可併入至持續釋放製劑及裝置中。
活性化合物亦可藉由輸注或注射而靜脈內或腹膜內投與。活性化合物或其鹽之溶液可於水中視情況與無毒界面活性劑混合而製備。分散液亦可於甘油、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中及油中製備。在一般儲存及使用條件下，此等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適用於注射或輸注之醫藥劑型可包括適合於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液的包含活性成分之無菌水性溶液或分散液或無菌散劑，其視情況囊封於脂質體中。在所有情況下，最終劑型在製造及儲存條件下均應為無菌、流體且穩定。液體載劑或媒劑可為溶劑或液體分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物)、植物油、無毒甘油酯及其適合混合物。適當流動性可例如藉由形成脂質體、在分散液之情況下藉由維持所需粒徑或藉由使用界面活性劑來維持。微生物作用之預防可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物)來實現。在許多情況下，將較佳包括等滲劑，例如，糖、緩衝劑或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來實現。
無菌可注射溶液通常藉由以下製備：將所需量之活性化合物視需要與以上列舉之多種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下，常見製備方法 為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產生預先無菌過濾之溶液中所存在之活性成分加任何額外所要成分之粉末。
對於局部投與，本發明化合物可以純形式施用，亦即當其為液體時。然而，通常將希望將其以與皮膚病學上可接受之載劑(其可為固體或液體)組合之組合物或調配物形式向皮膚投與。
適用固體載劑包括細粉狀固體，諸如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及其類似物。適用液體載劑包括水、醇或二醇或水-醇/二醇摻合物，在其中本發明化合物可視情況藉助於無毒界面活性劑以有效水準溶解或分散。可添加佐劑(諸如芳香劑及其他抗微生物劑)使用於既定用途之特性最佳化。所得液體組合物可自吸收墊施用，用以浸漬繃帶及其他敷料，或使用泵型或氣霧噴霧器噴塗至感染區域上。
增稠劑(諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂肪醇、改質纖維素或改質礦物質)亦可與液體載劑一起使用以形成用於直接向使用者皮膚施用之可展塗糊劑、凝膠、軟膏、皂及其類似物。
劑量
式(I)化合物之適用劑量可藉由比較其在動物模型中之活體外活性及活體內活性而確定。用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法為此項技術已知。式I化合物之適用劑量可藉由比較其在動物模型中之活體外活性及活體內活性而確定。用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法為此項技術已知(例如美國專利第4,938,949號)。
本發明實施例之治療方法中待投與之最佳劑量可由熟習此項技術者確定，且將視多種因素而定，該等因素包括使用中之特定組合物、製備強度、投藥模式及時間及疾病或病狀之進展。其他因素可包括關於治療之個體之特徵，諸如年齡、體重、性別及飲食。
然而，一般而言，適合劑量將在約0.01至約100毫克/公斤，更具體言之約0.1至約100毫克/公斤，諸如10至約75毫克/公斤體重/天，3至約50毫克/公斤接受者體重/天，0.5至90毫克/公斤/天或1至60毫克/公斤/天範圍內(或其中任何其他值或值之範圍)。化合物宜以單位劑型投與；例如每單位劑型含有約1至1000mg，特定言之約10至750mg，且更特定言之約50至500mg活性成分。
在一些實施例中，活性成分可經投與以實現約0.5至約75μM，較佳約1至50μM且更佳約2至約30μM之活性化合物峰值血漿濃度。此可例如藉由靜脈內注射活性成分視情況於生理食鹽水中之0.05至5%溶液，或以含有約1至100mg活性成分之大丸劑形式經口投與而實現。所要血液水準可藉由以下方式維持：藉由連續輸注以提供約0.01至5.0mg/kg/hr，或藉由含有約0.4至15mg/kg活性成分之間歇輸注。
所要劑量宜以單一劑量或以在適當時間間隔下投與之分次劑量(例如每天兩次、三次、四次或四次以上之子劑量)呈現。子劑量自身可根據本發明之組合物及方法進一步例如分為多個所用之在時間上不同之投藥。
本發明之活性劑之有效量或劑量可藉由常規方法(諸如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)及藉由考慮常規因素(例如投與或藥物遞送之模式或途徑、藥劑之藥物動力學、疾病、病症或病狀之嚴重性及時程、個體之先前或進行中之療法、個體之健康狀況及對藥物之反應及治療醫師之判斷)確定。此等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，組合物及製劑之百分比可變化且可適宜地在既定單位劑型重量之2%至約60%之間。此類治療上適用之組合物中之活性化合物的量為使得將獲得有效劑量水準。例示性劑量在約0.001至約200毫克活性劑/公斤個體體重/天，較佳約0.05至100毫克/公斤/天或約1至35毫克/公斤/天或約0.1至10毫克/公斤/天範圍內，以單一或分次劑量單位 (例如BID、TID、QID)。對於70kg之人類，適合劑量之說明性範圍為1至200毫克/天或約5至50毫克/天。
方法及用途 經同位素標記之化合物之用途
一些實施例提供在以下中使用本發明之經同位素標記之化合物及前藥之方法：(i)代謝研究(較佳用14C)、反應動力學研究(用例如2H或3H)；(ii)偵測或成像技術[諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)]，包括藥物或受質組織分佈分析；或(iii)患者之放射性治療。
經同位素標記之化合物及其實施例之前藥通常可藉由進行下文所描述之流程中或實例及製備中所揭示之程序，藉由用可容易獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。經18F或11C標記之化合物對於PET可尤其較佳，且經I123標記之化合物對於SPECT研究可尤其較佳。用諸如氘(亦即2H)之較重同位素進一步取代可獲得某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。
治療方法 綜述
本發明實施例之化學實體用於藉由向有需要之個體投與有效量之本發明實施例之化學實體來治療由GlyT1介導之病症之方法(或適用於製造用於此等方法之藥物)。其亦適用於藉由向有需要之個體投與有效量之本發明實施例之化學實體來增強認知或運動功能之方法(或適用於製造用於此等方法之藥物)。
一些實施例提供治療罹患或診斷有由GlyT1活性介導之病症之個體的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之至少一種本發明化學實體。在另一實施例中，該個體診斷有由GlyT1活性介導之病 症。
在一些實施例中，如本文所揭示及描述之化學實體亦適用於增強神經元可塑性(可在健康動物中強化且在許多CNS病症中減弱之基本腦特性)。在不受機制限制之情況下，此等化學實體可增強細胞中之環單磷酸腺苷(cAMP)反應元件結合蛋白(CREB)路徑功能，調節突觸可塑性中所涉及之多種基因之轉錄。參見例如Tully等人，Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-277；Alberini,Physiol.Rev.2009,89,121-145。一些實施例提供增強神經元可塑性之方法，其包含向需要其之個體投與有效量之式I之化學實體。
本發明實施例之化學實體亦適用作「藥劑」(亦稱為「強化劑」)以強化訓練方案之功效，其促進腦中之靶向「域」(或「功能」)之功能重組。訓練方案可針對恢復或增強認知或運動功能。訓練方案(認知或運動訓練)誘導特定腦區域中之神經元活性且產生特定腦(認知或運動)功能之履行改良。本發明實施例之化學實體充當「強化劑」，其縮短恢復(或增強)認知或運動功能之方法引起履行改良或功能獲得之時間。此類強化訓練因此包含針對特定腦功能(諸如基礎陳述性記憶、精細運動技能之履行、特定運動功能、語言習得、執行功能等)之特定訓練方案；及全身性投與CREB路徑增強藥物。
神經病症
本發明實施例之化學實體適用於治療神經病症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式(I)之化學實體。在一特定態樣中，該等方法係針對與神經病症相關(或「歸因於」神經病症)之認知缺陷(「認知障礙」)或運動缺陷(「運動障礙」)。
神經病症(或病狀或疾病)為身體神經系統之任何病症。神經病症可根據感染之主要部位、所涉及功能障礙之主要類型或主要病因類型分類。最廣泛劃分在周邊神經系統(PNS)病症與中樞神經系統(CNS)病 症(諸如心理及精神病症)之間。神經病症在此項技術中為熟知的，且其包括(但不限於)以下心理及精神病症：神經發展性(或「發展」病症)，諸如心智殘疾病症(例如魯-泰症候群(Rubinstein-Taybi syndrome)、唐氏症候群(Down syndrome))；交流障礙；自閉症譜系病症；注意力缺乏症/過動症；特定學習、語言或閱讀(例如誦讀困難)障礙；運動障礙；胎兒酒精系列病症(FASD)；及其他神經發展性病症；精神分裂症譜系及其他精神病性障礙，諸如精神分裂症、分裂型(人格)障礙、妄想症及類精神分裂症精神障礙及其他精神分裂症譜系及精神病性障礙；躁鬱症及相關病症，諸如I及II躁鬱症、循環情感性精神障礙及其他躁鬱症及相關病症；抑鬱症，諸如重度抑鬱症、持久性抑鬱症(心境惡劣)及其他抑鬱症；焦慮症，諸如特定恐懼症、社交焦慮症、恐慌症、廣泛性焦慮症(社交恐懼症)、創傷後壓力症(PTSD)及其他焦慮症；強迫症及相關病症，諸如強迫症、身體變形病症及其他強迫症及相關病症；解離症，諸如解離性身分識別障礙、解離性健忘症及其他解離症；破壞性、衝動控制及品行障礙，諸如品行障礙、反社會人格障礙及其他破壞性、衝動控制及品行障礙；創傷及壓力相關病症，諸如創傷後壓力症、調節障礙及其他創傷及壓力相關病症；餵食及飲食障礙，諸如厭食症、貪食症及暴食症；睡眠-覺醒障礙，諸如失眠、發作性睡病、異態睡眠及其他睡眠- 覺醒障礙；性功能障礙，諸如喚起障礙、慾望障礙、物質及藥物誘導之功能障礙及其他性功能障礙；物質相關及成癮障礙，諸如涉及酒精、藥物、刺激劑、類鴉片、菸草之障礙及非物質相關障礙；及其他物質相關及成癮障礙；及人格障礙，諸如偏執型人格障礙、反社會及邊緣型人格障礙、迴避型人格障礙及其他人格障礙；及在特定實施例中，障礙為精神分裂症、注意力不足症或焦慮症。
在其他實施例中，神經病症為後天性病症，其中主要臨床特徵為認知減弱。亦即，其為病症，其中主要認知缺陷並非自出生或極早生命存在，且因此表示自預先獲得之活動水準之衰退。此等病症，在本文中稱為「認知病症」或「神經認知病症」，包括以下中之一或多者：譫妄，諸如物質中毒(或停止)譫妄、藥物誘導之譫妄及其他形式之譫妄；癡呆及歸因於HIV感染或歸因於神經退化性疾病之其他認知障礙，該等神經退化性疾病諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、路易體病(Lewy body disease)、皮克氏病(Pick's disease)、普里昂(prion)病(例如庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease))、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化症、額顳葉退化症及皮質基底核退化症；歸因於血管疾病(「血管疾病」)之癡呆；及其他癡呆及神經退化性疾病；年齡相關之認知缺陷，包括年齡相關之記憶障礙(AAMI)，亦稱為年齡相關之記憶障礙(AMI)(參見例如Crook等人，Devel.Neuropsychol.1986,2,261-276)；及在認知衰退之早期階段影響 患者之缺陷，如輕度認知障礙(MCI)(參見例如Arnáiz及Almkvist,Acta Neurol.Scand.Suppl.2003,179,34-41)；及創傷相關認知功能喪失，諸如歸因於中風(例如缺血性或出血性中風)之血管疾病或缺血；由糖尿病或關節硬化引起之微血管疾病；創傷性腦損傷(TBI)，諸如腦創傷，包括硬膜下血腫及腦腫瘤；頭部創傷(閉合及穿透)；頭部損傷；腫瘤，諸如神經系統癌症，包括影響丘腦或顳葉之腦腫瘤；低氧症；及病毒感染(例如腦炎)；興奮性毒性；及癲癇發作；及歸因於化學療法之認知障礙，諸如化學療法後認知障礙(PCCI)；化學療法誘導之認知功能障礙或障礙；化療腦；或化療霧。
此等後天性病症並不必限於認知障礙。舉例而言，創傷相關病症(諸如中風、創傷性腦損傷、頭部創傷及頭部損傷)亦可包括其他神經功能之障礙，諸如運動功能之障礙。
如本文所用，術語「神經發展病症」、「精神分裂症譜系及其他精神病性障礙」、「躁鬱症及相關病症」、「抑鬱症」、「焦慮症」、「強迫症及相關病症」、「解離症」、「破壞性、衝動控制及品行障礙」、「創傷及壓力相關病症」、「餵食及飲食障礙」、「睡眠-覺醒障礙」、「性功能障礙」、「物質相關及成癮障礙」、「人格障礙」、「譫妄」、「神經認知障礙」、「譫妄」、「癡呆」及「創傷」包括如Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-5；第5版，2013,American Psychiatric Association)中所描述之彼等心理病症之治療。熟練技術人員將認識到，對於心理障礙存在替代命名及分類系統，且此等系統隨醫療及科學進展而演化。因此，本段中所描述之術語意欲包括其他診斷來源中所描述之類似病症。
在其他實施例中，神經病症為移動或運動病症，一組包括(但不限於)以下：暈動病及無動-僵直症候群，諸如帕金森氏病或皮質基底 核退化症；妥瑞症候群(Tourette's syndrome)、癲癇症、肌肉痙攣及與肌肉痙攣或無力相關之病症；運動困難，包括震顫(諸如靜止震顫、姿勢震顫及意向震顫)；舞蹈症，諸如亨廷頓氏病；肌陣攣(包括廣泛性肌陣攣及病灶性肌陣攣)；抽搐(包括單純抽搐、複合抽搐及症狀性抽搐)；肌肉緊張不足；不寧腿症候群；威爾遜氏病(Wilson/s Disease)；哈勒沃登-施帕茨病(Hallerworden-Spatz disease)；基底神經節病症；過動性、運動功能減退性及運動障礙性病症；由藥物誘導之移動病症；及其他移動及運動病症。
強化訓練
在某些實施例中，本發明之化學實體提供強化劑以增強訓練方案(包括認知訓練及運動訓練方案)之功效。此等方法稱為「強化訓練」，且更特定言之稱為「強化認知訓練」或「強化運動訓練」。
訓練(或「訓練方案」)通常需要許多區段來獲得所要益處，例如以恢復中風之後的運動缺陷或語言缺陷。此可為昂貴且耗時的，阻止個體順應性及隨時間經受之現實世界益處的實現。此等訓練方案之功效可藉由與訓練方案連合投與某些藥劑(稱為強化劑)而改良。(參見例如美國專利第7,868,015號、美國專利第7,947,731號、美國公開案第2008-0188525號)。當與訓練方案(或「訓練」)組合投與時，強化劑增強腦中之靶向域(或「功能」)中之功能重組。
可由訓練方案靶向之認知域(或功能)包括(但不限於)以下：注意力(例如持續注意力、分散注意力、選擇注意力、處理速度)；執行功能(例如規劃、決定及加工記憶)；學習及記憶(例如即刻記憶；近期記憶，包括自由回憶、提示回憶及識別記憶；及長期記憶，其可分成外顯記憶(陳述性記憶)，諸如情節、語義及自傳記憶，及內隱記憶(程序記憶))；語言(例如表達語言，包括定名、詞語回憶、流暢、文法及語法；及易於接受之語言)；感知-運動功能(例如視覺感知、視構造、感 知-運動實踐及靈知下涵蓋之能力)；及社交認知(例如情感識別、心理理論)。在特定實施例中，認知功能為學習及記憶，且更特定言之為長期記憶。
可由訓練方案靶向之運動域(或功能)包括(但不限於)以下中所涉及之彼等：總體身體控制、協調、姿勢及平衡；兩側協調；上肢及下肢協調；肌肉強度及靈活性；運動及移動；運動規劃及整合；人工協調及靈巧性；總體及精細運動技能；及眼-手協調。
訓練方案
訓練方案(或「模塊」)在此項技術中為熟知的，且通常包含可為過程特定或基於技能之一組不同鍛煉：參見例如Kim等人，J.Phys.Ther.Sci.2014,26,1-6；Allen等人，Parkinsons Dis.2012,2012,1-15；Jaeggi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2011,108,10081-10086；Chein等人，Psychon.Bull.Rev.2010,17,193-199；Klingberg,Trends Cogn.Sci.2010,14,317-324；Owen等人，Nature 2010,465,775-778；Tsao等人，J.Pain 2010,11,1120-1128；Lustig等人，Neuropsychol.Rev.2009,19,504-522；Park及Reuter-Lorenz,Ann.Rev.Psych.2009,60,173-196；Oujamaa等人，Ann.Phys.Rehabil.Med.2009,52,269-293；Frazzitta等人，Movement Disorders 2009,8,1139-1143；Jaeggi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2008,105,6829-6833；Volpe等人，Neurorehabil.Neural Repair 2008,22,305-310；Fischer等人，Top.Stroke Rehab.2007,14,1-12；Jonsdottir等人，Neurorehabil.Neural Repair 2007,21,191-194；Stewart等人，J.Neurol.Sci.2006,244,89-95；Krakauer,Curr.Opin.Neurol.2006,19,84-90；Belleville等人，Dement.Geriatr.Cogn.Disord.2006,22,486-499；Klingberg等人，J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry 2005,44,177-186；Dean等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.2000,81,409-417；Whitall等人，Stroke 2000,31,2390-2395；Hummelsheim及Eickhof,Scand.J.Rehabil.Med.1999,31,250-256；Merzenich等人，Science 1996,271,77-81；Merzenich等人，Cola Spring Harb.Symp.Quant.Biol.1996,61,1-8；Rider及Abdulahad,Percept.Mot.Skills 1991,73,219-224。
過程特定訓練集中於改良特定域，諸如注意力、記憶、語言、執行功能或運動功能。此處訓練之目標為基於相同認知或運動功能或域來獲得自訓練活動轉移至未經訓練活動之廣泛性改良。
基於技能之訓練旨在改良特定活性或能力之履行，諸如學習新語言、表演樂器、改良記憶或學習精細運動技能。此類方案內之不同鍛煉將集中於作為技能基礎之一或多個域內的核心組件。用於增加記憶之模塊例如可包括針對記憶處理中所涉及之特定域之任務，例如識別及使用事實，及對外顯知識法則之習得及理解。
在一些實施例中，一組鍛煉以單一訓練區段之一部分之形式投與。在一個態樣中，訓練方案包含多個訓練區段，各自由離散間隔隔開。在另一態樣中，足以改良履行之訓練區段之數目與僅由訓練產生之數目相比減少。
在另一態樣中，強化劑為GlyT1抑制劑，且更特定言之為本發明之化學實體，且與訓練連合投與。「連合」意謂強化劑在訓練期間增強CREB路徑功能。在一些實施例中，缺陷為運動缺陷。在其他實施例中，缺陷為認知缺陷。在其他實施例中，缺陷可包括認知及運動缺陷兩者。在其他態樣中，化合物在各訓練區段之前及期間投與。在一個態樣中，個體為人類。在一些實施例中，個體為非人類，且更特定言之為靈長類動物或犬。
在一個態樣中，本發明之化合物或組合物可與任何意欲調節腦中之認知功能之心理療法方法結合用作強化劑，藉此藉由減少獲得益處所需要之區段之數目來增強此類療法之功效。
中風
在一些實施例中，本發明之化學實體及組合物適用於治療中風，且在更特定實施例中，治療中風後復健期間之運動或認知障礙。中風照護為時間連續，其包括即刻(急性)治療及後續復健療法。
急性治療直接靶向初始損傷，諸如由缺血性或出血性中風觸發之損傷；其通常涉及使用藥劑來溶解結塊及恢復血流以減少組織損傷及穩定患者。急性治療之功效通常限於自中風發作延伸僅數小時之短時間窗。
中風治療之焦點在患者已醫學上穩定之後轉移至復健。復健(亦稱為「中風復健」或「中風後復健」)係針對初始中風損傷之後持續之認知及運動缺陷，目標為儘可能多地復原及恢復神經功能以補償持久組織喪失(例如Department of Health and Human Services關於Post-Stroke Rehabilitation之1995 Clinical Guideline)。
中風復健通常為由一班醫療專業人員協同之綜合程序。小組之物理治療師例如可集中於維持及復原受侵襲肢體之運動範圍及強度，最大化行走中之移動性，改良手工靈巧性，及復健其他運動及感覺運動功能。心理健康專業人員可參與治療認知技能喪失。復健服務可在多種環境中進行，諸如復健醫院、長期照護設施、門診診所或在家。
受中風影響(且可在復健期間靶向)之神經功能包括認知及運動功能之障礙。認知功能障礙例如可顯現為理解話語或書寫之缺陷(失語)；知曉正確詞語但難清楚地說出其(發音困難)；以及其他認知功能(諸如注意力、推理、規劃、執行及學習及記憶)之缺陷。運動功能障礙例如可顯現為身體一側上之可影響整側或僅影響臂或腿之無力(半身輕癱)或麻痹(半身麻痹)；平衡或協調問題；大肌肉運動技能(諸如步態及行走速度)之缺陷；精細運動技能或手工靈巧性之缺陷；及上肢及下肢功能之缺陷。
因此，本發明提供GlyT1抑制劑於治療中風(包括中風後復健)中之用途。在某些實施例中，化學實體在中風復健期間適用於治療由神經功能障礙引起之中風缺陷(或「中風後缺陷」)。一些實施例提供治療中風後復健期間之神經缺陷之方法，其包含：(a)在有需要之個體自中風恢復期間向個體投與GlyT1抑制劑；(b)在足以改良障礙歸因於缺陷之神經功能之履行的條件下向個體提供訓練；及(c)重複步驟(a)及(b)一或多次，從而足以改良履行之訓練量與僅由訓練產生之量相比減少。
在一個態樣中，GlyT1抑制劑為本發明之化學實體。在一些實施例中，缺陷為運動缺陷。在其他實施例中，缺陷為認知缺陷，特定言之記憶形成之缺陷，且更特定言之長期記憶形成之缺陷。在其他實施例中，缺陷可包括認知及運動缺陷。在另一態樣中，訓練包含一套針對神經功能之任務。在一特定態樣中，訓練量之減少為訓練區段之數目之減少。
在另一實施例中，投與步驟(a)與訓練步驟(b)連合。在一個態樣中，個體為人類。在另一態樣中，個體已經歷神經元幹細胞操縱。在其他態樣中，化合物在各訓練區段之前及期間投與。
創傷性腦損傷
在一些實施例中，化學實體及組合物適用於治療創傷性腦損傷，且在更特定實施例中，治療初始創傷之後復健期間之運動或認知障礙。如同中風照護，TBI病例為時間連續，其包括即刻(急性)治療及後續復健療法。
一些實施例提供GlyT1抑制劑在TBI之治療中(包括在TBI復健期間)治療由神經功能障礙引起之TBI缺陷(或「TBI後」缺陷)之用途。一些實施例提供治療TBI後復健期間之神經缺陷之方法，其包含：(a)在有需要之個體自TBI恢復期間向個體投與GlyT1抑制劑；(b)在足以 改良障礙歸因於缺陷之神經功能之履行的條件下向個體提供訓練；及(c)重複步驟(a)及(b)一或多次，從而足以改良履行之訓練量與僅由訓練產生之量相比減少。
在一個態樣中，GlyT1抑制劑為本發明之化學實體。在一些實施例中，缺陷為運動缺陷。在其他實施例中，缺陷為認知缺陷，特定言之記憶形成之缺陷，且更特定言之長期記憶形成之缺陷。在其他實施例中，缺陷可包括認知及運動缺陷。在另一態樣中，訓練包含一套針對神經功能之任務。在一特定態樣中，訓練量之減少為訓練區段之數目之減少。
在另一實施例中，投與步驟(a)與訓練步驟(b)連合。在一個態樣中，個體為人類。在另一態樣中，個體已經歷神經元幹細胞操縱。在其他態樣中，化合物在各訓練區段之前及期間投與。
精神分裂症
在特定實施例中，化學實體適用於治療精神分裂症。精神分裂症為破壞性神經病症，其特徵為陰性及陽性症狀之組合。陰性症狀可包括情感淡漠(情緒反應之缺乏或衰退)、失語症(話語之缺乏或衰退)、無動機(動機之缺乏或衰退)、快感缺乏(不能自通常感覺愉快之活動體驗愉悅)及無社會性(缺乏參與社交互動之動機，或偏好孤立性活動)。陽性症狀包括偏狂症、幻覺、妄想以及認知功能(諸如注意力、記憶、推理及處理速度)之障礙。參見例如Keefe,RS，及Harvey,PC,Cognitive Impairment in schizophrenia,2012,Handb.Exp.Pharamacol.213,11-23。
一些實施例提供治療精神分裂症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式(I)之化學實體。在特定實施例中，治療係針對精神分裂症之陽性症狀。在其他實施例中，治療係針對精神分裂症之陰性症狀，且更特定言之係針對認知缺陷。
一些實施例提供治療疼痛或酒精依賴之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式(I)之化學實體。參見例如Harvey及Yee,2013,Nat.Rev.Drug.Discov.12,866-885。
一些實施例提供治療疼痛或酒精依賴之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式(I)之化學實體。參見例如Harvey及Yee,2013,Nat.Rev.Drug.Discov.12,866-885。
動物技能訓練
在一些實施例中，本發明之化學實體用於增強針對動物之認知及運動技能之訓練方案的功效。此類強化訓練減少獲得或增強非人類動物中之認知或運動技能所需之時間。
在特定實施例中，動物為非人類動物，且更特定言之為服務動物，一類包括(但不限於)犬、小型馬及卷尾猴。服務動物可參與公共服務或私人服務，且訓練方案將與此等異議適當匹配。舉例而言，針對公共服務之訓練方案包括公共秩序維護、搜尋及急救及走私品偵測，且針對私人服務之訓練方案包括私人安全、障礙幫助、健康照護、精神幫助及害蟲控制。
訓練方案可針對單一技能，諸如偵測服務動物中之單一藥物。在其他實施例中，訓練方案可針對一組複雜技能，諸如作為服務動物之搜尋及急救訓練基礎之技能；對於一組複雜技能，訓練將因此包含多於一種任務。
一些實施例提供教示非人類動物一或多種技能之方法，其包含(a)向有需要之非人類動物投與GlyT1抑制劑；(b)在足以改良一或多種技能之履行之條件下向動物提供訓練；及(c)重複步驟(a)及(b)一或多次，從而足以改良履行之訓練量與僅由訓練產生之量相比減少。
實例
本發明將由以下非限制性實例進一步說明。此等實例應理解為 僅為例示性，且其不應理解為限制一或多個實施例之範疇，且其如由所附申請專利範圍所定義。
製備實例
例示性化合物現將參考以下其一般製備之說明性合成流程及隨後特定實例描述。
熟習此項技術者將認識到，為獲得本文之各種化合物，起始物質可經適合地選擇，以便最終所要取代基將經由適當時有或無保護之反應流程而攜載以產生所要產物。或者，可能需要或希望在最終所要取代基之位置利用可經由反應流程攜載且適當時經所要取代基置換的適合基團。除非另外規定，否則變數如上文關於式(I)所定義。反應可在-78℃與溶劑之回流溫度之間進行。反應可利用習知加熱或微波加熱來加熱。反應亦可在密封壓力容器中在溶劑之正常回流溫度以上進行。
縮寫
本說明書包括許多縮寫，其含義列於下表中：
參看流程A，自式(IIa或IIb)化合物製備式(VII)化合物。式(IIa或 IIb)化合物適合地經保護，由取代基-PG顯示。較佳保護基為胺基甲酸第三丁酯(BOC)基或二苯甲基(Bh)。使用根岸(Negishi)交叉偶合化學方法偶合式(III)之芳基或雜芳基鹵化物與其中Z為-I(碘)之式(IIa)之氮雜環得到式(VI)化合物。舉例而言，使其中Z為-I(碘)之式(IIa)化合物與活化Zn、金屬催化劑(諸如Pd2(dba)3、PdCl2(Amphos)2及其類似物)、配位體(諸如P(2-呋喃基)3、三(第三丁基)膦、三環己基膦及其類似物)在諸如THF、DMF、二噁烷及其類似物之溶劑中在室溫至60℃之範圍內的溫度下反應12至24h之時段得到式(VI)化合物，其中Y為一鍵且X為氫。
式R 3 -COCl(IV)之醯基鹵與其中Z為-I(碘)之式(IIa)之氮雜環使用如先前所描述之根岸交叉偶合化學方法進行之偶合得到式(VI)化合物，其中Y為C=O，且X為氫。其中Y為C=O之式(VI)化合物與諸如Deoxo-Fluor®之氟化劑使用熟習此項技術者已知之條件進行之隨後反應得到中間物，其中Y為CF2，且X為氫。
將式(IIa)之胺化合物(其中Z為離去基，諸如-I(碘)、甲磺酸鹽及其類似物)用市售或可合成獲得之視情況未經取代或經取代之芳族醇(V)在諸如DMF、DMA、THF、甲苯及其類似物之溶劑中，在諸如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、NaH或Cs2CO3之鹼存在下烷基化，得到式(VI)之中間物，其中Y為-O-。
使其中Z為NH2之式(IIa)之胺化合物與式(III)之視情況未經取代之芳基或雜芳基鹵化物在親核芳族取代(SNAr)置換反應中反應，得到式(VI)之中間物，其中Y為-NH-且X為氫。舉例而言，使胺(II)在諸如EtOAc、THF之惰性溶劑或諸如EtOH之質子溶劑中，在諸如TEA、DIEA及其類似物之鹼存在下，在室溫至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下反應。
其中R 3 為經-Br取代之芳基或雜芳基環之式(VI)化合物在兩個步 驟中自式(VI)之硝基中間物製備。用諸如鐵之適合還原劑在諸如AcOH/H2O之溶劑中還原其中R 3 為經硝基取代之芳基或雜芳基環之式(VI)之硝基化合物得到對應胺中間物。使用山德邁耳(Sandmeyer)條件(例如中間物重氮鹽與CuBr2、LiBr及其類似物、t-BuNO2在諸如ACN及其類似物之溶劑中之反應)之隨後溴化得到式(VI)之溴中間物，其中R 3 為經-Br取代之芳基或雜芳基環。
其中Y為一鍵且X為-OH之式(VI)化合物藉由格林納(Grignard)反應製備，例如使其中HAL為-I(碘)且X為氫之式(III)之芳基或雜芳基鹵化物化合物與鹵化烷基鎂化合物(諸如氯化異丙基鎂及其類似物)、式(IIb)之適合酮在諸如THF及其類似物之溶劑中，在-20℃至100℃之範圍內之溫度下反應，得到式(VI)化合物。其中X為-OH之式(VI)化合物與氟化劑(諸如三氫氟化三乙胺)使用熟習此項技術者已知之條件進行之隨後反應得到式(VI)化合物，其中X為-F。
在式(VI)化合物中移除胺基甲酸第三丁酯(BOC)藉由使用熟習此項技術者已知之方法，諸如HCl、TFA或對甲苯磺酸在諸如MeOH、二噁烷或DCM之溶劑中實現。在一較佳實施例中，式(VI)化合物用TFA在DCM或HCl中處理得到式(VII)化合物。移除式(VI)化合物中之苯甲基(Bn)或二苯甲基(Bh)藉由使用熟習此項技術者已知之方法(諸如氫解)實現。
流程B
式(XI)之中間化合物容易地根據流程B製備。式(X)化合物藉由格林納反應製備，例如使其中R 1a 為-Br或-CN，R 2 為-F且HAL為-I之式(VIII)之芳基鹵化物化合物與鹵化烷基鎂化合物(諸如氯化異丙基鎂及其類似物)、其中環A為視情況經取代之-C4-8雜環烷基或-C4-8環烷基環之式(IX)之適合酮在諸如THF及其類似物之溶劑中，在-20℃至100℃之範圍內之溫度下反應，得到式(X)化合物。其中R 6 為-F之式(XI)之氟化合物藉由使式(X)化合物與Deoxo-Fluor®、XtalFluor®、DAST及其類似物在諸如DCM及其類似物之適當溶劑中，在室溫下反應1至24h之時段製備。在難以與所要產物分離之烯烴副產物在氟化反應中形成的情況下，用氧化劑(諸如m-CPBA)氧化為相應環氧化物促進與其中R 6 為-F之所要式(XI)之氟化合物分離。
其中R 6 為-H之式(XI)化合物藉由以下製備：用有機矽烷(諸如三乙基矽烷、三乙基矽烷-d及其類似物)及強酸(諸如三氟化硼合二乙醚及其類似物)在-78℃至0℃之範圍內之溫度下還原其中R 1a 為-Br或-CN且R 2 為-F之式(X)之三級醇化合物，得到式(XI)化合物，其中R 6 為-H。
或者，其中HAL為-Br之式(VIII)之芳基溴化物與式(IX)之羰基化合物經歷鈀催化之α-芳基化，得到式(XII)化合物。舉例而言，使式 (VIII)之芳基溴化物化合物(其中R 1 為-CN，R 2 為-F)與適合羰基化合物(諸如環戊酮及其類似物)、鈀催化劑(諸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3及其類似物)、配位體(諸如Xantphos®、S-Phos®、BINAP、t-Bu3PHBF4、DPEphos，較佳Xantphos®)、適合鹼(諸如NaOt-Bu、Cs2CO3、K3PO4及其類似物)於適合溶劑(諸如ACN、THF、甲苯及其類似物)中，在60℃至90℃之範圍內之溫度下反應12至19h之時段，得到式(XII)化合物。熟習此項技術者將認識到，鈀催化之α-芳基化反應中採用之適合羰基化合物亦可包括未經取代或經取代之-C5-8環烷基羰基及-C6-10烷基羰基化合物。矽烯醇醚藉由與NaI、鹼(諸如TEA)於溶劑(如ACN)及鹵基烷基矽烷(諸如氯三甲基矽烷)中反應而自式(XII)化合物製備。矽烯醇醚經氟化劑(諸如Selectfluor®)於適合溶劑(諸如DMF)中之隨後氟化得到式(XIII)之氟化合物，其中R 6 為-F。用還原劑(諸如NaBH4及其類似物)於適合溶劑(諸如MeOH)中，在0℃至23℃之範圍內之溫度下還原式(XIII)化合物得到相應醇。式(XIV)化合物在兩個步驟中自醇製備，首先藉由形成硫代碳酸酯，其次藉由自由基還原。硫代碳酸酯化合物利用熟習此項技術者已知之方法製備，例如使醇化合物與氯硫代甲酸O-苯酯在DMAP存在下，於溶劑(諸如ACN)中，在0℃至23℃之範圍內之溫度下反應。硫代碳酸酯化合物用還原劑(諸如氫化三丁基錫)、自由基引發劑(諸如AIBN及其類似物)於溶劑(諸如甲苯)中，利用微波或習知加熱在120℃至140℃之範圍內之溫度下進行之自由基還原得到式(XIV)化合物。
流程C
顯示於流程C中之式(XV)之羧基化合物市售或可合成獲得。舉例而言，式(XV)化合物自式(VIII)化合物製備。使式(VIII)化合物(其中R 1 為-CN，R 2 為-Cl、-F或-OCH3，且HAL為-F)與有機鋰鹼(諸如二異丙胺基鋰及其類似物)在CO2源(諸如乾冰或CO2(g))存在下，於溶劑(諸如THF)中，在-78℃至30℃之範圍內之溫度下反應，得到式(XV)化合物。與市售或可合成獲得之適合醇、適合鹼(諸如K2CO3、Cs2CO3及其類似物)於適合溶劑(諸如THF、二噁烷及其類似物)中，在80℃至120℃之範圍內之溫度下進行之隨後芳族親核取代反應得到式(XVII)化合物，其中R 4 為-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、-O(C1-3烷基)0-1C3-6環烷基。替代地，將式(XV)化合物用合適羧基保護基(例如苯甲基)保護，隨後用式R 4 (其中R 4 在以上定義)之合適醇進行芳族親核取代。脫除保護基得到式(XVII)化合物。
根據流程C，使式(XV)之羧基化合物(其中R 1 為-CN，R 2 為-F或-OCH3，且HAL為-Br)在熟習此項技術者已知之鈴木(Suzuki)反應條件下，與市售或可合成獲得之酸或酯(諸如2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼)在溶劑(諸如ACN、甲苯、EtOH、H2O或其混合物)中，在鹼(諸如KH2PO4、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及其類似物)及鈀催化劑(諸如Pd(dba)2、Pd(dppf)2、Pd(Ph3)4及其類似物)存在下，使用習知或微波加熱，在80℃至120℃之範圍內之溫度下反 應。使用熟習此項技術者已知之條件(例如Pd/C)在氫氣氛圍下進行之隨後還原得到式(XVII)化合物，其中R 4 為環戊基。
根據流程D，式(XI)化合物(其中R 1a 為-CN或-Br，且R 2 為-F)利用鋰化劑(諸如n-BuLi、二異丙胺基鋰及其類似物)、CO2源(諸如碾碎之固體CO2)在有或無鹼(諸如二異丙胺、2,2,6,6-四甲基哌啶及其類似物)情況下，於溶劑(諸如THF及其類似物)中羧化，得到式(XVIII)之羧基化合物。
式(XVIII)之羧酸化合物(其中R 1a 為-Br，且R 2 為-F)在熟習此項技術者已知之條件下經適合地保護(較佳苯甲基)，由取代基PG顯示。使用熟習此項技術者已知之方法之氰化得到式(XVIII)之苯甲腈化合物。舉例而言，式(XVIII)化合物(其中R 1a 為-Br且R 2 為-F)在氰化物源(諸如(但不限於)KCN、NaCN、Zn(CN)2，較佳Zn(CN)2)、鈀催化劑(諸如Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4及其類似物)存在下，在其他配位體(諸如dppf)存在或不存在下，在溶劑(諸如DMF、ACN、THF、DMA或其混合物)中，在環境溫度至120℃之範圍內之溫度下之反應得到式(XVIII)之苯甲腈化合物，其中R 1a 為-CN。苯甲基(Bn)及保護基(PG)之移除藉由使用熟習此項技術者已知之方法(諸如氫解)實現。使用先前所描述的方法，在熟習此項技術者已知之條件下對式(XVIII)化合物(其中R 2 為-F)進行其他芳族親核取代反應得到式(XVIII)化合物，其中R 1a 為-CN且R 2 為-OC1-6烷基。
流程E
根據流程E，式(XX)化合物自市售或可合成獲得之式(VIII)之經取代苯甲酸製備。式(XX)之酯自市售或可合成獲得之式(VIII)化合物(其中R 1a 為-H，R 2a 為-F，且HAL為-F)製備。式(VIII)化合物藉由用氯磺酸處理在65℃至150℃之範圍內之溫度下鹵磺化1至6h之時段得到式(XIX)化合物。用Na2SO3之水溶液還原式(XIX)之磺醯氯1至3h之時段得到相應亞磺酸。利用烷基鹵化物(諸如碘代甲烷)、弱鹼(諸如K2CO3及其類似物)於溶劑(諸如DMF、DMA、THF及其類似物)中隨後烷基化，提供其中PG為-CH3之式(XX)化合物。
在一替代方法中，式(VIII)化合物(其中R 1 為-SO2CH3，R 2a 為-H，且HAL為-Br)之羧酸部分可適合地由取代基PG，在熟習此項技術者已知之條件下經保護，得到式(XX)化合物。舉例而言，式(VIII)化合物(其中HAL為-F)可與催化量之酸(諸如H2SO4)在溶劑(諸如MeOH)中，在室溫至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下反應24至72h之時段，得到式(XX)之酯化合物，其中PG為-CH3。在一替代方法中，式(VIII)化合物(其中HAL為-Br)可使用鹼(諸如K2CO3及其類似物)、烷基鹵化物(諸如碘甲烷)於適合溶劑(諸如DMF)中烷基化，得到式(XX)化合物，其中PG為為-CH3。
根據流程F，使式(XX)化合物(其中R 2 為-F，HAL為-F)及式(VIII，流程B)化合物(其中R 1 為-SO2CH3，且HAL為-F)與市售或可合成獲得之醇在芳族親核取代反應(SNAr)中反應。舉例而言，使式(XX)化合物與外消旋醇(諸如外消旋1,1,1-三氟丙-2-醇)於適合溶劑(諸如THF、二噁烷、DMF及其類似物)、鹼(諸如Cs2CO3及其類似物)中，在0℃至25℃之範圍內之溫度下反應12至24h之時段，得到式(XXI)之外消旋化合物，其中R 4 為-O-C1-6鹵烷基。在熟習此項技術者已知之條件下對式(XXI)化合物(其中R 2 為-F)進行其他芳族親核取代反應得到式(XXI)化合物，其中R 2 為-O-C1-6烷基。舉例而言，使式(XXI)化合物與鹼(諸如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、NaH、第三丁醇鉀、Cs2CO3，較佳NaH)在溶劑(諸如DMF、DMA、THF，較佳THF)及適合醇(諸如MeOH)中，在0℃至室溫範圍內之溫度下反應5min至2h之時段，得到式(XXI)化合物，其中R 2 為-OCH3。在使用對掌性醇試劑時，使用熟習此項技術者已知之方法(例如超臨界流體層析)的對掌性分離獲得式(XXI)化合物之純(R)及(S)對映異構體。
式(XXI)化合物之酯部分用鹼(諸如NaOH、LiOH及其類似物)在溶劑(諸如MeOH及其類似物)中，在50℃至80℃之範圍內之溫度下水解1至12h之時段，得到式(XXII)之經取代之苯甲酸化合物。
流程G
根據流程G，式(I)化合物藉由習知醯胺鍵形成技術(諸如熟習此項技術者熟知之偶合反應)製備。式(XVII或XXII)化合物之酸氯化物衍生物使用熟習此項技術者已知之條件形成，例如式(XVII或XXII)之酸化合物與氯化劑(諸如亞硫醯氯、乙二醯氯及其類似物)在催化劑(諸如DMF，純)存在或不存在下或在溶劑(諸如DCM及其類似物)中，在室溫至80℃之範圍內之溫度下反應，得到式(XXIII)之醯基鹵化物。使式(XXIII)之醯基鹵化物與式(X)化合物在過量三級胺(諸如TEA、DIEA或吡啶)存在下，視情況在適合催化劑(諸如DMAP)存在下，於適合溶劑(諸如DCM或THF)中，在約0℃至室溫之溫度下反應，得到式(I)化合物。
使用多種其他胺基酸偶合方法來偶合式(XVII或XXII)化合物與式(X)化合物。舉例而言，式(XVII或XXII)之酸或其適合鹽(例如鈉鹽)用適當活化試劑(例如碳化二亞胺，諸如DCC或EDCI)視情況在HOBt及/或催化劑(諸如DMAP)、鹵基參胺基鏻鹽(諸如PyBroP)、適合吡啶鎓鹽(諸如氯化2-氯-1-甲基吡啶鎓)或另一適合偶合劑(諸如HATU)存在下活化。偶合反應在適合溶劑(諸如DCM、THF、DMF及其類似物)中，視情況在三級胺(諸如N-甲基嗎啉或N-乙基二異丙胺(例如當式(X)化合物或活化試劑以酸加成鹽形式呈現時))存在下，在約0℃至室溫下進 行，得到式(I)化合物。
使式(I)化合物(其中R 3 經鹵素取代)在熟習此項技術者已知之鈴木反應條件下與市售或可合成獲得之芳族、雜芳族、環烷基或雜環烷基酸或酯在溶劑(諸如ACN、甲苯、EtOH、H2O或其混合物)中，在鹼(諸如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及其類似物)及鈀催化劑(諸如Pd(dppf)2、Pd(Ph3)4及其類似物)存在下，使用習知或微波加熱，在80℃至120℃範圍內之溫度反應，得到式(I)化合物。將式(I)化合物(其中R 3 為視情況具有雙鍵之未經取代或經取代之環烷基或雜環烷基)使用熟習此項技術者已知之條件，例如用鈀源(諸如Pd/C)處理，在溶劑(諸如MeOH、EtOH或其混合物)中，在氫氣氛圍下在室溫還原2至18h之時段。
使式(I)化合物(其中R 2 為-F)與鹼(諸如甲醇鈉及其類似物)及醇(諸如MeOH)在室溫至50℃範圍內之溫度反應12至24h之時段，得到式(I)化合物(其中R 2 為-OC1-4烷基)。
用-NH-BOC或-N-BOC移除化合物中之胺基甲酸第三丁酯(BOC)係使用熟習此項技術者已知之方法，諸如HCl、TFA或對甲苯磺酸，在溶劑(諸如CH3OH、二噁烷或CH2Cl2)中實現。在一個較佳實施例中，具有-NH-BOC或-N-BOC之化合物用TFA在DCM或HCl中處理得到具有-NH2-或-NH-之化合物。用-CO2-Bn移除化合物中之苯甲基(Bn)及用-NBh-移除化合物中之二苯甲基(Bh)係使用熟習此項技術者已知之方法(諸如氫解)實現。
實例 化學：
在獲得以下實例中所描述之化合物及相應分析資料時，除非另外指示，否則遵循以下實驗及分析方案。
除非另外陳述，否則反應混合物在室溫(rt)在氮氣氛圍下以磁性 攪拌。在溶液經「乾燥」時，其通常經諸如Na2SO4或MgSO4之乾燥劑乾燥。在混合物、溶液及萃取物經「濃縮」時，其通常在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮。
在微波照射條件下之反應係於CEM Discover-SP中用Activent微波反應設備型號909150或Biotage Initiator型號355302進行。
正相急驟管柱層析(FCC)係於SiO2上(SiO2)使用充填或預充填筒柱、用指定溶劑溶離進行。
LC/MS係於Waters 2695分離單元、2487雙吸光度偵測器、裝配有ESI探針之Micromass ZQ或具有PDA eλ及SQ偵測器之Waters AcquityTM超高效LC(UPLC)上獲得。
製備型HPLC係於Shimadzu SIL-10AP系統上使用Waters SunFire OBD 30mm×100mm×2.5μm(粒徑)C18管柱、以10-100%乙腈/水及作為改質劑添加至兩相之0.05%三氟乙酸中之15分鐘梯度進行。溶離概況藉由在254及220nm下之UV監測。
核磁共振(NMR)光譜係於Varian 400MHz或Bruker 400MHz NMR中獲得。於氘化丙酮(CD3)2CO)、氯仿(CDCl3)、MeOH-d 4 (CD3OD)或二甲亞碸-d 6(DMSO-d 6)中分析樣品。對於CDCl3樣品，將對於1H在7.26下之殘餘中心共振峰用於針對1H NMR光譜之化學位移分配。對於CD3OD，將對於1H在3.31下之殘餘中心共振峰用於化學位移分配，且對於DMSO-d 6，將對於1H在2.50ppm下之殘餘中心共振峰用於化學位移分配。以下1H NMR資料之形式為：在四甲基矽烷參考物低場之以ppm為單位之化學位移(多重性，以Hz為單位之偶合常數J，積分)。
化學名稱係使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ChemAxon產生。
中間物1. N-(氮雜環丁-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽.
步驟1. 3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯.向3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(200mg，1.16mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加DIEA(0.96mL，5.81mmol)及2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(307mg，1.86mmol)。在密封容器中在80℃下加熱反應混合物24h。隨後蒸發反應溶劑得到標題化合物。
步驟2. N-(氮雜環丁-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽.3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(來自步驟1)用含4N鹽酸之二噁烷(4mL，4mol/L，16mmol)處理1h。在減壓下移除溶劑且所得殘餘物溶解於最少量之MeOH中且傾至乙醚上。收集所得白色沈澱且在減壓下乾燥得到呈HCl鹽之標題化合物(83mg，85%)。
中間物2. 2-(氮雜環丁-3-基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶TFA鹽.
步驟1. 3-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯.在密封瓶中劇烈攪拌Zn粉(201mg，3.08mmol)及1,2二溴乙烷(72mg，0.38mmol)於THF(1mL)中之溶液。隨後在80℃下加熱懸浮液8min且使其冷卻至室溫。隨後一次性添加純之氯化三甲基矽烷(39mg，0.36mmol)，且在室溫下攪拌混合物45min。隨後歷經15min之時段向溶液中逐滴添加3-碘-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(680mg，2.38mmol)於THF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物2h。隨後向混合物中添加Pd2(dba)3(44mg，0.05mmol)及P(2-呋喃基)3(33mg，3.08mmol)，接著添加2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶(640mg，2.62mmol)。加熱反應混合物至55℃且攪拌18h。冷卻反應混合物至室溫且用鹽水淬滅及用DCM(2×40mL)萃取。合併之有機層經乾燥 (MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、20% EtOAc/己烷)得到呈黃色油狀之標題化合物。
步驟2. 2-(氮雜環丁-3-基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶TFA鹽. 在環境溫度下攪拌3-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯於含20% TFA溶液之DCM(8mL)中之溶液30min。在減壓下濃縮得到標題化合物。[M+H]=221.06。
中間物3. 3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯.
步驟1. 3-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯.在密封瓶中劇烈攪拌Zn粉(268mg，4.10mmol)及1,2二溴乙烷(96mg，0.51mmol)於THF(2mL)中之溶液。隨後在80℃下加熱懸浮液8min且使其冷卻至室溫。隨後一次性添加純之氯化三甲基矽烷(52mg，0.48mmol)，且在室溫下攪拌混合物45min。隨後歷經15min之時段向溶液中逐滴添加3-碘-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(900mg，3.18mmol)於THF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物2h。隨後向混合物中添加Pd2(dba)3(58mg，0.06mmol)及P(2-呋喃基)3(44mg，0.19mmol)，接著添加4-(三氟甲基)苯甲醯氯(730mg，3.50mmol)。加熱反應混合物至55℃且攪拌18h。冷卻反應混合物至室溫且用鹽水淬滅及用DCM(2×40mL)萃取。合併之有機層經乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-40% EtOAc/己烷)得到標題化合物(0.564g，51%)。
步驟2. 3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯. 在室溫下攪拌3-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁 酯(86mg，0.26mmol)及Deoxofluor®(0.144mL，0.78mmol)於DCM(1.00mL)中之溶液2h。添加EtOH(2滴)且加熱反應混合物至60℃持續36h。冷卻反應混合物，隨後傾至DCM上且用水隨後鹽水洗滌。合併之有機相經乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-60% EtOAc/己烷)得到標題化合物(0.55g，58%)。
中間物4. 3-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯.
以與中間物2，步驟1類似之方式，用合適起始物質及試劑取代製備標題化合物。
中間物5. 3-(5-胺基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯.
步驟1. 3-(5-硝基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯.以與中間物2，步驟1類似之方式，用合適起始物質及試劑取代製備標題化合物。
步驟2. 3-(5-胺基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯.向3-(5-硝基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(816mg，2.92mmol)於乙酸(10mL)中之溶液中添加鐵粉(980mg，17.5mmol)及2滴水。加熱反應混合物至60℃持續3h。冷卻反應混合物至室溫且傾至EtOAc上且用水洗滌。有機層小心地用NaHCO3水溶液隨後鹽水洗滌。合併之有機相經乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淺棕色油狀之標題化合物(0.0261g，36%)。
中間物6. 2-(氮雜環丁-3-基)-5-溴吡啶TFA鹽.
步驟1. 3-(5-溴吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯.向3-(5-胺 基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(中間物5，261mg，1.05mmol)於ACN(6mL)中之冷卻、0℃溶液中逐滴添加亞硝酸第三丁酯(168mg，1.47mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30min。添加溴化銅(II)(269mg，1.20mmol)且混合物升溫至室溫且再攪拌2h。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相經乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-80% EtOAc/己烷)得到呈油狀之標題化合物(0.182g，56%)。
步驟2. 2-(氮雜環丁-3-基)-5-溴吡啶標題化合物以與中間物2，步驟2類似之方式製備。
中間物7. 3-(4-氯苯氧基)氮雜環丁烷
步驟1. 3-(4-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯.向3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.00g，3.53mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加4-氯酚(0.52g，4.06mmol)，接著添加K2CO3(1.07g，7.77mmol)。在70℃下攪拌反應混合物2h。反應內含物隨後用EtOAc稀釋且用水(2×)及鹽水(1×)洗滌。在減壓下濃縮有機相，得到稠油，其不經進一步純化即在下一步驟中以粗製形式使用。
步驟2. 3-(4-氯苯氧基)氮雜環丁烷.3-(4-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯用含4N HCl之二噁烷(5mL，4mol/L，20mmol)處理且攪拌1h。在減壓下移除溶劑且所得油狀物溶解於最少量之MeOH中且滴至劇烈攪拌之乙醚中。懸浮固體在離心管中沈降，上清液傾出。在高真空下乾燥其餘固體，得到標題化合物(0.55g，60%)。
中間物8. 3-(對甲苯氧基)氮雜環丁烷.
步驟1. 1-二苯甲基-3-(對甲苯氧基)氮雜環丁烷.向NaH(60%，93 mg，2.31mmol)於甲苯(1.5mL)中之漿液中添加對甲酚(250mg，2.31mmol)於甲苯(1mL)中之溶液且在添加後將溶液鼓泡。加熱反應物至60℃且允許攪拌2小時。添加額外甲苯隨後冷卻溶液至室溫。添加甲磺酸1-二苯甲基氮雜環丁-3-酯(455mg，1.43mmol)於甲苯(5mL)中之漿液。加熱反應物至80℃持續2h，隨後冷卻至室溫。添加水及EtOAc且分離各層。有機層用1N NaOH隨後鹽水洗滌。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、0-15% EtOAc/己烷)得到呈無色油狀之標題化合物(250mg，96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.51-7.45(m,4H),7.33(t,J=7.4Hz,4H),7.25(d,J=7.0Hz,2H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),6.80(d,J=7.4Hz,1H),6.65-6.58(m,2H),4.84(五重峰，J=5.8Hz,1H),4.48(s,1H),3.84-3.71(m,2H),3.23-3.11(m,2H),2.33(s,3H)；[M+H]=330.28。
步驟2. 3-(對甲苯氧基)氮雜環丁烷.向1-二苯甲基-3-(對甲苯氧基)氮雜環丁烷(100mg，0.30mmol)及EtOH(1.5mL)中之溶液中添加氫氧化鈀。混合物置於室溫下50psi氫氣下24h。在減壓下移除溶劑得到粗產物，其不經任何進一步純化即使用。[M+H]=164.19。
中間物9. 3-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷.
步驟1. 3-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯.在-78℃下向1-碘-4-(三氟甲基)苯(6.36g，1.85mmol)於THF(58.4mL)中之溶液中逐滴添加i-PrMgCl(11.7mL，23.4mmol，2.0M)之溶液。使溶液攪拌若干分鐘，隨後升溫至0℃。在1h之後，使反應物冷卻回-78℃隨後逐滴添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.0g，11.7mmol)於THF(10mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應物3.5h，隨後升溫至室溫且使其攪拌隔夜。冷卻反應物至0℃且添加NH4Cl(飽和)水 溶液(100mL)，接著添加EtOAc(100mL)。分離各層，隨後水層用EtOAc(100mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、0-40% EtOAc/己烷)得到標題化合物(3.2g，87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.65(s,4H),4.20(s,4H),3.38(s,1H),1.45(s,9H)；[M-55]=262.25；[M+H]=318.25。
步驟2. 3-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯.將四氟硼酸(二乙胺基)二氟鋶(XtalFluor-E®，812mg，3.55mmol)轉移至圓底燒瓶中且置於氮氣下，隨後經由針筒添加DCM(10mL)。反應混合物在冰浴中冷卻至0℃，隨後經由針筒添加三氫氟化三乙胺(0.77mL，2.36mmol)及TEA(0.33mL，2.36mmol)。攪拌反應物直至所有試劑已經完全溶解，隨後在乾冰/丙酮浴中冷卻反應物至-78℃。經由針筒添加3-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(750mg，2.36mmol)於DCM(10mL)中之溶液，隨後使反應物升溫回0℃且允許攪拌1小時。添加NaHCO3(3mL，飽和水溶液)之水溶液且在室溫下攪拌反應物直至氣體之釋放停止。添加水及DCM且各層分離。有機層用10% chlorox水溶液、Na2CO3水溶液及鹽水洗滌。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、0-10、10-20% EtOAc/己烷)得到呈白色固體之標題化合物(520mg，70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.86-7.47(m,4H),4.59-4.33(m,2H),4.23(dd,J=10.2,18.4Hz,2H),1.49(s,9H)；[M+H]=320.28。
步驟3. 3-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷.向3-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(250mg，0.78mmol)於二噁烷(4mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷(0.59mL，4mol/L，2.35mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隨後加熱至45℃持續1小時。添加更多含HCl之二噁烷(0.98mL，4mol/L，3.90mmol)且加熱所得反 應混合物至60℃持續2.5h。在減壓下移除溶劑得到標題化合物之HCl鹽；[M+H]=220.19。
中間物10：(S)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸.
步驟1. 3-(氯磺醯基)-2,6-二氟苯甲酸.在120℃下攪拌含2,6-二氟苯甲酸(230g，1.455mol)之ClSO3H(700mL，10.2mol)2h。將混合物傾入冰中，且攪拌20分鐘。過濾漿液。濾餅用DCM溶解，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下濃縮，得到呈灰色固體之標題化合物(200g，54%)。1H NMR(400MHz,CD2OD)δ=8.192-8.247(m,1H),7.34-7.42(m,1 H)。
步驟2. 2,6-二氟-3-氫磺醯基苯甲酸.向Na2SO3(1420g，3.33mol)於水(2L)中之溶液中添加3-(氯磺醯基)-2,6-二氟苯甲酸(122g，0.476mol)且攪拌3小時。隨後冷卻澄清反應混合物至0℃且藉由添加20% H2SO4溶液酸化直至達至pH 2。在真空下蒸發水，且隨後添加MeOH (60mL)，且攪拌1h。過濾懸浮液，且蒸發濾液且在減壓下乾燥。所得標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3. 2,6-二氟-3-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯. 向粗2,6-二氟-3-氫磺醯基苯甲酸(174g)於DMF(1.75L)中之溶液中添加MeI(83mL，1.3mol)及K2CO3(156g，1.13mol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。將混合物傾入冰-水中，且攪拌10分鐘。過濾漿液，用水洗滌，且在真空下乾燥隔夜，得到呈白色固體之標題化合物(54g，57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09-8.10(m,1H),7.13-7.18(m,1H),3.99(s,3H),3.23(s,3 H)。
步驟4. 2-氟-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯.在0℃下向2,6-二氟-3-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯(65g，0.26mol)及Cs2CO3(255g，0.78mol)於THF(1.3L)中之混合物中添加1,1,1-三氟丙-2-醇(29.6g，0.26mol)。隨後在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將混合物傾入冰-水中，且用EtOAc萃取。分離有機層且用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。純化(FCC，SiO2)得到呈棕色油狀之標題化合物(20g，22.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.89-7.93(m,1H),6.85-6.87(d,J=8.8Hz,1H),4.71-4.80(m,1H),3.88(s,3H),3.13(s,3H),1.48-1.49(d,J=6.0Hz,3 H)。
步驟5. 2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯.在0℃下向2-氟-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(25g，72.61mmol)及MeOH(3.25g，101.65mmol)於THF(250mL)中之混合物中添加NaH(7g，174.3mmol)。隨後在0℃下攪拌所得混合物5min。將混合物傾入冰-水中，且用EtOAc萃取，分離且收集有機層。收集之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且濃縮，得到粗產物。粗物質經純化(FCC，SiO2)得到呈白色固體之標題 化合物(20g，77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.01-8.03(d,J=8.8Hz,1H),6.83-6.86(d,J=8.8Hz,1H),4.74-4.83(m,1H),4.05(s,3H),3.97(s,3H),3.32(s,3H),1.55-1.56(d,J=6.4Hz 3 H)。注意：2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯藉由SFC分離為(S)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯及(R)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯。
步驟6. (S)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸.向(S)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(峰2)(10g，28.1mmol)於MeOH(100mL)及H2O(50mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(140mL，140mmol)。隨後攪拌混合物且加熱至回流隔夜。隨後，混合物用EtOAc萃取，分離水相且藉由添加稀鹽酸酸化至pH=約2。隨後，混合物用EtOAc萃取，分離且收集有機層。收集之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(7g，73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.03-8.05(d,J=8.8Hz,1H),6.86-6.89(d,J=8.8Hz,1H),4.77-4.86(m,1H),4.11(s,3H),3.22(s,3H),1.56-1.57(d,J=6.4Hz,3H)。
中間物11：(R)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸.
以與中間物10類似之方式，使用步驟6中之(R)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(峰1)製備標題化合物。
中間物12：3-氰基-2-甲氧基-6-(4-氟四氫哌喃-4-基)苯甲酸.
步驟1. 4-(4-溴-3-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇.在-78℃下向4-溴-3-氟碘苯(40g，133mmol)於THF(400mL)中之溶液中添加i-PrMgCl於THF(73mL，146mmol)中之2M溶液且在-78℃下攪拌混合物40min。向此混合物中經由套管針經約5分鐘之時段添加四氫-4H-哌喃-4-酮(13.5mL，146mmol)於THF(100mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得混合物30min且隨後在0℃下攪拌1h。所得混合物用1M NH4Cl水溶液(200mL)稀釋，且萃取至EtOAc(2×300mL)中。有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-40% EtOAc/己烷)得到呈茶色固體之標題化合物(18.9g，52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.54(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.29(dd,J=10,2Hz,1H),7.15(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.88-3.91(m,4H),2.08-2.13(m,2H),1.64(dd,J=15,1Hz,1H),1.64(s,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-106.76(dd,J=10.2,7.9Hz,1F)。
步驟2. 4-(4-溴-3-氟苯基)-4-氟四氫-2H-哌喃.在0℃下向含XtalFluor-E®(23.6g，103.1mmol)之DCM(170mL)中添加三氫氟化三乙胺(22.5mL，137.4mmol)及三乙胺(9.8mL，68.7mmol)且當形成均質溶液時在0℃下攪拌混合物5min。冷卻此混合物至-78℃且經由套管針添加預冷卻至-78℃之呈於DCM(170mL)中之溶液之4-(4-溴-3-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(18.9g，68.7mmol)。隨後所得混合物在0℃下攪拌1h，且隨後小心地添加1M NaHCO3水溶液(400mL)，且攪拌30min直至氣體產生已停止且pH6。分離有機層，且用0.3M NaClO4 (400mL)及鹽水(300mL)洗滌。合併之有機相經乾燥(MgSO4)，且在減壓下濃縮至300mL。向此溶液中添加KHCO3(4.13g，41.2mmol)及m-CPBA(5.93g，34.4mmol)且在室溫下攪拌混合物30min(烯烴副產物轉化為相應環氧化物以容易純化)。混合物用水、1M Na2SO3水溶液洗滌，且合併之有機層經乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、5-20% EtOAc/己烷)得到呈茶色固體(HPLC純度93%)之標題化合物(16.7g，88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.56(dt,J=7.8,0.6Hz,1H),7.18(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.04(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.95(dd,J=11.6,6Hz,2H),3.85(td,J=12,2Hz,2H),2.10(dtd,J=40,12,5Hz,2H),1.88(dd,J=12.8,10.8Hz,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-106.42(t,J=8.3Hz,1F),-160.53(tt,J=40,9Hz,1F)。
步驟3. 3-溴-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸.向二異丙胺(10.2mL，72.2mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加2.4M正丁基鋰(27.6mL，66.2mmol)，在-78℃下攪拌混合物1min。在-78℃下經由套管針經2min向此混合物中添加冷卻至-78℃之含4-(4-溴-3-氟苯基)-4-氟四氫-2H-哌喃(16.7g，60.2mmol)之THF(180mL)。在-78℃下攪拌所得混合物20min。在-78℃下向所得溶液中添加碾碎之固體CO2(8g，182mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物10min。混合物用水(500mL)稀釋且用EtOAc(2×400mL)萃取。水層與4N HCl水溶液混合直至獲得pH 1，且隨後用EtOAc(2×200mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(17.2g，89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.63(ddd,J=8.4,7.2,1.2Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),4.00(dd,J=11.6,5.2Hz,2H),3.88(td,J=12,2Hz,2H),2.23(dtd,J=40,12,5Hz,2H),2.10(dd,J=12.8,10.8Hz,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-108.39(d,J=8.3 Hz,1F),-156.43(tt,J=40,9Hz,1F)。
步驟4. 3-溴-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸苯甲酯.在室溫下攪拌3-溴-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸(17.2g，53.6mmol)、溴甲苯(8.3mL，69.7mmol)及TEA(11.5mL，80.5mmol)於二噁烷(270mL)中之混合物96h，隨後在90℃下攪拌10h。添加額外溴甲苯(2.2mL，19mmol)及TEA(3.8mL，27mmol)且在90℃下加熱混合物16h。添加額外溴甲苯(2.2mL，19mmol)及TEA(3.8mL，27mmol)且在90℃下加熱混合物3h。混合物用EtOAc(300mL)稀釋，且用水(2×500mL)及鹽水洗滌。合併之有機相經乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-33% EtOAc/己烷)得到呈白色固體之標題化合物(18.7g，85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.58(ddd,J=8.4,7.2,1.6Hz,1H),7.3-7.4(m,5H),6.91(dt,J=8.4,1.2Hz,1H),5.37(s,2H),3.87(dd,J=11.6,5.6Hz,2H),3.75(td,J=12,2.4Hz,2H),2.12(dtd,J=40,12,5Hz,2H),2.00(dd,J=12.8,10.8Hz,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-108.70(d,J=6.4Hz,1F),-157.91(tt,J=40,9Hz,1F)。
步驟5. 3-氰基-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸苯甲酯.3-溴-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸苯甲酯(18.7g，45.5mmol)、Zn(CN)2(5.87g，50.1mmol)、Pd2(dba)3(2.09g，2.28mmol)及dppf(2.52g，4.55mmol)於DMF/ACN(3：1，200mL)中之混合物用N2充氣2min，且隨後在100℃下攪拌16h。混合物用EtOAc(300mL)及水(1L)稀釋，且過濾。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-50% EtOAc/己烷)得到呈膠狀之標題化合物(7.95g，49%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67(ddd,1H,J=8.4,7.2,1.6Hz),7.3-7.4(m,5H),7.15(dd,1H,J=8.0,0.4Hz),5.38(s,2H),3.89 (dd,2H,J=11.6,5.6Hz),3.75(td,2H,J=12,2.4Hz),2.12(dtd,2H,J=40,12,5Hz),1.99(dd,2H,J=12.8,10.8Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-108.26(d,1F,J=6.4Hz),-157.98(tt,1F,J=40,7.5Hz)；[M+H]=358.3。
步驟6. 3-氰基-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸.使3-氰基-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸苯甲酯(7.95g，22.2mmol)及10% Pd/C(1.10g)於EtOAc(90mL)中之混合物於帕爾震盪器(Parr shaker)中經受55psi H2持續2.5h。經由CELITE®過濾所得混合物，且在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體之標題化合物(5.70g，96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(ddd,J=8.4,7.2,1.6Hz,1H),7.26(t,J=8.4Hz,1H),4.04(dd,J=11.6,5.6Hz,2H),3.89(td,J=12,2.4Hz,2H),2.30(dtd,J=40,12,5Hz,2H),2.09(dd,J=12.8,10.8Hz,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-108.17(d,J=6.4Hz,1F),-156.44(tt,J=40,7.5Hz,1F)。
步驟7.製備3-氰基-2-甲氧基-6-(4-氟四氫哌喃-4-基)苯甲酸.向3-氰基-2-氟-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸(5.70g，21.3mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加含甲醇鈉之MeOH(25重量%溶液，58mL，213mmol)且在65℃下攪拌所得溶液13h。藉由冰浴冷卻所得混合物，且添加4N HCl水溶液(60mL，240mmol)。隨後混合物用水(200mL)稀釋，且用EtOAc(3×200mL)萃取。合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈茶色固體之標題化合物(5.66g，95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67(dd,J=8,1.6Hz,1H),7.11(dd,J=8,1.6Hz,1H),4.16(s,3H),4.00(dd,J=12,5.2Hz,2H),3.87(td,J=12,2.0Hz,2H),2.13(dtd,J=40,12,5Hz,2H),2.08(dd,J=12.8,10.8Hz,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-157.22(tt,J=40,10Hz,1F),[M-(HF)+H]=260.3。
中間物13：3-氰基-2-甲氧基-6-(1,4,4-三氟環己基)苯甲酸.
標題化合物以與中間物12，步驟1-7類似之方式製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.66(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),4.17(s,3H),2.1-2.4(m,8H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-93.49(d,J=240Hz,1F),-104.91(ddd,J=239,21,8Hz,1F),-158.66(tt,J=40,6Hz,1F),M-HF+H=294.3。
中間物14：3-氰基-6-(1-氟環丁基)-2-甲氧基苯甲酸.
標題化合物以與中間物12，步驟1至3及7類似之方式，取代步驟1中之2-氟-4-碘苯甲腈及環丁酮製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.70(dd,J=8,1.6Hz,1H),7.27(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),2.6-2.8(m,4H),2.1-2.2(m,1H),1.7-1.9(m,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=-126.83(ddd,J=39,22,17Hz,1F)；[M+H]=192.1。
中間物15：3-氰基-2-氟-6-(1-氟環戊基)苯甲酸.
步驟1. 2-氟-4-(2-側氧基環戊基)苯甲腈.在80℃下攪拌4-溴-2-氟苯甲腈(4.52g，22.6mmol)、環戊酮(8mL，90.4mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.113mmol)、Xantphos®(144mg，0.249mmol)、K3PO4(9.60g，45.2mmol)於甲苯(45mL)中之混合物19h。反應混合物用 EtOAc及水稀釋，分離各層且用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-40% EtOAc/己烷)得到呈白色固體之標題化合物(1.90g，41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.58(dd,J=8,6Hz,1H),7.13(dd,J=6,2Hz,1H),7.11(dd,J=8,2Hz,1H),3.38(dd,J=12,8Hz,1H),2.5-2.6(m,2H),1.9-2.4(m,4H)；[M+H]=204.1。
步驟2. 2-氟-4-(2-((三甲基矽烷基)氧基)環戊-1-烯-1-基)苯甲腈.向NaI(2.07g，13.8mmol)於ACN(5mL)中之混合物中添加2-氟-4-(2-側氧基環戊基)苯甲腈(1.87g，9.2mmol)於ACN(5mL)中之溶液且隨後添加TEA(2.0mL，13.8mmol)。冷卻混合物至0℃且添加氯三甲基矽烷(1.77mL，13.8mmol)。在0℃下攪拌10min及在23℃下攪拌1h之後，反應混合物用己烷萃取，且己烷萃取物用冰-冷水及鹽水洗滌。有機相經乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈油狀之標題化合物(2.1g，83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.48(t,J=8Hz,1H),7.50(d,J=12Hz.1H),7.37(d,J=8Hz,1H),2.5-2.6(m,4H),1.96(五重峰，J=7.5Hz,2H),0.29(s,9H)。
步驟3. 2-氟-4-(1-氟-2-側氧基環戊基)苯甲腈.在0℃下向2-氟-4-(2-((三甲基矽烷基)氧基)環戊-1-烯-1-基)苯甲腈(2.10g，7.6mmol)於DMF(25mL)中之溶液中添加Selectfluor®(4.07g，11.5mmol)。在23℃下攪拌混合物20h。將反應混合物傾至水上，用EtOAc萃取，有機萃取物用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-40% EtOAc/己烷)得到呈白色結晶固體之標題化合物(950mg，57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.66(t,J=8Hz,1H),7.27(dd,J=10,2Hz,1H),7.22(dd,J=8,2Hz,1H),2.5-2.8(m,2H),2.2-2.5(m,3H),2.1-2.2(m,1H)；[M+H]=222.1。
步驟4. 2-氟-4-(1-氟-2-羥基環戊基)苯甲腈.2-氟-4-(1-氟-2-側氧基 環戊基)苯甲腈(950mg，4.3mmol)及NaBH4(163mg，4.3mmol)之混合物於MeOH(17mL)中在0℃下組合且隨後在23℃下攪拌1h。反應混合物用DCM稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(940mg，98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.64(t,J=8Hz,1H),7.2-7.3(m,2H),4.17(dt,J=22,7.6Hz,1H),1.8-2.4(m,6H)；[M+H]=224.1。
步驟5.硫代碳酸O-(2-(4-氰基-3-氟苯基)-2-氟環戊基)O-苯酯在0℃下向2-氟-4-(1-氟-2-羥基環戊基)苯甲腈(940mg，4.22mmol)及DMAP(1.031g，8.44mmol)於ACN(21mL)中之溶液中添加氯硫代甲酸O-苯酯(0.64mL，4.64mmol)。在23℃下攪拌混合物1.5h。反應物用EtOAc稀釋，用1M HCl、水、1M NaHCO3洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、0-20% EtOAc/己烷)得到呈白色固體之標題化合物(1.28g，85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.66(t,J=8Hz,1H),7.3-7.4(m,5H),7.01(dd,J=8,2Hz,2H),5.72(dt,J=22,8Hz,1H),2.5-2.6(m,1H),2.1-2.4(m,4H),1.9-2.0(m,1H)；[M+H]=360.2。
步驟6. 2-氟-4-(1-氟環戊基)苯甲腈.將硫代碳酸鄰(2-(4-氰基-3-氟苯基)-2-氟環戊基)鄰苯酯(1230mg，3.42mmol)、氫化三丁基錫(1.5mL，5.5mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(112mg，0.68mmol)於甲苯(17mL)中之混合物微波加熱至140℃持續10min。在減壓下濃縮混合物，且純化(FCC，SiO2、0-20% EtOAc/己烷)，得到標題化合物(603mg，82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.60(t,J=8Hz,1H),7.2-7.3(m,2H),2.2-2.3(m,2H),1.9-2.1(m,6H)；[M+H]=208.1。
步驟7. 3-氰基-2-氟-6-(1-氟環戊基)苯甲酸.標題化合物以與中間物12，步驟3類似之方式自2-氟-4-(1-氟環戊基)苯甲腈製備。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ=7.67(ddd,J=8,6.4,1.6Hz,1H),7.19(d,J=8Hz,1H),5.09(br s,1H),2.3-2.4(m,2H),1.9-2.2(m,6H)，[M-HF+H]=232.0。
中間物16：3-氰基-6-氟-2-甲氧基苯甲酸.
在-78℃下攪拌二異丙胺基鋰(18.20mL，36.39mmol)於THF(25mL)中之溶液約10分鐘。經10分鐘逐滴添加4-氟-2-甲氧基苯甲腈(5.00g，33.08mmol)於THF(15mL)中之溶液且在-78℃下攪拌所得混合物約1h。將反應混合物傾於乾冰(過量)上且隨後經若干小時使其升溫至室溫。在所有乾冰均已蒸發之後，將粗產物溶解於DCM(125mL)中，且用NaHCO3飽和水溶液(2×70mL)萃取。合併之水性萃取物用濃HCl酸化至pH=約2，隨後用DCM(2×75mL)萃取。合併之有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體之產物(4.5g，69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.97(dd,J=6.3,8.6Hz,1H),7.26(t,J=8.8Hz,1H),4.00(s,3H)。
中間物17：(S)-2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸.
步驟1. 2-氯-3-氰基-6-氟苯甲酸.在-78℃下在N2氛圍下向2-氯-4-氟苯甲腈(50g，0.32mol)於THF(2000mL)中之溶液中添加LDA(160mL，0.32mol)，隨後在此溫度下攪拌30min。在-78℃下將CO2鼓泡至混合物中。隨後在-78℃下再攪拌混合物30min，且在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾入冰-水中，且在0℃下用1M HCl酸化至pH=2。 隨後用EtOAc萃取混合物，分離有機層且用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮得到呈白色固體之標題化合物(47g，73.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.12-8.16(m,1H),7.56-7.61(m,1H)。
步驟2. 2-氯-3-氰基-6-氟苯甲酸甲酯.在0℃下向化合物2-氯-3-氰基-6-氟苯甲酸(2g，0.01mol)及K2CO3(2.13g，0.015mol)於DMF(50mL)中之溶液中添加CH3I(0.62mL，0.015mol)，在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物傾入冰-水中，過濾混合物，且收集濾餅，得到呈白色固體之標題化合物(2.14g，98.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67-7.71(m,1H),7.12-7.16(m,1H),3.94(s,3H)。
步驟3. 2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯.在0℃下向2-氯-3-氰基-6-氟苯甲酸甲酯(85g，0.40mol)及Cs2CO3(130.32g，0.40mol)於THF(850mL)中之混合物中添加1,1,1-三氟丙-2-醇(45.5g，0.40mol)。隨後在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將混合物傾入冰-水中，過濾混合物，且收集濾餅，得到呈白色固體之標題化合物(80g，68.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67-7.69(d,J=8.8Hz,1H),6.97-6.99(d,J=8.8Hz,1H),4.74-4.77(m,1H),3.93(s,3H),1.51-1.52(d,J=7.2Hz,3H)。
步驟4. 2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸.使2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(100g，0.33mol)及LiI(174g，1.29mol)於吡啶(1000mL)中之溶液回流持續2h。將溶液傾入冰-水中且在0℃下用1M HCl酸化至pH=2，隨後用EtOAc萃取混合物，分離有機層且用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(87g，95%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.83-7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.33-7.35(d,J=9.2Hz,1H),5.21-5.23(m,1H),1.49-1.51(d,J=6.4Hz,3 H)。
步驟5. 2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯.在0℃下向2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(86g，0.29mol)及K2CO3(92.75g，0.59mol)於DMF(1500mL)中之混合物中添加BnBr(55.2g，0.32mol)，隨後在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將混合物傾入冰-水中且用EtOAc萃取，分離有機層且用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到呈棕色油狀之標題化合物(85g，74.7%)。藉由SFC分離標題化合物得到(S)-2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(峰1)(63g)及化合物(R)-2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(峰2)(66g)。
步驟6. (S)-2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸.在N2氛圍下向化合物(S)-2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(10g，26mmol)於EtOAc(600mL)及濃HCl(60mL)中之溶液中添加Pd/C(1g)。在添加之後，在H2氣球下在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物(6g，81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.65-7.67(d,1H),6.92-6.95(d,1H),4.66-4.74(m,1H),1.44-1.51(s,3 H)。
中間物18：(R)-2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸.
標題化合物以與中間物17類似之方式，取代步驟6中之(R)-2-氯-3-氰基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(峰2)製備。
中間物19：(S)-3-氰基-2-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸.
步驟1. 3-氰基-2,6-二氟苯甲酸. 在-78℃下在N2氛圍下向2,4-二氟苯甲腈(100g，0.718mol)於THF(2000mL)中之溶液中添加LDA(360mL，0.718mol)，且隨後在此溫度下攪拌30min。在-78℃下將CO2鼓泡至混合物中。隨後在-78℃下再攪拌混合物30min，且在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾入冰-水中，且在0℃下用1M HCl酸化至pH=約2。隨後用EtOAc萃取混合物，分離有機層且用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮得到呈白色固體之標題化合物(84g，68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.14-8.19(m,1H),7.44-7.49(m,1 H)。
步驟2. 3-氰基-2,6-二氟苯甲酸苯甲酯. 在0℃下向3-氰基-2,6-二氟苯甲酸(50g，0.27mol)及K2CO3(86g，0.54mol)於DMF(1000mL)中之混合物中逐滴添加BnBr(51g，0.29mol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將混合物傾入冰-水中，且用EtOAc萃取。合併有機層，且用鹽水洗滌，且乾燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(72g，97.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.70-7.75(m,1H),7.36-7.44(m,5H),7.06-7.11(m,1H),5.41(s,2 H)。
步驟3. 3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯.在0℃下向3-氰基-2,6-二氟苯甲酸苯甲酯(350g，1.28mol)及Cs2CO3(1251g，3.84mol)於THF(6000mL)中之混合物中添加1,1,1-三氟丙-2-醇(146g，1.28mol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將混合物傾入冰-水中且用EtOAc萃取，分離有機層且用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且濃縮得到粗產物。純化(FCC，SiO2)得到呈黃色 油狀之標題化合物(108g，37.9%)。藉由SFC分離標題化合物得到(S)-3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(峰1)(79g)及(R)-3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(峰2)(81g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.65-7.69(m,1H),7.39-7.44(m,5H),6.86-6.88(d,1H),5.40-5.41(s,2H),4.75-4.78(m,1H),1.47-1.49(d,3 H)。
步驟4. (S)-3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸. 在N2氛圍下向(S)-3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(峰1)(10g，0.027mol)於EtOAc(600mL)中之溶液中添加Pd/C(1g)。在添加之後，在H2氣球下在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物(6g，80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.01-8.05(m,1H),7.38-7.40(d,1H),5.52-5.55(m,1H),1.41-1.43(d,3 H)。
步驟5. (S)-3-氰基-2-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸.在室溫下將(S)-3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(12g，0.043mol)及MeONa(46.8g，0.86mol)溶解於ACN(120mL)中持續5min。隨後將溶液傾入冰-水中且用1M HCl酸化至pH=2，且用EtOAc萃取混合物，分離有機層且用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮，得到粗產物。純化(FCC，SiO2)得到呈白色固體之標題化合物(6.5g，52%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.63-7.65(d,J=8.8Hz,1H),6.77-6.80(d,J=8.8Hz,1H),4.74-4.76(m,1H),4.16(s,3H),1.54-1.56(d,J=6.4Hz,3 H)。
中間物20：(R)-3-氰基-2-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸.
標題化合物以與中間物19類似之方式，取代步驟4中之(R)-3-氰基-2-氟-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸苯甲酯(峰2)製備。
中間物21：3-氰基-6-環戊基-2-氟苯甲酸.
步驟1. 6-溴-3-氰基-2-氟苯甲酸.標題化合物以與中間物15，步驟1類似之方式製備。
步驟2. 3-氰基-6-(環戊-1-烯-1-基)-2-氟苯甲酸.向100mL燒瓶中添加6-溴-3-氰基-2-氟苯甲酸(2.0g，8.2mmol)、2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.6mL，2.39mmol)、Pd(dba)2(0.375g，0.41mmol)、二第三丁基(甲基)鏻四氟硼酸鹽(0.36g，1.23mmol)、磷酸鉀(5.22g，24.6mmol)及THF：H2O(41mL，4：1)。加熱混合物至80℃且在該溫度下攪拌1h。反應混合物用1M NaOH鹼化，且用EtOAc(2×100mL)洗滌。水層用1M HCl酸化，且用EtOAc(3×25mL)萃取。合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮。不經進一步純化即以粗製形式使用標題化合物。
步驟3. 3-氰基-6-環戊基-2-氟苯甲酸.向150mL壓力容器中添加3-氰基-6-(環戊-1-烯-1-基)-2-氟苯甲酸(1.89g，8.20mmol)、10% Pd/C(0.38g，0.36mmol)及1：1 EtOAc：MeOH(82mL)。將反應混合物抽真空且用N2回填(3次)，且隨後抽真空且用H2回填(3次)。在最後一次再填充時，將氫氣壓力調節至30-35psi。在40psi H2下震盪混合物24小時。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中(0.67g，35%)。[M+H] =234.1。
中間物22：3-氰基-6-環戊基-2-甲氧基-苯甲酸.
步驟1. 6-溴-3-氰基-2-氟-苯甲酸.在0℃下向n-BuLi 2.5M於己烷(14mL，35mmol)及無水THF(50mL)中之溶液中緩慢添加二異丙胺(5.25mL，37mmol)。在0℃下攪拌反應混合物15min，且冷卻至-78℃。向反應混合物中逐滴添加4-溴-2-氟-苯甲腈(5g，25mmol)於THF(20mL)中之溶液。攪拌反應混合物15min。將乾冰球粒饋入經未摺疊隔膜加蓋之單獨燒瓶中。使昇華CO2通過drierite實驗室氣體乾燥單元，隨後表面下添加至反應混合物中(鼓泡)，同時使溫度緩慢達至0℃。隨後使反應混合物升溫至環境溫度，且攪拌2h。反應物用水(20mL)淬滅，且將產物用0.5M NaOH溶液(4×40mL)萃取。用EtOAc(2×50mL)洗滌合併之水層。將分離之水層使用2M HCl溶液酸化至pH 1。使用EtOAc(3×100mL)萃取產物。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈固體狀之標題化合物(5.02g，82%)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(dd,J=8.4,J=7.0Hz,1H),7.80(dd,J=8.4,J=0.8Hz,1H)。
步驟2. 6-溴-3-氰基-2-甲氧基-苯甲酸.向6-溴-3-氰基-2-氟-苯甲酸(5.02g，21mmol)於MeOH(60mL)中之溶液中添加含25%甲醇鈉之MeOH(40mL，175mmol)。加熱反應混合物至65℃且攪拌18h。使反應混合物冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮溶劑。殘餘物於HCl 0.5M(100mL)中回收，且使用濃HCl調節混合物pH至1。用EtOAc(3×75mL)萃取產物。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過 濾，且在減壓下濃縮，得到呈固體狀之標題化合物(4.65g，88%)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),4.00(s,3H)。
步驟3. 3-氰基-6-(環戊烯-1-基)-2-甲氧基-苯甲酸.向DME(200mL)之脫氣溶液中添加Pd(OAc)2(0.48g，2.14mmol)及PPh3(1.12g，4.29mmol)。繼續氬氣鼓泡30min，且攪拌混合物直至出現暗橙色(約20min)。一起添加6-溴-3-氰基-2-甲氧基-苯甲酸(5.5g，21.4mmol)及Cs2CO3(17.5g，53.7mmol)，接著脫氣之水(50mL)及2-(環戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(6.25g，32.2mmol)於DME(3mL)中之溶液。反應混合物用氬氣脫氣15min。隨後加熱反應混合物至88℃持續3小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，且將其分配於HCl 0.5M(300mL)與EtOAc(300mL)之間。用EtOAc(3×100mL)洗滌分離之水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、1% AcOH/1% MeOH/DCM)得到呈黃色膠狀之標題化合物(3.70g，70%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),6.15(m,1H),4.13(s,3H),2.70(m,2H),2.54(m,2H),2.02(m,2H)；[M+H]+=244.2。
步驟4. 3-氰基-6-環戊基-2-甲氧基-苯甲酸.使氫氣通過10% Pd/C(710mg，0.66mmol)、EtOH(200mL)及3-氰基-6-(環戊烯-1-基)-2-甲氧基-苯甲酸(3.70g，15.2mmol)之攪拌混合物持續60min。經CELITE®墊過濾反應混合物，且在減壓下濃縮溶劑。純化(FCC，SiO2、1% AcOH/20% EtOAc/己烷)得到呈無色膠狀之標題化合物(3.09g，88%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),4.13(s,3H),3.13(m,1H),2.12(m,2H),1.83(m,2H),1.71(m,2H),1.58(m,2H)；[M-OH]+=228.2。
中間物23. 3-氰基-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲氧苯甲醯氯.
向3-氰基-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲氧基苯甲酸(中間物12,60mg，0.21mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加草醯二氯(22.5μL，0.26mmol)接著添加一滴DMF。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下乾燥反應混合物且不經進一步純化即以粗製形式使用(64mg，99%)。
中間物24. (S)-3-氰基-2-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲醯氯.
加熱(S)-3-氰基-2-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(251mg，0.87mmol)於亞硫醯氯(0.32mL，4.34mmol)中之溶液至80℃持續30分鐘。冷卻反應物且在減壓下濃縮。粗產物再次用EtOAc稀釋且在減壓下濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即以粗製形式使用。
中間物25. (S)-3-(3-胺基氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.
步驟1. (S)-(1-(3-氰基-2-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲醯基)氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯.向氮雜環丁-3-基胺基甲酸第 三丁酯HCl鹽(217mg，1.04mmol)於DCM中之0℃冷卻溶液中添加DIEA(0.36mL，2.17mmol)。向冷卻之反應混合物中添加(S)-3-氰基-2-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲醯氯(中間物24)於DCM(4mL)中之溶液且在室溫下再攪拌反應混合物3h。用NaHCO3飽和水溶液洗滌反應混合物。分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-90% EtOAc/己烷)得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。
步驟2. (S)-3-(3-胺基氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.用4N HCl/二噁烷(5mL)處理(S)-(1-(3-氰基-2-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲醯基)氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯(來自先前步驟之產物)且在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，得到標題化合物，其不經進一步純化即以粗製形式使用。
中間物26. (S)-3-(3-(5-溴吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.
以與中間物25，步驟1類似之方式，用合適起始物質取代製備標題化合物。
中間物27. 6-異丙氧基-2-甲氧基-3-甲磺醯基-苯甲酸.
步驟1. 2-氟-6-異丙氧基-3-甲磺醯基-苯甲酸甲酯.標題化合物以與中間物10，步驟1-3類似之方式製備。
步驟2. 2-氟-6-異丙氧基-3-甲磺醯基-苯甲酸甲酯.在氬氣氛圍下向異丙醇(1.3L)中添加氫化鈉(2.55g，64mmol，於油中之60%懸浮液)。攪拌混合物1小時。隨後依次添加DIPEA(11.1mL，64mmol)及2,6-二氟-3-甲磺醯基-苯甲酸甲酯(16g，64mmol)。劇烈攪拌反應混合物直至獲得澄清溶液(約1.5h)且濃縮混合物。用0.1M HCl(400mL)稀釋殘餘物且用EtOAc(4×100mL)萃取產物。合併之有機層用水隨後鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物與2-氟-6-異丙氧基-3-甲磺醯基-苯甲酸異丙酯之混合物。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。[M+H]+=291.2，且2-氟-6-異丙氧基-3-甲磺醯基-苯甲酸異丙酯[M+H]+=319.1。
步驟3. 6-異丙氧基-2-甲氧基-3-甲磺醯基-苯甲酸甲酯.向2-氟-6-異丙氧基-3-甲磺醯基-苯甲酸甲酯及2-氟-6-異丙氧基-3-甲磺醯基-苯甲酸異丙酯(19.4g，64mmol)於MeOH(400mL)中之溶液中添加含25% w/w甲醇鈉之MeOH(161mL，0.70mol)。攪拌反應混合物18h且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物稀釋於冷1M HCl(800mL)中。用EtOAc(4×150mL)萃取產物。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(MPLC、SiO2)得到標題化合物與6-異丙氧基-2-甲氧基-3-甲磺醯基-苯甲酸異丙酯之呈固體狀之混合物(20.2g，64mmol(針對下一步驟假定之1：1混合物之100%產率))。[M+H]+=303.1且6-異丙氧基-2-甲氧基-3-甲磺醯基-苯甲酸異丙酯[M+H]+=331.1。
步驟4. 6-異丙氧基-2-甲氧基-3-甲磺醯基-苯甲酸.向6-異丙氧基-2-甲氧基-3-甲磺醯基-苯甲酸甲酯及6-異丙氧基-2-甲氧基-3-甲磺醯基-苯甲酸異丙酯(20.2g，64mmol)於DMSO(150mL)中之溶液中添加LiOH之2.5M水溶液(128mL，320mmol)。加熱反應混合物至105℃且攪拌3h。使反應混合物冷卻至環境溫度。將反應混合物傾入冷1M HCl(800mL)中。用DCM(4×150mL)萃取產物。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(MPLC、SiO2、40% EtOAc/己烷、1% AcOH)得到呈固體狀之標題化合物(7.15g，38%，歷經三個步驟)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.99(d,J=9.0Hz,1H),6.83(d,J=9.1Hz,1H),4.72(sep,J=6.1Hz,1H),4.08(s,3H),3.22(s,3H),1.40(d,J=6.1Hz,6H)。[M-OiPr]+=229.0。
化學實例 實例1. 4-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲氧基-3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)苯甲腈.
步驟1. (1-(3-氰基-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲氧苯甲醯基)氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯. 向氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁酯(183mg，0.88mmol)於DCM(5.00mL)中之0℃冷卻溶液中添加DIEA(0.58mL，3.51mmol)接著添加3-氰基-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲氧苯甲醯氯(中間物23，261mg，0.88mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18h。隨後用水隨後鹽水洗滌反應混合物。分離合併之有機層，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、40-100% EtOAc/己烷)所得殘餘物得到標題化合物。
步驟2. 3-(3-胺基氮雜環丁烷-1-羰基)-4-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲氧基苯甲腈.將(1-(3-氰基-6-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲氧苯甲醯基)氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯(來自步驟1.)與含4N鹽酸之二噁烷(5mL，4mol/L，20mmol)組合1h。在減壓下移除溶劑且使所得殘餘物溶解於最少量之MeOH中且傾至乙醚上。收集所得白色沈澱且在減壓下乾燥得到標題化合物(210mg，69%)。
步驟3. 向3-(3-胺基氮雜環丁烷-1-羰基)-4-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲氧基苯甲腈(55mg，0.15mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加DIEA(0.12mL，0.74mmol)及2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(120mg，0.74mmol)。在密封容器中在80℃下攪拌反應混合物90分鐘。冷卻反應混合物且在減壓下移除溶劑。純化(FCC，SiO2、10-80% EtOAc/己烷)得 到呈白色固體之標題化合物(16mg，22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.27(s,1H),8.07-7.94(m,1H),7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),6.61(dd,J=4.7,8.6Hz,1H),4.61(dd,J=5.7,11.9Hz,1H),4.40-4.28(m,1H),4.05-3.75(m,7H),3.72-3.53(m,3H),2.60-2.51(m,1H),2.13-1.95(m,2H),1.94-1.67(m,2H)；[M+H]=479.34。
實例2. (S)-2-甲氧基-3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.
向N-(氮雜環丁-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(中間物1,26mg，0.1mmol)於DCM(1.00mL)中之溶液中添加DIEA(0.067mL，0.41mmol)且冷卻至0℃。隨後添加呈於DCM(1mL)中之溶液之(S)-3-氰基-2-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲醯氯(中間物24，0.336mL，0.31mol/L，0.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18h。在減壓下移除溶劑。純化(FCC，SiO2、10% MeOH/DCM)得到呈灰白色半固體狀之標題化合物(29mg，55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.28(br s,1H),8.05-7.91(m,1H),7.85(br s,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.24-7.09(m,1H),6.60(d,J=8.6Hz,1H),5.57-5.34(m,1H),4.64-4.25(m,1H),4.18-3.83(m,6H),3.70(br s,1H),1.53-1.31(m,4H)；[M+H]=489。
實例3. 4-(1-氟環丁基)-2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈
在室溫下攪拌3-氰基-6-(1-氟環丁基)-2-甲氧基苯甲酸(19mg，0.076mmol)、3-(4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(20mg，0.084mmol)、HATU(32mg，0.084mmol)及TEA(0.027mL，0.191mmol)於DMF(0.4mL)中之混合物2h。反應混合物用EtOAc稀釋，用水隨後鹽水洗滌。有機相經乾燥(MgSO4)，且在減壓下濃縮。純化(製備型TLC，SiO2、2：1己烷/丙酮)得到呈固體狀之標題化合物(7.4mg，39%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73-7.56(m,3H),7.46(t,J=8.8Hz,2H),7.31-7.15(m,1H),4.70-4.52(m,1H),4.33-4.17(m,2H),4.13(d,J=10.2Hz,3H),3.98-3.78(m,2H),2.88-2.51(m,4H),2.28-2.10(m,1H),1.86-1.71(m,1H)；LCMS：實驗值[M+H]=433.2。
實例4. (S)-3-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.
步驟1. 3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)氮雜環丁烷.用含50% TFA之DCM(1mL)處理3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(中間物3，54mg，0.15mmol)於DCM(1mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物45min。在減壓下濃縮反應混合物得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2. (S)-3-(3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰 基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.用DCM(2mL)稀釋3-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)氮雜環丁烷，用DIEA(0.11mL，0.77mmol)處理且冷卻至0℃。添加(S)-3-氰基-2-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲醯氯(中間物24，0.37mL，0.42mol/L，0.15mmol)，且在環境溫度下攪拌所得混合物3h。反應混合物用DCM稀釋，用水隨後鹽水洗滌。有機相經乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-80% EtOAc/己烷)得到標題化合物(0.047g，56%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86(d,J=8.6Hz,3H),7.82-7.69(m,2H),7.21(d,J=9.0Hz,1H),5.48(br s,1H),4.17-3.76(m,6H),1.48-1.34(m,3H)；[M+H]=523.14。
實例5. (S)-3-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.
向2-(氮雜環丁-3-基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶(中間物2，35mg，0.1mmol)於DCM(1mL)中之冷卻、0℃溶液中添加DIEA(0.069mL，0.42mmol)。隨後添加(S)-3-氰基-2-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲醯氯(中間物24，0.343mL，0.31mol/L，0.10mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2h。在減壓下移除溶劑且殘餘物於DMSO(1mL)中復原。純化(HPLC(質量觸發)：15min法：30%-95% ACN：H2O)得到標題化合物，其用EtOAc稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮得到呈白色固體之標題化合物(0.036g，67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.92-8.78(m,1H),8.28(d,J=9.8Hz,1H),7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.24-7.12(m, 1H),5.58-5.35(m,1H),4.45-4.06(m,5H),3.96(d,J=7.8Hz,3H),1.53-1.19(m,3H)；[M+H]=492.09。
實例6. 2-甲氧基-3-(3-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈
步驟1. 3-(3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.標題化合物以與實例2類似之方式用合適起始物質取代製備。
步驟2. 3-(3-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.使用微波照射在150℃下加熱3-(3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈(82mg，0.17mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(16mg，0.01mmol)、K2CO3(170mL，2mol/L，0.34mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(43mg，0.2mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液15分鐘。冷卻反應混合物至室溫，用EtOAc稀釋且用水洗滌。分離有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-80% EtOAc/己烷)得到標題化合物(0.060g，70%)。
步驟3. 3-(3-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈(46mg，0.09mmol)用MeOH(25mL)稀釋，用氮氣充氣且用Pd/C(50mg，0.47mmol)處理。反應氛圍用氫氣充氣且加壓至30PSI且震盪2h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10% EtOAc/己烷-90% EtOAc/己烷)得到標題化合物(0.003g，6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ= 7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.28(br s,1H),7.23(d,J=4.3Hz,2H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),4.83-4.72(m,1H),4.58(t,J=9.4Hz,1H),4.22(d,J=8.2Hz,2H),4.17-4.04(m,5H),3.97-3.80(m,2H),3.53(t,J=11.2Hz,2H),2.82-2.71(m,1H),2.02(dd,J=1.6,15.3Hz,1H),1.85-1.71(m,4H)；[M+H]=489.28。
實例7. (S)-3-(3-(3-乙炔基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈
步驟1. (S)-3-(3-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.標題化合物以與實例5類似之方式用合適起始物質取代製備。
步驟2. (S)-2-甲氧基-3-(3-(5-(三氟甲基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.向(S)-3-(3-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈(150mg，0.27mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加反二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(10mg，0.01mmol)、三苯基膦(3mg，0.01mmol)、TEA(41mg，0.41mmol)及乙炔基三甲基矽烷(67mg，0.68mmol)。在氮氣氛圍下攪拌反應物10分鐘，隨後用CuI(3mg，0.01mmol)處理。再攪拌混合物2h且傾至EtOAc上且用水洗滌。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-80% EtOAc/己烷)得到呈白色固體之經TMS保護之標題化合物。
步驟3. (S)-3-(3-(3-乙炔基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1- 羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.用K2CO3(100mg)處理(S)-2-甲氧基-3-(3-(5-(三氟甲基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈(來自步驟2之產物)於1：1 DCM/MeOH(10mL)中之溶液2h。反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，且合併之有機相經乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮得到呈白色泡沫之標題化合物(0.119g，85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.03-8.92(m,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),7.89-7.82(m,1H),7.25-7.13(m,1H),5.58-5.37(m,1H),4.87-4.79(m,1H),4.59-4.20(m,4H),4.17-4.06(m,1H),4.00-3.90(m,3H),1.54-1.26(m,3H)；[M+H]=498.28。
實例8. (S)-3-(3-(3-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.
步驟1. (S)-3-(3-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.標題化合物以與實例5類似之方式用合適起始物質取代製備。
步驟2. (S)-3-(3-(3-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.向(S)-3-(3-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈(84mg，0.15mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加三(呋喃-2-基)膦(2mg，0.01mmol)及Pd2(dba)3(3mg，0.01mmol)。添加二乙基鋅(0.152mL，1.00mol/L，0.15mmol)且增加反應溫度至60℃持續16h。將反應內含物傾至DCM(20mL)上且用水洗滌。分離有機 層，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10% EtOAc/己烷-70% EtOAc/己烷)得到呈白色固體之標題化合物(0.018g，24%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.89-8.73(m,1H),7.99(br s,1H),7.93-7.84(m,1H),7.26-7.15(m,1H),5.59-5.38(m,1H),4.46-4.09(m,5H),3.99(d,J=6.7Hz,3H),2.71-2.55(m,2H),1.57-1.31(m,3H),1.20-1.09(m,3H)；[M+H]=502.31。
實例9. (S)-2-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈.
用甲醇鈉溶液(71mg，25% w/w，0.33mmol)處理(S)-3-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈(實例5，81.2mg，0.17mmol)於MeOH(2mL)中之溶液且在60℃下加熱16h。將反應混合物傾至EtOAc(20mL)上且用水洗滌。有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10% EtOAc/己烷-90% EtOAc/己烷)得到呈白色固體之標題化合物(0.059g，71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.55-8.46(m,1H),7.86(d,J=3.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.23-7.12(m,1H),5.55-5.36(m,1H),4.52-4.04(m,5H),3.97(d,J=2.0Hz,1H),3.92-3.83(m,3H),1.53-1.22(m,3H)；[M+H]=504.14。
實例10. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷
步驟1. (S)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲醯氯.在60℃下加熱(S)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲酸(50mg，0.15mmol)於亞硫醯氯(1mL)中之溶液2h。冷卻反應混合物且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即以粗製形式用於下一步驟中。
步驟2. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷.向(S)-2-甲氧基-3-(甲磺醯基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲醯氯於DCM(0.5mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.13mL，0.73mmol)接著添加3-(3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷(59mg，0.29mmol)。在室溫下攪拌反應物1h，隨後傾入氯化銨飽和溶液(10mL)中，且用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機相經乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(LCMS，用CH3CN：H2O溶離)得到標題化合物(59mg，76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.90-8.06(m,1 H)7.42-7.62(m,4 H)6.73-6.92(m,1 H)4.76-4.91(m,1 H)4.57-4.71(m,1 H)4.19-4.39(m,2 H)4.10(s,3 H)3.87-4.05(m,2 H)3.15-3.22(m,3 H)1.47-1.62(m,3 H)；[M+H]=526.11。
實例11. 2-甲氧基-3-({3-[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈
向(S)-3-(3-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈於二噁烷(2mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(19mg，0.02mmol)、K2CO3(214μL，0.43mmol)、甲基酸(19mg，0.32mmol)。使用微波加熱將反應混合物加熱至150℃持續15分鐘。添加額外Pd(PPh3)4(19mg，0.02mmol)及甲基酸(25mg，0.41mmol)且使用微波加熱將反應物加熱至150℃持續30分鐘。冷卻反應混合物，用EtOAc稀釋，且用水洗滌。分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-80% EtOAc/己烷)得到標題化合物(77mg，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.82-8.69(m,1H),8.01(s,1H),7.90-7.82(m,1H),7.26-7.11(m,1H),5.57-5.33(m,1H),4.58-4.07(m,5H),4.00-3.89(m,3H),2.30-2.20(m,3H),1.54-1.26(m,3H)；[M+H]=488.0。
實例12. 4-環戊基-2-甲氧基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈
向2-(氮雜環丁-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶TFA鹽(55mg，0.17mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TEA(0.15mL，1.05mmol)，接著添加含3-氰基-6-環戊基-2-甲氧苯甲醯氯之DCM(2mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下移除溶劑。純化(HPLC，30-95% ACN：H2O、作為改質劑之0.1% TFA)得到標題化合物(47mg，67%)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.05-8.90(m,1H),8.18(dt,J=2.2,8.5Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.29(dd,J=3.3,8.4Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),4.28-4.02(m,3H),3.90-3.77(m,1H),3.01(五重峰，J=8.6Hz,1H),2.12-1.89(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.71-1.41(m,4H)；[M+H]=430.46。
實例13. 5-氯-6-{1-[(3-氰基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯基)羰基]氮雜環丁-3-基}吡啶-3-甲腈
向(S)-3-(3-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈(119mg，0.23mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加二氰基鋅(32mg，0.28mmol)。使氮氣鼓泡通過反應混合物，接著添加Pd(PPh3)4(26.5mg，0.02mmol)。在100℃下加熱反應混合物持續16h。冷卻反應混合物，用EtOAc稀釋，且用水洗滌。分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-80% EtOAc/己烷)得到標題化合物(84mg，78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.99-8.87(m,1H),8.58(br s,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.25-7.15(m,1H),5.58-5.40(m,1H),4.39(br s,2H),4.31-4.04(m,3H),3.97(d,J=9.0Hz,3H),1.54-1.31(m,3H)；[M+H]=465.11。
實例14. 3-[(3-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}氮雜環丁-1-基)羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈
標題化合物以與實例1，步驟3類似之方式製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.22-8.00(m,2H),7.90-7.77(m,2H),7.24-7.12(m,1H),5.57-5.38(m,1H),4.78-4.53(m,1H),4.42-4.25(m,1H),4.21-3.98(m,2H),3.95(s,3H),3.90-3.82(m,1H),3.76-3.58(m,1H),1.52-1.19(m,3H)；[M+H]=507.07。
實例15-實例16以與實例1類似之方式用合適起始物質取代製備。
實例15. 3-(3,4-二氟苯基)-1-({3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}羰基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.55(qd,J=15.85,6.46Hz,3H)3.20(d,J=7.04Hz,3H)4.03-4.24(m,5H)4.27-4.41(m,2H)4.55-4.73(m,1H)4.82(ddd,J=18.78,12.52,6.26Hz,1H)6.78-6.87(m,1H)7.01-7.17(m,3H)8.00(d,J=9.00Hz,1H)；[M+H]=494.14。
實例16. 3-(4-氟苯氧基)-1-({3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}羰基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.47-1.66(m,3H)3.19(d,J= 3.91Hz,3H)3.96-4.10(m,4H)4.21-4.34(m,2H)4.53-4.67(m,1H)4.74-5.01(m,2H)6.69(dt,J=8.80,4.21Hz,2H)6.81(d,J=9.00Hz,1H)6.98(t,J=8.61Hz,2H)8.00(dd,J=9.00,1.96Hz,1H)；[M+H]=491.52。
實例17-實例62以與實例2類似之方式，用合適起始物質取代製備。
實例17. 3-({3-氟-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.81-7.52(m,5H),7.22-7.02(m,1H),4.87-4.23(m,3H),4.21-4.14(m,3H),4.12-3.77(m,5H),2.63-2.30(m,2H),2.14-1.75(m,2H)；[M+H]=481.3。
實例18. 3-{[3-(3,4-二氟苯基)-3-氟氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.65(dd,J=4.5,7.6Hz,1H),7.44-7.29(m,1H),7.24-7.01(m,2H),4.77-4.20(m,3H),4.17-4.12(m,3H),4.11-3.75(m,6H),2.60-2.28(m,2H),2.11-1.74(m,2H)；[M+H]=449.3。
實例19. 3-{[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.46-7.31(m,2H),7.15-7.03(m,2H),4.48-4.36(m,1H),4.27-4.14(m,2H),4.11-3.92(m,5H),3.90-3.75(m,3H),3.74-3.53(m,2H),2.14-1.67(m,3H)；[M+H]=431.2。
實例20. 3-{[3-(4-氯苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.46-7.31(m,5H),4.46-4.36(m,1H),4.11(t,J=8.8Hz,1H),4.03-3.75(m,7H),3.73-3.57(m,3H),2.46-2.36(m,1H),2.13-1.87(m,2H),1.85-1.70(m,1H)；[M+H]=429.32。
實例21. 3-{[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.42(t,J=8.2Hz,1H),7.36-7.18(m,3H),4.44(q,J=8.7Hz,1H),4.21-4.03(m,3H),3.97(d,J=14.9Hz,3H),3.91-3.53(m,6H),2.53(d,J =14.1Hz,1H),2.14-1.71(m,3H)；[M+H]=431.35。
實例22. 4-(4-氟噁烷-4-基)-3-{[3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.88(d,J=8.6Hz,1H),7.46-7.32(m,3H),7.19(td,J=8.7,12.3Hz,2H),4.44-4.36(m,1H),4.11(t,J=8.6Hz,1H),4.01-3.93(m,5H),3.91-3.75(m,3H),3.73-3.57(m,3H),2.14-1.99(m,2H),1.98-1.71(m,2H)；[M+H]=413.37。
實例23. 4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基-3-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.88(d,J=8.6Hz,1H),7.70(d,J=6.7Hz,2H),7.65-7.56(m,3H),7.42(t,J=8.8Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),4.20-4.12(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.98(s,3H),3.91-3.81(m,1H),3.81-3.71(m,2H),3.70-3.57(m,2H),2.54(dd,J=5.3,13.5Hz,1H),2.14-2.01(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.86-1.72(m,1H)；[M+H]=463.32。
實例24. 4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.62(d,J=7.0Hz,2H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),7.04(dd,J=4.1,8.4Hz,2H),5.23-5.10(m,1H),4.50(dt,J=6.7,11.7Hz,1H),4.26-4.15(m,1H),4.03-3.91(m,4H),3.91-3.53(m,5H),2.52(br s,1H),2.12-1.95(m,2H),1.94-1.65(m,2H)；[M+H]=479.30。
實例25. 3-{[3-(3,4-二氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.37-7.27(m,1H),7.01(ddd,J=3.5,6.4,9.3Hz,1H),6.73-6.66(m,1H),5.11-5.00(m,1H),4.46(dt,J=6.7,11.7Hz,1H),4.22-4.12(m,1H),3.95(d,J=13.7Hz,4H),3.90-3.74(m,2H),3.72-3.54(m,3H),2.59-2.50(m,1H),2.11-1.69(m,3H)；[M+H]=447.33。
實例26. 4-(4-氟噁烷-4-基)-3-{[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.37-7.27(m,1H),7.01(ddd,J=3.5,6.4,9.3Hz,1H),6.73-6.66(m,1H),5.11-5.00(m,1H),4.46(dt,J=6.7,11.7Hz,1H),4.22-4.12(m,1H),3.95(d,J=13.7Hz,4H),3.90-3.74(m,2H),3.72-3.54(m,3H),2.59-2.50(m,1H),2.11-1.69(m,3H)；[M+H]=429.32。
實例27. 4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基-3-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.72(d,J=14.9Hz,1H),8.13-8.00(m,1H),7.98-7.85(m,2H),7.42(t,J=9.0Hz,1H),4.49-4.42(m,1H),4.21-4.06(m,3H),3.99(d,J=2.3Hz,3H),3.92-3.76(m,4H),3.73-3.56(m,2H),2.53(br s,1H),2.14-1.98(m,2H),1.97-1.73(m,2H)；[M+H]=464.33。
實例28. 3-{[3-(4-氯苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.30(dd,J=2.3,8.6Hz,2H),6.91-6.84(m,2H),5.12-4.99(m,1H),4.46(dt,J=6.7,11.7Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),3.95(d,J=14.5Hz,4H),3.89-3.73(m,2H),3.71-3.55(m,3H),2.59 -2.50(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.92-1.67(m,2H)；[M+H]=445.26。
實例29. 3-{[3-(4-氯苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.24-7.13(m,1H),6.90-6.78(m,2H),5.47(d,J=5.5Hz,1H),5.06(br s,1H),4.51-4.42(m,1H),4.33-4.09(m,1H),3.99-3.89(m,4H),3.86-3.62(m,1H),1.52-1.31(m,3H)；[M+H]=455.3。
實例30. 2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.64(dd,J=2.7,8.6Hz,2H),7.25-7.14(m,1H),7.07-6.94(m,2H),5.47(d,J=5.9Hz,1H),5.17(br s,1H),4.49(d,J=5.9Hz,1H),4.32(br s,1H),4.24(br s,1H),4.01-3.90(m,4H),3.89-3.64(m,1H),1.53-1.31(m,3H)；[M+H]=489.09。
實例31. 2-甲氧基-3-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.76-8.64(m,1H),8.14-7.95(m,1H),7.94-7.83(m,2H),7.25-7.15(m,1H),5.49(td,J=5.7,10.9Hz,1H),4.46(q,J=9.7Hz,1H),4.35-4.25(m,1H),4.21-4.04(m,2H),3.97(s,3H),3.87-3.68(m,1H),1.54-1.28(m,3H)；[M+H]=474.23。
實例32. 3-{[3-(4-氯苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.44-7.28(m,4H),7.24-7.15(m,1H),5.56-5.43(m,1H),4.46-4.36(m,1H),4.28-4.18(m,1H),4.03-3.64(m,6H),1.51-1.32(m,3H)；[M+H]=439.23。
實例33. 3-{[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),7.10(dt,J=3.5,8.8Hz,2H),6.90-6.77(m,2H), 5.48(d,J=5.5Hz,1H),5.08-4.94(m,1H),4.44(d,J=5.9Hz,1H),4.27(d,J=8.2Hz,1H),3.99-3.64(m,5H),1.53-1.31(m,3H)；[M+H]=438.7。
實例34. 2-甲氧基-3-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.03-8.86(m,1H),8.17(d,J=6.7Hz,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.62-7.50(m,1H),7.26-7.09(m,1H),5.56-5.37(m,1H),4.44-4.30(m,1H),4.17(d,J=9.8Hz,2H),4.10-3.86(m,5H),1.54-1.27(m,3H)；[M+H]=474.20。
實例35. 2-甲氧基-3-{[3-(吡啶-4-基氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.38(d,J=4.3Hz,2H),7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.26-7.13(m,1H),6.85(d,J=6.3Hz,2H),5.54-5.41(m,1H),5.16(br s,1H),4.49(d,J=5.9Hz,1H),4.33(br s,1H),3.99-3.89(m,4H),3.76-3.64(m,1H),1.55-1.20(m,3H)；[M+H]=422.02。
實例36. 2-甲氧基-3-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.02-8.86(m,1H),8.16(d,J=7.4Hz,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.58(br s,1H),7.18(br s,1H),5.55-5.37(m,1H),4.37(br s,1H),4.17(d,J=8.6Hz,4H),3.97(d,J=3.1Hz,3H),1.52-1.27(m,3H)；[M+H]=473.97。
實例37. 3-({3-[(4-氟苯基)甲基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87(d,J=8.9Hz,1H),7.30-7.06(m,5H),5.52(ddd,J=6.5,12.8,19.6Hz,1H),4.13-4.01(m,1H),3.96-3.92(m,3H),3.91-3.62(m,2H),3.57-3.38(m,1H),2.95-2.76(m,3H),1.51-1.38(m,3H)；[M+H]=437.03。
實例38. 3-{[3-(3-氯吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.54(dd,J=4.1,16.2Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.85(dd,J=3.5,9.0Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),7.24-7.12(m,1H),5.58-5.35(m,1H),4.55-4.23(m,3H),4.18-4.06 (m,1H),4.02-3.88(m,3H),1.53-1.26(m,3H)；[M+H]=440.0。
實例39. 3-[(4-氟苯基)甲基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.83-7.78(m,1H),7.28-7.13(m,3H),7.13-7.04(m,2H),5.56-5.39(m,1H),4.12-4.02(m,1H),3.95-3.81(m,4H),3.80-3.64(m,2H),3.59-3.36(m,2H),3.24-3.19(m,3H),1.51-1.36(m,3H)；[M+H]=490.34。
實例40. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(td,J=2.6,8.9Hz,1H),7.65(dd,J=7.8,12.7Hz,1H),7.46-7.24(m,3H),5.57-5.46(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.36-4.16(m,1H),4.16-3.99(m,2H),3.99-3.95(m,3H),3.28-3.22(m,3H),2.44(s,3H),1.56-1.35(m,3H)；[M+H]=540.20
實例41. 3-(2,5-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.91-7.81(m,1H),7.44-7.13(m,4H),5.60-5.42(m,1H),4.51-4.40(m,1H),4.36-4.05(m,3H),4.00-3.90(m,3H),3.89-3.77(m,1H),3.28-3.20(m,3H),1.57-1.33(m,3H)；[M+H]=494.15。
實例42. 3-(2-氟-5-甲基苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(td,J=2.6,8.9Hz,1H),7.33-7.19(m,2H),7.17-7.02(m,2H),5.59-5.44(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.33-4.01(m,3H),4.00-3.83(m,4H),3.27-3.20(m,3H),2.29(s,3H),1.57-1.33(m,3H)；[M+H]=490.16。
實例43. 3-(4-氟-3-甲基苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87-7.79(m,1H),7.31-7.18(m,1H),7.02(dt,J=3.9,9.2Hz,1H),6.81-6.69(m,1H),6.69-6.57(m,1H),5.54-5.41(m,1H),5.08-4.93(m,1H),4.48(dd,J=6.7,10.6 Hz,1H),4.37-4.19(m,1H),4.18-3.95(m,1H),3.94-3.88(m,3H),3.87-3.81(m,1H),3.76-3.66(m,1H),3.26-3.17(m,3H),2.17(d,J=1.6Hz,3H),1.56-1.35(m,3H)；[M+H]=506.15
實例44. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.80(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.33(d,J=7.0Hz,1H),7.29-7.07(m,3H),5.47(dt,J=6.8,12.4Hz,1H),5.25-5.13(m,1H),4.52(dd,J=6.3,11.3Hz,1H),4.43-4.24(m,1H),4.00(br s,1H),3.95-3.88(m,3H),3.74(t,J=10.2Hz,1H),3.26-3.18(m,3H),1.55-1.32(m,3H)；[M+H]=542.07。
實例45. 3-(2,6-二甲基苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),7.04-6.97(m,2H),6.94-6.87(m,1H),5.58-5.42(m,1H),4.77-4.64(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.14-3.97(m,2H),3.97-3.85(m,3H),3.26-3.18(m,3H),2.17-2.10(m,6H),1.54-1.37(m,3H)；[M+H]=502.16。
實例46. 3-(2-氯苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87-7.80(m,1H),7.48-7.41(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.03-6.82(m,2H),5.54-5.41(m,1H),5.20-5.08(m,1H),4.54(dd,J=6.1,10.4Hz,1H),4.41-4.24(m,1H),4.06-3.94(m,1H),3.94-3.88(m,3H),3.83-3.73(m,1H),3.26-3.16(m,3H),1.55-1.34(m,3H)；[M+H]=508.09。
實例47. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(3-甲基苯氧基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.80(m,1H),7.30-7.19(m,1H),7.18-7.09(m,1H),6.82-6.74(m,1H),6.68-6.55(m,2H),5.54-5.42(m,1H),5.09-4.96(m,1H),4.49(dd,J=6.5,10.8Hz,1H),4.38-4.21(m,1H),4.20-3.80(m,5H),3.76-3.67(m,1H),3.27-3.16(m,3H),2.24(s,3H),1.55-1.35(m,3H)；[M+H]=488.07。
實例48. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2-甲基苯氧基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87-7.79(m,1H),7.30-7.19 (m,1H),7.19-7.03(m,2H),6.90-6.82(m,1H),6.70-6.59(m,1H),5.47(qd,J=6.5,13.0Hz,1H),5.14-4.98(m,1H),4.51(dd,J=6.5,10.8Hz,1H),4.38-4.23(m,1H),4.22-3.81(m,5H),3.80-3.69(m,1H),3.27-3.18(m,3H),2.15(s,3H),1.57-1.33(m,3H)；[M+H]=488.18。
實例49. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-苯基氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.80(m,1H),7.39-7.22(m,6H),5.55-5.43(m,1H),4.45(t,J=9.2Hz,1H),4.32-4.20(m,1H),4.19-3.83(m,6H),3.80-3.73(m,1H),3.26-3.19(m,3H),1.55-1.36(m,3H)；[M+H]=548.23。
實例50. 2-甲氧基-3-(3-苯基氮雜環丁烷-1-羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.41-7.26(m,5H),6.80-6.69(m,1H),4.82-4.74(m,1H),4.63-4.56(m,1H),4.29-4.19(m,2H),4.16-4.12(m,3H),3.98-3.79(m,2H),1.60-1.49(m,3H)；[M+H]=405.03。
實例51. 3-[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)- 1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.17-7.05(m,3H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),4.77(dd,J=6.1,11.9Hz,1H),4.66-4.55(m,1H),4.35-4.21(m,2H),4.20-4.06(m,4H),4.05-3.91(m,1H),1.54(dd,J=6.3,13.3Hz,3H)；[M+H]=440.94。
實例52. 3-[3-(4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.28(dd,J=5.3,8.8Hz,2H),7.09-7.00(m,2H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),4.78(td,J=6.0,12.3Hz,1H),4.59(dd,J=8.2,10.2Hz,1H),4.30-4.08(m,5H),3.92-3.75(m,2H),1.59-1.49(m,3H)；[M+H]=423.12
實例53. 3-[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.57(d,J=9.0Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),6.95-6.84(m,2H),6.80-6.68(m,1H),4.83-4.71(m, 1H),4.62-4.42(m,2H),4.29-4.16(m,3H),4.13(s,3H),1.55(t,J=6.3Hz,3H)；[M+H]=440.56。
實例54. 2-氯-3-(3-苯基氮雜環丁烷-1-羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71-7.65(m,1H),7.41-7.27(m,5H),7.03-6.92(m,1H),4.81(quind,J=6.0,12.2Hz,1H),4.67-4.59(m,1H),4.35-4.20(m,2H),3.95-3.78(m,2H),1.61-1.51(m,3H)；[M+H]=409.02。
實例55. 2-氯-3-[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71-7.66(m,1H),7.17-7.07(m,3H),7.04-6.93(m,1H),4.80(tt,J=6.2,12.0Hz,1H),4.69-4.60(m,1H),4.42-4.12(m,3H),4.01-3.86(m,1H),1.62-1.48(m,3H)；[M+H]=444.59。
實例56. 2-氯-3-[3-(4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72-7.65(m,1H),7.29(ddd,J=3.3,5.3,8.6Hz,2H),7.12-6.92(m,3H),4.87-4.76(m,1H),4.67-4.58(m,1H),4.31-4.18(m,2H),3.92-3.74(m,2H),1.61-1.50(m,3H)；[M+H]=426.96。
實例57. 2-氯-3-[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.68(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.04-6.86(m,3H),4.79(tdd,J=6.0,12.2,14.6Hz,1H),4.65-4.47(m,2H),4.34-4.14(m,3H),1.61-1.53(m,3H)；[M+H]=445.01。
實例58. 3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.88-7.79(m,1H),7.30-7.18(m,1H),7.04(dd,J=3.1,9.0Hz,1H),6.98-6.83(m,1H),6.75-6.58(m,1H),5.55-5.41(m,1H),5.12-4.94(m,1H),4.49(dd,J=6.5,10.4 Hz,1H),4.37-3.96(m,2H),3.95-3.81(m,4H),3.73(dt,J=3.7,9.1Hz,1H),3.26-3.13(m,3H),2.15(s,3H),1.57-1.33(m,3H)；[M+H]=506.15。
實例59. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.83(d,J=9.0Hz,1H),7.35-7.22(m,3H),5.49(dd,J=5.7,11.9Hz,1H),5.10-4.95(m,1H),4.37(dd,J=6.5,11.2Hz,1H),4.25-3.85(m,6H),3.22(d,J=5.9Hz,3H),1.51-1.36(m,3H)；[M+H]=528.08。
實例60. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.88-7.79(m,1H),7.71-7.58(m,1H),7.34-7.11(m,2H),5.52-5.41(m,1H),5.18-5.05(m,1H),4.51(dd,J=6.7,10.6Hz,1H),4.40-4.23(m,1H),4.21-3.86(m,5H),3.82-3.70(m,1H),3.26-3.18(m,3H),1.55-1.36(m,3H)；[M+H]=528.04。
實例61. 2-{[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.11(d,J=11.3Hz,1H),7.95-7.86(m,1H),7.68(dd,J=2.5,9.6Hz,1H),7.30(dd,J=5.3,9.2Hz,1H),6.58(dd,J=2.9,9.6Hz,1H),5.45(td,J=6.7,13.6Hz,1H),5.06-4.96(m,1H),4.42(ddd,J=3.7,10.5,14.0Hz,1H),4.18-3.95(m,2H),3.91-3.75(m,3H),3.23(s,3H),1.47-1.32(m,3H)；[M+H]=543.48。
實例62. 4-{[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]氧基}吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.74-8.66(m,2H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.44-7.21(m,3H),5.54-5.35(m,2H),4.64-4.39(m,2H),4.36-3.98(m,2H),3.96-3.87(m,3H),3.87-3.75(m,1H),3.27-3.19(m,3H),1.56-1.34(m,3H)；[M+H]=475.72。
實例63-實例113以與實例3類似之方式，用合適起始物質取代製備。
實例63. 2-氯-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.52-7.39(m,2H),7.07-6.89(m,1H),4.92-4.73(m,1H),4.73-4.57(m,1H),4.43-4.18(m,2H),4.04-3.84(m,2H),1.68-1.48(m,3H)；[M+H]=477.26。
實例64. 3-({3-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
標題化合物以與實例3類似之方式，使用來自中間物9，步驟1之產物製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.85-7.49(m,5H),6.91-6.62(m,1H),4.78(td,J=6.0,12.3Hz,1H),4.60-4.45(m,1H),4.45-4.33(m,1H),4.20-4.05(m,5H),3.36(br s,0.5H),3.19-2.84(m,0.5H),1.69-1.44(m,3H)；[M+H]=489.30。
實例65. 3-{[3-(5-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.43(br s,2H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.30(t,J=5.3Hz,1H),6.75(d,J=9.0Hz,1H),4.77(dt,J=5.7, 11.6Hz,1H),4.60(t,J=9.6Hz,1H),4.40-4.19(m,2H),4.18-4.04(m,4H),4.03-3.82(m,1H),1.64-1.41(m,3H)；[M+H]=424.27。
實例66. 2-氯-3-{[3-(5-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.55-8.17(m,2H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.36-7.20(m,1H),7.07-6.92(m,1H),4.99-4.70(m,1H),4.65-4.46(m,1H),4.38-4.17(m,2H),4.17-4.00(m,1H),4.00-3.77(m,1H),1.51-1.36(m,3H)；[M+H]=428.26。
實例67. 3-{[3-(3,4-二氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.17-6.95(m,1H),6.74(d,J=7.4Hz,1H),6.58(tdd,J=2.4,6.5,11.3Hz,1H),6.48-6.32(m,1H),4.91(d,J=4.3Hz,1H),4.76(td,J=5.6,11.8Hz,1H),4.55(dd,J=6.5,11.2Hz,1H),4.30-4.14(m,2H),4.10(s,3H),4.00-3.82(m,1H),1.53(t,J=5.5Hz,3H)；[M+H]=457.26。
實例68. 2-氯-3-{[3-(3,4-二氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.69(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),7.15-7.02(m,1H),7.02-6.91(m,1H),6.66-6.52(m,1H),6.43(d,J=9.0Hz,1H),5.04-4.88(m,1H),4.87-4.69(m,1H),4.66-4.49(m,1H),4.37-4.10(m,2H),3.93(ddd,J=4.3,9.9,14.4Hz,1H),1.67-1.45(m,3H)；[M+H]=461.24。
實例69. 3-({3-氟-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71-7.58(m,2H),7.58-7.45(m,3H),6.71(d,J=9.0Hz,1H),4.73(td,J=5.9,12.0Hz,1H),4.65-4.39(m,2H),4.39-4.21(m,1H),4.16-3.95(m,4H),1.57-1.36(m,3H)；[M+H]=491.21。
實例70. 3-{[3-(3,4-二氟苯基)-3-氟氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.51(d,J=9.0Hz,1H),7.29-6.96(m,3H),6.77-6.58(m,1H),4.71(td,J=5.9,12.0Hz,1H),4.60- 4.45(m,1H),4.45-4.33(m,1H),4.26(dd,J=9.0,20.0Hz,1H),4.12-3.92(m,4H),1.46(br s,3H)；[M+H]=459.29。
實例71. 2-氯-3-{[3-(吡啶-3-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.59-8.50(m,2H),7.79-7.66(m,2H),7.39-7.30(m,1H),7.03-6.97(m,1H),4.95-4.76(m,1H),4.72-4.60(m,1H),4.39-4.21(m,2H),3.99-3.85(m,2H),1.63-1.53(m,3H)；[M+H]=410.17。
實例72. 2-氯-3-{[3-(吡啶-4-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.61(t,J=5.9Hz,2H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),4.82(td,J=6.1,12.1Hz,1H),4.69-4.61(m,1H),4.36-4.23(m,2H),3.96-3.80(m,2H),1.58(dd,J=3.7,6.5Hz,3H)；[M+H]=410.20。
實例73. 2-氯-3-{[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.69(d,J=9.0Hz,1H),7.02-6.93(m,3H),6.69(ddd,J=1.6,4.1,8.8Hz,2H),5.02-4.92(m,1H),4.79(td,J=6.0,16.9Hz,1H),4.63-4.55(m,1H),4.31-4.15(m,2H),3.94(ddd,J=4.1,9.7,14.0Hz,1H),1.59-1.53(t,J=8Hz,3H)；[M+H]=443.18。
實例74. 3-{[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.59(d,J=8.6Hz,1H),6.98(t,J=8Hz,2H),6.75(dd,J=4.5,8.4Hz,1H),6.71-6.64(m,2H),4.94(br s,1H),4.76(tt,J=6.1,11.9Hz,1H),4.60-4.52(m,1H),4.27-4.16(m,2H),4.12(s,3H),4.01-3.89(m,1H),1.55(t,J=6.3Hz,3H)；[M+H]=439.23
實例75. 2-甲氧基-3-{[3-(吡啶-4-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.60(br s,2H),7.59(d,J=9.0Hz, 1H),7.24(br s,2H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),4.85-4.73(m,1H),4.61(t,J=9.4Hz,1H),4.34-4.18(m,2H),4.14(s,3H),3.97-3.86(m,1H),3.86-3.75(m,1H),1.59-1.52(m,3H)；[M+H]=406.22。
實例76. 2-氯-3-[(3-苯氧基氮雜環丁-1-基)羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
[M+H]=425.16。
實例77. 2-氯-3-{[3-(4-甲基苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.69(d,J=9.0Hz,1H),7.17(t,J=7.8Hz,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.83(d,J=7.8Hz,1H),6.57(s,1H),6.52(d,J=7.0Hz,1H),5.08-4.95(m,1H),4.88-4.72(m,1H),4.60(td,J=5.7,11.3Hz,1H),4.34-4.24(m,1H),4.24-4.14(m,1H),3.95(dt,J=3.7,10.3Hz,1H),2.32(s,3H),1.60-1.56(m,3H)；[M+H]=439.16。
實例78. 2-甲氧基-3-{[3-(4-甲基苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),6.81(d,J=7.4Hz,1H),6.77-6.71(m,1H),6.56(br s,1H),6.54-6.47(m,1H),4.96(d,J=6.7Hz,1H),4.84-4.67(m,1H),4.56(dd,J=6.7,11.0Hz,1H),4.27-4.15(m,2H),4.11(d,J=2.3Hz,3H),3.99-3.90(m,1H),2.31(s,3H),1.54(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=435.22。
實例79. 2-氯-3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72-7.64(m,3H),7.48-7.41(m,2H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),4.87-4.76(m,1H),4.70-4.61(m,1H),4.36-4.21(m,2H),3.99-3.83(m,2H),1.57(dd,J=3.1,6.7Hz,3H)；[M+H]=434.19。
實例80. 2-氯-3-{[3-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
[M+H]=439.16。
實例81. 2-氯-3-{[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.69(d,J=9.0Hz,1H),7.15-7.10(m,3H),6.99(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),4.79(td,J=5.8,11.9Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.30-4.10(m,2H),3.97(dt,J=6.3,8.8Hz,1H),1.57(dd,J=4,8Hz,3H)；[M+H]=445.13。
實例82. 2-氯-3-{[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.70-7.65(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.93-6.87(m,2H),4.79(qd,J=6.5,13.0Hz,1H),4.66-4.57(m,1H),4.52(dt,J=6.8,9.9Hz,1H),4.34-4.15(m,3H),1.61-1.55(m,3H)；[M+H]=445.13。
實例83. 2-氯-3-{[3-(4-氯苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
[M+H]=443.07。
實例84. 2-氯-3-({3-[2-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
[M+H]=477.11。
實例85. 2-氯-3-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.59-7.50(m,4H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.72-4.63(m,1H),4.34-4.25(m,2H),4.01-3.88(m,2H),1.62-1.57(m,3H)；[M+H]=477.11。
實例86. 2-氯-3-{[3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.29(ddd,J=3.1,5.2,8.5Hz,2H),7.09-7.02(m,2H),7.00(dd,J=1.4,8.8Hz,1H),4.86-4.77(m,1H),4.67-4.58(m,1H),4.31-4.17(m, 2H),3.91-3.81(m,2H),1.57(d,J=6.3Hz,3H)；[M+H]=427.12。
實例87. 2-氯-3-{[3-(2-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.64-7.57(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.15-7.07(m,1H),7.03-6.95(m,1H),6.95-6.85(m,1H),4.79-4.66(m,1H),4.61-4.52(m,1H),4.36-4.25(m,1H),4.23-4.01(m,2H),3.97-3.88(m,1H),1.57-1.47(m,3H)；[M+H]=427.15。
實例88. 2-氯-3-{[3-(吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.66-8.44(m,1H),7.76-7.61(m,2H),7.25-7.16(m,2H),6.98(d,J=9.0Hz,1H),4.87-4.72(m,1H),4.66-4.54(m,1H),4.50-4.39(m,1H),4.26-4.11(m,2H),4.09-3.94(m,1H),1.57(dd,J=6.5,8.8Hz,3H)；[M+H]=410.17。
實例89. 2-氯-3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
[M+H]=455.12。
實例90. 2-甲氧基-3-({3-[2-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(dd,J=4.3,7.4Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),7.45-7.36(m,1H),6.75(d,J=8.6Hz,1H),4.78(td,J=6.0,12.3Hz,1H),4.64-4.54(m,1H),4.34-4.22(m,3H),4.15(d,J=3.9Hz,3H),3.91-3.83(m,1H),1.56(t,J=6.5Hz,3H)；[M+H]=473.20。
實例91. 3-{[3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.62-7.54(m,1H),7.32-7.26(m,2H),7.11-6.99(m,2H),6.76(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),4.79(td,J=6.1,12.1Hz,1H),4.59(dd,J=8.2,10.2Hz,1H),4.29-4.17(m,2H),4.14(d,J=3.5Hz,3H),3.94-3.74(m,2H),1.56(d,J=6.3Hz,3H)；[M+H]=423.21。
實例92. 3-{[3-(2-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.40-7.26(m,2H),7.20-7.13(m,1H),7.10-6.99(m,1H),6.75(d,J=9.0Hz,1H),4.77(td,J=6.4,12.6Hz,1H),4.63-4.53(m,1H),4.37-4.28(m,1H),4.28-4.19(m,1H),4.13(d,J=10.2Hz,3H),4.09-3.94(m,2H),1.55(dd,J=6.7,13.7Hz,3H)；[M+H]=423.21。
實例93. 2-甲氧基-3-{[3-(吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.62-8.38(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.25-7.15(m,2H),6.79-6.66(m,1H),4.84-4.70(m,1H),4.60-4.49(m,1H),4.41-4.31(m,1H),4.26-4.14(m,1H),4.13-4.07(m,3H),4.07-3.87(m,2H),1.50(dd,J=6.5,12.7Hz,3H)；[M+H]=406.19。
實例94. 2-甲氧基-3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.57(d,J=8.6Hz,1H),6.82(d,J=9.0Hz,2H),6.77-6.71(m,1H),6.70-6.64(m,2H),4.91(d,J=7.0Hz,1H),4.76(tdd,J=6.0,12.2,18.4Hz,1H),4.53(dd,J=6.5,10.8Hz,1H),4.20(ddd,J=4.7,10.6,15.3Hz,2H),4.13-4.09(m,3H),3.97-3.89(m,1H),3.75(s,3H),1.54(t,J=5.5Hz,3H)；[M+H]=451.14。
實例95. 3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.69-7.64(m,2H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),4.84-4.75(m,1H),4.67-4.58(m,1H),4.34-4.17(m,2H),4.14(d,J=2.0Hz,3H),3.95-3.83(m,2H),1.56(d,J=6.7Hz,3H)；[M+H]=430.14。
實例96. 2-甲氧基-3-{[3-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),6.89(dd,J=5.9,8.2Hz,2H),6.76(dd,J=4.5,8.8Hz,1H),4.78(td,J=6.2,12.2Hz,1H),4.57(t,J=9.4Hz,1H),4.26-4.17(m,2H),4.14(d,J=4.7Hz,3H),3.86(td,J=6.2,14.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.78(d,J=5.9Hz,1H),1.56(d,J=6.3Hz,3H)；[M+H]=435.18。
實例97. 3-{[3-(4-氯苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.26-7.20(m,2H),6.76(dd,J=2.9,8.8Hz,1H),4.79(td,J=6.1,12.1Hz,1H),4.59(dd,J=8.6,10.2Hz,1H),4.28-4.16(m,2H),4.14(d,J=2.7Hz,3H),3.94-3.74(m,2H),1.56(d,J=6.3Hz,3H)；[M+H]=439.16。
實例98. 2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.82(d,J=9.0Hz,1H),7.70-7.61(m,2H),7.56-7.43(m,2H),7.20-7.11(m,1H),5.44(dd,J=6.1,12.3Hz,1H),4.40(d,J=7.8Hz,1H),4.28-3.96(m,3H),3.93(s, 3H),3.87-3.64(m,1H),1.49-1.26(m,3H)；[M+H]=473.2。
實例99. 2-甲氧基-3-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.62-7.46(m,5H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),4.84-4.73(m,1H),4.63(dd,J=8.2,10.2Hz,1H),4.32-4.21(m,2H),4.15(d,J=8.2Hz,3H),3.98-3.87(m,2H),1.56(d,J=6.3Hz,3H)；[M+H]=473.17。
實例100. 3-{[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),6.94-6.86(m,2H),6.80-6.70(m,1H),4.83-4.70(m,1H),4.62-4.53(m,1H),4.52-4.42(m,1H),4.26-4.17(m,3H),4.14(s,3H),1.58-1.52(m,3H)；[M+H]=441.15。
實例101. 3-{[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
[M+H]=441.15。
實例102. 2-甲氧基-3-{[3-(吡啶-3-基氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.27(d,J=4.3Hz,1H),8.15(d,J=2.7Hz,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.23(dd,J=4.7,8.6Hz,1H),7.04(dd,J=1.8,7.6Hz,1H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),5.10-4.94(m,1H),4.84-4.70(m,1H),4.58(dd,J=6.5,11.2Hz,1H),4.29-4.20(m,2H),4.10(s,3H),4.02-3.87(m,1H),1.53(t,J=7.2Hz,3H)；[M+H]=422.21。
實例103. 2-氯-3-{[3-(吡啶-3-基氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.28(dd,J=1.4,4.5Hz,1H),8.16(dd,J=2.9,5.3Hz,1H),7.69(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),7.23(ddd,J=2.3,4.3,6.3Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),6.98(dd,J=5.1,8.6Hz,1H),5.12-4.99(m,1H),4.79(tdd,J=6.1,12.2,18.3Hz,1H),4.67- 4.58(m,1H),4.34-4.19(m,2H),4.03-3.88(m,1H),1.55(dd,J=6.7,9.4Hz,3H)；[M+H]=426.16。
實例104. 3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(1-氟環丁基)-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75-7.59(m,3H),7.45(t,J=9.0Hz,2H),7.27-7.20(m,1H),4.71-4.49(m,1H),4.30-4.15(m,2H),4.12(d,J=8.6Hz,3H),3.97-3.75(m,2H),2.92-2.48(m,4H),2.28-2.09(m,1H),1.93-1.71(m,1H)；[M+H=390.3。
實例105. 2-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74-7.69(m,1H),7.68-7.58(m,2H),7.45(d,J=7.8Hz,2H),6.96(dd,J=4.9,8.8Hz,1H),4.67(t,J=9.6Hz,1H),4.53(q,J=7.2Hz,2H),4.37-4.25(m,2H),3.99-3.84(m,2H)；[M+H]=463.19。
實例106. 2-氯-3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75-7.63(m,3H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.00-6.92(m,1H),4.68(t,J=10.0Hz,1H),4.53(q,J=7.7Hz,2H),4.38-4.22(m,2H),4.00-3.80(m,2H)；[M+H]=420.29。
實例107. 2-氯-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71-7.67(m,1H),7.66-7.59(m,2H),7.44(dd,J=3.1,8.2Hz,2H),7.01(dd,J=1.6,9.0Hz,1H),4.82(五重峰，J=6.2Hz,1H),4.70-4.61(m,1H),4.34-4.21(m,2H),3.98-3.87(m,2H),1.58(dd,J=1.6,6.3Hz,3H)；[M+H]=477.22。
實例108. 3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.65(t,J=7.6Hz,2H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),4.79(td,J=6.0,12.3Hz,1H),4.61(dd,J=8.4,10.0Hz,1H),4.33-4.16 (m,2H),4.12(s,3H),3.94-3.83(m,2H),1.55(d,J=6.7Hz,3H)；[M+H]=430.29。
實例109. 2-氯-3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72-7.63(m,3H),7.48-7.41(m,2H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),4.87-4.76(m,1H),4.71-4.61(m,1H),4.36-4.20(m,2H),3.98-3.83(m,2H),1.57(dd,J=3.1,6.7Hz,3H)；[M+H]=434.28。
實例110. 2-氯-3-{[3-(5-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.38(s,1H),8.33(dd,J=2.2,6.8Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.52(d,J=9.4Hz,1H),7.00(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),4.86-4.77(m,1H),4.69-4.60(m,1H),4.32-4.21(m,2H),3.93-3.85(m,2H),2.36(d,J=3.5Hz,3H),1.58(d,J=6.7Hz,3H)；[M+H]=424.27。
實例111. 2-甲氧基-3-{[3-(5-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.43-8.27(m,2H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),7.52(br s,1H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),4.85-4.72(m,1H),4.61(dd,J=8.6,10.2Hz,1H),4.31-4.18(m,2H),4.15(d,J=7.0Hz,3H),3.95-3.77(m,2H),2.36(d,J=6.7Hz,3H),1.57(d,J=6.7Hz,3H)；[M+H]=420.33。
實例112. 2-氯-3-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.73-8.57(m,1H),7.90(dt,J=2.2,5.2Hz,1H),7.79-7.65(m,2H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),4.83(td,J=6.1,12.1Hz,1H),4.70(dt,J=3.1,9.6Hz,1H),4.41-4.22(m,2H),4.07-3.96(m,1H),3.95-3.81(m,1H),1.57(dd,J=4.1,6.5Hz,3H)；[M+H]=478.16。
實例113. 2-甲氧基-3-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.73-8.51(m,1H),7.90(dd,J= 2.2,8.0Hz,1H),7.76-7.68(m,1H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),4.85-4.74(m,1H),4.71-4.61(m,1H),4.38-4.29(m,1H),4.22(dd,J=5.9,10.2Hz,1H),4.16-4.11(m,3H),4.02-3.81(m,2H),1.55(d,J=6.3Hz,3H)；[M+H]=474.26。
實例114-實例157以與實例4類似之方式，用合適起始物質取代製備。
實例114. 3-({3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.10-8.97(m,1H),8.55(br s,1H),7.94(dd,J=4.1,8.0Hz,1H),7.35-7.18(m,1H),5.67-5.40(m,1H),4.53-4.36(m,3H),4.29-4.13(m,1H),4.10-3.96(m,3H),3.63(s,2H),1.62-1.31(m,3H)；[M+H]=508.09。
實例115. 3-({3-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.82-8.70(m,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),7.85(d,J=8.6Hz,1H),7.54-7.41(m,1H),7.31-6.96(m,2H),5.57-5.38(m,1H),4.44-4.01(m,5H),3.98(s,3H),1.54-1.31(m,3H)；[M+H]=455.99。
實例116. 3-{[3-(4-氰基-3-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.96-7.81(m,2H),7.57-7.27(m,2H),7.21(d,J=8.6Hz,1H),5.48(d,J=5.9Hz,1H),4.43(d,J=8.2Hz,1H),4.30-3.64(m,7H),1.53-1.29(m,3H)；[M+H]=448.01。
實例117. 3-({3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.03-8.92(m,1H),8.45(br s,1H),7.87(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.41(t,J=9.0Hz,1H),4.48-4.29(m,3H),4.19-3.58(m,8H),3.53-3.40(m,1H),2.16-1.64(m,4H)；[M+H]=498.14。
實例118. 3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.08(d,J=1.5Hz,1H),7.90 (dd,J=1.6,8.0Hz,2H),7.82-7.65(m,1H),7.27-7.16(m,1H),5.61-5.40(m,1H),4.52-4.41(m,1H),4.38-4.16(m,3H),4.04-3.75(m,4H),1.55-1.23(m,3H)；[M+H]=464.12。
實例119. 3-({3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.97(br s,1H),8.49(d,J=1.5Hz,1H),7.92(d,J=8.9Hz,1H),7.13(d,J=8.9Hz,1H),4.74(br s,2H),4.50-4.32(m,4H),4.30-4.12(m,2H),3.90(s,3H)；[M+H]=494.18。
實例120. 2-氯-3-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
觀測到的旋轉異構體：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.02-8.87(m,1H),8.17(dd,J=2.7,8.2Hz,1H),8.11-8.03(m,1H),7.63-7.46(m,2H),5.64-5.45(m,1H),4.46-4.33(m,1H),4.29-3.86(m,4H),1.54-1.33(m,3H)；[M+H]=478.07。
實例121. 3-{[3-(3,5-二氟吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.58-8.45(m,1H),7.98-7.82(m,2H),7.24-7.14(m,1H),5.56-5.37(m,1H),4.43-4.05(m,5H),3.96(d,J=9.8Hz,3H),1.53-1.31(m,3H)；[M+H]=442.01。
實例122. 3-{[3-(3-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.00-7.93(m,1H),7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.75-7.63(m,1H),7.54-7.41(m,1H),7.26-7.16(m,1H),5.57-5.42(m,1H),4.49-4.38(m,1H),4.30-4.02(m,3H),4.00-3.95(m,3H),3.80-3.66(m,1H),1.52-1.34(m,3H)；[M+H]=464.12。
實例123. 3-{[3-(2-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.88(d,J=9.0Hz,1H),7.81(d,J=7.4Hz,1H),7.79-7.60(m,2H),7.47(dt,J=1.4,7.5Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),5.47(dd,J=6.1,11.9Hz,1H),4.55-4.44(m,1H), 4.40-4.14(m,3H),4.01-3.92(m,3H),3.85-3.76(m,1H),1.53-1.28(m,3H)；[M+H]=430.08。
實例124. 3-氯-4-{1-[(3-氰基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯基)羰基]氮雜環丁-3-基}-2-氟苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.02-7.94(m,1H),7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.65-7.49(m,1H),7.26-7.15(m,1H),5.58-5.40(m,1H),4.46(d,J=6.7Hz,1H),4.38-4.14(m,3H),4.06-3.74(m,4H),1.53-1.21(m,4H)；[M+H]=482.14。
實例125. 2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.03-8.89(m,1H),8.21-8.14(m,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.57(br s,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),5.05-4.83(m,2H),4.39(br s,1H),4.32-4.01(m,4H),4.01-3.93(m,3H)；[M+H]=460.13。
實例126. 3-{[3-(4-氯-2-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.88(d,J=9.0Hz,1H),7.85-7.57(m,2H),7.20(d,J=9.0Hz,1H),5.46(br s,1H),4.48(d,J=8.6Hz,1H),4.38-4.13(m,3H),4.02-3.93(m,3H),3.83-3.72(m,1H),1.53-1.29(m,3H)；[M+H]=464.12。
實例127. 3-{[3-(2-氰基-4-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.91-7.82(m,2H),7.81-7.61(m,2H),7.21(br s,1H),5.49(br s,1H),4.48(d,J=8.6Hz,1H),4.38-4.13(m,3H),4.01-3.93(m,3H),3.76(br s,1H),1.54-1.28(m,3H)；[M+H]=448.20。
實例128. 3-{[3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.53-7.38(m,3H),7.19(ddd,J=3.7,9.1,16.5Hz,1H),5.56-5.38(m,1H),4.42-4.31(m,1H),4.25-4.05(m,2H),3.98-3.68(m,6H),1.53-1.20 (m,3H)；[M+H]=460.13。
實例129. 2-甲氧基-3-({3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.55-7.41(m,1H),7.35-7.14(m,3H),5.57-5.38(m,1H),4.44-4.31(m,1H),4.27-4.03(m,2H),3.99-3.70(m,6H),1.54-1.19(m,3H)；[M+H]=503.15。
實例130. 3-{[3-(1,3-苯并噁唑-6-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.73-8.70(m,1H),7.88(d,J=9.0Hz,1H),7.81-7.67(m,2H),7.41-7.30(m,1H),7.26-7.18(m,1H),5.57-5.44(m,1H),4.53-4.43(m,1H),4.35-4.23(m,1H),4.07(d,J=5.9Hz,3H),4.00-3.96(m,3H),3.78(d,J=5.9Hz,1H),1.53-1.32(m,3H)；[M+H]=455.81。
實例131. 2-氯-3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.11-8.05(m,2H),7.90-7.85(m,1H),7.78-7.63(m,1H),7.56-7.47(m,1H),5.64-5.46(m,1H),4.52-4.25(m,3H),4.24-4.10(m,1H),4.02-3.70(m,2H),1.54-1.21(m,3H)；[M+H]=469.98。
實例132. 3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.05(dd,J=1.8,5.3Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.80-7.67(m,1H),7.42(ddd,J=1.4,8.5,11.2Hz,1H),4.46(q,J=9.3Hz,1H),4.30-4.09(m,3H),3.90-3.78(m,2H),3.77-3.55(m,2H),2.15-1.68(m,4H)；[M+H]=453.98。
實例133. 3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-(1,4,4-三氟環己基)苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.06(dd,J=1.6,4.3Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.80-7.66(m,1H),7.42(ddd,J=1.2,8.2,12.1Hz,1H),4.51-4.39(m,1H),4.31-4.06(m,3H),3.88-3.81(m,1H), 2.46-2.23(m,2H),2.21-1.85(m,6H)；[M+H]=488.14。
實例134. 3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(1-氟環丁基)-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.05(dd,J=1.6,5.1Hz,1H),7.95-7.85(m,2H),7.79-7.62(m,1H),7.45(dt,J=2.0,7.8Hz,1H),4.51-4.39(m,1H),4.31-4.08(m,3H),3.90-3.74(m,1H),2.93-2.51(m,3H),2.46-2.29(m,2H),2.14-1.91(m,2H),1.80-1.61(m,2H)；[M+H]=424.15。
實例135. 2-甲氧基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.02-8.88(m,1H),8.17(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.63-7.52(m,1H),7.25-7.14(m,1H),5.57-5.38(m,1H),4.28-4.13(m,2H),4.11-4.02(m,1H),4.45-4.01(m,1H),4.01-3.93(m,3H),1.53-1.31(m,3H)；[M+H]=474.27。
實例136. 3-{3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.01-8.89(m,1H),8.46(br s,1H),7.85(br s,1H),7.26-7.12(m,1H),5.59-5.33(m,1H),4.64-4.07(m,5H),4.03-3.87(m,3H),1.55-1.24(m,3H)；[M+H]=508.24。
實例137. 3-{3-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.83-8.69(m,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.53-7.42(m,1H),7.30-6.97(m,2H),5.56-5.39(m,1H),4.43-4.33(m,1H),4.32-4.01(m,4H),3.98(s,3H),1.53-1.31(m,3H)；[M+H]=456.03。
實例138. 3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.80(m,1H),7.75-7.56(m,3H),7.31-7.19(m,1H),5.56-5.39(m,1H),4.52-4.43(m,1H), 4.36-4.04(m,4H),3.98-3.89(m,3H),3.26-3.19(m,3H),1.55-1.28(m,3H)；[M+H]=544.19。
實例139. 3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.81(m,1H),7.75-7.56(m,3H),7.30-7.21(m,1H),5.55-5.39(m,1H),4.52-4.42(m,1H),4.36-4.03(m,4H),3.97-3.89(m,3H),3.26-3.19(m,3H),1.54-1.29(m,3H)；[M+H]=544.12。
實例140. 3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87-7.81(m,1H),7.80-7.71(m,1H),7.56-7.23(m,3H),5.54-5.41(m,1H),4.51-4.42(m,1H),4.37-4.28(m,1H),4.26-3.96(m,3H),3.96-3.91(m,3H),3.83-3.71(m,1H),3.25-3.19(m,3H),1.54-1.33(m,3H)；[M+H]=543.70。
實例141. 3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.81(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.56-7.23(m,3H),5.55-5.41(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.26-3.97(m,3H),3.96-3.91(m,3H),3.82-3.70(m,1H),3.25-3.20(m,3H),1.54-1.34(m,3H)；[M+H]=544.12。
實例142. 3-[4-(二氟甲基)-3-氟苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.80(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.42-7.16(m,4H),5.48(td,J=6.3,12.5Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),4.30(dt,J=3.7,8.5Hz,1H),4.24-4.03(m,2H),4.01(br s,1H),3.96-3.91(m,3H),3.80-3.70(m,1H),3.26-3.19(m,3H),1.54-1.34(m,3H)；[M+H]=526.18。
實例143. 3-[4-(二氟甲基)-2-氟苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.83(td,J=2.5,9.0Hz,1H), 7.67-7.52(m,1H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),7.29-6.86(m,3H),5.55-5.40(m,1H),4.50-4.41(m,1H),4.33-4.27(m,1H),4.25-4.03(m,3H),3.97-3.88(m,3H),3.88-3.81(m,1H),3.26-3.19(m,3H),1.54-1.29(m,3H)；[M+H]=526.14。
實例144. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.83(td,J=2.5,9.0Hz,1H),7.61-7.54(m,1H),7.31-7.22(m,1H),7.19-6.99(m,2H),5.55-5.43(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.33-4.22(m,1H),4.19-4.12(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.97-3.91(m,3H),3.87(d,J=3.5Hz,3H),3.84-3.75(m,1H),3.26-3.19(m,3H),1.54-1.31(m,3H)；[M+H]=556.28。
實例145. 3-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
觀測到的旋轉異構體：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.80(m,1H),7.63-7.43(m,2H),7.30-7.19(m,2H),5.58-5.37(m,1H),4.48-4.40(m,1H),4.31(dt,J=3.7,8.3Hz,1H),4.25-3.97(m,3H),3.95(d,J=2.3Hz,2H),3.86(d,J=1.6Hz,1H),3.84-3.72(m, 1H),3.26-3.19(m,3H),1.54-1.23(m,3H)；[M+H]=510。
實例146. 3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
觀測到的旋轉異構體：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.91-7.67(m,4H),7.31-7.18(m,1H),5.59-5.36(m,1H),4.53-4.44(m,1H),4.41-4.03(m,4H),3.99-3.84(m,3H),3.78(dd,J=5.7,8.4Hz,1H),3.28-3.18(m,3H),1.59-1.20(m,3H)；[M+H]=560。
實例147. 3-[2-氯-4-(二氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
觀測到的旋轉異構體：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87-7.80(m,1H),7.75-7.54(m,3H),7.30-7.16(m,1H),7.05-6.87(m,1H),5.59-5.37(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.40-3.99(m,4H),3.98-3.85(m,3H),3.85-3.75(m,1H),3.26-3.19(m,3H),1.55-1.21(m,3H)；[M+H]=5428。
實例148. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(4-硝基苯基)氮雜環丁烷.
觀測到的旋轉異構體：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.26-8.17(m,2H),7.87-7.81(m,1H),7.67-7.54(m,2H),7.30-7.22(m,1H),5.57-5.43(m,1H),4.55-4.45(m,1H),4.38-3.98(m,4H),3.97-3.92(m,3H),3.85-3.76(m,1H),3.26-3.20(m,3H),1.55-1.35(m,3H)；[M+H]=503。
實例149. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.84-7.78(m,1H),7.67-7.59(m,2H),7.48-7.33(m,2H),7.28-7.18(m,1H),5.56-5.40(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.98-3.68(m,5H),3.61-3.35(m,2H),3.25-3.18(m,3H),3.03-2.85(m,3H),1.50-1.36(m,3H)；[M+H]=540.09。
實例150. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(3,4,5-三氟苯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.81(m,1H),7.39-7.20(m,3H),5.47(tt,J=6.3,13.1Hz,1H),4.46-4.37(m,1H),4.27(dt,J =2.3,8.8Hz,1H),4.15-3.95(m,2H),3.95-3.89(m,4H),3.77-3.66(m,1H),3.26-3.19(m,3H),1.54-1.36(m,3H)；[M+H]=512.08。
實例151. 4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.06-8.88(m,1H),8.18(d,J=7.4Hz,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),4.52-4.41(m,1H),4.29-4.04(m,3H),3.98(s,2H),3.91-3.43(m,2H),3.08-2.87(m,2H),2.79(br s,2H)；[M+H]=452。
實例152. 3-{3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.06-8.86(m,1H),8.47(br s,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),4.54-4.37(m,2H),4.36-4.13(m,2H),4.09-3.84(m,3H),3.57-3.35(m,1H),3.13-2.66(m,4H)；[M+H]=486.17。
實例153. 4-(3,3-二氟環丁基)-3-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.97-8.76(m,1H),8.29(d,J=9.8Hz,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.41-4.22(m,2H),4.20-3.87(m,4H),3.60-3.42(m,1H),3.13-2.65(m,4H)；[M+H]=470.17。
實例154. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2,4,5-三氟苯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.83(td,J=2.2,9.0Hz,1H),7.68-7.45(m,2H),7.29-7.21(m,1H),5.55-5.42(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.32-3.97(m,4H),3.96-3.89(m,3H),3.86-3.74(m,1H),3.25-3.19(m,3H),1.54-1.33(m,3H)；[M+H]=512.12。
實例155. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2,3,4-三氟苯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.83(td,J=2.5,9.0Hz,1H),7.37-7.21(m,3H),5.54-5.42(m,1H),4.48-4.40(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.22-4.01(m,3H),3.96-3.89(m,3H),3.89-3.78(m,1H), 3.25-3.19(m,3H),1.54-1.33(m,3H)；[M+H]=512.12。
實例156. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2,3,5-三氟苯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.83(td,J=2.2,8.9Hz,1H),7.51-7.40(m,1H),7.30-7.22(m,1H),7.21-7.09(m,1H),5.56-5.42(m,1H),4.49-4.39(m,1H),4.35-4.26(m,1H),4.25-4.06(m,3H),3.97-3.89(m,3H),3.89-3.77(m,1H),3.25-3.19(m,3H),1.54-1.33(m,3H)；[M+H]=511.55。
實例157. 3-(2,3-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.80(m,1H),7.40-7.18(m,4H),5.56-5.40(m,1H),4.51-4.41(m,1H),4.31(t,J=8.2Hz,1H),4.23-4.02(m,3H),3.98-3.89(m,3H),3.85(dt,J=5.7,9.5Hz,1H),3.26-3.18(m,3H),1.54-1.32(m,3H)；[M+H]=493.65。
實例158-實例168以與實例6類似之方式，用合適起始物質取代製備。
實例158. 2-甲氧基-3-{3-[4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.36-7.16(m,5H),5.51(dd,J=5.7,11.9Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),4.21(d,J=7.4Hz,1H),4.08(d,J=8.2Hz,1H),4.01-3.95(m,3H),3.92(dd,J=2.5,10.4Hz,2H),3.87-3.79(m,1H),3.76-3.66(m,1H),3.45-3.34(m,2H),2.73(br s,1H),1.65(dd,J=3.3,8.4Hz,3H),1.49(d,J=6.3Hz,1H),1.44-1.33(m,3H)；[M+H]=489.24。
實例159. 2-甲氧基-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(25)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.53-8.41(m,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.63(dd,J=2.3,7.8Hz,1H),7.30-7.15(m,2H),5.56-5.38(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.27-4.07(m,2H),4.07-3.86(m,7H),3.47-3.35(m,2H),2.87-2.75(m,1H),1.66(br s,4H),1.53-1.31(m,3H)；[M+H]=490.31。
實例160. 3-{3-[4-(2,2-二甲基噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.29-7.17(m,5H),5.50(dd,J=5.9,12.1Hz,1H),4.46-4.34(m,2H),4.28-4,07(m,5H),4.04-3.89(m,5H),3.84(d,J=5.9Hz,2H),3.75-3.68(m,1H),3.68-3.60(m,2H),2.98-2.87(m,1H),1.65-1.35(m,7H),1.22(s,3H),1.14(s,3H)。
實例161. 2-甲氧基-3-{3-[4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.29-7.17(m,5H),5.50(dd,J=5.9,11.7Hz,1H),4.45-4.35(m,1H),4.26-4.14(m,1H),4.00-3.96(m,3H),3.94-3.88(m,2H),3.87-3.66(m,3H),3.44-3.36(m,3H),2.79-2.69(m,1H),1.70-1.58(m,4H),1.52-1.35(m,3H)；[M+H]=489.32。
實例162. 4-(1-氟環丁基)-2-甲氧基-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.48(dd,J=2.2,19.8Hz,1H),7.90(td,J=1.6,8.2Hz,1H),7.68-7.50(m,3H),7.42(ddd,J=2.0,6.3,8.2Hz,1H),7.25(dd,J=8.0,11.9Hz,1H),4.42-4.28(m,1H),4.21-4.10(m,1H),4.07-3.89(m,7H),3.47-3.36(m,2H),2.89-2.74(m,2H),2.60-2.50(m,2H),2.12-2.00(m,1H),1.77-1.62(m,4H)；[M+H]=450.03。
實例163. 3-{3-[3-氟-4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.30(td,J=8.2,16.1Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.17-7.04(m,2H),5.55-5.45(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.16-4.03(m,1H),4.02-3.80(m,7H),3.73-3.66(m,1H),3.43(dt,J=2.2,11.6Hz,2H),3.02(tt,J=3.9,11.8Hz,1H),1.77-1.57(m,4H),1.51-1.35(m,3H)；[M+H]=507.29。
實例164. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.93-8.04(m,1H)7.25(d,J=7.43Hz,4H)6.76-6.90(m,1H)4.77-4.90(m,1H)4.56-4.70(m,1H) 4.22-4.36(m,2H)4.10(s,4H)3.82-4.05(m,2H)3.48-3.51(m,1H)3.54(s,4H)3.20(s,3H)2.71-2.83(m,1H)1.74-1.86(m,3H)1.51-1.63(m,3H)；[M+H]=542.22。
實例165. 4-乙氧基-2-甲氧基-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈.
標題化合物自4-氟-2-甲氧基-3-(3-(5-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)苯甲腈，使用與實例6類似之條件製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.49(d,J=2.0Hz,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),4.39-4.30(m,1H),4.25-4.07(m,4H),4.02-3.89(m,5H),3.46-3.37(m,2H),2.81(br s,2H),1.67(dt,J=3.9,9.0Hz,3H),1.42-1.20(m,3H)；[M+H]=422.17。
實例166. 2-甲氧基-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.48(br s,1H),7.74(d,J=9.0Hz,1H),7.64(d,J=6.3Hz,1H),7.26(d,J=8.2Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),4.71(br s,2H),4.32(br s,1H),4.27-4.06(m,3H),4.02-3.88(m,6H),3.47-3.37(m,2H),2.81(br s,1H),1.72-1.62(m,4H),1.37-1.11(m,6H)；[M+H]=436.04
實例167. 3-[4-(4,4-二氟環己基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.80(m,1H),7.31-7.18(m,5H),5.55-5.43(m,1H),4.42(t,J=9.4Hz,1H),4.30-4.17(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.96-3.92(m,3H),3.92-3.85(m,1H),3.80-3.71(m,1H),3.57(br s,2H),3.25-3.19(m,3H),2.74-2.62(m,1H),2.14-1.96(m,3H),1.94-1.78(m,3H),1.63(q,J=13.3Hz,2H),1.53-1.35(m,3H)；[M+H]=576.15。
實例168. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.80(m,1H),7.31-7.19(m,5H),5.49(td,J=6.8,13.7Hz,1H),4.43(t,J=9.2Hz,1H),4.30-4.08(m,2H),4.05-3.81(m,8H),3.80-3.70(m,1H),3.40(dt,J=3.7,10.9Hz,3H),3.26-3.19(m,2H),2.73(dd,J=4.5,9.6Hz,1H),1.68-1.59(m,4H),1.54-1.37(m,3H)；[M+H]=542.44。
實例169. 2-氯-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
步驟1. 3-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯. 在25mL微波瓶中組合中間物6，來自步驟1之產物(1.98g，6.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.584mg，0.51mmol)、K2CO3(6.3mL，2.00mol/L，12.6mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.59g，7.59mmol)及二噁烷(13mL)。在微波條件下在150℃下加熱反應物15分鐘。冷卻反應物至室溫，用EtOAc稀釋且用水洗滌。分離有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2、10-100% EtOAc/己烷)得到標題化合物(1.55g，77%)。
步驟2. 3-(5-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯.用MeOH(15mL)、EtOH(15mL)稀釋3-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.55g，4.9mmol)，用氮氣充氣且用Pd/C(0.52g，0.49mmol)處理。反應氛圍用氫氣置換且加壓至35PSI且震盪4h。移除氫氣氛圍且過濾反應內含物且在減壓下濃縮得到呈無色油狀之標題化合物(1.5g，96%)。
步驟3. 2-氯-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.標題化合物以與實例4類似之方式製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.49-8.42(m,1H),8.10-8.04(m,1H),7.64(dd,J=2.2,8.0Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.31-7.21(m,1H),5.63-5.48(m,1H),4.42-4.32(m,1H),4.30-4.07(m,2H),4.04-3.85(m,3H),3.47-3.36(m,2H),2.86-2.77(m,1H),1.71-1.63(m,3H),1.53-1.33(m,3H)；[M+H]= 494.15。
實例170-實例172以與實例169類似之方式，用合適起始物質取代製備。
實例170. 2-氯-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.52-8.42(m,1H),8.10-8.04(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.31-7.21(m,1H),5.62-5.47(m,1H),4.41-4.33(m,1H),4.28-4.07(m,2H),4.07-3.85(m,4H),3.46-3.37(m,2H),2.86-2.77(m,1H),1.71-1.62(m,3H),1.54-1.35(m,3H)；[M+H]=494.22。
實例171. 3-{3-[5-(4,4-二氟環己基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.52-8.41(m,1H),8.33(s,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.63(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.30-7.15(m,2H),5.56-5.41(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.28-4.08(m,2H),4.07-3.87(m,5H),2.75(t,J=11.9Hz,1H),2.16-1.97(m,3H),1.97-1.79(m,3H),1.74-1.59(m,2H),1.52-1.31(m,3H)；[M+H]=524.24。
實例172. 3-{3-[5-(4,4-二氟環己基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.51-8.42(m,1H),8.40(s,2H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.63(dd,J=2.2,8.0Hz,1H),7.29-7.16(m,2H),5.56-5.40(m,1H),4.38-4.29(m,1H),4.27-4.07(m,2H),4.06-3.85(m,4H),2.75(t,J=11.9Hz,1H),2.15-1.92(m,3H),1.91-1.79(m,2H),1.66(q,J=12.3Hz,2H),1.53-1.30(m,3H)；[M+H]=524.24。
實例173-實例177以與實例9類似之方式，用合適起始物質取代製備。
實例173. 3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(環丙基甲氧基)-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,2H),6.69(d,J=9.0Hz,1H),4.64(t,J=9.2Hz,1H),4.36-4.28(m,1H),4.25(br s,1H),4.11(s,3H),3.96-3.87(m,4H),1.25(s,1H),0.65(d,J=7.8Hz,2H),0.36(br s,2H)；[M+H]=388.27。
實例174. 3-{[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基- 4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.26-7.00(m,3H),5.48(d,J=6.3Hz,1H),4.48-4.39(m,1H),4.29-4.17(m,1H),4.11(d,J=6.7Hz,1H),4.00-3.94(m,3H),3.90(d,J=5.1Hz,3H),1.52-1.32(m,3H)；[M+H]=460.13。
實例175. 3-氯-4-{1-[(3-氰基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯基)羰基]氮雜環丁-3-基}-2-甲氧基苯甲腈.
標題化合物以與實例9類似之方式，使用(S)-3-氯-4-(1-(3-氰基-2-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲醯基)氮雜環丁-3-基)-2-氟苯甲腈製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.92-7.81(m,2H),7.54-7.37(m,1H),7.27-7.13(m,1H),5.59-5.39(m,1H),4.45(br s,1H),4.36-4.12(m,3H),4.03-3.86(m,5H),3.86-3.70(m,1H),1.54-1.20(m,3H)；[M+H]=494.15。
實例176. 3-氯-4-[1-(3-氰基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-2-乙氧基苯甲腈.
標題化合物以與實例9類似之方式，使用(S)-3-氯-4-(1-(3-氰基-2-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲醯基)氮雜環丁-3-基)-2-氟苯甲腈製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.90-7.81(m,2H),7.53-7.38(m,1H),7.26-7.15(m,1H),5.57-5.40(m,1H),4.49-4.40(m,1H),4.34-4.11(m,5H),4.01-3.88(m,3H),3.85-3.70(m,1H),1.53-1.21(m,6H)；[M+H]=508.2。
實例177. 3-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.18-6.98(m,2H),5.57-5.43(m,1H),4.48-4.39(m,1H),4.29-4.17(m,1H),4.11(d,J=7.0Hz,1H),4.00-3.94(m,3H),3.90(d,J=5.1Hz,3H),3.75(br s,1H),1.52-1.30(m,3H)；[M+H]=460.2。
實例178-實例207以與實例10類似之方式，用合適起始物質取代製備。
實例178. 2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.76-7.67(m,2H),7.59-7.49(m,2H),7.25-7.18(m,1H),5.55-5.45(m,1H),4.45(d,J=7.8Hz,1H),4.27(t,J=8.6Hz,1H),4.21-4.02(m,2H),4.00-3.95(m,3H),3.79-3.69(m,1H),1.52-1.33(m,3H)；[M+H]=473.17。
實例179. 1-({3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}羰基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.47-1.64(m,3H)3.14-3.23(m,3H)3.87-4.05(m,2H)4.10(s,3H)4.22-4.41(m,2H)4.56-4.75(m,1H)4.76-4.91(m,1H)6.75-6.90(m,1H)7.37-7.50(m,2H)7.59-7.69(m,2H)7.99(d,J=9.00Hz,1H)；[M+H]=526.1。
實例180. 3-(3,4-二氟苯氧基)-1-({3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}羰基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.55(d,J=6.65Hz,3H)3.20(d,J=3.91Hz,3H)3.94-4.04(m,1H)4.07(s,3H)4.18-4.35(m,2H) 4.51-4.66(m,1H)4.72-5.01(m,2H)6.42(br s,1H)6.54-6.64(m,1H)6.81(d,J=8.61Hz,1H)7.08(q,J=9.13Hz,1H)8.00(d,J=8.61Hz,1H)；[M+H]=510.20。
實例181. 2-甲氧基-3-[(3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氮雜環丁-1-基)羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.53(dd,J=15.06,6.46Hz,3H)2.85-3.08(m,3H)3.49-3.65(m,1H)3.86-4.01(m,2H)4.06-4.15(m,3H)4.26-4.36(m,1H)4.67-4.88(m,1H)6.73(t,J=8.02Hz,1H)7.17-7.31(m,2H)7.50-7.63(m,3H)；[M+H]=487.23。
實例182. 3-(3,5-二氟苯基)-1-({3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}羰基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.48-1.64(m,3H)3.20(d,J=3.52Hz,3H)4.11(s,3H)4.19-4.32(m,3H)4.41-4.67(m,2H)4.75-4.89(m,1H)6.75-6.96(m,3H)7.19-7.25(m,1H)7.97(d,J=9.00Hz,1H)；[M+H]=494.20。
實例183. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.92-8.06(m,1H)7.59-7.67(m,2H)7.38-7.49(m,2H)6.76-6.88(m,1H)4.76-4.90(m,1H)4.57-4.71(m,1H)4.20-4.38(m,2H)4.10(s,3H)3.88-4.02(m,2H)3.16-3.23(m,3H)1.50-1.60(m,3H)；[M+H]=526.13。
實例184. 2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.82-8.90(m,1H)7.85-8.03(m,2H)7.28-7.45(m,1H)6.75-6.88(m,1H)4.04-4.87(m,9H)3.20(d,J=3.52Hz,3H)1.50-1.63(m,3H)；[M+H]=527.51。
實例185. 5-(二氟甲基)-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.77-8.90(m,1H)7.97-8.07(m,1H)8.02(d,J=9.00Hz,2H)7.44-7.78(m,1H)6.59-6.98(m,2H)4.05-4.93(m,9H)3.19(d,J=8.61Hz,3H)1.49-1.66(m,3H)； [M+H]=509.61。
實例186. 3-氯-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.71-8.81(m,1H)7.88-8.04(m,2H)6.74-6.87(m,1H)4.26-4.90(m,6H)4.06(s,3H)3.18(s,3H)1.44-1.64(m,3H)；[M+H]=561.06。
實例187. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.87-8.01(m,1H)7.55-7.66(m,2H)7.34-7.49(m,2H)6.76-6.91(m,1H)4.78-4.92(m,1H)4.53-4.71(m,1H)4.19-4.39(m,2H)4.08(s,3H)3.84-4.02(m,2H)3.18(s,3H)1.54(s,3H)；[M+H]=525.90。
實例188. 3-(4-氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.90-7.98(m,1H)6.90-7.01(m,2H)6.76-6.86(m,1H)6.60-6.72(m,2H)4.75-4.99(m,2H)4.48-4.61(m,1H)4.15-4.29(m,2H)4.04(s,3H)3.90-4.01(m,1H)3.13-3.20(m,3H)1.47-1.59(m,3H)；[M+H]=491.98。
實例189. 3-氟-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.62-8.71(m,1H)7.89-7.99(m,1H)7.55-7.65(m,1H)6.72-6.87(m,1H)4.26-4.89(m,6H)4.08(d,J=2.35Hz,3H)3.12-3.22(m,3H)1.45-1.62(m,3H)1.18-1.26(m,1H)；[M+H]=545.75。
實例190. 3-氯-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.96(d,J=14.5Hz,1H),8.51-8.45(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.29-7.16(m,1H),5.58-5.33(m,1H),4.65-4.26(m,4H),4.23-4.10(m,1H),3.99-3.86(m,3H),3.22(d,J=13.7Hz,3H),1.57-1.25(m,3H)；[M+H]=561.1。
實例191. 3-乙炔基-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.71-8.88(m,1H)7.88-8.09(m,2H)6.73-6.87(m,1H)4.09-4.89(m,8H)3.48-3.55(m,1 H)3.48-3.55(m,1H)3.20(d,J=5.09Hz,3H)3.17-3.23(m,3H)1.47-1.65(m,3H)；[M+H]=550.91。
實例192. 3-(4-氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.77-7.87(m,1H)7.20-7.29(m,1H)7.07-7.14(m,2H)6.79-6.90(m,2H)5.40-5.53(m,1H)4.97-5.10(m,1H)4.44-4.52(m,1H)3.92(s,6H)3.20-3.29(m,3H)1.33-1.54(m,3H)；[M+H]=492.37。
實例193. 4-(1-氟環戊基)-2-甲氧基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.78-8.92(m,1H)7.85-7.97(m,1H)7.52-7.62(m,1H)7.33-7.45(m,1H)7.08-7.21(m,1 H)4.52-4.66(m,1H)4.30-4.44(m,1H)4.12(d,J=4.70Hz,6H)2.00(s, 8H)；[M+H]=447.99。
實例194. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-苯氧基氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.92-8.03(m,1H)7.26(s,2H)6.94-7.06(m,1H)6.77-6.84(m,1H)6.70-6.77(m,2H)4.95-5.06(m,1H)4.72-4.90(m,1H)4.51-4.66(m,1H)4.19-4.34(m,2H)4.07(s,4H)3.18(s,3H)1.55(d,J=6.65Hz,3H)；[M+H]=474.11。
實例195. 3-(3,4-二氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.92-8.03(m,1H)7.26(s,2H)6.94-7.06(m,1H)6.77-6.84(m,1H)6.70-6.77(m,2H)4.95-5.06(m,1H)4.72-4.90(m,1H)4.51-4.66(m,1H)4.19-4.34(m,2H)4.07(s,4H)3.18(s,3H)1.55(d,J=6.65Hz,3H)；[M+H]=510.25。
實例196. 3-(3,5-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.86-8.04(m,1H)7.19-7.28(m,1H)6.74-6.95(m,3H)4.81(br s,1H)4.42-4.66(m,2H)4.20-4.35(m,3H)4.10(s,3H)3.16-3.22(m,3H)1.45-1.66(m,3H)；[M+H]=494.08。
實例197. 4-(1-氟環戊基)-2-甲氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.86-8.04(m,1H)7.19-7.28(m,1H)6.74-6.95(m,3H)4.81(br s,1H)4.42-4.66(m,2H)4.20-4.35(m,3H)4.10(s,3H)3.16-3.22(m,3H)1.45-1.66(m,3H)；[M+H]=446.99。
實例198. 3-(3,4-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.88-8.07(m,1H)7.00-7.20(m,3H)6.71-6.91(m,1H)4.75-4.91(m,1H)4.54-4.70(m,1 H)4.09(d,J=10.56Hz,7H)3.19(d,J=7.83Hz,3H)1.45-1.64(m,3H)；[M+H]=494.13。
實例199. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.96-8.02(m,1H)7.59-7.78(m,3H)7.36-7.46(m,1H)6.75-6.89(m,1H)4.74-4.90(m,1 H)4.54-4.68(m,1H)4.26-4.46(m,3H)4.03-4.14(m,3H)3.84-4.01(m,1H)3.14-3.25(m,3H)1.55(s,3H)；[M+H]=525.99。
實例200. 3-(3-氯苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.89-7.99(m,1H)7.15-7.23(m,1H)6.90-7.01(m,1H)6.77-6.86(m,1H)6.68-6.74(m,1 H)6.56-6.67(m,1H)4.74-5.02(m,2H)4.48-4.66(m,1H)4.15-4.33(m,2H)4.02-4.07(m,3H)3.91-4.01(m,1H)3.14-3.21(m,3H)1.47-1.59(m,3H)；[M+H]=508.08。
實例201. 3-(4-氯苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.93-8.04(m,1H)7.22-7.26(m,2H)6.76-6.87(m,1H)6.61-6.72(m,2H)4.92-5.03(m,1 H)4.72- 4.88(m,1H)4.50-4.65(m,1H)4.18-4.32(m,2H)4.07(s,3H)3.93-4.03(m,1H)3.20(d,J=4.70Hz,3H)1.45-1.64(m,3H)；[M+H]=508.28。
實例202. 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.95-8.05(m,1H)7.51-7.62(m,2H)6.76-6.88(m,3H)4.98-5.12(m,1H)4.72-4.90(m,1 H)4.54-4.70(m,1H)4.21-4.37(m,2H)4.07(s,3H)3.97-4.05(m,1H)3.14-3.28(m,3H)1.48-1.68(m,3H)；[M+H]=542.29。
實例203. 3-(2,6-二氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.91-8.02(m,1H)6.73-7.06(m,4H)4.96-5.08(m,1H)4.74-4.87(m,1H)4.44-4.57(m,1 H)4.30-4.42(m,1H)4.10(s,5H)3.20(s,3H)1.48-1.64(m,3H)；[M+H]=509.91。
實例204. 3-(2,4-二氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.93-8.03(m,1H)6.64-6.93(m,4H)4.92-5.04(m,1H)4.74-4.89(m,1H)4.48-4.63(m,1 H)4.16-4.37(m,2H)4.08(s,4H)3.19(s,3H)1.50-1.61(m,3H)；[M+H]=510.21。
實例205. 3-(2,5-二氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.93-8.03(m,1H)6.98-7.12(m,1H)6.76-6.87(m,1H)6.60-6.72(m,1H)6.36-6.50(m,1 H)4.94-5.08(m,1H)4.74-4.91(m,1H)4.52-4.68(m,1H)4.20-4.39(m,2H)4.07(d,J=3.13Hz,4H)3.19(d,J=2.35Hz,3H)1.50-1.62(m,3H)；[M+H]=509.90。
實例206. 3-(2,3-二氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.93-8.03(m,1H)6.92-7.03(m,1H)6.77-6.90(m,2H)6.42-6.52(m,1H)4.98-5.10(m,1H)4.73- 4.89(m,1H)4.51-4.66(m,1H)4.19-4.37(m,2H)4.08(d,J=4.30Hz,4H)3.20(d,J=1.57Hz,3H)1.48-1.66(m,3H)；[M+H]=510.20。
實例207. 3-(3-氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.93-8.02(m,1H)7.18-7.26(m,1H)6.78-6.85(m,1H)6.67-6.76(m,1H)6.42-6.54(m,2H)4.93-5.03(m,1H)4.74-4.90(m,1H)4.52-4.66(m,1H)4.19-4.34(m,2H)4.06(s,4H)3.15-3.24(m,3H)1.48-1.62(m,3H)；[M+H]=492.10。
實例208-實例255以與實例12類似之方式，用合適起始物質取代製備。
實例208. 4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72-7.57(m,3H),7.47(dd,J=8.2,11.3Hz,2H),7.18-7.03(m,1H),4.70-4.54(m,1H),4.37-4.16(m,2H),4.13(d,J=9.4Hz,3H),4.06-3.69(m,6H),2.64-2.27(m,2H),2.10-1.75(m,2H)；[M+H]=463.3。
實例209. 3-{3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-環 戊基-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.06-8.90(m,1H),8.47(dd,J=1.6,5.9Hz,1H),7.76(dd,J=1.2,8.2Hz,1H),7.29(t,J=8.2Hz,1H),4.52-4.32(m,3H),4.28-4.13(m,1H),4.10-4.01(m,0.5H),3.95-3.84(m,2H),3.08-2.83(m,1H),2.13-1.85(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.70-1.39(m,4H)；[M+H]=464.20。
實例210. 4-環戊基-3-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.97-8.79(m,1H),8.32-8.24(m,1H),7.76(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),7.29(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),4.50-4.41(m,1H),4.40-4.26(m,2H),4.25-4.10(m,1H),4.05(t,J=8.2Hz,0.5H),3.95-3.87(m,2H),3.07-2.92(m,1H),2.12-1.89(m,2H),1.88-1.72(m,2H),1.71-1.43(m,4H)；[M+H]=448.09。
實例211. 4-環戊基-2-甲氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)=7.77(dd,J=1.6,8.2Hz,1H), 7.63(dd,J=2.7,8.6Hz,2H),7.30(t,J=8.2Hz,1H),7.03(dd,J=3.3,8.8Hz,2H),5.19(dd,J=3.5,6.3Hz,1H),4.62-4.52(m,1H),4.35-4.13(m,1H),4.04(d,J=11.0Hz,1H),3.94(d,J=16.8Hz,3H),3.79(dd,J=3.1,9.8Hz,1H),3.64(dd,J=3.1,9.8Hz,1H),2.94(td,J=8.5,12.7Hz,1H),2.10-1.89(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.70-1.45(m,4H)；[M+H]=445.16。
實例212. 4-環戊基-2-甲氧基-3-[3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.20-7.10(m,1H),6.75-6.66(m,2H),4.95(d,J=3.5Hz,1H),4.54(dd,J=5.9,11.0Hz,1H),4.49-4.36(m,1H),4.31(dd,J=2.9,11.5Hz,1H),4.23-4.15(m,1H),4.13-4.03(m,3H),4.00-3.84(m,1H),3.19-3.01(m,1H),2.19-1.93(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.74-1.47(m,4H)；[M+H]=431.06。
實例213. 2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.96(br s,1H),8.24-8.13(m,1H),7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.09-6.97(m,1H),4.83-4.66(m,1H),4.48-4.35(m,1H),4.33-4.14(m,3H),4.06 (dd,J=4.9,7.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.25-3.15(m,3H),1.42-1.11(m,6H)；[M+H]=473.17。
實例214. 3-氯-2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.97(s,1H),8.55-8.42(m,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.10-6.96(m,1H),4.84-4.65(m,1H),4.50-4.35(m,3H),4.34-4.05(m,3H),3.97-3.82(m,3H),3.23-3.13(m,3H),1.43-1.00(m,6H)；[M+H]=506.99。
實例215. 3-氟-2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.86(s,1H),8.33-8.25(m,1H),7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.01(d,J=9.0Hz,1H),4.84-4.67(m,1H),4.49-4.20(m,4H),4.17-4.09(m,1H),3.96-3.87(m,3H),3.23-3.14(m,3H),1.43-1.09(m,6H)；[M+H]=491.98。
實例216. 3-(3,4-二氟苯基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.40-7.19(m,3H),7.10-7.00(m,1H),4.75(td,J=6.1,12.1Hz,1H),4.44(t,J=9.6Hz,1H),4.34-3.98(m,4H),3.94-3.81(m,4H),3.20(s,3H),1.41-1.13(m,6H)；[M+H]=440.21。
實例217. 1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.75(dd,J=8.4,18.2Hz,3H),7.58(d,J=8.2Hz,2H),7.11-7.00(m,1H),4.83-4.70(m,1H),4.53-4.42(m,1H),4.36-4.21(m,1H),4.17-3.97(m,2H),3.86-3.71(m,1H),3.24-3.14(m,3H),1.40-1.14(m,6H)；[M+H]=471.88。
實例218. 1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,2H),7.09-6.99(m,3H),5.18(br s,1H),4.82-4.71(m,1H),4.52(d,J=6.3Hz,1H),4.39-4.26(m,1H),4.00(dd,J=2.7,11.0Hz,1H),3.92-3.75(m,4H),3.23-3.15(m,3H),1.40-1.17(m,6H)；[M+H]=488.29。
實例219. 3-(4-氯苯氧基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.32(d,J=9.0Hz,2H),7.01(d,J=9.0Hz,1H),6.92-6.82(m,2H),5.07(br s,1H),4.74(d,J=5.5Hz,1H),4.48(d,J=6.3Hz,1H),4.30(d,J=7.4Hz,1H),3.96(dd,J=3.5,11.0Hz,1H),3.89(br s,4H),3.20(br s,3H),1.38-1.17(m,6H)；[M+H]=454.00。
實例220. 3-(2,4-二氟苯氧基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.39-7.29(m,1H),7.09-6.94(m,3H),5.11(br s,1H),4.74(br s,1H),4.47(br s,1H),4.30(br s,1H),3.99(dd,J=3.1,11.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.80(d,J=9.8Hz,1H),3.19(s,3H),1.38-1.19(m,6H)；[M+H]=456.49。
實例221. 1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.29(t,J=9.0Hz,2H),7.04(d,J=9.0Hz,1H),5.04(br s,1H),4.76(br s,1H),4.35(br s,1H),4.15(br s,1H),4.05(d,J=11.3Hz,1H),3.96- 3.82(m,4H),3.19(s,3H),1.34-1.20(m,6H)；[M+H]=473.66。
實例222. 3-(4-氯苯氧基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.21-7.09(m,1H),6.91-6.81(m,2H),5.13-4.88(m,3H),4.53-4.45(m,1H),4.37-4.23(m,1H),3.92(br s,4H),3.79(br s,1H),3.23(br s,3H)；[M+H]=493.82。
實例223. 1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.12(d,J=9.0Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,2H),5.24-5.09(m,1H),5.03-4.86(m,2H),4.53(dd,J=6.7,11.3Hz,1H),4.43-4.25(m,1H),4.08-3.89(m,4H),3.82(d,J=6.3Hz,1H),3.26-3.16(m,3H)；[M+H]=527.93。
實例224. 3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.20-7.10(m,1H),7.07-6.99(m,1H),6.90(dt,J=2.9,8.7Hz,1H),6.70-6.60(m,1H),5.12-4.86(m,3H),4.49(dd,J=6.7,10.6Hz,1H),4.36-4.23(m,1H),4.05-3.75(m,5H),3.28-3.16(m,3H),2.15(s,3H)；[M+H]=492.07。
實例225. 1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]-3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.28(t,J=8.8Hz,2H),7.16(d,J=9.0Hz,1H),5.09-4.90(m,3H),4.38(dd,J=6.8,10.4Hz,1H),4.24-3.86(m,6H),3.22(s,3H)；[M+H]=513.85。
實例226. 1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]-3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.64(dt,J=7.8,11.0Hz,1H),7.29-7.10(m,2H),5.11(d,J=18.4Hz, 1H),4.95(d,J=6.7Hz,2H),4.56-4.47(m,1H),4.38-4.25(m,1H),4.00(d,J=11.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.84(br s,1H),3.23(br s,3H)；[M+H]=514.05。
實例227. 3-(2,4-二氟苯氧基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),7.20-7.10(m,1H),7.03-6.92(m,2H),5.17-5.03(m,1H),5.01-4.87(m,2H),4.49(dd,J=6.5,10.8Hz,1H),4.36-4.21(m,1H),4.11-3.97(m,1H),3.92(s,3H),3.84(d,J=7.8Hz,1H),3.23(br s,3H)；[M+H]=496.17。
實例228. 3-(3,4-二氟苯基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.39-7.12(m,4H),5.08-4.87(m,2H),4.51-4.42(m,1H),4.33-3.99(m,4H),3.94(d,J=16.4Hz,3H),3.26-3.18(m,3H)；[M+H]=479.49
實例229. 2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.01-8.90(m,1H),8.22-8.13(m,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.58(t,J=9.2Hz,1H),7.15(d,J=9.0Hz,1H),5.06-4.84(m,2H),4.41(d,J=5.9Hz,1H),4.35-4.05(m,4H),4.03-3.92(m,3H),3.23(d,J=7.4Hz,3H)；[M+H]=512.49。
實例230. 3-氯-2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.96(d,J=11.3Hz,1H),8.47(s,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.20-7.06(m,1H),5.00(d,J=5.5Hz,1H),4.92-4.77(m,1H),4.58-4.13(m,5H),4.05-3.85(m,3H),3.22(d,J=13.3Hz,3H)；[M+H]=546.89。
實例231. 3-氟-2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.86(d,J=17.6Hz,1H),8.33- 8.25(m,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.14(t,J=10.2Hz,1H),5.00(d,J=9.0Hz,1H),4.87(d,J=8.6Hz,1H),4.48-4.20(m,4H),4.18-3.99(m,1H),3.95(d,J=8.2Hz,3H),3.22(d,J=9.4Hz,3H)；[M+H]=530.87。
實例232. 5-氯-2-({1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}氧基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.15(br s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.19-7.09(m,1H),6.94(dd,J=7.8,18.4Hz,1H),5.34(br s,1H),4.96(br s,2H),4.44(br s,1H),4.27(br s,1H),4.09-3.97(m,1H),3.92(br s,3H),3.83(br s,1H),3.22(d,J=9.4Hz,3H)；[M+H]=495.01。
實例233. 5-氯-2-{[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]氧基}吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.19-8.12(m,1H),7.88-7.80(m,2H),7.30-7.19(m,1H),6.94(dd,J=9.0,20.0Hz,1H),5.52-5.42(m,1H),5.34(br s,1H),4.49-4.39(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.91(d,J=8.6Hz,3H),3.25-3.17(m,3H),3.09-2.90(m,1H),1.53-1.34(m,3H)；[M+H]=508.94。
實例234. 3-氯-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基] 氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.58-8.50(m,1H),7.97-7.89(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.37(td,J=4.1,8.2Hz,1H),7.29-7.17(m,1H),5.57-5.34(m,1H),4.58-4.40(m,1H),4.39-4.11(m,4H),4.00-3.86(m,3H),3.26-3.17(m,3H),1.56-1.27(m,3H)；[M+H]=493.08。
實例235. 1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.70(d,J=7.4Hz,2H),7.61-7.50(m,2H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),5.04-4.91(m,2H),4.52-4.45(m,1H),4.34-4.23(m,1H),4.12-3.81(m,6H),3.26-3.20(m,3H)；[M+H]=512.2。
實例236. 3-氯-4-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.09-8.04(m,1H),7.91-7.80 (m,2H),7.79-7.63(m,1H),7.30-7.18(m,1H),5.58-5.37(m,1H),4.52-4.42(m,1H),4.39-4.21(m,3H),4.20-4.01(m,1H),3.96(d,J=2.3Hz,2H),3.90-3.75(m,2H),3.26-3.19(m,3H),1.57-1.22(m,3H)；[M+H]=517.1。
實例237. 3-氯-4-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.09-7.82(m,3H),7.79-7.65(m,1H),7.19-7.08(m,1H),5.06-4.84(m,2H),4.47(t,J=8.2Hz,1H),4.37-4.14(m,3H),4.11-3.93(m,2H),3.93-3.81(m,2H),3.27-3.18(m,3H)；[M+H]=503.03。
實例238. 1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲磺醯基-2-甲氧基苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.79(dd,J=3.7,8.8Hz,1H),7.70(dd,J=8.2,14.9Hz,2H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.01(dd,J=9.0,10.2Hz,1H),4.53-4.45(m,1H),4.33-4.22(m,1H),4.18-4.04(m,2H),4.00-3.90(m,4H),3.87-3.65(m,3H),3.20(d,J=9.8Hz,3H),1.05-0.79(m,9H)；[M+H]=500.07。
實例239. 3-氯-2-{1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲磺醯基-2-甲氧基苯甲 醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.00-8.90(m,1H),8.51-8.44(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.05-6.94(m,1H),4.55-4.46(m,1H),4.45-4.28(m,3H),4.25-4.14(m,1H),4.02(dd,J=5.5,8.6Hz,1H),3.98-3.85(m,3H),3.85-3.73(m,1H),3.72-3.56(m,1H),3.23-3.14(m,3H),1.08-0.69(m,9H)；[M+H]=535.19。
實例240. 1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲磺醯基-2-甲氧基苯甲醯基]-3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.27(t,J=9.0Hz,2H),7.05-6.98(m,1H),5.08-4.95(m,1H),4.37(dd,J=7.2,10.4Hz,1H),4.22-4.02(m,2H),3.99-3.86(m,4H),3.87-3.69(m,3H),3.22-3.16(m,3H),1.01-0.93(m,9H)；[M+H]=502.24。
實例241. 1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲磺醯基-2-甲氧基苯甲醯基]-3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.63(dt,J=7.6,10.9Hz,1H),7.33-7.12(m,1H),7.06-6.97(m,1H),5.18-5.02(m,1H),4.56-4.48(m,1H),4.35(dd,J=6.7,8.6Hz,1H),4.25(dd,J=5.9,10.2Hz,1H),4.00(dd,J=3.3,10.8Hz,1H),3.93-3.89(m,3H),3.88-3.66(m,3H),3.22-3.17(m,3H),1.01-0.92(m,9H)；[M+H]=502.2。
實例242. 1-[3-(乙磺醯基)-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.78-7.70(m,3H),7.57(d,J=7.8Hz,2H),7.06(d,J=9.0Hz,1H),4.82-4.72(m,1H),4.51-4.42(m,1H),4.31-4.22(m,1H),4.14-3.97(m,2H),3.90(s,3H),3.85-3.73(m,1H),3.34(br s,2H),1.39-1.16(m,6H),1.05(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=485.67。
實例243. 3-氯-2-{1-[3-(乙磺醯基)-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.97(d,J=0.8Hz,1H),8.54-8.43(m,1H),7.74(d,J=9.0Hz,1H),7.12-6.96(m,1H),4.85-4.64(m,1H),4.50-4.04(m,6H),3.96-3.77(m,3H),3.42-3.32(m,2H),1.42-1.06(m,6H),1.04(d,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=521.05。
實例244. 1-[3-(乙磺醯基)-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.35-7.23(m,2H),7.06(d,J=9.4Hz,1H),5.07-4.99(m,1H),4.77(d,J=5.1Hz,1H),4.35(br s,1H),4.14(br s,1H),4.05(d,J=11.0Hz,1H),3.94-3.82(m,4H),3.29-3.23(m,2H),1.36-1.21(m,6H),1.04(t,J=7.4Hz,3H)；[M+H]=488.22。
實例245. 1-[3-(乙磺醯基)-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.75(d,J=9.0Hz,1H),7.70-7.59(m,1H),7.23(br s,1H),7.04(d,J=9.0Hz,1H),5.12(br s,1H),4.75(br.s.,1H),4.49(br s,1H),4.29(d,J=6.3Hz,1H),4.02-3.97(m,1H),3.87(s,3H),3.81(br s,1H),3.25(br s,2H),1.39-1.17(m,6H),1.05(br s,3H)；[M+H]=488.07。
實例246. 6-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-1,3-苯并噁唑.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.11(s,1H),7.99(d,J=9.0Hz,1H),7.78(dd,J=3.9,8.2Hz,1H),7.55(d,J=7.4Hz,1H),7.40-7.29(m,1H),6.85(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),4.90-4.80(m,1H),4.76-4.62(m,1H),4.41-4.26(m,2H),4.17-4.09(m,3H),4.07-3.95(m,2H),3.24-3.17(m,3H),1.61-1.52(m,3H)；[M+H]=499.24。
實例247. 6-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-1,3-苯并噁唑.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.21(s,3H)3.98-4.09(m,2H)4.11-4.16(m,3H)4.27-4.41(m,2H)4.48-4.60(m,2H)4.63-4.77(m,1H)6.80(d,J=9.00Hz,1H)7.29-7.38(m,1H)7.55(br s,1H)7.78(d,J=8.22Hz,1H)8.01(d,J=9.00Hz,1H)8.11(s,1H)；[M+H]=485.25。
實例248. 6-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-1,3-苯并噁唑.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.11(s,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.64-7.53(m,1H),7.42-7.30(m,1H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),4.76-4.61(m,2H),4.42-4.26(m,2H),4.14-4.08(m,3H),3.98(d,J=5.1Hz,2H),3.19(s,3H),1.41(dd,J=5.5,15.7Hz,6H)；[M+H]=445.16。
實例249. 6-{1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲磺醯基-2-甲氧基苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-1,3-苯并噁唑.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.10(d,J=2.0Hz,1H),7.93(dd,J=4.1,8.8Hz,1H),7.75(dd,J=8.2,16.4Hz,1H),7.52(d,J=10.6Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),6.76(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),4.74-4.63(m,1H),4.42-4.26(m,2H),4.14-4.08(m,3H),4.03-3.94(m,2H),3.78-3.65(m,2H),3.18(d,J=7.0Hz,3H),1.14-0.97(m,9H)；[M+H]=473.25。
實例250. 6-{1-[3-(乙磺醯基)-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-1,3-苯并噁唑.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.11(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.64-7.52(m,1H),7.40-7.30(m,1H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),4.75-4.61(m,2H),4.33(br s,2H),4.07(s,3H),3.96(br s,2H),3.33(br s,2H),1.41(dd,J=5.3,16.6Hz,6H),1.21(t,J=7.4Hz,3H)；[M+H]=459.30。
實例251. 3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.80(m,1H),7.58-7.46(m,1H),7.45-7.36(m,1H),7.30-7.19(m,2H),5.55-5.41(m,1H),4.47-4.39(m,1H),4.27(t,J=8.2Hz,1H),4.21-4.00(m,3H),3.96-3.90(m,3H),3.89-3.79(m,1H),3.26-3.19(m,3H),1.53-1.34(m,3H)；[M+H]=509.96。
實例252. 3-(3-氯-2-氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.83(d,J=9.0Hz,1H),7.49(d,J=6.3Hz,1H),7.41(br s,1H),7.30-7.17(m,2H),5.46(s,1H),4.48-4.41(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.15(d,J=6.3Hz,3H),4.05(br s,1H),3.97-3.87(m,3H),3.27-3.19(m,2H),1.54-1.32(m,3H)；[M+H]=510.11。
實例253. 3-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.79(m,1H),7.46- 7.20(m,4H),5.58-5.39(m,1H),4.52-4.43(m,1H),4.38-4.28(m,1H),4.27-4.18(m,2H),4.17-3.99(m,1H),3.98-3.85(m,3H),3.85-3.75(m,1H),3.25-3.18(m,3H),1.56-1.23(m,3H)；[M+H]=510.00。
實例254. 3-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.86-7.80(m,1H),7.74(dd,J=7.4,10.6Hz,1H),7.67-7.55(m,1H),7.29-7.21(m,1H),5.56-5.42(m,1H),4.47-4.40(m,1H),4.32(t,J=8.6Hz,1H),4.26-4.03(m,3H),3.95-3.86(m,2H),3.82-3.71(m,1H),3.27-3.20(m,3H),1.53-1.27(m,3H)；[M+H]=528.1。
實例255. 3-氯-2-(1-{3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}氮雜環丁-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.98(d,J=14.8Hz,1H),8.49(d,J=7.5Hz,1H),7.90-7.80(m,1H),7.31-7.19(m,1H),5.54(dt,J=6.4,12.8Hz,1H),5.47-5.35(m,1H),4.69-4.14(m,5H),4.00-3.88(m,3H),3.24(d,J=13.7Hz,3H),1.59-1.28(m,3H)；[M+H]=561.1。
實例256. 2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.60-7.49(m,2H),7.22(d,J=9.4Hz,1H),5.55-5.45(m,1H),4.45(d,J=8.2Hz,1H),4.30-4.02(m,3H),3.99-3.95(m,3H),3.80-3.70(m,1H),1.51-1.33(m,3H)；[M+H]=473.17。
生物學實例
本發明將由以下生物學實例進一步說明。此等實例理解為僅具例示性，且並不意欲限制本文所揭示之實施例之範疇。
甘胺酸轉運體1(GlyT1)吸收分析
使用閃爍近接分析(SPA)量測穩定表現人類GlyT1c之HEK293細胞中及培養之原代大鼠皮質神經元中[14C]-甘胺酸之吸收(Williams等人，Anal.Biochem.2003,321,31-37)。
人類GlyT1c分析
將穩定表現hGlyT1c之HEK293細胞於100μL生長培養基(含有10%胎牛血清之DMEM)中以4.5×104個細胞/孔之密度塗佈至96孔Cytostar盤上，且在37℃、10% CO2培育箱中培育隔夜。第二天，將10mM DMSO中之儲備化合物於DMSO中連續稀釋，且藉由將化合物於HBSS中再次(1：100)稀釋而製備2×化合物溶液。將生長培養基自盤中移除，且添加30μL之2×化合物溶液。之後立即添加30μL含15μM[14C]甘胺酸之HBSS，且密封盤且使其在室溫下培育2小時。隨後在MicroBeta盤計數器(Perkin Elmer)上讀盤。分析測試化合物之劑量反 應資料，且使用四參數邏輯擬合法來擬合曲線以確定IC50值。
大鼠原代皮質神經元分析
自大鼠E18幼仔收集原代大鼠皮質神經元，且於100μL星形膠質細胞培養基(具有20mM葡萄糖、1×青黴素/鏈黴素及10%胎牛血清之MEM培養基)中以3.5×104個細胞/孔之密度塗佈至聚D-離胺酸塗佈之96孔Cytostar盤上，且在37℃下、在5% CO2環境中培育。二十四小時之後，用200μL神經元培養基(具有20mM葡萄糖、1mM丙酮酸鈉、2mM GlutaMAX、1×青黴素/鏈黴素、1%馬血清及B27補充劑之BME培養基)置換培養基，且將細胞在37℃，5% CO2培育箱中再培養5天。第二天，將10mM DMSO中之儲備化合物於DMSO中連續稀釋，且藉由將化合物於HBSS中再次(1：100)稀釋而製備2×化合物溶液。自盤中移除神經元培養基，且添加30μL之2×化合物溶液。之後立即添加30μL含25μM[14C]甘胺酸之補充有5mM L-丙胺酸及5mM HEPES之HBSS且密封盤且使其在室溫下培育2小時。隨後在MicroBeta盤計數器(Perkin Elmer)上讀盤。分析測試化合物之劑量反應資料，且使用四參數邏輯擬合法來擬合曲線以確定IC50值。
行為分析
許多行為分析可用以評估候選化合物增強記憶形成之能力，該記憶形成包括情境制約(例如恐懼制約)、時間制約(例如痕跡制約)及目標識別。其他用以評估記憶之合適分析之非限制性實例包括併入或涉及以下之分析：多個訓練課程、間隔訓練課程、具有單個或多個試驗之情境恐懼訓練、具有單個或多個試驗之痕跡恐懼制約、情境記憶(通常時間記憶、空間記憶、情節記憶、被動迴避記憶、主動迴避記憶、食物偏好記憶、條件性味覺迴避及社會識別記憶)。
如一般熟習此項技術者將理解，行為分析亦可根據本發明實施例使用。此等分析可針對(但不限於)海馬區、皮質及/或杏仁核相關記憶形成或認知表現之評估。
生物學實例1 GlyT1抑制劑對情境記憶之影響 基本原理
情境恐懼制約為聯想學習之形式，其中動物學習以識別已預先與嫌惡刺激(諸如足部電擊)(非制約刺激，US)配對之訓練環境(制約刺激，CS)。當稍後曝露於相同情境時，制約動物顯示多種條件性恐懼反應，包括僵硬反應(freezing)行為。測試期間動物顯示該僵硬反應之時間之百分比提供情境聯想記憶之定量量度(例如Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,269-277；Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,79-95；及Phillips及LeDoux,Behav.Neurosci.1992,106,274-285)。
情境制約已廣泛用於研究介導恐懼激勵學習的神經基質(例如Phillips及LeDoux,Behav.Neurosci.1992,106,274-285；Kim等人，Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098；及Bourtchouladze等人，Learn.Mem.1998,5,365-374)。小鼠及大鼠中之研究已提供在情境制約訓練期間海馬與非海馬系統間的功能性相互作用之證據(例如Maren等人， Behav.Brain Res.1997,88,261-274；Maren等人，Neurobiol.Learn.Mem.1997,67,142-149；及Frankland等人，Behav.Neurosci.1998,112,863-874)。特定言之，海馬之訓練後病變(而非訓練前病變)極大地減少情境恐懼，意指：1)海馬為情境記憶所必需，但不為情境學習本身所必需；及2)在訓練期間無海馬存在下，非海馬系統可支持情境制約。
情境制約已廣泛用於研究各種突變對海馬相關學習之影響以及小鼠中之品系與遺傳背景差異(例如Bourtchouladze等人，Cell 1994,79,59-68；Bourtchouladze等人，Learn Mem.1998,5,365-374；Kogan等人，Current Biology 1997,7,1-11；Silva等人，Current Biology 1996,6,1509-1518；Abel等人，Cell 1997,88,615-626；Giese等人，Science 1998,279,870-873；Logue等人，Neuroscience 1997,80,1075-1086；Chen等人，Behav.Neurosci.1996,110,1177-1180；及Nguyen等人，Learn Mem.2000,7,170-179)。
因為強健式學習可用幾分鐘訓練階段觸發，所以情境制約已尤其適用於研究短期及長期記憶之時間上不同過程之生物學(例如Kim等人，Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098；Bourtchouladze等人，Cell 1994,79,59-68；Abel等人，Cell 1997,88,615-626；Logue等人，Behav.Neurosci.1997,111,104-113；Bourtchouladze等人，Learn.Mem.1998,5,365-374；及Nguyen等人，Learn.Mem.2000,7,170-179)。因此，情境制約提供極佳模型以評估新穎藥物化合物對海馬相關記憶形成之影響。
程序
先前研究已確定，用1×或2×CS-US對訓練誘導野生型小鼠中之次最大(弱)記憶(例如U.S.2009/0053140；Tully等人，Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-77；及Bourtchouladze等人Learn.Mem.1998,5, 365-374)。該次最大記憶藉由強化CREB而促進，同時抑制CREB削弱用5×CS-US對誘導之最大記憶(Barad等人Proc Natl Acad Sci.1998,95,15020-15025；Peters等人Genes Brain Behav.2009,8,320-329)。因此，此研究中之情境制約如由Barad等人Proc Natl Acad Sci.1998,95,15020-15025及Peters等人Genes Brain Behav.2009,8,320-329所描述而進行。
將Long-Evans雄性大鼠(各重約330-450公克)用於情境制約。將大鼠成群圈養於標準實驗室中，且維持於12：12亮-暗循環上。始終在循環之亮階段期間進行實驗。除測試時間之外，動物任意獲取食物及水。為評估情境記憶，使用最初開發用於評估CREB基因剔除小鼠之記憶的經修改之情境恐懼制約任務(Bourtchouladze等人，1994)。訓練階段包含於制約室(Med Associates,Inc.)中之基線時間段，隨後呈遞以60秒時間間隔間隔開之非制約刺激(1-5次各自在0.2-1.0mA下持續2秒之足部電擊)。在最後一次電擊之後三十秒，使動物返回至其飼養籠。1至7天後，使動物返回至室，且對僵硬反應行為記分。經8分鐘測試時段藉由Video Freeze軟體(Med Associates,Inc.)對僵硬反應(除呼吸外完全靜止)記分。預期用認知增強劑處理當與對照相比時可顯著增加僵硬反應。
所有實驗均以配衡方式設計且進行。在各實驗中，實驗者對於在訓練及測試期間對個體之處理不知情(盲)。將訓練及測試區段記錄為數位視訊檔案。藉由單因子ANOVA用合適事後測試，使用GraphPad Prism套裝軟體來分析資料。
結果
發現例示性式(I)化合物在恐懼制約分析中增強情境記憶。對於一或多種化合物，顯著增強影響在若干濃度，包括0.01mg/kg、0.03mg/kg及0.3mg/kg下可見。
生物學實例2 GlyT1抑制劑對新物件識別之影響 基本原理
新物件識別(NOR)為識別學習及記憶提取之分析，其利用嚙齒動物之自發偏好來研究與熟悉物件相比之新物件。其為行為學相關任務，其與恐懼制約相反，並不由負強化(足部電擊)產生(例如Ennaceur及Delacour,Behav.Brain Res.1988,31,47-59)。
NOR測試已廣泛用以評估衍生自高產量篩選之新穎化合物之可能認知增強特性。在物件識別時，任務依賴於嚙齒動物在其環境中與熟悉物件相比更大之探究新物件之天然好奇性。顯然，對於「熟悉」之物件，動物必須已在之前注意其且記住該經歷。因此，具有更佳記憶之動物將比其熟悉之物件更多地留意且探究新物件。在測試期間，向動物呈現訓練物件及第二新物件。訓練物件之記憶使其為動物所熟悉，且動物隨後花費更多時間來探究新的新穎物件而非熟悉物件(Bourtchouladze等人，，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)。
神經成像、藥理學及病變研究已展現，海馬及相鄰邊緣皮質對於嚙齒動物、猴及人類之物件識別記憶至關重要(例如Mitchell,Behav.Brain Res.1998,97,107-113；Teng等人，J.Neurosci.2000,20,3853-3863；Mumby,Brain Res.2001,127,159-181；Eichenbaum等人，Annu.Rev.Neurosci.2007,30,127-152；Squire等人，Nat.Rev.Neurosci.2007,8,872-883；及Vann及Alabasser,Curr.Opin.Neurobiol.2011,21,440-445)。因此，物件識別提供極佳行為模型以評估藥物化合物對與海馬及皮質之功能相關的認知任務之影響。
程序
使用以下方案在Long-Evans雄性大鼠(各重約330-450公克)中測試 物件識別。動物在訓練之前2-5天由實驗者簡單處置。各化合物在訓練之前或之後15分鐘與24小時之間投與。進行適應區段(持續時間1-20min，經1-3天)以使動物熟悉場所。在訓練試驗(1-20min之持續時間)期間，使動物探究兩個相同物件。隨後1-96h後進行測試試驗(1-20min之持續時間)。
對於新穎物件識別，將一個物件用新穎物件置換。物件之所有組合及位置均以平衡方式使用，以減少可歸因於對於特定位置或物件之偏好的可能偏差。藉由視訊追蹤軟體(例如Noldus Ethovision)對訓練及測試試驗進行記錄及記分。當動物之頭在1-2cm(大鼠)之距離內朝物件定向時或當其鼻觸碰物件時，將其記分為探究物件。轉身、攀爬或坐在物件上不視為探究。若動物對熟悉之物件產生長期記憶，則在保持測試期間其將花費與熟悉之物件相比顯著更多時間探究新物件(因此預期認知增強劑可促進熟悉與新物件之間的此鑑別)。
如先前所描述(Bourtchouladze等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)計算鑑別指數。在各實驗中，實驗者對於在訓練及測試期間對個體之處理不知情(盲)。藉由單因子ANOVA用合適事後測試，使用GraphPad Prism或JMP套裝軟體來分析資料。
結果
在NOR分析中針對記憶增強測試例示性化合物。對於一或多種式(I)化合物，顯著增強影響在0.03mg/kg下可見。
本說明書(包括實例)意欲僅為例示性，且熟習此項技術者將顯而易知，可在不背離本發明之如所附申請專利範圍所定義之範疇或精神的情況下在本發明實施例中作出各種修改及變化。
此外，雖然在本發明中提供某些細節以傳達對如所附申請專利範圍所定義之本發明之透徹理解，但熟習此項技術者將顯而易知，某些實施例可在無此等細節之情況下實踐。此外，在某些情況下，未描 述熟知方法、程序或其他特定細節，以避免不必要地混淆由所附申請專利範圍定義之本發明之態樣。

Claims (28)

  1. 一種式I之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R 1 為-SO2CH3、-SO2CH2CH3或-CN；R 2 為-Cl或-OCH3；X係選自由以下組成之群：-H、-F及-OH；Y為一鍵；R 3 為苯基或吡啶基，各未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之成員取代：鹵基、-C1-6烷基、-C2-6炔基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-苯并噁唑基、視情況經一或多個-CH3取代之-噁烷及視情況經一或多個-F取代之-C3-6環烷基；及R 4 係選自由以下組成之群：-OC1-6烷基、-OCH2C3-6環烷基、-OC1-6鹵烷基、-C3-6環烷基及五員或六員單環雜環烷基；其中各該環烷基或雜環烷基視情況未經取代或經一或多個-F取代。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1 為-CN。
  3. 如請求項1之化合物，其中R 1 為-SO2CH3或-SO2CH2CH3。
  4. 如請求項1之化合物，其中R 2 為-OCH3。
  5. 如請求項1之化合物，其中X為-H或-F。
  6. 如請求項1之化合物，其中X為-H。
  7. 如請求項1之化合物，其中R 3 為苯基或吡啶基，各未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之成員取代：-鹵基、-C1-6烷基、-C1-6炔基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷氧基、-CN、-NO2、噁烷-4-基、2,2-二甲基噁烷-4-基及4,4-二氟環己基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R 3 為苯基或吡啶基，各未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之成員取代：-Cl、-F、-CH3、-CH2CH3、乙炔基、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-NO2、噁烷-4-基、2,2-二甲基噁烷-4-基及4,4-二氟環己基。
  9. 如請求項1之化合物，其中R 3 為1,3-苯并噁唑-6-基、2-(三氟甲基)苯基、2,3,4-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-(二氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、2-氯-4,5-二氟苯基、2-氯-4-氰基-3-乙氧基苯基、2-氯-4-氰基-3-氟苯基、2-氯-4-氰基-3-甲氧基苯基、2-氯-4-氰基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氰基-4-氟苯基、2-氰基苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基、2-甲基-4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氰基苯基、3-氟-4-(噁烷-4-基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基、4-(2,2-二甲基噁烷-4-基)苯基、4-(4,4-二氟環己基)苯基、4-(二氟甲基)-2-氟苯基、4-(二氟甲基)-3-氟苯基、4-(噁烷-4-基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-氰基苯基、4-氯苯基、4-氰基-2-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-氰基-3-甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、5-氯-2-氟苯基或苯基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R 3 為5-二氟吡啶-2-基、3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氯-5-氰基吡啶-2-基、3-氯吡啶-2-基、3-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-乙炔基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(4,4-二氟環己基)吡啶-2-基、5-(二氟甲基)吡啶-2-基、5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-甲基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或1,3-苯并噁唑。
  11. 如請求項1之化合物，其中R 4 為-OC1-6烷基、-OC1-6鹵烷基、-C3-6環烷基或4-氟噁烷-4-基。
  12. 如請求項1之化合物，其中R 4 為-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2(CH3)3、-OCH2環丙基、-OCH(CH3)(CF3)、-OCH2CF3、1-氟環丁基、3,3-二氟環丁基、環戊基、1-氟環戊基、環己基、1,4,4-三氟環己基或4-氟噁烷-4-基。
  13. 如請求項1之化合物，其中R 4 為[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基或[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基。
  14. 如請求項1之化合物，其中R 1 為-SO2CH3或-SO2CH2CH3，R 2 為-OCH3，且R 4 為-OC1-6烷基或-OC1-6鹵烷基。
  15. 如請求項1之化合物，其中R 1 為-SO2CH3或-SO2CH2CH3；R 3 為苯基或吡啶基，各未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之成員取代：鹵基、-C1-6烷基、-C2-6炔基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷氧基、-CN、-NO2、噁烷-4-基、2,2-二甲基噁烷-4-基及4,4-二氟環己基；且R 4 為-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2C(CH3)3、-OCH2環丙基、-OCH(CH3)(CF3)、[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基、[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基或-OCH2CF3。
  16. 如請求項1之化合物，其中R 3 為2-氯-4-(二氟甲基)苯基、2-氯-4- (三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、4-(噁烷-4-基)苯基、4-氰基苯基、3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基或5-(三氟甲基)吡啶-2-基；且X為-H。
  17. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基-3-[(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}氮雜環丁-1-基)羰基]苯甲腈；2-甲氧基-3-[(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}氮雜環丁-1-基)羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；4-(1-氟環丁基)-2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈；3-[(3-{二氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氮雜環丁-1-基)羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-({3-[3-乙炔基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-({3-[3-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；2-甲氧基-3-({3-[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈； 4-環戊基-2-甲氧基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈；5-氯-6-{1-[(3-氰基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯基)羰基]氮雜環丁-3-基}吡啶-3-甲腈；3-[(3-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}氮雜環丁-1-基)羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-(3,4-二氟苯基)-1-({3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}羰基)氮雜環丁烷；3-(4-氟苯氧基)-1-({3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}羰基)氮雜環丁烷；3-({3-氟-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-{[3-(3,4-二氟苯基)-3-氟氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-{[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-{[3-(4-氯苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-{[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；4-(4-氟噁烷-4-基)-3-{[3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基苯甲腈；4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基-3-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈；4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈； 3-{[3-(3,4-二氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；4-(4-氟噁烷-4-基)-3-{[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基苯甲腈；4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基-3-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈；3-{[3-(4-氯苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-{[3-(4-氯苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(4-氯苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-{[3-(吡啶-4-基氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-({3-[(4-氟苯基)甲基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈； 3-{[3-(3-氯吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-[(4-氟苯基)甲基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-(2,5-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-(2-氟-5-甲基苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-(4-氟-3-甲基苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷；3-(2,6-二甲基苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-(2-氯苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(3-甲基苯氧基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2-甲基苯氧基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-苯基氮雜環丁烷；2-甲氧基-3-(3-苯基氮雜環丁烷-1-羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈； 3-[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-[3-(4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-(3-苯基氮雜環丁烷-1-羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-[3-(4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮雜環丁烷；2-{[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)吡啶；4-{[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]氧基}吡啶；2-氯-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈； 3-({3-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(5-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(5-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(3,4-二氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(3,4-二氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-({3-氟-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(3,4-二氟苯基)-3-氟氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-{[3-(吡啶-3-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(吡啶-4-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-{[3-(吡啶-4-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-[(3-苯氧基氮雜環丁-1-基)羰基]-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈； 2-氯-3-{[3-(4-甲基苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-{[3-(4-甲基苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(4-氯苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-({3-[2-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(2-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈； 2-甲氧基-3-({3-[2-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(2-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-{[3-(吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-{[3-(4-甲氧基苯氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-{[3-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(4-氯苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-{[3-(吡啶-3-基氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈； 2-氯-3-{[3-(吡啶-3-基氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(1-氟環丁基)-2-甲氧基苯甲腈；2-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈；2-氯-3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；2-氯-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-{[3-(5-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-{[3-(5-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-({3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-({3-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈； 3-{[3-(4-氰基-3-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-({3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-({3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；2-氯-3-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(3,5-二氟吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(3-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(2-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-氯-4-{1-[(3-氰基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯基)羰基]氮雜環丁-3-基}-2-氟苯甲腈；2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈；3-{[3-(4-氯-2-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(2-氰基-4-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈； 2-甲氧基-3-({3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(1,3-苯并噁唑-6-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-(1,4,4-三氟環己基)苯甲腈；3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(1-氟環丁基)-2-甲氧基苯甲腈；2-甲氧基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{3-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷； 3-[4-(二氟甲基)-3-氟苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-[4-(二氟甲基)-2-氟苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-[2-氯-4-(二氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(4-硝基苯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(3,4,5-三氟苯基)氮雜環丁烷；4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈；3-{3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲腈；4-(3,3-二氟環丁基)-3-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基苯甲腈；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2,4,5-三氟苯基)氮雜環丁烷； 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2,3,4-三氟苯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2,3,5-三氟苯基)氮雜環丁烷；3-(2,3-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；2-甲氧基-3-{3-[4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{3-[4-(2,2-二甲基噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-{3-[4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；4-(1-氟環丁基)-2-甲氧基-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈；3-{3-[3-氟-4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷；4-乙氧基-2-甲氧基-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈；2-甲氧基-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈；3-[4-(4,4-二氟環己基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷； 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷；2-氯-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{3-[5-(4,4-二氟環己基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{3-[5-(4,4-二氟環己基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(環丙基甲氧基)-2-甲氧基苯甲腈；3-{[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-氯-4-{1-[(3-氰基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯基)羰基]氮雜環丁-3-基}-2-甲氧基苯甲腈；3-氯-4-[1-(3-氰基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-2-乙氧基苯甲腈；3-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；1-({3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}羰基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-(3,4-二氟苯氧基)-1-({3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}羰基)氮雜環丁烷； 2-甲氧基-3-[(3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氮雜環丁-1-基)羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-(3,5-二氟苯基)-1-({3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}羰基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶；5-(二氟甲基)-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]吡啶；3-氯-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-(4-氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-氟-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶；3-氯-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶；3-乙炔基-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶；3-(4-氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；4-(1-氟環戊基)-2-甲氧基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈； 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-苯氧基氮雜環丁烷；3-(3,4-二氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-(3,5-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；4-(1-氟環戊基)-2-甲氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈；3-(3,4-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-(3-氯苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-(4-氯苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷；3-(2,6-二氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-(2,4-二氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-(2,5-二氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-(2,3-二氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷； 3-(3-氟苯氧基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈；3-{3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-環戊基-2-甲氧基苯甲腈；4-環戊基-3-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基苯甲腈；4-環戊基-2-甲氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈；4-環戊基-2-甲氧基-3-[3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯甲腈；2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；3-氯-2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；3-氟-2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；3-(3,4-二氟苯基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷；1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷；3-(4-氯苯氧基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷； 3-(2,4-二氟苯氧基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷；1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮雜環丁烷；3-(4-氯苯氧基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷；1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷；3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷；1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]-3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮雜環丁烷；1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]-3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮雜環丁烷；3-(2,4-二氟苯氧基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷；3-(3,4-二氟苯基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷；2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；3-氯-2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；3-氟-2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；5-氯-2-({1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}氧基)吡啶； 5-氯-2-{[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]氧基}吡啶；3-氯-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]吡啶；1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-氯-4-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]苯甲腈；3-氯-4-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}苯甲腈；1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲磺醯基-2-甲氧基苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-氯-2-{1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲磺醯基-2-甲氧基苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲磺醯基-2-甲氧基苯甲醯基]-3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮雜環丁烷；1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲磺醯基-2-甲氧基苯甲醯基]-3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮雜環丁烷；1-[3-(乙磺醯基)-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-氯-2-{1-[3-(乙磺醯基)-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；1-[3-(乙磺醯基)-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮雜環丁烷；1-[3-(乙磺醯基)-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮雜環丁烷； 6-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-1,3-苯并噁唑；6-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-1,3-苯并噁唑；6-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-1,3-苯并噁唑；6-{1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲磺醯基-2-甲氧基苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-1,3-苯并噁唑；6-{1-[3-(乙磺醯基)-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-1,3-苯并噁唑；3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-(3-氯-2-氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-氯-2-(1-{3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}氮雜環丁-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶；及2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；及其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：4-(1-氟環丁基)-2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈； 3-[(3-{二氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氮雜環丁-1-基)羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-({3-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-({3-[3-乙炔基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-({3-[3-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；2-甲氧基-3-({3-[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；4-環戊基-2-甲氧基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈；5-氯-6-{1-[(3-氰基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯基)羰基]氮雜環丁-3-基}吡啶-3-甲腈；3-(3,4-二氟苯基)-1-({3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}羰基)氮雜環丁烷；3-({3-氟-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-{[3-(3,4-二氟苯基)-3-氟氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈； 3-{[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-{[3-(4-氯苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-{[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；4-(4-氟噁烷-4-基)-3-{[3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基苯甲腈；4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基-3-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈；4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基-3-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(4-氯苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(3-氯吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-(2,5-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷； 3-(2-氟-5-甲基苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-苯基氮雜環丁烷；2-甲氧基-3-(3-苯基氮雜環丁烷-1-羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-[3-(4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-(3-苯基氮雜環丁烷-1-羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-[3-(4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-({3-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(5-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈； 2-氯-3-{[3-(5-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-({3-氟-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(3,4-二氟苯基)-3-氟氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-{[3-(吡啶-3-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(吡啶-4-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-{[3-(吡啶-4-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(4-氯苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-({3-[2-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈； 2-氯-3-{[3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(2-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-{[3-(吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[2-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(2-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-{[3-(吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-{[3-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(4-氯苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(3,5-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈； 3-{[3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(1-氟環丁基)-2-甲氧基苯甲腈；2-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈；2-氯-3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；2-氯-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-{[3-(5-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-{[3-(5-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-氯-3-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲腈；3-({3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-({3-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈； 3-{[3-(4-氰基-3-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-({3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-({3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；2-氯-3-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(3,5-二氟吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(3-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(2-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-氯-4-{1-[(3-氰基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯基)羰基]氮雜環丁-3-基}-2-氟苯甲腈；2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈；3-{[3-(4-氯-2-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(2-氰基-4-氟苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈； 2-甲氧基-3-({3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(1,3-苯并噁唑-6-基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-(1,4,4-三氟環己基)苯甲腈；3-{[3-(2-氯-4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(1-氟環丁基)-2-甲氧基苯甲腈；2-甲氧基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{3-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷； 3-[4-(二氟甲基)-3-氟苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-[4-(二氟甲基)-2-氟苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-(2-氯-4-氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-[2-氯-4-(二氟甲基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(4-硝基苯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(3,4,5-三氟苯基)氮雜環丁烷；4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈；3-{3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯甲腈；4-(3,3-二氟環丁基)-3-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基苯甲腈；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2,4,5-三氟苯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2,3,4-三氟苯基)氮雜環丁烷； 1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-(2,3,5-三氟苯基)氮雜環丁烷；3-(2,3-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；2-甲氧基-3-{3-[4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{3-[4-(2,2-二甲基噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-{3-[4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；4-(1-氟環丁基)-2-甲氧基-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈；3-{3-[3-氟-4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷；2-氯-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-氯-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；4-乙氧基-2-甲氧基-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈；2-甲氧基-3-{3-[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-(丙-2-基氧基)苯甲腈； 3-[4-(4,4-二氟環己基)苯基]-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-{3-[5-(4,4-二氟環己基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-{3-[5-(4,4-二氟環己基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[4-(噁烷-4-基)苯基]氮雜環丁烷；3-{[3-(4-氰基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-4-(環丙基甲氧基)-2-甲氧基苯甲腈；3-{[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)氮雜環丁-1-基]羰基}-2-甲氧基-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；3-氯-4-{1-[(3-氰基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯基)羰基]氮雜環丁-3-基}-2-甲氧基苯甲腈；3-氯-4-[1-(3-氰基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-2-乙氧基苯甲腈；3-[3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-甲氧基-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；1-({3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}羰基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-(3,5-二氟苯基)-1-({3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}羰基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷； 2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶；5-(二氟甲基)-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]吡啶；3-氯-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-氟-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶；3-氯-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶；3-乙炔基-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶；4-(1-氟環戊基)-2-甲氧基-3-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈；3-(3,5-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；4-(1-氟環戊基)-2-甲氧基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基}苯甲腈；3-(3,4-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；4-(4-氟噁烷-4-基)-2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)苯甲腈； 3-{3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-4-環戊基-2-甲氧基苯甲腈；4-環戊基-3-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-羰基}-2-甲氧基苯甲腈；2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；3-氯-2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；3-氟-2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；3-(3,4-二氟苯基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷；1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-(3,4-二氟苯基)-1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁烷；2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；3-氯-2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；3-氟-2-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；3-氯-2-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]吡啶；1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷； 3-氯-4-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]苯甲腈；3-氯-4-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}苯甲腈；1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲磺醯基-2-甲氧基苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-氯-2-{1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲磺醯基-2-甲氧基苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；1-[3-(乙磺醯基)-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷；3-氯-2-{1-[3-(乙磺醯基)-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-5-(三氟甲基)吡啶；6-[1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁-3-基]-1,3-苯并噁唑；6-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-1,3-苯并噁唑；6-{1-[3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-1,3-苯并噁唑；6-{1-[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲磺醯基-2-甲氧基苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-1,3-苯并噁唑；6-{1-[3-(乙磺醯基)-2-甲氧基-6-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]氮雜環丁-3-基}-1,3-苯并噁唑；3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-(3-氯-2-氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷； 3-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲醯基)氮雜環丁烷；3-氯-2-(1-{3-甲磺醯基-2-甲氧基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯甲醯基}氮雜環丁-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶；2-甲氧基-3-({3-[4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁-1-基}羰基)-4-{[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲腈；及其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其包含：醫藥學上可接受之賦形劑；及有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中R 1 為-SO2CH3、-SO2CH2CH3或-CN；R 2 為-Cl或-OCH3；X係選自由以下組成之群：-H、-F、-C1-3烷基及-OH；Y為一鍵；R 3 為苯基或吡啶基，各未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之成員取代：鹵基、-C1-6烷基、-C2-6炔基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷氧基、-CN、-NO2、視情況經一或多個-CH3取代之噁烷及視情況經一或多個-F取代之-C3-6環烷基；噻唑及苯并噁唑；及 R 4 係選自由以下組成之群：-OC1-6烷基、-OCH2C3-6環烷基、-OC1-6鹵烷基、-C3-6環烷基及-五員或六員單環雜環烷基；其中各環烷基或雜環烷基成員視情況未經取代或經一或多個-F取代。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其包含：醫藥學上可接受之賦形劑；及治療有效量之式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
  21. 如請求項19之醫藥組合物，其包含：醫藥學上可接受之賦形劑；及治療有效量之式(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
  22. 一種醫藥組合物，其包含：醫藥學上可接受之賦形劑；及有效量之至少一種如請求項18之化合物。
  23. 一種至少一種如請求項1之化合物之用途，其用於製造供治療罹患或診斷有GlyT1活性介導病症之個體的藥物。
  24. 如請求項23之用途，其中R 2 為-OCH3。
  25. 一種至少一種如請求項1之化合物之用途，其用於製造供調節GlyT1活性之藥物。
  26. 如請求項23之用途，其中該GlyT1係於人類個體中。
  27. 一種如請求項1之化合物之用途，其用於製造供治療神經病症之藥物， 其中該神經病症係選自由以下組成之群：中樞神經系統(CNS)病症；發展病症；精神分裂症譜系或精神病症；抑鬱症；焦慮症；強迫症；解離症；破壞性、衝動控制或品行障礙；創傷或壓力相關病症；餵食或飲食障礙；睡眠-覺醒障礙；性功能障礙；物質相關或成癮障礙；及人格障礙。
  28. 如請求項27之用途，其中該用途係針對與該神經病症相關之認知缺陷。
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