ES2392105T3 - Inhibidores de GlyT-1 - Google Patents

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ES2392105T3 ES07802709T ES07802709T ES2392105T3 ES 2392105 T3 ES2392105 T3 ES 2392105T3 ES 07802709 T ES07802709 T ES 07802709T ES 07802709 T ES07802709 T ES 07802709T ES 2392105 T3 ES2392105 T3 ES 2392105T3
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Synese Jolidon
Robert Narquizian
Emmanuel Pinard
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Abstract

Compuestos de la fórmula generalen la queR1 es arilo o heteroarilo, dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-7, alcoxiC1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, ciano, amino, di-(alquilo C1-7)-amino omorfolinilo;R2 es alquilo C1-7, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo o -(CH2)n-cicloalquilo, dichos grupos arilo o heteroarilo estánopcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7,ciano y alcoxi C1-7;R3 es hidrógeno o alquilo C1-7;R4 es arilo o heteroarilo, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, dichos arilo y heteroariloestán opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquiloC1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7;X es un enlace;n es el número 0, 1 ó 2;o a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, con la excepción de:4-metoxi-N-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]-N-fenil-benzamida,4-cloro-N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida,N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida,4-metil-N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida,N-[2-[(2,4-dimetoxifenil)amino]-2-oxoetil]-N-[(2-fluorfenil)metil]-bencenoacetamida,4-cloro-N-fenil-N-fenylcarbamoilmetil-benzamida yN-metil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida.

Description

Inhibidores de GlyT-1
5 La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I O R4 R1
N
R3X
N
R2
O
I
en la que
R1 es arilo o heteroarilo, dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo Inferior,
alcoxi Inferior Inferior, alquilo Inferior sustituido por halógeno, alcoxi Inferior Inferior sustituido por halógeno, ciano,
amino, di-(alquilo Inferior)-amino o morfolinilo;
R2 es alquilo Inferior, –(CH2)n-arilo, –(CH2)n-heteroarilo o –(CH2)n-cicloalquilo, dichos grupos arilo o heteroarilo están
opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo Inferior,
ciano y alcoxi Inferior;
R3 es hidrógeno o alquilo Inferior;
15 R4 es arilo o heteroarilo, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo Inferior sustituido por halógeno, alcoxi Inferior sustituido por halógeno, alquilo Inferior; X es un enlace; n es el número 0, 1 ó 2;
o a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, con la excepción de: 4-metoxi-N-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]-N-fenil-benzamida, 4-cloro-N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, 4-metil-N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida,
25 N-[2-[(2,4-dimetoxifenil)amino]-2-oxoetil]-N-[(2-fluorfenil)metil]-bencenoacetamida, 4-cloro-N-fenil-N-fenylcarbamoilmetil-benzamida y N-metil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida.
Estos compuestos se han descrito en: Organic and Bio-Organic Chemistry 7, 909-13, 1972, en un proceso de ciclación de a-acilamino-ácidos.
C.W. Linsley describe en Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6,1893-96 a sumario de estructuras de sacrosina - y no-sacrosina conocidas derivados de inhibidores de GlyT1, que son diferentes de los compuestos del presente invento.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, a composiciones farmacéuticas que los 35 contienen y a su utilización para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.
Se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2).
La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2000). Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la
45 “hiperactividad dopaminérgica” que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp. Opin. Ther. Targets 5(4), 507-518, 2001; Nakazato, A. y Okuyama, S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1), 75-98, 2000). Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatry 174 (supl. 28), 44-51, 1999).
A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina), que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas
55 positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol. Psychiatry 45, 668-679, 1999). Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 presentan anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando al modelo en el que la actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell 98, 427-236, 1999).
La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de receptor de NMDA, desempeña un papel crucial en la plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria, de modo que los receptores de NMDA parece que sirven como palanca gradual para abrir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Hebb, D.O., The organization of behavior, Wiley, NY, 1949; Bliss, T.V. y Collingridge, G.L., Nature 361, 31-39, 1993). Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de la NMDA presentan una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior para el aprendizaje y la memoria (Tang, J.P. y col., Nature 401, 63-69, 1999).
Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, cabría suponer que la mejora de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor de NMDA, producirá efectos no solo antipsicóticos, sino también de mejora cognitiva.
Se sabe que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, fijando los receptores de glicina sensibles a la estricnina e influyen en la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial del glutamato para la función de receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA). El glutamato se libera de un modo dependiente de la actividad en los terminales sinápticos, mientras que la glicina está aparentemente presente en un nivel más constante y parece que modula/controla el receptor en su respuesta al glutamato. Una de las vías más eficaces de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir en su reabsorción en las sinapsis. Los transportadores neurotransmisores, cuando se eliminan los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su vida útil extracelular y, de este modo, modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov, R.R. y col., Trends in Pharm. Sci. 23(8), 367-373, 2002).
Los transportadores de glicina, que forman parte del grupo del sodio y del cloruro de neurotransmisores transportadores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y en el mantenimiento de una baja concentración extracelular de glicina por reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y envolviendo procesos gliales finos.
Se han clonado dos genes distintos de transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) de cerebro de mamífero, que permiten obtener transportadores con una homología del ~50 % en la secuencia de aminoácidos. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de un empalme alternativo y del uso de un promotor alternativo (1a, 1b, 1c y 1d). Solamente se han encontrado dos de tales isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-1a y GlyT-1b). El GlyT-2 presenta también un cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas del GlyT-2 (2a y 2b) en cerebros de roedores. Se sabe que el GlyT-1 está ubicado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GlyT-2 es específico del SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se ha encontrado no solo en zonas correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también en zonas exteriores a los mismos, en las que se postula que intervienen en la modulación de la función del receptor del NMDA (López-Corcuera, B. y col., Mol. Mem. Biol. 18, 13-20, 2001). Por lo tanto, una estrategia para mejorar la actividad de los receptores de NMDA consiste en elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores del NMDA sináptico inhibiendo el transportador de la GlyT-1 (Bergereon, R. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 1573015734, 1998; Chen, L. y col., J. Neurophysiol., 89 (2), 691-703, 2003).
Los inhibidores de transportadores de glicina son idóneos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados patológicos implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001), los trastornos del ánimo psicótico, por ejemplo los trastornos depresivos graves, los trastornos de ánimo asociados con trastornos psicóticos, por ejemplo la manía o depresión aguda asociada con trastornos bipolares y los trastornos de ánimo asociados con la esquizofrenia, (Pralong, E.T. y col., Prog. Neurobiol. 67, 173-202, 2002), los trastornos autistas (Carlsson, M.L., J. Neural. Transm. 105, 525-535, 1998), los trastornos cognitivos, tales como demencias, incluida la demencia resultante de la edad y la demencia senil del tipo Alzheimer, los trastornos de memoria en animales mamíferos, incluidos los humanos, los trastornos por déficit de atención y el dolor (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001).
Por consiguiente, una mayor activación de los receptores de NMDA mediante la inhibición del GlyT-1 conduce a agentes que pueden tratar la psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades, en las que están alterados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer. Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula general I propiamente dichos, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de los receptores del NMDA mediante la inhibición del Glyt-1, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según con la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I para el control o prevención de enfermedades tales como la psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades en las que están alterados los procesos cognitivos, tales como los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la esquizofrenia, el trastorno cognitivo y la enfermedad de Alzheimer.
Además, la invención abarca todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término “alquilo Inferior” indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 - 4 átomos de carbono.
El término “cicloalquilo” indica un anillo saturado o parcialmente saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo.
El término “halógeno” indica cloro, yodo, flúor y bromo.
El término “arilo” indica un resto hidrocarburo cíclico aromático monovalente, que tiene uno o más anillos fusionados, de los cuales por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo fenilo o naftilo.
El término “heteroarilo, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática” indica un resto hidrocarburo cíclico aromático, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, por ejemplo el piridilo, quinoxalinilo, dihidrobenzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo o isotiazolilo.
El término “alquilo Inferior sustituido por halógeno” indica un resto alquilo Inferior ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de halógeno, por ejemplo los restos siguientes: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 o CH(CH2F)CH2F.
El término “alcoxi Inferior” indica un resto alquilo, dicho resto alquilo inferior tiene el significado definido antes, pero está unido a través de un átomo de oxígeno.
El término “alcoxi Inferior sustituido por halógeno” indica un grupo alcoxi, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un halógeno ya definido antes.
El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido ptoluenosulfónico.
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención son aquellos, en los que R1 y R4 son, ambos, arilo monosustituido, con preferencia fenilo sustituido por halógeno, por ejemplo los compuestos siguientes: 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,6-difluor-bencil)-benzamida, 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,3-difluor-bencil)-benzamida, 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2-fluor-bencil)-benzamida, 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida, 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2-metoxi-bencil)-benzamida, 4-cloro-N-(3-cloro-bencil)-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-benzamida o 4-cloro-N-(2-cloro-bencil)-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-benzamida.
Otros compuestos preferidos son aquellos, en los que R1 y R4 son, ambos, arilo monosustituido, en los que R1 es con preferencia fenilo sustituido metoxi y R4 es con preferencia fenilo sustituido por halógeno, por ejemplo los compuestos siguientes: N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,6-difluor-bencil)-4-metoxi-benzamida o N-(3-cloro-bencil)-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxi-benzamida.
Son también compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención aquellos, en los que R1 es heteroarilo, con preferencia benzotiofenilo, por ejemplo los compuestos siguientes: (2-cloro-bencil)-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)-metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, (2-cloro-bencil)-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, (3,5-difluor-bencil)-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, [(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-(2,6-difluor-bencil)-amida del ácido benzo[b]tio-feno-2-carboxílico, [(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-(2,3-difluor-bencil)-amida benzo[b]tiofeno-2-carboxílico o [(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-(3,5-difluor-bencil)-amida del ácidobenzo[b]-tiofeno-2-carboxílico.
Son también compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención aquellos, en los que R1 y R4 son arilo monosustituido, con preferencia fenilo sustituido por halógeno para R1 y fenilo sustituido por CF3 para R4, por ejemplo el compuesto siguiente: N-(2-cloro-bencil)-4-fluor-N-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)-metil]-benzamida.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, dicho proceso consiste en
a) hacer reaccionar compuesto de la fórmula R3
O
5 III con un compuesto de la fórmula
R2-NH2 II y con un compuesto de la fórmula 10 OR1 X
Cl
IV
en presencia de N-etildiisopropilamina
15 para obtener un compuesto de la fórmula
en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
20 b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R4
con un compuesto de la fórmula O R1 X
Cl
IV en presencia de trietilamina 25 para obtener un compuesto de la fórmula
en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
30 NHR3R4 IX con un compuesto de la fórmula O
para obtener un compuesto de la fórmula O R4
en presencia de N-etildiisopropilamina y HATU [hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronio], en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula O R1 X
Cl
IV para obtener un compuesto de la fórmula
10 Alquilo O
en presencia de trietilamina,
15 en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base idónea, por ejemplo el 20 hidróxido sódico o potásico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico o el amoníaco.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a las variantes de A a E del proceso, con arreglo a los siguientes esquemas y con arreglo a los ejemplos de trabajo 1 -128. El ejemplo 118 no está abarcado por el presente alcance de la fórmula I.
25 Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse con arreglo a métodos conocidos.
Procedimiento A Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 34 (N-fenil-N-(p-tolilcarbamoil-metil)-6-tri30 fluormetil-nicotinamida). R3
O R3
O
N
DIPEA, THF R1
R4 R1
N
R2-NH2 + Br
+
R4
X
N
Cl reflujo
II OIII X IV R2 I
O A un compuesto de la fórmula III, por ejemplo la 2-bromo-N-(4-metil-fenil)-acetamida en THF, se le añade un compuesto de la fórmula II, por ejemplo la anilina, y N-etildiisopropilamina y un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo cloruro de 6-trifluormetil-nicotinoílo y se agita la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante una 35 noche. Después se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica por métodos convencionales.
Procedimiento B Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 30: N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-fenil3-trifluormetil-benzamida.
R3 N
DIPEA, THF, R3
R4BrR2reflujo, una noche R2 N
NNH2 + R4O III H O
II V
R3 OR3
O TEA, THF R1 R2
NR1 R4N t.amb., 30 min X NR4 +N X Cl
R2H O IO V IV
Paso 1: Compuesto de la fórmula V A un compuesto de la fórmula III, por ejemplo la 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)-acetamida en THF, se le añade un compuesto de la fórmula II, por ejemplo la anilina, y N-etildiisopropilamina y se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se filtra la sal precipitada y se concentra con vacío el líquido filtrado. Se purifica el residuo por métodos convencionales.
Paso 2: Compuesto de la fórmula I A un compuesto de la fórmula V, por ejemplo la N-(3,4-dicloro-fenil)-2-fenilamino-acetamida en THF, se le añade la trietilamina y un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo cloruro de 3-trifluormetilbenzoílo y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla se le añade agua hasta que se forma un precipitado y se agita la mezcla durante 5 minutos. Se aísla el precipitado por filtración y se lava.
Procedimiento C Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 30: la 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]N-(2-fluor-bencil)-benzamida
O
O
OO
O R1
O
R1 X
+ HN X
N R2VI R2 VII Cl
IV
OHO
OO
OO R1 R1 X NX N R2
R2 VII VIII
R3 O
N
R4OHO O
O R4 R1
R1 NHR3+ X NX N R2 IIX R2 VIII
Paso 1: Compuesto de la fórmula VII A un compuesto de la fórmula VI, por ejemplo el (2,6-dicloro-bencilamino)-acetato de etilo en suspensión en THF, se le añade la trietilamina y un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo el cloruro de 4-metoxibenzoílo, y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 10 min. Pasado este tiempo se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan, se concentran con vacío y se purifican.
Paso 2: Compuesto de la fórmula VIII A un compuesto de la fórmula VII, por ejemplo la N-(3,4-dicloro-fenil)-2-fenilamino-acetamida en etanol, se le añade NaOH y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas. Pasado este tiempo se neutraliza la mezcla reaccionante por adición de HCl y se elimina el etanol por evaporación. Al residuo se le añaden agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan de nuevo con agua, se secan y se concentran con vacío.
Paso 3: Compuesto de la fórmula I
A una solución de un compuesto de la fórmula IX, por ejemplo la 3-cloroanilina en DMF, se le añade la N-etildiiopropilamina, un compuesto de la fórmula VIII, por ejemplo el ácido [(2,6-dicloro-bencil)-(4-metoxi-benzoil)-amino]acético y HATU y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua hasta que se forma un precipitado, se aísla el precipitado por filtración y se lava con una mezcla de agua y etanol, obteniéndose el compuesto epigrafiado.
Procedimiento D Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 1: la 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N(2,6-difluor-bencil)-benzamida.
R3
R2NH2 + II
Cl R4N R3 + III-1O R1 Cl O X IV TEA, DMF, rt NX O O R1 R2 N R4 I
A un compuesto de la fórmula III-1, por ejemplo la N-1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida en DMF, se le añade un compuesto de la fórmula II, por ejemplo la 2,6-difluorbencilamina, y trietilamina y un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo el cloruro de 4-clorobenzoílo. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 min y se purifica.
Procedimiento E Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 97: la N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-Nisobutil-4-metoxi-benzamida.
Paso 1: bromhidrato de un compuesto de la fórmula V-1 A una solución de un compuesto de la fórmula III, por ejemplo la 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)-acetamida en diclorometano, se le añade lentamente a 0°C la isobutilamina en diclorometano. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y después se agita durante 24 horas más. Se filtra la sal y se concentra con vacío el líquido filtrado. Después se purifica el residuo.
Paso 2: Compuesto de la fórmula I-1. A una solución de un compuesto de la fórmula V-1, por ejemplo el bromhidrato de la N-(3,4-dicloro-fenil)-2-isobutilamino-acetamida en THF, se le añade lentamente una solución de la trietilamina en THF y una solución de un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo el cloruro de 4-metoxibenzoílo en THF, y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añade agua a la mezcla reaccionante, se aísla el precipitado por filtración y se purifica.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado en concreto que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1).
Los compuestos se investigan con arreglo a los métodos que se describen seguidamente. Soluciones y materiales Medio DMEM completo: mezcla nutriente F-12 (Gibco Life-technologies), suero fetal bovino (FBS) al 5 %, (Gibco Life technologies), penicilina/estreptomicina al 1 % (Gibco Life technologies), higromicina: 0,6 mg/ml (Gibco Life technologies), glutamina 1 mM (Gibco Life technologies)
Tampón de absorción (UB): NaCl 150 mM, Hepes-tris 10 mM, pH 7,4, CaCl2 1 mM, KCl 2,5 mM, MgSO4 2,5 mM, (+)D-glucosa 10 mM. Células Flp-inTM-CHO (Invitrogen nº de catálogo: R758-07) transfectadas de forma estable con cDNA de mGlyT-1b.
Ensayo de inhibición de la absorción de glicina (mGlyT-1b) En el día 1 se depositan en placas de cultivo de 96 hoyos las células de mamífero (Flp-inTM-CHO), transfectadas con cDNA de mGlyT-1b, con una densidad de 40.000 células/hoyo en medio F-12 completo, sin higromicina. En el día 2, se aspira el medio y se lavan las células dos veces con tampón de absorción (UB). A continuación se incuban las
5 células a 22ºC durante 20 min (i) sin competidor potencial, (ii) con glicina no radiactiva 10 mM, o (iii) con una concentración de un inhibidor potencial. Se utiliza un abanico de concentraciones del potencial inhibidor para generar datos para calcular la concentración de inhibidor que provoca un efecto del 50 % (p.ej. IC50, la concentración de competidor que inhibe en un 50 % la absorción de la glicina). Después se añade de inmediato una solución que contiene la glicina-[H3] 60 nM (11-16 Ci/mmoles) y glicina no radiactiva 25 μM. Se incuban las placas con agitación
10 suave y se interrumpe la reacción pos aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con UB enfriado con hielo. Se lisan las células con el líquido de centelleo, se agitan durante 3 horas y se realiza el recuento de la radiactividad de las células en un contador de centelleo.
Los compuestos descritos en los ejemplo 1-128 han arrojado valores de IC50 <1,0 μM. Los datos preferidos de IC50 15 (<0,4 μM) de los compuestos 1-128 se recogen en la tabla 1.
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o
20 blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales 25 soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales y similares. Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los materiales soportes idóneos para la producción de
30 soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes,
35 humectantes y emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
40 un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para su producción que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes.
45 Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son aquellas que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la esquizofrenia, del trastorno cognitivo y de la enfermedad de Alzheimer.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales
50 en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación de 0,01 a 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I al día, o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria podrá administrarse en una dosis única o dividirse en varias subdosis, y, además, podrá rebasarse el límite superior indicado, si se considera indicado.
55 Formulación de tabletas (granulación húmeda): Procedimiento de fabricación:
Elem.
Ingrediente mg/tableta
5 mg
25 mg 100mg 500mg
1.
compuesto de la fórmula I 5 25 100 500
2.
lactosa anhidra DTG 125 105 30 150
3.
Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.
celulosa microcristalina 30 30 30 150
5.
estearato magnésico 1 1 1 1
total
167 167 167 831
1.
Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2.
Se seca el granulado a 50°C.
3.
Se pasa el granulado por un molino idóneo.
4.
Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
Formulación de cápsulas:
Elem.
Ingrediente mg/cápsula
5 mg
25 mg 100mg 500mg
1.
compuesto de la fórmula I 5 25 100 500
2.
lactosa hidratada 159 123 148 ---
3.
almidón de maíz 25 35 40 70
4.
talco 10 15 10 25
5.
estearato magnésico 1 2 2 5
total
200 200 300 600
Procedimiento de fabricación:
10 1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2.
Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3.
Se envasa en cápsulas adecuadas. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero sin limitarla. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados.
15 Procedimiento A Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 34, la N-fenil-N-(p-tolilcarbamoil-metil)-6trifluormetil-nicotinamida.
20 A la 2-bromo-N-(4-metil-fenil)-acetamida (100 mg) en THF (3,0 ml) se le añade la anilina (41 mg), la Netildiisopropilamina y cloruro de 6-trifluormetil-nicotinoílo (110 mg), se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (127 mg, 70%).
25 Procedimiento B Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 30, la N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-Nfenil-3-trifluormetil-benzamida
Paso 1: N-(3,4-dicloro-fenil)-2-fenilamino-acetamida
30 A la 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)-acetamida (2 g) en THF (80 ml) se le añaden la anilina (41 mg) y la N-etildiisopropilamina y se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se filtra la sal precipitada y se concentra con vacío el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (1,3 g, de p.f. = 110-112°C).
35 Paso 2: N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-fenil-3-trifluormetil-benzamida A la N-(3,4-dicloro-fenil)-2-fenilamino-acetamida (73 mg) en THF (3,1 ml) se le añaden la trietilamina (52 μl) y el cloruro de 3-trifluormetilbenzoílo (62 mg) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade agua a la mezcla hasta que se forma un precipitado y se agita la mezcla durante 5 minutos. Se aísla el precipitado por filtración y se lava con una mezcla de agua-etanol (1:1), obteniéndose el compuesto
40 epigrafiado en forma de sólido blanco (64 mg, de p.f. = 130-132°C).
Procedimiento C Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 30, la 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]N-(2-fluor-bencil)-benzamida
45 Paso 1: N-(3,4-dicloro-fenil)-2-fenilamino-acetamida Al (2,6-dicloro-bencilamino)-acetato de etilo (100 mg) en suspensión en THF (5 ml) se le añaden la trietilamina (0,08 ml) y el cloruro de 4-metoxibenzoílo (78 mg) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 10 min. Pasado este tiempo se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se
50 reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se concentran con vacío y se purifican por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (128 mg). EM (m/e) = 396,3 (M+H+).
Paso 2: ácido [(2,6-dicloro-bencil)-(4-metoxi-benzoil)-amino]-acético A la N-(3,4-dicloro-fenil)-2-fenilamino-acetamida en etanol (10 ml) se le añade NaOH 1N (0,38 μl) y se agita la
55 mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas. Pasado este tiempo se neutraliza la mezcla reaccionante por adición de HCl 3N y se elimina el etanol por evaporación. Al residuo se le añaden más agua y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan de nuevo con agua, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (90 mg). EM (m/e) = 366,0 (M-H).
Paso 3: 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2-fluor-bencil)-benzamida
5 A una solución de 3-cloroanilina (20 mg) en DMF (1,5 ml) se le añaden la N-etildiisopropilamina (137 μl), el ácido [(2,6-dicloro-bencil)-(4-metoxi-benzoil)-amino]-acético (58 mg) y HATU (Across 365312) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua hasta que se forma un precipitado, se aísla el precipitado por filtración y se lava con una mezcla de agua y etanol (2:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (35 mg). EM (m/e) = 479,2 (M+H+).
10 Procedimiento D Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 1, la 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N(2,6-difluor-bencil)-benzamida.
15 A la N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida (61 mg) en DMF (1 ml) se le añaden la 2,6-difluorbencilamina (38 mg), la trietilamina (0,1 ml) y el cloruro de 4-clorobenzoílo (58 mg), se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 min y después se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (55 mg), EM (m/e) = 447,0 (M-H).
20 Procedimiento E Se aplica este procedimiento para obtener el compuesto del ejemplo 97, la N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-Nisobutil-4-metoxi-benzamida.
Paso 1: N-(3,4-dicloro-fenil)-2-isobutilamino-acetamida bromhidrato
25 A una solución de la 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)-acetamida (0,1 g) en diclorometano (80 ml) se le añade lentamente a 0°C la isobutilamina (52 mg) en diclorometano. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas más. Se filtra la sal y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (0,1 g). EM
30 (m/e) = 357,1 (M+H+).
Paso 2: N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-isobutil-4-metoxi-benzamida. A una solución del bromhidrato de la N-(3,4-dicloro-fenil)-2-isobutilamino-acetamida (0,090 g) en THF se le añaden lentamente una solución de trietilamina (0,064 mg) en THF (5 ml) y una solución de cloruro de 4-metoxibenzoílo (47
35 mg) en THF (5 ml) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añade agua a la mezcla reaccionante, se aísla el precipitado por filtración y se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (78 mg). EM (m/e) = 409,2 (M-H, 100%).
Para la obtención de los compuestos de la fórmula I se han empleado los siguientes materiales de partida: 40 Tabla 1
Ej.
Procedimiento Amina/ anilina Cloro-amida o bromo-amida Cloruro de acilo
1
D 2,6-difluorbencilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
2
D 3,4-difluorbencilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
3
D 3,5-difluorbencilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
4
D 2,3-difluorbencilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
5
D 2,4-difluorbencilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
6
D 2,5-difluorbencilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
7
D 4-fluorbencilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
8
D 3-fluorbencilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
9
D 2-fluorbencilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
10
D tiofen-3-il-metilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-metoxibenzoílo
Ej.
Procedimiento Amina/ anilina Cloro-amida o bromo-amida Cloruro de acilo
11
D 2,6-difluorbencilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-metoxibenzoílo
12
D 3,5-diclorobencilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-metoxibenzoílo
1314
D D 2,6-diclorobencilamina 3-clorobencilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-metoxibenzoílo cloruro de 4-metoxibenzoílo
15
D bencilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-fluorbenzoílo
16
D bencilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
17
D tiofen-2-il-metilamina N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
1819
D C tiofen-2-il-metilamina(2,6-dicloro-bencilamino)acetato de etilo N1-(3-clorofenil)-2-cloroacetamida 3-cloro-anilina cloruro de 4-metoxibenzoílo cloruro de 4-metoxibenzoílo
20
D 3-fluoranilina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 4-metoxibenzoílo
21
D 2-fluoranilina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 4-metoxibenzoílo
22
B anilina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 4-metoxibenzoílo
23
C fenilamino-acetato de etilo 3-cloro-2-fluoranilina cloruro de 4-metoxibenzoílo
24
C fenilamino-acetato de etilo 5-amino-2,2-difluor-1,3benzodioxol cloruro de 4-metoxibenzoílo
25
C fenilamino-acetato de etilo 3-(trifluormetoxi)anilina cloruro de 4-metoxibenzoílo
26
C fenilamino-acetato de etilo m-toluidina cloruro de 4-metoxibenzoílo
27
C fenilamino-acetato de etilo 3-aminobenzotrifluoruro cloruro de 4-metoxibenzoílo
28
C fenilamino-acetato de etilo 3-cloroanilina cloruro de 4-metoxibenzoílo
29
C fenilamino-acetato de etilo 3-metoxibenzonitrilo cloruro de 4-metoxibenzoílo
30
B anilina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 3-trifluormetilbenzoílo
31
B anilina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 3-cianobenzoílo
32
B anilina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 2-metoxibenzoílo
33
B anilina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 3-metilbenzoílo
34
A anilina 2-bromo-N-(4-metil-fenil)acetamida cloruro de 6-trifluormetilnicotinoílo
35
B anilina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 3-clorobenzoílo
36
A anilina 2-bromo-N-(4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 6-trifluormetilnicotinoílo
37
B anilina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 6-trifluormetilnicotinoílo
38
B anilina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 4-cianobenzoílo
39
B anilina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 2-fluorbenzoílo
40
B anilina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 3-fluorbenzoílo
Ej.
Procedimiento Amina/ anilina Cloro-amida o bromo-amida Cloruro de acilo
41
B anilina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 4-metoxibenzoílo
42
B anilina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 4-fluorbenzoílo
4344
D D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-trifluormetil-fenil)acetamida 2-cloro-N-(3-trifluormetil-fenil)acetamida cloruro de 3-metilbenzoílo cloruro de 6-trifluormetilnicotinoílo
45
D 3,5-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-trifluormetil-fenil)acetamida cloruro de 3-clorobenzoílo
46
D 3,5-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-trifluormetil-fenil)acetamida cloruro de 6-trifluormetilnicotinoílo
47
D 3,5-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-trifluormetil-fenil)acetamida cloruro de 6-trifluormetilnicotinoílo
4849
D D 3,5-difluor-bencilamina 3,5-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-trifluormetil-fenil)acetamida 2-cloro-N-(3-trifluormetil-fenil)acetamida cloruro de 4-cianobenzoílo cloruro de 2-fluorbenzoílo
50
D 3,5-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-trifluormetil-fenil)acetamida cloruro de 4-cianobenzoílo
51
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-trifluormetil-fenil)acetamida cloruro de benzo[b]tiofeno2-carbonilo
52
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-trifluormetil-fenil)acetamida cloruro de 3-fluorbenzoílo
53
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-trifluormetil-fenil)acetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
54
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-trifluormetil-fenil)acetamida cloruro de 4-trifluormetoxibenzoílo
55
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-trifluormetil-fenil)acetamida cloruro de 4-fluorbenzoílo
56
D 3,5-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-trifluormetil-fenil)acetamida cloruro de 6-trifluormetilbencilo
57
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-fluor-fenil)acetamida cloruro de benzo[b]tiofeno2-carbonilo
58
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-fluor-fenil)acetamida cloruro de 3-fluorbenzoílo
59
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-fluor-fenil)acetamida cloruro de 3-metilbenzoílo
60
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-trifluormetoxibenzoílo
61
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-fluorbenzoílo
62
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-cianobenzoílo
63
D 3,5-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-fluor-fenil)acetamida cloruro de benzo[b]tiofeno2-carbonilo
64
D 3,5-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-fluor-fenil)acetamida cloruro de 3-metilbenzoílo
65
D 3,5-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-trifluormetoxibenzoílo
66
D 3,4-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-fluor-fenil)acetamida cloruro de benzo[b]tiofeno2-carbonilo
67
D 3,4-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-fluor-fenil)acetamida cloruro de 3-metilbenzoílo
68
D 3,4-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-trifluormetoxibenzoílo
69
D 2,6-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de benzo[b]tiofeno2-carbonilo
70
D 2,6-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 3-metilbenzoílo
Ej.
Procedimiento Amina/ anilina Cloro-amida o bromo-amida Cloruro de acilo
71
D 2,6-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-trifluormetoxibenzoílo
72
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de benzo[b]tiofeno2-carbonilo
7374
D D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 3-fluorbenzoílo cloruro de 4-clorobenzoílo
75
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-trifluormetoxibenzoílo
76
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-fluorbenzoílo
77
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-cianobenzoílo
7879
D D 2,6-difluor-bencilamina 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-fluorbenzoílo cloruro de 6-trifluormetilbencilo
80
D 2,3-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de benzo[b]tiofeno2-carbonilo
81
D 2,3-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 3-fluorbenzoílo
82
D 2,3-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
83
D 2,3-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-trifluormetoxibenzoílo
84
D 2,3-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-fluorbenzoílo
85
D 2,3-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-cianobenzoílo
86
D 2,3-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 6-trifluormetilbencilo
87
D 2,3-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de benzo[b]tiofeno2-carbonilo
88
D 2,6-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-cianobenzoílo
89
D 2,3-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 3-metilbenzoílo
90
D 3,5-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-trifluormetoxibenzoílo
91
D 3,5-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-fluorbenzoílo
92
D 3,5-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 4-cianobenzoílo
93
D 3,5-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de 6-trifluormetilbencilo
94
D 3,4-difluor-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-4-fluor-fenil)acetamida cloruro de benzo[b]tiofeno2-carbonilo
95
D 2,2-dimetil-propilamina 2-cloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
96
D 3,3-dimetil-butilamina 2-cloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
97
E isobutilamina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 4-metoxibenzoílo
98
E 3-metil-butilamina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 4-metoxibenzoílo
99
B bencilamina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida cloruro de 4-metoxibenzoílo
100
D 3-ciano-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
Ej.
Procedimiento Amina/ anilina Cloro-amida o bromo-amida Cloruro de acilo
101
D 3-metoxi-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
102
D 2-metoxi-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
103104
D D 3-metil-bencilamina 2-metil-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida 2-cloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-clorobenzoílo cloruro de 4-clorobenzoílo
105
D 3-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
106
D 2-cloro-bencilamina 2-cloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
107
D C-furan-2-il-metilamina 2-cloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
108119
C B fenilamino-acetato de etilo 2-fluor-bencilamina 2-bromo-N-(3,4-dicloro-fenil)acetamida 3-cloro-anilina cloruro de 4-metoxibenzoílo cloruro de 6-morfolin-4-ilnicotinoílo
120
B 2-fluor-bencilamina 3-cloro-anilina cloruro de 6-cloronicotinoílo
121
B 2-fluor-bencilamina 3-cloro-anilina cloruro de 2-cloroisonicotinoílo
122
B 2-fluor-bencilamina 3-cloro-anilina cloruro de 2,6-dicloroisonicotinoílo
123
A C-ciclohexil-metilamina 2-cloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
124
A C-ciclohexil-metilamina 2-cloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-clorobenzoílo
125
A C-ciclohexil-metilamina 2-cloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-fluorbenzoílo
126
A ciclopentilamina 2,4-dicloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-metoxibenzoílo
127
A ciclopropilamina 2,4-dicloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-metoxibenzoílo
128
A ciclohexilamina 2,4-dicloro-N-(3-cloro-fenil)acetamida cloruro de 4-metoxibenzoílo
Los compuestos siguientes se han obtenido con arreglo a la tabla 1. Tablas 2 y 3:
O R4 R1
N
R3X N R2 O
I+
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
D
Cl F F H Cl enlace 0,052 1
D
H Cl enlace 0,265 2
Cl
F
F
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
D
Cl F F H Cl enlace 0,184 3
D
Cl F F H Cl enlace 0,074 4
D
Cl F F H Cl enlace 0,16 5
D
Cl F F H Cl enlace 0,165 6
D
Cl F H Cl enlace 7
D
Cl F H Cl enlace 0,128 8
D
Cl H Cl enlace 0,074 9
D
O S H Cl enlace 0,285 10
D
O F F H Cl enlace 0,1 11
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
D
O Cl Cl H Cl enlace 0,243 12
D
O Cl Cl H Cl enlace 0,122 13
D
O Cl H Cl enlace 0,024 14
D
F H Cl enlace 0,312 15
D
Cl H Cl enlace 0,156 16
D
Cl S H Cl enlace 0,077 17
D
O S H Cl Cl enlace 0,257 18
C
O Cl Cl H Cl enlace 0,164 19
D
O F H Cl Cl enlace 20
D
O F H Cl Cl enlace 0,315 21
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
B
H Cl Cl enlace 22
C
O H Cl F enlace 23
C
O H O O F F enlace 24
C
O H O CF3 enlace 25
C
O H enlace 26
C
O H CF3 enlace 0,148 27
C
O H Cl enlace 0,267 28
C
O H O enlace 29
B
F3C H Cl Cl enlace 30
B
NC H Cl Cl enlace 0,35 31
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
B
O H Cl Cl enlace 32
B
H Cl Cl enlace 33
A
CF3 N H enlace 34
B
Cl H Cl Cl enlace 35
A
CF3 N H Cl enlace 36
B
CF3 N H Cl Cl enlace 0,154 37
B
N H Cl Cl enlace 38
B
F H Cl Cl enlace 0,291 39
B
F H Cl Cl enlace 40
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
B
O H Cl Cl enlace 0,276 41
B
F H Cl Cl enlace 42
D
N Cl H CF3 enlace 0,339 43
D
CF3 Cl H CF3 enlace 44
D
S F F H CF3 enlace 0,298 45
D
F F F H CF3 enlace 46
D
Cl F F H CF3 enlace 47
D
O CF3 F F H CF3 enlace 48
D
F F F H CF3 enlace 49
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
D
N F F H CF3 enlace 50
D
S Cl H CF3 enlace 0,06 51
D
F Cl H CF3 enlace 0,153 52
D
Cl Cl H CF3 enlace 0,241 53
D
CF3 O Cl H CF3 enlace 0,196 54
D
F Cl H CF3 enlace 0,097 55
D
CF3 F F H CF3 enlace 56
D
S Cl H F enlace 0,088 57
D
F Cl H F enlace 58
D
Cl Cl H F enlace 0,166 59
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
D
O CF3 Cl H F enlace 0,107 60
D
F Cl H F enlace 61
D
N Cl H F enlace 0,357 62
D
S F F H F enlace 0,07 63
D
Cl F F H F enlace 64
D
O CF3 F F H F enlace 0,278 65
D
S F F H F enlace 0,167 66
D
Cl F F H F enlace 67
D
O CF3 F F H F enlace 68
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
D
S F F H Cl F enlace 0,09 69
D
Cl F F H Cl F enlace 70
D
O CF3 F F H Cl F enlace 0,107 71
D
S Cl H Cl F enlace 0,205 72
D
F Cl H Cl F enlace 73
D
Cl Cl H Cl F enlace 0,142 74
D
O CF3 Cl H Cl F enlace 0,259 75
D
F Cl H Cl F enlace 0,159 76
D
N Cl H Cl F enlace 0,182 77
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
D
F F F H Cl F enlace 0,282 78
D
CF3 F F H Cl F enlace 79
D
S F F H Cl F enlace 0,066 80
D
F F F H Cl F enlace 81
D
Cl F F H Cl F enlace 0,108 82
D
O CF3 F F H Cl F enlace 0,078 83
D
F F F H Cl F enlace 0,178 84
D
N F F H Cl F enlace 0,123 85
D
CF3 F F H Cl F enlace 86
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
D
S F F H Cl F enlace 0,036 87
D
N F F H Cl F enlace 0,199 88
D
Cl F F H Cl F enlace 0,306 89
D
CF3 O F F H Cl F enlace 0,288 90
D
F F F H Cl F enlace 91
D
N F F H Cl F enlace 92
D
CF3 F F H Cl F enlace 93
D
S F F H Cl F enlace 94
D
Cl H Cl enlace 95
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
D
Cl H Cl enlace 0,359 96
E
O H Cl Cl enlace 97
E
O H Cl Cl enlace 98
B
O H Cl Cl enlace 99
D
Cl N H Cl enlace 0,192 100
D
Cl O H Cl enlace 101
D
Cl O H Cl enlace 0,06 102
D
Cl H Cl enlace 0,142 103
D
Cl H Cl enlace 0,209 104
D
Cl Cl H Cl enlace 0,021 105
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
D
Cl Cl H Cl enlace 0,025 106
D
Cl O H Cl enlace 0,199 107
C
O H F Cl enlace 0,182 108
C
O H Cl enlace 109
C
O H Cl enlace 0,369 110
C
O H Cl Cl enlace 111
C
O H Br Cl enlace 112
B
S H Cl Cl enlace 0,15 113
B
O CF3 H Cl Cl enlace 0,091 114
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
B
NO H Cl Cl enlace 115
B
N H Cl Cl enlace 0,191 116
B
O Cl H Cl Cl enlace 0,21 117
B
Cl H Cl Cl OCH2 0,259 118
B
N O N F H Cl enlace 0,355 119
B
NCl Cl H Cl enlace 0,182 120
B
N Cl F H Cl enlace 121
B
N Cl Cl F H Cl enlace 122
A
Cl F CH3 Cl enlace 123
Procedimiento
R1 R2 R3 R4 X IC50 Ej.
A
Cl H Cl enlace 124
A
F H Cl enlace 125
A
H Cl enlace 0,357 126
Cl
O
A
H Cl enlace 127
O
Cl
A
H Cl enlace 128
Cl
O
Tabla 3:
Nombre del compuesto
PM EM obtenido EM modo Ej.
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,6-difluor-bencil)benzamida
449,28 447,0 neg. 1
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(3,4-difluor-bencil)benzamida
449,28 447,0 neg. 2
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(3,5-difluor-bencil)benzamida
449,28 447,0 neg. 3
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,3-difluor-bencil)benzamida
449,28 449,2 pos. 4
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,4-difluor-bencil)benzamida
449,28 449,2 pos. 5
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,5-difluor-bencil)benzamida
449,28 449,2 pos. 6
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(4-fluor-bencil)benzamida
431,29 431,4 pos. 7
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(3-fluor-bencil)benzamida
431,29 431,4 pos. 8
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2-fluor-bencil)benzamida
431,29 431,4 pos. 9
N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxi-N-tiofen-3-ilmetilbenzamida
414,9 415,3 pos. 10
N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,6-difluor-bencil)-4-metoxibenzamida
444,9 443,2 neg. 11
N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(3,5-dicloro-bencil)-4-metoxibenzamida
477,8 477,1 pos. 12
N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,5-dicloro-bencil)-4-metoxibenzamida
477,8 479,2 pos. 13
Nombre del compuesto
PM EM obtenido EM modo Ej.
N-(3-cloro-bencil)-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxibenzamida
443,3 443,3 pos. 14
N-bencil-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-fluor-benzamida
496,8 497,1 pos. 15
N-bencil-4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-benzamida
413,3 413,2 pos. 16
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-tiofen-2-ilmetilbenzamida
419,3 419,1 pos. 17
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxi-N-tiofen-2-ilmetilbenzamida
449,4 449,1 pos. 18
N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,6-dicloro-bencil)-4-metoxibenzamida
477,8 479,2 pos. 19
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(3-fluor-fenil)-4-metoxibenzamida
447,3 447,1 pos. 20
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2-fluor-fenil)-4-metoxibenzamida
447,3 447,1 pos. 21
[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-fenil-amida del ácido pentanoico
379,3 379,3 pos. 22
N-[(3-cloro-2-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxi-N-fenilbenzamida
412,8 413,4 pos. 23
N-[(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-ilcarbamoil)-metil]-4-metoxi-Nfenil-benzamida
440,4 441,0 pos. 24
4-metoxi-N-fenil-N-[(3-trifluormetoxi-fenilcarbamoil)-metil]benzamida
444,4 445,1 pos. 25
4-metoxi-N-fenil-N-(m-tolilcarbamoil-metil)-benzamida
374,4 375,1 pos. 26
4-metoxi-N-fenil-N-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)-metil]benzamida
428,4 429,0 pos. 27
N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
394,9 395,0 pos. 28
4-metoxi-N-[(3-metoxi-fenilcarbamoil)-metil]-N-fenil-benzamida
390,4 391,3 pos. 29
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-fenil-3-trifluormetilbenzamida
467,3 467,0 pos. 30
3-ciano-N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-fenil-benzamida
424,3 467,0 pos. 31
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-2-metoxi-N-fenil-benzamida
429,3 429,2 pos. 32
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-3-metil-N-fenil-benzamida
413,3 413,2 pos. 33
N-fenil-N-(p-tolilcarbamoil-metil)-6-trifluormetil-nicotinamida
413,4 414,4 pos. 34
3-cloro-N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-fenil-benzamida
433,7 433,0 pos. 35
N-[(4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-N-fenil-6-trifluormetilnicotinamida
417,4 418,0 pos. 36
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-fenil-6-trifluormetilnicotinamida
468,3 468,1 pos. 37
4-ciano-N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-fenil-benzamida
424,3 424,0 pos. 38
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-2-fluor-N-fenil-benzamida
417,3 417,3 pos. 39
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-3-fluor-N-fenil-benzamida
417,3 417,1 pos. 40
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
429,3 429,3 pos. 41
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-fluor-N-fenil-benzamida
417,3 417,1 pos. 42
N-(2-cloro-bencil)-4-ciano-N-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)metil]-benzamida
471,9 472,2 pos. 43
N-(2-cloro-bencil)-3-trifluormetil-N-[(3-trifluormetilfenilcarbamoil)-metil]-benzamida
514,9 515,2 pos. 44
(3,5-difluor-bencil)-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)-metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
504,5 506,2 pos. 45
N-(3,5-difluor-bencil)-3-fluor-N-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)metil]-benzamida
466,4 467,2 pos. 46
4-cloro-N-(3,5-difluor-bencil)-N-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)metil]-benzamida
482,8 483,4 pos. 47
N-(3,5-difluor-bencil)-4-trifluormetoxi-N-[(3-trifluormetilfenilcarbamoil)-metil]-benzamida
432,4 433,2 pos. 48
N-(3,5-difluor-bencil)-4-fluor-N-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)metil]-benzamida
466,4 467,2 pos. 49
4-ciano-N-(3,5-difluor-bencil)-N-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)metil]-benzamida
473,4 474,2 pos. 50
(2-cloro-bencil)-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)-metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
502,9 503,1 pos. 51
Nombre del compuesto
PM EM obtenido EM modo Ej.
N-(2-cloro-bencil)-3-fluor-N-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)metil]-benzamida
464,9 465,3 pos. 52
4-cloro-N-(2-cloro-bencil)-N-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)metil]-benzamida
481,3 481,2 pos. 53
N-(2-cloro-bencil)-4-trifluormetoxi-N-[(3-trifluormetilfenilcarbamoil)-metil]-benzamida
530,9 531,1 pos. 54
N-(2-cloro-bencil)-4-fluor-N-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)metil]-benzamida
464,9 465,3 pos. 55
N-(3,5-difluor-bencil)-3-trifluormetil-N-[(3-trifluormetilfenilcarbamoil)-metil]-benzamida
516,4 517,2 pos. 56
(2-cloro-bencil)-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
452,9 453,0 pos. 57
N-(2-cloro-bencil)-3-fluor-N-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]benzamida
414,8 415,3 pos. 58
4-cloro-N-(2-cloro-bencil)-N-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]benzamida
431,3 431,1 pos. 59
N-(2-cloro-bencil)-N-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-4trifluormetoxi-benzamida
480,8 481,1 pos. 60
N-(2-cloro-bencil)-4-fluor-N-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]benzamida
414,8 415,2 pos. 61
N-(2-cloro-bencil)-4-ciano-N-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]benzamida
421,9 422,1 pos. 62
(3,5-difluor-bencil)-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
454,5 455,2 pos. 63
4-cloro-N-(3,5-difluor-bencil)-N-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]benzamida
432,8 433,2 pos. 64
N-(3,5-difluor-bencil)-N-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-4trifluormetoxi-benzamida
482,4 483,1 pos. 65
(3,4-difluor-bencil)-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
454,5 455,2 pos. 66
4-cloro-N-(3,4-difluor-bencil)-N-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]benzamida
432,8 433,2 pos. 67
N-(3,4-difluor-bencil)-N-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-4trifluormetoxi-benzamida
482,4 483,4 pos. 68
[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-(2,6-difluor-bencil)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
488,9 489,1 pos. 69
4-cloro-N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,6-difluorbencil)-benzamida
467,3 467,1 pos. 70
N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,6-difluor-bencil)-4trifluormetoxi-benzamida
518,8 517,1 pos. 71
(2-cloro-bencil)-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
487,4 487,2 pos. 72
N-(2-cloro-bencil)-N!-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-3fluor-benzamida
449,3 449,1 pos. 73
4-cloro-N-(2-cloro-bencil)-N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)metil]-benzamida
465,7 465,2 pos. 74
N-(2-cloro-bencil)-N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-4trifluormetoxi-benzamida
515,3 512,3 pos. 75
N-(2-cloro-bencil)-N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-4fluor-benzamida
449,3 449,1 pos. 76
N-(2-cloro-bencil)-N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-4ciano-benzamida
456,3 456,3 pos. 77
N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,6-difluor-bencil)-4fluor-benzamida
450,8 451,1 pos. 78
N-(2-cloro-bencil)-N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-3trifluormetil-benzamida
499,3 499,2 pos. 79
[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-(2,3-difluor-bencil)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
488,9 489,2 pos. 80
N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,3-difluor-bencil)-3fluor-benzamida
450,8 451,1 pos. 81
4-cloro-N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,3-difluorbencil)-benzamida
467,3 467,2 pos. 82
Nombre del compuesto
PM EM obtenido EM modo Ej.
N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,3-difluor-bencil)-4trifluormetoxi-benzamida
516,8 517,1 pos. 83
N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,3-difluor-bencil)-4fluor-benzamida
450,8 451,1 pos. 84
N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-4-ciano-N-(2,3-difluorbencil)-benzamida
457,8 458,3 pos. 85
N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,3-difluor-bencil)-3trifluormetil-benzamida
500,8 501,1 pos. 86
[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-(3,5-difluor-bencil)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
488,9 499,1 pos. 87
N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-4-ciano-N-(2,6-difluorbencil)-benzamida
457,8 458,3 pos. 88
4-cloro-N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-N-(3,5-difluorbencil)-benzamida
467,3 467,4 pos. 89
N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-N-(3,5-difluor-bencil)-4trifluormetoxi-benzamida
516,8 517,1 pos. 90
N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-N-(3,5-difluor-bencil)-4fluor-benzamida
450,8 451,1 pos. 91
N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-4-ciano-N-(3,5-difluorbencil)-benzamida
457,8 458,3 pos. 92
N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-N-(3,5-difluor-bencil)-3trifluormetil-benzamida
500,8 501,1 pos. 93
[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-(3,4-difluor-bencil)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
488,9 489,1 pos. 94
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,2-dimetil-propil)benzamida
393,3 393,1 neg. 95
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(3,3-dimetil-butil)benzamida
407,3 408,3 neg. 96
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-isobutil-4-metoxibenzamida
409,3 409,2 neg. 97
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxi-N-(3-metil-butil)benzamida
423,3 421,0 neg. 98
N-bencil-N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxibenzamida
443,3 441,2 neg. 99
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(3-ciano-bencil)benzamida
438,3 436,0 neg. 100
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(3-metoxi-bencil)benzamida
443,3 440,9 neg. 101
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2-metoxi-bencil)benzamida
443,3 440,9 neg. 102
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(3-metil-bencil)benzamida
427,3 446,8 neg. 103
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2-metil-bencil)benzamida
427,3 424,9 neg. 104
4-cloro-N-(3-cloro-bencil)-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]benzamida
447,8 446,8 neg. 105
4-cloro-N-(2-cloro-bencil)-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]benzamida
447,8 446,8 neg. 106
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-furan-2-ilmetilbenzamida
403,3 401,0 neg. 107
N-[(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxi-N-fenilbenzamida
412,9 413,0 pos. 108
N-[(5-cloro-2-metil-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxi-N-fenilbenzamida
408,9 409,2 pos. 109
N-[(3-cloro-4-metil-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxi-N-fenilbenzamida
408,9 409,2 pos. 110
N-[(3,5-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
429,3 429,3 pos. 111
N-[(4-bromo-3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxi-N-fenilbenzamida
473,8 472,9 pos. 112
[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-fenil-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
455,4 454,9 pos. 113
Nombre del compuesto
PM EM obtenido EM modo Ej.
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-fenil-4-trifluormetoxibenzamida
483,3 482,9 pos. 114
[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-fenil-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico
390,2 390,0 pos. 115
N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-dimetilamino-N-fenilbenzamida
442,3 442,0 pos. 116
N-(3-cloro-fenil)-N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxibenzamida
463,7 462,8 pos. 117
2-(4-cloro-fenoxi)-N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-fenilacetamida
463,7 462,8 pos. 118
N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2-fluor-bencil)-6-morfolin-4il-nicotinamida
462,9 483,5 pos. 119
6-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2-fluor-bencil)nicotinamida
432,3 432,2 pos. 120
2-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2-fluor-bencil)isonicotinamida
432,3 432,1 pos. 121
2,6-dicloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil] N-(2-fluor-bencil)isonicotinamida
466,7 468,1 pos. 122
4-cloro-N-{[(3-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-metil}-N-(3-fluorbencil)-benzamida
445,3 445,4 pos. 123
4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-ciclohexilmetilbenzamida
419,4 419,1 pos. 124
N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-ciclohexilmetil-4-fluorbenzamida
402,9 403,3 pos. 125
N-ciclopentil-N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxibenzamida
421,3 420,9 pos. 126
N-ciclopropil-N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxibenzamida
393,3 393,0 pos. 127
N-ciclohexil-N-[(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxibenzamida
435,3 435,1 pos. 128

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula general
    O R4 R1
    N
    R3X
    N R2
    O
    I en la que R1 es arilo o heteroarilo, dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, ciano, amino, di-(alquilo C1-7)-amino o morfolinilo; R2 es alquilo C1-7, –(CH2)n-arilo, –(CH2)n-heteroarilo o –(CH2)n-cicloalquilo, dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, ciano y alcoxi C1-7; R3 es hidrógeno o alquilo C1-7; R4 es arilo o heteroarilo, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7; X es un enlace; n es el número 0, 1 ó 2;
    o a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, con la excepción de: 4-metoxi-N-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]-N-fenil-benzamida, 4-cloro-N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, 4-metil-N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, N-[2-[(2,4-dimetoxifenil)amino]-2-oxoetil]-N-[(2-fluorfenil)metil]-bencenoacetamida, 4-cloro-N-fenil-N-fenylcarbamoilmetil-benzamida y N-metil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida.
  2. 2.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R1 y R4 son, ambos, arilo monosustituido.
  3. 3.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 2, en los que el arilo monosustituido es fenilo sustituido por halógeno.
  4. 4.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 3, dichos compuestos son: 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,6-difluor-bencil)-benzamida, 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,3-difluor-bencil)-benzamida, 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2-fluor-bencil)-benzamida, 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida, 4-cloro-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2-metoxi-bencil)-benzamida, 4-cloro-N-(3-cloro-bencil)-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-benzamida o 4-cloro-N-(2-cloro-bencil)-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-benzamida.
  5. 5.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que R1 es fenilo sustituido por metoxi y R4 es fenilo sustituido por halógeno.
  6. 6.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 5, dichos compuestos son: N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-N-(2,6-difluor-bencil)-4-metoxi-benzamida o N-(3-cloro-bencil)-N-[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-4-metoxi-benzamida.
  7. 7.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que R1 es fenilo sustituido por halógeno y R4 es fenilo sustituido por CF3.
  8. 8.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 7, dicho compuesto es: la N-(2-cloro-bencil)-4-fluor-N-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)-metil]-benzamida.
  9. 9.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es heteroarilo.
  10. 10.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 9, en la que R1 es benzotiofenilo.
  11. 11.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 10, dichos compuestos son: (2-cloro-bencil)-[(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)-metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, (2-cloro-bencil)-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, (3,5-difluor-bencil)-[(3-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, [(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-(2,6-difluor-bencil)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
    [(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-(2,3-difluor-bencil)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico o [(3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil)-metil]-(3,5-difluor-bencil)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
  12. 12.
    Procesos para la obtención de compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyos procesos consisten en:
    a) hacer reaccionar compuesto de la fórmula R3
    O
    III
    con un compuesto de la fórmula
    R2-NH2
    II
    y con un compuesto de la fórmula
    O
    R1
    X Cl IV
    en presencia de N-etildiisopropilamina
    para obtener un compuesto de la fórmula
    en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o
    b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R4
    con un compuesto de la fórmula OR1 X
    Cl
    IV en presencia de trietilamina para obtener un compuesto de la fórmula
    en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula NHR3R4 IX con un compuesto de la fórmula
    para obtener un compuesto de la fórmula O R4
    en presencia de N-etildiisopropilamina y HATU [hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronio], en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
    d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    con un compuesto de la fórmula
    OR1 X
    Cl
    15 IV
    para obtener un compuesto de la fórmula
    OR1 X
    Cl
    I 20 en presencia de trietilamina,
    en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicción 1 y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
    25 13. Un medicamento que contiene uno o más compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y que contiene 4-metoxi-N-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]-N-fenil-benzamida, 4-cloro-N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida,
    30 4-metil-N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, N-[2-[(2,4-dimetoxifenil)amino]-2-oxoetil]-N-[(2-fluorfenil)metil]-bencenoacetamida, 4-cloro-N-fenil-N-fenylcarbamoilmetil-benzamida o N-metil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  13. 14. Un medicamento según la reivindicación 13, para el tratamiento de enfrmedades en donde las enfermedades son la psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer.
    40 15. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y de los compuestos 4-metoxi-N-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]-N-fenil-benzamida, 4-cloro-N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, 4-metil-N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida,
    45 N-[2-[(2,4-dimetoxifenil)amino]-2-oxoetil]-N-[(2-fluorfenil)metil]-bencenoacetamida, 4-cloro-N-fenil-N-fenylcarbamoilmetil-benzamida o
    N-metil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer.
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