JP5128599B2 - Ｇｌｙｔ−１の阻害薬 - Google Patents

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Description

本発明は式Ｉ
Figure 0005128599
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換された低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルコキシ、シアノ、アミノ、ジ低級アルキルアミノ又はモルホリニルによって場合により置換され；
Ｒ２は、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり、アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシから成る群より選択される１個以上の置換基によって場合により置換され；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、少なくとも１個の環が本質的に芳香族であり、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、ハロゲンによって置換された低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルコキシ、低級アルキルから成る群より選択される１個以上の置換基によって場合により置換され；
Ｘは、結合又は−ＯＣＨ２−であり；
ｎは、０、１、又は２である）
の化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩に関するものであり、
４−メトキシ−Ｎ−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［２−［５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］−Ｎ−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］エチル］−Ｎ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］エチル］−Ｎ−ベンズアミド及び
Ｎ−［２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−ベンゼンアセトアミド
を除く。
これらの化合物は、Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２），（７），９０９−１３で、α−アシルアミノ酸の環化プロセスに記載されている。
本発明は、一般式Ｉの化合物に、それを含有する医薬組成物ならびに神経障害及び神経精神障害の治療でのその使用に関するものである。
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物がグリシントランスポータ１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害薬であることと、それらがグリシントランスポータ２（ＧｌｙＴ−２）阻害薬に対して良好な選択性を有することが見出されている。
統合失調症は、間欠的陽性症状、例えば妄想、幻覚、思考障害及び精神病ならびに持続性陰性症状、例えば感情鈍麻、注意障害及び社会的引きこもり、ならびに認知障害を特徴とする進行性及び壊滅的神経疾患である（Ｌｅｗｉｓ ＤＡ ａｎｄ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ＪＡ，Ｎｅｕｒｏｎ，２０００，２８：３２５−３３）。数十年にわたって、研究は、ドーパミン作動系の遮断を含む治療的介入につながる「ドーパミン作動活動亢進」仮説に集中してきた（Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇ ＲＪ ａｎｄ Ａｕｂｒｅｙ ＫＲ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００１，５（４）：５０７−５１８；Ｎａｋａｚａｔｏ Ａ ａｎｄ Ｏｋｕｙａｍａ，Ｓ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（１）：７５−９８）。本薬理学的手法は、機能転帰の最良の前兆である陰性及び認知症状への取り組みが不十分である（Ｓｈａｒｍａ Ｔ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９９，１７４（ｓｕｐｐｌ．２８）：４４−５１）。
統合失調症の相補的モデルが、非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）及び関連薬剤（ケタミン）などの化合物によるグルタメート系の遮断によって引き起こされた精神異常作用に基づいて、１９６０年代中ごろに提案された。興味深いことに、健常被験者におけるＰＣＰ誘発精神異常作用は陽性及び陰性症状はもちろんのこと、認知機能障害も含み、それゆえ患者の統合失調症とよく似ている（Ｊａｖｉｔｔ ＤＣ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４５：６６８−６７９及び本明細書の参考文献）。更に低下したレベルのＮＭＤＡＲ１サブユニットを発現するトランスジェニックマウスは、統合失調症の薬理学的誘発モデルで観察されたものに似た行動異常を示し、ＮＭＤＡ受容体活性の低下が統合失調症様行動を引き起こすモデルを裏付けている（Ｍｏｈｎ ＡＲ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ，９８：４２７−２３６）。
グルタメート神経伝達は、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において重大な役割を果たし、例えばＮＭＤＡ受容体はシナプス可塑性及び記憶形成の閾値を開閉するための段階式スイッチとして作用するように思われる（Ｈｅｂｂ ＤＯ，１９４９，Ｔｈｅ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ；Ｂｌｉｓｓ ＴＶ ａｎｄ Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ ＧＬ，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ，３６１：３１−３９）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の向上ならびに学習及び記憶での優れた能力を示す（Ｔａｎｇ ＪＰ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ：４０１−６３−６９）。
それゆえグルタメート欠乏が統合失調症の病態生理に関与している場合、特にＮＤＭＡ受容体活性化によるグルタメート伝達の向上は、抗精神病効果及び認知向上効果の両方を生じることが予想されるであろう。
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが公知である。グリシンは阻害性アミノ酸として作用してストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合し、そして興奮活性にも影響を及ぼし、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体機能に対する、グルタメートとの必須のコアゴニストとして作用する。グルタメートがシナプス終末から活性依存方式で放出される間に、グリシンは明らかに、より一定のレベルで存在して、グルタメートに対する応答に関して受容体を調節／制御するように思われる。
神経伝達物質のシナプス濃度を制御する最も効果的な方法の１つは、シナプスにおけるその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポータは、細胞外スペースから神経伝達物質を除去することによって、その細胞外寿命を制御して、それによりシナプス伝達の規模を調節できる（Ｇａｉｎｅｔｄｉｎｏｖ ＲＲ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２３（８）：３６７−３７３）。
神経伝達物質トランスポータのナトリウム及びクロライドファミリの一部を形成するグリシントランスポータは、シナプス前神経終末及び周囲の細いグリア突起中へのグリシンの再取り込みによる、シナプス後グリシン作動性作用の終結及び低い細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。
２つの別個のグリシントランスポータ遺伝子（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）が哺乳類脳からクローニングされ、２つのトランスポータに〜５０％のアミノ酸配列相同性を与える。ＧｌｙＴ−１は、代わりのスプライシング及び代わりのプロモータ用法から生じる４つのアイソフォーム（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）を表す。これらのアイソフォームの２つのみ（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）が、げっ歯類脳において見出されている。ＧｌｙＴ−２は、ある程度の異質性も示す。２つのＧｌｙＴ−２アイソフォーム（２ａ及び２ｂ）がげっ歯類脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１はＣＮＳ及び末梢組織に位置することが公知であるが、ＧｌｙＴ−２はＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、主としてグリア分布を有し、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に相当する区域だけでなく、ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関与することが仮定されているこれらの区域外にも見出される（Ｌｏｐｅｚ−Ｃｏｒｃｕｅｒａ Ｂ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｍｏｌ．Ｍｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１８：１３−２０）。それゆえＮＭＤＡ受容体活性を向上させる１つの方法は、ＧｌｙＴ−１トランスポータの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Ｂｅｒｇｅｒｅｏｎ Ｒ．Ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１５７３０−１５７３４；Ｃｈｅｎ Ｌ.ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，８９（２）：６９１−７０３）。
グリシントランスポータ阻害薬は、神経及び神経精神障害の治療に適切である。関係する疾患状態の大多数は、精神病、統合失調症（Ａｒｍｅｒ ＲＥ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ ＤＪ，２００１，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（４）：５６３−５７２）、精神病的気分障害、例えば重篤な大うつ病性障害、精神病性障害に関連する気分障害、例えば双極性障害に関連する急性躁病又はうつ病、ならびに統合失調症に関連する気分障害（Ｐｒａｌｏｎｇ ＥＴ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，６７：１７３−２０２）、自閉性障害（Ｃａｒｌｓｓｏｎ ＭＬ，１９９８，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．１０５：５２５−５３５）、加齢性認知症及びアルツハイマー型老年性認知症を含む認知症などの認知障害、ヒトを含む哺乳類における記憶障害、注意欠陥障害及び疼痛（Ａｒｍｅｒ ＲＥ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ ＤＪ，２００１，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（４）：５６３−５７２）である。
それゆえＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を向上させることは、精神病、統合失調症、認知症及び認知プロセスが損なわれた他の疾患、例えば注意欠陥障害及びアルツハイマー病を治療する薬剤をもたらしうる。
本発明の目的は、式Ｉの化合物自体、Ｇｌｙｔ−１阻害を介したＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の治療のための薬剤の製造での式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩の使用、その製造、本発明による化合物に基づく薬剤及びその生産はもちろんのこと、精神病、記憶及び学習障害、統合失調症、認知症、ならびに認知プロセスが損なわれた他の疾患、例えば注意欠陥障害及びアルツハイマー病などの疾病の管理及び予防における式Ｉの化合物の使用でもある。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知障害及びアルツハイマー病である。
更に本発明は、すべてのラセミ混合物、すべてのその相当するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。
本明細書で使用するように、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分枝鎖基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を備えた基である。
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和又は部分飽和環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロヘプテニルを示す。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
「アリール」という用語は、少なくとも１個の環が本質的に芳香族である１個以上の縮合環、例えばフェニル又はナフチルより成る１価環式芳香族炭化水素ラジカルを示す。
「少なくとも１個の環が本質的に芳香族である、ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄又は窒素から成る群より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する環式芳香族炭化水素ラジカル、例えばピリジル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル又はイソチアゾリルを示す。
「ハロゲンによって置換された低級アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置換された、上で定義したような低級アルキル基、例えば次の基：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３又はＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆを示す。
「低級アルキル」という用語は、低級アルキル残基が上で定義したとおりであり、酸素原子を介して結合されるアルキル基を示す。
「ハロゲンによって置換された低級アルコキシ」という用語は、上で定義したとおりに少なくとも１個の置換基がハロゲンによって置換されたアルコキシ基を示す。
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などによる塩を含む。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｘが結合である化合物である。
本発明の式Ｉの好ましい化合物は更に、Ｒ１及びＲ４がどちらも１置換アリール、好ましくはハロゲン置換フェニルである化合物、例えば次の化合物：
４−クロロ−Ｎ−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド又は
４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
である。
更に好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ４がどちらも１置換アリール、Ｒ１が好ましくはメトキシ置換フェニル、Ｒ４が好ましくはハロゲン置換フェニルである化合物、例えば次の化合物：
Ｎ−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−メトキシ−ベンズアミド又は
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−４−メトキシ−ベンズアミド
である。
本発明の式Ｉの好ましい化合物は更に、Ｒ１がヘテロアリール、好ましくはベンゾチオフェニルである化合物、例えば次の化合物：
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−［（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−［（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−［（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−アミド又は
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−アミド
である。
本発明の式Ｉの好ましい化合物は更に、Ｒ１及びＲ４が１置換アリール、Ｒ１が好ましくはハロゲン置換フェニル、Ｒ４がＣＦ３置換フェニルである化合物、例えば次の化合物：
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
である。
式Ｉの本化合物及び薬学的に許容されるその塩は、当分野の公知の方法によって、例えば下に記載する方法によって調製され、該方法は
ａ）式
Figure 0005128599
の化合物を式
Figure 0005128599
の化合物及び式
Figure 0005128599
の化合物と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で反応させて、式
Figure 0005128599
の化合物（式中、置換基は上で定義したとおりである）にするステップ、又は
ｂ）式
Figure 0005128599
の化合物を式
Figure 0005128599
の化合物と、トリエチルアミンの存在下で反応させて、式
Figure 0005128599
の化合物（式中、置換基は上で定義したとおりである）にするステップ、又は
ｃ）式
Figure 0005128599
の化合物を式
Figure 0005128599
の化合物と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン及びＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］の存在下で反応させ、式
Figure 0005128599
（式中、置換基は上で定義したとおりである）の化合物とするステップと、又は
ｄ）式
Figure 0005128599
の化合物を式
Figure 0005128599
の化合物とトリエチルアミンの存在下で反応させて、式
Figure 0005128599
（式中、置換基は上で定義したとおりである）の化合物とするステップと、
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換するステップと；
を含む。
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどの適切な塩基の少なくとも化学量論的当量による処理によって、対応する遊離塩基に変換されうる。
式Ｉの化合物は、次のスキームを用いて、そして作業実施例１〜１２８を用いて、プロセス変形ａ）〜ｄ）に従って調製されうる。
開始物質は市販されているか、又は公知の方法に従って調製されうる。
手順Ａ
本手順は、実施例３４、（Ｎ−フェニル−Ｎ−（ｐ−トリルカルバモイル−メチル）−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド）を調製するのに使用される。
Figure 0005128599
ＴＨＦ中の式ＩＩＩの化合物、例えば２−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−フェニル）−アセトアミドに、式ＩＩの化合物、例えばアニリン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンならびに式ＩＶの化合物、例えば６−トリフルオロメチル−ニコチノイルクロライドを添加して、そして反応混合物を還流下で一晩撹拌する。次に反応物を真空中で濃縮して、そして反応混合物を従来の方法で精製する。
手順Ｂ
本手順は、実施例３０、Ｎ−[（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−メチル]−Ｎ−フェニル−３−トリフルオロメチルベンズアミドを調製するのに使用される。
Figure 0005128599
ステップ１：式Ｖの化合物
ＴＨＦ中の式ＩＩＩの化合物、例えば２−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミドに、式ＩＩの化合物、例えばアニリン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加して、そして反応混合物を還流下で一晩撹拌する。次に沈殿塩を濾過して、そして次に濾液を真空中で濃縮した。残渣を次に従来の方法で精製した。
ステップ２：式Ｉの化合物
ＴＨＦ中の式Ｖの化合物、例えばＮ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトアミドに、トリエチルアミン及び式ＩＶの化合物、例えば３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを添加して、そして反応混合物を室温にて約３０分間撹拌する。次に混合物に沈殿が生成するまで水を添加して、混合物を５分間撹拌する。次に沈殿物を濾過によって単離して、洗浄する。
手順Ｃ
本手順は、実施例３０：４−クロロ−Ｎ−[（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル]−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）ベンズアミドを調製するのに使用される。
Figure 0005128599
ステップ１：式ＶＩＩの化合物
ＴＨＦに懸濁させた式ＶＩの化合物、例えば（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステルに、トリエチルアミン及び式ＩＶの化合物、例えば４−メトキシベンゾイルクロライドを添加して、そして反応混合物を室温にて約１０分間撹拌する。このような時間の後、水を反応混合物に添加して、そして水相を酢酸ジエチルによって抽出する。合せた有機相を次に乾燥させ、真空中で濃縮して、精製する。
ステップ２：式ＶＩＩＩの化合物
エタノール中の式ＶＩＩの化合物、例えばＮ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトアミドにＮａＯＨを添加して、そして反応混合物を室温にて約３時間撹拌する。このような時間の後、反応混合物をＨＣｌの添加によって中和して、そしてエタノールを蒸発により除去する。残渣に水及び酢酸エチルを添加する。有機相を分離して、そして水相を酢酸エチルによって抽出する。合せた有機相を次に水で再度洗浄して、乾燥させ、真空中で濃縮する。
ステップ３：式Ｉの化合物
式ＩＸの化合物、例えば３−クロロアニリンのＤＭＦ溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、式ＶＩＩＩの化合物、例えば［（２，６−ジクロロ−ベンジル）−（４−メトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸及びＨＡＴＵを添加して、そして反応混合物を室温にて一晩撹拌する。次に沈殿が起きるまで水を添加して、そして沈殿を濾過によって除去し、水及びエタノールの混合物によって洗浄して、表題化合物を得る。
手順Ｄ
本手順は、実施例１：４−クロロ−Ｎ−[（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル]−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−ベンズアミドを調製するのに使用した。
Figure 0005128599
ＤＭＦ中の式ＩＩＩ−１の化合物、例えばＮ−１−（３−クロロフェニル）−２−クロロアセトアミドに、式ＩＩの化合物、例えば２，６−ジフルオロベンジルアミン及びトリエチルアミンならびに式ＩＶの化合物、例えば４−クロロベンゾイルクロライドを添加する。反応混合物を室温にて約１５分間撹拌して、次に精製する。
手順Ｅ
本手順は、実施例９７：Ｎ−[（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−メチル]−Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベンズアミドを調製するのに使用した。
Figure 0005128599
ステップ１：式Ｖ−１の化合物のヒドロブロミド
ジクロロメタン中の式ＩＩＩの化合物、例えば２−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミドの０℃の溶液に、ジクロロメタン中のイソブチルアミンをゆっくり添加する。反応混合物を室温まで加温させて、次に更に２４時間撹拌する。次に塩を濾過して、そして濾液を真空中で濃縮する。次に残渣を精製する。
ステップ２：式Ｉ−１の化合物
式Ｖ−１の化合物、例えばＮ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２− イソブチルアミノ−アセトアミドヒドロブロミドのＴＨＦ溶液に、トリエチルアミンのＴＨＦ溶液及び式ＩＶの化合物、例えば４−メトキシベンゾイルクロライドのＴＨＦ溶液をゆっくり添加して、そして反応混合物を室温にて２４時間撹拌する。水を反応混合物に添加して、そして沈殿を濾過によって単離し、次に精製する。
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用可能な酸付加塩は、有益な薬理学的特性を所有する。特に、本発明の化合物は、グリシントランスポータ１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害薬であることが見出されている。
化合物を下に与える試験に従って調査した。
溶液及び物質
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（Ｇｉｂｃｏ Ｌｉｆｅ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％、（Ｇｉｂｃｏ ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Ｇｉｂｃｏ ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ハイグロマイシン０．６ｍｇ／ｍｌ（Ｇｉｂｃｏ ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、グルタミン１ｍＭ Ｇｉｂｃｏ ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ}
取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１ｍＭ ＣａＣｌ２、２．５ｍＭ ＫＣｌ、２．５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１０ｍＭ （＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡによって安定して形質移入されたＦｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｔ ｎ°Ｒ７５８−０７）細胞。
グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
第１日に、ｍＧｌｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡを形質移入された哺乳類細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ）を、４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェル培養プレートのハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地中に播種した。第２日に培地を吸引して、そして細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）によって２回洗浄した。細胞を次に、（ｉ）潜在的競合物なし、（ｉｉ）１０ｍＭ非放射性グリシン、（ｉｉｉ）潜在的阻害薬の濃度のいずれかを用いて、２２℃にて２０分間インキュベートした。潜在的阻害薬の一連の濃度を使用して、５０％の効果を生じる阻害薬の濃度（例えばＩＣ５０、５０％のグリシン取り込みを阻害する競合物の濃度）を計算するためのデータを生成した。次に、［３Ｈ］−グリシン６０ｎＭ（１１〜１６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び２５μＭ非放射性グリシンを含有する溶液を直ちに添加した。プレートを静かに振とうしてインキュベートして、そして混合物の吸引及び氷冷ＵＢによる洗浄（３回）によって反応を停止させた。細胞をシンチレーション液によって３時間振とうして溶解させて、そして細胞中の放射能をシンチレーションカウンタを使用してカウントした。実施例１〜１２８に記載した化合物は、ＩＣ５０データ＜１．０μＭを有している。化合物１〜１２８の好ましいＩＣ５０データ（＜０．４μＭ）を表１に与える。
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば医薬調製物の形で薬剤として使用されうる。医薬調製物は経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、エマルジョン剤又は懸濁剤の形で投与されうる。投与はしかしながら経直腸的に例えば坐剤の形で、非経口的に例えば注射液剤の形でも投与されうる。
式Ｉの化合物は、医薬調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機担体を用いて加工されうる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のこのような担体として使用されうる。軟ゼラチンカプセルの適切な担体は例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常、担体が必要とされない。液剤及びシロップ剤製造用の適切な担体は例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な担体は例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪及び半液体又は液体ポリオールなどである。
医薬調製物はその上、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有しうる。それらはなお他の治療的に有益な物質も含有しうる。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩ならびに治療的に不活性な担体を含有する薬剤も、１つ以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩、ならびに所望ならば１つ以上の他の治療的に有益な物質を、１つ以上の治療的な不活性な担体と共に製剤投与形にするステップを含むその製造プロセスと同様に、本発明の目的である。
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含む適応症、例えば統合失調症、認知障害及びアルツハイマー病の治療及び予防である。
投薬量は幅広い範囲内で変化可能であり、もちろん各特定の症例での個別の要件に合せて調整する必要があるだろう。経口投与の場合、成人の投薬量は、一般式Ｉの化合物の約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日、又はその薬学的に許容される塩の相当量で変化しうる。１日投薬量は単回用量又は分割用量として投与でき、そして加えてこのことが必要であることが見出されたときには上限を超過してもよい。
Figure 0005128599
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合して、精製水を用いて造粒する。
２．小粒を５０℃にて乾燥させる。
３．適切な製粉装置に小粒を通過させる。
４．品目５を添加して、３分間混合する；適切なプレス機で圧縮する。
Figure 0005128599
製造手順
１．品目１、２、及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を添加して、３分間混合する。
３．適切なカプセルに注入する。
次の実施例は、本発明をそれに制限することなく例証する。すべての温度は摂氏温度で与えられている。
手順Ａ
本手順は、実施例３４、Ｎ−フェニル−Ｎ−（ｐ−トリルカルバモイル−メチル）−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミドを調製するのに使用した。
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−フェニル）−アセトアミド（１００ｍｇ）に、アニリン（４１ｍｇ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン及び６−トリフルオロメチル−ニコチノイルクロライド（１１０ｍｇ）を添加して、反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次に反応物を真空中で濃縮して、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって生成し、表題化合物を淡褐色固体（１２７ｍｇ、７０％）として得た。
手順Ｂ
本手順は、実施例３０、Ｎ−[（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−メチル]−Ｎ−フェニル−３−トリフルオロメチルベンズアミドを調製するのに使用した。
ステップ１：Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトアミド
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド（２ｇ）に、アニリン（４１ｍｇ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加して、そして反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次に沈殿塩を濾過して、そして次に濾液を真空中で濃縮した。残渣を次にカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色固体（１．３ｇ、ｍｐ＝１１０〜１２０℃）として得た。
ステップ２：Ｎ−［（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−フェニル−３−トリフルオロメチルベンズアミド
ＴＨＦ（３．１ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトアミド（７３ｍｇ）に、トリエチルアミン（５２μＬ）及び３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（６２ｍｇ）を添加して、そして反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。次に混合物に沈殿が生成するまで水を添加して、そして混合物を５分間撹拌した。次に沈殿を濾過により単離して、水−エタノール混合物（１：１）によって洗浄し、表題化合物を白色固体（６４ｍｇ、ｍｐ＝１３０〜１３２℃）として得た。
手順Ｃ
本手順は、実施例３０、４−クロロ−Ｎ−[（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル]−Ｎ−フェニル−（２−フルオロ−ベンジル）ベンズアミドを調製するのに使用した。
ステップ１：Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させた（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ）に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ）及び４−メトキシベンゾイルクロライド（７８ｍｇ）を添加して、そして反応混合物を室温で１０分間撹拌した。このような時間の後、水を反応混合物に添加して、そして水相を酢酸ジエチルによって抽出した。合せた有機相を次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題（１２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）３９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップ２：［（２，６−ジクロロ−ベンジル）−（４−メトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸
エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトアミドに１Ｎ ＮａＯＨ（０．３８μＬ）を添加して、そして反応混合物を室温にて３時間攪拌した。このような時間の後、反応混合物を３Ｎ ＨＣｌの添加によって中和して、そしてエタノールを蒸発により除去した。残渣にさらなる水及び酢酸エチルを添加した。有機相を分離して、そして水相を酢酸エチルによって抽出した。合せた有機相を次に水で再度洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６６．０（Ｍ−Ｈ）。
ステップ３：４−クロロ−Ｎ−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−クロロアニリン（２０ｍｇ）にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１３７μＬ）、［（２，６−ジクロロ−ベンジル）−（４−メトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸（５８ｍｇ）及びＨＡＴＵ（Ａｃｒｏｓｓ ３６５３１２）を添加して、そして反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次に水を沈殿が起きるまで添加して、沈殿を濾過によって単離し、水及びエタノールの混合物（２：１）によって洗浄して、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
手順Ｄ
本手順は、実施例１、４−クロロ−Ｎ−[（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル]−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−ベンズアミドを調製するのに使用した。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ１−（３−クロロフェニル）−２−クロロアセトアミド（６１ ｍｇ）に、２，６−ジフルオロベンジルアミン（３８ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ）及び４−クロロベンゾイルクロライド（５８ｍｇ）を添加して、反応混合物を室温にて１５分間撹拌し、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．０（Ｍ−Ｈ）。
手順Ｅ
本手順は、実施例９７、Ｎ−[（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−メチル]−Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベンズアミドを調製するのに使用した。
ステップ１：Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソブチルアミノ−アセトアミドヒドロブロミド
２−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル−フェニル）−アセトアミド（０．１ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）による０℃の溶液に、ジクロロメタン中のイソブチルアミン（５２ｍｇ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで加温させて、次に更に２４時間撹拌した。次に塩を濾過して、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣を次にカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（０．１ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：Ｎ−［（３，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−イソブチルアミノ−アセトアミドヒドロブロミド（０．０９０ｇ）のＴＨＦ溶液に、トリエチルアミン（０．０６４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液及び４−メトキシベンゾイルクロライド（４７ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加して、そして反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。次に水を反応混合物に添加して、沈殿を濾過によって単離し、次にカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．２（Ｍ−Ｈ，１００％）。
式Ｉの化合物の調製に次の開始物質を使用した：
Figure 0005128599
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次の化合物を表１に従って調製した：
表２及び３：
Figure 0005128599
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Claims (15)

  1. 一般式：
    Figure 0005128599
    （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン若しくはメトキシによって置換されたフェニルであるか、又はベンゾチオフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１−７アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェニル又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり、アリールは、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、シアノ、又はＣ１−７アルコキシから成る群より選択される１個以上の置換基によって場合により置換され；
    Ｒ３は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ４は、Ｒ１がハロゲン置換フェニルであるときはＣＦ３置換フェニルであり、Ｒ１がハロゲン置換フェニルでないときは、ハロゲン、又はＣＦ３によって置換されたフェニルであり；
    Ｘは、結合であり；
    ｎは、０、１、又は２である）
    で示される化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩。
  2. Ｒ１がメトキシ置換フェニルであり、Ｒ４がハロゲン置換フェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 化合物が
    Ｎ−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−メトキシ−ベンズアミド又は
    Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−４−メトキシ−ベンズアミド
    である、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ１がハロゲン置換フェニルであり、Ｒ４がＣＦ３置換フェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  5. 化合物がＮ−（２−クロロ−ベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミドである、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｒ１がベンゾチオフェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  7. 化合物が
    ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−［（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド、
    ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−クロロ−ベンジル）−［（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド、
    ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−［（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミド、
    ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−アミド、
    ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−アミド又は
    ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−アミド
    である、請求項６に記載の式Ｉの化合物。
  8. 式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、
    ａ）式
    Figure 0005128599
    の化合物を式
    Figure 0005128599
    の化合物および式
    Figure 0005128599
    の化合物と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で反応させて、式
    Figure 0005128599
    の化合物（式中、置換基は請求項１で定義したとおりである）にするステップと、
    所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換するステップと；
    を含む、方法。
  9. 式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、
    ｂ）式
    Figure 0005128599
    の化合物を式
    Figure 0005128599
    の化合物と、トリエチルアミンの存在下で反応させて、式
    Figure 0005128599
    の化合物（式中、置換基は請求項１で定義したとおりである）にするステップと、
    所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換するステップと；
    を含む、方法。
  10. 式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、
    ｃ）式
    Figure 0005128599
    の化合物を式
    Figure 0005128599
    の化合物と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンおよびＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］の存在下で反応させ、式
    Figure 0005128599
    の化合物（式中、置換基は請求項１で定義したとおりである）とするステップと、
    所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換するステップと；
    を含む、方法。
  11. 式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、
    ｄ）式
    Figure 0005128599
    の化合物を式
    Figure 0005128599
    の化合物と、トリエチルアミンの存在下で反応させ、式
    Figure 0005128599
    の化合物（式中、置換基は請求項１で定義したとおりである）とするステップと、
    所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換するステップと；
    を含む、方法。
  12. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容され得る賦形剤を含有する薬剤。
  13. グリシン取り込み阻害薬に基づく疾病の治療のための、請求項１２に記載の薬剤。
  14. 疾病が精神病、疼痛、記憶および学習障害、注意欠陥障害、統合失調症、認知症障害又はアルツハイマー病である、請求項１３に記載の薬剤。
  15. 精神病、疼痛、記憶および学習障害、注意欠陥障害、統合失調症、認知症障害又はアルツハイマー病の治療用の薬剤製造のための、請求項１〜７のいずれか一項で請求した化合物の使用。
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