ES2247177T3 - Derivados de amida. - Google Patents
Derivados de amida.Info
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Abstract
Un derivado de amida representado por la siguiente **fórmula** o una sal del mismo R1 y R2: iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa -H, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C5, -alquinilo C2-C5, -cicloalquilo C3-C10 que puede tener una reticulación, -cicloalquenilo C3-C10, -NRaRb, -NRc-NRaRb, - NRc-(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar sustituido con alquilo C1-C6), -NRc-C(=NH)-NRaRb, -(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar sustituido con alquilo C1-C6), - alquileno C1-C6-NRaRb, -alquileno C1-C6-(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar sustituido con alquilo C1- C6), -NRaCORb, -NRaCO-ORb, -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-alquileno C1-C6-NRbRc, -NRaCO-alquileno C1-C6-(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar sustituido con alquilo C1-C6), - NRaSO2Rb, -NRaSO2-NRbRc, -NRaSO2-alquileno C1-C6-NRbRc, - NRaSO2-alquileno C1-C6-(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar sustituido con alquilo C1-C6), -CONRaRb, -SO2NRaRb, - COORa, -SO2Ra, -CONRa-ORb, -OCORa, -ORa, -halógeno, -CORa, -NO2, -CN o -halógeno alquilo C1-C6.
Description
Derivados de amida.
Esta invención se refiere a un nuevo derivado de
amida o una sal del mismo útiles como medicamentos y agentes
antivirales, particularmente para la prevención y tratamiento de
enfermedades en las que interviene el virus de la varicela zoster o
el herpes virus similar.
Los virus que pertenecen a la familia
Herpesviridae provocan diversas enfermedades infecciosas en seres
humanos y animales. Por ejemplo, se sabe que el virus de la
varicela zoster (VZV) provoca varicela y herpes, y que el virus del
herpes simple de tipo 1 y 2 (HSV-1 y
HSV-2) provoca herpes labial, herpes genital e
infecciones similares, respectivamente. Además, las enfermedades
infecciosas provocadas por el citomegalovirus (CMV), virus EB
(virus Epstein-Barr; EBV), herpesvirus humanos 6, 7
y 8 y herpesvirus similares se han puesto de manifiesto también en
los últimos años.
Actualmente, el aciclovir (ACV), sus profármacos
varaciclovir (VCV) y fanciclovir (FCV) y análogos de nucleósido
similares se usan como fármacos anti-herpesvirus
para VZV y HSV. Estos fármacos análogos de nucleósido se
mono-fosforilan en el nucleósido monofosfato por la
timidina quinasa viral codificada por VZV y HSV y después se
convierten en compuestos trifosfato por enzimas celulares.
Finalmente, los análogos de nucleósido
tri-fosforilados se incorporan durante la
replicación del ADN genómico viral por la ADN polimerasa del
herpesvirus e inhiben la reacción de elongación de las cadenas de
ADN viral. Por lo tanto, como el mecanismo de reacción de los
agentes anti-herpesvirus existentes se basa en la
"inhibición competitiva" para desoxinucleósido trifosfato, es
necesario usar estos fármacos en una elevada concentración para que
ejerzan sus efectos antivirales. Realmente, se da la presente
situación de que estos análogos de nucleósido
anti-herpes se administran en una alta dosificación
de varios cientos de mg a varios g como su dosis clínica. Además,
como los análogos de nucleósido pueden incorporarse al ADN genómico
del hospedador mediante la ADN polimerasa del hospedador, existe un
cierto temor sobre su mutagenicidad.
Por otro lado, recientemente se han presentado
algunos fármacos que no son análogos de nucleósido y muestran
actividad anti-herpesvirus. Por ejemplo, el
documento WO 97/24234 describe derivados de amida o sulfonamida
representados por la siguiente fórmula (G) en la que un átomo de N
está sustituido con un grupo tiazolilfenilcarbamoilmetilo o similar,
que muestra actividad anti-HSV-1 y
actividad anti-CMV inhibiendo un complejo de enzimas
helicasa-primasa de HSV. Sin embargo, la actividad
anti-VZV de estos compuestos no se ha descrito
ilustrativamente.
(En la fórmula, R es hidrógeno,
alquilo inferior, amino, alquilamino inferior o similares, R^{2}
es hidrógeno o alquilo inferior, Q no está presente o es metileno,
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior o similar, R^{4} es
fenilalquilo (inferior) no sustituido o sustituido,
1-indanilo, 2-indanilo,
(cicloalquilo inferior)-(alquilo inferior), (Het)-(alquilo
inferior) o similares, R^{5} es fenilsulfonilo, 1- o
2-naftilsulfonilo, (Het)-sulfonilo,
(fenilo no sustituido o
sustituido)-Y-(CH_{2})_{n}C(O),
(Het)-(CH_{2})_{n}C(O) o similares, Y es O o S, y
n es 0, 1 o 2. Véase dicho documento para los
detalles.)
El documento WO 00/29399 describe también
derivados de amida o sulfonamida representados por la siguiente
fórmula (H) donde un átomo de N está sustituido con un grupo
tiazolilfenilcarbamoilmetilo, que muestra actividad
anti-HSV-1 y actividad
anti-CMV, aunque la actividad
anti-VZV de estos compuestos no se describe
ilustrativamente.
(En la fórmula, R^{1} es
NH_{2}, R^{2} es H, R^{3} es H, R^{4} es CH_{2}Ph,
CH_{2}-(4-piridilo),
CH_{2}-ciclohexilo o similares, y R^{5} es
CO-(fenilo sustituido), CO-(hetero anillo no sustituido o
sustituido) o similares. Véase dicho documento para los
detalles.)
Además, recientemente, hay informes sobre
diversos inhibidores de la proteasa del herpesvirus (Waxman Lloid
et al., 2000, Antiviral Chemistry and Chemotherapy,
11, 1-22) y derivados de
N-(carbonilfenil)benzamida como inhibidores de primasa de HSV
(WO 00/58270). Sin embargo, estos documentos tampoco describen
compuestos que tienen una buena actividad
anti-VZV.
El desarrollo de un agente análogo de
anti-herpesvirus no nucleósido que tenga suficiente
actividad anti-VZV y que tenga también una gran
seguridad está muy solicitado.
Como resultado de estudios intensivos sobre
compuestos que tienen actividad anti-virus de la
varicela zoster (anti-VZV), se ha llevado a cabo la
invención descubriendo que los nuevos derivados de amida (incluyendo
derivados de sulfonamida) se caracterizan porque, como se muestra
en la siguiente fórmula general (I), un grupo arilo o un grupo
heteroarilo como grupo de anillo aromático se sustituye
directamente, sin mediación de la cadena de alquileno, como el
grupo A sobre un grupo amido en el que el átomo de N está
sustituido con el grupo tiazolilfenilcarbamoilmetilo tiene una
excelente actividad anti-VZV.
Es decir, la invención se refiere a un nuevo
derivado de amida representado por la siguiente fórmula general (I)
o una sal del mismo.
(los símbolos en la fórmula tienen
los siguientes
significados;
R^{1} y R^{2}: iguales o diferentes entre sí,
y cada uno representa -H, -alquilo C_{1}-C_{6},
-alquenilo C_{2}-C_{5}, -alquinilo
C_{2}-C_{5}, -cicloalquilo
C_{3}-C_{10} que puede tener una reticulación,
-cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, -NRaRb,
-NRc-NRaRb, -NRc-(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}),
-NRc-C(=NH)-NRaRb, -(anillo
heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8
miembros que puede estar sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}), -alquileno
C_{1}-C_{6}-NRaRb, -alquileno
C_{1}-C_{6}-(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}), -NRaCORb,
-NRaCO-ORb, -NRaCO-NRbRc,
-NRaCO-alquileno
C_{1}-C_{6}-NRbRc,
-NRaCO-alquileno
C_{1}-C_{6}-(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}),
-NRaSO_{2}Rb, -NRaSO_{2}-NRbRc,
-NRaSO_{2}-alquileno
C_{1}-C_{6}-NRbRc,
-NRaSO_{2}-alquileno
C_{1}-C_{6}-(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}), -CONRaRb,
-SO_{2}NRaRb, -COORa, -SO_{2}Ra, -CONRa-ORb,
-OCORa, -ORa, -halógeno, -CORa, -NO_{2}, -CN o -halógeno alquilo
C_{1}-C_{6},
Ra, Rb y Rc: iguales o diferentes entre sí, y
cada uno representa -H, -alquilo C_{1}-C_{6},
-alquenilo C_{2}-C_{5}, -alquinilo
C_{2}-C_{5}, -cicloalquilo
C_{3}-C_{10} que puede tener una reticulación,
-cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, -arilo
C_{6}-C_{14}, -(heteroarilo monocíclico de 5 o 6
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N,
S y O), o -alquileno
C_{1}-C_{6}-arilo
C_{6}-C_{14},
A: -arilo C_{6}-C_{14} que
puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo D,
-heteroarilo que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
entre el grupo D, -arilo C_{6}-C_{14} condensado
con un anillo de carbono saturado que puede tener de 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo D o -arilo
C_{6}-C_{14} condensado con un anillo
heterocíclico saturado que puede tener de 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo D, donde el arilo
C_{6}-C_{14} condensado con un anillo de carbono
saturado y el arilo C_{6}-C_{14} condensado con
un anillo heterocíclico saturado se unen al átomo de N adyacente a
través del átomo de C del anillo aromático, y donde el heteroarilo
es heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y un heteroarilo
bi-o tricíclico condensado con el anillo de benceno
o en el que se condensan los anillos de heteroarilo entre sí; el
arilo C_{6}-C_{14} condensado con un anillo de
carbono saturado es un grupo de anillo condensado en el que el
anillo de benceno o el anillo de naftaleno está condensado con un
anillo de carbono saturado C_{5-6}; el arilo
C_{6}-C_{14} condensado con un anillo
heterocíclico saturado es el anillo heterocíclico monocíclico
saturado de 5 a 8 miembros al que se condensa el anillo de benceno
o el anillo de naftaleno,
X: CO o SO_{2},
R^{3}: -alquilo
C_{1}-C_{10} que puede tener de 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre el grupo C, -alquenilo
C_{2}-C_{10} que puede tener de 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre el grupo C, -alquinilo
C_{2}-C_{10} que puede tener de 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre el grupo C, -cicloalquilo
C_{3}-C_{10} que puede tener una reticulación y
de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo D,
-cicloalquenilo C_{3}-C_{10} que puede tener de
1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo D, -arilo
C_{6}-C_{14} que puede tener de 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo D, -hetero anillo es un
hetero anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o
insaturado de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre N, S y O, y que puede tener de 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo D, o -NRaRb, o puede
formar un grupo representado por la siguiente fórmula junto con el
grupo adyacente-N(-A)-X-,
Y: O, S, un enlace o CH_{2},
R^{3a}: -H, -cicloalquilo
C_{3}-C_{10} que puede tener una reticulación y
de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo D,
-cicloalquenilo C_{3}-C_{10} que puede tener
una reticulación y de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el
grupo D, -arilo C_{6}-C_{14} que puede tener
una reticulación y de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el
grupo D o -hetero anillo que es un hetero anillo monocíclico,
bicíclico o tricíclico saturado o insaturado de 5 a 8 miembros que
contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y que
puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo D,
y
A' y B: iguales o diferentes entre sí, y cada uno
representa anillo de benceno que puede tener de 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo D.
Grupo C: -cicloalquilo
C_{3}-C_{10} que puede tener una reticulación,
-cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, -arilo
C_{6}-C_{14}, -NRaRb,
-NRc-NRaRb, -(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados entre -alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -NRaRb),
-NRc-(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene
nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre -alquilo C_{1}-C_{6},
-alquileno C_{1}-C_{6}-COORa y
-NRaRb), -O-alquileno
C_{1}-C_{6}-NRaRb,
-O-alquileno
C_{1}-C_{6}-(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede tener de
1 a 4 sustituyentes seleccionados entre -alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -NRaRb),
-O-alquileno
C_{1}-C_{6}-ORa,
-O-alquilo
C_{1}-C_{6}-COORa, -COORa,
-halógeno, -CORa, -NO_{2}, -CN, -ORa, -O-(halógeno alquilo
C_{1}-C_{6}, -SRa, -SORa, -SO_{2}Ra,
-CO-NRaRb, -CO-(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados entre -alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -NRaRb),
-NRa-CORb, -SO_{2}NRaRb y =O (oxo).
Grupo D: -(alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener 1 o 2 sustituyentes
seleccionados entre -ORa, -SRa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -NRaRb y
-(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno
de 5 a 8 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre -alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -MRaRb),
-alquenilo C_{2}-C_{5}, -alquinilo
C_{2}-C_{5}, -halógeno alquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilo monocíclico de 5 o 6
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N,
S y O, -cicloalquilo C_{3}-C_{10} que puede
tener una reticulación, -cicloalquenilo
C_{3}-C_{10}, -arilo
C_{6}-C_{14}, -NRaRb,
-NRc-NRaRb, -(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que contiene
nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
entre -alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -NRaRb),
-NRc-(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene
nitrógeno de 5 a 8 miembros que contiene nitrógeno que puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados entre -alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -NRaRb),
-O-alquileno
C_{1}-C_{6}-NRaRb,
-O-alquileno C_{1}-C_{6}-(anillo
heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8
miembros que contiene nitrógeno que puede tener de 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre -alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -NRaRb),
-O-alquileno
C_{1}-C_{6}-ORa,
-O-alquilo
C_{1}-C_{6}-COORa, -COORa,
-halógeno, -CORa, -NO_{2}, -CN, -ORa, -O-(halógeno alquilo
C_{1}-C_{6}), -SRa, -SORa, -SO_{2}Ra,
-CO-NRaRb, -CO-(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que contiene
nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
entre -alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -NRaRb),
-NRa-CORb, -SO_{2}NRaRb y =O).
Además, la invención se refiere a una composición
farmacéutica que contiene el derivado de amida representado por la
fórmula general (I) mencionada anteriormente o una sal del mismo y
un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un agente
anti-herpesvirus, particularmente un agente
anti-VZV.
Los compuestos de fórmula general (I) se
describen adicionalmente.
En esta memoria descriptiva, el término
"inferior" significa una cadena de hidrocarburo lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Como "alquilo
inferior", es preferible un grupo alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, particularmente preferiblemente un grupo metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo o terc-butilo.
Como "alquenilo inferior", es preferible un grupo alquenilo
que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, particularmente
preferiblemente un grupo vinilo, alilo,
1-propenilo, isopropenilo,
1-butenilo, 2-butenilo o
3-butenilo. Como "alquinilo inferior", es
preferible un grupo alquinilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono,
particularmente preferiblemente un grupo etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo o
1-metil-2-propinilo.
También, como "alquileno inferior", es preferible un grupo
alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, particularmente
preferiblemente un grupo metileno, etileno, trimetileno o
dimetilmetileno.
Como "alquilo", es preferible un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono, y sus ejemplos preferidos incluyen grupos metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, 1,
1-dimetilpropilo, 2,
2-dimetilpropilo, 2,
2-dietilpropilo, n-octilo y
n-decilo. Como "alquenilo" y "alquinilo",
preferiblemente son grupos de cadena lineal o ramificada que tienen
de 2 a 10 átomos de carbono.
Como "arilo", significa un grupo de anillo
de hidrocarburo aromático y es preferiblemente un grupo arilo que
tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y son deseables grupos fenilo y
naftilo. Como "cicloalquilo", es un grupo cicloalquilo que
tiene de 3 a 10 átomos de carbono, que puede tener una
reticulación, y se prefieren los grupos ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo. Como "cicloalquenilo",
es preferible un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de
carbono, y son particularmente preferidos los grupos ciclopentenilo
y ciclohexenilo. El "arilo condensado con un anillo de carbono
saturado" es un grupo de anillo condensado en el que el anillo de
benceno o el anillo de naftaleno están condensados con un anillo de
carbono saturado C_{5-6}, y se prefieren indanilo
y tetrahidronaftilo.
El "hetero anillo" es un hetero anillo
monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o insaturado de 5 a 8
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N,
S y O. Se prefieren los "heteroarilo", "anillo heterocíclico
saturado de 5 a 8 miembros" y "arilo condensado con un anillo
heterocíclico saturado" que se describen a continuación.
El "heteroarilo monocíclico de 5 o 6
miembros" es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que
contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y se
prefieren furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo,
piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. El "heteroarilo" incluye
el heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros mencionado
anteriormente y un heteroarilo bi- o tricíclico condensado con el
anillo de benceno o en el que los anillos de heteroarilo se
condensan entre sí. En relación con esto, se prefieren como
heteroarilo monocíclico los descritos en l o anterior, y los
preferidos como heteroarilo bi- o tricíclico incluyen los grupos
benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo,
isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, benzodioxolilo, imidazopiridilo,
indolidinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo y dibenzotienilo.
El "anillo heterocíclico monocíclico saturado
de 5 a 8 miembros" es un anillo heterocíclico monocíclico
saturado de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre N, S y O y que puede tener una reticulación, y
se prefieren los grupos
tetrahidro-2H-piranilo,
tetrahidro-2H-tiopiranilo,
tiepanilo, tiocanilo, pirrodinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, piperidinilo y morfolinilo.
Adicionalmente se prefieren grupos de anillo de 5 a 7 miembros.
Además, el "anillo heterocíclico saturado que contiene
nitrógeno" es un grupo que tiene al menos un átomo de nitrógeno
en el anillo entre el "anillo heterocíclico monocíclico saturado
de 5 a 8 miembros" mencionado anteriormente, y sus ejemplos
preferidos incluyen piperidino, morfolino,
1-piperazinilo y 1-pirolidinilo.
El "arilo condensado con un anillo
heterocíclico saturado" es un grupo en el que el anillo
heterocíclico monocíclico saturado de 5 a 8 miembros mencionado
anteriormente y el anillo de benceno o el anillo de naftaleno están
condensados, y se prefieren los grupos
3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxadinilo,
3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinilo,
1,3-benzodioxolilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo,
cromanilo, isocromanilo,
3,4-dihidro-2H-1-benzotiopiranilo,
3,4-dihidro-1H-2-benzotiopiranilo,
indolinilo, isoindolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo.
Cuando el anillo A es un "arilo condensado con
un anillo de carbono saturado" o un "arilo condensado con un
anillo heterocíclico saturado", el anillo A se une al átomo de N
del grupo amido adyacente a través del átomo de C del anillo
aromático. Por otro lado, cuando R^{3} es un "arilo condensado
con un anillo de carbono saturado" o un "arilo condensado con
un anillo heterocíclico saturado", el R^{3} se une al grupo X
adyacente a través del átomo de C del anillo aromático o el átomo de
C o el átomo de N del anillo saturado.
Como "halógeno", pueden ejemplificarse
átomos de F, Cl, Br y I. El "halógeno alquilo inferior" es el
alquilo inferior mencionado anteriormente sobre el que se
sustituyen uno o más de los halógenos anteriores, y es
preferiblemente -CF_{3}.
Los sustituyentes en el "alquilo que puede
tener uno o más sustituyentes", "grupo alquenilo que puede
tener uno o más sustituyentes" y "grupo alquinilo que puede
tener uno o más sustituyentes" son preferiblemente de 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo C.
Grupo C: -cicloalquilo, -cicloalquenilo, -arilo,
-NRaRb, -NRc-NRaRb, -(anillo heterocíclico saturado
que contiene nitrógeno que puede tener de 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre -alquilo inferior, -alquileno
inferior-COORa y -NRaRb), -NRc-(anillo
heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede tener de 1 a
4 sustituyentes seleccionados entre -alquilo inferior, -alquileno
inferior-COORa y -NRaRb),
-O-alquileno inferior-NRaRb,
-O-alquileno inferior-(anillo heterocíclico saturado
que contiene nitrógeno que puede tener de 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre -alquilo inferior, -alquileno
inferior-COORa y -NRaRb),
-O-alquileno inferior-ORa,
-O-alquilo inferior-COORa, -COORa,
-halógeno, -CORa, -NO_{2}, -CN, -ORa, -O-(halógeno alquilo
inferior, -SRa, -SORa, -SO_{2}Ra, -CO-NRaRb,
-CO-(anillo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede
tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre -alquilo inferior,
-alquileno inferior-COORa y -NRaRb),
-NRa-CORb, -SO_{2}NRaRb y =O (oxo) (donde Ra, Rb y
Rc son como se han descrito anteriormente).
Los sustituyentes en "el cicloalquilo que puede
tener uno o más sustituyentes", "cicloalquenilo que puede
tener uno o más sustituyentes", "arilo que puede tener uno o
más sustituyentes", "arilo condensado con un anillo de carbono
saturado que puede tener uno o más sustituyentes", "arilo
condensado con un anillo heterocíclico saturado que puede tener uno
o más sustituyentes", "hetero anillo de 5 a 8 miembros que
puede tener uno o más sustituyentes" y "anillo de benceno que
puede tener uno o más sustituyentes" son preferiblemente de 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo D.
Grupo D: -(alquilo inferior que puede tener uno o
más sustituyentes seleccionados entre -ORa, -SRa, -CN, -COORa,
-CONRa, -NRaRb y -(anillo heterocíclico saturado que contiene
nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
entre -alquilo inferior, -alquileno inferior-COORa y
-NRaRb)), -alquenilo inferior, -alquinilo inferior, -halógeno
alquilo inferior, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros y los
sustituyentes descritos en el grupo C anterior.
También se prefieren de 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre el siguiente grupo D1.
Grupo D1: grupos -alquilo inferior, -fenilo,
-halógeno alquilo inferior, -COOH, -COO-alquilo
inferior, -halógeno, -NO_{2}, -CN, -OH, -O-alquilo
inferior, -O-halógeno alquilo inferior,
-O-alquileno
inferior-O-alquilo inferior,
-O-alquileno inferior-COOH,
-O-alquileno
inferior-COO-alquilo inferior,
-O-alquileno inferior-NH_{2},
-O-alquileno
inferior-NH-alquilo inferior,
-O-alquileno
inferior-N(alquilo inferior)_{2},
-O-alquileno inferior-(anillo heterocíclico
monocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que
puede estar sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}), NH_{2},
-NH-alquilo inferior, -N(alquilo
inferior)_{2}, -(anillo heterocíclico saturado que contiene
nitrógeno que puede tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados
entre -alquilo inferior y -alquileno
inferior-COORa), -NHCO-alquilo
inferior, -N(alquilo
inferior)CO-alquilo inferior, -CONH_{2},
-CONH-alquilo inferior, -CON(alquilo
inferior)_{2}, =O (oxo), -SH, -S-alquilo
inferior, -SO-alquilo inferior y
-SO_{2}-alquilo inferior.
Un compuesto que incluye un anillo heterocíclico
saturado que contiene un átomo de S puede formar un compuesto óxido
(SO) o dióxido (SO_{2}) por sustitución de 1 o 2 =O (oxo) sobre
dicho átomo de S.
Como grupo formado a partir de R_{3} junto con
el grupo adyacente -N(A)-X-, pueden citarse
preferiblemente los siguientes grupos.
(En la fórmula, R^{3a} es -H, o
cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilo condensado con un anillo
de carbono saturado, arilo condensado con un anillo heterocíclico
saturado, heteroarilo o anillo heterocíclico monocíclico saturado
de 5 a 8 miembros, que puede estar sustituido con 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre el grupo D1, y Rd y Re pueden ser
iguales o diferentes entre sí y cada uno representa -H, -alquilo
inferior, -halógeno, -OH o -O-alquilo
inferior).
Entre los compuestos (I) de la invención, a
continuación se muestran los compuestos preferidos.
1. Un compuesto en el que
R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes
entre sí y cada uno representa -H, -alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquenilo
C_{2}-C_{5},
-alquinilo C_{2}-C_{5}, -NRaRb, -NRc-NRaRb, -(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}), -NRc-C(=NH)-NRaRb, -NRaCORb, -MRaCO-ORb, -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-alquileno C_{1}-C_{6}-NRbRc o -NRaCO-alquileno C_{1}-C_{6}-(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}), y
-alquinilo C_{2}-C_{5}, -NRaRb, -NRc-NRaRb, -(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}), -NRc-C(=NH)-NRaRb, -NRaCORb, -MRaCO-ORb, -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-alquileno C_{1}-C_{6}-NRbRc o -NRaCO-alquileno C_{1}-C_{6}-(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}), y
R^{3} es cicloalquilo
C_{3}-C_{10} que puede tener una reticulación y
de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo D,
cicloalquenilo C_{3}-C_{10} que puede tener de
1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo D, arilo
C_{6}-C_{14} que puede tener de 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo D, arilo
C_{6}-C_{14} condensado con un anillo de
carbono saturado que puede tener de 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo D, arilo
C_{6}-C_{14} condensado con un anillo
heterocíclico saturado que puede tener de 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo D, heteroarilo que puede tener de 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo D o anillo heterocíclico
monocíclico saturado de 5 a 8 miembros que puede tener de 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo D, y donde el arilo
C_{6}-C_{14} condensado con un anillo de carbono
saturado es un grupo de anillo condensado en el que el anillo de
benceno o el anillo de naftaleno está condensado con un anillo de
carbono saturado C_{5-6}; el arilo
C_{6}-C_{14} condensado con un anillo
heterocíclico saturado es el anillo heterocíclico monocíclico
saturado de 5 a 8 miembros al que se condensa el anillo de benceno
o el anillo de naftaleno; y el heteroarilo es un heteroarilo
monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre N, S y O, y un heteroarilo bi-o
tricíclico condensado con el anillo de benceno o en el que se
condensan los anillos de heteroarilo entre sí.
2. Un compuesto en el que A es un arilo
seleccionado entre fenilo y naftilo; un heteroarilo seleccionado
entre los grupos benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoimidazolilo,
indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzodioxolilo,
imidazopiridilo e indolidinilo; un arilo condensado con un anillo de
carbono saturado seleccionado entre 4-indanilo,
5-indanilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo
y
5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo;
o un arilo condensado con un anillo heterocíclico saturado
seleccionado entre los grupos
3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxadinilo,
3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinilo,
1,3-benzodioxolilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo,
cromanilo, isocromanilo,
3,4-dihidro-2H-1-benzotiopiranilo,
3,4-dihidro-1H-2-benzotiopiranilo,
indolinilo, isoindolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, donde el arilo,
heteroarilo, arilo condensado con un anillo de carbono saturado o
arilo condensado con un anillo heterocíclico saturado mencionados
anteriormente pueden tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados
respectivamente entre el grupo D1, y
R^{3} es cicloalquilo que puede tener de 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre el grupo D1, cicloalquenilo que
puede tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo D1,
arilo que puede tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el
grupo D1, arilo condensado con un anillo de carbono saturado que
puede tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo D1,
arilo condensado con un anillo heterocíclico saturado que puede
tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo D1,
heteroarilo que puede tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados
entre el grupo D1 o anillo heterocíclico monocíclico saturado de 5
a 8 miembros que puede tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados
entre el grupo D1.
3. Un compuesto en el que A es arilo que puede
tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo D1,
heteroarilo que puede tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados
entre el grupo D1 o fenilo condensado con un anillo heterocíclico
saturado que puede tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
el grupo D1, y
R^{3} es cicloalquilo que puede tener de 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre el grupo D1, cicloalquenilo que
puede tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo D1,
arilo que puede tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el
grupo D1, fenilo condensado con un anillo heterocíclico saturado
que puede tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo
D1 o anillo heterocíclico monocíclico saturado de 5 a 7 miembros
que puede tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo
D1.
4. Un compuesto en el que X es CO.
5. Un compuesto en el que R^{1} es -NH_{2} y
R^{2} es -H.
6. Un compuesto en el que A es un grupo
seleccionado entre fenilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo,
benzotiazolilo, indolilo, quinolilo y 5-indanilo,
que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo
compuesto por -alquilo inferior, -CF3, -halógeno, -OH, -SH,
-S-alquilo inferior y -O-alquilo
inferior; o un grupo seleccionado entre
3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxadinilo,
3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinilo,
1,3-benzodioxolilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo
y grupos indolilo, que puede estar sustituido con 1 o 2 =O
(oxo),y
R^{3} es un grupo seleccionado entre
ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo,
quinolilo y tetrahidro-2H-piranilo,
que puede estar sustituido con 1 o 2 halógeno átomos; o un grupo
seleccionado entre
tetrahidro-2H-tiopiranilo y
3,4-dihidro-2H-1-benzotiopiranilo,
que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos oxo.
7. Los compuestos mostrados a continuación o
sales de los mismos.
N-({[4-(2-Aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(2,3-dihidro-1H-indol-6-il)benzamida,
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(1,2,3,4-tetradihidroquinolin-6-il)benzamida,
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-fluorobenzamida,
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-fluorobenzamida,
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-benzotiazol-5-il-4-fluorobenzamida,
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-benzotiazol-6-il-4-fluorobenzamida,
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-indan-5-ilbenzamida,
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(3-hidroxiindan-5-il)benzamida,
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(1H-indol-5-il)benzamida,
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)ben-
zamida,
zamida,
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzooxazin-6-il)ben-
zamida,
zamida,
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(1,2,3-benzotiadiazol-5-il)-4-fluorobenzamida,
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-metoxifenil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida
1, 1-
dióxido,
dióxido,
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-benzotiazol-5-il-4-fluorociclohex-3-enecarboxamida,
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-benzotiazol-5-il-4,
4-difluorociclohexanocarboxamida, y
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-indan-5-iltetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida
1, 1-dióxido.
Las sales del compuesto (I) de la invención son
sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos ilustrativos de su
sal de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácidos con
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácidos inorgánicos
similares, y con ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico,
ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
aspártico, ácido glutámico y ácidos orgánicos similares. Además,
hay un caso de formación de sales con bases dependiendo de las
clases de sustituyentes, y sus ejemplos incluyen sales con bases
inorgánicas que contienen sodio, potasio, magnesio, calcio,
aluminio y metales similares, sales con metilamina, etilamina,
etanolamina, lisina, ornitina y bases orgánicas similares, sales de
amonio y similares.
Dependiendo de las clases de sustituyentes, hay
un caso en el que el compuesto (I) de la invención existe, por
ejemplo, en isómeros cis-trans e isómeros
geométricos similares o tautómeros ceto-enol y
tautómeros similares, y sustancias diferentes o mezcladas de estos
isómeros se incluyen en la invención. También, como el compuesto de
la invención contiene un átomo de carbono asimétrico en algunos
casos, pueden existir isómeros basados en el átomo de carbono
asimétrico. La invención incluye también mezclas y formas aisladas
de estos isómeros ópticos. También, dependiendo de las clases de
sustituyentes, hay un caso en el que el compuesto de la invención
forma N-óxido, y estos compuestos N-óxido se incluyen también en la
invención. Además, la invención incluye también diversos hidratos,
solvatos y sustancias polimórficas del compuesto (I) de la
invención. En relación con esto, todos los compuestos que se
metabolizan en el organismo vivo y se convierten en compuestos que
tienen la fórmula general (I) mencionada anteriormente o sales de
los mismos, denominados profármacos, se incluyen en el compuesto de
la invención. Como grupos que forman los profármacos de la
invención, pueden ejemplificarse los grupos descritos en Prog.
Med., 5: 2157-2161 (1985) y los descritos en
"Iyakuhin-no Kaihatsu (Development of Drugs)",
Vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Designing),
163-198, publicado en 1990 por Hirokawa Shoten.
A continuación se describen los métodos de
producción típicos del compuesto (I) de la invención.
En relación con esto, dependiendo de las clases
de grupo funcional en los siguientes métodos de producción, hay un
caso en el que la sustitución de dicho grupo funcional con un grupo
protector adecuado, es decir, un grupo que puede convertirse
fácilmente en dicho grupo funcional, en la etapa en la que el
material o su intermedio es eficaz a la vista de las técnicas de
producción. Posteriormente, puede obtenerse un compuesto de interés
retirando el grupo protector según lo requiera la ocasión. El grupo
amino, grupo hidroxilo, grupo carboxilo y similares pueden
ejemplificarse como tales grupos funcionales, y como sus grupos
protectores, pueden citarse por ejemplo los grupos protectores
descritos en Protective Grupos in Organic Synthesis, 3ª Edición
(editada por T.W. Green y P.G.M. Wuts, publicada por JOHN WILLEY
& SONS, INC.), que pueden usarse opcionalmente dependiendo de
las condiciones de reacción. Los métodos descritos en dicho libro
de texto pueden aplicarse opcionalmente para la introducción de
grupos protectores y desprotección.
\newpage
Método de producción
1
El compuesto (I) de la invención puede producirse
fácilmente sometiendo un compuesto de ácido carboxílico (III) y un
derivado de tiazolilfenilo (II) a una reacción de amidación.
La reacción de amidación puede realizarse por un
método convencional, por ejemplo, puede emplearse un método descrito
en "Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course)" 4ª
Edición (Maruzen), vol. 22, pág. 137-173, editado
por la Chemical Society of Japan. Preferiblemente, puede realizarse
convirtiendo el compuesto de ácido carboxílico (III) en un derivado
reactivo tal como un haluro de ácido (cloruro de ácido o similares)
o anhídrido de ácido y permitiendo después que reaccione con el
derivado de tiazolilfenilo (II). Cuando se usa un derivado reactivo
del ácido carboxílico, es deseable añadir una base (hidróxido
sódico o base inorgánica similar o trietilamina (TEA),
diisopropiletilamina, piridina o base orgánica similar). Además, la
amidación puede realizarse en presencia de un agente activante del
ácido carboxílico para el ácido carboxílico, tal como un agente de
condensación
(1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(WSC), 1,
1'-carbonilbis-1H-imidazol
(CDI) o similares). La temperatura de reacción puede seleccionarse
opcionalmente dependiendo de los compuestos materiales. Los
ejemplos de disolvente incluyen disolventes inertes para la reacción
tales como disolventes de hidrocarburo aromático (benceno, tolueno
y similares), disolventes de tipo éter (tetrahidrofurano (THF),
1,4-dioxano y similares), disolventes de
hidrocarburo halogenados (diclorometano, cloroformo y similares),
disolventes de amida (N, N-dimetilformamida (DMF),
N, N-dimetilacetamida y similares) y disolventes
básicos (piridina y similares). Los disolventes se seleccionan
opcionalmente basándose en las clases de los compuestos materiales
y similares, y se usan solos o como una mezcla de dos o más.
Método de producción
2
(En la fórmula, hal representa
halógeno. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo en este
documento.)
Este método de producción es un método en el que
el compuesto (I) de la invención se obtiene sometiendo un haluro de
alfa-cetona representado por la fórmula general
(IV) a una reacción de ciclación con un compuesto (V). Esta reacción
de ciclación puede realizarse por un método convencional, y pueden
emplearse los métodos descritos, por ejemplo, en Tetrahedron
Lett., 9, 24, 1959, y The Chemistry of Heterociclic Compounds
"Thiazol and its Derivatives 1 y 2" (editado por J.V. Metzger:
John Eiley & Sons).
Preferiblemente, puede realizarse permitiendo que
el compuesto material de haluro de alfa-cetona (IV)
reaccione con el compuesto (V) bajo enfriamiento y bajo
calentamiento en un disolvente o sin usar un disolvente. Como
disolvente, pueden usarse preferiblemente disolventes alcohólicos
(metanol, etanol, isopropanol y similares), disolventes de
carbonilo (acetona, metil etil cetona y similares) y los disolventes
de éter mencionados anteriormente, disolventes de hidrocarburo
halogenado y disolventes de amida y similares. Estos disolventes
pueden usarse solos o como una mezcla de dos o más. El disolvente
debería seleccionarse opcionalmente dependiendo de las clases de
compuesto material y similares. Cuando se añade una base (carbonato
potásico, carbonato sódico, TEA o similares) durante la realización
de la reacción, la reacción puede progresar suavemente en algunos
casos.
Método de producción
3
Este método de producción es un método en el que
el compuesto (I) de la invención se obtiene sometiendo a un
compuesto de amina representado por la fórmula general (VI) y un
compuesto de ácido carboxílico o ácido sulfónico (VII) a una
reacción de amidación o sulfonamidación.
La reacción de amidación puede realizarse de la
misma manera que en el método de producción 1.
La reacción de sulfonamidación puede realizarse
de la manera habitual permitiendo que el derivado reactivo del
ácido sulfónico del compuesto (VII) reaccione con el compuesto de
amina (VI). Como derivado reactivo del ácido sulfónico, pueden
ejemplificarse un haluro de ácido (cloruro de ácido, bromuro de
ácido o similares), un anhídrido de ácido (anhídrido sulfónico
preparado a partir de dos moléculas de ácido sulfónico), una azida
de ácido y similares. Estos derivados reactivos de ácido sulfónico
pueden obtenerse fácilmente a partir de los ácido sulfónicos
correspondientes de acuerdo con un método general usado
habitualmente. Cuando se usa un haluro de ácido como derivado
reactivo, es deseable realizar la reacción en presencia de una base
(hidróxido sódico, hidruro sódico o una base inorgánica similar o
piridina, TEA, diisopropiletilamina o base orgánica similar).
Cuando se hace reaccionar con un anhídrido de ácido, una azida de
ácido o derivado reactivo similar, la reacción puede realizarse en
ausencia de una base. En algunos casos, la reacción puede
realizarse en presencia de hidruro sódico o una base inorgánica
similar o TEA, piridina, 2, 6-lutidina o una base
orgánica similar. La temperatura de reacción se selecciona
opcionalmente dependiendo de las clases de derivado reactivo de
ácido sulfónico y similares. Como disolvente, puede usarse un
disolvente inerte para la reacción tal como el disolvente
ejemplificado para la amidación del método de producción 1
mencionado anteriormente.
Además, dependiendo de las clases de
sustituyentes, puede producirse un compuesto deseado de la
invención sometiendo adicionalmente un grupo sustituyente a una
reacción de modificación bien conocida por los especialistas en la
técnica. Por ejemplo, pueden emplearse opcionalmente reacciones
conocidas tales como las de amidación y sulfonamidación mencionadas
anteriormente y la N-alquilación descrita en
``Jikken Kagaku Koza (Maruzen), publicado por The Chemical Society
of Japan. También, la secuencia de reacción puede cambiarse
opcionalmente dependiendo del compuesto de interés y las clases de
reacciones a emplear.
Cada uno de los compuestos materiales mencionados
anteriormente puede producirse fácilmente usando reacciones
conocidas, por ejemplo, las reacciones descritas en ``Jikken Kagaku
Koza (Maruzen), publicado por The Chemical Society of Japan. A
continuación se muestran sus métodos de producción típicos.
(En las fórmulas, R significa un
grupo que puede formar un resto éster tal como un alquilo inferior,
aralquilo o similares, y P significa un grupo-grupo
protector amino tal como fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) o
similares.)
En los esquemas de reacción anteriores, la
amidación puede realizarse de la misma manera que el método
descrito en el método de producción 1 mencionado anteriormente, y
la ciclación de la misma manera que el método descrito en el método
de producción 2, y la sulfonamidación de la misma manera que el
método descrito en el método de producción 3.
La N-alquilación del compuesto
(X) puede realizarse usando un compuesto de haluro de alquilo (XI)
por un método convencional tal como el método descrito en ``Jikken
Kagaku Koza, 4ª edición (Maruzen), vol. 20, pág.
279-318 mencionado anteriormente. La reacción puede
realizarse a una temperatura de reacción de enfriamiento a
calentamiento, y los ejemplos de disolvente incluyen disolventes
inertes para la reacción tales como los disolventes ejemplificados
para la amidación en el método de producción 1 mencionado
anteriormente. Es deseable realizar la reacción en presencia de
carbonato potásico, hidróxido sódico, hidruro sódico o una base
similar.
La desprotección para obtener el compuesto de
ácido carboxílico (III) puede realizarse empleando opcionalmente un
método convencional dependiendo de las clases de éster.
Preferiblemente, puede realizarse por tratamiento con una base tal
como solución acuosa de hidróxido sódico en el caso de éster
etílico o ésteres de alquilo similares, o por reducción con paladio
sobre carbono (Pd-C) en una atmósfera de hidrógeno
en el caso de éster bencílico o ésteres de aralquilo similares. La
reacción puede realizarse de acuerdo con el método mencionado
anteriormente descrito en Protective Grupos in Organic Synthesis,
3ª Edición.
El compuesto de haluro de
alfa-cetona (IV) puede sintetizarse mediante la
halogenación de un compuesto de acilo (XV) de la manera habitual.
Los ejemplos de reactivo de halogenación incluyen cloro, bromo,
yodo, bromuro de cobre (II), yodato de potasio, tribromuro de
benciltrimetilamonio, tribromuro de feniltrimetilamonio, tribromuro
de tetrabutilamonio, cloruro de sulfurilo, cloruro de
trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo, ácido 5,
5-dibromobarbitúrico y similares, y los ejemplos de
disolvente incluyen disolventes inertes para la reacción tales como
ácido acético, ácido bromhídrico/ácido acético y disolventes ácidos
similares y los disolventes alcohólicos mencionados anteriormente y
disolventes de éter. La reacción puede realizarse a una temperatura
de reacción de enfriamiento a calentamiento.
La desprotección para obtener el compuesto de
amina (VI) puede realizarse empleando opcionalmente un método
convencional dependiendo de las clases de grupos protectores. Por
ejemplo, puede emplearse el método descrito en Protective Grupos in
Organic Synthesis, 3ª Edición, 503-572, descrito
anteriormente.
Además, dependiendo de las clases de
sustituyentes, puede producirse un compuesto material deseado
sometiendo adicionalmente un grupo sustituyente a una reacción de
modificación bien conocida por los especialistas en la técnica.
El compuesto de la invención obtenido de esta
manera se aísla y purifica directamente como su forma libre o como
una sal del mismo después de realizar un tratamiento de formación de
la sal por un método convencional. El aislamiento y purificación se
realizan empleando extracción, evaporación, cristalización,
filtración, recristalización, diversas técnicas cromatográficas y
operaciones químicas generales similares.
Pueden aislarse diversos isómeros por métodos
convencionales usando la diferencia de propiedades fisicoquímicas
entre los isómeros. Por ejemplo, un compuesto racémico puede
convertirse en u isómero tridimensionalmente puro por un método
general de resolución óptica [por ejemplo, un método en el que se
convierte en una sal diastereomérica con un ácido general
ópticamente activo (ácido tartárico o similar) y después se sometió
a resolución óptica]. También, puede separarse una mezcla de
diastereómeros, por ejemplo, por cristalización fraccionada o
cromatografía. Además, puede producirse también un compuesto
ópticamente activo usando un material ópticamente activo
apropiado.
Como el compuesto (I) de la invención tiene una
excelente actividad anti- VZV, es útil como medicamento,
particularmente como agente anti-herpesvirus o
agente viral similar, para la prevención o el tratamiento de
varicela acompañado de infección por VZV y herpes acompañado de la
infección recurrente de VZV latente.
Además, como el compuesto de la invención también
tiene actividad para inhibir la replicación de otros herpesvirus
(HSV-1, HSV-2 y similares), puede
aplicarse también a la prevención o tratamiento de diversas
infecciones por herpesvirus tales como herpes labial y encefalitis
herpética acompañada de infección por HSV-1 y herpes
genital acompañado por HSV-2, de manera que es útil
como agente anti-herpesvirus con propósito
general.
Las acciones farmacológicas del compuesto de la
invención se confirmaron mediante los siguientes ensayos
farmacológicos.
Este ensayo se realizó de acuerdo con el método
descrito por Shigeta S. (The Journal de Infectious Diseases,
147, 3, 576-584 (1983)). A modo ilustrativo, se
sembraron células HEF en una placa de microtitulación de 96 pocillos
a 10.000 células por pocillo usando un medio de propagación y se
cultivaron a 37ºC durante 4 días en una atmósfera de CO_{2} al 5%
hasta que se formaron monocapas. Después de lavar las células con
un medio de mantenimiento, las células se inocularon con 100
\mul/pocillo de VZV (cepa CaQu) que se había diluido de 20 a 30
pfu/100 \mul con el medio de mantenimiento. La placa se
centrifugó a 2.000 rpm durante 20 minutos a temperatura ambiente y
después se incubó a 37ºC durante 3 horas en una atmósfera de
CO_{2} al 5% para infectar con VZV. Después de lavar tres veces
con 100 \mul/pocillo del medio de mantenimiento, se añadieron 100
\mul de cada fármaco de ensayo diluido a una concentración
apropiada con el medio de mantenimiento a cada pocillo. Después de
cultivar las células a 37ºC durante 3 a 4 días en una atmósfera de
CO_{2} al 5%, las células se fijaron con 100 \mul/pocillo de
formalina al 10%/PBS durante 2 a 3 horas. Después de desechar la
solución de fijación y el sobrenadante del cultivo y lavar
posteriormente la placa con agua, se añadió una solución de tinción
(Violeta Cristal al 0,025%) en 50 \mul/pocillo para realizar una
tinción durante 2 a 3 minutos, y después la placa se lavó con agua
y se secó a 37ºC. Las células HEF infectadas con VZV provocan muerte
celular, y las placas que comprende células muertas se forman en la
monocapa de células HEF. La cantidad de placas se contó en un
microscopio, y se calculó el valor de EC_{50} del fármaco de
ensayo como una concentración para inhibir el 50% de las
placas.
Los valores de EC_{50} (\muM) de los
compuestos de la invención se muestran en la siguiente tabla. Los
compuestos de la invención estaban provistos de excelente actividad
anti-viral frente a VZV en comparación con aciclovir
y derivados de tiazolilfenilo (Compuestos Comparativos a y b).
| Compuesto | EC_{50} | Compuesto | EC_{50} | Compuesto | EC_{50} |
| de ensayo | de ensayo | de ensayo | |||
| Ejemplo 7 | 0,046 | Ejemplo 21 | 0,062 | Ejemplo 25 | 0,067 |
| Ejemplo 32 | 0,094 | Ejemplo 39 | 0,042 | Ejemplo 40 | 0,038 |
| Ejemplo 42 | 0,087 | Ejemplo 43 | 0,031 | Ejemplo 44 | 0,030 |
| Ejemplo 50 | 0,059 | Ejemplo 52 | 0,042 | Ejemplo 53 | 0,065 |
| Ejemplo 54 | 0,034 | Ejemplo 55 | 0,055 | Ejemplo 56 | 0,041 |
| Ejemplo 58 | 0,049 | Ejemplo 60 | 0,081 | Ejemplo 61 | 0,046 |
| Ejemplo 67 | 0,081 | Ejemplo 76 | 0,095 | Ejemplo 83 | 0,043 |
| Ejemplo 85 | 0,090 | ||||
| ACV | 4,3 | Comp. | 3,0 | Comp. | 1,1 |
| Comp. a | Comp. b | ||||
| ACV: aciclovir |
\newpage
Compuestos Comparativos a y b: compuestos con Nº
de entrada 29 y 34 en la Tabla 1 del documento WO 97/24343
Se ensayó la actividad in vivo de los
compuestos de la invención usando un modelo de ratón de infección
con HSV-1 cutáneo preparado de acuerdo con el método
de H. Machida et al. (Antiviral Res., 1992, 17,
133-143). La piel de cada ratón sin pelo
HR-1 se rasgó longitudinalmente y de lado a lado
varias veces usando una aguja y se echaron gotas de una suspensión
de virus (cepa WT-51 de HSV-1, 1,5 x
10^{4} PFU) en la región sacrificada para la infección. Se
fabricó un compuesto de la invención (el compuesto del Ejemplo 49 o
el compuesto del Ejemplo 87) en una suspensión de metil celulosa y
se administró por vía oral a una dosis de 25 mg/kg dos veces al día
durante 5 días. Los síntomas de la lesión cutánea provocada por la
infección con HSV-1 se valoraron en 7 grados y se
evaluaron durante 21 días, y también se examinaron los días de
supervivencia de los ratones.
Como resultado, en el grupo de placebo, se
observó un aumento en la valoración en y después de cuarto día de
la infección debido al empeoramiento de los síntomas de la lesión
cutánea, la valoración de lesión media excedió de 6 en el séptimo
día, y la cantidad de días de supervivencia fue de 10 días o menos.
Por otra parte, en el grupo en el que se administró el compuesto de
la invención, se inhibió el desarrollo de lesión cutánea casi
completamente, y la valoración de la lesión fue de 1 o menos durante
el periodo de evaluación. Además, se encontró una prolongación de
los días de supervivencia y no se encontraron casos de muerte
durante el periodo de evaluación.
Por tanto, se confirmó que el compuesto de la
invención tiene también excelente actividad
anti-herpesvirus in vivo.
La composición farmacéutica de la invención que
contiene uno o más de los compuestos representados por la fórmula
general (I) como ingrediente activo puede prepararse por métodos
generalmente usados usando vehículos, cargas y similares
farmacéuticos que se usan generalmente en este campo. Su
administración puede ser administración oral por comprimidos,
píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones y similares, o
administración parenteral por inyecciones intravenosa,
intramuscular y similares, supositorios, gotas oculares, pomadas
oculares, inhalaciones y similares.
Como composición sólida para administración oral
de acuerdo con la invención, se usan comprimidos, polvos, gránulos
y similares. En dicha composición sólida, se mezclan una o más
sustancias activas con al menos un diluyente inerte tal como
lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa
microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, aluminato
metasilicato de magnesio o similares. En el modo habitual, la
composición puede contener aditivos inertes tales como estearato de
magnesio o lubricantes similares, carboximetilalmidón sódico o
agentes disgregantes similares y agentes de ayuda. Si es necesario,
los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con un azúcar o un
agente de recubrimiento gástrico o entérico.
La composición líquida para administración oral
incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires y
similares farmacéuticamente aceptable y contiene un diluyente
inerte generalmente usado tal como agua purificada o alcohol
etílico. Además del diluyente inerte, esta composición también
puede contener un agente solubilizante, un agente humectante, un
agente de suspensión y agentes auxiliares similares, así como
edulcorantes, aromas, aromatizantes y conservantes.
Las inyecciones para administración parenteral
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones estériles acuosas o
no acuosas. Los ejemplos de la solución acuosa incluyen agua
destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos
de la solución no acuosa incluyen propilenglicol, polietilenglicol,
aceite de oliva o aceites vegetales similares, alcohol etílico o
alcoholes similares, polisorbato 80 (nombre comercial) y similares.
Dicha composición puede contener adicionalmente un agente de
tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente
emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante y un
agente de ayuda a la solubilización. Estos se esterilizan, por
ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene
bacterias, mezcla de un germicida o irradiación. Como alternativa,
pueden usarse fabricándolos primero en composiciones sólidas
estériles y disolviendo o suspendiéndolos en agua estéril o un
disolvente estéril para inyección antes de su uso.
En general, la dosis diaria en el caso de
administración oral es de aproximadamente 0,001 a 50 mg/kg de peso
corporal, preferiblemente de 0,01 a 30 mg/kg, y la dosis diaria en
el caso de administración parenteral es de aproximadamente 0,0001 a
10 mg/kg de peso corporal, y al dosis diaria se divide en 1 a
varias dosis por día. La dosificación se decide opcionalmente
teniendo en cuenta síntomas, edad, sexo y similares en respuesta a
cada caso.
A continuación se describe la invención con mayor
detalle basándose en ejemplos. La invención no se limita a lo
descrito en los siguientes ejemplos. En relación con esto, en los
Ejemplos de Referencia se muestran ejemplos de producción de
compuestos materiales de los compuestos de la invención.
Ejemplo de Referencia
1
Se añadieron carbonato potásico y bromoacetato
de etilo a una solución de DMF de anilina y se agitó con
calentamiento. Después de añadir agua y acetato de etilo a la
mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó y se secó,
y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener
un producto bruto. Esto se disolvió en cloroformo, se mezcló con
TEA, cloruro de 4-fluorobenzoilo y
dimetilaminopiridina (DMAP) y se agitó. Después de añadir ácido
clorhídrico 1 M a la solución de reacción, la capa orgánica se
separó, se lavó y se secó, y después el disolvente se evaporó a
presión reducida. Purificando el producto bruto obtenido de esta
manera por cromatografía en columna de gel de sílice (que en lo
sucesivo en este documento se denomina SCG), se obtuvo
[(4-fluorobenzoil)fenilamino]acetato
de etilo (aceite incoloro).
Ejemplo de Referencia
2
Se añadieron carbonato potásico y bromoacetato
de bencilo a una solución de DMF de
(4-aminofenoxi)acetato de etilo y se agitó
con calentamiento. Después de añadir agua y acetato de etilo a la
mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó y se secó,
y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Una solución
de diclorometano del producto bruto obtenido de esta manera se
mezcló con TEA, se añadió gota a gota cloruro de
4-fluorobenzoilo a la misma enfriando con hielo y
después se agitó la solución de reacción. Después de añadir ácido
clorhídrico 1 M a la solución de reacción, la capa orgánica se
separó, se lavó y se secó, y después el disolvente se evaporó a
presión reducida. Purificando el producto bruto obtenido de esta
manera por SCG, se obtuvo
{4-[benciloxicarbonilmetil-(4-fluorobenzoil)amino]fenoxi}acetato
de etilo (aceite incoloro).
Ejemplo de Referencia
3
Una mezcla de 6-aminoquinolina,
bicarbonato de di-terc-butilo y
DMAP se agitó con calentamiento. Se añadieron
1,4-dioxano y solución acuosa de hidróxido sódico 1
M a la mezcla de reacción y se agitó. Se añadió acetato de etilo a
la solución de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó y se
secó, y después el disolvente se evaporó a presión reducida.
Purificando el producto bruto obtenido de esta manera por SCG, se
obtuvo
6-(terc-butiloxicarbonil)aminoquinolina. Esto
se disolvió en etanol, se mezcló con hidróxido de paladio al 20%
sobre carbono y se agitó en una atmósfera de hidrógeno. Después de
filtrar la solución de reacción, el disolvente se evaporó a presión
reducida para obtener un compuesto tetrahidroquinolina. Esto se
disolvió en 1,4-dioxano, se mezcló con cloroformiato
de
9H-fluorenil-9-ilmetilo
y solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y después se agitó.
Añadiendo acetato de etilo y agua a la solución de reacción, la
capa orgánica se separó, se lavó y se secó, y después el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo,
se mezcló con ácido trifluoroacético y se agitó. El disolvente se
evaporó a presión reducida, el residuo se mezcló con acetato de
etilo, se lavó y se secó, y después el disolvente se evaporó a
presión reducida. Purificando el producto bruto obtenido de esta
manera por SCG, se obtuvo
6-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato
de
9H-fluorenil-9-ilmetilo.
Esto se disolvió en acetonitrilo, se mezcló con carbonato potásico y
bromoacetato de benzoílo y después se agitó con calentamiento. La
mezcla de reacción se filtró, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El producto bruto obtenido de esta manera se purificó por
SCG. Esto se disolvió en piridina, se mezcló con diclorometano y
cloruro de 4-fluorobenzoilo y después se agitó.
Después de añadir acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción,
la capa orgánica se separó, se lavó y se secó, y después el
disolvente se evaporó a presión reducida. Purificando el producto
bruto obtenido de esta manera por SCG, se obtuvo
{[1-(9H-fluorenil-9-ilmetiloxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-
il](4-fluorobebzoil)amino}acetato de etilo
(espuma de color amarillo pálido).
Ejemplo de Referencia
4
Se añadieron carbonato potásico y bromoacetato
de etilo a una solución de DMF de
6-amino-1-indanona y
se agitó con calentamiento. Después de la adición de acetato de
etilo a la mezcla de reacción y la posterior filtración, la capa
orgánica se lavó y se secó, y después el disolvente se evaporó a
presión reducida para obtener un compuesto éster. Esto se disolvió
en cloroformo, se mezcló con TEA y cloruro de
4-fluorobenzoilo y después se agitó. Posteriormente,
la solución de reacción se mezcló con TEA y cloruro de
4-fluorobenzoilo y después se agitó. Después de la
adición de acetato de etilo a la solución de reacción y la
posterior filtración, el disolvente de las aguas madre se evaporó a
presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera se
purificó por SCG. Esto se disolvió en etanol y se agitó añadiendo
borohidruro sódico. Posteriormente, la solución de reacción se
mezcló con borohidruro sódico y metanol y se agitó. La solución de
reacción se mezcló con agua y cloroformo, la capa orgánica se
separó, se lavó y se secó, el disolvente se evaporó a presión
reducida, y después el producto bruto obtenido de esta manera se
purificó por SCG para obtener
[(4-fluorobenzoil)(3-hidroxiindan-5-il)amino]acetato
de etilo (aceite amarillo).
\newpage
Ejemplo de Referencia
5
Una mezcla de 2-cloropiridina y
clorhidrato deaminoacetato de etilo se agitó con calentamiento.
Después de la adición de acetato de etilo y solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción y la
posterior separación, la capa orgánica se lavó y se secó, y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto
obtenido de esta manera se purificó por SCG. Esto se disolvió en
diclorometano y se agitó añadiendo piridina, cloruro de
4-fluorobenzoilo y DMAP. La solución de reacción se
mezcló con acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó, se
lavó y se secó, y después el disolvente se evaporó a presión
reducida. El producto bruto obtenido de esta manera se purificó por
SCG para obtener
[(4-fluorobenzoil)(2-piridil)amino]acetato
de etilo (aceite incoloro).
Ejemplo de Referencia
6
Una solución en cloroformo de
[(4-piperidinacarbonil)(4-metoxifenil)
amino] acetato de etilo se agitó añadiendo ácido acético,
triacetoxiborohidruro sódico y solución acuosa de formaldehído al
36%. Y además, la solución de reacción se agitó añadiendo
triacetoxiborohidruro sódico y solución acuosa de formaldehído al
36%. La solución de reacción se neutralizó añadiendo solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico, la capa orgánica se separó
añadiendo cloroformo, se lavó y se secó, y después el disolvente se
evaporó a presión reducida. El producto bruto obtenido de esta
manera se purificó por SCG para obtener
{[(1-metil-4-piperidina)carbonil](4-metoxifenil)amino)acetato
de etilo (aceite incoloro).
Ejemplo de Referencia
7
Se añadió cloruro de tionilo a una solución en
1,4-dioxano de ácido
(1-benciloxicarbonil-4-piperidina)carboxílico
y se agitó, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se disolvió en cloroformo y se agitó añadiendo
[(4-metoxifenil)amino]acetato de etilo
y TEA, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó y se secó, y
después el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto
bruto obtenido de esta manera se purificó por SCG. Esto se disolvió
en etanol, se mezcló con Pd al 5%-C y después se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después de
filtrar la solución de reacción, el disolvente se evaporó a presión
reducida para obtener
[(4-piperidinacarbonil)(4-metoxifenil)amino]acetato
de etilo. Esto se disolvió en THF y se agitó añadiendo dicarbonato
de di-terc-butilo y TEA. La solución
de reacción se agitó añadiendo solución acuosa de hidróxido sódico
1 M y después se agitó añadiendo solución acuosa de hidróxido
sódico 1 M y etanol. La solución de reacción se mezcló con ácido
clorhídrico 1 M y se extrajo con cloroformo-etanol
(10/1), la capa orgánica se secó y después el disolvente se evaporó
a presión reducida para obtener ácido
{[(1-terc-butiloxicarbonil-4-piperidina)carbonil](4-metoxifenil)amino}acético
(amorfo incoloro).
Ejemplo de Referencia
8
Una solución en cloroformo de
[(4-metoxifenil)-(tetrahidrotiopiran-4-carbonil)amino]acetato
de etilo se agitó añadiendo ácido
3-cloroperbenzoico (>65%; MCPBA). Se añadió
solución acuosa de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, la
capa orgánica se separó, se lavó y se secó, y después el disolvente
se evaporó a presión reducida. Purificando el producto bruto
obtenido de esta manera por SCG, se obtuvo
[(4-metoxifenil)-(1-oxo-tetrahidrotiopiran-4-carbonil)amino]acetato
de etilo (espuma de color pardo pálido).
Ejemplo de Referencia
9
Una solución en DMF de
4-hidroxiciclohexano carboxilato de etilo y bromuro
de 4-clorobencilo se mezcló con NaH y se agitó. La
solución de reacción se mezcló con cloruro de amonio al 10% y
acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se lavó y se secó, y
después el disolvente se evaporó a presión reducida. Purificando el
producto bruto obtenido de esta manera por SCG, se obtuvieron
4-cis-(4-clorobenciloxi)ciclohexanocarboxilato
de etilo y después
4-trans-(4-clorobenciloxi)ciclohexanocarboxilato
de etilo. Una solución en etanol del último se mezcló con solución
acuosa de hidróxido sódico 1 M y se agitó. Después de ajustar la
solución de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, la capa
orgánica se separó añadiendo cloroformo, se lavó y se secó, y
después el disolvente se evaporó a presión reducida. Lavando el
producto bruto obtenido de esta manera con éter diisopropílico, se
obtuvo ácido
4-trans-(4-clorobenciloxi)ciclohexanocarboxílico.
Una solución en diclorometano de este se mezcló con una gota de DMF
y cloruro de oxalilo y se agitó. Se añadieron solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y cloroformo a la solución de
reacción para separar la capa orgánica. El producto bruto obtenido
de esta manera se purificó por SCG. Su solución en acetato de etilo
se mezcló con Pd al 5%-C y se agitó en una atmósfera de hidrógeno.
La solución de reacción se filtró y después el disolvente se evaporó
a presión reducida para obtener ácido
[(4-trans-hidroxiciclohexanocarbonil)(4-metoxifenil)amino]acético
(sólido incoloro).
Ejemplo de Referencia
10
Una solución en cloroformo de
[(4-metoxifenil)-(tetrahidrotiopiran-4-carbonil)amino]acetato
de etilo se mezcló con MCPBA y se agitó. Después de añadir
solución acuosa de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, la
capa orgánica se separó, se lavó y se secó, y después el disolvente
se evaporó a presión reducida. Purificando el producto bruto
obtenido de esta manera por SCG, se obtuvo
[(4-metoxifenil)-(1,
1-dioxo-tetrahidrotiopiran-4-carbonil)amino]acetato
de etilo (espuma blanca).
Ejemplo de Referencia
11
Una solución en cloroformo de
[4-(4-{2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-(4-metoxifenil)amino]acetilamino}fe-
nil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo se mezcló con piperidina y se agitó. El precipitado que ha precipitado de esta manera se filtró y después se lavó para obtener (4-{4-[2-(4-metoxifenilaminoacetilamino)fenil]tiazol-2-il}carbamato de terc-butilo (sólido blanco).
nil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo se mezcló con piperidina y se agitó. El precipitado que ha precipitado de esta manera se filtró y después se lavó para obtener (4-{4-[2-(4-metoxifenilaminoacetilamino)fenil]tiazol-2-il}carbamato de terc-butilo (sólido blanco).
Ejemplo de Referencia
12
Una solución en etanol de
[(4-fluorobenzoil)-(4-fluorofenil)amino]acetato
de etilo se mezcló con solución acuosa de hidróxido sódico 3 M y
se calentó a reflujo. La solución de reacción se concentró, el
residuo se mezcló con ácido clorhídrico 1 M y cloroformo, la capa
orgánica se separó, se lavó y se secó y después el disolvente se
evaporó a presión reducida. Una solución en diclorometano del
producto bruto de ácido carboxílico obtenido de esta manera se
mezcló con 4-aminoacetofenona y WSC.HCl en este
orden y después se agitó. La solución de reacción se mezcló con
ácido clorhídrico 1 M, la capa orgánica se separó, se lavó y se secó
y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Purificando
el producto bruto obtenido de esta manera por SCG, se obtuvo
N-[(4-acetil-fenilcarbamoil)metil]-4-fluoro-N-(4-fluorofenil)benzamida
(espuma blanca).
Ejemplo de Referencia
13
Una solución en etanol de
N-[(4-acetilfenilcarbamoil)metil]-N-(4-fluorofenil)tereftalamato
de metilo se mezcló con solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y
se calentó a reflujo. La solución de reacción se concentró, se
añadieron ácido clorhídrico 1 M y cloroformo al residuo, la capa
orgánica se separó, se lavó y se secó y después el disolvente se
evaporó a presión reducida. Una suspensión en tolueno del producto
bruto de ácido carboxílico obtenido de esta manera se mezcló con
cloruro de tionilo y una pequeña cantidad de DMF y se calentó a
reflujo. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el
residuo se disolvió en diclorometano, y la solución se mezcló con
amoniaco acuoso al 28% enfriando con hielo y se agitó a la misma
temperatura. La capa orgánica separada, se lavó y se secó, y después
el disolvente se evaporó a presión reducida. Purificando el
producto bruto obtenido de esta manera por SCG, se obtuvo
N-[(4-acetilfenilcarbamoil)metil]-N-(4-fluorofenil)tereftalamida
(sólido de color amarillo pálido).
Ejemplos de Referencia 14 a
99
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 14
a 38, 40 y 42 a 97 mostrados en las Tablas 2 a 6 descritas más
adelante se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo de
Referencia 1, los compuestos de los Ejemplos de Referencia 39 y 41
mostrados en la Tabla 2 descrita más adelante se obtuvieron de la
misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2, el compuesto del
Ejemplo de Referencia 98 mostrado en la Tabla 6 descrita más
adelante se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de
Referencia 4, y los compuestos de los Ejemplos de Referencia 99 y
100 mostrados en la Tabla 7 descrita más adelante se obtuvieron de
la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 12.
Una solución en etanol (10 ml) de
[(4-fluorobenzoil)fenilamino]acetato
de etilo (599 mg) se mezcló con solución acuosa de hidróxido sódico
1 M (2,3 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas. Después de cambiar las propiedades de líquido de la solución
de reacción a ácidas añadiendo ácido clorhídrico 1 M, se añadieron
agua y cloroformo a la misma y la capa orgánica se separó.
Posteriormente, la capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro
y se filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida.
Después de disolver el ácido carboxílico bruto obtenido de esta
manera en DMF (15 ml), se añadieron a la misma diyodhidrato de
4-(4-aminofenil)tiazol-2-ilamina
(831 mg), piridina (0, 23 ml), HOBt (0, 3 g) y WSC.HCl (0, 42 g) en
este orden y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas.
Después de añadir solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y acetato
de etilo a la solución de reacción, la capa orgánica se separó.
Posteriormente, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se
secó con sulfato sódico anhidro y se filtró, y después el
disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto
obtenido de esta manera se purificó por SCG (cloroformo/metanol =
97/3) para obtener 451 mg de espuma amarilla. Esto se disolvió en
cloroformo-metanol (4 ml-1 ml) y se
mezcló con cloruro de hidrógeno 4 M de en acetato de etilo (0, 38
ml), y después el disolvente se evaporó a presión reducida. La
recristalización de los cristales brutos obtenidos de esta manera
en etanol, se obtuvieron 270 mg de monoclorhidrato de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-fenilbenzamida
(cristales de color amarillo pálido).
Una solución en etanol-cloroformo
(20 ml-10 ml) de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(4-etanosulfanilfenil)benzamida
(445 mg) se mezcló con MCPBA (0, 35 g) y después se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se
mezcló con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (40 ml) y
cloroformo (10 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante
5 horas. Después de añadir cloroformo a la solución de reacción, la
capa orgánica se separó, se secó con sulfato sódico anhidro y se
filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El
producto bruto obtenido de esta manera se purificó por SCG
(cloroformo/metanol = 95/5) para obtener 217 mg de una sustancia
oleosa amarilla. Esto se disolvió en
cloroformo-metanol (3 ml-3 ml) y se
mezcló con cloruro de hidrógeno 4 M de en acetato de etilo (0.35
ml), y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Lavando
el producto bruto obtenido de esta manera con acetato de etilo, se
obtuvieron 80 mg de monoclorhidrato de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil)metil)-4-fluoro-N-(4-metanosulfinilfenil)benzamida
(espuma de color amarillo pálido).
Una solución en éter etílico (50 ml) de
4-[etoxicarbonilmetil(4-fluorobenzoil)amino]benzoato
de etilo (700 mg) se mezcló con trimetilsilanolato potásico (0, 29
g, 90%) y después se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
Después de recoger el precipitado por filtración y disolver en agua,
se cambiaron las propiedades líquidas de la solución a ácidas
añadiendo ácido clorhídrico 1 M, y la capa orgánica se separó
añadiendo cloroformo. Posteriormente, la capa orgánica se secó con
sulfato sódico anhidro y se filtró, y después el disolvente se
evaporó a presión reducida. Después de disolver el ácido
carboxílico bruto obtenido de esta manera en DMF (10 ml), se
añadieron al mismo diyodhidrato de
4-(4-aminofenil)tiazol-2-ilamina
(358 mg), piridina (0, 09 ml), HOBt (016 g) y WSC.HCl (0, 23 g) en
este orden y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días.
Después de añadir solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y
acetato de etilo a la solución de reacción, la capa orgánica se
separó. Posteriormente, la capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró, y después
el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto
obtenido de esta manera se purificó por SCG (cloroformo/metanol =
98/2) para obtener 130 mg de una espuma incolora. Una solución en
cloroformo-etanol (2 ml-2 ml) de
este compuesto (62 mg) se mezcló con cloruro de hidrógeno 4 M de en
acetato de etilo (0, 1 ml), y después el disolvente se evaporó a
presión reducida. Lavando el producto bruto obtenido de esta manera
con acetato de etilo, se obtuvieron 42 mg de monoclorhidrato de
N-[({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-(4-fluorobenzoil)amino]benzoato
de (sólido amorfo).
Una solución en etanol (100 ml) de
{4-[benciloxicarbonilmetil-(4-fluorobenzoil)amino]fenoxi}acetato
de etilo (6, 4 g) se mezcló con Pd al 10%-C (500 mg) y después se
agitó a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de
hidrógeno. Después de filtrar la mezcla de reacción a través de
celite, el filtrado se concentró. Después de disolver el ácido
carboxílico bruto obtenido de esta manera en DMF (80 ml), se
añadieron al mismo diyodhidrato de
4-(4-aminofenil)tiazol-2-ilamina
(5, 5 g), piridina (1, 8 ml), HOBt (2, 6 g) y WSC.HCl (3, 7 g) en
este orden y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
Después de añadir solución acuosa de carbonato potásico al 10% y
acetato de etilo a la solución de reacción, la capa orgánica se
separó. Posteriormente, la capa orgánica se lavó dos veces con
salmuera al 5%, se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato
de magnesio anhidro y se filtró, y después el disolvente se evaporó
a presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera se
purificó por SCG (cloroformo/metanol = 97/3-> 95/5) para obtener
2, 0 g de espuma amarilla. Una solución en
cloroformo-etanol (20 ml-5 ml) de
este compuesto (900 mg) se mezcló con cloruro de hidrógeno 4 M de
en acetato de etilo (0, 6 ml), y después el disolvente se evaporó a
presión reducida. Recristalizando los cristales brutos obtenidos de
esta manera en etanol, se obtuvieron 540 mg de monoclorhidrato de
{4-N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-fluorobenzoil)amino}fenoxi}acetato
de etilo (cristales blancos).
Una solución en etanol-THF (50
ml-10 ml) de
{[4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil]-(4-fluorobenzoil)amino}acetato
de etilo (2, 4 g) se mezcló con solución acuosa de hidróxido
sódico 1 M (9, 9 ml) y después se agitó con calentamiento a 60ºC
durante 1 hora. Después de concentrar la solución de reacción, el
residuo se mezcló con ácido clorhídrico 1 M y cloroformo para
separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y
después el disolvente se evaporó a presión reducida. Después de
disolver el ácido carboxílico bruto obtenido de esta manera en DMF
(50 ml), se añadieron al mismo diyodhidrato de
4-(4-aminofenil)tiazol-2-ilamina
(1, 5), piridina (0, 4 ml), HOBt (580 mg) y WSC.HCl (820 mg) en
este orden y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
Después de añadir solución acuosa de carbonato potásico al 10% y
acetato de etilo a la solución de reacción, la capa orgánica se
separó. Posteriormente, la capa orgánica se lavó dos veces con
salmuera al 5%, se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato
de magnesio anhidro y se filtró, y después el disolvente se evaporó
a presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera se
disolvió en cloroformo (30 ml), se mezcló con ácido
trifluoroacético (15 ml) y después se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. Después de concentrar la solución de reacción, se
añadieron una solución acuosa de carbonato potásico al 10% y
cloroformo al residuo resultante, y la capa orgánica se separó. La
capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de
magnesio anhidro y se filtró, y después el disolvente se evaporó a
presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera se
purificó por SCG (cloroformo/metanol/amoniaco acuoso al 28% =
96/4/0, 4-> 92/8/0, 8) para obtener 210 mg de espuma amarilla.
Esto se disolvió en cloroformo-etanol (20
ml-5 ml) y se mezcló con cloruro de hidrógeno 4 M de
en acetato de etilo (0, 4 ml), y después el disolvente se evaporó a
presión reducida. Recristalizando los cristales brutos obtenidos de
esta manera en etanol, se obtuvieron 170 mg de triclorhidrato de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(4-piperazin-1-ilfenil)benzamida
(cristales blancos).
Una solución en etanol (30 ml) de
{4-[N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-fluorobenzoil)amino]fenoxi}acetato
de etilo (1,3 g) se mezcló con solución acuosa de hidróxido sódico
1 M (2, 4 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. Después de concentrar la solución de reacción, el producto
bruto obtenido de esta manera se recristalizó en etanol para obtener
680 mg de
{4-[N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-fluorobenzoil)amino]fenoxi}acetato
sódico (cristales blancos).
Una solución en etanol (50 ml) de
{[1-(terc-butiloxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il](4-fluorobenzoil)amino}
acetato de etilo (2, 57 g) se mezcló con solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (12 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se mezcló con ácido clorhídrico 1 M (12 ml) y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Después de disolver el derivado de ácido carboxílico obtenido de esta manera en DMF (100 ml), se añadieron al mismo diyodhidrato de 4-(4-aminofenil)tiazol-2-ilamina (2, 24 g), piridina (0, 47 ml), HOBt (0, 78 g) y WSC.HCl (1, 1 g) en este orden y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de añadir solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y acetato de etilo a la solución de reacción, la capa orgánica se separó. Posteriormente, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera se purificó por SCG (cloroformo/metanol = 98/2) para obtener N-({[4-(2-aminotiazol-4-il}fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-[1-(terc-butiloxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]benzamida. Esto se disolvió en cloroformo (20 ml), se mezcló con ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico 1 M, la capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera se lavó con acetato de etilo/hexano/etanol (12/4/1) para obtener 966 mg de un sólido pardo pálido. Una solución en cloroformo-etanol (1/1) de esta materia sólida (398 mg) se mezcló con cloruro de hidrógeno 4 M de en acetato de etilo (1 ml) y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Lavando el residuo obtenido de esta manera con alcohol isopropílico, se obtuvieron 283 mg de diclorhidrato de N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(2,3-dihidro-1H-indol-6-il)benzamida (sólido amorfo de color pardo pálido).
acetato de etilo (2, 57 g) se mezcló con solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (12 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se mezcló con ácido clorhídrico 1 M (12 ml) y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Después de disolver el derivado de ácido carboxílico obtenido de esta manera en DMF (100 ml), se añadieron al mismo diyodhidrato de 4-(4-aminofenil)tiazol-2-ilamina (2, 24 g), piridina (0, 47 ml), HOBt (0, 78 g) y WSC.HCl (1, 1 g) en este orden y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de añadir solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y acetato de etilo a la solución de reacción, la capa orgánica se separó. Posteriormente, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera se purificó por SCG (cloroformo/metanol = 98/2) para obtener N-({[4-(2-aminotiazol-4-il}fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-[1-(terc-butiloxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]benzamida. Esto se disolvió en cloroformo (20 ml), se mezcló con ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico 1 M, la capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera se lavó con acetato de etilo/hexano/etanol (12/4/1) para obtener 966 mg de un sólido pardo pálido. Una solución en cloroformo-etanol (1/1) de esta materia sólida (398 mg) se mezcló con cloruro de hidrógeno 4 M de en acetato de etilo (1 ml) y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Lavando el residuo obtenido de esta manera con alcohol isopropílico, se obtuvieron 283 mg de diclorhidrato de N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(2,3-dihidro-1H-indol-6-il)benzamida (sólido amorfo de color pardo pálido).
Una solución en acetato de etilo (70 ml) de
{[1-(9H-fluorenil-9-ilmetiloxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il](4-fluorobenzoil)amino}acetato
de etilo (2, 21 g) se mezcló con Pd al 5%-C (0, 22 g) y después se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de
hidrógeno. La solución de reacción se filtró a través de celite y
después el disolvente se evaporó a presión reducida. El derivado de
ácido carboxílico obtenido de esta manera se disolvió en DMF (50
ml), y se añadieron al mismo diyodhidrato de
4-(4-aminofenil)tiazol-2-ilamina
(1,34 g), piridina (0, 27 ml), HOBt (0, 47 g) y WSC.HCl (0, 67 g)
en este orden y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
Después de añadir solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y
acetato de etilo a la solución de reacción, la capa orgánica se
separó. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se
filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El
producto bruto obtenido de esta manera se purificó por SCG
(cloroformo/metanol = 98, 5/1, 5) para obtener
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-[1-(9H-fluorenil-9-ilmetiloxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]benzamida.
Esto se disolvió en pirrolidina (12 ml) y se agitó a temperatura
ambiente 2, 5 horas. El disolvente de la solución de reacción se
evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por SCG
(cloroformo/metanol = 98/2) y se lavó con
cloroformo-acetato de
etilo-hexano-etanol (24/12/12/1)
para obtener un sólido incoloro. Una solución en
cloroformo-etanol (4 ml-4 ml)
solución de esta materia sólida (277 mg) se mezcló con cloruro de
hidrógeno 4 M de en acetato de etilo (0, 5 ml) y después el
disolvente se evaporó a presión reducida. Recristalizando los
cristales brutos obtenidos de esta manera en alcohol isopropílico,
se obtuvieron 229 mg de diclorhidrato de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)benzamida
(cristales de color amarillo pálido).
Una solución en DMF (30 ml) de ácido
isonicotínico (0, 12 g) se mezcló con CDI (0, 16 g) y se agitó a
temperatura ambiente durante 10 minutos. Una solución en DMF (50
ml) de diclorhidrato de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil)metil)-4-fluoro-N-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)benzamida
(390 mg) se añadió a la solución de reacción a 0ºC, y la mezcla se
calentó gradualmente a temperatura ambiente tardando 1 hora
mientras se agitaba y después se agitó a temperatura ambiente
durante 1, 5 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato
de etilo y se lavó con una solución mixta de solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (50 ml)-solución
acuosa de hidróxido sódico 0, 16 M (50 ml) y después con salmuera
saturada. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se
filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El
producto bruto obtenido de esta manera se purificó por SCG
(cloroformo/metanol = 95/5) para obtener 293 mg de una espuma
incolora. Esto se disolvió en cloroformo-metanol
(10 ml-10 ml), se mezcló con cloruro de hidrógeno 4
M de en acetato de etilo (1 ml) y después el disolvente se evaporó
a presión reducida. Recristalizando los cristales brutos obtenidos
de esta manera en alcohol isopropílico, se obtuvieron 253 mg de
diclorhidrato de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-[2-(piridina-4-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]benzamida
(cristales de color amarillo pálido).
Una solución en THF (40 ml) de
N-[(4-acetilfenilcarbamoil)
metil]-N-(4-fluorobenzoil)tereftalamida
(1, 1 g) se mezcló con tribromuro de feniltrimetilamonio (1, 1 g) y
después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El
precipitado formado de esta manera se filtró, y el residuo obtenido
concentrando el filtrado resultante se disolvió en
etanol-THF (20 ml-10 ml), se mezcló
con tiourea (200 mg) y se calentó a reflujo durante 3 horas.
Después de concentrar la solución de reacción, se añadieron una
solución acuosa de carbonato potásico al 5% y cloroformo al residuo
resultante para separar la capa orgánica. La capa orgánica se lavó
con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se
filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El
producto bruto obtenido de esta manera se purificó por SCG
(cloroformo/metano/amoniaco acuoso al 28% = 90/10/1-> 85/15/1.5)
para obtener 380 mg de un sólido amorfo de color amarillo pálido.
Sometiendo esto a una reacción de formación de sal usando cloruro de
hidrógeno 4 M de en acetato de etilo, se obtuvieron 220 mg de
monoclorhidrato de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-metoxifenil)tereftalamida
(sólido amorfo de color amarillo pálido).
Una solución en metanol (20 ml) de
monoclorhidrato de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-metoxifenil)tereftalamato
de metilo (800 mg) se mezcló con solución acuosa de hidróxido
sódico 1 M (1, 5 ml) y después se calentó a reflujo durante 4
horas. La solución de reacción se concentró, y se añadieron etanol
(20 ml) y éter diisopropílico (10 ml) al residuo obtenido de esta
manera para realizar la precipitación de los cristales. Después de
la filtración, los cristales se lavaron con éter diisopropílico
para obtener 530 mg de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-metoxifenil)tereftalamato
sódico (cristales blancos).
Una solución en DMF (20 ml) de
N-(([4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-metoximetoxi-N-(4-metoxifenil)benzamida
(1, 1 g) se mezcló con ácido clorhídrico 6 M (2 ml) y después se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de añadir
solución acuosa de carbonato potásico al 10% y acetato de etilo a
la solución de reacción, la capa orgánica se separó. Posteriormente,
la capa orgánica se lavó dos veces con salmuera al 5% y después con
salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se
filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El
producto bruto obtenido de esta manera se purificó por SCG
(cloroformo/metanol = 97/3-> 95/5) para obtener 630 mg de
cristales blancos. Una solución en cloroformo-etanol
(20 ml-5 ml) de los cristales se mezcló con cloruro
de hidrógeno 4 M de en acetato de etilo (0, 5 ml), y después el
disolvente se evaporó a presión reducida. Recristalizando los
cristales brutos obtenidos de esta manera en etanol, se obtuvieron
470 mg de monoclorhidrato de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-hidroxi-N-(4-metoxifenil)benzamida
(cristales blancos).
Una solución en DMF (50 ml) de ácido
{[(1-terc-butiloxicarbonil-4-piperidina)carbonil](4-metoxifenil)amino}
acético (1,20 g) se mezcló con diyodhidrato de 4-(4-aminofenil)tiazol-2-ilamina (1, 03 g), piridina (0, 20 ml), HOBt (0, 39 g) y WSC.HCl (0, 58 g) en este orden y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de añadir acetato de etilo y solución acuosa de hidróxido sódico 1 M a la solución de reacción, la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera se purificó por SCG (cloroformo/metanol = 98, 5/1, 5). Una solución en cloroformo (20 ml) de derivado de amida obtenido de esta manera se mezcló con ácido trifluoroacético (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico 1 M. El precipitado formado durante el lavado se disolvió en cloroformo-metanol (9/1) y después se lavó con agua. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro y se filtraron, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera se recristalizó en etanol-acetato de etilo para obtener 160 mg de cristales incoloros. Los cristales se disolvieron en cloroformo-etanol (20 ml-20 ml) y se mezclaron con cloruro de hidrógeno 4 M de en acetato de etilo (0, 3 ml), y después el disolvente se evaporó a presión reducida. La materia espumosa obtenida de esta manera se redisolvió en etanol y después se concentró, obteniéndose así 150 mg de diclorhidrato de N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-metoxifenil)-4-piperidinacarboxamida (espuma de color amarillo pálido).
acético (1,20 g) se mezcló con diyodhidrato de 4-(4-aminofenil)tiazol-2-ilamina (1, 03 g), piridina (0, 20 ml), HOBt (0, 39 g) y WSC.HCl (0, 58 g) en este orden y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de añadir acetato de etilo y solución acuosa de hidróxido sódico 1 M a la solución de reacción, la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera se purificó por SCG (cloroformo/metanol = 98, 5/1, 5). Una solución en cloroformo (20 ml) de derivado de amida obtenido de esta manera se mezcló con ácido trifluoroacético (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico 1 M. El precipitado formado durante el lavado se disolvió en cloroformo-metanol (9/1) y después se lavó con agua. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro y se filtraron, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto obtenido de esta manera se recristalizó en etanol-acetato de etilo para obtener 160 mg de cristales incoloros. Los cristales se disolvieron en cloroformo-etanol (20 ml-20 ml) y se mezclaron con cloruro de hidrógeno 4 M de en acetato de etilo (0, 3 ml), y después el disolvente se evaporó a presión reducida. La materia espumosa obtenida de esta manera se redisolvió en etanol y después se concentró, obteniéndose así 150 mg de diclorhidrato de N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-metoxifenil)-4-piperidinacarboxamida (espuma de color amarillo pálido).
Una solución en THF (40 ml) de
N-[(4-acetilfenilcarbamoil)metil]-4-fluoro-N-(4-fluorofenil)benzamida
(2, 0 g) se mezcló con tribromuro de feniltrimetilamonio (2, 4 g) y
después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El
precipitado formado de esta manera se filtró, y el residuo obtenido
concentrando el filtrado se disolvió en etanol (40 ml), se mezcló
con tioacetamida (480 mg) y después se calentó a reflujo durante 1
hora. Después de concentrar la solución de reacción, se añadieron
una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y cloroformo al
residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con
salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se
filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El
producto bruto obtenido de esta manera se purificó por SCG
(hexano/acetato de etilo = 2/3) para obtener 1, 1 g de
4-fluoro-N-(4-fluorofenil)-N-({[4-(2-metiltiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)benzamida
(cristales blancos).
Una solución en cloroformo (20 ml) de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(1,3-benzodioxazol-5-il)-4-fluorobenzamida
(480 mg) se mezcló con piridina (0, 32 ml) y anhídrido acético (0,
28 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas.
La solución de reacción se mezcló adicionalmente con piridina (0,
32 ml), anhídrido acético (0, 28 ml) y DMAP (5 mg) y después se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la
evaporación del disolvente de la solución de reacción a presión
reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con
ácido clorhídrico 1 M, agua, solución acuosa de hidróxido sódico 1
M, agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera
saturada en este orden. La capa orgánica se secó con sulfato sódico
anhidro y se filtró, y después el disolvente se evaporó a presión
reducida. Lavando el producto bruto obtenido de esta manera con
cloroformo-metanol (1/1) y después con etanol, se
obtuvieron 190 mg de
N-({[4-(2-acetilaminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-fluorobenzamida
(sólido incoloro).
Una solución en DMF (10 ml) de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(1,3-benzodioxazol-5-il)-4-fluorobenzamida
(750 mg) y N-(terc-butoxicarbonil)glicina
(0, 35 g) se mezcló con HOBt (0, 27 g) y WSC.HCl (0, 38 g) en este
orden y se agitó a temperatura ambiente durante 55 horas. Después de
añadir acetato de etilo y agua a la solución de reacción, la capa
orgánica se separó. Posteriormente, la capa orgánica se lavó con
salmuera saturada, se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró,
y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto
bruto obtenido de esta manera se purificó por SCG (hexano/acetato
de etilo = 60/40-> 40/60) para obtener 670 mg de
(([4-(4-{2-[(1,3-benzodioxazol-5-il)-(4-fluorobenzoil)amino]acetilamino}fenil)tiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamato
de terc-butilo (espuma amarilla). Este compuesto
(640 mg) se disolvió en ácido
trifluoroacético-cloroformo (8 ml-8
ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después
de evaporar el disolvente de la solución de reacción a presión
reducida, el residuo se disolvió en
cloroformo-metanol (10/1) y se lavó con solución
acuosa de hidróxido sódico 0, 1 M y agua en este orden.
Posteriormente, la capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro
y se filtró, y después el disolvente se evaporó a presión reducida.
El producto bruto obtenido de esta manera se purificó por SCG
(cloroformo/metanol = 98/2) para obtener 330 mg de espuma de color
amarillo pálido. Esto se disolvió en
cloroformo-metanol (8 ml-8 ml) y se
mezcló con cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (0, 45 ml),
y después el disolvente se evaporó a presión reducida.
Recristalizando los cristales brutos obtenidos de esta manera en
metanol, se obtuvieron 196 mg de monoclorhidrato de
N-[({4-[2-(2-aminoacetilamino)tiazol-4-il]fenil}carbamoil)metil]-M-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-fluorobenzamida
(cristales incoloros).
Se disolvió monoclorhidrato de
N-([4-(2-aminotiazol-4-il)fenilcarbamoil]metil}-4-fluoro-N-(4-fluorofenil)benzamida
(200 mg) en un disolvente mixto de ácido acético (10 ml) y agua (5
ml), se mezcló con bromo (20 \mul) enfriando con hielo y después
se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución de
reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió
en acetato de etilo (30 ml)-solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La capa orgánica se lavó con
salmuera saturada, se secó con sulfato sódico anhidro y después se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de
etilo (5 ml) y se mezcló con cloruro de hidrógeno 4 M en solución
de acetato de etilo (0, 15 ml), y el sólido precipitado de esta
manera se recogió por filtración, se secó y después se recristalizó
en metanol-éter, obteniéndose de esta manera 184 mg de
monoclorhidrato de
N-{[4-(2-amino-5-bromotiazol-4-il)fenilcarbamoil]metil}-4-fluoro-N-(4-fluorofenil)benzamida
(polvo incoloro).
Una solución en
metanol-cloroformo (40 ml-20 ml) de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-benzotiazol-6-il-4-oxociclohexanocarboxiamida
(430 mg) se mezcló con borohidruro sódico (0, 19 g) a 0ºC y después
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de
reacción se mezcló con agua y se extrajo con cloroformo, la capa
orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró, y después
el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto
obtenido de esta manera se purificó por SCG
(cloroformo/metanol/amoniaco acuoso al 27% = 94, 8/5/0, 2). Esto se
disolvió en cloroformo-metanol (10
ml-10 ml) y se mezcló con cloruro de hidrógeno 4 M
de en acetato de etilo (1 ml), y después el disolvente se evaporó a
presión reducida. Recristalizando los cristales brutos obtenidos de
esta manera en alcohol isopropílico-acetato de
etilo (3/1), se obtuvieron 259 mg de monoclorhidrato de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-benzotiazol-6-il-4-hidroxiciclohexanocarboxiamida
(cristales de color amarillo pálido).
Los ejemplos 19 a 121: Los compuestos de los
Ejemplos 19 a 46, 49 a 62, 64 a 103 y 105 a 121 mostrados en las
siguientes Tablas 8 a 18 se obtuvieron de la misma manera que en el
Ejemplo 1. También, los compuestos de Los ejemplos 47 y 48 se
obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 4, y el compuesto
del Ejemplo 63 de la misma manera que en el Ejemplo 7, y el
compuesto del Ejemplo 104 de la misma manera que en el Ejemplo
16.
Una solución en piridina (1, 0 ml) de
(4-{4-[2-(4-metoxifenilaminoacetilamino)fenil]tiazol-2-il}carbamato
de terc-butilo (13, 8 mg, 30 \mumol) se mezcló
con de 40 a 90 \mumol de cada uno de diversos cloruros de
carbonilo o cloruros de sulfonilo y se agitó a una temperatura de
temperatura ambiente a 70ºC durante un periodo de 1 hora a 12
horas. Añadiendo de 30 a 50 mg de PS-Tris Amina
(una resina aceptora fabricada por Argonote, que lleva una cantidad
de 3, 0 a 5, 0 mmol/g) y agitando a temperatura ambiente durante 2
a 5 horas, se capturaron cantidades en exceso de cloruro de
carbonilo o de cloruro de sulfonilo e iones cloruro. La
PS-Tris Amina se retiró por filtración, y la
piridina se evaporó a presión reducida de la solución filtrada. Se
obtuvieron de 10 a 50 mg de los derivados
N-({[4-(2-terc-butoxicarbonilaminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-metoxifenil)
de amida o sulfonamida respectivos que apenas contienen sal de
piridina.
Cada uno de ellos se mezcló con de 0, 5 a 2 ml de
cloruro de hidrógeno 4 M de en acetato de etilo o ácido
trifluoroacético al 50% en cloruro de metileno y se agitó a una
temperatura de enfriando con hielo a temperatura ambiente durante un
periodo de 1 a 4 horas. Evaporando el disolvente, se obtuvieron de
10 a 50 mg de los derivados
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-metoxifenil)
de amida o sulfonamida respectivos en forma de clorhidrato o
trifluoroacetato.
Su pureza se verificó por cromatografía líquida
de alta resolución, y los productos que tenían una menor pureza se
sometieron a cromatografía líquida de alta resolución
(metanol/solución acuosa de ácido trifluoroacético 5 mM). En el
momento de la elución desde la columna, se realizó simultáneamente
una espectrometría de masas y solo se recogieron los eluatos que
contenían los pesos moleculares deseados. Después de evaporar el
disolvente, se obtuvieron compuestos de interés que tenían pureza
mejorada.
Una solución en piridina (1, 0 ml) de
(4-{4-[2-(4-metoxifenilaminoacetilamino)fenil]tiazol-2-il)carbamato
de terc-butilo (13, 8 mg) se mezcló con cloruro de
o -toluoilo (10 \mul) y se agitó a 60ºC durante 1, 5 horas.
Añadiendo 33 mg de PS-Tris Amina (que lleva una
cantidad de 4, 61 mmol/g) y agitando a temperatura ambiente durante
3 horas, se capturaron cantidades en exceso de cloruro de o
-toluoilo e iones cloruro. La PS-Tris Amina se
retiró por filtración, y la piridina se evaporó a presión reducida
de la solución filtrada. Se obtuvo una porción de 16, 4 mg de
N-({[4-(2-terc-butoxicarbonilaminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-metoxifenil)-4-metilbenzamida
que apenas contenía sal de piridina. Esto se mezcló con cloruro de
hidrógeno 4 M en acetato de etilo (1, 0 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 2, 5 horas. Evaporando el disolvente,
se obtuvieron 17, 5 mg de clorhidrato de
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-metoxifenil)-4-metilbenzamida.
De la misma manera, los compuestos de
a-2 a a-28 mostrados en la siguiente
Tabla 19 y los compuestos de b-1 a
b-70 mostrados en las siguientes Tablas 20 y 21 se
obtuvieron en forma de clorhidrato o trifluoroacetato.
Las propiedades fisicoquímicas de los compuestos
de los ejemplos de referencia se muestran en las Tablas 2 a 7, y
las estructuras y propiedades fisicoquímicas de los compuestos de
Ejemplo en las Tablas 8 a 21. También, otros compuestos que se
incluyen en la invención se muestran ilustrativamente en las Tablas
22 a 25. Estos compuestos pueden producirse fácilmente de la misma
manera que los métodos descritos en los ejemplos mencionados
anteriormente o los métodos de producción, o aplicando a los mismos
ligeras modificaciones obvias para los especialistas en la
técnica.
Las abreviaturas en las tablas significan,
respectivamente Ref: Ejemplo de Referencia; Ej: Ejemplo; Co: número
de compuesto; Estr: fórmula estructural; Sal: sal; Dat: propiedades
fisicoquímicas {F: FAB-MS (M^{+}); F+:
FAB-MS [(M+H)^{+}]; F-:
FAB-MS [(M-H)^{-}]; A+:
APCI (ionización en atmósfera química)-MS
[(M+H)^{+}]; E+: ESI (ionización por
electronebulización)-MS [(M+H)^{+}]; N1:
pico característico \delta ppm de ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, patrón interno TMS); N2: pico
característico \delta ppm de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, patrón interno TMS)}; Ph: fenilo; Pr:
n-propilo; iPr: isopropilo; Ac: acetilo; Bn:
bencilo; tBu: terc-butilo; iBu: isobutilo; Bu:
n-butilo; cBu: ciclobutilo; Pi2:
2-piridilo; Pi3: 3-piridilo; Pi4:
4-piridilo; Th2: 2-tienilo; Th3:
3-tienilo; Fu: 2-furilo; Pir:
2-pirazinilo; Naf1: 1-naftilo; Naf2:
2-naftilo; cPen: ciclopentilo; cHex: ciclohexilo;
Hep4: 4-heptilo; Pipe:
4-piperidinilo; Pirr: 2-pirrolilo;
Pira: 3-pirazolilo; Ind3:
3-indolilo; y Ind5: 5-indolilo. En
relación con esto, el número delante de cada grupo sustituyente
indica la posición de su sustitución, por ejemplo,
3,4-Cl_{2}-5-F-Ph
indica el grupo
3,4-dicloro-5-fluorofenilo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Claims (8)
1. Un derivado de amida representado por la
siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo
(los símbolos en la fórmula tienen
los siguientes
significados;
R^{1} y R^{2}: iguales o diferentes entre sí,
y cada uno representa -H, -alquilo C_{1}-C_{6},
-alquenilo C_{2}-C_{5}, -alquinilo
C_{2}-C_{5}, -cicloalquilo
C_{3}-C_{10} que puede tener una reticulación,
-cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, -NRaRb,
-NRc-NRaRb, -NRc-(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}),
-NRc-C(=NH)-NRaRb, -(anillo
heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8
miembros que puede estar sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}), -alquileno
C_{1}-C_{6}-NRaRb, -alquileno
C_{1}-C_{6}-(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}), -NRaCORb,
-NRaCO-ORb, -NRaCO-NRbRc,
-NRaCO-alquileno
C_{1}-C_{6}-NRbRc,
-NRaCO-alquileno
C_{1}-C_{6}-(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}),
-NRaSO_{2}Rb, -NRaSO_{2}-NRbRc,
-NRaSO_{2}-alquileno
C_{1}-C_{6}-NRbRc,
-NRaSO_{2}-alquileno
C_{1}-C_{6}-(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}), -CONRaRb,
-SO_{2}NRaRb, -COORa, -SO_{2}Ra, -CONRa-ORb,
-OCORa, -ORa, -halógeno, -CORa, -NO_{2}, -CN o -halógeno alquilo
C_{1}-C_{6},
Ra, Rb y Rc: iguales o diferentes entre sí, y
cada uno representa -H, -alquilo C_{1}-C_{6},
-alquenilo C_{2}-C_{5}, -alquinilo
C_{2}-C_{5}, -cicloalquilo
C_{3}-C_{10} que puede tener una reticulación,
-cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, -arilo
C_{6}-C_{14}, -(heteroarilo monocíclico de 5 o 6
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N,
S y O), o -alquileno
C_{1}-C_{6}-arilo
C_{6}-C_{14},
A: -arilo C_{6}-C_{14} que
puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo D,
-heteroarilo que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
entre el grupo D, -arilo C_{6}-C_{14} condensado
con un anillo de carbono saturado que puede tener de 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo D o -arilo
C_{6}-C_{14} condensado con un anillo
heterocíclico saturado que puede tener de 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo D, donde el arilo
C_{6}-C_{14} condensado con un anillo de carbono
saturado y el arilo C_{6}-C_{14} condensado con
un anillo heterocíclico saturado se unen al átomo de N adyacente a
través del átomo de C del anillo aromático, y donde el heteroarilo
es heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y un heteroarilo
bi-o tricíclico condensado con el anillo de benceno
o en el que se condensan los anillos de heteroarilo entre sí; el
arilo C_{6}-C_{14} condensado con un anillo de
carbono saturado es un grupo de anillo condensado en el que el
anillo de benceno o el anillo de naftaleno está condensado con un
anillo de carbono saturado C_{5-6}; el arilo
C_{6}-C_{14} condensado con un anillo
heterocíclico saturado es el anillo heterocíclico monocíclico
saturado de 5 a 8 miembros al que se condensa el anillo de benceno
o el anillo de naftaleno,
X: CO o SO_{2},
R^{3}: -alquilo
C_{1}-C_{10} que puede tener de 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre el grupo C, -alquenilo
C_{2}-C_{10} que puede tener de 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre el grupo C, -alquinilo
C_{2}-C_{10} que puede tener de 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre el grupo C, -cicloalquilo
C_{3}-C_{10} que puede tener una reticulación y
de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo D,
-cicloalquenilo C_{3}-C_{10} que puede tener de
1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo D, -arilo
C_{6}-C_{14} que puede tener de 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo D, -hetero anillo es un
hetero anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o
insaturado de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre N, S y O, y que puede tener de 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo D, o -NRaRb, o puede
formar un grupo representado por la siguiente fórmula junto con el
grupo adyacente-N(-A)-X-,
Y: O, S, un enlace o CH_{2},
R^{3a}: -H, -cicloalquilo
C_{3}-C_{10} que puede tener una reticulación y
de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo D,
-cicloalquenilo C_{3}-C_{10} que puede tener
una reticulación y de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el
grupo D, -arilo C_{6}-C_{14} que puede tener
una reticulación y de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el
grupo D o -hetero anillo que es un hetero anillo monocíclico,
bicíclico o tricíclico saturado o insaturado de 5 a 8 miembros que
contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y que
puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo D,
y
A' y B: iguales o diferentes entre sí, y cada uno
representa anillo de benceno que puede tener de 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo D.
Grupo C: -cicloalquilo
C_{3}-C_{10} que puede tener una reticulación,
-cicloalquenilo C_{3}-C_{10}, -arilo
C_{6}-C_{14}, -NRaRb,
-NRc-NRaRb, -(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados entre -alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -NRaRb),
-NRc-(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene
nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre -alquilo C_{1}-C_{6},
-alquileno C_{1}-C_{6}-COORa y
-NRaRb), -O-alquileno
C_{1}-C_{6}-NRaRb,
-O-alquileno
C_{1}-C_{6}-(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede tener de
1 a 4 sustituyentes seleccionados entre -alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -NRaRb),
-O-alquileno
C_{1}-C_{6}-ORa,
-O-alquilo
C_{1}-C_{6}-COORa, -COORa,
-halógeno, -CORa, -NO_{2}, -CN, -ORa, -O-(halógeno alquilo
C_{1}-C_{6}, -SRa, -SORa, -SO_{2}Ra,
-CO-NRaRb, -CO-(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados entre -alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -NRaRb),
-NRa-CORb, -SO_{2}NRaRb y =O,
Grupo D: -(alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener 1 o 2 sustituyentes
seleccionados entre -ORa, -SRa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -NRaRb y
-(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno
de 5 a 8 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre -alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -MRaRb),
-alquenilo C_{2}-C_{5}, -alquinilo
C_{2}-C_{5}, -halógeno alquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilo monocíclico de 5 o 6
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N,
S y O, -cicloalquilo C_{3}-C_{10} que puede
tener una reticulación, -cicloalquenilo
C_{3}-C_{10}, -arilo
C_{6}-C_{14}, -NRaRb,
-NRc-NRaRb, -(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que contiene
nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
entre -alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -NRaRb),
-NRc-(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene
nitrógeno de 5 a 8 miembros que contiene nitrógeno que puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados entre -alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -NRaRb),
-O-alquileno
C_{1}-C_{6}-NRaRb,
-O-alquileno C_{1}-C_{6}-(anillo
heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8
miembros que contiene nitrógeno que puede tener de 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre -alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -NRaRb),
-O- alquileno C_{1}-C_{6}-ORa,
-O-alquilo
C_{1}-C_{6}-COORa, -COORa,
-halógeno, -CORa, -NO_{2}, -CN, -ORa, -O-(halógeno alquilo
C_{1}-C_{6}), -SRa, -SORa, -SO_{2}Ra,
-CO-NRaRb, -CO-(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que contiene
nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
entre -alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno
C_{1}-C_{6}-COORa y -NRaRb),
-NRa-CORb, -SO_{2}NRaRb y =O).
2. El derivado de amida o una sal del mismo de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes
entre sí y cada uno representa -H, -alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquenilo
C_{2}-C_{5}, -alquinilo
C_{2}-C_{5}, -NRaRb,
-NRc-NRaRb, -(anillo heterocíclico monocíclico
saturado que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros que puede estar
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}),
-NRc-C(=NH)-NRaRb, -NRaCORb,
-NRaCO-ORb, -NRaCO-NRbRc,
-NRaCO-alquileno
C_{1}-C_{6}-NRbRc o
-NRaCO-alquileno C_{1}-C_{6}-
(anillo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno de
5 a 8 miembros que puede estar sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}),
y
R^{3} es cicloalquilo que puede tener una
reticulación y de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo
D, cicloalquenilo C_{3}-C_{10} que puede tener
de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo D, arilo
C_{6}-C_{14} que puede tener de 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo D, arilo
C_{6}-C_{14} condensado con un anillo de
carbono saturado que puede tener de 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo D, arilo
C_{6}-C_{14} condensado con un anillo
heterocíclico saturado que puede tener de 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre el grupo D, heteroarilo que puede tener de 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo D o anillo heterocíclico
monocíclico saturado de 5 a 8 miembros que puede tener de 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre el grupo D, y donde el arilo
C_{6}-C_{14} condensado con un anillo de carbono
saturado es un grupo de anillo condensado en el que el anillo de
benceno o el anillo de naftaleno está condensado con un anillo de
carbono saturado C_{5-6}; el arilo
C_{6}-C_{14} condensado con un anillo
heterocíclico saturado es el anillo heterocíclico monocíclico
saturado de 5 a 8 miembros al que se condensa el anillo de benceno
o el anillo de naftaleno; y el heteroarilo es un heteroarilo
monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre N, S y O, y un heteroarilo bi-o
tricíclico condensado con el anillo de benceno o en el que se
condensan los anillos de heteroarilo entre sí.
3. El derivado de amida o una sal del mismo de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es CO.
4. El derivado de amida o una sal del mismo de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es -NH_{2} y
R^{2} es -H.
5. El derivado de amida o una sal del mismo de
acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre
N-({[4-(2-Aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(2,3-dihidro-1H-indol-6-il)benzamida;
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(1,2,3,4-tetradihidroquinolin-6-il)benzamida;
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-fluorobenzamida;
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-fluorobenzamida;
N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}me-
til)-N-benzotiazol-5-il-4-fluorobenzamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-benzotiazol-6-il-4-
fluorobenzamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-indan-5-ilbenzamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(3-hidroxiindan-5-il)benzamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(1H-indol-5-il)benzamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il}fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)benzamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-
N-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)benzamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-
(1,2,3-benzotiadiazol-5-il)-4-fluorobenzamida; 1, 1-dióxido N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-metoxifenil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-benzotiazol-5-il-4-fluorociclohex-3-enecarboxamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-benzotiazol-5-il-4, 4-difluorociclohexanocarboxamida; y 1, 1-dióxido N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-indan-5-iltetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida.
til)-N-benzotiazol-5-il-4-fluorobenzamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-benzotiazol-6-il-4-
fluorobenzamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-indan-5-ilbenzamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(3-hidroxiindan-5-il)benzamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(1H-indol-5-il)benzamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il}fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-N-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)benzamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-4-fluoro-
N-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)benzamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-
(1,2,3-benzotiadiazol-5-il)-4-fluorobenzamida; 1, 1-dióxido N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-(4-metoxifenil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-benzotiazol-5-il-4-fluorociclohex-3-enecarboxamida; N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-benzotiazol-5-il-4, 4-difluorociclohexanocarboxamida; y 1, 1-dióxido N-({[4-(2-aminotiazol-4-il)fenil]carbamoil}metil)-N-indan-5-iltetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida.
6. Una composición farmacéutica que comprende el
derivado de amida o una sal del mismo descritos en la
reivindicación 1 y un vehículo farmacológicamente aceptable.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que es un agente
anti-herpesvirus.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que es un agente anti-virus
de la varicela zoster.
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