PT1214292E - Derivados de tirosina - Google Patents

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PT1214292E
PT1214292E PT00965417T PT00965417T PT1214292E PT 1214292 E PT1214292 E PT 1214292E PT 00965417 T PT00965417 T PT 00965417T PT 00965417 T PT00965417 T PT 00965417T PT 1214292 E PT1214292 E PT 1214292E
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David Y Jackson
Frederick C Sailes
Daniel P Sutherlin
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Genentech Inc
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Description

ΕΡ 1 214 292/ΡΤ DESCRIÇÃO "Derivados de tirosina"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As integrinas são receptores de superfície celular α/β heterodiméricos envolvidos em numerosos processos celulares desde a adesão celular à regulação de genes. Hynes, R.O., Cell, 1992, 69:11-25; Hemler, M.E., Annu. Rev. Immunol., 1990, 8:365-368. Várias integrinas foram implicadas em processos de doença e geraram um interesse disseminado como potenciais alvos para a descoberta de fármacos. Sharar, S.R. et al., Springer Semin. immunopathol., 1995, 16:359-378. No sistema imunitário as integrinas estão envolvidas no tráfico, adesão e infiltração de leucócitos durante os processos inflamatórios. Nakajima, H. et al., J. Exp. Med., 1994, 179:1145-1154. A expressão diferencial de integrinas regula as propriedades adesivas das células e diferentes integrinas estão envolvidas em diferentes respostas inflamatórias. Butcher, E.C. et al., Science, 1996, 272:60-66. As integrinas alfa4 (i.e. alfa4betal (α4β1) e alfa4beta7 (α4β7)) são expressas principalmente em monócitos, linfócitos, eosinófilos, basófilos e macrófagos, mas não em neutrófilos. Elices, M.J. et al., Cell, 1990, 60:577-584. Os principais ligandos para as integrinas a4 são as proteínas de superfície
endotelial, molécula de adesão celular adressina mucosa (MAdCAM) e molécula de adesão celular vascular (VCAM) com menor afinidade. Makarem, R. et al., J. Biol. Chem., 1994, 269:4005-4011. A ligação da α4β7 ou da α4β1 a MAdCAM e/ou a VCAM expressas sobre vénulas endoteliais elevadas (HEV) em locais de inflamação resulta na firme adesão do leucócito ao endotélio seguida de extravasão para o tecido inflamado. Chuluyan, H.E. et al., Springer Senun. Immunopathol., 1995, 16:391-404. Mostrou-se que anticorpos monoclonais dirigidos contra α4β1, α4β7, MAdCAM ou VCAM são moduladores eficazes em modelos animais de doenças inflamatórias crónicas tais como a asma (Laberge, S. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, 151:822-829.), artrite reumatóide (RA; Barbadillo, C. et al., Springer Semin.
Immunopathol., 1995, 16:375-379), colite (Viney et al., J.
Immunol., 1996, 157: 2488-2497) e doenças inflamatórias do intestino (IBD; Podalski, D.K., N. Eng. J. Med., 1991, 325:928-937; Powrie, F. et al., Ther. Immunol., 1995, 2:115-123). 2 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Existe uma necessidade de compostos de molécula pequena que não proteínas que inibam a interacção entre a integrina α4β7 e os seus ligandos MAdCAM e/ou VCAM. Estes compostos são úteis para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas tais como artrite, asma, esclerose múltipla, doença de Crohn, colite ulcerosa e Hepatite C.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Assim, a presente invenção refere-se a novos compostos com a fórmula I ou II:
O
O
A r em que Z é H ou alquilo inferior; A tem a estrutura: ou
ou ou 3 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ em que Β é cianoalquilo, um carbociclo ou um heterociclo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Ri; q é 0-3,
Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogénio, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ureia, ciano, tio, alquiltio, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfinilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcanoílo, alcanoílamino, cicloalcanoílamino, arilo, arilalquilo, halogéneo ou alquilfosfonilo, e Ri, R2, R3, R4 e R5 estão substituídos com 0-3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo, alquilo inferior, nitro, oxo, ciano, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alcanoílamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoílo inferior, arilo, aroílo, heterociclilcarbonilo, halogéneo e alquilfosfonilo inferior; ou dois de Ri a R5 formam conjuntamente um anel carbociclo ou heterocíclico; Y é OH, alcoxi, alcoxialcoxi, ariloxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilamino, arilamino, heterociclilo ou heteroarilalquilo, onde cada um dos anteriores pode ser substituído ou não substituído;
Xi é C (O) OR, C (O) NRaRb, C(0)R, ou C(0)SR em que R, Ra e Rb, individualmente, são hidrogénio ou alquilo, alcoxi, arilo, heterociclilo, heteroarilo, substituído com 0-4 substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, amino, carboxilo, nitro, ciano, heterociclilo, heteroarilo, arilo, aroílo, ariloxi, aralquilo, aralquiloxi, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilenodioxi, (alcoxi inferior)carbonilo, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoílo inferior, alquilfosfonilo inferior, aminosulfonilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquilsulfinil(alquilo inferior), alquilsulfonil(alquilo inferior), alquiltio(alquilo inferior), heteroariltio(alquilo inferior), heteroariloxi(alquilo inferior), heteroarilamino(alquilo inferior), halogenoalquilo 4 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ inferior e alcoxi(alquilo inferior); em que os referidos heterociclilo, heteroarilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralquilo, aralquiloxi, ariloxicarbonilo e aralquiloxicarbonilo estão opcionalmente substituídos com halogéneo, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, ciano, alquilo e alcoxi; ou em que Ra é ciclo-hexilo e Rb é hidrogénio; e em que Ra e Rb, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituído com 0-5 substituintes R ou Rd; em que Rd tem a estrutura
em que X' é um ligante bivalente seleccionado do grupo que consiste em C(0)NRa, C(O) ou uma ligação, X2 e X3 são, cada um independentemente, hidrogénio, halogéneo, hidroxi, amino, carboxilo, nitro, ciano, ou alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aroilo, ariloxi, alquilenodioxi, (alquilo inferior)carbonilamino, (alcenilo inferior)carbonilamino, arilcarbonilamino, arilalquilcarbonilamino, (alcoxi inferior)carbonilamino, (alquilo inferior)aminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, (alcoxi inferior)carbonilo, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoílo inferior, alquilfosfonilo inferior, aminosulfonil(alquilo inferior), hidroxialquilo inferior, alquilsulfinilo(alquilo inferior), alquilsulfonil(alquilo inferior, alquiltio(alquilo inferior), heteroariltio(alquilo inferior), heteroariloxi(alquilo inferior), heteroarilamino(alquilo inferior), halogenoalquilo inferior, alcoxi(alquilo inferior), substituídos ou não substituídos; e em que Xi e X2 ou X3 podem estar ligados em conjunto para formar um anel ou anéis heterocíclicos ou heteroarilo; ou X3 e Z formam conjuntamente um anel heterobicíclico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
Estes compostos inibem a ligação de α4β7 ou α4β1 a MAdCAM e/ou VCAM. A invenção refere-se também a métodos para preparar estes compostos, composições e medicamentos contendo os 5 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ compostos, por exemplo para utilização na inibição da ligação de α4β7 ou α4β1 a MAdCAM e/ou VCAM e para tratar doenças associadas com esta ligação. DESCRIÇÃO DETALHADA DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS A. DEFINIÇÕES: 0 termo "alquilo", utilizado isoladamente ou como parte de outro termo, por exemplo alquilamino, alquilsulfonilo, alquiltio, etc., significa um grupo hidrocarboneto alifático ramificado ou não ramificado, saturado ou não saturado, possuindo o número de átomos de carbono especificado, ou, se não for especificado nenhum número, possuindo até, e incluindo, 12 átomos de carbono. "Alquilo", quando utilizado isoladamente ou como parte de outro termo, significa preferivelmente uma cadeia de hidrocarboneto saturada, contudo também inclui cadeias de hidrocarboneto insaturadas tais como "alcenilo" e "alcinilo". Exemplos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, n-heptilo, 3-heptilo, 2-metil-hexilo, e semelhantes. Os termos "alquilo inferior" "alquilo Ci-C6" e "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" são sinónimos e são utilizados indiferentemente. Os grupos "alquilo Ci-C6" preferidos são metilo, etilo, 1-propilo, isopropilo, 1-butilo ou sec-butilo.
Os termos "alquilo substituído" ou "alquilo Cn-Cm substituído", onde m e n são números inteiros que identificam a gama de átomos de carbono contidos no grupo alquilo, denotam os grupos alquilo anteriores que são substituídos com um, dois, três ou quatro halogéneos, grupos trifluorometilo, hidroxi, alcoxi Ci-C7 não substituído e substituído, hidroxi protegido, amino (incluindo alquil- e dialquil-amino), amino protegido, aciloxi C1-C7 não substituído e substituído, heterociclilo C3-C7 não substituído e substituído, fenoxi não substituído e substituído, nitro, carboxi, carboxi protegido, carboalcoxi não substituído e substituído, acilo não substituído e substituído, carbamoílo, carbamoíloxi, ciano, metilsulfonilamino, benziloxi não substituído e substituído, carbociclilo C3-C6 não substituído e substituído ou alcoxi C1-C4. Os grupos alquilo 6 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ substituídos podem ser substituídos uma vez (preferivelmente), duas vezes ou três vezes com o mesmo ou com diferentes substituintes.
Os exemplos dos grupos alquilo substituídos incluem, mas não se lhes limitam, cianometilo, nitrometilo, hidroximetilo, tritiloximetilo, propioniloximetilo, aminometilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, alquiloxicarbonilmetilo, aliloxicarbonilaminometilo, carbamoíloximetilo, metoximetilo, etoximetilo, t-butoximetilo, acetoximetilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, trifluorometilo, 6-hidroxi-hexilo, 2,4-dicloro(n-butilo), 2-amino(iso-propilo), 2-carbamoíloxietilo e semelhantes. 0 grupo alquilo pode também ser substituído com um grupo carbociclilo. Os exemplos incluem grupos ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, e ciclo-hexilmetilo, assim como os correspondentes grupos -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, etc. Um grupo preferido de exemplos dentro do grupo anterior inclui o grupo metilo substituído, e.g. um grupo metilo substituído com os mesmos substituintes que o grupo "alquilo Cn-Cm substituído". Os exemplos do grupo metilo substituído incluem grupos tais como hidroximetilo, hidroximetilo protegido (e.g. tetra-hidropiraniloximetilo), acetoximetilo, carbamoíloximetilo, trifluorometilo, clorometilo, carboximetilo, bromometilo e iodometilo. 0 termo "alcoxi" denota grupos possuindo o número de átomos de carbono especificado tais como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi e grupos semelhantes. 0 termo "alcoxi substituído" significa estes grupos alcoxi substituídos com os mesmos substituintes que o grupo "alquilo substituído". 0 termo "aciloxi" denota grupos carboaciloxi possuindo o número especificado de átomos de carbono tais como formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, pentanoíloxi, hexanoíloxi, heptanoíloxi, e semelhantes. 0 termo "aciloxi substituído" significa estes grupos aciloxi substituídos com os mesmos substituintes que o grupo "alquilo substituído".
Os termos "alquilcarbonilo", "alcanoílo" e "acilo" são aqui utilizados indiferentemente e abrangem grupos possuindo o número especificado de átomos de carbono tais como formilo, acetilo, 7 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ propionilo, butirilo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo, benzoílo e semelhantes. 0 termo "alquilsulfonilo" denota os grupos -NH-SCU-alquilo, -S02-NH-alquilo, -N-(S02-alquilo)2 e -S02-N (alquilo)2· Os grupos alquilsulfonilo preferidos são -NH-S02-Me, -NH-S02-Et, -NH-S02-
Pr, -NH-S02-iPr, -N-(S02-Me)2 e -N-(S02-Bu)2. O termo "amino" denota aminas primárias (i.e. -NH2), secundárias (i.e. -NRH) e terciárias (i.e. -NRR). As aminas secundárias e terciárias preferidas são alquilamina e dialquilaminas tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina e diisopropilamina.
Os termos "carbociclilo", "carbocíclico" e "carbociclo" isoladamente e quando utilizados como parte de um grupo complexo tal como um grupo carbocicloalquilo, referem-se a um anel alifático mono-, bi- ou triciclico possuindo 3 a 14 átomos de carbono e preferivelmente 3 a 7 átomos de carbono. Os grupos carbociclicos preferidos incluem grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Os termos "carbociclilo substituído" e "carbociclo" significam estes grupos substituídos com os mesmos substituintes que 0 grupo "alquilo substituído".
Um grupo "carbocicloalquilo" é um grupo carbociclo tal como definido acima, ligado covalentemente a um grupo alquilo como definido acima. 0 termo "alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto ramificado ou não ramificado possuindo o número de átomos de carbono designado, contendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, sendo cada ligação dupla, independentemente, cis, trans ou um isómero não geométrico. 0 termo "alcenilo substituído" significa estes grupos alcenilo substituídos com os mesmos substituintes que o grupo "alquilo substituído". 0 termo "alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto ramificado ou não ramificado possuindo o número de átomos de carbono designado contendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. 0 termo "alcinilo substituído" significa estes grupos 8 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ alcinilo substituídos com os mesmos substituintes que o grupo "alquilo substituído".
Os termos "alquiltio" e "alquiltio C1-C12 substituído" denotam grupos alquilo C1-C12 e alquilo C1-C12 substituídos, respectivamente, ligados a um enxofre que, por sua vez, constitui o ponto de ligação para o grupo alquiltio ou alquiltio substituído ao grupo ou substituinte designados.
Um grupo "alquilenodioxi" é um grupo -O-alquilo-O-, onde alquilo é como definido acima. Os grupos alquilenodioxi preferidos são metilenodioxi e etilenodioxi. 0 termo "arilo", quando utilizado isoladamente ou como parte de outro termo, significa um grupo homocíclico aromático, fundido ou não, possuindo o número de átomos de carbono designado ou, se não está designado qualquer número, até 14 átomos de carbono. Os grupos arilo preferidos incluem fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo, e semelhantes (veja-se e.g. Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A., ed) 13th ed. Tabela 7-2 [1985]), 0 termo "aroílo" significa um grupo arilo ligado a um carbonilo, tal como benzoílo, etc. 0 termo "fenilo substituído" ou "arilo substituído" denota um grupo fenilo ou um grupo arilo substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco, preferivelmente 1-2, 1-3 ou 1-4 substituintes escolhidos entre halogéneo (F, Cl, Br, I), hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, alquilo (preferivelmente alquilo C1-C6), alcoxi (preferivelmente alcoxi Ci-Ce), benziloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, aminometilo, aminometilo protegido, trifluorometilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilo- sulfonilamino, heterociclilo, arilo ou outros grupos especificados. Um dos grupos metino (CH) e/ou metileno (CH2) nestes substituintes pode, por sua vez, estar substituído com um grupo similar aos acima denotados. Os exemplos do termo "fenilo substituído" incluem mas não se lhes limitam, um grupo mono- ou di(halogeno)fenilo tal como 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4- 9 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ diclorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo e semelhantes; um grupo mono- ou di(hidroxi)fenilo tal como 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2,4-di-hidroxifenilo, os seus derivados com hidroxi protegido e semelhantes; um grupo nitrofenilo tal como 3- ou 4-nitrofenilo; um grupo cianofenilo, por exemplo, 4-cianofenilo; um grupo mono- ou di(alquilo inferior)fenilo tal como 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2- metilfenilo, 4-(isopropil)fenilo, 4-etilfenilo, 3-(n-propil)fenilo e semelhantes; um grupo mono ou di(alcoxi)fenilo, por exemplo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-metoxi-4-benziloxifenilo, 3- metoxi-4-(1-clorometil)benziloxifenilo, 3-etoxifenilo, 4- (isopropoxi)fenilo, 4-(t-butoxi)fenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo e semelhantes; 3- ou 4-trifluorometilfenilo; um grupo mono- ou dicarboxifenilo ou (carboxi protegido)fenilo tal como 4-carboxifenilo; um mono- ou di(hidroximetil)fenilo ou (hidroximetilo protegido)fenilo tal como 3-(hidroximetilo protegido)fenilo ou 3,4-di(hidroximetil)fenilo; um mono- ou di(aminometil)fenilo ou (aminometilo protegido)fenilo tal como 2-(aminometil)fenilo ou 2,4-(aminometilo protegido)fenilo; ou um mono- ou di(N-(metilsulfonilamino))fenilo tal como 3-(N-metilsulfonilamino))fenilo. Igualmente, o termo "fenilo substituído" representa grupos fenilo dissubstituidos onde os substituintes são diferentes, por exemplo, 3-metil-4- hidroxifenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 4-etil-2-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-nitrofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo, e semelhantes, assim como grupos fenilo trissubstituidos onde os substituintes são diferentes, por exemplo 3-metoxi-4-benziloxi-6-metilsulfonilamino, 3-metoxi-4- benziloxi-6-fenilsulfonilamino e grupos fenilo tetrassubstituidos onde os substituintes são diferentes tais como 3-metoxi-4-benziloxi-5-metil-6-fenilsulfonilamino. Os grupos fenilo substituído preferidos incluem os grupos 2- clorofenilo, 2-aminofenilo, 2-bromofenilo, 3-metoxifenilo, 3- etoxifenilo, 4-benziloxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxi-4- benziloxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 3-metoxi-4-benziloxifenilo, 3-metoxi-4-(l-clorometil)benziloxifenilo, 3-metoxi-4-(1- clorometil)benziloxi-6-metilsulfonilaminofenilo. Igualmente, o termo "fenilo substituído" representa grupos fenilo possuindo um grupo arilo, fenilo ou heteroarilo fundido. 0 anel fundido pode também estar substituído com qualquer um, preferivelmente 1, 2 10 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ ou 3, dos substituintes acima identificados como grupos "alquilo substituído". O termo "arilalquilo" significa um, dois ou três grupos arilo possuindo o número de átomos de carbono designado, ligados a um grupo alquilo possuindo o número de átomos de carbono designado incluindo, mas não se lhes limitando, benzilo, naftilmetilo, fenetilo, benzidril(difenilmetilo), tritilo, e semelhantes. Um grupo arilalquilo preferido é o grupo benzilo. O termo "arilalquilo substituído" denota um grupo alquilo, preferivelmente um grupo alquilo Ci-Cg, substituído em qualquer carbono com um grupo arilo, preferivelmente um grupo arilo Cç-Cio, ligado ao grupo alquilo através de qualquer posição do anel arilo e substituído na porção alquilo com um, dois ou três grupos escolhidos entre halogéneo (F, Cl, Br, I), hidroxi, hidroxi protegido, amino, amino protegido, aciloxi C1-C7, nitro, carboxi, carboxi protegido, carbamoílo, carbamoíloxi, ciano, alquiltio Ci-Cê, n-(metilsulfonilamino) ou alcoxi C1-C4. Opcionalmente, o grupo arilo pode estar substituído com um, dois, três, quatro ou cinco grupos escolhidos entre halogéneo, hidroxi, hidroxi protegido, nitro, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, aminometilo, aminometilo protegido, ou um grupo N-(metilsulfonilamino). Como atrás, quando a porção alquilo Ci-Cg ou a porção arilo ou ambas são dissubstituídas, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Este grupo pode também aparecer como a porção aralquilo substituído de um grupo aralcoxi substituído.
Os exemplos do termo "aralquilo substituído" e este grupo quando ocorre num grupo "aralcoxi substituído" incluem grupos tais como 2-fenil-l-cloroetilo, 1-fenil-l-clorometilo, 1-fenil-1-bromometilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2,6-di-hidroxi-4-fenil(n-hexilo), 5-ciano-3-metoxi-2-fenil(n-pentilo), 3-(2,6- dimetilfenil)n-propilo, 4-cloro-3-aminobenzilo, 6 —(4 — metoxifenil)-3-carboxi(n-hexilo), 5-(4-aminometilfenil)-3- (aminometil)(n-pentilo), e semelhantes. O termo "grupo protector de carboxi", tal como aqui utilizado, refere-se a um dos derivados éster do grupo ácido carboxílico comummente empregues para bloquear ou proteger o 11 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ grupo ácido carboxílico enquanto são realizadas reacções sobre outros grupos funcionais no composto. Os exemplos destes grupos protectores de ácido carboxilico incluem 4-nitrobenzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, pentametilbenzilo, 3,4-metilenodioxibenzilo, benzidrilo, 4,4'-dimetoxibenzidrilo, 2,2',4,4-tetrametoxibenzidrilo, alquilo tal como t-butilo ou t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4, 4 ',4"-trimetoxitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, beta-(trimetilsilil)etilo, beta-(di(n-butil)metilsilil)etilo, p-toluenossulfoniletilo, 4-nitrobenzilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-l-en-3-ilo, e porções semelhantes. As espécies de grupos protectores de carboxi empregues não são criticas desde que o ácido carboxilico derivatizado seja estável nas condições da reacção ou reacções subsequentes noutras posições da molécula e possam ser removidos no ponto apropriado sem ruptura do restante da molécula. Em particular, é importante não sujeitar uma molécula carboxi-protegida a bases nucleofilicas fortes ou condições redutoras que empreguem catalisadores metálicos altamente activados tais como níquel de Raney. (Estas condições de remoção rigorosas são também de evitar quando se removem grupos protectores de amino e grupos protectores de hidroxi, discutido adiante.) Os grupos protectores de ácido carboxilico preferidos são os grupos alilo e p-nitrobenzilo. Grupos protectores de carboxi similares utilizados nas artes da cefalosporina, penicilina e dos péptidos podem também ser utilizados para proteger substituintes grupo carboxi. Exemplos adicionais destes grupos são encontrados em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, capitulo 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Capitulo 5, e T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Capitulo 5. 0 termo "carboxi protegido" refere-se a um grupo carboxi substituído com um dos grupos protectores de carboxi anteriores. 0 termo "grupo protector de hidroxi", como aqui utilizado, refere-se a um derivado do grupo hidroxi comummente empregue para bloquear ou proteger o grupo hidroxi enquanto são 12 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ realizadas reacções sobre outros grupos funcionais no composto. Os exemplos destes grupos protectores incluem os grupos tetra-hidropiraniloxi, acetoxi, carbamoíloxi, trifluoro, cloro, carboxi, bromo e iodo. Outros exemplos destes grupos são encontrados em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, capítulos 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Capítulo 5, e T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. 0 termo "hidroxi protegido" refere-se a um grupo hidroxi substituído com um dos grupos protectores de hidroxi anteriores. 0 termo "grupo protector de amino", como aqui utilizado, refere-se a um derivado dos grupos comummente empregues para bloquear ou proteger um grupo amino enquanto são realizadas reacções sobre outros grupos funcionais no composto. Os exemplos destes grupos protectores incluem os grupos carbamatos, amidas, alquilo e arilo, iminas, assim como muitos derivados N-heteroatómicos que podem ser removidos para regenerar o grupo amino desejado. Outros exemplos destes grupos são encontrados em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic
Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, capítulo 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic
Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Capítulo 5, e T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. O termo "amino protegido" refere-se a um grupo amino substituído com um dos grupos protectores de amino anteriores. 0 termo "inibidor" significa um composto que reduz ou previne a ligação de uma integrina alfa4betal a um ligando VCAM-1 ou reduz ou previne a ligação de uma integrina alfa4beta7 a um ligando MAdCAM-1 ou que reduz ou previne a iniciação de uma resposta celular mediada pelo ligando. Uma "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para pelo menos parcialmente inibir a ligação e pode ser uma quantidade inibidora.
Os termos "grupo heterocíclico", "heterocíclico", "heterociclilo" ou "heterociclo", isoladamente e quando utilizados como parte de um grupo complexo tal como um grupo heterocicloalquilo, são utilizados indiferentemente e referem-se 13 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ a qualquer anel mono-, bi- ou tricíclico saturado ou insaturado não aromaticamente possuindo o número de átomos designado, geralmente de 3 a cerca de 10 átomos no anel, onde os átomos do anel são carbono e 1,2,3 ou 4 átomos de azoto, enxofre ou oxigénio. Tipicamente, um anel de 5 membros possui 0 a 2 ligações duplas e um anel de 6 ou 7 membros possui 0 a 3 ligações duplas e os heteroátomos de azoto ou enxofre podem opcionalmente ser oxidados, e qualquer heteroátomo de azoto pode opcionalmente ser quaternizado. Os exemplos incluem morfolinilo, pirrolidinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, 2,3-di-hidrofuranilo, 2H-piranilo, tetra-hidropiranilo, tiiranilo, tietanilo, tetra-hidrotietanilo, aziridinilo, azetidinilo, l-metil-2-pirrolilo, piperidinilo e 3,4,5,6-tetra- hidropiperidinilo. Um grupo preferido é o grupo morfolinilo.
Um grupo "heterocicloalquilo" ou "heterocicloalcenilo" é um grupo heterociclo como definido acima ligado covalentemente a um grupo alquilo ou alcenilo como definido acima. A menos que especificado de outro modo, "heteroarilo" isoladamente e quando utilizado como parte de um grupo complexo tal como um grupo heteroaralquilo, refere-se a qualquer sistema de anel aromático mono-, bi- ou tricíclico possuindo o número de átomos designado onde pelo menos um anel é um anel de 5, 6 ou 7 membros contendo de um a quatro heteroátomos seleccionados do grupo de azoto, oxigénio e enxofre, e preferivelmente pelo menos um heteroátomo é azoto (Lang's Handbook of Chemistry, supra). Estão incluídos na definição quaisquer grupos bicíclicos onde qualquer dos anéis heteroarilo anteriores estão fundidos com um anel benzeno. São preferidos os heteroarilos em que azoto ou oxigénio é o heteroátomo.
Os seguintes sistemas de anel são exemplos dos grupos heteroarilo (quer substituídos quer não substituídos) denotados pelo termo "heteroarilo": tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazinilo, oxazinilo, triazinilo, tiadiazinilo, oxadiazinilo, ditiazinilo, dioxazinilo, oxatiazinilo, tetrazinilo, tiatriazinilo, oxatriazinilo, ditiadiazinilo, imidazolinilo, di-hidropirimidilo, tetra-hidropirimidilo, 14 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ tetrazolo [1,5-b]piridazinilo e purinilo, assim como derivados benzo-fundidos, por exemplo benzoxazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo e indolilo.
Os sistemas de anel heterociclico de 5 membros contendo um átomo de enxofre ou oxigénio e um a três átomos de azoto são também adequados para utilização na presente invenção. Os exemplos destes grupos preferidos incluem tiazolilo, em particular N-óxido de tiazol-2-ilo e tiazol-2-ilo, tiadiazolilo, em particular 1,3,4-tiadiazol-5-ilo e 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, oxazolilo, preferivelmente oxazol-2-ilo e oxadiazolilo, tais como 1,3,4-oxadiazol-5-ilo e 1,2,4-oxadiazol-5-ilo. Um grupo de outros exemplos preferidos de sistemas de anel de 5 membros com 2 a 4 átomos de azoto incluem imidazolilo, preferivelmente imidazol-2-ilo; triazolilo, preferivelmente 1,3,4-triazol-5-ilo; 1.2.3- triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo e tetrazolilo, preferivelmente lH-tetrazol-5-ilo. Um grupo preferido de exemplos de derivados benzo-fundidos são benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo e benzimidazol-2-ilo.
Outros exemplos específicos adequados dos sistemas de anel heterocíclicos anteriores são sistemas de anel de 6 membros contendo um a três átomos de azoto e opcionalmente um átomo de enxofre ou oxigénio. Estes exemplos incluem piridilo, tais como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo e pirid-4-ilo; pirimidilo, preferivelmente pirimid-2-ilo e pirimid-4-ilo; triazinilo, preferivelmente 1,3,4-triazin-2-ilo e 1,3,5-triazin-4-ilo; piridazinilo, em particular piridazin-3-ilo e pirazinilo. Os N-óxidos de piridina e N-óxidos de piridazina e os grupos piridilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, piridazinilo e os 1,3,4-triazin-2-ilo, constituem um grupo preferido. Os substituintes para os sistemas de anel heterocíclicos opcionalmente substituídos, e outros exemplos dos sistemas de anel de 5 e 6 membros atrás discutidos podem ser encontrados em w. Druckheimer et al., Patente U.S. 4,278,793.
Um grupo particularmente preferido de "heteroarilo" inclui; 1.3- tiazol-2-ilo, 4-(carboximetil)-5-metil-l,3-tiazol-2-ilo, sal de sódio de 4-(carboximetil)-5-metil-l,3-tiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-triazol-5-ilo, 2-metil-l,3,4-triazol-5-ilo, 2-hidroxi-l,3,4-triazol-5-ilo, 15 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ sal de sódio de 2-carboxi-4-metil-l,3,4-triazol-5-ilo, 2-carboxi-4-metil-l,3,4-triazol-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-l, 3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(hidroximetil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-tiol-l,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, l-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1—(1— (dimetilamino)et-2-il)-lH-tetrazol-5-ilo, 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-ilo, sal de sódio de 1-(carboximetil)-lH-tetrazol-5-ilo, 1-(ácido metilsulfónico), lH-tetrazol-5-ilo, sal de sódio de 1-(ácido metilsulfónico)-lH-tetrazol-5-ilo, 2-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1-metilo-l, 2,3-triazol-5-ilo, 2-metil-l,2,3-triazol-5-ilo, 4-metil-l,2,3,triazol-5-ilo, N-óxido de pirid-2-ilo, 6-metoxi-2-(N-óxido)-piridaz-3-ilo, 6-hidroxipiridaz-3-ilo, l-metilpirid-2-ilo, l-metilpirid-4-ilo, 2- hidroxipirimid-4-ilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-5,6-dioxo-4-metil-as-triazin-3-ilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(formilmetil)-5, 6-dioxo-as-triazin-3-ilo, 2,5-di-hidro-5-oxo-6-hidroxi-astriazin-3-ilo, sal de sódio de 2,5-di-hidro-5-oxo-6-hidroxi-as-triazin-3-ilo, sal de sódio de 2,5-di-hidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-astriazin- 3- ilo, 2,5-di-hidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-di-hidro-5-oxo-6-metoxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-di-hidro-5-oxo-as-triazin-3-ilo, 2,5-di-hidro-5-oxo-2-metil-as- triazin-3-ilo, 2,5-di-hidro-5-oxo-2,6-dimetil-as-triazin-3-ilo, tetrazolo [1,5—b]piridazin-6-ilo e 8-aminotetrazolo[1,5—b]- piridazin-6-ilo.
Um grupo alternativo de "heteroarilo" inclui: 4- (carboximetil)-5-metil-l,3-tiazol-2-ilo, 4-(carboximetil)-5- metil-1,3-tiazol-2-ilo, sal de sódio, 1,3,4-triazol-5-ilo, 2-metil-l,3,4-triazol-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, 1-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1—(1—(dimetilamino)et-2-il)-lH-tetrazol-5-ilo, 1-(carboximetil)-lH-tetrazol-5-ilo, sal de sódio de 1-(carboximetil)-lH-tetrazol-5-ilo, 1-(ácido metilsulfónico)-1H-tetrazol-5-ilo, sal de sódio de 1-(ácido metilsulfónico)-1H-tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-5,6-dioxo-4-metil-as-triazin-3-ilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2- formilmetil)-5,6-dioxo-as-triazin-3-ilo, sal de sódio de 2,5-di-hidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-di-hidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, tetrazolo[1,5- b]piridazin-6-ilo e 8-aminotetrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo. 16 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ Ο termo "inferior", quando utilizado com um termo tal como alquilo para formar "alquilo inferior", por exemplo, significa que contém de 1 a 6 átomos de carbono. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem tanto sais de adição de ácido como de base. Um "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico e semelhantes, e os ácidos orgânicos podem ser seleccionados entre as classes alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica e sulfónica, dos ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutâmico, ácido antranílico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicíclico e semelhantes.
Os "sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis" incluem os que são derivados de bases inorgânicas tais como sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. São particularmente preferidos os sais de amónio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de permuta iónica básicas, tais como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e semelhantes. São bases orgânicas não tóxicas particularmente preferidas isopropilamina, 17 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína. 0 termo "pró-fármaco", tal como aqui utilizado, significa um derivado de uma molécula do fármaco progenitor que aumenta as características ou propriedades farmaceuticamente desejáveis (e.g. transporte, biodisponibilidade, farmacodinâmica, etc.) e que requer biotransformação, quer espontânea quer enzimática, no organismo, para libertar o fármaco progenitor activo. São aqui utilizadas as definições seguintes: DIPC: diisopropilcarbodiimida DMAP: dimetilaminopiridina FMOC: fluorenilmetoxicarbonilo DMA: dimetilacetamida HBTU: hexafluorofosfato de 2-(H-benzotriazolo)-1-il-l,1,3,3- tetrametilurónio hobt: N-hidroxibenzotriazole TFA: ácido trifluoracético HPLC: cromatografia líquida de alta pressão NMM: N-metilmorfolina DIPEA: diisopropiletilamina DCM: diclorometano THF: tetra-hidrofurano NMP: N-metilpirrolidona CDI: carbonildiimidazole
B. CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS
Os compostos da invenção possuem as estruturas gerais I e II apresentadas adiante.
O
I 18 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
τ onde A, Ζ, Υ, Χι, Χ2, Χ3 são como definido acima, tanto genérica como preferivelmente.
Os compostos da invenção contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos. Assim, os compostos podem existir na forma de enantiómeros diastereoisómeros ou suas misturas. A síntese acima descrita pode empregar racematos, diastereoisómeros ou enantiómeros como materiais de partida ou como intermediários. Os compostos diastereorisoméricos podem ser separados por métodos cromatográficos ou de cristalização. Similarmente, as misturas enantioméricas podem ser separadas utilizando as mesmas técnicas ou outras conhecidas na especialidade. Cada um dos átomos de carbono assimétricos pode estar na configuração R ou S e ambas estas configurações estão no âmbito da invenção. Os compostos possuindo a configuração S são preferidos.
Numa concretização preferida, Xi na estrutura I é C(0)0R, C(0)R, ou C(0)SR, mais preferivelmente C(0)NRaRb, com as restantes variáveis A, Ζ, Y, X2, X3 possuindo qualquer das definições dadas atrás. 0 grupo Xi está preferivelmente na posição para relativamente ao ponto de fixação no anel, mas pode também estar preferivelmente na posição meta. Ra e Rb, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, podem formar preferivelmente um grupo heterociclilo ou heteroarilo de 5 membros ou 6 membros substituído com 0-5 substituintes R. O sistema de anel heterociclilo ou heteroarilo conterá preferivelmente um átomo de azoto, mas pode também conter preferivelmente outro átomo azoto ou um de oxigénio no sistema de anel. Os sistemas de hetero-anel podem conter anéis heterociclilo ou heteroarilo fundidos ou uma combinação de ambos e os anéis podem ser substituídos ou não substituídos. Os exemplos representativos de grupos heterociclilo e heteroarilo específicos adequados são: 19 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
^ rV 0^ ‘ HN^ ' Ly Cy ' HOyAs-'N'^
CN ^.ocoç.ooçíay
°yr CN CN
XmJ
HN "f1« O
Ν(Λ ΟΌΗ
Numa concretização particular, Xi é qualquer um dos grupos apresentados na tabela 2 adiante que é designado por substituinte R quando combinado com o carbonilo do qual depende. R, Ra e Rb podem também ser não cíclicos, por exemplo hidrogénio ou alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, substituído com 0-4 substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, amino, carboxilo, nitro, ciano, heterociclilo, heteroarilo, arilo, aroílo, ariloxi, alquilenodioxi, (alcoxi inferior)carbonilo, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoílo inferior, alquilfosfonilo inferior, aminosulfonilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquilsulfinilo(alquilo inferior), alquilsulfonil(alquilo inferior), alquiltio(alquilo inferior), heteroariltio(alquilo inferior), heteroariloxi(alquilo inferior), heteroarilamino(alquilo inferior), halogenoalquilo inferior, alcoxi(alquilo inferior); opcionalmente substituídos como descrito atrás. Os grupos preferidos são alquilo inferior, alcenilo inferior, arilo e aril(alquilo inferior), substituídos e não substituídos. Alguns exemplos representativos do grupo NRaRb estão apresentados a seguir: 20 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Λ
ΗΝ'
Η I
Numa concretização particular, A tem a estrutura:
ou ou ou O: * ) em que B é cianoalquilo, um carbociclo ou um heterociclo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes Ri; q é 0-3;
Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogénio, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ureia, ciano, 21 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ tio, alquiltio, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfinilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcanoilo, alcanoilamino, cicloalcanoílamino, arilo, arilalquilo, halogéneo, ou alquilfosfonilo, e Ri, R2, R3, R4 e R5 estão substituídos com 0-3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo, alquilo inferior, nitro, oxo, ciano, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, arilo, aroílo, heterociclilcarbonilo, halogéneo e alquilfosfonilo inferior; ou dois de Ri a R5 formam conjuntamente um anel carbociclo ou heterocíclico. Numa concretização preferida, A é o grupo
onde preferivelmente não é hidrogénio Ri, R5 ou nenhum de Ri e R5. Ou seja, os grupos A preferidos são grupos benzoílo orto-substituídos. Os substituintes em orto particularmente preferidos são cloro, bromo, amino e hidroxi. Em adição a Ri e/ou R5, o anel fenilo do benzoílo pode preferivelmente possuir um ou dois substituintes adicionais em R2, R3 ou R4. Os R4, R2, R3, R4 e R5 preferidos incluem nitro, halogéneo (Cl, Br, F, I), amino, arilo, alquilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, e alquilfosfonilo inferior, que podem, cada um, ser substituídos ou não substituídos. Alguns exemplos representativos incluem: 22 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Numa concretização particular, A é qualquer um dos qrupos apresentados na tabela 2 que é designado por substituinte R'. Y é preferivelmente OH ou um seu éster ou sal de ácido carboxílico farmaceuticamente aceitáveis. Os ésteres preferidos são ésteres de alquilo, alcenilo, arilo e arilalquilo substituídos ou não substituídos. Z é preferivelmente hidrogénio.
Para compostos possuindo a estrutura I, X2 e X3 são mais preferivelmente hidrogénio.
Noutra concretização, os compostos preferidos possuem a estrutura I, a configuração S, o grupo OXi está na posição 4 no anel fenilo, Z é hidrogénio, Xi é C (0)NRaRb e Y é OH ou um seu sal.
Numa outra concretização, os compostos preferidos possuem a estrutura I, a configuração S, o grupo OXi está na posição 4 no anel fenilo, Z é hidrogénio, Xi é C(0)NRaRb, Y é OH e R3, R5, X2 e X3 são todos hidrogénio, ou um seu sal.
Noutra concretização, os compostos preferidos possuem a estrutura I, a configuração S, o grupo OXi está na posição 4 no anel fenilo, z é hidrogénio, X3 é C(0)NRaRb, Y é OH, Ra e Rb juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 membros ou 6 membros, substituído ou não substituído; R3, R5, X2 e X3 são todos hidrogénio, ou um seu sal. 23 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Noutra concretização, os compostos preferidos possuem a estrutura I, a configuração S, o grupo OXi está na posição 4 no anel fenilo, z é hidrogénio, Xi é C (0)NRaRb, Y é OH, Ra e Rb, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclico de 5 membros ou 6 membros, substituído ou não substituído, contendo até mais 2 átomos de azoto, átomos de oxigénio ou uma sua combinação; R2, R3 R4, R5, X2 e X3 são todos hidrogénio, ou um seu sal.
Noutra concretização, os compostos preferidos possuem a estrutura I, a configuração S, o grupo OXi está na posição 4 no anel fenilo, Z é hidrogénio, Xi é C(0)NRaRb, Y é OH, Ra e Rb, juntamente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico de 5 membros ou 6 membros não substituído ou esse anel substituído com 1-3 grupos alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilo inferior, (alcoxi inferior)carbonilo, alquilenodioxi inferior, alquiltio inferior, alcenilo inferior, cianoalquilo inferior, fenilo, fenoxi ou halogéneo; R2, R3 R4, R5, X2 e X3 são todos hidrogénio, ou um seu sal.
Noutra concretização, os compostos preferidos possuem a estrutura I, a configuração S, o grupo OXi está na posição 4 no anel fenilo, Z é hidrogénio, Xx é C(0)NRaRb, Y é OH, Ra e Rb, são independentemente, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterocicliloalquilo ou heteroarilalquilo, substituídos ou não substituídos; R3, R5, X2, e X3 são todos hidrogénio, ou um seu sal.
Noutra concretização, os compostos preferidos possuem a estrutura I, a configuração S, o grupo OXi está na posição 4 no anel fenilo, Z é hidrogénio, Xi é C(0)NRaRb, Y é OH, Ra e Rb, são independentemente, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heterocicliloalquilo ou heteroarilalquilo, substituídos ou não substituídos; R2, R3 R4, R5, X2 e X3 são todos hidrogénio, ou um seu sal.
C. UTILIZAÇÕES
Os compostos da invenção inibem a ligação de alfa4betal e alfa4beta7 nos linfócitos, eosinófilos, basófilos e monócitos a 24 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ uma célula que expressa VCAM-1 e/ou MAdCAM na superfície celular. Os compostos inibidores da invenção são úteis para prevenir a interacção de uma célula epitelial portadora de VCAM-1 e/ou MAdCAM na superfície celular com uma célula leucocítica portadora de alfa4betal e/ou alfa4beta7 na superfície, por contacto da célula epitelial ou do leucócito com uma quantidade inibidora do composto da invenção. Os compostos são úteis em ensaios para determinar o efeito inibidor de um composto que antagoniza a ligação de integrina alfa4betal e/ou alfa4beta7 a ligando VCAM-1 e/ou ligando MAdCAM. 0 composto inibidor pode ser uma molécula pequena, uma proteína ou um péptido ou um anticorpo. Num ensaio in vitro, o ligando ou a integrina podem ser directa ou indirectamente ligados a uma superfície, tal como uma placa de microtítulo, utilizando métodos conhecidos descritos por exemplo em WO 9820110, WO 9413312, WO 9624673, WO 9806248, WO 9936393 e WO 9910312. O outro membro do par de ligação, e.g. a integrina ou o ligando, respectivamente, (ou uma célula que expressa o mesmo na sua superfície) é então adicionado ao membro ligado à superfície e é determinado o efeito inibidor de uma molécula de teste. A actividade inibidora dos compostos da invenção pode também ser determinada com este tipo de ensaio.
Sabe-se que a ligação das integrinas aos seus respectivos ligandos está envolvida em condições inflamatórias associadas com a infiltração de leucócitos de tecidos revestidos com células epiteliais que expressam VCAM-1 ou MAdCAM. Estes tecidos incluem o tracto gastrointestinal, a pele, o tracto urinário, as vias respiratórias e os tecidos sinoviais das articulações. Os compostos da invenção são úteis no tratamento de doenças em que esta ligação está implicada como causa da doença ou sintomas da doença. Os sintomas indesejados da doença podem surgir da adesina celular e/ou da activação de células que libertam mediadores pró-inflamatórios, tipicamente quando existe um aumento ou supra-regulação na expressão de VCAM-1 e/ou MAdCAM na superfície de células endoteliais. Vários estados de doença que podem ser tratados e para os quais os sintomas inflamatórios podem ser reduzidos por administração dos compostos da invenção incluem artrite reumatóide, asma, psoríase, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino incluindo colite ulcerosa, bursite e doença de Crohn, doença Celíaca, diarreia não tropical {sprue), doença enxerto-versus-hospedeiro, pancreatite, diabetes 25 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ mellitus dependente de insulina, mastite, colecistite, pericolangite, sinusite crónica, bronquite crónica, pneumonite, doença do colagénio, eczema e lúpus eritematoso sistémico. Os compostos da invenção são úteis no tratamento destas doenças e condições por inibição da ligação integrina/ligando.
Os compostos da invenção podem ser ensaiados quanto à capacidade para bloquear a interacção de ligação alfa4beta7/MAdCAM-l ou alfa4betal/VCAM-l por adição de diluições em série das amostras a placas com os receptores como se segue. Revestiram-se placas de 96 poços com alfa4 anti-humano de ratinho (31470D, PharMingen, San Diego, CA) . As placas são decantadas e bloqueadas com BSA a 0,5%. Após lavagem, adiciona-se alfa4beta7 ou alfa4betai, seguidos de incubação durante 2 h à temperatura ambiente. As placas são lavadas e adicionam-se amostras dos antagonistas de molécula pequena às placas com MAdCAM-l-Ig-HRP ou VCAM-l-Ig-HRP durante 2 h à temperatura ambiente. Após uma lavagem adicional, o MAdCAM-l-Ig-hrp ou VCAM-l-lg-HRP ligados são detectados por adição de tetrametilbenzidina (TMB, Kirkegaard & Perry, Gaithersberg, MD), seguida de detecção da absorvância do produto.
Alternativamente, os compostos podem ser ensaiados utilizando quaisquer métodos de ensaio conhecidos baseados em proteina-proteina ou células, tais como os descritos, por exemplo, em WO 99/10312 (exemplos 179-180) e WO 99/36393 (ensaio de adesão celular rpmi-CS-1); Cardarelli et al., 1994, j. Biol. Chem., 269:18668-18673; e Viney et al., J. Immunol., 1996, 157: 2488-2497 (ensaio de adesão celular).
Por exemplo, revestem-se placas de ELISA de 96 poços durante a noite a 4°C com 2 pg/ml de CD49d anti-humano, (31470D, PharMingen, San Diego, CA) em solução salina tamponada com fosfato. Decantam-se as placas e bloqueiam-se com tampão de ensaio (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, MnCl2 1 mM, Tween-20 a 0,05% e BSA a 0,5%) à temperatura ambiente durante uma hora, com agitação suave. Lavam-se as placas três vezes (com Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, MnCl2 1 mM, Tween-20 a 0,05%) e adicionam-se 2 pg/ml da integrina desejada (Genentech, Inc.) em tampão de ensaio, seguidos de incubação à temperatura ambiente durante duas horas, com agitação suave. Após lavagem três vezes, adicionam-se às placas 50 μΐ de amostras dos 26 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ antagonistas de molécula pequena (diluições em série de reservas de 10 mM em DMSO a 100%) com 50 μΐ de MAdCAM-l-Ig-HRP ou VCAM-l-Ig-HRP (Genentech, Inc) a 1 pg/ml em tampão de ensaio. Incubam-se as placas duas horas à temperatura ambiente, com agitação suave, seguida de lavagem seis vezes. O MAdCAM-l-Ig-HRP ou o VCAM-l-lg-HRP ligados são detectados por adição do substrato da peroxidase, 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (TMB, Kirkegaard & Perry, Gaithersberg, MD), durante 10 minutos, seguido de adição de ácido fosfórico 1M para parar a reacção. A absorvância das soluções é lida a 450 nm num leitor de placas.
Existem modelos animais adequados para muitas doenças e condições que podem ser tratadas com os compostos da invenção. A confirmação adicional da eficácia destes compostos em doenças especificas e em doses desejadas pode ser ensaiada utilizando estes modelos estabelecidos. Por exemplo, modelos animais de doenças inflamatórias crónicas tais como asma (Laberge, S. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med.r 1995, 151:822-829.), artrite reumatóide (RA; Barbadillo, C. et al., Springer Semin. Immunopathol., 1995, 16:375-379), colite (Viney et al, J. Immunol., 1996, 157: 2488-2497) e doença inflamatória dos intestinos (IBD; Podalski, D.K., N. Eng. J. Med., 1991, 325:928-937; Powrie, F. et al., Ther. Immunol., 1995, 2:115-123) podem ser utilizados para demonstrar a actividade dos compostos da invenção e para conduzir estudos de doses e eficácia. A invenção também inclui composições farmacêuticas ou medicamentos contendo os compostos da invenção e um transportador ou excipiente terapeuticamente inertes, assim como métodos de utilização dos compostos da invenção para preparar estas composições e medicamentos. Tipicamente, os inibidores utilizados no método da presente invenção são formulados por mistura à temperatura ambiente e ao pH apropriado, e no grau de pureza desejado, com transportadores fisiologicamente aceitáveis, i.e., transportadores que não são tóxicos para os beneficiários nas dosagens e concentrações empregues numa forma de administração galénica. O pH da formulação depende principalmente da utilização particular e da concentração de composto, mas preferivelmente varia desde cerca de 3 a cerca de 8. Uma formulação num tampão de acetato a pH 5 é uma concretização adequada. 27 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ Ο composto inibidor para utilização na presente invenção é preferivelmente estéril. 0 composto vulgarmente será armazenado na forma de uma composição sólida, embora sejam aceitáveis formulações liofilizadas ou soluções aquosas. A composição da invenção será formulada, doseada e administrada de uma maneira consistente com a boa prática médica. Os factores a considerar neste contexto incluem a desordem particular a tratar, o mamífero particular a tratar, a condição clínica do paciente individual, a causa da desordem, o local de entrega do agente, o método de administração, o programa de administração, e outros factores conhecidos dos praticantes de medicina. A "quantidade eficaz" do composto a administrar será governada por estas considerações, e é a quantidade mínima necessária para prevenir, melhorar ou tratar a desordem mediada por alfa4. Esta quantidade é preferivelmente inferior à quantidade que é tóxica para o hospedeiro ou torna o hospedeiro significativamente mais susceptível a infecção grave.
Como proposta geral, a quantidade farmaceuticamente eficaz inicial do inibidor administrada parentericamente por dose estará na gama de cerca de 0,01-100 mg/kg, preferivelmente cerca de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal do paciente por dia, com a gama inicial típica de composto utilizado de 0,3 a 15 mg/kg/dia. As formas de dosagem oral unitárias, como comprimidos e cápsulas, contêm preferivelmente d cerca de 25 a cerca de 1000 mg do composto da invenção. O composto da invenção pode ser administrado através de qualquer meio adequado, incluindo administração oral, tópica, transdérmica, parentérica, subcutânea, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal, e, se desejado para tratamento imunossupressor local, administração intralesional. As infusões parentéricas incluem administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal ou subcutânea.
Um exemplo de uma forma de dosagem oral adequada é um comprimido contendo 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg ou 500 mg do composto da invenção combinado com cerca de 90-30 mg de lactose anidra, cerca de 5-40 mg de croscarmelose de sódio, cerca de 5-30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, e cerca de 1-10 mg de estearato de magnésio. Os ingredientes em pó são primeiro 28 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ misturados mutuamente e depois são misturados com uma solução da PVP. A composição resultante pode ser seca, granulada, misturada com o estearato de magnésio e prensada na forma de comprimidos utilizando equipamento convencional. Pode ser preparada uma formulação em aerossol por dissolução do composto, por exemplo 5-400 mg, da invenção numa solução tampão adequada, e.g. um tampão de fosfato, adição de um tonificante, e.g. um sal como cloreto de sódio, se desejado. A solução é tipicamente filtrada, e.g. utilizando um filtro de 0,2 mícrons, para remover impurezas e contaminantes.
D. MÉTODOS DE PREPARAÇÃO Síntese de compostos de aciltirosina (I) I. Síntese em fase sólida:
Os compostos da invenção são preparados a partir de tirosina e derivados de tirosina utilizando reacções químicas conhecidas e de acordo com o método apresentado adiante.
Neste método, o grupo amino da tirosina ou de um seu derivado é feito reagir com um halogeneto de acilo com a fórmula ZC(0)Hal, onde Hal é um halogéneo, preferivelmente Cl ou Br, ou um anidrido de acilo com a fórmula ZC(0)0C(0)Z, para acilar o átomo de azoto do amino. Tipicamente, as condições reaccionais são base diluída num solvente adequado, por exemplo bicarbonato em água/THF. Outras bases moderadas e solventes/misturas de solventes adequados serão prontamente evidentes para as pessoas competentes em síntese orgânica. Estão comercialmente disponíveis numerosos derivados de tirosina de partida ou podem ser prontamente sintetizados utilizando reacções químicas Standard. Um exemplo da síntese de um composto no âmbito da invenção é mostrado adiante. 29 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Neste esquema, R pode ser qualquer grupo adequado que não seja reactivo sob as condições reaccionais. Os exemplos de grupos R adequados incluem alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, etc., substituídos e não substituídos. Outros compostos da invenção podem então ser preparados por acilação do grupo hidroxi do fenilo com um carbonilo activado seguida pela formação de um carbamato, carbonato ou tiocarbamato como se descreve adiante. A química de reacções em fase sólida proporciona um método conveniente para a síntese dos compostos da invenção. Aminoácidos e seus derivados protegidos com FMOC ou BOC estão prontamente disponíveis e podem ser utilizados como materiais de partida na síntese dos compostos da invenção. 0 aminoácido protegido é inicialmente ligado a uma resina sintética possuindo um grupo de acoplamento disponível, tal como um hidroxi disponível (e.g. contas de resina benziloxi). 0 acoplamento é conseguido utilizando reacções químicas, e.g. reacções de condensação utilizando por exemplo DIPC ou DMAP, para ligar o aminoácido ao suporte sólido. Podem ser utilizadas quaisquer reacções de acoplamento e superfícies de resina conhecidas. 0 azoto do amino é então desprotegido utilizando, por exemplo, uma base fraca tal como piperidina ou outra base adequada. 0 grupo amino livre pode então ser feito reagir com um éster activado tal como um éster de HBTU ou HOBT de um ácido benzóico adequado para formar o grupo A desejado. Os compostos de hidroxi resultantes estão dentro do âmbito da invenção.
Podem ser preparados compostos adicionais fazendo reagir adicionalmente o grupo hidroxi para formar ésteres, carbamatos, carbonatos, etc. utilizando química conhecida. Por exemplo, os compostos de hidroxi podem ser feitos reagir com um sintão de carbonilo tal como fosgénio, carbonildiimidazole ou p-nitrofenilformato, seguido de uma amina primária ou 30 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ secundária, incluindo aminas ciclicas, para formar carbamatos como mostrado no esquema reaccional que se segue.
Neste esquema, a = cat. DIPC/DMAP; b = piperidina a 20%/DMA ou DMF; c = um ácido benzóico substituido/HBTU ou outro agente de acoplamento de amidas/TEA ou outra base fraca; d = amina primária ou secundária; e = TFA/trietilsilano, por exemplo.
Os compostos de estrutura I foram tipicamente sintetizados manualmente através de síntese em fase sólida sobre uma resina de álcool p-alcoxibenzilico (Advanced Chemtech, EUA) como mostrado acima. A tirosina protegida com FMOC ou outros análogos de tirosina (X2/X3) comercialmente disponíveis foram adquiridos a BACHEM Ca., Advanced ChemTech E.U.A., ou Calbiochem Corp. (Ca.). Tipicamente, adicionou-se 1 mmol de FMOC-tirosina (ou análogo de tirosina) a 1 g de resina de álcool p-alcoxibenzilico 31 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ em 50 mL de diclorometano. Adicionou-se diisopropilcarbodiimida (DIPC, 1 mmol) seguida de dimetilaminopiridina catalítica (DMAP, 0,1 mmol) e agitou-se a mistura resultante sob azoto a 20°C durante 4 horas. Lavou-se então a resina com diclorometano e dimetilacetamida (DMA) e removeu-se o grupo FMOC por mistura com piperidina a 20% em DMA durante quinze minutos. Lavou-se então a resina três vezes com DMA para remover o excesso de piperidina.
Misturou-se ácido orto-clorobenzóico (2 mmol) ou outro ácido benzóico substituído, com HBTU (2 mmol) ou outro agente de activação adequado, em 20 mL de DMA e adicionou-se à resina previamente lavada. Adicionou-se N-metilmorfolina ou trietilamina (4 mmol) e aspergiu-se a mistura com azoto durante 30 minutos. Lavou-se a resina com diclorometano e tratou-se com 2 mmol de p-nitrofenilcloroformato (podem também utilizar-se fosgénio ou carbonildiimidazole) e 0,05 mmol de DMAP em 20 mL de DMA durante 1 h. Removeram-se os excessos de reagentes por lavagem e adicionaram-se 2 mmol de morfolina ou outra amina substituída RaRb-NH em 20 mL de diclorometano. Aspergiu-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente e lavou-se com diclorometano. O tratamento com TFA contendo trietilsilano a 5% durante 1 hora produziu o produto em bruto. Extraiu-se o material em bruto da resina por agitação com 100 mL de H20/CH3CN 2:1 durante 5 minutos seguida de filtração para remover a resina. Liofilizou-se o filtrado bruto e purificou-se por HPLC Cie preparativa de fase inversa (gradiente de CH3CN/H20, TFA a 0,1%) para produzir o material purificado. As fracções puras (>98% puras por HPLC analítica) foram caracterizadas por espectrometria de massa de ionização por electropulverização (Sciex API100) e RMN protónica, liofilizadas até à secura e ressuspensas em DMSO a 10 mM imediatamente antes do ensaio biológico. Titularam-se diluições em série de péptido, partindo de 0,5 mM, para um ensaio de formato de ELISA e determinou-se a IC5o para cada composto. II. Síntese em fase de solução:
Alternativamente, podem sintetizar-se inibidores com a estrutura geral I em três passos através de química em fase de solução partindo de (L)-tirosina ou análogos de tirosina 32 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ possuindo substituintes em X2/X3 e/ou Y comercialmente disponíveis. Uma síntese geral de Análogos de tipo I está representada adiante. Este tipo de síntese é susceptível de aumento de escala e de introdução de pró-fármacos na forma de ésteres.
Tipicamente, dissolvem-se 100 mmol de (L)-tirosina ou análogos de tirosina similares, em 500 mL de THF/H20 (1:1) e adicionam-se 300 mmol de bicarbonato de sódio seguidos de 110 mmol (1,1 eq.) de um cloreto ou um anidrido de benzoílo adequados de estrutura geral Z-COC1. Agita-se a solução à temperatura ambiente durante 1 h. Concentra-se a mistura através de evaporação rotativa e acidifica-se até pH < 3 com HC1 1 N. Extracta-se a solução acidificada com acetato de etilo e lava-se a camada orgânica com NaCl sat. e evapora-se até à secura. A cristalização do material bruto a partir de acetato de etilo/hexano produz o composto puro como determinado por HPLC analítica (rendimento médio; 75 mmol ou 75%).
Se não estiver disponível um cloreto ou anidrido de benzoílo adequado, utiliza-se então o correspondente ácido benzóico substituído (100 mmol) em combinação com HBTU ou outro reagente de acoplamento de amida. Se for empregue esta via, dissolvem-se 100 mmol de (L)-tirosina ou análogo de tirosina similar em 250 mL de dimetilformamida. Num vaso separado, mistura-se o ácido benzóico apropriado (110 mmol) em DMF com 110 mmol de hbtu ou outro agente de acoplamento de amida e 300 mmol de trietilamina ou outra base fraca (NMM, DIPEA etc.). Deixa-se a mistura repousar durante 10 minutos e depois adiciona-se à tirosina numa só porção. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, concentra-se a mistura reaccional sob alto vácuo e ressuspende-se em acetato de etilo. Lava-se a suspensão com HC1 1 N, água e NaCl sat. e evapora-se até à secura. A cristalização produz o composto puro (rendimento médio; 66 mmol ou 66%).
Dissolve-se 2 purificado (50 mmol) em 400 mL de THF e adicionam-se 100 mmol de TEA (ou outra base) seguidos de 50 mmol de p-nitrofenilcloroformato (também se podem utilizar fosgénio ou carbonildiimidazole). Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temp. ambiente, filtra-se e concentra-se o filtrado até à secura para produzir o composto em bruto que pode ser isolado 33 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ por cristalização a partir de acetato de etilo/hexano ou utilizado directamente no passo seguinte. Se for utilizado fosgénio ou CDI em vez de p-nitrofenilcloroformato, então o isolamento nesta etapa não é uma opção e adiciona-se uma amina RaRb-NH apropriada à reacção anterior 30 minutos após a adição de p-nitrofenilcloroformato.
Dissolvem-se 10 mmol do p-nitrofenilcarbonato em 100 ml de THF, adicionam-se 15 mmol de uma amina RaRb-NH apropriada, e agita-se a mistura reaccional durante a noite à temp. ambiente. Evapora-se o solvente e titula-se o residuo resultante com hexano para remover subprodutos. A cristalização produz o inibidor O-carbamoíl-N-aciltirosina desejado.
HO x-> Xí hco3-/thrh2o
nh2 -► 1 (L)-tirosina ou outro análogo de tirosina (ie ésteres em Y ou substituições X2/X3)
RaRbNri
OjN' y1 base fraca o2n (^V°Y° I 1 HKJ o
X2 X.i o onde XI Va ayNH · ' z o e Z= r5. n, "3 O ácido carboxílico livre em alfa pode ser convertido num éster ou numa amida utilizando reacções bem conhecidas na especialidade. Por exemplo, um grupo carboxilo livre pode ser feito reagir com um álcool adequado na presença de um ácido para esterificar o grupo carboxilo utilizando reacções e reagentes bem conhecidos. Similarmente, as amidas são formadas por reacção do ácido carboxílico com uma amina com remoção da água produzida pela condensação utilizando métodos conhecidos. Um exemplo de uma reacção de esterificação é apresentado a seguir. 34 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Os pró-fármacos adequados incluem grupos protectores de amino e protectores de carboxi conhecidos que são libertados, por exemplo hidrolisados, para originar o composto progenitor sob condições fisiológicas. Uma classe preferida de pró-fármacos são os compostos em que um átomo de azoto num grupo amino, amidino, aminoalquilenamino, iminoalquilenamino ou guanidino é substituído por um grupo hidroxi (OH), um grupo alquilcarbonilo (-CO-W), um alcoxicarbonilo (-CO-OW), um grupo aciloxialquilalcoxicarbonilo (-C0-0-W-0-C0-W) onde W é um grupo monovalente ou bivalente e como definido acima ou um grupo possuindo a fórmula -C(0)-0-CPlP2-halogenoalquilo, onde PI e P2 são iguais ou diferentes e são H, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, halogenoalquilo inferior ou arilo. Preferivelmente, o átomo de azoto é um dos átomos de azoto do grupo amidino dos compostos da invenção. Estes compostos pró-fármacos são preparados por reacção dos compostos da invenção descritos acima com um composto de acilo activado para ligar um átomo de azoto no composto da invenção ao carbonilo do composto de acilo activado. Os compostos de carbonilo activados adequados contêm um bom grupo rejeitado ligado ao carbono do carbonilo e incluem halogenetos de acilo, acilaminas, sais de acilpiridínio, acilalcóxidos, em particular acilfenóxidos tais como p-nitrofenoxiacilo, dinitrofenoxiacilo, fluorofenoxiacilo e desfluorofenoxiacilo. As reacções são geralmente exotérmicas e são realizadas em solventes inertes a temperaturas reduzidas tais como de -78 a cerca de 50°C. As reacções são usualmente também realizadas na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio, ou uma base orgânica tal como uma amina incluindo piridina, trietilamina, etc. Uma maneira de preparar pró-fármacos está descrita em WO 98/46576 (USSN 08/843,369). 35 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
EXEMPLOS A invenção será mais completamente entendida por referência aos exemplos que se seguem. Estes não deverão, contudo, ser entendidos como limitantes do âmbito da invenção.
Prepararam-se compostos específicos e representativos e ensaiaram-se quanto à actividade de inibição de ligação utilizando os métodos descritos acima e estão apresentados na tabela 1 adiante. Nos resultados do ensaio, A representa um valor de IC50 superior a 1,0 micromolar e B representa um valor de IC50 inferior a 1,0 micromolar.
Tabela 1
Estrutura Número do Composto Resultado do Ensaio HN OH V 001 B HN OH 002 B HN OH V 003 B ΛΛο-θρκ° HN OH tf* 004 B 36 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Estrutura Número do Composto Resultado do Ensaio ΗΝ ΟΗ αύ>° 005 B Ο 0 ΗΝ ΟΗ αν> 006 B Ο ΗΝ ΟΗ ντ 007 B ο \SA°~0~y^° ΗΝ ΟΗ 2f 008 B ΗΝ ΟΗ α> 009 B Ο J°'(Ku0 Ο^Ν ΗΝ ΟΗ Η ci.Vo 010 B \) CTWX(y{yy^ ΗΝ ΟΗ tr 011 B 37 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Estrutura Número do Composto Resultado do Ensaio ΗΝ ΟΗ ”tT 012 B CrYK>>f X ΗΝ ΟΗ ÒMe Cl. 1=0 Ο 013 B ’β’ 014 B NCi0 rjAcK3~y^0 í] HNDH MeO-V C'W>=0 OMe 0 015 B 0 T HN OH MD Cl >=0 O 016 B 0 rA-Q-yJ* HN OH 017 B rrSíMl-y^ I HN OH OMe 01,)=0 O 018 B 38 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Estrutura Número do Composto Resultado do Ensaio Τ ΗΝ ΟΗ OMe Cl. )=0 Ο 019 B 'Ί 0 Π ΗΝ ΟΗ ΜβΟ'Υ 0'Ο==° °Μβ Q 020 B r/-°Oy^ ΗΝ ΟΗ V 021 B ΗΝ ΟΗ tT 022 B 0Α<Κ>^ | ΗΝ ΟΗ ΌΗ 023 B 0 C'/°~Qj~Y_P σ οΛ> ο 024 B |Ύ ΗΝ ΟΗ MeoV C1V>° OMe 0 025 B 39 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Estrutura Número do Composto Resultado do Ensaio ΗΝ ΗΝ ΟΗ ^ y 026 B Τ| ΗΝ OH KJ α )=o O 027 B 0 vXt^tK, ~t> 028 B y* 029 B rsM>v <X> <V" o 030 B 0 Τ]Λ°Όλ7 0J"Y HN OH MeOt5 Cl^=° 031 B NS 0 i^Kaí1 ||Y HN OH EtoV C0=° 0Et O 032 B 40 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Estrutura Número do Composto Resultado do Ensaio ΓϋΛ°Οι^ 9 α/>0Η ΟΝ,β (J 033 B U oV" ο 034 B HOOC 0 cjx°~^y~\p ί] ΗΝ^ΟΗ MeoV Clv>0 ΟΜβ 035 B ΓϊΜ>^ ί Ύ ΗΝ ΟΗ MeoV C'y>° oMe 0 036 B 0 ^ HNOH V 037 B 0 / HN 3H NC CI,"V=0 O 038 B 0 ^)'AcM0_y9) / HN OH NC C|n9V=° O 039 B 41 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Estrutura Número do Composto Resultado do Ensaio f HNDH nc α "W, O 040 B NS 0 rSAoO>f J7 <Κ 0B O 041 B 0 / HN OH NC Cl/Vo O 042 B ΎΥ° °^ΝΗ HN OH 1 CIsjHO O 043 A o 13^-O-yf í|) HN OH kJ ci^)=o 044 A r 1 HN °H kJ Cl\_)=0 o 045 A o t^KD^ Π HN OH nJ1 ci.)=o °o ^ 046 A 42 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Estrutura Número do Composto Resultado do Ensaio 0 HN OH KJ Ck>o 047 A ™r°-0~yf 1)1 HN OH V Clv>° ^ o 048 A o or°Oyj 0*\ HN OH 9 1Γ 049 A o [ Y HN OH Αχ o clVo ; O 050 A 0 0 0 HN OH k Cl^=0 051 A 0 η|Μ}λ^ jf]"" HN OH Br-^AA Cl,>0 O 052 A 0 aACHhP 1 ÈJ HN OH SA ClAjHO O 053 A 43 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Estrutura Número do Composto Resultado do Ensaio ί J ΗΝ ΟΗ \** CI >=0 0 054 A ΗΝ 0ν tr 055 A ο NC ΗΝ ΟΗ tr 056 A 0 Ο^,ΝΗ ΗΝ ΟΗ \ Cl^° 057 A f/^ÇhyJ ^ 1' ΗΝ ΟΗ 111 B oOM^vf Cl ΗΝ ΟΗ V 112 B 0 °Ί> 01 ΟκΝ £.βο 113 B 44 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Estrutura Número do Composto Resultado do Ensaio NC °Χχ)Χζ>\Η^ Q' hNO... c^) w 114 B Cl HN 0—i Cl >=0 ) ΟΛ 115 B Cl HN O-Me °pr p3q, M o-^H 0 116 A NC f α v>°t Ο Λ 117 B 0 rV*-Q7vj’ °'d ci^O°H 0^ci 118 B 0 f^N^Q-^^Tv P c/ \ / X0H Cl )—NH 119 B 0 noAcMQ7vt ° c,n_r»H 120 B 45 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
Estrutura Número do Composto Resultado do Ensaio oJ cruT^ 121 B 0 Πχ°~θ7\Λ 122 B 0 ry^°-Çb\J °^ α0-* °Ί 123 B X o^° ΛΛΛ Jp o 124 B o ΟΛ°"02vf a'J ciM_ÍP°A 0~Br 125 B o tY^-Qav? ^ cTQSy C/Br 126 B Cl (h^0H 127 B 46 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ A tabela 2 que se segue ilustra compostos adicionais preparados e ensaiados, tendo-se verificado que todos inibem a actividade de ligação exibindo um valor de IC50 inferior a 1,0 micromolar utilizando os métodos atrás descritos.
Tabela 2 R R'- n.° do comp. R R' - n.0 do comp. 129 p-CF3 130 8^h cp op Br 131 NC 132 co cp Mex O-NH' 133 0' 134 Cp jGP° o2n^x^ci O-CH3 135 σ 136 Cp °2NXX° oO 137 NH’" 138 jOC° CP 0" 139 ! : H0W 0Μ4Η· 140 ος° cp 47 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ R R1 - η.° do comp. R R' - n.0 do comp. Cf H3CyN^2 0 141 ος° να H3cr\ 142 cd 0' 143 0 h2n" 144 cd α 145 Jr α 146 C! j CkóAo ΗΝ-γ002Η 0 147 cç H>CMW 148 02 σ 149 jr° rr h3c^ 150 c£ (00 151 cd CU0 152 CC °να 0 153 cd CK U -Ά CH3 HsC CH3 3 154 cd Ο ΝΗ 155 cd 0 156 °ΧΓ° σ 157 cd 0 158 Me°Y^0o MeCT^ σ 159 0' 160 j0P° 48 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ R R'- η.° do comp. R R' - n.0 do comp. σ 161 0 162 ..cr· cC° ο 163 0" 164 Η χτ^"0 Ο" 165 ci i 0 166 Me°Y>Ao \) V Ux, OMe σ 167 0 168 Cl : 00 Óf° 00"nh2 σ 169 0 170 9' : cl'0'V0o Y σ 171 σ 172 ff ôç° σ 173 01° 0 174 yy σ 175 xy 176 ? ' »C0 1 00 XX 177 Cl ; h°ttS 178 Cl : c0 Ò0 49 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
R R1 - η.° do comp. R R' - η .0 do comp. 179 I 180 ά Cl : cC° iV HO^T" Cl = (Xo iPr 181 182 “οό" Cl : T Cl : MeO ^ (Xo MeO^4^ Ó^0 σ 183 Cf 184 Cl = Cl 'F3 íV0 0=s-nA^ jV° <5 H Ο' 185 σ 186 nh2 aí σ 187 o 188 aí or° σ 189 σ 190 Q| Qys u CC 191 Çi : σ 192 OMe: «x0 óz σ 193 Cl : σ 194 Cl ; p x fx ν-ψο o ο=Γχ¥° H3c b σ 195 MeO σ 196 ór° ζ&° H 50 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
R R'- η.° do comp. R R' - n.0 do comp. σ 197 Η 0 198 Y σ 199 λ6 σ 200 o4 /¾ F3C 0' 201 NC 00" 202 O H σ 203 0 H 0" 204 Cl : Pr"0 A'0"O ° H σ 205 C! ; ψ rV0 0 H 0· 206 40 6 H σ 207 ΕχύΛ° o H 0 208 _ Cl ; \_) r^V^o O H σ 209 04 0 H σ 210 ti 0 íV*o 0 O A, σ 211 0 H 0" 212 Cl ; f /r° O H 51 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
R R'- η.° do comp. R R' - η.0 do comp. σ 213 0 Lo b α 214 4.íb 0 Η σ 215 σ 216 n ?i 0 H °Íwv ° O ο 217 jqL °JT^ σ 218 0 H σ 219 CL ( o=sC ij° rf V r° Cl Ο" 220 cr γ ΛΛ) 0 H σ 221 Cl rr^o 0=s^ J J *0 σ 222 d H σ 223 CIV-v ]Γ\ Cl ; r ΐΓτ^° 0=s cQ>c, σ 224 NC^y fV^o 0 H 52 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
R R'- η.° do comp. R R' - n.0 do comp. σ 225 /0 Cl : NC 1 X 1 fVo o=s^ IJ ò4J» <0' 226 °2Ν^γ AyÁ) 0 H σ 227 0 228 0 H σ 229 %v» °7χζ) 0 230 /=\ Cl i V iiY^o Tí0 σ 231 0| Cl : γ8Λλο °rò oO" 232 Hfí ó ? ! t Xj"° Ó H ο 233 %$ NH cA σ 234 {3Cl : Γí¥*° 0 H σ 235 /~Λ Cl ; TA °TQ o 236 C/ Cl ; f rVo OfV^ 0 H 53 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ R R1 - η.° do comp. R R1 - η.0 do comp. 0' 237 Ο^Λ cR° σ 238 Λ 0 ^ 0 Η σ 239 Vi") ? ! 0 Η σ 240 V ίΥο °Ty!J díV 0 241 σ 242 *»°Ç 0 243 fN\ υνΛ“ σ 244 oa ο° 0 245 *-10° σ 246 0"° σ 247 °00 σ 248 Òt0 Cl σ 249 0 ο 250 00¾ σ 251 σ 252 Q pycl Oh 4 54 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ R R'- η.° do comp. R R' - η.0 do comp. σ 253 α 254 Μ Ο" 255 σ 256 Ac XlM H 0 σ' 257 ί) Ae Λ\νη . ri Η 0 σ 258 Mo LM,0 Cl Cl οΟ" 259 Qh , ^ος° σ 260 McC° σ 261 οΟ" 262 σ 263 σ 264 0 H ^Ός° ο 265 Ο" 266 ci3^ °^"NH . X 0 €C θ' 267 iPr 1 CHS^mh 0 o? Ο" 268 Q** 55 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ R R'- η.° do comp. R R' - η.0 do comp. σ 269 f\ Cl ; Γ ifS^O o-áv. 1 J <PT^ 0=¾ dO σ 270 / rVo Η. I J <r °Cq σ 271 Cy^) Cl : íY o 272 Cl ; LYci J i. cr 1 ΛΑ> °1S/^ o H σ 273 ©4 σ ° σ 274 γ fc Cl ! yHAAo ° H σ 275 Cl i jfV° h2n'^'-c\ σ 276 a^n-ÒC° H οΟ 277 ο 278 OH Y fc d = υηΛα0 (Λν^ Η Ο 279 dj° Ο" 280 -s=o ό σ 281 σ 282 <r° σ 283 σ 284 cr° H0“^Cr^0 Ac 56 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ R R'- η.° do comp. R R' - η.0 do comp. οΟ" 285 tf σ 286 ÇQ^ OH σ 287 σ 288 H0XTC σ 289 Ac AAd σ 290 ΗΟγ^ Q λ9° OH οΟ' 291 o9 σ 292 νη2 σ 293 H2N nh2 ο 294 9*^0 σ 295 0ΐ_Λο σ 296 HcrCr0^0 ο 297 ^0 σ 298 rv-o X/° σ 299 d ; óc° ^^νη2 σ 300 H Ç1 1 57 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
58 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
59 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ R R'- η.° do comp. R R' - η .0 do comp. Ο 331 õ 0 332 y-0 : (M° σ 333 V^O ; ÓC° σ 334 XN f H Çl | VntV° o KJ σ 335 O H ?‘ 0 336 σ 337 σ 338 Ο" 339 ) H Cl ; ΧΤΤ° σ 340 σ 341 H Cl | σΎσ 0 342 AC\> H Cl | /0cr° σ 343 >0^° 0 344 ct° ^4jJH NC^Ou σ 345 Cl i ôr° CT° 0' 346 Cl : à2 o? 60 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
R R'- η.° do comp. R R' - η .0 do comp. σ 147 Cl i AA) ΟΛ, 0' 348 Ci ; òr° 0^° σ 349 ír° NH σ 350 éc° Lo 0 σ ..... σ 352 Cl Ò0 f3cA0 σ 353 Cl ; òj? -jor H 0" 354 p0N0O y u h2n 0" 355 o m Ac σ 356 00° HlLyO 0" σ 357 HN-0> >-NH. XX ^ HO 0 358 3 H 61 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
62 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ R R'- η.° do comp. R R' - η .0 do comp. σ 375 0 <0" 0 0o s d..... ο 377 "0 0" 378 γ«Λ 0HO σ 379 0 380 0” σ 381 ΥΗΛ JJÒ 0" 382 OH oU 0o yjò - σ' 383 0¾ ho/J 0 σ iU 00 Í"HY <0V 0 σ 385 0o XV 0 σ 386 Vx . 00 σ 387 ? "Kn°" Y°9 : Ou 0 σ 388 >°H HN _ 5Í0° 63 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
A tabela que se segue ilustra compostos adicionais preparados e ensaiados, tendo-se verificado que todos inibem a actividade de ligação exibindo um valor de IC50 superior a 1,0 micromolar utilizando os métodos atrás descritos.
R R’ R R’ GDI 6745 G-016746 h3c-q ai Η30-0-^^-ΝΗ'· cç G-016748 G-016880 ,0H cp σ ^0 G-016887 G-016888 cè «6? oc 64 ΕΡ 1 214 292/ΡΤ
R R'
R R' G-016920 σ Μβ0Ό^. G-016932σ
CI
CI G-016933 Ο Ρ
"Ο G 017132 Ο
Br £Γ° G-017222 cr G-017240 θ' G-017309 ο Η CI (Tc G-017392 σ
CI
f3c °X"N^^CI Ο Η G-017417σ
G-017429σ
ΝΗ? G-017438 σ
ΓΥ^ο G-017495 οΟ"
ϊ f3cao G-017496σ VX0 G-017499σ íV~° νΛ ocf. G-017501σ G-0175 88σ cfX*. G-017591σ
Cl
υΛ
G-017717σ f3c.
Lisboa

Claims (23)

  1. ΕΡ 1 214 292/ΡΤ 1/9 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula I ou II:
    o
    em que Z é H ou alquilo inferior; A tem a estrutura;
    ou ou ou Ϋ—'V u em que B é cianoalquilo, um carbociclo ou um heterociclo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes Ri; q é 0-3; Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, hidrogénio, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ureia, ciano, tio, alquiltio, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfinilo, ΕΡ 1 214 292/ΡΤ 2/9 sulfonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcanoílo, alcanoílamino, cicloalcanoílamino, arilo, arilalquilo, halogéneo, ou alquilfosfonilo, e Ri, R2, R3, R4 e R5 estão substituídos com 0-3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo, alquilo inferior, nitro, oxo, ciano, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alcanoílamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoílo inferior, arilo, aroílo, heterociclilcarbonilo, halogéneo e alquilfosfonilo inferior; ou dois de Ri a R5 formam conjuntamente um anel carbociclo ou heterocíclico; Y é OH, alcoxi, alcoxialcoxi, ariloxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilamino, arilamino, heterociclilo ou heteroarilalquilo, onde cada um dos anteriores pode ser substituído ou não substituído; Xi é C (O) OR, C (O) NRaRb, C(0)R, ou C(0)SR, em que R, Ra e Rb, individualmente, são hidrogénio ou alquilo, alcoxi, arilo, heterociclilo, heteroarilo, substituídos com 0-4 substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, amino, carboxilo, nitro, ciano, heterociclilo, heteroarilo, arilo, aroílo, ariloxi, aralquilo, aralquiloxi, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilenodioxi, (alcoxi inferior)carbonilo, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoílo inferior, alquilfosfonilo inferior, aminosulfonil(alquilo inferior), hidroxialquilo inferior, alquilsulfinil(alquilo inferior), alquilsulfonil(alquilo inferior), alquiltio(alquilo inferior), heteroariltio(alquilo inferior), heteroariloxi(alquilo inferior), heteroarilamino(alquilo inferior), halogenoalquilo inferior e alcoxi(alquilo inferior); em que o referido heterociclilo, heteroarilo, arilo, aroílo, ariloxi, aralquilo, aralquiloxi, ariloxicarbonilo e aralquiloxicarbonilo são opcionalmente substituídos com halogéneo, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, ciano, alquilo e alcoxi; ou em que Ra é ciclo-hexilo e RB é hidrogénio; e em que Ra e Rb, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituídos com 0-5 substituintes R ou Rd; em que Rd tem a estrutura ΕΡ 1 214 292/ΡΤ 3/9
    em que X1 é um ligante bivalente seleccionado do grupo que consiste em C(0)NRa, C(0) ou uma ligação; X2 e X3 são, cada um independentemente, hidrogénio, halogéneo, hidroxi, amino, carboxilo, nitro, ciano, ou alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aroilo, ariloxi, alquilenodioxi, (alquilo inferior)carbonilamino, (alcenilo inferior)carbonilamino, arilcarbonilamino, arilalquilcarbonilamino, (alcoxi inferior)carbonilamino, (alquilo inferior)aminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, (alcoxi inferior)carbonilo, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, alquilfosfonilo inferior, aminosulfonilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquilsulfinil(alquilo inferior), alquilsulfonil(alquilo inferior), alquiltio(alquilo inferior), heteroariltio(alquilo inferior), heteroariloxi(alquilo inferior), heteroarilamino(alquilo inferior), halogenoalquilo inferior, alcoxi(alquilo inferior), substituídos ou não substituídos; e em que Xi e X2 ou X3 podem estar ligados conjuntamente para formar um anel ou anéis heterocíclicos ou heteroarilo; ou X3 e Z formam conjuntamente um anel heterobicíclico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o termo "inferior" significa que contém de 1 a 6 átomos de carbono.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, possuindo a fórmula:
    em que Z é H ou alquilo inferior; I ΕΡ 1 214 292/ΡΤ 4/9 A tem a estrutura: flv Rs IV
    Rd 'n. em que R4, R2, R3, R4 e R5, são, independentemente, hidrogénio, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, tio, alquiltio, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alcanoilo, arilo, arilalquilo, halogéneo ou alquilfosfonilo, e Ri, R2, R3, R4 e Rs estão substituídos com 0-3 substituintes seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo, alquilo inferior, nitro, ciano, heterociclilo, heteroarilo, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, arilo, halogéneo e alquilfosfonilo inferior; Y é OH, alcoxi, alcoxialcoxi, ariloxi, aminoalquilalcoxi, diaminoalquilalcoxi, alquilamino, arilamino, heterociclilo ou heteroarilalquilo, onde cada um dos anteriores pode ser substituído ou não substituído; X4 é C (0) OR, C (0) NRaRb, C(0)R, ou C(0)SR em que R, Ra e Rb, individualmente, são hidrogénio ou alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, substituídos com 0-4 substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, amino, carboxilo, nitro, ciano, heterociclilo, heteroarilo, arilo, aroílo, ariloxi, alquilenodioxi, (alcoxi inferior)carbonilo, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, alquilfosfonilo inferior, aminosulfonilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquilsulfinil(alquilo inferior), alquilsulfonil(alquilo inferior), alquiltio(alquilo inferior), heteroariltio(alquilo inferior), heteroariloxi(alquilo inferior), heteroarilamino(alquilo inferior), halogenoalquilo inferior, alcoxi(alquilo inferior); ou em que R4 é ciclo-hexilo e Rb é hidrogénio; e em que Ra e Rb, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterociclilo ou heteroarilo substituídos com 0-4 substituintes R; ΕΡ 1 214 292/ΡΤ 5/9 Χ2 e Χι são, cada um independentemente, hidrogénio, halogéneo, hidroxi, amino, carboxilo, nitro, ciano, ou alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aroilo, ariloxi, alquilenodioxi, alquilo inferior carbonilamino, (alcenilo inferior)carbonilamino, arilcarbonilamino, arilalquilcarbonilamino, (alcoxi inferior)carbonilamino, (alquilo inferior)aminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, (alcoxi inferior)carbonilo, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior, alquilsulfinilo inferior, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, alquilfosfonilo inferior, aminosulfonilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquilsulfinil(alquilo inferior), alquilsulfonil(alquilo inferior), alquiltio(alquilo inferior), heteroariltio(alquilo inferior), heteroariloxi(alquilo inferior), heteroarilamino(alquilo inferior), halogenoalquilo inferior, alcoxi(alquilo inferior) substituídos ou não substituídos; e em que Xi e X2 ou X3 podem estar ligados conjuntamente para formar um anel ou anéis heterocíclicos ou heteroarilo;
  3. 3. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Xx é C(0)0R, C(0)R ou C(0)SR.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X1 é C(0)NRaRb.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que Xx é C(0)NRaRb e em que Ra e Rb, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclilo ou heteroarilo de 5 membros ou 6 membros, substituído com 0-4 substituintes R.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ra e Rb, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um membro seleccionado do grupo que consiste em
    ΕΡ 1 214 292/ΡΤ 6/9
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que Ra e Rb, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio, alquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo substituídos ou não substituídos.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que NRaRb é um membro seleccionado do grupo que consiste em
    ΕΡ 1 214 292/ΡΤ 7/9
  10. 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que não é hidrogénio Ri, R5 ou nenhum.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X2, Xi, Z ou uma sua combinação, são hidrogénio.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que A é seleccionado do grupo que consiste em
  13. 13. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, em que A é
  14. 14. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X2 é um membro seleccionado do grupo que consiste em
  15. 15. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o composto possui a configuração estereoquimica S. ΕΡ 1 214 292/ΡΤ 8/9
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 1 representado por qualquer uma das estruturas 001 a 057 ou 111 a 127 como apresentadas na Tabela 1.
  17. 17. Composição, compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16 e um transportador ou excipiente.
  18. 18. Medicamento, compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16 e um transportador ou excipiente terapeuticamente inertes.
  19. 19. Medicamento para o tratamento de uma doença ou condição associadas com a ligação de alfa4beta7 a MAdGAM-1 ou alfa4betal a VCAM-1, compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16 e um transportador ou excipiente terapeuticamente inertes.
  20. 20. Medicamente para o tratamento de artrite reumatóide, asma, psoriase, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, colite ulcerosa, bursite, doença de Crohn, doença Celiaca, diarreia não tropical (sprue), doença de enxerto- versus-hospedeiro, pancreatite, diabetes mellitus dependente de insulina, mastite, colecistite, pericolangite, sinusite crónica, bronquite crónica, pneumonite, doença do colagénio, eczema ou lúpus eritematoso sistémico, compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16 e um transportador ou excipiente terapeuticamente inertes.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para utilização num método de tratamento médico.
  22. 22. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição associadas com a ligação de alfa4beta7 a MAdCAM-1 ou de alfa4betal a VCAM-1 num mamífero.
  23. 23. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a preparação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatóide, asma, psoriase, ΕΡ 1 214 292/ΡΤ 9/9 esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, colite ulcerosa, bursite, doença de Crohn, doença Celíaca, diarreia não tropical (sprue), doença enxerto-versus-hospedeiro, pancreatite, diabetes mellitus dependente de insulina, mastite, colecistite, pericolangite, sinusite crónica, bronquite crónica, pneumonite, doença do colagénio, eczema ou lúpus eritematoso sistémico, num mamífero. Lisboa,
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