JP2007528397A - Vla−4アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、N又はN+−O−であり;
X及びYは、ハロゲン、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから独立に選択され;
R1は、(1)水素、(2)C1−10アルキル、(3)−(C1−10アルキル)−アリール、(4)−(C1−10アルキル)−O−C1−10アルキル、(5)−(C1−10アルキル)−OC(O)−C1−10アルキル、(6)−(C1−10アルキル)−OC(O)−アリール、(7)−(C1−10アルキル)−OC(O)O−C1−10アルキル及び(8)−(C1−10アルキル)N+(C1−3アルキル)3(ここで、アルキルは、Raから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換され、アリールは、Rbから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換される。)から選択され;
R2は、水素又はメチルであり;
R3及びR4は、(1)水素、(2)−NRdRe、(3)−NRdS(O)mRe、(4)−NRdC(O)Re、(5)−NRdC(O)ORe及び(6)−NRdC(O)NRdReから独立に選択され、ただし、R3及びR4は、両方ともが水素であることはなく;
Raは、(1)−ORd、(2)−NRdS(O)mRe、(3)−NO2、(4)ハロゲン、(5)−S(O)mRd、(6)−SRd、(7)−S(O)2ORd、(8)−S(O)mNRdRe、(9)−NRdRe、(10)−O(CRfRg)nNRdRe、(11)−C(O)Rd、(12)−CO2Rd、(13)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、(14)−OC(O)Rd、(15)−CN、(16)−C(O)NRdRe、(17)−NRdC(O)Re、(18)−OC(O)NRdRe、(19)−NRdC(O)ORe、(20)−NRdC(O)NRdRe、(21)−CRd(N−ORe)、(22)CF3、(23)−OCF3、(24)C3−8シクロアルキル及び(25)ヘテロシクリル(ここで、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Rcから独立に選択される、1個から3個の基で場合によっては置換される。)から選択され;
Rbは、(1)Raから選択される基、(2)C1−10アルキル、(3)C2−10アルケニル、(4)C2−10アルキニル、(5)アリール及び(6)−(C1−10アルキル)−アリール(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは、Rcから独立に選択される基から選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換される。)から選択され;
Rcは、(1)ハロゲン、(2)アミノ、(3)カルボキシ、(4)C1−4アルキル、(5)C1−4アルコキシ、(6)アリール、(7)−(C1−4アルキル)−アリール、(8)ヒドロキシ、(9)CF3、(10)OC(O)C1−4アルキル、(11)OC(O)NRfRg又は(12)アリールオキシであり;
Rd及びReは、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、Cy及び−(C1−10アルキル)−Cy(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びCyは、Rcから独立に選択される1から4個の置換基で場合によっては置換される。)から独立に選択されるか;又は、
Rd及びReは、それらが結合する原子と一緒に、O、S及びN−Rhから独立に選択される0個から2個のさらなるヘテロ原子を含有する、4から7員の複素環を形成し、該複素環は、C3−8炭素環と場合によっては縮合されるか、又は、C1−10アルキルから独立に選択される1個から4個の基で場合によっては置換され;
Rf及びRgは、水素、C1−10アルキル、Cy及び−(C1−10アルキル)−Cyから独立に選択されるか;又は、
Rf及びRgは、それらが結合する炭素と一緒に、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される0個から2個のヘテロ原子を含有する、5から7員の環を形成し;
Rhは、Rf及び−C(O)Rfから選択され;
Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され;
mは、1又は2である。)を提供する。
Aは、N又はN+−O−であり;
R1は、水素、C1−10アルキル、−(C1−4アルキル)−アリール、−(C1−4アルキル)−O−C1−4アルキル及び−(C1−4アルキル)−OC(O)−C1−4アルキルから選択され;
R3及びR4の1つは、NRdReであり、他方は、水素である。)を提供する。
N−{N−[(3−シアノベンゼン)スルホニル]−4(R)−シクロブチルアミノ−(L)−プロリル}−4−[(3’,5’−ジクロロイソニコチノイル)−アミノ]−(L)−フェニルアラニン及びそのエチルエステル;
N−{N−[(3−シアノベンゼン)スルホニル]−3(S)−tert−ブチルアミノ−(L)−プロリル}−4−[(3’,5’−ジクロロイソニコチノイル)−アミノ]−(L)−フェニルアラニン及びその、エチル、ピバロイルオキシメチル及び1−(エトキシカルボニルオキシ)エチルエステル;
N−{N−[(3−シアノベンゼン)スルホニル]−4(R)−アゼチジニル−(L)−プロリル}−4−[(3’,5’−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−(L)−フェニルアラニン、エチルエステル
(4R)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−(ピペリジン−1−イル)−L−プロリル−4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−L−フェニルアラニン及びそのエチルエステル;
(4R)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−(2−メチルピペリジン−1−イル)−L−プロリル−4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)−アミノ]−L−フェニルアラニン及びそのエチルエステル;
(4R)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−(3−メチルピペリジン−1−イル)−L−プロリル−4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)−アミノ]−L−フェニルアラニン及びそのエチルエステル;
(4R)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)−L−プロリル−4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)−アミノ]−L−フェニルアラニン及びそのエチルエステル;
(4R)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−L−プロリル−4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)−アミノ]−L−フェニルアラニン及びそのエチルエステル;
(4R)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−L−プロリル−4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)−アミノ]−L−フェニルアラニン及びそのエチルエステル;
(4R)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−L−プロリル−4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)−アミノ]−L−フェニルアラニン及びそのエチルエステル;
(4R)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−(オクタヒドロキノリン−1(2H)−イル)−L−プロリル−4−[(3,5−ジクロロ−イソニコチノイル)アミノ]−L−フェニルアラニン及びそのエチルエステル;
(4R)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−(オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−L−プロリル−4−[(3,5−ジクロロ−イソニコチノイル)アミノ]−L−フェニルアラニン及びそのエチルエステル;
(4R)−4−(2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−L−プロリル−4−[(3,5−ジクロロ−イソニコチノイル)アミノ]−L−フェニルアラニン及びそのメチルエステル;及び医薬適合性のそれらの塩が含まれる。
式Iの化合物は、1又は複数の不斉中心を含有し、したがって、これらの化合物は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、式Iの化合物のこのような異性体総てを包含するものとする。
「医薬適合性の塩」という用語は、無機もしくは有機塩基及び無機もしくは有機酸を含む、医薬適合性の非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基由来の塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。医薬適合性の有機非毒性塩基由来の塩には、1級、2級及び3級アミン、置換アミン(天然の置換アミンを含む。)、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂などが含まれ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
式Iの化合物が、VLA−4インテグリンの作用に対する拮抗能を有することから、これらの化合物は、VLA−4がそれぞれの各種リガンドに結合することで誘発される、症候、疾患又は疾病を予防又は退行させる上で有用である。このように、これらのアンタゴニストは、細胞の活性化、移動、増殖及び分化を含む細胞接着プロセスを阻害する。従って、本発明の別の局面は、式Iの化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、VLA−4結合ならびに細胞接着及び活性化が介在する疾病又は疾患又は症候の治療(予防、緩和、改善もしくは抑制を含む。)のための方法を提供する。このような疾病、疾患、状態又は症候は、例えば、(1)多発性硬化症、(2)喘息、(3)アレルギー性鼻炎、(4)アレルギー性結膜炎、(5)慢性閉塞性肺疾患を含む炎症性肺疾患、(6)関節リウマチ、(7)敗血症性関節炎、(8)I型糖尿病、(9)臓器移植拒絶、(10)再狭窄、(11)自家骨髄移植、(12)ウィルス感染の炎症性続発症、(13)心筋炎、(14)潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、(15)ある種の中毒性腎炎及び免疫に基づく腎炎、(16)接触皮膚過敏症、(17)乾癬、(18)腫瘍転移、(19)アテローム性動脈硬化症、(20)鎌形赤血球性貧血、(21)ある種の急性白血病、(22)各種メラノーマ、癌腫及び肉腫(多発性骨髄腫を含む。);(23)急性呼吸窮迫症候群;(24)ブドウ膜炎;(25)循環性ショック及び(26)肝炎である。これらの疾患は、ヒトにおいて、ならびに動物において起こり得、動物疾患は、異なる病名で知られている場合がある;例えば、細胞性肺気腫は、ウマにおける気道閉塞性疾患であり、COPD又は再発性気道閉塞性疾患としても多岐にわたり知られている。式Iの化合物は、ヒト、ならびにウマ、ネコ及びイヌなどの非ヒト動物でのVLA−4介在疾患の治療において有用である。
式Iの化合物の予防用量又は治療用量の大きさは、当然のことながら、治療対象の状態の性質及び重症度、ならびに、特定の式Iの化合物及びその投与経路に依存して変化する。この用量はさらに、個々の患者の年齢、体重及び反応によっても変化する。一般に、1日用量範囲は、単回投与又は分割投与で、哺乳動物の体重1kg当たり約0.001mgから約100mg、好ましくは0.01mgから約50mg/kg、最も好ましくは0.1から10mg/kgである。一方、上記の範囲外の用量を用いる必要がある場合もある。
本発明の別の局面は、式Iの化合物及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物における場合「組成物」という用語は、有効成分及び担体を構成する不活性成分(医薬適合性の賦形剤)を含有する生成物、ならびにいずれか2種類以上の成分の組み合わせ、複合体化もしくは凝集、又は1もしくは複数の成分の解離、又は1もしくは複数の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって、直接もしくは間接的に生じる生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物、さらなる有効成分及び医薬適合性の賦形剤を混合することで得られるあらゆる組成物を包含する。
上記のような一般的な製剤以外に、米国特許3,845,770号、同3,916,899号、同3,536,809号、同3,598,123号、同3,630,200号及び同4,008,719号に記載のような徐放手段及び/又は投与装置によって、式Iの化合物を投与することもできる。
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾患又は状態の治療/予防/抑制又は改善で使用される他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤は、それらの薬剤に通常使用される経路及び量で、式Iの化合物と同時投与、又は連続投与することができる。式Iの化合物を1又は複数の他の薬剤と同時に使用する場合、式Iの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加えて、1又は複数の他の有効成分を含有するものが含まれる。別個に投与するか、又は同じ医薬組成物中で投与する、式Iの化合物と併用することができる他の有効成分の例には、これらに限定されないが、(a)米国特許5,510,332号、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973及びWO96/31206に記載のものなど、他のVLA−4アンタゴニストならびにナタリズマブ;(b)ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾンなどのステロイド;(c)シクロスポリン、タクロリマス、ラパマイシン及び他のFK−506タイプの免疫抑制剤などの免疫抑制剤;(d)ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン(H1−ヒスタミンアンタゴニスト);(e)β2−アゴニスト薬(テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール及びピルブテロール)、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト(ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB−106,203)、ロイコトリエン生合成阻害剤(ジロートン、BAY−1005)などの非ステロイド系抗喘息薬;(f)プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック(oxpinac)、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサール及びフルフェニサール)、オキシカム(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム)、サリチル酸(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)及びピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)などの非ステロイド系抗炎症剤(NSAID);(g)セレコキシブ、ロフェコキシブ及びパレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤;(h)ホスホジエステラーゼIV型(PDE−IV)の阻害剤;(i)ケモカイン受容体、特にCCR−1、CCR−2及びCCR−3のアンタゴニスト;(j)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン)、捕捉剤(コレスチラミン及びコレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート)及びプロブコールなどのコレステロール低下剤;(k)インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド類(メトホルミン)、α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース)及びグリタゾン(トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、BRL49653など)などの抗糖尿病薬;(l)インターフェロンβ(インターフェロンβ−1a、インターフェロンβ−1b)の製剤;(m)ムスカリンアンタゴニスト(イプラトロピウム及びチラトロピウム)などの抗コリン作動薬;(n)プレドニゾロン、グラチラマー、デオキシアデノシン、ミトキサントロン、メトトレキセート及びシクロホスファミドを含む、多発性硬化症に対する最新の治療;(o)p38キナーゼ阻害剤;(p)5−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン及び6−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤ならびに細胞毒性癌化学療法薬などの他の化合物などが含まれる。
4−DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;
AcCN:アセトニトリル;
BOC:tert−ブトキシカルボニル;
BOC−ON:2−(tert−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル;
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
食塩水(brine):NaCl飽和溶液;
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
DMF:ジメチルホルムアミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
Et:エチル;
EtOAc:酢酸エチル;
EtOH:エタノール;
g又はgm:グラム;
h又はhr:時間;
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HOAc:酢酸;
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
HPLC:高速液体クロマトグラフィー;
in vacuo(真空):ロータリーエバポレーション;
Me:メチル;
MeOH:メタノール;
mg:ミリグラム;
MHz:メガヘルツ;
min:分;
mL:ミリリットル;
mmol:ミリモル;
MS又はms:質量スペクトラム;
MSCl:塩化メタンスルホニル;
Ph:フェニル;
Ph3P:トリフェニルホスフィン;
PyBOP:(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
rt:室温;
TEA:トリエチルアミン;
TFA:トリフルオロ酢酸;
THF:テトラヒドロフラン。
式Iの化合物は、VLA−4を担う細胞において顕著で持続的な受容体占有を示す、VLA−4の強力なアンタゴニストである。ジャルカット(Jurkat)細胞におけるVLA−4からの試験化合物の解離速度は、G.Dohertyら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,13,1891(2003)で述べられる方法により測定し得る。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、3時間より大きい、解離の半減期を有し(t1/2>3時間)、このことから、それらがVLA−4の密接な阻害剤であることが分かる。
4-((3’,5’−ジクロロイソニコチノイル)アミノ)−(L)−フェニルアラニン、エチルエステル、HCl
N−BOC−cis−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル
メチル(4S)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−ヒドロキシプロリネート
N−{N−[(3−シアノベンゼン)スルホニル]−4(R)−シクロブチルアミノ−(L)−プロリル}−4−[(3’,5’−ジクロロイソニコチノイル)−アミノ]−(L)−フェニルアラニン
N−{N−[(3−シアノベンゼン)スルホニル]−3(S)−tert−ブチルアミノ−(L)−プロリル}−4−[(3’,5’−ジクロロイソニコチノイル)−アミノ]−(L)−フェニルアラニン(R1=H)、エチルエステル(R1=CH2CH3)、ピバロイルオキシメチルエステル(R1=−CH2OC(O)C(CH3)3)及び1−(エトキシカルボニルオキシ)エチルエステル(R1=−CH(CH3)OC(O)OCH2CH3)
NaOH 1当量での処理と、それに続く凍結乾燥により、段階Fの酸の試料を、ナトリウム塩に変換した。0.5mL DMSO中の、このようにして得たナトリウム塩(0.10g、0.14mmol)の懸濁液に、クロロエチルピバレート(0.050mL、0.35mmol)を添加し、その反応混合物をrtで3時間撹拌し、TEA(0.1mL)、AcCN(0.5mL)及び水(0.5mL)で希釈し、逆相HPLCにより、水中40から90%のAcCN(0.1% TEA含有)で溶出して精製し、ある程度の不純物を含有する表題化合物のピバロイルオキシメチルエステルを得た。キラルパックADカラムでのHPLCによるさらなる精製を行い、ヘプタン中35% イソプロピルアルコールで溶出して、表題化合物のピバロイルオキシメチルエステルを得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.62(s,2H),8.22(br s,1H),8.03(br d,1H),8.00(br d,1H),7.75(t,1H),7.62(d,2H),7.32(d,2H),5.85(d,1H),5.77(d,1H),4.78(dd,1H),3.80(d,1H),3.50−3.40(m,2H),3.30−3.22(m,2H),3.10(dd,1H),1.92(m,1H),1.43(m,1H),1.20(s,9H),0.89(s,9H)。LC−MS:C37H42Cl2N6O8Sに対する計算値 800、実測 m/e 801(M+H)+(3.1分)。
このエステルは、クロロメチルピルベートの代わりに、1−クロロエチルエチルカルボネートを用いて、ピバロイルメチルエステルに対する上述のものと同じ手段に従い調製した。LC−MS:C36H40Cl2N6O9Sに対する計算値 802、実測 m/e 803(M+H)+(3.2分)。
N−{N−[(3−シアノベンゼン)スルホニル]−4(R)−アゼチジニル−(L)−プロリル}−4−[(3’,5’−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−(L)−フェニルアラニン、エチルエステル
(4R)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−(ピペリジニウム−1−イル)−L−プロリル−4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−L−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸塩
エチル(4R)−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−4−(ピペリジニウム−1−イル)−L−プロリル−4−[(3,5−ジクロロイソニコチノイル)−アミノ]−L−フェニルアラニナート、ならびにHCl塩及びメタンスルホン酸塩
実施例4、段階Bの淡黄色の未精製の粉末を、順相シリカクロマトグラフィーにより、EtOAc(1% NH4OH)、次いでEtOAc(1% NH4OH)/MeOH=99/1で溶出して精製し、化合物遊離塩基を白色の固体として得た。
Claims (12)
- 式Iの化合物:
Aは、N又はN+−O−であり;
X及びYは、ハロゲン、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから独立に選択され;
R1は、(1)水素、(2)C1−10アルキル、(3)−(C1−10アルキル)−アリール、(4)−(C1−10アルキル)−O−C1−10アルキル、(5)−(C1−10アルキル)−OC(O)−C1−10アルキル、(6)−(C1−10アルキル)−OC(O)−アリール、(7)−(C1−10アルキル)−OC(O)O−C1−10アルキル及び(8)−(C1−10アルキル)N+(C1−3アルキル)3(ここで、アルキルは、Raから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換され、アリールは、Rbから独立に選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換される。)から選択され;
R2は、水素又はメチルであり;
R3及びR4は、(1)水素、(2)−NRdRe、(3)−NRdS(O)mRe、(4)−NRdC(O)Re、(5)−NRdC(O)ORe及び(6)−NRdC(O)NRdReから独立に選択され、ただし、R3及びR4は、両方ともが水素であることはなく;
Raは、(1)−ORd、(2)−NRdS(O)mRe、(3)−NO2、(4)ハロゲン、(5)−S(O)mRd、(6)−SRd、(7)−S(O)2ORd、(8)−S(O)mNRdRe、(9)−NRdRe、(10)−O(CRfRg)nNRdRe、(11)−C(O)Rd、(12)−CO2Rd、(13)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、(14)−OC(O)Rd、(15)−CN、(16)−C(O)NRdRe、(17)−NRdC(O)Re、(18)−OC(O)NRdRe、(19)−NRdC(O)ORe、(20)−NRdC(O)NRdRe、(21)−CRd(N−ORe)、(22)CF3、(23)−OCF3、(24)C3−8シクロアルキル及び(25)ヘテロシクリル(ここで、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Rcから独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換される。)から選択され;
Rbは、(1)Raから選択される基、(2)C1−10アルキル、(3)C2−10アルケニル、(4)C2−10アルキニル、(5)アリール及び(6)−(C1−10アルキル)−アリール(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは、Rcから独立に選択される基から選択される1個から3個の置換基で場合によっては置換される。)から選択され;
Rcは、(1)ハロゲン、(2)アミノ、(3)カルボキシ、(4)C1−4アルキル、(5)C1−4アルコキシ、(6)アリール、(7)−(C1−4アルキル)−アリール、(8)ヒドロキシ、(9)CF3、(10)OC(O)C1−4アルキル、(11)OC(O)NRfRg又は(12)アリールオキシであり;
Rd及びReは、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、Cy及び−(C1−10アルキル)−Cy(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びCyは、Rcから独立に選択される1から4個の置換基で場合によっては置換される。)から独立に選択されるか;又は、
Rd及びReは、それらが結合する原子と一緒に、O、S及びN−Rhから独立に選択される0個から2個のさらなるヘテロ原子を含有する、4から7員の複素環を形成し、該複素環は、C3−8炭素環と場合によっては縮合されるか、又は、C1−10アルキルから独立に選択される1個から4個の基で場合によっては置換され;
Rf及びRgは、水素、C1−10アルキル、Cy及び−(C1−10アルキル)−Cyから独立に選択されるか;又は、
Rf及びRgは、それらが結合する炭素と一緒に、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される0個から2個のヘテロ原子を含有する、5から7員の環を形成し;
Rhは、Rf及び−C(O)Rfから選択され;
Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され;
mは、1又は2である。)。 - X及びYの1つが、ハロゲンであり、他方が、ハロゲン、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、C1−4アルキル、−(C1−4アルキル)OC(O)−C1−4アルキル又は−(C1−4アルキル)OC(O)−C1−4アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素であり、R4が、NRdReである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、NRdReであり、R4が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- Rdが、水素であり、Reが、t−ブチル又はシクロブチルである、請求項6に記載の化合物。
- R3が水素であり、Rd及びReが、それらが結合する窒素原子と一緒に、さらなるヘテロ原子を含有しておらず、C1−4アルキルから独立に選択される1個又は2個の基で場合によっては置換される、4から7員の複素環を形成する、請求項6に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物又は医薬適合性のそれらの塩の治療的有効量と、医薬適合性の担体と、を含む、医薬組成物。
- 細胞接着により媒介される疾患の治療もしくは予防用医薬品の製造のための、請求項1に記載の化合物又は医薬適合性のそれらの塩の使用。
- 前記疾患が、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、鎌形赤血球性貧血、白血病及び関節リウマチから選択される、請求項9に記載の使用。
- 前記疾患が、ウマにおける細胞性肺気腫である、請求項9に記載の使用。
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