JP4649476B2 - Vla−4拮抗薬 - Google Patents
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Description
Aは、NまたはN+−O−であり;
XおよびYは、ハロゲンC1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから独立して選択され;
R1は、(1)水素、(2)C1−10アルキル、(3)−(C1−10アルキル)−アリール、(4)−(C1−10アルキル)−O−C1−10アルキル、(5)−(C1−10アルキル)−OC(O)−C1−10アルキル、(6)−(C1−10アルキル)−OC(O)−アリール、(7)−(C1−10アルキル)−OC(O)O−C1−10アルキルおよび(8)−(C1−10アルキル)−N+(C1−3アルキル)3から選択され、この場合のアルキルは、Raから独立して選択される1から3個の置換基で場合によっては置換されておりおよびアリールは、Rbから独立して選択される1から3個の置換基で場合によっては置換されており;
R2は、水素またはメチルであり;
R3およびR4のうちの一方は、水素であり、他方は、
R5およびR6は、水素、フッ素、CF3およびCO2Rfから独立して選択されるが、但し、R5とR6の両方が水素であることはなく;
R7およびR8は、H、−SO2−C1−3アルキル、CN、CF3、OCF3およびハロゲンから独立して選択され;
Raは、(1)−ORd、(2)−NRdS(O)mRe、(3)−NO2、(4)ハロゲン、(5)−S(O)mRd、(6)−SRd、(7)−S(O)2ORd、(8)−S(O)mNRdRe、(9)−NRdRe、(10)−O(CRfRg)nNRdRe、(11)−C(O)Rd、(12)−CO2Rd、(13)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、(14)−OC(O)Rd、(15)−CN、(16)−C(O)NRdRe、(17)−NRdC(O)Re、(18)−OC(O)NRdRe、(19)−NRdC(O)ORe、(20)−NRdC(O)NRdRe、(21)−CRd(N−ORe)、(22)CF3、(23)−OCF3、(24)C3−8シクロアルキルおよび(25)ヘテロシクリルから選択され、この場合のシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Rcから独立して選択される1から3個の基で場合によっては置換されており;
Rbは、(1)Raから選択される基、(2)C1−10アルキル、(3)C2−10アルケニル、(4)C2−10アルキニル、(5)アリールおよび(6)−(C1−10アルキル)−アリールから選択され、この場合のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Rcから独立して選択される群より選択される1から3個の置換基で場合によっては置換されており;
Rcは、(1)ハロゲン、(2)アミノ、(3)カルボキシ、(4)C1−4アルキル、(5)C1−4アルコキシ、(6)アリール、(7)−(C1−4アルキル)−アリール、(8)ヒドロキシ、(9)CF3、(10)OC(O)C1−4アルキル、(11)OC(O)NRfRg、または(12)アリールオキシであり;
RdおよびReは、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、Cyおよび−(C1−10アルキル)−Cyから独立して選択され、この場合のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyは、Rcから独立して選択される1から4個の置換基で場合によっては置換されており;または
RdおよびReとこれらが結合している(単数または複数の)原子とが一緒に、O、SおよびN−Rhから独立して選択される0から2個の追加のヘテロ原子を含有する4から7員の複素環を形成し;
RfおよびRgは、水素、C1−10アルキル、Cyおよび−(C1−10アルキル)−Cyから独立して選択され;または
RfおよびRgとこれらが結合している炭素とが一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0から2個のヘテロ原子を含有する5から7員の環を形成し;
Rhは、Rfおよび−C(O)Rfから選択され;
Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
mは、1または2であり;ならびに
nは、2から5である。)
の化合物またはこの医薬的に許容される塩を提供する。
から選択される化合物がある。この1つの実施形態において、非水素置換基は、3,3−ジフルオロ−1−アゼチジニル、3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル、3,3−ジフルオロ−1−ピペリジニル、3−フルオロ−1−アゼチジニル、3−フルオロ−1−ピロリジニル、3−フルオロ−1−ピペリジニル、4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル、4−フルオロ−1−ピペリジニル、2−トリフルオロメチル−1−ピロリジニル、2−カルボキシ−1−ピロリジニルおよび2−(t−ブトキシカルボニル)−1−ピロリジニルから選択される。
Aは、NまたはN+O−であり;
R1は、水素、C1−10アルキル、−(C1−4アルキル)−アリール、−(C1−4アルキル)−O−C1−4アルキルおよび−(C1−4アルキル)−N+(C1−3アルキル)3から選択され;
R3およびR4のうちの一方は、水素であり、他方は、
から選択され;
R7およびR8は、H、SO2−C1−3アルキル、CN、CF3、OCF3およびハロゲンから独立して選択される)
を有する化合物またはこれらの医薬的に許容される塩がある。好ましくは、kは、0から2である。
式Iの化合物は、1つまたはそれ以上の不斉中心を含有し、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生することがある。本発明は、式Iの化合物のすべてのこうした異性体形を包含する意味を持つ。
用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミンの塩、天然置換アミンをはじめとする置換アミンの塩、環状アミンの塩ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
VLA−4インテグリンの作用に拮抗する式Iの化合物の能力のため、式Iの化合物は、VLA−4がそのリガンドに結合することにより誘導される症状、疾患または疾病の予防または逆行に有用である。従って、これらの拮抗薬は、細胞活性化、移動、増殖および分化を含む細胞接着プロセスを阻害する。従って、本発明のもう1つの態様は、VLA−4結合ならびに細胞接着および活性化によって媒介される疾病または疾患または症状の治療(予防、緩和、改善または抑制を含む)方法を提供し、この方法は、式Iの有効量を哺乳動物に投与することを含む。こうした疾病、疾患、状態または症状は、例えば、(1)多発性硬化症、(2)喘息、(3)アレルギー性鼻炎、(4)アレルギー性結膜炎、(5)炎症性肺疾患、(6)関節リウマチ、(7)化膿性関節炎、(8)I型糖尿病、(9)臓器移植拒絶反応、(10)再狭窄、(11)自家骨髄移植、(12)ウイルス感染の炎症性続発症、(13)心筋炎、(14)潰瘍性大腸炎およびクローン病をはじめとする炎症性腸疾患、(15)一定のタイプの中毒性および免疫に基づく腎炎、(16)接触皮膚過敏症、(17)乾癬、(18)腫瘍転移、(19)アテローム硬化症、(20)鎌状赤血球性貧血、(21)一定の急性白血病、(22)様々な黒色腫、癌腫および肉腫(多発性骨髄腫を含む)、(23)急性呼吸不全症候群、(24)ブドウ膜炎、(25)循環ショックならびに(26)肝炎である。
式Iの化合物の予防または治療用量の大きさは、勿論、治療すべき状態の性質および重症度、ならびに使用する式Iの特定の化合物およびこの投与経路によって変わる。この用量は、個々の患者の年齢、体重および応答によっても変わる。一般に、日用量範囲は、1回量または分割量で、哺乳動物の体重kg当たり約0.001mgから約100mg、好ましくはkg当たり0.01mgから約50mg、最も好ましくはkg当たり0.1から10mgの範囲内である。一方、場合によってはこれら以外の投薬量を用いることが必要なこともある。
本発明のもう1つの態様は、式Iの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物の場合のような用語「組成物」は、(単数または複数の)活性成分と担体を構成する(単数または複数の)不活性成分(医薬適合性賦形剤)とを含む製品、ならびに2つもしくはそれ以上の成分の配合、複合または凝集の結果として、または1つもしくはそれ以上の成分の解離の結果として、または1つもしくはそれ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果として直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。従って、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物と追加の(単数または複数の)活性成分と医薬適合性賦形剤とを混合することにより製造された任意の組成物を包含する。
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾病または状態の治療/予防/抑制または改善に用いられる他の薬物と併用することができる。こうした他の薬物は、これらが一般に使用される経路および量で、式Iの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Iの化合物を1つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときは、式Iの化合物に加えて他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて1つまたはそれ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。別々にまたは同じ医薬組成物で投与される、式Iの化合物と併用することができる他の活性成分の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない:(a)他のVLA−4拮抗薬、例えば、US5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973およびWO96/31206に記載されているものならびにナタリズマブ;(b)ステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾン;(c)免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のFK−506型免疫抑制剤;(d)抗ヒスタミン薬(H1−ヒスタミン拮抗薬)、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど;(e)非ステロイド性抗喘息薬、例えば、β2−作動薬(テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール)、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬(ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB−106,203)、ロイコトリエン生合成阻害剤(ジロートン、BAY−1005);(f)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、べノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサルおよびフルフェニサル)、オキシカム(イソオキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン)、サリチル酸塩(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)ならびにピラゾロン(アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン);(g)シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびパレコキシブ;(h)IV型ホスホジエステラーゼ(PDE−IV)の阻害剤;(i)ケモカイン受容体、特にCCR−1、CCR−2およびCCR−3、の拮抗薬;(j)コレステロール低下薬、例えば、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン)、封鎖剤(コレスチラミンおよびコレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート)ならびにプロブコール;(k)抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド(メトホルミン)、a−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース)およびグリタゾン(トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、BRL49653など);(l)インターフェロンベータの製剤(インターフェロンベータ−1a、インターフェロンベータ−1b);(m)抗コリン作動薬、例えば、ムスカリン性拮抗薬(イプラトロピウムおよびチアトロピウム);(n)プレドニゾロン、グラチラマー、デオキシアデノシン、ミトキサントロン、メトトレキセートおよびシクロホスファミドをはじめとする、多発性硬化症のための現行治療薬;(o)p38キナーゼ阻害剤;(p)他の化合物、例えば、5−アミノサリチル酸およびこのプロドラッグ、代謝拮抗物質、例えばアザチオプリンおよび6−メルカプトプリン、ならびに細胞毒性癌化学療法薬。
式Iの化合物は、有意におよび持続的にVLA−4担持細胞上の受容体を占有する、VLA−4の強力な拮抗薬である。Jurkat細胞上のVLA−4からの試験化合物の解離速度は、G.Dohertyら,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,13,1891(2003)に記載されている方法により決定することができる。本発明の化合物は、このアッセイにおいて3時間より長い解離の半減期(t1/2>3時間)を有し、これらがVLA−4の強い結合阻害剤であることを示した。
4−((3’,5’−ジクロロイソニコチノイル)アミノ)−(L)−フェニルアラニン,エチルエステル,HCl
シス−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル(10.0g、68.8mmol)、トリエチルアミン(13.9g、138mmol)およびCH2Cl2(200mL)の溶液に、塩化3−シアノベンゼン−1−スルホニル(13.9g、68.8mmol)を添加した。1時間後、この反応物をNaHCO3飽和水溶液(75mL)とCH2Cl2(100mL)とで分配した。層を分離し、水性層をCH2Cl2(3x75mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(1:99→30:70の酢酸エチル−ヘキサン)で精製して、表題化合物を無色の結晶質固体として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19−8.18(m,1H),8.13−8.11(m,1H),7.89−7.85(m,1H),7.69−7.65(t,1H),4.52−4.50(m,1H),4.44−4.43(m,1H),3.67(s,3H),3.52(dd,1H),3.47−3.41(m,1H),3.1(d,1H),2.33−2.27(m,1H),2.20−2.17(m,1H);LRMS(ESI)m/z311(C13H14N2O5S,M+Hについての計算値、311)。
段階1の化合物(19.6g、63.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(16.5g、127mmol)およびCH2Cl2(200mL)の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(17.8g、63.2mmol)を−60℃でシリンジポンプにより30分かけて添加した。次に、この得られた溶液を1.5時間かけて−20℃に温め、このとき、ジイソプロピルエチルアミン(5.5g、42.5mmol)を添加し、続いて塩酸3,3−ジフルオロピペリジン(6.67g、42.5mmol)を添加した。次に、この混合物を5時間かけてゆっくりと室温に温めた。室温で12時間後、この反応物をH2O(150mL)とCH2Cl2(100mL)とで分配した。層を分離し、水性層をCH2Cl2(3x100mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(1:99→99:1の酢酸エチル−ヘキサン)で精製して、表題化合物を無色の泡沫として得た:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),8.10(d,1H),7.88(d,1H),7.68(t,1H),4.48−4.59(m,1H),3.73(s,3H),3.68−3.65(m,1H),3.22−3.17(m,2H),2.64(brq,1H),2.51(br q,1H),2.42−2.41(m,2H),2.23−2.20(m,1H),2.13−2.04(m,1H),1.90−1.82(m,2H),1.74−1.72(m,2H);LRMS(ESI)m/z414(C18H21F2N3O4S,M+Hについての計算値、414)。
LiOH・一水和物(1.54g、64.4mmol)を、室温で、段階2の化合物(13.3g、32.2mmol)、CH3CN(80mL)およびH2O(40mL)の溶液に添加した。2時間後、HClのH2O溶液(65mL、65mmol、1N)を添加し、この溶液を酢酸エチル間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(6x100mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残留物は、さらに精製せずに次の段階で使用した: LRMS(ESI)m/z 400(C17H19F2N3O4S,M+Hについての計算値、400)。
水酸化リチウム・一水和物(126mg、5.24mmol)を、室温で、実施例1の化合物(1.90g、2.62mmol)、CH3CN(13mL)およびH2O(7mL)の溶液に添加した。2時間後、HClのH2O溶液(5.3mL、5.3mmol、1N)を添加し、この溶液を酢酸エチル(20mL)間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(6x20mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(1:99→20:80のメタノール−CH2Cl2)で精製して、表題化合物を無色の泡沫として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.65(s,2H),8.22(s,1H),8.04(d,2H),7.76(t,1H),7.65(d,2H),7.35(d,2H),4.73−4.70(m,1H),4.38−4.35(m,1H),3.71−3.68(m,1H),3.33−3.29(dd,1H),3.11−2.95(m,3H),2.65−2.50(m,1H),2.40−2.39(m,2H),2.11−2.10(m,1H),1.86−1.60(m,5H);LRMS(ESI)m/z735(C32H30Cl2F2N6O6S,M+Hについての計算値、735)。
実施例2において概説した一般手順を利用し、実施例3の化合物を、分取逆相HPLC精製(Phenomenex Synergi 4u Max−RP 80A、100x20.2mm、20:80→100:0のアセトニトリル−水 0.01%TFA)後、表題化合物、無色の泡沫に転化させた:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.65(s,2H),8.20(s,1H),8.04−7.97(m,2H),7.74(t,1H),7.65(d,2H),7.39(d,2H),4.74−4.71(m,1H),4.37(t,1H),3.68−3.62(m,2H),3.55−3.48(m,3H),3.32−3.20(m,4H),3.11−3.04(m,1H),2.07−1.91(m,2H);LRMS(ESI)m/z707(C30H27Cl2F2Ν6O6S,M+Hについての計算値、707)。
実施例2において概説した一般手順を利用し、実施例5の化合物を白色の固体としての表題化合物に転化させた:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.52(s,2H),8.13(m,1H),7.98−7.97(m,1H),7.90−7.88(m,1H),7.65(t,1H),7.50(d,2H),7.24(d,2H),4.54(m,1H),4.20−4.17(m,1H),3.47−3.44(m,1H),3.22−3.20(m,1H),3.13−3.10(m,1H),3.04−3.02(m,1H),2.73−2.67(m,3H),2.50−2.47(m,2H),1.95−1.82(m,4H);LRMS(ESI)m/z721(C31H28Cl2F2Ν6O6S,M+Hについての計算値、721)。
実施例2において概説した一般手順を利用し、実施例8の化合物から、分取逆相HPLC精製(Phenomenex Synergi 4u Max−RP 80A、100x20.2mm、20:80→100:0のアセトニトリル−水 0.01%TFA)後、表題化合物、無色の泡沫を得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.65(s,2H),8.24(s,1H),8.09−8.03(m,2H),7.77(t,1H),7.36(d,2H),7.37(d,2H),4.73−4.69(m,1H),4.41−4.38(m,1H),3.75−3.40(m,7H),3.30−3.25(m,2H),3.10(dd,1H),2.55−2.48(m,3H),2.28−2.21(m,1H);LRMS(ESI)m/z721(C31H29Cl2F2N6O6S,M+Hについての計算値、721)。
実施例2において概説した一般手順を利用し、実施例10の化合物から表題化合物を無色の泡沫として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.64(s,2H),8.23(s,1H),8.04−8.02(m,2H),7.75(t,1H),7.63(d,2H),7.34(d,2H),4.70−4.67(m,1H),4.40(d,1H),3.73−3.72(m,1H),3.30(dd,1H),3.28−3.05(m,3H),2.58−2.54(m,4H),2.13−2.12(m,1H),1.95−1.80(m,5H);LRMS(ESI)m/z735(C32H31Cl2F2N6O6S,M+Hについての計算値、735)。
実施例2において概説した一般手順を利用し、実施例15の化合物から、分取逆相HPLC精製(Phenomenex Synergi 4u Max−RP 80A、100x20.2mm、20:80→100:0のアセトニトリル−水 0.01%TFA)後、表題化合物を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.64(s,2H),7.63−7.62(d,2H),7.43−7.31(m,5H),4.64−4.60(m,2H),4.20−4.14(m,1H),4.00−3.96(m,1H),3.72−3.56(m,3H),3.46−3.01(m,4H),2.50−2.06(m,6H);LRMS(ESI)m/z746(C31H29Cl2F4N5O6S,M+Hについての計算値、746)。
実施例2において概説した一般手順を利用し、実施例17の化合物から表題化合物をオフホワイトの固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.65(s,2H),8.21(s,1H),8.04−8.02(m,2H),7.79−7.76(t,1H),7.66−7.64(d,2H),7.36−7.34(d,2H),4.74−4.72(m,1H),4.39−4.37(m,1H),3.64−3.61(m,1H),3.53−3.45(m,1H),3.33−3.29(m,2H),3.11−3.05(m,2H),2.90−2.89(m,1H),2.53−2.51(m,1H),2.06−1.78(m,6H);LRMS(ESI)m/z753(C32H30Cl2F3Ν6O6S,M+Hについての計算値、753)。
実施例2において概説した一般手順を利用し、実施例19の化合物から(ジアステレオマーの混合物として)表題化合物をオフホワイトの固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.63(s,2H),8.21−8.19(m,1H),8.02−8.00(m,2H),7.76−7.71(m,1H),7.63−7.61(m,2H),7.34−7.31(d,2H),4.71−4.69(m,1H),4.36−4.34(m,1H),3.61−3.58(m,1H),3.34−3.27(m,3H),3.09−3.02(m,2H),2.89−2.87(m,1H),2.51−2.50(m,1H),2.03−1.75(m,6H);LRMS(ESI)m/z753(C32H30Cl2F3N6O6S,M+Hについての計算値、753)。
実施例2において概説した一般手順を利用し、実施例21の化合物から、分取逆相HPLC精製(Phenomenex Synergi 4u Max−RP 80A、100x20.2mm、0:100→80:20のアセトニトリル−水 0.01%TFA)後、表題化合物を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.63(s,2H),8.49−8.48(m,1H),8.11(s,1H),8.00−7.99(m,1H),7.82−7.80(m,1H),7.68−7.63(m,3H),7.38−7.36(m,2H),5.47−5.36(m,1H),4.63−4.58(m,2H),4.09−4.07(m,1H),3.94−3.91(m,1H),3.80−3.40(m,5H),3.31−3.26(m,1H),3.04−3.00(m,1H),2.44−2.25(m,4H),LRMS(ESI)m/z704(C31H30Cl2FΝ6O6S,M+Hについての計算値、704)。
実施例2において概説した一般手順を利用し、実施例23の化合物から、分取逆相HPLC精製(Phenomenex Synergi 4u Max−RP 80A、100x20.2mm、0:100→80:20のアセトニトリル−水 0.01%TFA)後、表題化合物を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.64(s,2H),8.51−8.48(m,1H),8.14(s,1H),8.02−8.00(m,1H),7.85−7.83(m,1H),7.71−7.67(m,3H),7.40−7.39(m,2H),5.50−5.40(m,1H),4.67−4.60(m,2H),4.12−3.80(m,1H),3.92−3.79(m,2H),3.70−3.45(m,4H),3.34−3.29(m,3H),3.06−3.02(m,1H),2.49−2.30(m,4H),LRMS(ESI)m/z704(C31H30Cl2FΝ6O6S,M+Hについての計算値、704)。
実施例2において概説した一般手順を利用し、実施例25の化合物から、分取逆相HPLC精製(Phenomenex Synergi 4u Max−RP 80A、100x20.2mm、0:100→80:20のアセトニトリル−水 0.01%TFA)後、(ジアステレオマーの混合物として)表題化合物を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.62(s,2H),8.48−8.47(m,1H),8.12(s,1H),8.00−7.99(m,1H),7.83−7.81(m,1H),7.68−7.64(m,3H),7.38−7.36(m,2H),4.94−4.82(m,1H),4.64−4.57(m,2H),4.04−3.92(m,2H),3.53−3.50(m,1H),3.40−3.26(m,5H),3.04−3.00(m,1H),2.47−2.43(m,1H),2.47−2.05(m,5H),LRMS(ESI)m/z718(C32H32Cl2FN6O6S,M+Hについての計算値、718)。
実施例2において概説した一般手順を利用し、実施例27の化合物から、分取逆相HPLC精製(Phenomenex Synergi 4u Max−RP 80A、100x20.2mm、20:80→100:0のアセトニトリル−水 0.01%TFA)後、(ジアステレオマーの混合物として)表題化合物を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.54−8.53(d,2H),8.16−8.10(m,1H),7.90−8.06−7.90(m,2H),7.67−7.61(m,1H),7.51−7.49(m,2H),7.24−7.22(m,2H),4.68−4.61(m,1H),4.09−4.05(m,1H),3.46−3.18(m,2.5H),3.00−2.91(m,1.5H),2.90−2.64(m,5H),1.95−1.82(m,4H);LRMS(ESI)m/z721(C31H28Cl2F2N6O6S,M+Hについての計算値、721)。
実施例2において概説した一般手順を利用し、実施例29の化合物から、(ジアステレオマーの混合物として)表題化合物を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.52−8.51(d,2H),8.10−8.09(d,1H),8.05−7.93(dd,1H),7.90−7.88(m,1H),7.66−7.61(m,1H),7.48−7.47(d,2H),7.22−7.21(d,2H),4.55−4.50(m,1H),4.03−3.97(m,1H),3.43−3.30(m,1H),3.25−3.15(m,2H),3.00−2.98(m,1H),2.87−2.76(m,1H),2.34−2.26(m,3H),2.06−1.90(m,1H),1.89−1.60(m,4H),1.45−1.20(m,2H);LRMS(ESI)m/z735(C32H30Cl2F2Ν6O6S,M+Hについての計算値、735)。
実施例2において概説した一般手順を利用し、実施例31の化合物の異性体Iおよび異性体IIを、各異性体をジエチルエーテル中1Nの塩酸で処理した後、塩酸塩としての表題化合物に転化させた。異性体Iエチルエステルからの酸:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.41(s,2H),8.05(s,1H),7.89−7.87(d,1H),7.83−7.81(d,1H),7.59−7.54(t,1H),7.36−7.34(d,2H),7.11−7.09(d,2H),4.35−4.32(m,1H),3.85−3.84(m,1H),3.43−3.10(m,3H),2.92−2.88(m,1H),2.77−2.76(m,1H),2.22−2.19(m,2H),2.08−2.06(m,2H),1.54−1.42(m,6H);LRMS−(ESI)m/z735(C32H30Cl2F2Ν6O6S,M+Hについての計算値、735)。異性体IIエチルエステルからの酸:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.41(s,2H),8.09(s,1H),7.97−7.96(d,1H),7.82−7.81(d,1H),7.58−7.54(t,1H),7.36−7.34(d,2H),7.11−7.10(d,2H),4.39−4.36(m,1H),3.91−3.88(m,1H),3.32−3.28(m,1H),3.21−3.20(m,1H),3.10−3.09(m,1H),2.92−2.91(m1H),2.72−2.71(m,1H),2.14−2.12(m,2H),2.04−2.01(m,2H),1.80−1.77(m,1H),1.63−1.53(m,1H),1.47−1.41(m,4H);LRMS(ESI)m/z735(C32H30Cl2F2N6O6S,M+Hについての計算値、735)。
実施例2において概説した一般手順を利用し、実施例33の化合物から、分取逆相HPLC精製(Phenomenex Synergi 4u Max−RP 80A、100x20.2mm、0:100→80:20のアセトニトリル−水 0.01%TFA)後、表題化合物を白色の固体として得た:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.62(s,2H),8.47−8.45(m,1H),8.10(s,1H),8.02−8.00(m,1H),7.81−7.79(m,1H),7.69−7.64(m,3H),7.37−7.36(m,2H),4.63−4.57(m,2H),4.32−4.29(m,1H),4.15−4.05(m,1H),3.88−3.84(m,1H),3.68−3.60(m,1H),3.56−3.52(m,1H),3.31−3.26(m,2H),3.02−2.98(m,1H),2.53−2.45(m,1H),2.31−2.10(m,4H),2.00−1.94(m,1H),1.50(s,9H);LRMS(ESI)m/z786(C36H38Cl2N6O8S,M+Hについての計算値、786)。
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- N−{N−[(3−シアノベンゼン)スルホニル]−4(R)−[3,3−ジフルオロピペリジニル]−(L)−プロリル}−4−[(3’,5’−ジクロロイソニコチノイル)アミノ]−(L)−フェニルアラニンまたはこの医薬的に許容される塩。
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