KR20070044054A - Ｖｌａ-4 길항제 - Google Patents

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웨이차오 천
앨렉 디 렙색
베니토 무노즈
샨카르 벤카트라만
보웨이 왕
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

화학식 I의 화합물은 VLA-4 길항제이고, 세포 부착 및 세포 부착 매개 병리의 억제 또는 예방에 유용하다. 이들 화합물은 약제학적 조성물로 제형화될 수 있으며, 궤양결장염 및 크론병을 포함하는 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 천식 및 류마티스성 관절염의 치료에 적합하다.
화학식 I
Figure 112007020990539-PCT00048
VLA-4 길항제, 세포 부착, 세포 부착 매개 병리, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 천식

Description

ＶＬＡ-4 길항제{VLA-4 ANTAGONISTS}
VLA-4("베리 레이트 항원(very late antigen)-4"; CD49d/CD29; 또는 α4β1)는 수지상 세포 및 대식세포형 세포를 포함하는 혈소판 및 숙성 호중구를 제외한 모든 백혈구 상에서 발현되는 인테그린이고, 이들 세포 형태의 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용의 주요 매개체이다. VLA-4용 리간드는 혈관 세포 부착 분자-1 (VCAM-1), 피브로넥틴(FN)의 CS-1 도메인 및 매트릭스 단백질 오스테오폰틴을 포함한다. VLA-4와 이의 리간드 사이의 상호작용을 억제하는 펩타이드를 차단하거나 항-α4 항체를 중화시키는 것은 천식, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 및 류마티스성 관절염을 포함하는 질환의 몇몇 동물 모델에서 예방적 및 치료적으로 유효한 것으로 나타났다.
α4에 대한 인간화 모노클로날 항체인 나탈리주마브(natalizumab)(Antegren
Figure 112007020990539-PCT00001
, Elan/Biogen)는 다발성 경화증(참조: D. H. Miller et al., New England Journal of Medicine, 348, 15 (2003)) 및 크론병(참조: S. Ghosh et al. New England Journal of Medicine, 348, 23 (2003))의 치료에서 효능이 입증되었다. 또한, 초기 임상 시험에서 천식, 관절염, 다발성 경화증 및 크론병의 치료용으로 몇몇 VLA-4 길항제가 있다.
나탈리주마브를 사용한 초기 임상 시험에서, 림프구 증가증(VLA-4 기능의 차단용 대리 지표) 및 > 80% 수용체 점유가 관찰되었다. 소분자 VLA-4 길항제는 래트 실험 자가면역 뇌척수염(EAE) 분석에서 기능 활성이 입증되었고, 다발성 경화증의 동물 모델은 피하 투여된다(참조: D. R. Leone et al., J. Pharmacol. Exper. Therap., 305, 1150 (2003)). 이러한 화합물은 림프구 증가증을 유도하고, 해리율(오프-레이트(off-rate))이 느려, VLA-4 기재 세포(bearing cell)에 대한 수용체 점유가 상당하고 지속된다. 이러한 문헌에 기술된 EAE 모델에서 수용체 점유, 림프구 증가증 및 효능 사이에 명백한 상관관계가 있다.
주르캣(Jurkat) 세포 상에서 VLA-4로부터 느린 해리율(오프-레이트)를 갖는 것으로 나타난 일렬의 이소니코티노일-L-아미노페닐알라닌 유도체가 문헌[참조: G. Doherty et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 1891 (2003)]에 기술되어 있다. 그러나, 추가로 특징화된 화합물은 낮은 경구 생체이용률, 보통 내지 높은 혈장 청소율 및 짧은 반감기와 같이 약동학 특성이 매우 불량하여, 경구 투여에 적합하지 않다. 본 발명의 화합물은 경구 투여에 충분한 시간 동안 수용체 점유를 달성하고 유지할 수 있는 VLA-4의 강력한 길항제이다.
발명의 요지
본 발명의 치환된 N-[N-벤젠설포닐-프롤릴]-페닐알라닌 유도체는 VLA-4 인테그린의 길항제이고, VLA-4 결합 및 세포 부착 및 활성화에 의해 매개되는 질환의 치료, 예방 및 억제에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 경구 투여후에 VLA-4 기재 세포의 수용체 점유가 상당하고, 1일 1회, 2회 또는 3회 경구 투여에 적합하다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 화합물을 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112007020990539-PCT00002
위의 화학식 I에서,
A는 N 또는 N+-O-이고,
X 및 Y는 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되고,
R1은 (1) 수소, (2) C1-10 알킬, (3) -(C1-10 알킬)-아릴, (4) -(C1-10 알킬)-O-C1-10 알킬, (5) -(C1-10 알킬)-OC(O)-C1-10 알킬, (6) -(C1-10 알킬)-OC(O)-아릴, (7) -(C1-10 알킬)-OC(O)O-C1-10 알킬 및 (8) -(C1-10 알킬)-N+(C1-3 알킬)3로부터 선택되고, 여기서, 알킬은 임의로 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고, 아릴은 임의로 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는
Figure 112007020990539-PCT00003
이고,
k는 0 내지 4이고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소, CF3 및 CO2Rf로부터 선택되나, R5 및 R6은 둘 다 수소가 아니고,
R7 및 R8은 독립적으로 H, -SO2-C1-3 알킬, CN, CF3, OCF3 및 할로겐으로부터 선택되고,
Ra는 (1) -ORd, (2) -NRdS(O)mRe, (3) -NO2, (4) 할로겐, (5) -S(O)mRd, (6) -SRd, (7) -S(O)2ORd, (8) -S(O)mNRdRe, (9) -NRdRe, (10) -O(CRfRg)nNRdRe, (11) -C(O)Rd, (12) -CO2Rd, (13) -CO2(CRfRg)nCONRdRe, (14) -OC(O)Rd, (15) -CN, (16) -C(O)NRdRe, (17) -NRdC(O)Re, (18) -OC(O)NRdRe, (19) -NRdC(O)ORe, (20) -NRdC(O)NRdRe, (21) -CRd(N-ORe), (22) CF3, (23) -OCF3, (24) C3-8 사이클로알킬 및 (25) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rc로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환되고,
Rb는 (1) Ra로부터 선택된 그룹, (2) C1-10 알킬, (3) C2-10 알케닐, (4) C2-10 알키닐, (5) 아릴 및 (6) -(C1-10 알킬)-아릴로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴은 임의로 Rc로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고,
Rc는 (1) 할로겐, (2) 아미노, (3) 카복시, (4) C1-4 알킬, (5) C1-4 알콕시, (6) 아릴, (7) -(C1-4 알킬)-아릴, (8) 하이드록시, (9) CF3, (10) OC(O)C1-4 알킬, (11) OC(O)NRfRg 또는 (12) 아릴옥시이고,
Rd 및 Re는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, Cy 및 -(C1-10 알킬)-Cy로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 Cy는 임의로 Rc로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되거나,
Rd 및 Re는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 O, S 및 N-Rh로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
Rf 및 Rg는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, Cy 및 -(C1-10 알킬)-Cy로부터 선택되거나,
Rf 및 Rg는 이들이 결합된 탄소와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원의 환을 형성하고,
Rh는 Rf 및 -C(O)Rf로부터 선택되고,
Cy는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
m은 1 또는 2이고,
n은 2 내지 5이다.
하나의 서브세트에서, 화학식 I의 화합물은 X 및 Y 중의 하나가 할로겐이고, 다른 하나가 할로겐, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택된다. 이의 한 양태에서, X 및 Y는 각각 할로겐이고, 바람직하게는 각각 염소이다.
또 다른 서브세트에서, 화학식 I의 화합물은 R1이 수소, C1-4 알킬, -(C1-4 알킬)OC1-4 알킬 또는 -(C1-4 알킬)N+(C1-3 알킬)3이다. 한 양태에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 2-메톡시에틸 및 2-(트리메틸아미늄)에틸로부터 선택된다.
제3 서브세트에서, 화학식 I의 화합물은 R3 및 R4 중의 하나가 수소이고, 다른 하나가
Figure 112007020990539-PCT00004
,
Figure 112007020990539-PCT00005
,
Figure 112007020990539-PCT00006
및
Figure 112007020990539-PCT00007
로부터 선택되고, R5 및 R6 중의 하나가 F이고, 다른 하나가 H 또는 F이고, k가 0 내지 4이고, k'가 0 내지 2이다. 이의 한 양태에서, 비-수소(non-hydrogen) 치환체는 3,3-디플루오로-1-아제티디닐, 3,3-디플루오로-1-피롤리디닐, 3,3-디플루오로-1-피페리디닐, 3-플루오로-1-아제티디닐, 3-플루오로-1-피롤리디닐, 3-플루오로-1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 4-플루오로-1-피페리디닐, 2-트리플루오로메틸-1-피롤리디닐, 2-카복시-1-피롤리디닐 및 2-(3급-부톡시카보닐)-1-피롤리디닐로부터 선택된다.
제4 서브세트에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112007020990539-PCT00008
위의 화학식 Ia에서,
A는 N 또는 N+O-이고,
R1은 수소, C1-10 알킬, -(C1-4 알킬)-아릴, -(C1-4 알킬)-O-C1-4 알킬 및 -(C1-4 알킬)-N+(C1-3 알킬)3로부터 선택되고,
R3 및 R4 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는
Figure 112007020990539-PCT00009
,
Figure 112007020990539-PCT00010
,
Figure 112007020990539-PCT00011
및
Figure 112007020990539-PCT00012
로부터 선택되고,
R5 및 R6 중의 하나는 F이고, 다른 하나는 H 또는 F이고,
k는 0 내지 4이고,
k'는 0 내지 2이고,
R7 및 R8은 독립적으로 H, SO2-C1-3 알킬, CN, CF3, OCF3 및 할로겐으로부터 선택된다.
바람직하게는, k는 0 내지 2이다.
한 양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 R3이 수소이고, R4가 3,3-디플루오로-1-아제티디닐, 3,3-디플루오로-1-피롤리디닐, 3,3-디플루오로-1-피페리디닐, 3-플루오로-1-아제티디닐, 3-플루오로-1-피롤리디닐, 3-플루오로-1-피페리디닐, 4,4-디플 루오로-1-피페리디닐, 4-플루오로-1-피페리디닐 및 2-트리플루오로메틸-1-피롤리디닐로부터 선택된다. 제2 양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 R4가 수소이고, R3이 3,3-디플루오로-1-아제티디닐, 3,3-디플루오로-1-피롤리디닐, 3,3-디플루오로-1-피페리디닐, 3-플루오로-1-아제티디닐, 3-플루오로-1-피롤리디닐, 3-플루오로-1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 4-플루오로-1-피페리디닐, 2-트리플루오로메틸-1-피롤리디닐, 2-카복시-1-피롤리디닐 및 2-(3급-부톡시카보닐)-1-피롤리디닐으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 세포 부착에 의해 매개되는 질환, 장애, 상태 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 측면은 포유동물에서 세포 부착에 의해 매개되는 질환, 장애, 상태 또는 증상 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 포함한다. 한 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 천식, 알러지성 비염, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화증, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 기관 이식, 급성 백혈병 및 낫형 세포 빈혈로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 VLA-4 작용의 예방방법을 제공한다. 이러한 측면은 포유동물에서 VLA-4 작용 예방용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
"알킬" 및 접두어 "알크"를 갖는 기타 그룹, 예를 들면, 알콕시 또는 알카노일은 직쇄 또는 측쇄 또는 이의 배합 형태일 수 있는 탄소쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐 등을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 또는 이의 배합 형태일 수 있는 탄소쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐 및 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 또는 이의 배합 형태일 수 있는 탄소쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐 및 2-헵티닐 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 각각 탄소수 3 내지 10의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 카보사이클릭 환을 의미한다. 이러한 용어는 또한 결합점이 비-방향족 부분 상에 있는 아릴 그룹에 융합된 모노사이클릭 환을 포함한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로나프틸, 데카하이드로나프틸 및 인다닐 등을 포함한다.
"아릴"은 탄소원자만을 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환을 의미한다. 이러한 용어는 또한 결합점이 방향족 부분 상에 있는 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴 그룹에 융합된 아릴 그룹을 포함 한다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조피라닐 및 1,4-벤조디옥사닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 각각 환이 5 또는 6개의 원자를 함유하고, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환을 의미한다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸로(2,3-b)피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴 및 이소퀴놀릴 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 각각 환이 3 내지 10개의 원자를 갖고 결합점이 탄소 또는 질소일 수 있으며, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 환을 의미한다. 이러한 용어는 또한 결합점이 비-방향족 부분 상에 있는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클을 포함한다. "헤테로사이클릴"의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 2,3-디하이드로푸로(2,3-b)피리딜, 벤즈옥사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 디하이드로인돌릴 등을 포함한다. 이러한 용어는 또한 방향족이 아닌 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환, 예를 들면, 질소를 통해 결합된 2- 또는 4-피리돈 또는 N-치환된-(1H,3H)-피리미딘-2,4-디온(N-치환된 우라실)을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
광학 이성체 - 부분입체이성체 - 기하 이성체 - 토우토머
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하므로, 라세메이트 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 이성체 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기술된 몇몇 화합물은 올레핀 이중 결합을 함유하고, 달리 언급하지 않는 한, 이들 화합물은 E 및 Z 기하 이성체 둘 다를 의미한다.
본 명세서에 기술된 몇몇 화합물은 수소의 결합점이 상이한 형태로 존재할 수 있으며, 이를 토우토머라 한다. 이러한 예는 케토-엔올 토우토머로서 공지된 케톤 및 이의 엔올 형태일 수 있다. 개개 토우토머 및 이의 혼합물이 화학식 I의 화합물 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 적합한 용매, 예를 들면, MeOH 또는 EtOAc 또는 이의 혼합물로부터 분별 결정화에 의해 에난티오머의 부분입체이성체 쌍으로 분리될 수 있다. 이렇게 수득한 에난티오머의 쌍은 통상의 방법으로, 예를 들면, 분할제로서 광학 활성 아민을 사용하거나 키랄 HPLC 컬럼 상에서 개개 입체 이성체로 분리할 수 있다.
또는, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 임의의 에난티오머는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 배위의 시약을 사용하여 입체 특이적 합성으로 수득할 수 있다.
염
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제1철, 제2철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염, 천연 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라브아민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 약제학적으로 허용되는 비-독성 산, 예를 들면, 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산 및 p- 톨루엔설폰산 등을 포함한다. 특히 바람직한 산은 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이다.
본 명세서에서 사용된 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염도 포함한다.
유용성
VLA-4 인테그린의 작용을 길항하는 화학식 I의 화합물의 능력은 이의 각종 리간드에 VLA-4의 결합에 의해 유도된 증상, 장애 또는 질환을 예방 또는 치료 가능하게 한다. 따라서, 이들 길항제는 세포 활성화, 이동, 증식 및 분화를 포함하는 세포 부착 과정을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, VLA-4 결합 및 세포 부착 및 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료(예방, 경감, 개선 또는 억제 포함)방법을 제공한다. 이러한 질환, 장애, 상태 또는 증상은, 예를 들면, (1) 다발성 경화증, (2) 천식, (3) 알러지성 비염, (4) 알러지성 결막염, (5) 염증성 폐 질환, (6) 류마티스성 관절염, (7) 패혈 관절염, (8) 타입 I 당뇨병, (9) 기관 이식 거부, (10) 재협착증, (11) 자가 골수 이식, (12) 바이러스 감염의 염증성 후유증, (13) 심근염, (14) 궤양결장염 및 크론병을 포함하는 염증성 장 질환, (15) 특정 형태의 독성 및 면역계 신장염, (16) 접촉성 피부 과민증, (17) 건선, (18) 종양 전이, (19) 아테롬성 동맥경화증, (20) 낫형 세포 빈혈, (21) 특정 급성 백혈병, (22) 각종 흑색종, 암종 및 육종(다발성 골수종 포함); (23) 급성 호흡 곤란 증후 군; (24) 포도막염; (25) 순환 충격 및 (26) 간염이다.
이들 질환 또는 장애에서 본 화합물의 유용성은 문헌에 보고된 동물 질환 모델에서 입증될 수 있다. 다음은 이러한 동물 질환 모델의 예이다: i) 실험실 알러지성 뇌척수염, 다발성 경화증을 닮은 신경 말이집탈락의 모델(참조: T. Yednock et al., Nature. 356, 63 (1993) and E. Keszthelyi et al., Neurology. 47, 1053 (1996)); ii) 각종 단계의 천식용 모델로서 양 및 기니아 피그에서 기도 과민 반응성(참조: W. M. Abraham et al., J. Clin. Invest. 93, 776 (1993) and A. A. Y. Milne and P. P. Piper, Eur. J. Pharmacol., 282. 243 (1995)); iii) 염증성 관절염 모델로서 래트에서 항원 보강제 유도 관절염(참조: C. Barbadillo et al., Arthr. Rheuma. (Suppl), 36 95 (1993) and D. Seiffge, J. Rheumatol., 23, 12 (1996)); iv) NOD 마우스에서 입양 자가면역 당뇨병(참조: J. L. Baron et al., J. Clin. Invest., 93, 1700 (1994), A. Jakubowski et al., J. Immunol., 155, 938 (1995), and X. D. Yang et al., Diabetes, 46, 1542 (1997)); v) 기관 이식 모델로서 마우스에서 심장 동종이식 생존(참조: M. Isobe et al., Tranplant. Proc., 26, 867 (1994) and S. Molossi et al., J. Clin Invest., 95, 2601 (1995)); vi) 염증성 장 질환의 형태인 사람 궤양결장염을 닮은 명주 원숭이에서 자발성 만성 결장염(참조: D. K. Podolsky et al., J. Clin. Invest., 92, 372 (1993)); vii) 피부 알러지성 반응 모델로서 접촉 과민증 모델(참조: T. A. Ferguson and T. S. Kupper, J. Immunol., 150, 1172 (1993) and P. L. Chisholm et al., Eur. J. Immunol., 23, 682 (1993)); viii) 급성 콩팥독성콩팥염(참조: M. S. Mulligan et al., J. Clin. Invest., 91, 577 (1993)); ix) 종양 전이(참조: M. Edward, Curr. Opin. Oncol, 7, 185 (1995)); x) 실험 자가면역 갑상샘염(참조: R. W. McMurray et al., Autoimmunity, 23, 9 (1996)); xi) 래트에서 동맥 폐쇄에 따른 허혈성 조직 손상(참조: F. Squadrito et al., Eur. J. Pharmacol., 318, 153 (1996)); xii) 알러지성 반응을 감소시키는 VLA-4 항체에 의한 IL-4 및 IL-5를 포함하는 TH2 T-세토 사이토킨 생성의 억제(참조: J. Clinical Investigation 100, 3083 (1997)); xiii) VLA-4 인테그린에 대한 항체는 영장류 및 마우스에서 장기 재증식 세포를 부동화시키고, 사이토킨-유도 부동화를 증대시킨다(참조: Blood, 90 4779-4788 (1997)); xiv) 낫 세망세포는 VCAM-1에 부착한다(참조: Blood 85 268-274 (1995) and Blood 88 4348-4358 (1996)); xv) 케모킨 기질 세포 유도 인자 1은 CS-1/피브로넥틴 및 VCAM-1에 대한 VLA-4 인테그린 매개 다발성 흑색종 세포 부착을 매개한다(참조: Blood, 97, 346-351 2001).
용량 범위
화학식 I의 화합물의 예방적 또는 치료적 용량 크기는 물론 치료할 상태의 성질 및 중증도 및 사용되는 화학식 I의 특정 화합물 및 이의 투여 경로에 따라 다양할 수 있다. 용량은 개개 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로 1일 용량 범위는 단일 용량 또는 분할 용량으로 포유동물 체중 kg당 약 0.001 내지 약 100mg, 바람직하게는 0.01 내지 약 50mg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10mg이다. 한편, 몇몇 경우에는 이들 범위 외의 용량을 사용할 수 있다.
정맥내 투여용 조성물을 사용하는 경우, 적합한 용량 범위는 1일 체중 kg당 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 25mg(바람직하게는 0.1 내지 약 10mg)이다.
경구 조성물을 사용하는 경우, 적합한 용량 범위는, 예를 들면, 1일 체중 kg당 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg이다.
설하 투여용 조성물을 사용하는 경우, 적합한 용량 범위는 1일 체중 kg당 화학식 I의 화합물 0.01 내지 약 25mg(바람직하게는 0.1 내지 약 5mg)이다.
천식 치료에서, 화학식 I의 화합물은 1일 1회, 2회, 3회 등으로 경구/흡입/설하 등에 의해 약 0.1 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 10mg/kg의 용량으로 사용될 수 있다. 용량은 1일 단일 용량으로 투여되거나 1일 2회 또는 3회 분할 투여될 수 있다.
다발성 경화증 치료에서, 화학식 I의 화합물은 1일 1회, 2회, 3회 등으로 경구/흡입/설하 등에 의해 약 0.1 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 10mg/kg의 용량으로 사용될 수 있다. 용량은 1일 단일 용량으로 투여되거나 1일 2회 또는 3회 분할 투여될 수 있다.
염증성 장 질환 치료에서, 화학식 I의 화합물은 1일 1회, 2회, 3회 등으로 경구/흡입 등에 의해 약 0.1 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 10mg/kg의 용량으로 사용될 수 있다. 용량은 1일 단일 용량으로 투여되거나 1일 2회 또는 3회 분할 투여될 수 있다.
류마티스성 관절염 치료에서, 화학식 I의 화합물은 1일 1회, 2회, 3회 등으 로 경구/흡입/설하 등에 의해 약 0.1 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 10mg/kg의 용량으로 사용될 수 있다. 용량은 1일 단일 용량으로 투여되거나 1일 2회 또는 3회 분할 투여될 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물에서 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)(약제학적으로 허용되는 부형제)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 직접 또는 간접적으로 2개 이상의 성분의 배합, 착화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 또 다른 형태의 반응 또는 상호작용으로부터 생성되는 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 추가의 활성 성분(들) 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 제조한 조성물을 포함한다.
적합한 투여 경로는 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물, 특히 사람에게 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 경구, 설하, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐 및 코 등을 통한 투여 방법을 사용할 수 있다. 용량 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고 및 에어로졸 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기타 치료 성분을 포함할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다.
주어진 경우에서 가장 적합한 경로가 치료할 상태의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 따라 달라질 수 있으나, 조성물은 경구, 설하, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안구(눈), 폐(에어로졸 흡입) 또는 코를 통한 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 이들은 편리하게는 단위 용량 형태로 존재하며 약학 분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
흡입 투여에서, 본 발명의 화합물은 편리하게는 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 연출 형태로 전달된다. 화합물은 또한 제형화될 수 있는 분말로서 전달될 수 있으며, 분말 조성물은 흡입 분말 흡입기 장치를 사용하여 흡입될 수 있다. 바람직한 흡입 전달 시스템은 적합한 추진제, 예를 들면, 플루오로카본 또는 탄화수소 중의 화학식 I의 화합물의 현탁액 또는 용액으로서 제형화될 수 있는 계량 용량 흡입(MDI) 에어로졸 및 추가의 부형제의 존재 또는 부재하에 화학식 I의 화합물의 무수 분말로서 제형화될 수 있는 무수 분말 흡입(DPI) 에어로졸이다.
화학식 I의 화합물의 적합한 국소 제형은 경피 장치, 에어로졸, 크림, 연고, 로션 및 더스팅 분말 등을 포함한다.
특정 용도에서, 화학식 I의 화합물은 친밀 혼합물 중의 활성 성분으로서 통상의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 배합될 수 있다. 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태, 예를 들면, 경구 또는 비경구(정맥내 포함)에 따라 각종 형태일 수 있다. 경구 용량 형태 조성물 제조에서, 통상의 약제학적 매질, 예를 들 면, 경구 액체 제제, 예를 들면, 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제 및 착색제 등, 또는 경구 고체 제제, 예를 들면, 분말, 캡슐 및 정제의 경구에 담체, 예를 들면, 전분, 당, 미정질 셀룰로즈, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제 및 붕해제 등을 사용할 수 있으며, 고체 경구 제제가 액체 제제에 비해 바람직하다. 이들의 투여 용이성으로, 정제 및 캡슐은 고체 약제학적 담체가 분명히 사용되는 경우에서 가장 유익한 경구 용량 단위 형태를 나타낸다. 필요한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 피복할 수 있다.
상기 기술한 통상의 투여 형태 이외에, 화학식 I의 화합물은 문헌[참조: 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제3,630,200호 및 제4,008,719호]에 기술된 조절 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 악제학적 조성물은 분리 단위, 예를 들면, 각각 예정된 양의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 카세(cachet) 또는 정제, 분말 또는 과립, 또는 수성 액체, 비-수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼 중의 용액 또는 현탁액으로서 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 약학 방법에 의해 제조할 수 있으나, 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필요 성분을 구성하는 담체와 함께 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합하고, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 형태로 성형함으로써 제조한다. 예를 들면, 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 이유동성 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립으로 활성 성분을 압축하고, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말 화합물의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 각각의 정제는 활성 성분 약 1 내지 약 500mg을 함유하고, 각각의 카세 또는 캡슐은 활성 성분 약 1 내지 약 500mg을 함유한다.
다음은 화학식 I의 화합물의 대표적인 약제학적 용량 형태의 예이다.
주사용 현탁액(I.M.) mg/ml
화학식 I의 화합물 10
메틸셀룰로즈 5.0
트윈 80 0.5
벤질 알코올 9.0
벤즈알코늄 클로라이드 1.0
전체 용적이 1ml가 되게 하는 주사용수
정제 mg/정제
화학식 I의 화합물 25
미정질 셀룰로즈 415
포비돈 14.0
예비 겔화 전분 43.5
마그네슘 스테아레이트 2.5
500
캡슐 mg/캡슐
화학식 I의 화합물 25
락토즈 분말 573.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
600
에어로졸 /캐니스터
화학식 I의 화합물 24mg
레시틴, NF 액체 농도 1.2mg
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025g
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15g
배합 치료
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 경감에 사용되는 기타 약물과 배합물로 사용될 수 있다. 이러한 기타 약물은 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 이에 통상 사용되는 양으로 임의 경로에 의해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 기타 약 물과 동시에 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물 이외에 이러한 기타 약물을 포함하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상이 기타 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함한다. 따로 투여하거나 동일한 약제학적 조성물로 투여되는 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있는 기타 활성 성분의 예는 다음을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다: (a) 기타 VLA-4 길항제[참조: 미국 특허 제5,510,332호, WO 97/03094, WO 97/02289, WO 96/40781, WO 96/22966, WO 96/20216, WO 96/01644, WO 96/06108, WO 95/15973 및 WO 96/31206] 및 나탈리주마브; (b) 스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손 및 하이드로코르티손; (c) 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신 및 기타 FK-506형 면역억제제; (d) 항히스타민제(H1-히스타민 길항제), 예를 들면, 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디페닐하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌나민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘 또는 데스카르보에톡실로라타딘 등; (e) 비-스테로이드성 항천식제, 예를 들면, β2-효능제(테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤, 살메테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 류코트리엔 길항제(자피르루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 포빌루카스트, SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 억제제(질류톤, BAY-1005); (f) 비-스테로이드성 소 염제(NSAID), 예를 들면, 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린낙, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 바이페닐카복실산 유도체(디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); (g) 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브 및 파레콕시브; (h) 포스포디에스테라제형 IV(PDE-IV)의 억제제; (i) 케모킨 수용체, 특히 CCR-1, CCR-2 및 CCR-3의 길항제; (j) 콜레스테롤 저하제, 예를 들면, HMG-CoA 리덕타제 억제제(로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 기타 스타틴), 제거제(콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브르산 유도체(겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브라테 및 벤즈아피브라테) 및 프로부콜; (k) 항당뇨병제, 예를 들면, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드(메트포르민), a-글루코시다제 억제제(아카르보즈) 및 글리타존(트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555 또는 BRL49653 등); (l) 인터페론 베타(인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b)의 제제; (m) 항콜린성작용제, 예를 들면, 무스 카린 길항제(이프라트로퓸 및 티아트로퓸); (n) 프레드니솔론, 글라티라머, 데옥시아데노신, 미톡산트론, 메토트레사테 및 사이클로포스파미드를 포함하는 다발성 경화증의 현 치료제; (o) p38 키나제 억제제; (p) 기타 화합물, 예를 들면, 5-아미노살리실산 및 이의 프로드러그, 항대사산물, 예를 들면, 아자티오프린 및 6-머캅토푸린 및 세포독성 암 화학요법치료제.
화학식 I의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량 비는 각각의 유효량의 성분에 따라 다양하고 달라질 수 있다. 일반적으로, 각각의 유효량이 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 NSAID와 배합되는 경우, 화학식 I의 화합물 대 NSAID의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200일 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 기타 활성 성분의 배합은 일반적으로상기 범위 내일 수 있으나, 각각의 경우에서, 각각 유효량의 활성 성분이 사용되어 야 한다.
다음 반응식 및 실시예에서 사용될 수 있는 약어는 다음과 같다:
4-DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; AcCN: 아세토니트릴; BOC: 3급-부톡시카보닐; BOC-ON: 2-(3급-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴; BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 염수: NaCl 포화 용액; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DMF: 디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸설폭사이드; Et: 에틸; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; g 또는 gm: 그램; h 또는 hr: 시간; HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우 로늄 헥사플루오로포스페이트; HOAc: 아세트산; HOAt: 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸; HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸; HPLC: 고압 액체 크로마토그래피; 진공하에: 로토-증발(rotoevaporation); Me: 메틸; MeOH: 메탄올; mg: 밀리그램; MHz: 메가헤르츠; min: 분; mL: 밀리리터; mmol: 밀리몰; MS 또는 ms: 매쓰 스펙트럼; MsCl: 메탄-설포닐 클로라이드; Ph: 페닐; Ph3P: 트리페닐포스핀; PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트; rt: 실온; TEA: 트리에틸아민; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란.
본 발명의 화합물은 다음 반응식에 도시된 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 1에서, 치환된 피리딜-4-카복실산 유도체 A를 티오닐 클로라이드로 처리하여 카복실산 클로라이드 유도체를 수득하고, 4-아미노-(L)-페닐알라닌 유도체와 반응시켜 아미드 B를 수득한다. 화합물 B에서 N-BOC-보호 그룹을 강산(TFA 또는 HCl)으로 제거하여 유리 아민 C을 수득한다.
Figure 112007020990539-PCT00013
반응식 2에서, 적절하게 치환된 (L)-프롤린 에스테르 D(R'=H)를 염기(DIPEA 또는 Na2CO3)의 존재하에 3-시아노-벤젠설포닐 클로라이드 L로 설포닐화하여 설폰아미드 E를 수득하고, 에스테르 보호 그룹을 함유하는 경우, 수산화물로 처리하여 유리 산을 수득한다. 아민 C 및 산 E를 적절한 커플링제(예: PyBOP, HBTU/HOAt 또는 E는 상응하는 산 클로라이드로 먼저 전환될 수 있다)의 존재하에 함께 반응시켜 아미드 F를 수득한다. 또는, 프롤린 에스테르 D(R'=BOC)를 염기, 예를 들면, LiOH로 처리하여 상응하는 산으로 가수분해시킨다. 산을 상기 기술한 바와 같이 화합물 C와 커플링시키고, BOC 그룹을 제거하여 화합물 M을 수득한다. 이어서, 아민 M을 염기의 존재하에 화합물 L로 설포닐화하여 화합물 F를 제공한다. 화합물 F에서 에스테르를 수산화물(R1이 n- 또는 i-알킬인 경우) 또는 TFA 또는 HCl(R1이 3급-부틸인 경우)로 가수분해시켜 상응하는 산을 수득한다.
Figure 112007020990539-PCT00014
생물학적 평가
화학식 I의 화합물은 VLA-4 기재 세포에 대한 수용체 점유가 상당하고 지속적인 강력한 VLA-4 길항제이다. 주르캣 세포 상에서 VLA-4로부터 시험 화합물의 해리율은 문헌[참조: G. Doherty et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 1891 (2003)]에 기술된 방법으로 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 분석에서 3시간 초과의 해리 반감기(t1/2 > 3 hr)를 가지며, 이는 이들이 VLA-4의 단단한 결합 억제제임을 입증한다.
래트 및 개에서 경구 투여후 VLA-4 수용체 점유는 문헌[참조: D. R. Leone et al., J. Pharmacol. Exper. Therap., 305, 1150 (2003)]에 기술된 방법으로 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구 투여후 상당하고 지속적인 수용체 점유(> 50%)를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 다음 실시예에서 상세하게 기술한 방법으로 제조할 수 있다. 제공된 실시예는 본 발명의 일례이며, 어떠한 방법으로든 본 발명의 범위를 한정하고하는 것은 아니다.
참조 실시예 1
4-((3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노)-(L)-페닐알라닌, 에틸 에스테르, HCl
Figure 112007020990539-PCT00015
단계 A: 질소하에 0℃에서 무수 에탄올 500mL에 5분에 걸쳐 티오닐 클로라이드(21mL, 0.29mol)를 첨가하고, 투명한 용액을 O℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4-니트로-L-페닐알라닌(50.2g, 0.24mol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하여 4-니트로-L-페닐알라닌, 에틸 에스테르, HCl(60g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 4.39 (dd, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.24-3.40 (m, 2H), 1.22 (t, 3H).
단계 B: 질소하에 메틸렌 클로라이드(1.5ℓ) 중의 단계 A의 화합물(60g, 0.22mol)의 현탁액에 TEA(31mL)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 디-3급-부틸 디카보네이트(49g, 0.22mol) 및 4-DMAP(0.1g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1N HCl(2x 200 mL), H2O(2x 200 mL) 및 염수(1x 250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 N-BOC-4-니트로-L-페닐알라닌, 에틸 에스테르(78g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.30-4.65 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.00-3.30 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (t, 3H).
단계 C: 무수 에탄올(300mL) 중의 단계 B의 화합물(78.3g, 0.22mol)의 용액을 질소로 퍼지하고, 10% 탄소상 팔라듐(1.0g)을 첨가하였다. 40 내지 50psi에서 1시간 동안 수소화시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 EtOH로 세척한 다음 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 4:1 내지 1:1 EtOAc/헥산으로 용출하면서 섬광 컬럼 크로마토그래피 정제하여 N-BOC-4-아미노-L-페닐알라닌, 에틸 에스테르(60g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 4.20-4.50 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.76-3.00 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.20 (t, 3H).
단계 D: 질소 플러싱 500mL들이 환저 플라스크에 3,5-디클로로이소니코틴산(46.5g, 0.24mol), CH2Cl2(150mL), DMF(0.5mL) 및 티오닐 클로라이드(20mL, 33.9g, 0.28mol)을 가하였다. 슬러리를 5시간 동안 환류시킨 후, 추가의 티오닐 클로라이드(5mL, 0.70mol) 및 CH2Cl2(100mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 45분 동안 환류하고, 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로 공비증류시켜 조 아실 클로라이드를 수득하고, 즉시 사용하였다. 조 아실 클로라이드를 CH2Cl2(150mL)에 용해시키고, 0℃에서 5분 동안에 걸쳐 CH2Cl2(400mL) 중의 단계 C의 화합물(60g, 0.20mol) 및 4-메틸모르폴린(44mL, 0.40mol)에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 묽은 수성 NaHCO3로 급냉하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(500mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 4:1 내지 3:2 EtOAc/헥산으로 용출하면서 섬광 컬럼 크로마토그래피 정제하여 N-BOC-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-L-페닐알라닌, 에틸 에스테르(95g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.20-4.36 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.02-3.12 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 1.34/1.30 (s, 9H), 1.20 (t, 3H).
단계 E: EtOAc(1.2ℓ) 중의 단계 D의 화합물(95g, 0.197mol)의 용액을 염화수소 기체 스트림으로 실온에서 2시간에 걸쳐 처리하였다. 생성된 황색 현탁액을 헥산(250mL)으로 희석하고, 0℃로 냉각하고, 여과하였다. 케이크를 헥산을 세척하고, 진공하에 건조하여 표제 화합물을 황색 고체(80g)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.20 (q, 2H), 1.26 (t, 3H).
실시예 1
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[3,3-디플루오로피페리딜]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00016
단계 1: 메틸 (2S,4S)-1-[(3-시아노페닐)설포닐]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트
시스-4-하이드록시-L-프롤린 메틸 에스테르(10.Og, 68.8mmol), 트리에틸아민 (13.9g, 138mmol) 및 CH2Cl2(200mL)의 용액에 3-시아노벤젠-1-설포닐 클로라이드 (13.9g, 68.8mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3(75mL) 및 CH2Cl2(100mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(3x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(1:99 →30:70 에틸 아세테이트-헥산) 상에서 정제하여 무색 결정상 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.18 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.69-7.65 (t, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.44-4.43 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 311 (C13H14N2O5S에 대한 계산치 311, M+H).
단계 2: 메틸 (2S,4R)-1-[(3-시아노페닐)설포닐]-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카복실레이트
단계 1의 화합물(19.6g, 63.2mmol), 디이소프로필에틸아민(16.5g, 127mmol) 및 CH2Cl2(200mL)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(17.8g, 63.2mmol)을 시린지 펌프를 통해 -60℃에서 30분 동안에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 -20℃로 1.5시간에 걸쳐 가온하고, 디이소프로필에틸아민(5.5g, 42.5mmol)을 첨가하고, 3,3-디플루오로-피페리딘 하이드로클로라이드(6.67g, 42.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 5시간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 실온에서 12시간 후, 반응물을 H2O(150mL) 및 CH2Cl2(100mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(3x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(1:99 →99:1 에틸 아세테이트-헥산) 상에서 정제하여 무색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 4.48-4.59 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.64 (br q, 1H), 2.51 (br q, 1H), 2.42-2.41 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 414 (C18H21F2N3O4S에 대한 계산치 414, M+H).
단계 3: N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[3,3-디플루오로피페리디닐]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
LiOH 일수화물(1.54g, 64.4mmol)을 실온에서 단계 2의 화합물(13.3g, 32.2mmol), CH3CN(80mL) 및 H2O(40mL)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, HCl의 H2O 용액(65mL, 65mmol, 1N)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(6x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS (ESI) m/z 400 (C17H19F2N3O4S에 대한 계산치 400, M+H).
트리에틸아민(16.4g, 161mmol)을 상기 잔류물(12.8g, 32.2mmol), 참조 실시 예 1의 화합물(13.4g, 32.2mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(12.3g, 64.4mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(8.7g, 64.4mmol) 및 DMF(140mL)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 12시간 후, 반응물을 H2O(500mL) 및 에틸 아세테이트(200mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1x 150mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(5:95 →99:1 에틸 아세테이트-헥산) 상에서 정제하여 무색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 2H), 8.22-8.21 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.25-3.22 (dd, 1H), 3.11-2.95 (m, 3H), 2.64-2.48 (m, 2H), 2.40-2.38 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.9-1.65 (m, 5H), 1.28 (t, 3H); LRMS (ESI) m/z 763 (C34H34Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 763, M+H).
실시예 2
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[3,3-디플루오로피페리디닐]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
수산화리튬 일수화물(126mg, 5.24mmol)을 실온에서 실시예 1의 화합 물(1.90g, 2.62mmol), CH3CN(13mL) 및 H2O(7mL)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, HCl의 H2O 용액(5.3mL, 5.3mmol, 1N)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(20mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(6x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(1:99 →20:80 메탄올-CH2Cl2) 상에서 정제하여 무색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.33-3.29 (dd, 1H), 3.11-2.95 (m, 3H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.40-2.39 (m, 2H), 2.11-2.10 (m, 1H), 1.86-1.60 (m, 5H); LRMS (ESI) m/z 735 (C32H30Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 735, M+H).
실시예 3
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[3,3-디플루오로아제티딘-1-일]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00017
실시예 1, 단계 2-3에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 8OA, 100 x 20.2mm, 20:80 →100:0 아세토니트릴-물 0.01% TFA) 후 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (5OO MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.65 (app d, 2H), 7.36 (app d, 2H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.61-3.44 (m, 5H), 3.33-3.10 (m, 4H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.26 (t, 3H); LRMS (ESI) m/z 735 (C32H31Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 735, M+H).
실시예 4
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[3,3-디플루오로아제티딘-1-일]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
실시예 2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 실시예 3의 화합물을 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 8OA, 100 x 20.2mm, 20:80→100:0 아세토니트릴-물 0.01% TFA)후 무색 발포체로서 표제 화합물로 전환시켰다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.74(t, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.37 (t, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 3H), 3.32-3.20 (m, 4H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 707 (C30H27Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 707, M+H).
실시예 5
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[3,3-디플루오로피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00018
실시예 1, 단계 2-3에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 2H), 8.25-8.24 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 3H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 4H), 1.28 (t, 3H); LRMS (ESI) m/z 749 (C33H32Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 749, M+H).
실시예 6
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[3,3-디플루오로피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[((3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
실시예 2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 실시예 5의 화합물을 백색 고체로서 표제 화합물로 전환시켰다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 2H), 8.13 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.22-3.20 (m, 1H), 3.13-3.10(m, 1H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 3H), 2.50-2.47 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 721 (C31H28Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 721, M+H).
실시예 7
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[3,3-디플루오로피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00019
무수 메탄올(1mL) 중의 실시예 6의 화합물(50mg, 0.07mmol)의 용액에 황색이 지속될때까지 0℃에서 트리메틸실릴디아조메탄(에테르 중의 2M)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.30-4.29 (m, 1H), 3.74 (a, 3H), 3.58-3.57 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.87-57 (m, 5H), 2.04-1.92 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 735 (C32H30Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 735, M+H).
실시예 8
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(S)-[3,3-디플루오로피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00020
실시예 1에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 시스-4-하이드록시-L-프롤린 메틸 에스테르 대신 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린 메틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다. LRMS (ESI) m/z 749 (C33H33Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 749, M+H).
실시예 9
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(S)-[3,3-디플루오로피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
실시예 2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 8의 화합물로부터 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 8OA, 100 x 20.2mm, 20:80→100:0 아세토니트릴-물 0.01% TFA)한 후 무색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (5OO MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.75-3.40 (m, 7H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H), 2.55-2.48 (m, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 721 (C31H29Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 721, M+H).
실시예 10
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[4,4-디플루오로피페리디닐]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00021
실시예 1, 단계 2-3에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.91 (d, 1H) 7.70 (t, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.06 (br d, 1H), 4.83-4.81 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 4.17 (d, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 4H), 2.31-2.25 (dd, 1H), 1.94-1.83 (m, 4H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.32 (t, 3H); LRMS (ESI) m/z 763 (C34H35Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 763, M+H).
실시예 11
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[4,4-디플루오로피페리디닐]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
실시예 2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 10의 화합물로부터 무색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.73-3.72 (m, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.28-3.05 (m, 3H), 2.58-2.54 (m, 4H), 2.13-2.12 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 5H); LRMS (ESI) m/z 735 (C32H31Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 735, M+H).
실시예 12
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[3,3-디플루오로피페리디닐]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌-2-메톡시에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00022
탄산칼륨(33.0mg, 0.24mmol)을 실시예 2의 화합물(60.0mg, 0.08mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(22.0mg, 0.16mmol) 및 DMF(1.5mL)의 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 트리플루오로아세트산(45.6mg, 0.40mmol)을 첨가하고, 혼합물을 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 80A, 100 x 20.2mm, 20:80→100:0 아세토니트릴-물 0.01% TFA)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 2H), 8.49 (br d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.67-3.60 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.03-3.10 (dd, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.27 (dd, 1H), 2.08-1.96 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 793 (C35H37Cl2F2N6O7S에 대한 계산치 793, M+H).
실시예 13
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[3,3-디플루오로피페리디닐]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌-콜린 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00023
실시예 12에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 1-브로모-2-메톡시에탄 대신 2-브로모-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 2H), 8.60 (br d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.33-4.31 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H), 3.16-3.10 (m, 13H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 4H), 1.65-1.70 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 820 (C37H42Cl2F2N7O6S+에 대한 계산치 820, M+).
실시예 14
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[3,3-디플루오로피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 콜린 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00024
실시예 12에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 실시예 6의 화합물 및 2-브로모-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 브로마이드를 사용하여, 표제 화합물을 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 80A, 100 x 20.2mm, 20:80→100:0 아세토니트릴-물 0.01% TFA)한 후 무색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.80-7.77 (t, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 3H), 3.57-3.14 (m, 12H), 2.87-2.55 (m, 5H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.80-1.78 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 806 (C36H40C12F2N7O6S+에 대한 계산치 806, M+).
실시예 15
N-{N-[(3,5-디플루오로벤젠)설포닐]-4(R)-[3,3-디플루오로피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00025
실시예 1, 단계 1-3에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 3-시아노벤젠-1-설포닐 클로라이드 대신 3,5-디플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 2H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.22-4.17 (q, 2H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.23-3.22 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); LRMS (ESI) m/z 774 (C33H33Cl2F4N5O6S에 대한 계산치 774, M+H).
실시예 16
N-{N-[(3,5-디플루오로벤젠)설포닐]-4(R)-[3,3-디플루오로피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
실시예 2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 15의 화합물로부터 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 80A, 100 x 20.2mm, 20:80 → 100:0 아세토니트릴-물 0.01% TFA) 한후 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 2H), 7.63-7.62 (d, 2H), 7.43-7.31 (m, 5H), 4.64-4.60 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.72-3.56 (m, 3H), 3.46-3.01 (m, 4H), 2.50-2.06 (m, 6H); LRMS (ESI) m/z 746 (C31H29Cl2F4N5O6S에 대한 계산치 746, M+H).
실시예 17
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[2(S)-(트리플루오로메틸)피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00026
실시예 1, 단계 2-3에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신 2(S)-(트리플루오로메틸)피롤리딘을 사용하여 표 제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.77-7.74 (t, 1H), 7.63-7.62 (d, 2H), 7.32-7.30 (d, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.22-4.18 (q, 2H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); LRMS (ESI) m/z 781 (C34H33Cl2F3N6O6S에 대한 계산치 781, M+H).
실시예 18
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[2(S)-(트리플루오로메틸)피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
실시예 2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 17의 화합물로부터 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.79-7.76 (t, 1H), 7.66-7.64 (d, 2H), 7.36-7.34 (d, 2H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.90-2.89 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 1H), 2.06-1.78 (m, 6H); LRMS (ESI) m/z 753 (C32H30Cl2F3N6O6S에 대한 계산치 753, M+H).
실시예 19
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[2-(트리플루오로메틸)피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00027
실시예 1, 단계 2-3에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신 2-(트리플루오로메틸)피롤리딘을 사용하여 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 백색 고체. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 2H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.63-7.62 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.48-3.22 (m, 3H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.90-2.91 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 3H); LRMS (ESI) m/z 781 (C34H33Cl2F3N6O6S에 대한 계산치 781, M+H).
실시예 20
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[2-(트리플루오로메틸)피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
실시예 2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 표제 화합물(부분입체이성체의 혼합물로서)을 실시예 19의 화합물로부터 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 2H), 8.21-8.19 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.34-7.31 (d, 2H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 3H), 3.09-3.02(m, 2H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.03-1.75 (m, 6H); LRMS (ESI) m/z 753 (C32H30Cl2F3N6O6S에 대한 계산치 753, M+H).
실시예 21
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[(3S)-3-플루오로피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00028
실시예 1, 단계 2-3에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신 (3S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 8OA, 100 x 20.2mm, 10:90 → 80:20 아세토니트릴-물 0.01% TFA) 후, 표제 화합물을 백색 고체 로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.89-4.87 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 4.23 (d, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.40-3.37 (dd, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.39-1.34 (t, 3H); LRMS (ESI) m/z 732 (C33H34Cl2FN6O6S에 대한 계산치 732, M+H).
실시예 22
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[(3S)-3-플루오로피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
실시예 2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 21의 화합물로부터 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 80A, 100 x 20.2mm, 0:100 → 80:20 아세토니트릴-물 0.01% TFA) 후 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 2H), 8.49-8.48 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 2H), 5.47-5.36 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.80-3.40 (m, 5H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.44-2.25 (m, 4H), LRMS (ESI) m/z 704 (C31H30Cl2FN6O6S에 대한 계산치 704, M+H).
실시예 23
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[(3R)-3-플루오로피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00029
실시예 1, 단계 2-3에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신 (3R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 8OA, 100 x 20.2mm, 10:90 → 80:20 아세토니트릴-물 0.01% TFA) 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 8.60-8.59 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 2H), 5.49-5.38 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.65-3.35 (m, 3H), 3.27-3.04 (m, 3H), 2.40-2.29 (m, 4H), 1.33-1.26 (m, 3H), LRMS (ESI) m/z 732 (C33H34Cl2FN6O6S에 대한 계산치 732, M+H).
실시예 24
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[(3R)-3-플루오로피롤리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
실시예 2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 23의 화합물로부터 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 80A, 100 x 20.2mm, 0:100 → 80:20 아세토니트릴-물 0.01% TFA) 후 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 2H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.40-7.39 (m, 2H), 5.50-5.40 (m, 1H), 4.67-4.60 (m, 2H), 4.12-3.80 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.70-3.45 (m, 4H), 3.34-3.29 (m, 3H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.49-2.30 (m, 4H), LRMS (ESI) m/z 704 (C31H30Cl2FN6O6S에 대한 계산치 704, M+H).
실시예 25
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[4-플루오로피페리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00030
실시예 1, 단계 2-3에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물(부분입체이성체의 혼합물로서)을 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 8OA, 100 x 20.2mm, 10:90 → 100:0 아세토니트릴-물 0.01% TFA) 후 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 2H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.35-7.33 (m, 2H), 4.98-4.81 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.24-3.02 (m, 3H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 3H), 1.38-1.35 (m, 2H), 1.24 (t, 3H); LRMS (ESI) m/z 746 (C34H36Cl2FN6O6S에 대한 계산치 732, M+H).
실시예 26
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[4-플루오로피페리딘]-(L)-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
실시예 2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 표제 화합물(부분입체이성체의 혼합물로서)을 실시예 25의 화합물로부터 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 8OA, 100 x 20.2mm, 0:100 → 80:20 아세토니트릴-물 0.01% TFA) 후 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (5OO MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 2H), 8.48-8.47 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 2H), 4.94-4.82 (m, 1H), 4.64-4.57 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 5H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.47-2.05 (m, 5H), LRMS (ESI) m/z 718 (C32H32Cl2FN6O6S에 대한 계산치 718, M+H).
실시예 27
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-3-[3,3-디플루오로피롤리딘]-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00031
단계 1: N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-3-[3,3-디플루오로피롤리딘] 메틸 에스테르의 합성
Figure 112007020990539-PCT00032
물 500mL 중의 (3S)-하이드록시-(L)-프롤린(Acros, 20g, 0.15mol) 및 탄산나트륨(26g, 0.25mol)의 용액에 0℃에서 분말 3-시아노벤젠설포닐 클로라이드(25g, 0.12mol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 HCl(pH=3)로 산성화하고, 생성물을 EtOAc(3x 100mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(100mL) 및 MeOH(100mL)에 용해시키고, O℃에서 황색이 지속될때까지 트리메틸실릴디아조메탄(에테르 중의 2M)에 용해시켰다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조하여 N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-3(S)-하이드록시-(L)-프롤린, 메틸 에스테르(31.5g)을 수득하였다.
EtOAc 200mL 중의 상기 화합물(31.5g, 0.10mol)에 0℃에서 TEA(20mL, 0.14mol) 및 MsCl(9.5mL, 0.12mol)을 첨가하였다. O℃에서 20분 동안 교반한 후, 반응물을 수성 중탄산나트륨 100mL로 급냉하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30OmL) 및 수성 중탄산나트륨(200mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축 건조하여 N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-3(S)-메탄설포닐옥시-(L)-프롤린, 메틸 에스테르(40g)을 수득하였다.
AcCN 300mL 중의 상기 화합물(39.5g, 0.10mol)의 용액에 TEA(35mL, 0.25mol)을 첨가하였다. 75℃에서 4시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(60OmL)에 용해시키고, 1N 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, 농축 건조하여 N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-2,3-데하이드로프롤린, 메틸 에스테르(28g)을 수득하였다.
DMF 5mL 중의 N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-2,3-데하이드로프롤린 메틸 에스테르(0.7g, 2.4mmol)의 현탁액에 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 염(2g, 14.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(2.4mL, 14.0mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 24시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(1:99 → 30:70 에틸 아세테이트-헥산) 상에서 정제하여 N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-3-[3,3-디플루오로피롤리딘] 메틸 에스테르를 라세미 무색 오일 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16-8.15 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 3H), 1.98 (M, 1H); LRMS (ESI) m/z 400 (C17H19F2N3O4S에 대한 계산치 400, M+H).
실시예 1, 단계 3에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 메틸 (2S,4R)-1-[(3-시아노페닐)설포닐]-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카복실레이트 대신 N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-3-[3,3-디플루오로피롤리딘] 메틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 백색 고체. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64-8.63 (m, 2H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.70-2.51 (m, 5H), 1.94-1.88 (m, 4H), 1.30-1.26 (m, 3H); LRMS (ESI) m/z 749 (C33H32Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 749, M+H).
실시예 28
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-3-[3,3-디플루오로피롤리딘]-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
실시예 2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 표제 화합물(부분입체이성체의 혼합물로서)을 실시예 27의 화합물로부터 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 8OA, 100 x 20.2mm, 20:80 → 100:0 아세토니트릴-물 0.01% TFA) 후, 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (5OO MHz, CD3OD) δ 8.54-8.53 (d, 2H), 8.16-8.10 (m, 1H), 7.90-8.06-7.90 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.46-3.18 (m, 2.5H), 3.00-2.91 (m, 1.5H), 2.90-2.64 (m, 5H), 1.95-1.82 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 721 (C31H28Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 721, M+H).
실시예 29
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-3-[3,3-디플루오로피페리디닐]-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00033
실시예 27, 단계 1-2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 백색 고체. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.48-8.47 (d, 2H), 8.07-8.04 (d, 1H), 7.98-7.83 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 3H), 3.26-3.24 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 3H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 4H), 1.45-1.20 (m, 2H), 1.15-1.07 (m, 3H); LRMS (ESI) m/z 763 (C34H34Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 763, M+H).
실시예 30
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-3-[3,3-디플루오로피페리디닐]-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
실시예 2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 표제 화합물(부분입체이성체의 혼합물로서)을 실시예 29의 화합물로부터 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.52-8.51 (d, 2H), 8.10-8.09 (d, 1H), 8.05-7.93 (dd, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.48-7.47 (d, 2H), 7.22-7.21 (d, 2H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 3H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.89-1.60 (m, 4H), 1.45-1.20 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 735 (C32H30Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 735, M+H).
실시예 31
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-3-[4,4-디플루오로피페리디닐]-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00034
실시예 27, 단계 1-2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 대신 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 각각의 이성체를 디에틸 에테르 중에서 1N 하이드로클로라이드로 처리한 후, 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물의 2개의 이성체 I 및 II를 분리하였다. 이성체 I: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.01- 8.00 (d, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.43-7.42 (d, 2H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 4.10-4.09 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.71-3.38 (m, 5H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 5H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.30-1.26 (t, 3H); LRMS (ESI) m/z 763 (C34H34Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 763, M+H). 이성체 II: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, 1H), 8.04-8.03 (d, 1H), 7.77-7.74 (t, 1H), 7.60-7.59 (d, 2H), 7.32-7.30 (d, 2H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.52-3.29 (m, 7H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 6H), 1.35-1.33 (t, 3H); LRMS (ESI) m/z 763 (C34H34Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 763, M+H).
실시예 32
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-3-[4,4-디플루오로피페리디닐]-프롤릴}-4-[(3',5'-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
실시예 2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 실시예 31의 화합물의 이성체 I 및 이성체 II를 각각의 이성체를 디에틸 에테르 중에서 1N 하이드로클로라이드로 처리한 후, 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물로 전환시켰다. 이성체 I 에틸 에스테르로부터의 산: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.59-7.54 (t, 1H), 7.36-7.34 (d, 2H), 7.11-7.09 (d, 2H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.85-3.84 (m, 1H), 3.43-3.10 (m, 3H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.77-2.76 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 6H); LRMS-(ESI) m/z 735 (C32H30Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 735, M+H). 이성체 II 에틸 에스테르로부터의 산: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.97-7.96 (d, 1H), 7.82-7.81 (d, 1H), 7.58-7.54 (t, 1H), 7.36-7.34 (d, 2H), 7.11-7.10 (d, 2H), 4.39-4.36 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.21-3.20 (m, 1H), 3.10-3.09 (m, 1H), 2.92-2.91 (m, 1H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 735 (C32H30Cl2F2N6O6S에 대한 계산치 735, M+H).
실시예 33
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[3급-부틸 1'-피롤리딘-2'(R)-카복실레이트]-(L)-프롤릴}-4-[(3",5"-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌 에틸 에스테르
Figure 112007020990539-PCT00035
실시예 1, 단계 2-3에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신 3급-부틸 D-프롤리네이트를 사용하여 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 8OA, 100 x 20.2mm, 20:80 → 90:10 아세토니트릴-물 0.01% TFA) 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 2H), 8.55-8.54 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.35-7.33 (m, 2H), 4.61-4.59 (m, 2H), 4.22-4.16 (m, 3H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.25 (t, 3H); LRMS (ESI) m/z 814 (C38H43Cl2N6O8S에 대한 계산치 814, M+H).
실시예 34
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[3급-부틸 1'-피롤리딘-2'(R)-카복실레이트]-(L)-프롤릴}-4-[(3",5"-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
실시예 2에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 33의 화합물로부터 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 80A, 100 x 20.2mm, 0:100 → 80:20 아세토니트릴-물 0.01% TFA) 후 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (5OO MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.37-7.36 (m, 2H), 4.63-4.57 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 4H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.50 (s, 9H); LRMS (ESI) m/z 786 (C36H38Cl2N6O8S에 대한 계산치 786, M+H).
실시예 35
N-{N-[(3-시아노벤젠)설포닐]-4(R)-[1'-피롤리딘-2'(R)-카복실산]-(L)-프롤릴}-4-[(3",5"-디클로로이소니코티노일)아미노]-(L)-페닐알라닌
Figure 112007020990539-PCT00036
실시예 34의 고체 화합물(86mg, 0.1mmol)에 트리플루오로아세트산(2.5ml)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 농축하고, 분취용 역상 HPLC 정제(Phenomenex Synergi 4u Max-RP 8OA, 100 x 20.2mm, 0:100 → 80:20 아세토니트릴-물 0.01% TFA) 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 2H), 8.48-8.47 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 2H), 4.63-4.58 (m, 2H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.37-2.10 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 730 (C32H31Cl2N6O8S에 대한 계산치 730, M+H).

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007020990539-PCT00037
    위의 화학식 I에서,
    A는 N 또는 N+-O-이고,
    X 및 Y는 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되고,
    R1은 (1) 수소, (2) C1-10 알킬, (3) -(C1-10 알킬)-아릴, (4) -(C1-10 알킬)-O-C1-10 알킬, (5) -(C1-10 알킬)-OC(O)-C1-10 알킬, (6) -(C1-10 알킬)-OC(O)-아릴, (7) -(C1-10 알킬)-OC(O)O-C1-10 알킬 및 (8) -(C1-10 알킬)-N+(C1-3 알킬)3로부터 선택되고, 여기서, 알킬은 임의로 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고, 아릴은 임의로 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고,
    R2는 수소 또는 메틸이고,
    R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는
    Figure 112007020990539-PCT00038
    이고,
    k는 0 내지 4이고,
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소, CF3 및 CO2Rf로부터 선택되나, R5 및 R6은 둘 다 수소가 아니고,
    R7 및 R8은 독립적으로 H, -SO2-C1-3 알킬, CN, CF3, OCF3 및 할로겐으로부터 선택되고,
    Ra는 (1) -ORd, (2) -NRdS(O)mRe, (3) -NO2, (4) 할로겐, (5) -S(O)mRd, (6) -SRd, (7) -S(O)2ORd, (8) -S(O)mNRdRe, (9) -NRdRe, (10) -O(CRfRg)nNRdRe, (11) -C(O)Rd, (12) -CO2Rd, (13) -CO2(CRfRg)nCONRdRe, (14) -OC(O)Rd, (15) -CN, (16) -C(O)NRdRe, (17) -NRdC(O)Re, (18) -OC(O)NRdRe, (19) -NRdC(O)ORe, (20) -NRdC(O)NRdRe, (21) -CRd(N-ORe), (22) CF3, (23) -OCF3, (24) C3-8 사이클로알킬 및 (25) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rc로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환되고,
    Rb는 (1) Ra로부터 선택된 그룹, (2) C1-10 알킬, (3) C2-10 알케닐, (4) C2-10 알키닐, (5) 아릴 및 (6) -(C1-10 알킬)-아릴로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴은 임의로 Rc로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고,
    Rc는 (1) 할로겐, (2) 아미노, (3) 카복시, (4) C1-4 알킬, (5) C1-4 알콕시, (6) 아릴, (7) -(C1-4 알킬)-아릴, (8) 하이드록시, (9) CF3, (10) OC(O)C1-4 알킬, (11) OC(O)NRfRg 또는 (12) 아릴옥시이고,
    Rd 및 Re는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, Cy 및 -(C1-10 알킬)-Cy로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 Cy는 임의로 Rc로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되거나,
    Rd 및 Re는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 O, S 및 N-Rh로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    Rf 및 Rg는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, Cy 및 -(C1-10 알킬)-Cy로부터 선택되거나,
    Rf 및 Rg는 이들이 결합된 탄소와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원의 환을 형성하고,
    Rh는 Rf 및 -C(O)Rf로부터 선택되고,
    Cy는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 2 내지 5이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X 및 Y 중의 하나가 수소이고, 다른 하나가 할로겐, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, C1-4 알킬, -(C1-4 알킬)OC1-4 알킬 또는 -(C1-4 알킬)N+(C1-3 알킬)3인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R3이 수소이고,
    R4가
    Figure 112007020990539-PCT00039
    또는
    Figure 112007020990539-PCT00040
    이고,
    R5 및 R6 중의 하나가 F이고, 다른 하나가 H 또는 F이고,
    k가 0 내지 4이고,
    k'가 0 내지 2인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R4가 수소이고,
    R3이
    Figure 112007020990539-PCT00041
    또는
    Figure 112007020990539-PCT00042
    이고,
    R5 및 R6 중의 하나가 F이고, 다른 하나가 H 또는 F이고,
    k가 0 내지 4이고,
    k'가 0 내지 2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    Figure 112007020990539-PCT00043
    위의 화학식 Ia에서,
    A는 N 또는 N+O-이고,
    R1은 수소, C1-10 알킬, -(C1-4 알킬)-아릴, -(C1-4 알킬)-O-C1-4 알킬 및 -(C1-4 알킬)-N+(C1-3 알킬)3로부터 선택되고,
    R3 및 R4 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는
    Figure 112007020990539-PCT00044
    ,
    Figure 112007020990539-PCT00045
    ,
    Figure 112007020990539-PCT00046
    및
    Figure 112007020990539-PCT00047
    로부터 선택되고,
    R5 및 R6 중의 하나는 F이고, 다른 하나는 H 또는 F이고,
    k는 0 내지 4이고,
    k'는 0 내지 2이고,
    R7 및 R8은 독립적으로 H, SO2-C1-3 알킬, CN, CF3, OCF3 및 할로겐으로부터 선 택된다.
  7. 제6항에 있어서, k가 0 내지 2인 화합물.
  8. 제6항에 있어서,
    R3이 수소이고,
    R4가 3,3-디플루오로-1-아제티디닐, 3,3-디플루오로-1-피롤리디닐 및 3,3-디플루오로-1-피페리디닐로부터 선택되는 화합물.
  9. 제7항에 있어서,
    R7이 3-시아노이고,
    R8이 수소인 화합물.
  10. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 세포 부착에 의해 매개되는 질환 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  12. 제9항에 있어서, 질환이 천식, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 낫형 세포 빈혈, 백혈병 및 류마티스성 관절염으로부터 선택되는 용도.
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