JP2003509488A - チロシン誘導体 - Google Patents

チロシン誘導体

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JP2003509488A
JP2003509488A JP2001524964A JP2001524964A JP2003509488A JP 2003509488 A JP2003509488 A JP 2003509488A JP 2001524964 A JP2001524964 A JP 2001524964A JP 2001524964 A JP2001524964 A JP 2001524964A JP 2003509488 A JP2003509488 A JP 2003509488A
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JP
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alkyl
lower alkyl
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alkoxy
heterocycle
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JP2001524964A
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ジャクソン，デイビッド，ワイ．
サイレス，フレデリック，シー．
サザーリン，ダニエル，ピー．
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Genentech Inc
Original Assignee
Genentech Inc
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

(57)【要約】 本発明の化合物は、アルファ４を含むインテグリンが媒介するＶＣＡＭ-１及びＭＡｄＣＡＭ等のリガンドへの結合の阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (発明の背景) インテグリンは細胞接着から遺伝子調節にわたる数多くの細胞プロセスに関与
するα／βヘテロ二量体細胞表面レセプターである。Hynes, R.O., Cell, 69：1
1-25；Hemler, M.E., Annu. Rev. Immunol., 1990, 8：365-368。いくつかのイ
ンテグリンは疾患プロセスに関連しており、薬剤発見のための可能性のあるター
ゲットとして広く関心がもたれている。Sharar, S.R.ら, Springer Semin. Immu
nopathol., 1995, 16：359-378。免疫系において、インテグリンは炎症プロセス
の間の白血球輸送、接着及び浸潤に関与している。Nakajima, H.ら, J. Exp. Me
d., 1994, 179：1145-1154。インテグリンの差異的発現により細胞の接着性が調
節され、異なるインテグリンが異なる炎症反応に関与している。Butcher, E.C.
ら, Science, 1996, 272：60-66。アルファ４インテグリン(すなわち、アルファ
４ベータ１(α４β１)及びアルファ４ベータ７(α４β７))は、主として単球、
リンパ球、好酸球、好塩基球、及びマクロファージに発現するが、好中球では発
現しない。Elices, M.J.ら, Cell, 1990, 60：577-584。α４インテグリンの主
たるリガンドは、低い親和性を有する血管細胞接着分子(ＶＣＡＭ)及び内皮表面
タンパク質粘膜アドレシン細胞接着分子(ＭＡｄＣＡＭ)である。Makarem, R.ら,
J. Biol. Chem., 1994, 269：4005-4011。炎症部位の高血管内皮小静脈(ＨＥＶ
ｓ)に発現したＭＡｄＣＡＭ及び／又はＶＣＡＭに対してα４β７又はα４β１
が結合すると、内皮に白血球がしっかりと付着し、続いて炎症した組織中に管外
遊出が生じる。Chuluyan, H.E.ら, Springer Semin. Immunopathol., 1995, 16
：391-404。α４β１、α４β７、ＭＡｄＣＡＭ又はＶＣＡＭに対するモノクロ
ーナル抗体は、喘息(Laberge, S.ら, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995,
151：822-829)、リウマチ様関節炎(RA；Barbadillo, C.ら, Springer Semin. Im
munopathol., 1995, 16：375-379)、大腸炎(Vineyら, J. Immunol., 1996, 157
：2488-2497)及び炎症性腸疾患(IBD；Podalski, D.K., N. Eng. J. Med., 1991,
325：928-937；Powrie, F.ら, Ther. Immunol., 1995, 2：115-123)等の慢性炎
症性疾患の動物モデルにおいて効果的なモジュレーターであることが示されてい
る。 α４β７インテグリンとそのリガンドＭＡｄＣＡＭ及び／又はＶＣＡＭとの間
の相互作用を阻害する非タンパク質小分子化合物に対する必要性が存在している
。これらの化合物は関節炎、喘息、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、
及びＣ型肝炎のような慢性炎症性疾患の治療に有用である。
【０００２】 （発明の概要） 従って、本発明は次の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ： [上式中： ＺはＨ又は低級アルキルであり； Ａは次の構造： を有し、 ここで、 Ｂは一又は複数のＲ１置換基で置換されていてもよいシアノアルキル、炭素環
又はヘテロ環であり； ｑは０−３であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、アルキル、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、尿素、シアノ、チオ、アルキル
チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、
アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスル
フィニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、アリール
スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、
シクロアルカノイルアミノ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、又はアル
キルホスホニルであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、ヒドロキシ、
カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、ニトロ、オキソ、シ
アノ、炭素環、ヘテロ環、ヘテロアリール、低級アルキルチオ、低級アルコキシ
、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルフィニル、
低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、アリール、アロ
イル、ヘテロ環カルボニル、ハロゲン及び低級アルキルホスホニルからなる群か
ら選択される０−３の置換基で置換されており；又はＲ１ないしＲ５の２つが共
同して炭素環又はヘテロ環を形成し； ＹはＨ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミ
ノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ
、ヘテロ環又はヘテロアリールアルキルであり、上述したそれぞれは置換されて
いても未置換であってもよく； Ｘ１はＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ(Ｏ)Ｒ、又はＣ(Ｏ)ＳＲであり
、ここでＲ、Ｒａ及びＲｂは、個々に、水素、又はアルキル、アルコキシ、アリ
ール、ヘテロ環、ヘテロアリールで、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキ
シル、ニトロ、シアノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリ
ールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アリールオキシカルボニル、アラ
ルキルオキシカルボニル、アルキレンジオキシ、低級アルコキシカルボニル、低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルチオ、低級アルコ
キシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級スルホニル、低級
アルキルスルホニル、低級アルカノイル、低級アルキルホスホニル、アミノスル
ホニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アル
キル、アルキルスルホニル低級アルキル、アルキルチオ低級アルキル、ヘテロア
リールチオ低級アルキル、ヘテロアリールオキシ低級アルキル、ヘテロアリール
アミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、及びアルコキシ低級アルキルからなる
群から選択される０−４の置換基で置換されるものであり；ここで該ヘテロ環、
ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、アラルキル、アラルキ
ルオキシ、アリールオキシカルボニル及びアラルキルオキシカルボニルはハロゲ
ン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル及びアル
コキシで置換されていてもよく；またここでＲａ及びＲｂはそれらが結合してい
る窒素原子と共同して、０−５のＲ又はＲｄ置換基で置換されたヘテロ環又はヘ
テロアリール基を形成可能であり；ここでＲｄは次の構造： を有するものであり； ここでＸ'はＣ(Ｏ)ＮＲａ、Ｃ(Ｏ)又は原子手からなる群から選択される二価
の結合手であり； Ｘ２及びＸ３は互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カル
ボキシル、ニトロ、シアノ、又は置換又は未置換のアルキル、アリール、ヘテロ
環、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルキレンジオキ
シ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルケニルカルボニルアミノ、アリー
ルカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、低級アルコキシカル
ボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニ
ルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アル
キルスルフィニル、低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイ
ル、低級アルキルホスホニル、アミノスルホニル低級アルキル、ヒドロキシ低級
アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級アルキ
ル、アルキルチオ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、ヘテロアリ
ールオキシ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキ
ル、アルコキシ低級アルキルであり；Ｘ１及びＸ２又はＸ３は結合して、ヘテロ
環又はヘテロアリール環(類)を形成可能であり；又はＸ３とＺは共同してヘテロ
二環を形成し； Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’及びＸ４’はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、又は置換又は未置換のアル
キル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール
、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルキレンジオキシ、低級アルキルカ
ルボニルアミノ、低級アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ
、アリールアルキルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級
アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、低級アル
コキシカルボニル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アル
キルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、
低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、低級アルキルホ
スホニル、アミノスルホニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルキル
スルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級アルキル、アルキルチオ低
級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、ヘテロアリールオキシ低級アル
キル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルコキシ低級
アルキルである] の新規の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩に関する。 これらの化合物は、α４β７又はα４β１がＭＡｄＣＡＭ及び／又はＶＣＡＭ
に結合するのを阻害する。また本発明は、このような化合物、該化合物を含有す
る組成物及び医薬の製造方法、及びα４β７又はα４β１のＭＡｄＣＡＭ及び／
又はＶＣＡＭへの結合を阻害し、この結合に関連する疾患を治療する方法に関す
る。
【０００３】 (好ましい実施態様の詳細な記載) 単独で又は他の用語の一部として例えばアルキルアミノ、アルキルスルホニル
、アルキルチオ等として使用される「アルキル」という用語は、特定された炭素
原子数を有するか、又は数が特定されていない場合は１２を含んでそれまでの炭
素原子を有する分枝状又は未分枝状で飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を意味
する。単独又は他の用語の一部として使用される場合の「アルキル」は、好まし
くは飽和した炭化水素鎖を意味するが、しかし「アルケニル」及び「アルキニル
」等の不飽和の炭化水素炭素鎖も含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、
ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
ル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、２,２-ジメチルプロピル、ｎ-ヘキシル、
２-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、ｎ-ヘプチル、３-ヘプチル、２-メ
チルヘキシル等が含まれる。「低級アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」及び「
１〜６の炭素原子のアルキル」という用語は同義であり、交換可能に使用される
。好ましい「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、メチル、エチル、１-プロピル、イソ
プロピル、１-ブチル又はsec-ブチルである。
【０００４】 「置換されたアルキル」又はｍ及びｎがアルキル基に含まれる炭素原子の範囲
を特定する整数である「置換されたＣｎ−Ｃｍアルキル」という用語は、１、２
、３又は４のハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、未置換及び置換され
たＣ１−Ｃ７アルコキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ(アルキル及びジアル
キルアミノを含む)、保護されたアミノ、未置換及び置換されたＣ１−Ｃ７アシ
ルオキシ、未置換及び置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロ環、未置換及び置換されたフ
ェノキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、未置換及び置換された
カルボアルコキシ、未置換及び置換されたアシル、カルバモイル、カルバモイル
オキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ、未置換及び置換されたベンジルオキ
シ、未置換及び置換されたＣ３−Ｃ６炭素環又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換
された上述のアルキル基を示す。置換されたアルキル基は同じ又は異なる置換基
で１回(好ましい)、２回又は３回置換されてもよい。
【０００５】 上述した置換されたアルキル基の例には、限定するものではないが：シアノメ
チル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチロキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシ
プロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメ
チル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ-ブト
キシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、
トリフルオロメチル、６-ヒドロキシヘキシル、２,４-ジクロロ(ｎ-ブチル)、２
-アミノ(イソ-プロピル)、２-カルバモイルオキシエチルなどが含まれる。アル
キル基は炭素環基で置換されてもよい。具体例には、シクロプロピルメチル、シ
クロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並び
に対応する-エチル、-プロピル、-ブチル、-ペンチル、-ヘキシル基等が含まれ
る。上述した基の範囲に入る好ましい基の例には、置換されたメチル基、例えば
「置換されたＣｎ−Ｃｍアルキル」基と同様の置換基により置換されたメチル基
が含まれる。置換されたメチル基の例には、例えばヒドロキシメチル、保護され
たヒドロキシメチル(例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル)、アセトキシメ
チル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボ
キシメチル、ブロモメチル及びヨードメチル等の基が含まれる。
【０００６】 「アルコキシ」という用語は、特定の炭素原子数を有する基、例えばメトキシ
、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔ-ブトキシ等の
基を示す。「置換されたアルコキシ」という用語は、「置換されたアルキル」基
と同じ置換基により置換されたこれらのアルコキシ基を意味する。 「アシルオキシ」という用語は、特定の炭素原子数を有するカルボアシルオキ
シ基、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等を示す。
「置換されたアシルオキシ」という用語は、「置換されたアルキル」基と同様の
置換基により置換されたこれらのアシルオキシ基を意味する。 「アルキルカルボニル」、「アルカノイル」及び「アシル」という用語は、こ
こでは交換可能に使用され、特定の数の炭素原子を有する基、例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイ
ル、ベンゾイル等を含む。 「アルキルスルホニル」という用語は、基-ＮＨ-ＳＯ２-アルキル、-ＳＯ２-
ＮＨ-アルキル、-Ｎ-(ＳＯ２-アルキル)及び-ＳＯ２-Ｎ(アルキル)２を示す。好
ましいアルキルスルホニル基は-ＮＨ-ＳＯ２-Ｍｅ、-ＮＨ-ＳＯ２-Ｅｔ、-ＮＨ-
ＳＯ２-Ｐｒ、-ＮＨ-ＳＯ２-ｉＰｒ、-Ｎ-(ＳＯ２-Ｍｅ)２及び-Ｎ-(ＳＯ２-Ｂ
ｕ)２である。
【０００７】 「アミノ」という用語は、第１級(すなわち-ＮＨ２)、第２級(すなわち-ＮＲ
Ｈ)及び第３級(すなわち-ＮＲＲ)アミンを示す。好ましい第２級及び第３級アミ
ンはアルキルアミン及びジアルキルアミン、例えばメチルアミン、エチルアミン
、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ
プロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。 「炭素環（カルボシクリル）」、「炭素環の」及び「カルボシクロ」という用
語は、単独で、またカルボシクロアルキル基等の複合基の一部として使用される
場合、３〜１４の炭素原子、好ましくは３〜７の炭素原子を有するモノ-、ジ-又
はトリサイクリル脂肪族環を意味する。好ましい炭素環基には、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が含まれる。「置換され
た炭素環」及び「カルボシクロ」という用語は、「置換されたアルキル」基と同
じ置換基により置換されたこれらの基を意味する。 「カルボシクロアルキル」基は上述したアルキル基と共有結合した上述したカ
ルボシクロ基である。
【０００８】 「アルケニル」という用語は、一又は複数の炭素-炭素二重結合を有する示さ
れた炭素原子数を有する分枝状又は未分枝状の炭化水素基を意味し、各二重結合
は独立してシス、トランス、又は非幾何異性体である。「置換されたアルケニル
」という用語は、「置換されたアルキル」基と同じ置換基により置換されたこれ
らのアルケニル基を意味する。 「アルキニル」という用語は、一又は複数の炭素-炭素三重結合を有する示さ
れた炭素原子数を有する分枝状又は未分枝状の炭化水素基を意味する。「置換さ
れたアルキニル」という用語は、「置換されたアルキル」基と同じ置換基により
置換されたこれらのアルキニル基を意味する。 「アルキルチオ」及び「置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルチオ」という用語は
、アルキルチオ又は置換されたアルキルチオ基が示された基又は置換基に結合す
る点になる硫黄に結合したＣ１−Ｃ１２アルキル及び置換されたＣ１−Ｃ１２ア
ルキル基をそれぞれ示す。 「アルキレンジオキシ」基は-Ｏ-アルキル-Ｏ-基であり、ここでアルキルは上
述したものである。好ましいアルキレンジオキシ基はメチレンジオキシ及びエチ
レンジオキシである。
【０００９】 「アリール」という用語は、単独で又は他の用語の一部として使用される場合
、示された炭素原子数か、又は数が示されていない場合は１４までの炭素原子を
有する、縮合していてもいなくてもよい、同素環式芳香族基を意味する。好まし
いアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフ
タセニル等が含まれる(Lang's Handbook of Chemistry(Dean, J.A.,ed)13ｔｈed
. Table7-2[1985])。 「アロイル」という用語は、ベンゾイル等の、カルボニルに結合したアリール
基を意味する。
【００１０】 「置換されたフェニル」又は「置換されたアリール」という用語は、ハロゲン
(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、
アルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル)、アルコキシ(好ましくはＣ１−Ｃ６
アルコキシ)、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキ
シメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロ
キシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、ア
ルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロ環スルホニルアミ
ノ、ヘテロ環、アリール、又は他の特定の基から選択される、１、２、３、４又
は５、好ましくは１−２、１−３又は１−４の置換基で置換されたフェニル基又
はアリール基を示す。ついで、これらの基の中のメチン(ＣＨ)及び／又はメチレ
ン(ＣＨ２)基の一つが上述したものと同様の基で置換され得る。「置換されたフ
ェニル」という用語の例には、限定するものではないが、モノ-又はジ(ハロ)フ
ェニル基、例えば２-クロロフェニル、２-ブロモフェニル、４-クロロフェニル
、２,６-ジクロロフェニル、２,５-ジクロロフェニル、３,４-ジクロロフェニル
、３-クロロフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、３,４-ジブロ
モフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル等；モノ-
又はジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば４-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ
フェニル、２,４-ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体
等；ニトロフェニル基、例えば３-又は４-ニトロフェニル；シアノフェニル基、
例えば４-シアノフェニル；モノ-又はジ(低級アルキル)フェニル基、例えば４-
メチルフェニル、２,４-ジメチルフェニル、２-メチルフェニル、４-(イソプロ
ピル)フェニル、４-エチルフェニル、３-(ｎ-プロピル)フェニル等；モノ又はジ
(アルコキシ)フェニル基、例えば３,４-ジメトキシフェニル、３-メトキシ-４-
ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-
フェニル、３-エトキシフェニル、４-(イソプロポキシ)フェニル、４-(ｔ-ブト
キシ)フェニル、３-エトキシ-４-メトキシフェニル等；３-又は４-トリフルオロ
メチルフェニル；モノ-又はジカルボキシフェニル又は(保護されたカルボキシ)
フェニル基、例えば４-カルボキシフェニル；モノ-又はジ(ヒドロキシメチル)フ
ェニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル、例えば３-(保護されたヒド
ロキシメチル)フェニル又は３,４-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノ-又はジ
(アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル、例えば２-(ア
ミノメチル)フェニル又は２,４-(保護されたアミノメチル)フェニル；又はモノ-
又はジ(Ｎ-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば３-(Ｎ-メチルスルホニ
ルアミノ))フェニルが含まれる。また、「置換されたフェニル」という用語は、
例えば３-メチル-４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-ヒドロキシフェニル、２-
メトキシ-４-ブロモフェニル、４-エチル-２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキ
シ-４-ニトロフェニル、２-ヒドロキシ-４-クロロフェニル等の、異なる置換基
で二置換されたフェニル基、並びに例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-
メチルスルホニルアミノ、３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-フェニルスルホ
ニルアミノ等の、異なる置換基で三置換されたフェニル基、及び３-メトキシ-４
-ベンジルオキシ-５-メチル-６-フェニルスルホニルアミノ等の、異なる置換基
で四置換されたフェニル基も表す。好ましい置換されたフェニル基には、２-ク
ロロフェニル、２-アミノフェニル、２-ブロモフェニル、３-メトキシフェニル
、３-エトキシ-フェニル、４-ベンジルオキシフェニル、４-メトキシフェニル、
３-エトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３,４-ジエトキシフェニル、３-メト
キシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジル
オキシ-フェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-６-メチ
ルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。また、「置換されたフェニル」とい
う用語は、そこに縮合するアリール、フェニル又はヘテロアリール基を有するフ
ェニル基を表す。また縮合環は、「置換されたアルキル」基に対して上に特定さ
れた置換基の任意のもの、好ましくは１、２又は３のもので置換されてもよい。
【００１１】 「アリールアルキル」という用語は、示された数の炭素原子を有するアルキル
基に付加された、示された数の炭素原子を有する１、２又は３のアリール基を意
味し、限定するものではないが、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、ベン
ズヒドリル(ジフェニルメチル)、トリチル等が含まれる。好ましいアリールアル
キル基はベンジル基である。 「置換されたアリールアルキル」という用語は、任意の炭素において、アリー
ル基、好ましくはＣ６−Ｃ１０アリール基で置換されたアルキル基、好ましくは
Ｃ１−Ｃ８アルキル基で、任意のアリール環位を介してアルキル基に結合され、
ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、
保護されたアミノ、Ｃ１−Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護された
カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル
チオ、Ｎ-(メチルスルホニルアミノ)又はＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される
１、２又は３の基がアルキル部に置換されたものを示す。場合によっては、アリ
ール基はハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキ
シメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロ
キシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、又はＮ-(メチルスルホニ
ルアミノ)基から選択される１、２、３、４又は５の基で置換されていてもよい
。前の同様に、Ｃ１−Ｃ８アルキル部又はアリール部又は双方が二置換されてい
る場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。この基は置換されたアラルコキ
シ(aralkoxy)基の置換されたアラルキル部分として現れてもよい。 「置換されたアラルキル」及び「置換されたアラルコキシ」基中に生じる場合
のこの基の例には、２-フェニル-１-クロロエチル、１-フェニル-１-クロロメチ
ル、１-フェニル-１-ブロモメチル、２-(４-メトキシフェニル)エチル、２,６-
ジヒドロキシ-４-フェニル(ｎ-ヘキシル)、５-シアノ-３-メトキシ-２-フェニル
(ｎ-ペンチル)、３-(２,６-ジメチルフェニル)ｎ-プロピル、４-クロロ-３-アミ
ノベンジル、６-(４-メトキシフェニル)-３-カルボキシ(ｎ-ヘキシル)、５-(４-
アミノメチルフェニル)-３-(アミノメチル)(ｎ-ペンチル)等の基が含まれる。
【００１２】 ここで使用される場合の「カルボキシ-保護基」という用語は、カルボン酸基
をブロック又は保護するために一般的に使用されるカルボン酸基のエステル誘導
体の一つを意味するもので、反応は化合物の他の官能基で行われる。このような
カルボン酸保護基の例には、４-ニトロベンジル、４-メトキシベンジル、３,４-
ジメトキシベンジル、２,４-ジメトキシベンジル、２,４,６-トリメトキシベン
ジル、２,４,６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４-メチレン
ジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'-ジメトキシベンズヒドリル、２,２
',４,４'-テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル、例えばｔ-ブチル又はｔ-
アミル、トリチル、４-メトキシトリチル、４,４'-ジメトキシトリチル、４,４'
,４''-トリメトキシトリチル、２-フェニルプロプ-２-イル、トリメチルシリル
、ｔ-ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２-トリクロロエチル、ベータ
-(トリメチルシリル)エチル、ベータ-(ジ(ｎ-ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ-
トルエンスルホニルエチル、４-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シ
ンナミル、１-(トリメチルシリルメチル)プロピ-１-エン-３-イル及び類似した
部分が含まれる。使用されるカルボキシ-保護基の種は、誘導体化されたカルボ
ン酸が分子の他の位置における続く反応の条件に対して安定であり、分子の残り
を壊さないで適切な位置で除去できる限り、重要ではない。特に、レーニーニッ
ケル等の高度に活性化された金属触媒を使用する還元条件又は強い求核性塩基に
カルボキシ-保護分子がさらされないことが重要である。(このような過酷な除去
条件は、以下に検討するアミノ-保護基及びヒドロキシ-保護基を除去する場合に
も避けられるべきである。)好ましいカルボン酸保護基はアリル及びｐ-ニトロベ
ンジル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド技術において使用
される同様のカルボキシ-保護基を、カルボキシ基置換基を保護するために使用
することもできる。これらの基のさらなる例は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,
「Protective Groups in Organic Synthesis」、2nd ed., John Wiley & Sons,
Inc., New York, N.Y., 1991, 5章；E. Haslam, 「Protective Groups in Organ
ic Chemistry」、J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973,
5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」、John W
iley & Sons, New York, N.Y., 1981, 5章に見出される。「保護されたカルボキ
シ基」という用語は上述したカルボキシル-保護基の一つで置換されたカルボキ
シ基を意味する。
【００１３】 ここで使用される場合の「ヒドロキシ-保護基」という用語は、ヒドロキシ基
をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体を意味
し、反応は化合物の他の官能基で行われる。このような保護基の例には、テトラ
ヒドロピラニルオキシ、アセトキシ、カルバモイルオキシ、トリフルオロ、クロ
ロ、カルボキシ、ブロモ及びヨード基が含まれる。これらの基のさらなる例は、
T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、2
nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, 2-3章；E. Haslam,
「Protective Groups in Organic Chemistry」、J.G.W. McOmie, Ed., Plenum
Press, New York, N.Y., 1973, 5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups i
n Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981に見出され
る。「保護されたヒドロキシ」という用語は、上述のヒドロキシ-保護基の一つ
で置換されたヒドロキシ基を意味する。
【００１４】 ここで使用される場合の「アミノ-保護基」という用語は、アミノ基をブロッ
ク又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を意味し、反応は化合物の
他の官能基で行われる。このような保護基の例には、カルバマート、アミド、ア
ルキル及びアリール基、イミン、並びに所望のアミン基を再生するために除去可
能な多くのＮ-ヘテロ原子誘導体が含まれる。これらの基のさらなる例は、T.W.
Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、2nd ed
., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, 7章；E. Haslam, 「Prot
ective Groups in Organic Chemistry」、J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press,
New York, N.Y., 1973, 5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organ
ic Synthesis」、John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981に見出される。「
保護されたアミノ」という用語は、上述のアミノ-保護基の一つで置換されたア
ミノ基を意味する。
【００１５】 「阻害剤」という用語は、ＶＣＡＭ-１リガンドに対するアルファ４ベータ１
インテグリンの結合性を低減又は防止するか、又はＭＡｄＣＡＭ-１リガンドに
対するアルファ４ベータ７インテグリンの結合性を低減又は防止するか、又はリ
ガンドにより媒介される細胞反応の開始を低減又は防止する化合物を意味する。
「有効量」とは、結合を少なくとも部分的に阻害するのに十分な量のことであり
、阻害量とすることができる。
【００１６】 「ヘテロ環(ヘテロシクリル)基」、「ヘテロ環の」、「ヘテロ環」又は「ヘテ
ロシクロ」という用語は、単独で、またヘテロシクロアルキル基等の複合基の部
分として使用される場合、交換可能に使用され、一般的に３から約１０の環原子
の指定された数の原子を有する任意の一-、二-又は三環式の飽和又は非芳香族的
な不飽和環を意味し、ここで、還原子は炭素、及び１、２、３又は４個の窒素、
硫黄又は酸素原子である。典型的には、５員環は０ないし２の二重結合を有し、
６又は７員環は０ないし３の二重結合を有し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は場合に
よっては酸化されていてもよく、任意の窒素ヘテロ原子は場合によっては第４級
化されていてもよい。具体例には、モルホリニル、ピロリジニル、オキシラニル
、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２,３-ジヒドロフラニル、２Ｈ-ピラ
ニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニ
ル、アジリジニル、アゼチジニル、１-メチル-２-ピロリル、ピペリジニル、及
び３,４,５,６-テトラヒドロピペリジニルが含まれる。好ましい基はモルホリニ
ル基である。 「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルケニル」基は上述したアル
キル又はアルケニル基と共有結合した上述したヘテロシクロ基である。
【００１７】 他の特定を行わない場合は、「ヘテロアリール」という用語は、単独で、また
ヘテロアラルキル基等の複合基の部分として使用される場合、指定された数の原
子を有する任意の一-、二-又は三環式の芳香族環系を意味し、ここで少なくとも
１つの環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１ないし４のヘテロ原子を有す
る５-６-又は７員環であり、好ましくは少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であ
る(Lang's Handbook of Chemistry, 上掲)。上述した任意のヘテロアリール環は
ベンゼン環に縮合している任意の二環式の基も定義に含まれる。窒素又は酸素が
ヘテロ原子であるヘテロアリールが好ましい。 次の環系：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピ
リジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、
トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジ
ニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニ
ル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピ
リミジル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジニル及びプリニル、並びにベンゾ-縮
合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルが
、「ヘテロアリール」という用語で示される(置換された又は未置換の)ヘテロア
リール基の例である。
【００１８】 硫黄又は酸素原子及び１ないし３の窒素原子を有する５員の複素環系も、本発
明での使用に適切である。このような好ましい基の例には、チアゾリル、特にチ
アゾール-２-イル、チアゾール-２-イル-Ｎ-オキシド、チアジアゾリル、特に１
,３,４-チアジアゾール-５-イル及び１,２,４-チアジアゾール-５-イル、オキサ
ゾリル、好ましくはオキサゾール-２-イル、及びオキサジアゾリル、例えば１,
３,４-オキサジアゾール-５-イル、及び１,２,４-オキサジアゾール-５-イルが
含まれる。２ないし４の窒素原子を有する５員環系のさらに好ましい例の群には
、イミダゾリル、好ましくはイミダゾール-２-イル；トリアゾリル、好ましくは
１,３,４-トリアゾール-５-イル；１,２,３-トリアゾール-５-イル、１,２,４-
トリアゾール-５-イル、及びテトラゾリル、好ましくは１Ｈ-テトラゾール-５-
イルが含まれる。ベンゾ-縮合誘導体の例の好ましい群は、ベンゾオキサゾール-
２-イル、ベンズチアゾール-２-イル及びベンズイミダゾール-２-イルである。 上述した複素環系のさらに適切な特定の例は、１ないし３の窒素原子と、場合
によっては硫黄又は酸素原子を有する６員環系である。このような例には、ピリ
ジル、例えばピリド-２-イル、ピリド-３-イル、及びピリド-４-イル；ピリミジ
ル、好ましくはピリミド-２-イル及びピリミド-４-イル；トリアジニル、好まし
くは１,３,４-トリアジン-２-イル及び１,３,５-トリアジン-４-イル；ピリダジ
ニル、特にピリダジン-３-イル、及びピラジニルが含まれる。ピリジン-Ｎ-オキ
シド及びピリダジン-Ｎ-オキシド及びピリジル、ピリミド-２-イル、ピリミド-
４-イル、ピリダジニル及び１,３,４-トリアジン-２-イル基が好ましい基である
。置換されていてもよい複素環系の置換基、及び上で検討した５-及び６員環系
のさらなる例は、W. Druckheimerらの米国特許第4,278,793号に見出すことがで
きる。
【００１９】 「ヘテロアリール」の特に好ましい基には；１,３-チアゾール-２-イル、４-(
カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチ
ル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イルのナトリウム塩、１,２,４-チアジア
ゾール-５-イル、３-メチル-１,２,４-チアジアゾール-５-イル、１,３,４-チア
ゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-ヒドロキシ-
１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾ
ール-５-イルのナトリウム塩、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾー
ル-５-イル、１,３-オキサゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-５-イ
ル、２-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-(ヒドロキシメチル)-
１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、１,２,４-オキサジアゾール-５-イル、１
,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-チオール-１,３,４-チアジアゾール-５-イ
ル、２-(メチルチオ)-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-アミノ-１,３,４-
チアジアゾール-５-イル、１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラ
ゾール-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エチ-２-イル)-１Ｈ-テトラゾール-
５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシ
メチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-
１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イ
ルのナトリウム塩、２-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１,２,３-トリアゾ
ール-５-イル、１-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、２-メチル-１,２,
３-トリアゾール-５-イル、４-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、ピリド
-２-イル-Ｎ-オキシド、６-メトキシ-２-(ｎ-オキシド)-ピリダジ-３-イル、６-
ヒドロキシピリダジ-３-イル、１-メチルピリド-２-イル、１-メチルピリド-４-
イル、２-ヒドロキシピリミド-４-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオ
キソ-４-メチル-アス-トリアジン-３-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(ホ
ルミルメチル)-５,６-ジオキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-
オキソ-６-ヒドロキシ-アストリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６
-ヒドロキシ-アス-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オ
キソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アストリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５
-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,
５-ジヒドロ-５-オキソ−６-メトキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２
,５-ジヒドロ-５-オキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ
-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２,６-ジメ
チル-アス-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル及び
８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イルが含まれる。
【００２０】 「ヘテロアリール」の別の基には；４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-
チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-
イルのナトリウム塩、１,３,４-チアゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-チア
ゾール-５-イル、１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-
５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エチ-２-イル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル
、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)
-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テ
トラゾール-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナ
トリウム塩、１,２,３-トリアゾール-５-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,
６-ジオキソ-４-メチル-アス-トリアジン-３-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-
４-(２-ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジ
ヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イルのナトリ
ウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン
-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル、及び８-アミノテトラゾ
ロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イルが含まれる。
【００２１】 例えば「低級アルキル」を形成するアルキルのような用語と共に使用される場
合の「低級」という用語は、１〜６の炭素原子を有することを意味する。 「製薬的に許容可能な塩」には、酸及び塩基の付加塩の双方が含まれる。「製
薬的に許容可能な酸付加塩」は、フリーの塩基の生物学的効果と性質を保持し、
生物学的に又は他の形で所望されないものではない塩を意味するものであり、無
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等から生成され、有
機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビ
ン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハク酸
、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン
酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル
酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチ
ル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族(araliphatic)、複
素環式、カルボキシル及びスルホンクラスのものから選択される。 「製薬的に許容可能な塩基付加塩」には、無機塩基、ナトリウム、カリウム、
リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン
、アルミニウムの塩等から誘導されるものが含まれる。特に好ましくは、アンモ
ニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。製薬
的に許容可能な無毒の有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３
級アミン、自然に生じる置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン
及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２
-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン
、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabami
ne)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン
、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、
Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が含まれる。特に好ましい非毒性有機
塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン
、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００２２】 ここで使用される場合の「プロドラッグ」という用語は、製薬的に望ましい特
徴又は特性(例えば、輸送性、生物学的利用能、薬力学等)を亢進し、活性な親ド
ラッグを放出するために生物体内において自発的であれ酵素的であれ生体内変化
を必要とする親ドラッグ分子の誘導体を意味する。 次の定義がここで使用される： ＤＩＰＣ：ジイソプロピルカルボジイミド ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン ＦＭＯＣ：フルオレニルメトキシカルボニル ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド ＨＢＴＵ：２-(Ｈ-ベンゾトリアゾール)-１-イル-１,１,３,３-テトラメチルウ
ロニウム-ヘキサフルオロホスファート ＨＯＢＴ：Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー ＮＭＭ：Ｎ-メチルモルホリン ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＣＭ：ジクロロメタン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＮＭＰ：Ｎ-メチルピロリドン ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
【００２３】 Ｂ．好ましい実施態様 本発明の化合物は次に示す一般構造Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ： [ここで、Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は一般的にも好適にも上述し
たものである] を有する。 本発明の化合物は一又は複数の不斉炭素原子を含有する。従って、化合物はジ
アステリオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物として存在する。上述した
合成は、出発物質又は中間生成物として、ラセマート、ジアステリオマー又はエ
ナンチオマーを使用する。ジアステリオマー性化合物はクロマトグラフィー又は
結晶化法により分離される。同様に、エナンチオマー混合物は、同じ技術又は当
該分野で公知の他の技術を使用して分離される。各不斉炭素原子はＲ又はＳ配置
に存在し、これらの配置の双方が本発明の範囲内である。Ｓ配置を有する化合物
が好ましい。
【００２４】 特に好ましい実施態様において、構造ＩのＸ１は、残りの変数Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｘ ２ 、Ｘ３及びＸ４が上述した任意の定義を有する、Ｃ(Ｏ)ＯＲ、Ｃ(Ｏ)Ｒ、又は
Ｃ(Ｏ)ＳＲ、より好ましくＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂである。Ｘ１基は好ましくは環の結
合点に対してパラ位にあるが、また好ましくはメタ位にあってもよい。ＲａとＲ
ｂは、好ましくはそれらが結合している窒素原子と共同して、０−５のＲ置換基
で置換された５員又は６員のヘテロ環又はヘテロアリール基を形成可能である。
ヘテロ環又はヘテロアリール環系は、好ましくは一つの窒素原子を含むが、該環
系に他の窒素又は酸素原子を含有してもよい。ヘテロ環系は縮合したヘテロ環又
はヘテロアリール環、又はその双方の組合せを含んでいてもよく、該環は置換さ
れていても非置換でもよい。適切な特定のヘテロ環及びヘテロアリール基の代表
例は： である。 特定の実施態様において、Ｘ１は、それが依存するカルボニルと組み合わされ
た場合に、Ｒ置換基と称される以下の表２に示す基の任意の一つである。
【００２５】 Ｒ、Ｒａ及びＲｂは非環式、例えば水素又はアルキル、アリール、ヘテロ環、
ヘテロアリールで、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シ
アノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、アル
キレンジオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低
級アルキルスルフィニル、低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
カノイル、低級アルキルホスホニル、アミノスルホニル低級アルキル、ヒドロキ
シ低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級
アルキル、アルキルチオ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、ヘテ
ロアリールオキシ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ハロ低級
アルキル、アルコキシ低級アルキルからなる群から選択される０−４の置換基で
置換され；場合によっては上述したように置換されたものである。好ましい基は
、置換又は未置換の低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリール低
級アルキルである。このようなＲ、Ｒａ及びＲｂ基の代表例のいくつかを以下に
示す：
【００２６】 特定の実施態様において、Ａは次の構造： [ここで、 Ｂは一又は複数のＲ１置換基で置換されていてもよいシアノアルキル、炭素環
又は複素環であり； ｑは０−３であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、アルキル、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、尿素、シアノ、チオ、アルキル
チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、
アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスル
フィニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、アリール
スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、
シクロアルカノイルアミノ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、又はアル
キルホスホニルであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、ヒドロキシ、
カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、ニトロ、オキソ、シ
アノ、炭素環、ヘテロ環、ヘテロアリール、低級アルキルチオ、低級アルコキシ
、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルフィニル、
低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、アリール、アロ
イル、ヘテロ環カルボニル、ハロゲン及び低級アルキルホスホニルからなる群か
ら選択される０−３の置換基で置換されており；又はＲ１ないしＲ５の２つが共
同して炭素環又はヘテロ環を形成する］ を有する。好ましい実施態様において、Ａは次の基： [ここで好ましくは、Ｒ１、Ｒ５又はＲ１及びＲ５の双方が水素ではない]である
。つまり、好ましいＡ基はオルト置換されたベンゾイル基である。特に好ましい
オルト置換基は、クロロ、ブロモ、アミノ及びヒドロキシである。Ｒ１及び／又
はＲ５に加えて、ベンゾイルのフェニル環は、好ましくはＲ２、Ｒ３又はＲ４に
１又は２の付加的な置換基を有する。好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ には、それぞれ置換されていても未置換であってもよい、ニトロ、ハロゲン(Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ)、アミノ、アリール、低級アルキル、低級アルキルチオ、低
級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル
スルホニル、低級アルカノイル、及び低級アルキルホスホニルが含まれる。代表
例のいくつかには： が含まれる。 特定の実施態様において、ＡはＲ'置換基と称される以下の表２に示す基の任
意の一つである。
【００２７】 Ｙは、好ましくはＯＨ、又はエステル、又はその製薬的に許容可能なカルボン
酸塩である。好ましいエステルは、置換又は未置換のアルキル、アルケニル、ア
リール、及びアリールアルキルエステルである。 Ｚは好ましくは水素である。 好ましいＸ２、Ｘ３及びＸ４には、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルア
ミノ、及びアルキルカルボニルアミノが含まれ、アルキル基は置換されていても
未置換であってもよい。構造Ｉを有する化合物の場合は、Ｘ２及びＸ３はより好
ましくは水素である。構造ＩＩを有する化合物の場合は、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は
より好ましくは水素である。
【００２８】 他の実施態様において、構造Ｉを有する好ましい化合物は、Ｓ配置、ＯＸ１基
がフェニル環の４位にあり、Ｚが水素であり、Ｘ１がＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂであり、
ＹがＯＨであるか、又はその塩又はプロドラッグであるものである。 他の実施態様において、構造Ｉを有する好ましい化合物は、Ｓ配置、ＯＸ１基
がフェニル環の４位にあり、Ｚが水素であり、Ｘ１がＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂであり、
ＹがＯＨであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ２及びＸ３が全て水素であるか、又はその塩又
はプロドラッグであるものである。 他の実施態様において、構造Ｉを有する好ましい化合物は、Ｓ配置、ＯＸ１基
がフェニル環の４位にあり、Ｚが水素であり、Ｘ１がＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂであり、
ＹがＯＨであり、Ｒａ及びＲｂがそれらが結合している窒素原子と共同して、置
換又は未置換で５員又は６員の複素環又はヘテロ芳香族環を形成し；Ｒ３、Ｒ５ 、Ｘ２及びＸ３が全て水素であるか、又はその塩又はプロドラッグであるもので
ある。 他の実施態様において、構造Ｉを有する好ましい化合物は、Ｓ配置、ＯＸ１基
がフェニル環の４位にあり、Ｚが水素であり、Ｘ１がＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂであり、
ＹがＯＨであり、Ｒａ及びＲｂがそれらが結合している窒素原子と共同して、置
換又は未置換で２つまでの付加的な窒素原子、酸素原子又はそれらの組合せを有
する５員又は６員の複素環を形成し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ２及びＸ３が
全て水素であるか、又はその塩又はプロドラッグであるものである。
【００２９】 他の実施態様において、構造Ｉを有する好ましい化合物は、Ｓ配置、ＯＸ１基
がフェニル環の４位にあり、Ｚが水素であり、Ｘ１がＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂであり、
ＹがＯＨであり、Ｒａ及びＲｂがそれらが結合している窒素原子と共同して、未
置換で５員又は６員の複素環、又は１-３の低級アルコキシ、低級アルキルアミ
ノ、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキレンジオキシ、低級
アルキルチオ、低級アルケニル、低級シアノアルキル、フェニル、フェノキシ又
はハロ基で置換されたこのような環を形成し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ２及
びＸ３が全て水素であるか、又はその塩又はプロドラッグであるものである。 他の実施態様において、構造Ｉを有する好ましい化合物は、Ｓ配置、ＯＸ１基
がフェニル環の４位にあり、Ｚが水素であり、Ｘ１がＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂであり、
ＹがＯＨであり、Ｒａ及びＲｂが独立して、置換又は未置換のアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、ヘテロ
アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｘ２及びＸ ３ が全て水素であるか、又はその塩又はプロドラッグであるものである。 他の実施態様において、構造Ｉを有する好ましい化合物は、Ｓ配置、ＯＸ１基
がフェニル環の４位にあり、Ｚが水素であり、Ｘ１がＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂであり、
ＹがＯＨであり、Ｒａ及びＲｂが独立して、置換又は未置換のアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、ヘテロ
アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｘ２及びＸ３が全て水素であるか、又はその塩又はプロドラッグであるもので
ある。
【００３０】 Ｃ．用途 本発明の化合物は、細胞表面にＶＣＡＭ-１及び／又はＭＡｄＣＡＭを発現す
る細胞に対する、リンパ球、好酸球、好塩基球及び単球のアルファ４ベータ１及
びアルファ４ベータ７の結合を阻害する。本発明の阻害化合物は、阻害量の本発
明の化合物に上皮細胞又は白血球を接触させることにより、細胞表面上のＶＣＡ
Ｍ-１及び／又はＭＡｄＣＡＭを担持する上皮細胞と、表面上のアルファ４ベー
タ１及び／又はアルファ４ベータ７を担持する白血球との相互作用を防止するの
に有用である。本化合物は、ＶＣＡＭ-１リガンド及び／又はＭＡｄＣＡＭリガ
ンドへのアルファ４ベータ７及び／又はアルファ４ベータ７インテグリンの結合
に拮抗する化合物の阻害効果を測定するアッセイに有用である。阻害化合物は小
分子、タンパク質又はペプチド又は抗体であってよい。インビトロアッセイでは
、リガンド又はインテグリンは、例えば国際公開第9820110号、国際公開第94133
12号、国際公開第9624673号、国際公開第9806248号、国際公開第9936393号、及
び国際公開第9910312号に記載された公知の方法を使用し、マイクロタイタープ
レート等の表面に直接又は間接的に結合させてもよい。次に、結合対の他のメン
バー、例えばインテグリン又はリガンドが(又はその表面において同様に発現す
る細胞)、それぞれ、表面結合メンバーに加えられ、試験分子の阻害効果が測定
される。本発明の化合物の阻害効果はこの種のアッセイで測定することもできる
。
【００３１】 それぞれのリガンドに対するインテグリンの結合性は、ＶＣＡＭ-１又はＭＡ
ｄＣＡＭを発現する上皮細胞で内側が覆われた組織の白血球浸潤に関連した炎症
状態に関与していることが知られている。このような組織には、胃腸管、皮膚、
尿管、気道及び関節滑液組織が含まれる。本発明の化合物は、このような結合が
疾患の原因又は疾患の徴候として関連している疾患の治療に有用である。望まな
い疾患の徴候は、典型的には、内皮細胞表面におけるＶＣＡＭ-１及び／又はＭ
ＡｄＣＡＭの発現が増加又はアップレギュレーションされた場合に、炎症誘発性
媒介物を放出する細胞接着及び／又は細胞活性化から生じうる。本発明の化合物
の投与により治療可能で、炎症の徴候を低減可能な種々の病状には、リウマチ様
関節炎、喘息、乾癬、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、嚢炎及びクローン病を含む
炎症性腸疾患、セリアック病、非熱帯性スプルー、移植片対宿主疾患、膵炎、イ
ンシュリン依存性真正糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管周囲炎、慢性副鼻腔炎、慢
性気管支炎、間質性肺炎、膠原病、湿疹、及び全身性エリテマトーデスが含まれ
る。本発明の化合物はインテグリン／リガンド結合を阻害することにより、これ
らの疾患及び状態を治療するのに有用である。
【００３２】 本発明の化合物は、以下のようにして、レセプターが入ったプレートに連続し
た希釈液のサンプルを添加することで、アルファ４ベータ７／ＭＡｄＣＡＭ-１
又はアルファ４ベータ１／ＶＣＡＭ-１の結合性相互作用をブロックする能力を
アッセイすることができる。９６-ウェルプレートを、マウス抗ヒトアルファ４(
31470D、PharMingen, San Diego, CA)で被覆する。プレートをデカントし、０．
５％ＢＳＡでブロックする。洗浄後、アルファ４ベータ７又はアルファ４ベータ
１を添加し、続いて室温で２時間インキュベートする。プレートを洗浄し、小分
子アンタゴニストのサンプルを、室温で２時間、ＭＡｄＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰ
又はＶＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰが入ったプレートに添加する。さらなる洗浄後、
テトラメチルベンジジンを添加して、結合したＭＡｄＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰ又
はＶＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰを検出し(TMB, Kirkegaard & Perry, Gaithersberg,
MD)、続いて生成物の吸光度を検出する。 あるいは、本化合物は、例えば国際公開第99/10312号(実施例179-180)及び国
際公開第99/36393号(RPMI-CS-1細胞接着アッセイ)；Cardarelliら., 1994, J. B
iol. Chem., 269：18668-18673；及びVineyら, J. Immunol., 1996, 157：2488-
2497(細胞接着アッセイ)に記載されているような任意の公知のタンパク質-タン
パク質又は細胞ベースアッセイ法を使用してアッセイすることができる。 例えば、９６-ウェルELISAプレートを、２μｇ／ｍｌの抗ヒトＣＤ４９ｄ、(3
1470D, PharMingen, San Diego, CA)が入ったリン酸緩衝食塩水で４℃で一晩被
覆する。プレートをデカントし、アッセイ用バッファー(５０ｍＭのトリス-ＨＣ
ｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０５％のTw
een-20及び０．５％のＢＳＡ)を用いて、ゆっくりと振揺しながら１時間、室温
でブロックする。プレートを３回洗浄(５０ｍＭのトリス-ＨＣｌ、ｐＨ７．５、
１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０５％のTween-20)し、アッ
セイ用バッファーに２μｇ／ｍｌの所望のインテグリン(Genentech, Inc.)を添
加し、続いてゆっくりと振揺しながら２時間、室温でインキュベートする。３回
洗浄した後、５０μｌの小分子アンタゴニストのサンプル(１００％のＤＭＳＯ
中１０ｍＭの原液からの連続希釈)を、アッセイ用バッファーに１μｇ／ｍｌの
ＭＡｄＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰ又はＶＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰ(Genentech, Inc.)
が入ったものを５０μｌ含有するプレートに添加する。ゆっくりと振揺しながら
、プレートを室温で２時間インキュベートし、続いて６回洗浄する。結合したＭ
ＡｄＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰ又はＶＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰを１０分間、ペルオキ
シダーゼ基質、３,３',５,５',テトラメチルベンジジン(TMB, Kirkegaard & Per
ry, Gaithersberg, MD)を添加することにより検出し、続いて１Ｍのリン酸を添
加して反応を停止させる。４５０ｎｍにおける溶液の吸光度をプレートリーダー
で読みとる。
【００３３】 本発明の化合物で治療可能な多くの疾患及び状態用の適切な動物モデルが存在
する。特定の疾患におけるこれらの化合物の効力及び所望の投与量の付加的な確
認は、これらの確立されたモデルを使用してアッセイすることができる。例えば
、喘息(Laberge, Sら., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, 151：822-829
)、リウマチ様関節炎(RA；Barbadillo, C.ら., Springer Semin. Immunopathol.
, 1995, 16：375-379)、大腸炎(Vineyら, J. Immunol., 1996, 157：2488-2497)
及び炎症性腸疾患(IBD；Podalski, D.K., N. Eng. J. Med., 1991, 325：928-93
7；Powrie, F.ら, Ther. Immunol., 1995, 2：115-123)等の慢性の炎症性疾患の
動物モデルが、本発明の化合物の活性を実証し、投与量及び効力の研究を行うた
めに使用されうる。
【００３４】 また本発明は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体又は賦形剤を含有す
る製薬用組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するための本
発明の化合物の使用方法を含む。典型的には、本発明の方法に使用される阻害剤
は、周囲温度、適切なｐＨ、所望する純度において、生理学的に許容可能な担体
、すなわちガレノス投与形態に使用される用量及び濃度でレシピエントに対して
非毒性である担体と混合することにより調製される。製剤のｐＨは主として化合
物の特定の用途と濃度に依存するが、好ましくは、約３から約８の間のどこかの
範囲である。ｐＨ５の酢酸バッファーでの製剤は適切な実施態様である。 ここで使用される阻害化合物は、好ましくは滅菌されている。通常、化合物は
固体組成物として保管されるであろうが、凍結乾燥製剤又は水溶液も許容できる
。
【００３５】 本発明の化合物は、良好な医療行為に矛盾することのない様式で処方され、投
薬され、投与されるであろう。この文脈において考慮される要因には、治療され
る特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的状態、疾病の原
因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因
が含まれる。投与される化合物の「有効量」はこのような考慮によって左右され
、アルファ４媒介性疾患の防止、改善、又は治療に必要な最小量である。このよ
うな量は、好ましくは、宿主に対して毒性があるか、又は宿主を重度の感染に対
して有意に過敏にする量より低い量とされる。 一般的な提案として、投薬当たり非経口的に投与される阻害剤の当初の製薬的
有効量は、１日当たり患者の体重当たり約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ、好まし
くは約０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な当
初の範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。経口単位投与形態、例えば錠
剤及びカプセルは、本発明の化合物を好ましくは約２５から約１０００ｍｇ含有
する。
【００３６】 本発明の化合物は、経口、局所、非経口、皮下、腹膜内、肺内、及び鼻孔内、
局部的免疫抑制治療が所望されている場合は障害内部への投与を含む、任意の適
切な手段により投与される。非経口的注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜
内、又は皮下投与が含まれる。 適切な経口投与形態の例は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又
は５００ｍｇの本発明の化合物と、約９０−３０ｍｇの無水ラクトース、約５−
４０ｍｇのクロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム、約５−３０ｍｇの
ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)Ｋ３０、及び約１−１０ｍｇのステアリン酸マグ
ネシウムを混合して含有する錠剤である。パウダー状の成分をまず最初に混合し
、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、粒化し、ステアリン
酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧密化する。エ
アゾール製剤は、リン酸バッファー等の適切なバッファー溶液に、例えば５−４
００ｍｇの本発明の化合物を溶解し、所望するならば、塩類、例えば塩化ナトリ
ウム等の強壮剤を添加することにより調製することができる。典型的には、溶液
は、例えば０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過され、不純物及び汚染物
が除去される。
【００３７】 Ｄ．製造方法 アシルチロシン化合物(Ｉ)の合成 Ｉ．固相合成法： 本発明の化合物は、公知の化学反応を使用し、以下に示す方法に従って、チロ
シン及びチロシン誘導体から調製される。 この方法において、チロシン又はその誘導体のアミノ基は、Ｈａｌがハロゲン
、好ましくはＣｌ又はＢｒである式ＺＣ(Ｏ)Ｈａｌのアシルハロゲン化物、又は
式ＺＣ(Ｏ)ＯＣ(Ｏ)Ｚのアシル無水物と反応させられて、アミノ窒素原子をアシ
ル化する。典型的には、反応条件は適切な溶媒中の希塩基性、例えば水／ＴＨＦ
に重炭酸塩が入ったものである。他の適切な穏和な塩基及び溶媒／溶媒混合物は
、有機合成の当業者には直ちに明らかであろう。数多くの出発チロシン誘導体が
市販されているか、又は標準的な化学反応を使用して容易に合成することができ
る。本発明の範囲に入る化合物の合成例を以下に示す。 この反応式において、Ｒはその反応条件下で反応しない任意の適切な基である。
適切なＲ基の例には、置換又は未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アリ
ールアルキル等が含まれる。本発明のさらなる化合物は、次に、活性化カルボニ
ルでフェニルヒドロキシ基をアシル化し、以下のようにカルバマート、カルボナ
ート又はチオカルバマートを形成させることにより、調製することができる。
【００３８】 固相反応化学は、本発明の化合物を合成するための簡便な方法を提供する。Ｆ
ＭＯＣ-又はＢＯＣ-保護されたアミノ酸及びその誘導体は容易に入手可能であり
、本発明の化合物の合成における出発物質として使用することができる。保護さ
れたアミノ酸は、最初に、利用可能なカップリング基、例えば利用可能なヒドロ
キシを有する合成樹脂(例えばベンジルオキシ樹脂ビーズ)に結合させる。カップ
リングは、固体支持体にアミノ酸を結合させるために、公知の化学反応、例えば
ＤＩＰＣ又はＤＭＡＰを使用する縮合反応を使用することにより達成される。任
意の公知のカップリング反応及び樹脂表面を使用することができる。次に、例え
ば弱塩基、例えばピペリジン又は他の適切な塩基を使用することで、アミノ窒素
を脱保護する。ついで、遊離のアミノ基を活性化エステル、例えば適切な安息香
酸のＨＢＴＵ又はＨＯＢＴエステルと反応させ、所望のＡ基を形成させることが
できる。その結果得られたヒドロキシ化合物は本発明の範囲に入るものである。
【００３９】 さらなる化合物は、公知の化学的手法を使用し、ヒドロキシ基をさらに反応さ
せて、エステル、カルバマート、カルボナート等を形成させることにより、調製
することができる。例えば、ヒドロキシ化合物はカルボニルシントン、例えばホ
スゲン、カルボニルジイミダゾール又はｐ-ニトロフェニルホルマート、続いて
環状アミンを含む第１級又は第２級アミンと反応させて、以下の反応式に示すカ
ルバマートを生成させる。 この反応式において、ａ＝ＤＩＰＣｃａｔ．／ＤＭＡＰ；ｂ＝２０％ピペリジン
／ＤＭＡ又はＤＭＦ；ｃ＝置換された安息香酸／ＨＢＴＵ又は他のアミドカップ
リング剤／ＴＥＡ又は他の弱塩基；ｄ＝第１級又は第２級アミン；ｅ＝ＴＦＡ／
トリエチルシラン、等。
【００４０】 構造Ｉの化合物は、典型的には上に示したようなｐ-アルコキシベンジルアル
コール樹脂(Advanced Chemtech, USA)上での固相合成法によって手作業で合成し
た。商業的に入手可能なＦＭＯＣ保護チロシン又は他のチロシン類似物(Ｘ２／
Ｘ３)をBACHEM Ca., Advanced ChemTech U.S.A., 又はCalbiochem Corp.(Ca.)か
ら購入した。典型的には、１ｍｍｏｌのＦＭＯＣ-チロシン(又はチロシン類似物
)を、５０ｍＬのジクロロメタンに１ｇのｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂
が入ったものに添加した。ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＰＣ、１ｍｍｏ
ｌ)を触媒性ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ、０．１ｍｍｏｌ)に添加し、結
果として得られた混合物を２０℃で４時間、窒素下で撹拌した。ついで、樹脂を
ジクロロメタン及びジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)で洗浄し、ＤＭＡに２０％の
ピペリジンが入ったものと１５分間混合して、ＦＭＯＣ基を除去した。ついで樹
脂をＤＭＡで３回洗浄し、過度のピペリジンを除去した。
【００４１】 オルト-クロロ安息香酸(２ｍｍｏｌ)又は他の置換された安息香酸を、２０ｍ
ＬのＤＭＡにＨＢＴＵ(２ｍｍｏｌ)又は他の適切な活性剤が入ったものと混合し
、予め洗浄しておいた樹脂を添加した。Ｎ-メチルモルホリン又はトリエチルア
ミン(４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物に３０分間窒素を散布した。樹脂をジクロロ
メタンで洗浄し、２ｍｍｏｌのｐ-ニトロフェニルクロロホルマート(ホスゲン又
はカルボニルジイミダゾールを使用することができる)及び０．０５ｍｍｏｌの
ＤＭＡＰ、２０ｍＬのＤＭＡで１時間処理した。過度の試薬を洗浄して除去し、
２０ｍＬのジクロロメタンに２ｍｍｏｌのモルホリン又は他の置換されたアミン
ＲａＲｂ-ＮＨが入ったものを添加した。混合物を室温で一晩スパージし、ジク
ロロメタンで洗浄した。 ５％のトリエチルシランを含有するＴＦＡによる処理を１時間行ったところ、
粗生成物が生成した。粗物質を、２：１のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ１００ｍＬと共に
５分撹拌することにより樹脂から抽出し、濾過して樹脂を除去した。粗濾液を凍
結乾燥し、分取用逆相Ｃ１８ＨＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、０．１％ＴＦ
Ａ)により精製し、精製物質を得た。純粋な分画(分析用ＨＰＬＣにより＞９８％
純粋)を、エレクトロスプレーイオン化質量分析(Sciex API100)及びプロトンＮ
ＭＲにより特徴付け、所定の乾燥度になるまで凍結乾燥し、生物学的アッセイの
すぐ前に１０ｍＭのＤＭＳＯに再懸濁させた。０．５ｍＭから出発した連続希釈
ペプチドをＥＬＩＳＡフォーマットアッセイに滴定し、各化合物のＩＣ５０を測
定した。
【００４２】 ＩＩ．液相合成法： あるいは、一般構造Ｉを有する阻害剤は、商業的に入手可能な(Ｌ)-チロシン
又はＹ及び／又はＸ２／Ｘ３に置換基を有するチロシン類似物から出発して、液
相化学によって３つの工程により合成することができる。Ｉ型類似物の一般的な
合成法を以下に示す。この種の合成法はスケールアップとエステルプロドラッグ
の導入に適している。 典型的には、１００ｍｍｏｌの(Ｌ)-チロシン又は同様のチロシン類似物を５
００ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(１：１)に溶解し、３００ｍｍｏｌの重炭酸ナトリウ
ム、続いて１１０ｍｍｏｌ(１．１当量)の適切な塩化ベンゾイル又は一般構造Ｚ
-ＣＯＣｌの無水物を添加する。溶液を室温で１時間撹拌する。混合物をロータ
リーエバポレーターにより濃縮し、１ＮのＨＣｌによりｐＨ＜３まで酸性化する
。酸性化した溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、所定
の乾燥度になるまで蒸発させる。酢酸エチル／ヘキサンから粗物質を結晶化させ
ると、分析ＨＰＬＣにより測定して純粋な化合物が生成される(平均収率；７５
ｍｍｏｌ又は７５％)。 適切な塩化ベンゾイル又は無水物が入手できない場合は、対応する置換安息香
酸(１００ｍｍｏｌ)を、ＨＢＴＵ又は他のアミドカップリング試薬と組み合わせ
て使用する。この経路を使用するならば、１００ｍｍｏｌの(Ｌ)-チロシン又は
同様のチロシン類似物を２５０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させる。別の
容器において、ＤＭＦに適切な安息香酸(１１０ｍｍｏｌ)が入ったものを、１１
０ｍｍｏｌのＨＢＴＵ又は他のアミドカップリング剤、及び３００ｍｍｏｌのト
リエチルアミン又は他の弱塩基(ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡ等)と混合する。混合物を１
０分間放置し、次に一回でチロシンを添加する。室温で１時間撹拌した後、反応
混合物を高真空下で濃縮し、酢酸エチルに再懸濁させる。懸濁液を１ＮのＨＣｌ
、水、飽和したＮａＣｌで洗浄し、所定の乾燥度になるまで蒸発させる。結晶化
により純粋な化合物が生成される(平均収率；６６ｍｍｏｌ又は６６％)。
【００４３】 精製物２(５０ｍｍｏｌ)を４００ｍＬのＴＨＦに溶解し、１００ｍｍｏｌのＴ
ＥＡ(又は他の塩基)、続いて５０ｍｍｏｌのｐ-ニトロフェニルクロロホルマー
ト(ホスゲン又はカルボニルジイミダゾールを使用することもできる)を添加する
。反応物を室温で１時間撹拌し、濾過し、濾液を所定の乾燥度になるまで蒸発さ
せると、酢酸エチル／ヘキサンによる結晶化により単離でき、又は次の工程で直
接使用することのできる粗化合物が生成される。ホスゲン又はＣＤＩがｐ-ニト
ロフェニルクロロホルマートの代わりに使用されるならば、この段階での単離は
選択されず、適切なアミンＲａＲｂ-ＮＨが、ｐ-ニトロフェニルクロロホルマー
トの添加３０分後に上述した反応物に添加される。 ｐ-ニトロフェニルカルボナート(１０ｍｍｏｌを１００ｍｌのＴＨＦに溶解し
、１５ｍｍｏｌの適切なアミンＲａＲｂ-ＮＨを添加し、反応物を室温で一晩撹
拌する。溶媒を蒸発させ、生じた残渣をヘキサンで滴定し、副産物を除去する。
結晶化により所望のＯ-カルバモイル-Ｎ-アシルチロシン阻害剤が生成される。
【００４４】 ビフェニルアラニン化合物(ＩＩ)の合成 構造ＩＩのビフェニル化合物は、以下に示すようにして、置換又は未置換のハ
ロフェニルアラニン化合物から出発して合成することができる。保護されたアミ
ノ酸出発物質は、上述したような樹脂、又は公知の樹脂／当該分野で公知のカッ
プリング反応系を使用してカップリングさせることができる。次に、ハロアミノ
酸を置換又は未置換のフェニルボロン酸と反応させてビフェニル環系を調製する
ことができる。所望するならば、フェニル環の一つの置換基を、公知の化学反応
を使用して、さらに反応させてもよい。例えば、窒素原子を有する置換基を、ア
ミド、カルバマート等を提供するように、さらに改変することもできる。ヒドロ
キシ又はカルボキシ基を有する置換基はエステル、カルボナート等に転換するこ
とができる。 本発明の化合物を調製するための代表的な合成手順を以下に示し、上述した反
応方法に言及する。
【００４５】 ハロ-Ｎ-ＦＭＯＣ-Ｐｈｅ１(１０ｍｍｏｌ)を、撹拌のためにＮ２ガスをバブ
リングしつつ、ペプチド合成フラスコ中でワング(Wang)樹脂(８ｍｍｏｌ)と共に
８０ｍＬのＤＣＭを懸濁する。ＤＩＰＣを０．２５Ｍ濃度になるまで、続いてＤ
ＭＡＰ(１ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を１６時間バブリングする。樹脂を洗浄(
ＤＭＦ、メタノール及びＤＣＭを交互に用いて３ｘ８０ｍＬ)した後、樹脂を１
時間ＮＭＰ中８０ｍＬの２５％ピペリジンで処理し、もう一度洗浄サイクルにか
ける。０．２５Ｍの２-クロロ安息香酸、ＨＯＢＴ、ＨＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの
ＮＭＰ溶液を、樹脂２に添加する前に０．５時間撹拌する。１６時間バブリング
して反応させ、上述したようにして洗浄する。１００ｍｇの樹脂をArgonaut Que
st210パラレル合成機器の反応容器に移し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２触媒を含有
する脱気されたＮＭＰ３ｍＬ中に、ＤＩＰＥＡとボロン酸０．２５Ｍと共に懸濁
させる。反応物を磁気的に撹拌し、８０℃まで１６時間加熱した。樹脂３を洗浄
した(ＤＭＦ、メタノール及びＤＣＭを交互に用いて３ｘ５ｍＬ)。先の工程にお
いて、ホルミル置換されたボロン酸を使用した場合、２ｍＬの２％ＡｃＯＨ／Ｎ
ＭＰ中で０．５Ｍアミンで樹脂を膨張させた。１時間の撹拌後、ＮＭＰ中０．５
ＭのＮａ(ＯＡｃ)３ＢＨ２ｍＬを添加し、続いて１６時間撹拌した。前のように
して樹脂３又は４を洗浄した後、５％のＤＣＭと２％のトリエチルシランを含有
するＴＦＡ２ｍＬを添加し、続いて１時間撹拌し濾過した。樹脂を１ｍＬのＤＣ
Ｍで洗浄し、最初の濾液と組合せた。還元性アミノ化及びＴＦＡ脱ブロックを、
ポリプロピレン４８ウェル反応ブロックで行った。ＴＦＡを真空遠心分離又は窒
素ガス流のいずれかで蒸発させたところ、生成物５を含有する粗油が２０ｍｇ得
られ、これをＨＰＬＣで精製し、エレクトロスプレー質量分析により確認した。
【００４６】 第１級アミンを使用する場合には、標準的な方法を使用して化合物４をさらに
反応させ、以下に示すようにスルホンアミド６、アミド及びカルバマート７、及
び二置換されたアミン８を調製することができる。 フリーのアルファカルボン酸を、当該分野でよく知られている反応を使用して
エステル又はアミドに転換してもよい。例えば、フリーのカルボキシル基を、よ
く知られている反応及び試薬を使用し、酸の存在下で適切なアルコールと反応さ
せて、カルボキシル基をエステル化することもできる。同様に、アミドは、公知
の方法を使用し、アミンとカルボン酸を反応させ、縮合により生成される水を除
去することにより生成される。エステル化の反応例を以下に示す。
【００４７】 また、本発明の範囲に含まれるものは、上述した化合物のプロドラッグである
。適切なプロドラッグには、生理学的条件下で親化合物を生成するために例えば
加水分解されて遊離される公知のアミノ保護-及びカルボキシ保護基が含まれる
。好ましいクラスのプロドラッグは、上述のように、Ｐ１及びＰ２が同一か又は
異なっており、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロ低級アルキル
又はアリールである式-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＰ１Ｐ２-ハロアルキルを有する基、又はＷ
が一価又は二価の基であるアシルオキシアルキルアルコキシカルボニル(-ＣＯ-
Ｏ-Ｗ-Ｏ-ＣＯ-Ｗ)基、アルコキシカルボニル(-ＣＯ-ＯＷ)、アルキルカルボニ
ル(-ＣＯ-Ｗ)基、ヒドロキシ(ＯＨ)基で、アミノ、アミジノ、アミノアルキレン
アミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基の窒素原子が置換された化合
物である。好ましくは、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子の
一つである。これらのプロドラッグ化合物は上述した本発明の化合物と、活性化
アシル化合物とを反応させ、本発明の化合物の窒素原子を活性化アシル化合物の
カルボニルに結合させることで調製される。適切な活性化カルボニル化合物はカ
ルボニル炭素に結合する良好な脱離基を有しており、アシルハロゲン化物、アシ
ルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特にアシルフェノキシ
ド、例えばｐ-ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロ
フェノキシアシル、及びデフルオロフェノキシアシルを含む。反応は一般的に発
熱反応で、例えば−７８から約５０℃の低い温度にて、不活性溶媒中で行われる
。反応は通常は無機塩基、例えば炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、又は有機
塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン等を含むアミンの存在下で行われる。
プロドラッグの調製方法の一つは１９９７年４月１５日に出願された米国特許出
願第08/843,369号に記載されており、その内容は出典を明示してその全体がここ
に取り込まれる。
【００４８】 実施例 本発明は次の実施例を参照することにより、さらに十分なる理解がなされるで
あろう。しかし、実施例は本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。全
ての特許及び引用文献は、出典を明示してその全体がここに取り込まれる。 上述した方法を使用して、特定の代表的な化合物を調製し、阻害結合活性をア
ッセイし、以下の表１に示す。このアッセイの結果において、ＡはＩＣ５０値が
１．０マイクロモルを越えることを表し、ＢはＩＣ５０値が１．０マイクロモル
未満であることを表す。
【００４９】 次の表２はさらに調製されアッセイされた化合物を示しており、それぞれに、
上述した方法を使用して１．０マイクロモル未満のＩＣ５０値を示す阻害結合活
性が見出された。
【００５０】 次の表はさらに調製されアッセイされた化合物を示しており、それぞれに、上
述した方法を使用して１．０マイクロモルを越えるＩＣ５０値を示す阻害結合活
性が見出された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/402 Ａ６１Ｋ 31/402 ４Ｃ０３７ 31/423 31/423 ４Ｃ０５４ 31/438 31/438 ４Ｃ０５５ 31/44 31/44 ４Ｃ０５６ 31/4439 31/4439 ４Ｃ０６３ 31/4458 31/4458 ４Ｃ０６５ 31/4462 31/4462 ４Ｃ０６９ 31/4465 31/4465 ４Ｃ０８６ 31/45 31/45 ４Ｃ２０６ 31/454 31/454 ４Ｈ００６ 31/47 31/47 31/472 31/472 31/495 31/495 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 1/16 1/16 1/18 1/18 3/10 3/10 5/50 5/50 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 15/14 15/14 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 235/38 Ｃ０７Ｃ 235/38 237/06 237/06 237/20 237/20 271/22 271/22 271/44 271/44 271/46 271/46 271/48 271/48 271/50 271/50 271/54 271/54 271/56 271/56 271/58 271/58 271/66 271/66 311/06 311/06 311/09 311/09 311/53 311/53 323/43 323/43 323/59 323/59 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 207/22 207/22 207/325 207/325 211/46 211/46 211/60 211/60 211/62 211/62 211/78 211/78 213/75 213/75 215/36 215/36 217/06 217/06 231/16 231/16 235/06 235/06 241/04 241/04 249/18 ５０１ 249/18 ５０１ 263/58 263/58 277/56 277/56 295/20 295/20 Ａ Ｚ 307/68 307/68 317/58 317/58 333/20 333/20 333/38 333/38 333/40 333/40 333/70 333/70 333/72 333/72 401/04 401/04 417/04 417/04 471/10 １０３ 471/10 １０３ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジャクソン，デイビッド，ワイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94066， サン ブルノ，クレアモント ドライブ 1360 (72)発明者 サイレス，フレデリック，シー． アメリカ合衆国 ジョージア 30088，ス トーン マウンテン，トゥリーヒルズ パ ークウェイ 301 (72)発明者 サザーリン，ダニエル，ピー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94070， サン カルロス，エルム ストリート 280，アパートメント ５ Ｆターム(参考） 4C022 CA02 4C023 CA01 HA04 4C031 HA01 4C033 AD03 AD17 AD20 4C034 AC10 4C037 MA02 4C054 AA02 CC03 CC09 DD01 DD32 EE01 EE04 EE33 FF01 FF23 FF24 FF32 4C055 AA01 BA02 BA53 BB11 CA02 CA06 DA01 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03 CA15 CC01 CD03 4C063 AA01 BB01 BB02 CC26 CC62 DD10 DD12 EE01 4C065 AA16 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL04 PP03 4C069 AA20 AB03 AC05 BB12 BB18 BD02 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 BC05 BC06 BC07 BC17 BC21 BC28 BC30 BC39 BC50 BC70 BC73 BC82 CB05 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA34 ZA59 ZA66 ZA75 ZA89 ZA96 ZB07 ZB08 ZB11 ZB15 ZC02 ZC03 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 FA53 HA24 MA01 MA04 MA13 MA14 NA14 ZA01 ZA34 ZA59 ZA66 ZA75 ZA89 ZA96 ZB07 ZB08 ZB11 ZB15 ZC02 ZC03 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB20 AB25 AB26 AB27 BJ50 BM30 BM72 BN30 BS10 BT16 BU32 BU36 BU46 BV25 BV72 RA06 RA08 RA10 RA12 RA16 RA22 RA50 RA52 TA04 TB52 TC34

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ： [上式中： ＺはＨ又は低級アルキルであり； Ａは次の構造： を有し、 ここで、 Ｂは一又は複数のＲ１置換基で置換されていてもよいシアノアルキル、炭素環
    又はヘテロ環であり； ｑは０−３であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、アルキル、アミノ
    、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、尿素、シアノ、チオ、アルキル
    チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、
    アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスル
    フィニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、アリール
    スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、
    シクロアルカノイルアミノ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、又はアル
    キルホスホニルであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、ヒドロキシ、
    カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、ニトロ、オキソ、シ
    アノ、炭素環、ヘテロ環、ヘテロアリール、低級アルキルチオ、低級アルコキシ
    、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルフィニル、
    低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、アリール、アロ
    イル、ヘテロ環カルボニル、ハロゲン及び低級アルキルホスホニルからなる群か
    ら選択される０−３の置換基で置換されており；又はＲ１からＲ５の２つが共同
    して炭素環又はヘテロ環を形成し； ＹはＨ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミ
    ノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ
    、ヘテロ環又はヘテロアリールアルキルであり、上述したそれぞれは置換されて
    いても未置換であってもよく； Ｘ１はＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ(Ｏ)Ｒ、又はＣ(Ｏ)ＳＲであり
    、ここでＲ、Ｒａ及びＲｂは、個々に、水素又はアルキル、アルコキシ、アリー
    ル、ヘテロ環、ヘテロアリールで、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ
    ル、ニトロ、シアノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリー
    ルオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アリールオキシカルボニル、アラル
    キルオキシカルボニル、アルキレンジオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級
    アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルチオ、低級アルコキ
    シ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級スルホニル、低級ア
    ルキルスルホニル、低級アルカノイル、低級アルキルホスホニル、アミノスルホ
    ニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキ
    ル、アルキルスルホニル低級アルキル、アルキルチオ低級アルキル、ヘテロアリ
    ールチオ低級アルキル、ヘテロアリールオキシ低級アルキル、ヘテロアリールア
    ミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、及びアルコキシ低級アルキルからなる群
    から選択される０−４の置換基で置換されるものであり；ここで前記ヘテロ環、
    ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、アラルキル、アラルキ
    ルオキシ、アリールオキシカルボニル及びアラルキルオキシカルボニルはハロゲ
    ン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル及びアル
    コキシで置換されていてもよく；またここでＲａ及びＲｂはそれらが結合してい
    る窒素原子と共同して、０−５のＲ又はＲｄ置換基で置換されたヘテロ環又はヘ
    テロアリール基を形成可能であり；ここでＲｄは次の構造： を有するもので、 ここでＸ'はＣ(Ｏ)ＮＲａ、Ｃ(Ｏ)又は原子手からなる群から選択される二価
    の結合手であり； Ｘ２及びＸ３はそれぞれ互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
    ノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、又は置換又は未置換のアルキル、アリール
    、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルキレ
    ンジオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルケニルカルボニルアミノ
    、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、低級アルコ
    キシカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノ
    カルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、低級アルケニル
    、低級アルキニル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、
    低級アルキルスルフィニル、低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級ア
    ルカノイル、低級アルキルホスホニル、アミノスルホニル低級アルキル、ヒドロ
    キシ低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低
    級アルキル、アルキルチオ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、ヘ
    テロアリールオキシ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ハロ低
    級アルキル、アルコキシ低級アルキルであり；Ｘ１及びＸ２又はＸ３は結合して
    、ヘテロ環又はヘテロアリール環(類)を形成可能であり；又はＸ３とＺは共同し
    てヘテロ二環を形成し； Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’及びＸ４’はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、又は置換又は未置換のアル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール
    、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルキレンジオキシ、低級アルキルカ
    ルボニルアミノ、低級アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ
    、アリールアルキルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級
    アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、低級アル
    コキシカルボニル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アル
    キルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、
    低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、低級アルキルホ
    スホニル、アミノスルホニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルキル
    スルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級アルキル、アルキルチオ低
    級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、ヘテロアリールオキシ低級アル
    キル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルコキシ低級
    アルキルである] の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩。
  2. 【請求項２】 次の式： [上式中： ＺはＨ又は低級アルキルであり； Ａは次の構造： を有し、 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、アルキル、アミ
    ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオ、アルキルチオ
    、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アル
    キルスルフィニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルカノイル、アリール
    、アリールアルキル、ハロゲン、又はアルキルホスホニルであり、かつＲ１、Ｒ ２ 、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、ヒドロキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボ
    ニル、低級アルキル、ニトロ、シアノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、低級アルキ
    ルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低
    級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、アリール、ハロゲ
    ン及び低級アルキルホスホニルからなる群から選択される０−３の置換基で置換
    されており； ＹはＨ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキ
    ルアルコキシ、ジアミノアルキルアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ
    、ヘテロ環又はヘテロアリールアルキルであり、上述したそれぞれは置換されて
    いても未置換であってもよく； Ｘ１はＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ(Ｏ)Ｒ、又はＣ(Ｏ)ＳＲであり
    、ここでＲ、Ｒａ及びＲｂは、個々に、水素又はアルキル、アリール、ヘテロ環
    、ヘテロアリールで、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、
    シアノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、ア
    ルキレンジオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、低級アルケニル
    、低級アルキニル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、
    低級アルキルスルフィニル、低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級ア
    ルカノイル、低級アルキルホスホニル、アミノスルホニル低級アルキル、ヒドロ
    キシ低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低
    級アルキル、アルキルチオ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、ヘ
    テロアリールオキシ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ハロ低
    級アルキル、アルコキシ低級アルキルからなる群から選択される０−４の置換基
    で置換されるものであり；ここでＲａ及びＲｂはそれらが結合している窒素原子
    と共同して、０−４のＲ置換基で置換されたヘテロ環又はヘテロアリール基を形
    成可能であり； Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カ
    ルボキシル、ニトロ、シアノ、又は置換又は未置換のアルキル、アリール、ヘテ
    ロ環、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルキレンジオ
    キシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルケニルカルボニルアミノ、アリ
    ールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、低級アルコキシカ
    ルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボ
    ニルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、低級アルケニル、低級
    アルキニル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ア
    ルキルスルフィニル、低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノ
    イル、低級アルキルホスホニル、アミノスルホニル低級アルキル、ヒドロキシ低
    級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級アル
    キル、アルキルチオ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、ヘテロア
    リールオキシ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ハロ低級アル
    キル、アルコキシ低級アルキルであり；Ｘ１及びＸ２又はＸ３は互いに結合して
    、ヘテロ環又はヘテロアリール環(類)を形成可能である]、 又は次の式： [上式中： ＺはＨ又は低級アルキルであり； Ａは次の構造： を有し、 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、アルキル、アミ
    ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオ、アルキルチオ
    、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アル
    キルスルフィニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルカノイル、アリール
    、アリールアルキル、ハロゲン、又はアルキルホスホニルであり、さらにＲ１、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、ヒドロキシ、カルボキシル、低級アルコキシカル
    ボニル、低級アルキル、ニトロ、シアノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、低級アル
    キルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、
    低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、アリール、ハロ
    ゲン及び低級アルキルホスホニルからなる群から選択される０−３の置換基で置
    換されており； ＹはＨ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アミノアルキ
    ルアルコキシ、ジアミノアルキルアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ
    、ヘテロ環又はヘテロアリールアルキルであり、上述したそれぞれは置換されて
    いても未置換であってもよく； Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
    ノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、又は置換又は未置換のアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、ア
    ロイル、アリールオキシ、アルキレンジオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ
    、低級アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアル
    キルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ
    カルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニ
    ル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルチオ、低級
    アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級スルホニル
    、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、低級アルキルホスホニル、アミ
    ノスルホニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルキルスルフィニル低
    級アルキル、アルキルスルホニル低級アルキル、アルキルチオ低級アルキル、ヘ
    テロアリールチオ低級アルキル、ヘテロアリールオキシ低級アルキル、ヘテロア
    リールアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルコキシ低級アルキルである
    ] を有する請求項１に記載の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
  3. 【請求項３】 構造Ｉを有する請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 構造ＩＩを有する請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、又はヘテロアリ
    ールである請求項２ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘ１がＣ(Ｏ)ＯＲ、Ｃ(Ｏ)Ｒ、又はＣ(Ｏ)ＳＲである請求項
    １ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘ１がＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂである請求項１ないし６のいずれか
    １項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｘ１がＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂはそれ
    らが結合している窒素原子と共同して、０−４のＲ置換基で置換された５員又は
    ６員のヘテロ環又はヘテロアリール基を形成する請求項１ないし７のいずれか１
    項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｘ１が、 からなる群から選択されるメンバーである請求項７に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｘ１が、 のものである請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘ１がＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂは独
    立して、水素、置換又は未置換のアルキル、アリール、ヘテロ環又はヘテロアリ
    ールである請求項７に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｘ１が、 からなる群から選択されるメンバーである請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ１、Ｒ５又はその双方が水素ではない請求項１ないし１
    ２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｘ２、Ｘ３、Ｚ又はその組合せが水素である請求項１ない
    し１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ａが、 からなる群から選択される請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ａが、 である請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｘ２が、 からなる群から選択されるメンバーである請求項１ないし１６のいずれか１項に
    記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 化合物がＳ立体化学配置を有する請求項１ないし１７のい
    ずれか１項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物と担体
    又は賦形剤を含有する組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物と治療
    的に不活性な担体又は賦形剤を含有する医薬。
  21. 【請求項２１】 請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物と治療
    的に不活性な担体又は賦形剤を含有する、ＭＡｄＣＡＭ-１へのアルファ４ベー
    タ７、又はＶＣＡＭ-１へのアルファ４ベータ１の結合に関連した疾患又は状態
    を治療するための医薬。
  22. 【請求項２２】 請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物と治療
    的に不活性な担体又は賦形剤を含有する、リウマチ様関節炎、喘息、乾癬、多発
    性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、嚢炎、クローン病、セリアック病、非
    熱帯性スプルー、移植片対宿主疾患、膵炎、インシュリン依存性真正糖尿病、乳
    腺炎、胆嚢炎、胆管周囲炎、慢性副鼻腔炎、慢性気管支炎、間質性肺炎、膠原病
    、湿疹又は全身性エリテマトーデスを治療するための医薬。
  23. 【請求項２３】 請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物をそれ
    が必要とされている哺乳動物に有効量投与することを含む、ＭＡｄＣＡＭ-１へ
    のアルファ４ベータ７、又はＶＣＡＭ-１へのアルファ４ベータ１の結合に関連
    した疾患又は状態の治療方法。
  24. 【請求項２４】 請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物をそれ
    が必要とされている哺乳動物に有効量投与することを含む、リウマチ様関節炎、
    喘息、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、嚢炎、クローン病、
    セリアック病、非熱帯性スプルー、移植片対宿主疾患、膵炎、インシュリン依存
    性真正糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管周囲炎、慢性副鼻腔炎、慢性気管支炎、間
    質性肺炎、膠原病、湿疹又は全身性エリテマトーデスの治療方法。
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