JP2008520740A - Ｖｅｇｆ産生を阻害する活性因子としての置換されたフェノール - Google Patents

Ｖｅｇｆ産生を阻害する活性因子としての置換されたフェノール Download PDF

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ヤン−チューン ムーン，
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Abstract

本発明は血管新生を阻害するための方法、化合物、および組成物に関する。特に詳細には、本発明はＶＥＧＦ産生を阻害するための方法、化合物、および組成物に関する。本発明にしたがって、転写後にＶＥＧＦの発現を抑制する化合物が同定され、そしてそれらの使用のための方法が提供される。本発明の化合物はＶＥＧＦ発現の阻害のための低いマイクロモル濃度の活性を有している。癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、慢性炎、または滲出性の黄班変性を処置するための方法が提供される。

Description

（関連出願）
本出願は２００４年１２月２７日に出願された米国仮出願特許第６０／６３９，２８３号の米国特許法第１１９条のもと、優先権および利益を請求しており、その出願はその全体が本明細書中に参考として援用される。本出願は２００４年１１月２３日に出願された米国仮出願特許第６０／６２９，８８９号および２００４年１２月６日に出願された米国仮出願特許第６０／６３３，７３８号の米国特許法第１１９条のもと、優先権および利益を請求している。
（発明の分野）
本発明は、血管新生を阻害するための方法、化合物、および組成物に関する。さらに詳細には、本発明はＶＥＧＦ産生阻害のための方法、化合物、および組成物に関する。
（発明の背景）
異常な血管新生は多数の疾患の病因において重大な役割を果たしており、その疾患は悪性の、虚血性の、炎症性の、および免疫性の障害を含む（文献１、２）。これらのうち最も知られた障害は癌、滲出性の黄斑変性および糖尿病網膜症（ＤＲ）であり、後者二つは米国において盲目の主要な原因である（文献３、４）。ここ１０年の間、我々の血管新生の分子基礎への理解は著しく向上した。多くのサイトカインおよびＶＥＧＦ、ＦＧＦ−２、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ−１、ＴＧＦ、ＴＮＦα、Ｇ−ＣＳＦのような血管新生を刺激する増殖因子が同定された（文献５〜７）。これらの増殖因子の中で、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は血管新生において、中心的な役割を果たしている（文献２）。
ＶＥＧＦは、またＶＥＧＦ−Ａとして公知であるが、元々はその血管透過性を誘発し、および血管内皮細胞増殖を促進する能力のために同定された（文献８〜１０）。ＶＥＧＦは選択的スプライシングにより４つのアイソフォームを生じさせる唯一の遺伝子によりエンコードされる（文献１１）。４つのアイソフォームはすべて、同一の異常に長く、ＧＣリッチな５’−ＵＴＲおよび、複数のＲＮＡ安定性決定因子を含む３’−ＵＴＲを共有している。ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲまたはＦｌｋ−１としても公知）受容体およびＶＥＧＦＲ−１（かつてはＦｌｔ−１としても公知）受容体は二量体形のＶＥＧＦを認識する（文献１２、１３）。高度に特異的なＶＥＧＦＲ−２受容体は内皮細胞に対して発現される。ＶＥＧＦＲ−２受容体に結合しているＶＥＧＦはその受容体のチロシンキナーゼ活性を活性化させ、そして内皮細胞増殖、分化および初期の血管新生へと導く（文献１４）。ＶＥＧＦＲ−１はおとりとして作用するか、またはＶＥＧＦＲ−２を通してシグナル経路を抑制することのどちらかにより増殖を阻害する（文献１５）。
３０年以上前から、腫瘍血管新生の阻害は癌の処置に対して有効な方法であり得ると提案されていた（文献１６）。それに続く研究により、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ、ＥＧＦ、ＩＬ−８、ＩＬ−６、およびアンジオポイエチン（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ）などを含む血管新生調節因子が腫瘍増殖および転移に関連していることが明らかになった（文献１７、１８）。ＶＥＧＦおよびその受容体は腫瘍血管新生、特に初期の腫瘍増殖の段階において、中心的な役割を果たしていることが明らかになった（文献１９）。実際、ＶＥＧＦ発現のレベルの増大は、原発の腫瘍組織における微小血管密度と関連があった（文献２０）。その上、ＶＥＧＦ転写物のレベルの増大が、実質的にすべての一般的な固形腫瘍において見出されている（文献２１）。一般的に、腫瘍を持った患者は、腫瘍を持たない個人と比較して、より高いＶＥＧＦレベルを持ち、さらに血清／血漿における高いＶＥＧＦレベルは予後不良と関連がある（文献２２）。腫瘍血管新生におけるＶＥＧＦの役割と一致して、ＶＥＧＦヌル胚幹細胞はヌードマウスにおいて腫瘍を形成する能力を劇的に低減させることが示された（文献２３）。腫瘍血管新生におけるＶＥＧＦの関与に対する直接的な証拠が、ヌードマウスに移植されたヒト異種移植において、ＶＥＧＦに対する特異的な抗体を用いることで明らかにされた（文献２４、２５）。これらの研究において、腫瘍増殖の阻害は抗体処置された腫瘍における血管新生の減少と肯定的に相関があった。可溶性受容体を用いるそれに続く実験により、腫瘍増殖におけるＶＥＧＦ活性の重要性が証明され（文献２６）、そして特異的な抗体処置によるＶＥＧＦの不活性化は、直接的に腫瘍に関連した新生血管新生をほぼ完全に抑制することが証明された（文献２７、２８）。
滲出性の黄斑変性および糖尿病網膜症において、臨床前の実験および臨床治験により、ＶＥＧＦの過剰産生は異常な網膜および脈絡膜の新生血管形成（ＣＮＶ）に対して重要であることが示された（文献３を参照）。眼内のＶＥＧＦレベルは、糖尿病網膜症および湿性型の黄斑変性のような疾患を持つ患者において活性な網膜／脈絡膜の新生血管形成と強い相関があるという証拠が得られた（文献２９、３０）。それに加えて、トランスジェニックマウスを使用する研究により、網膜色素内皮細胞または光受容体細胞におけるＶＥＧＦの過剰発現は網膜または脈絡膜の新生血管形成を引き起こすことが証明された（文献３１、３２）。近年の研究において、中和抗体、可溶性受容体、受容体アンタゴニスト、またはｓｉＲＮＡは、動物のモデルおよび診療所において、ＶＥＧＦ介在の血液血管形成の低減において効果的であることが証明された（文献３３、３４〜３７）。
ＶＥＧＦ発現はサイトカイン、増殖因子、ステロイドホルモンおよび化学物質、ならびに網様体賦活系または腫瘍サプレッサ遺伝子ＶＨＬのような腫瘍形成活性を調節する変異を含む数多くの要因ならびに因子によって調節されている（文献３８、３９）。それにもかかわらず、低酸素症はＶＥＧＦ発現を調節するための最も重要な生理学的信号である。低酸素症により、転写率およびＶＥＧＦ転写の安定性の両方を増大させることで、ＶＥＧＦ発現が高まる。低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ−１α）は、ＶＥＧＦプロモーターに位置している低酸素反応要素（ＨＲＥ）に結合させることにより、低酸素症を経験している細胞においてＶＥＧＦ遺伝子発現を増加させる転写因子である（文献４３、４４）。ＶＥＧＦｍＲＮＡの安定性はまた因子を３’−ＵＴＲにおける要素と結合させることの結果として、非常に高まる（文献４５）。それに加えて、ＶＥＧＦ転写の翻訳開始は独自に調節される。低酸素条件下で、キャップに依存した翻訳開始過程に介在されるたいていの細胞の転写の翻訳は、著しく障害を受ける（文献４６）。しかしながら、低酸素条件下でのＶＥＧＦｍＲＮＡの翻訳開始は、ＶＥＧＦ５’ＵＴＲの中で内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を経由して介在されるという点でユニークである（文献４１、４２、４７、４８）。
腫瘍増殖が新生血管形成の予防により阻害され得ることを示す多くの実験的証拠がある（文献２６、４９）。腫瘍血管は一般的に未成熟であり、そして絶えずリモデリングを経験する（文献１、５０）。活性かつ異常な血管新生は、様々なサイトカイン、増殖因子およびステロイドホルモンを含む、血管新生促進（ｐｒｏａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）因子および抗血管新生因子の正常なバランスにおける崩壊の結果である。腫瘍血管新生の調節の複雑さにもかかわらず、蓄積された証拠は、単独の血管新生促進因子を標的にすることは、腫瘍血管新生を阻害し、および腫瘍増殖を抑制するために十分であり得ることを示している（文献２４、５１、５２）。多くの血管新生標的の中で、ＶＥＧＦおよびその受容体が最も魅力的である。（文献１、１２）。上記のように、ＶＥＧＦを特異的に標的にしたモノクローナル抗体を用いる処置はヌードマウスに移植されたヒト異種移植において腫瘍増殖を阻害した。次に、ＶＥＧＦを不活性化することを意図した種々の方法が腫瘍モデルにおいて試験され、癌腫、肉腫および神経膠腫を含む広範囲の腫瘍細胞系において非常に効果的であると証明された（文献２１、２４、５１〜５３）。それに加えて、抗−ＶＥＧＦ抗体によるＶＥＧＦの阻害は、十分に発達したげっ歯類または霊長類において重大な副作用を及ぼさなかった（文献５４、５５）。以上をまとめて考えると、これらの結果からＶＥＧＦは腫瘍の治療の開発のための適切な標的であることが示される。実際、ＶＥＧＦインヒビターを用いた数多くの臨床治験が進行中である（文献１７、２５）。
いくつかの血管新生促進因子は、滲出性の加齢に関連した黄斑変性の病理学に関与しているものの、ＶＥＧＦはこの疾患の病因および発達において最も重要であると思われる（文献３、５６）。前臨床実験および臨床治験から得たデータより、ＶＥＧＦ単独の阻害は疾患の進行を和らげ、または安定化させるのに十分であることが証明された（文献３３、３４〜３７）。例えば、特定のチロシンキナーゼインヒビターによるＶＥＧＦＲシグナルの阻害は、早熟モデルのネズミの網膜症において、網膜の新生血管形成の完全な予防に十分である（文献５７）。さらに、ネズミのＶＥＧＦに対する低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）は、マウスのモデルにおけるレーザー光凝固の後の眼の新生血管形成を著しく阻害したことが近年明らかにされた（文献５８）。これらの結果は、ＶＥＧＦ発現の選択的な阻害は達成可能であり、そして滲出性の黄斑変性および糖尿病網膜症のような眼の血管新生疾患の処置のためのこの方法の有効性を提供していることを示している。
これらの方法は、（１）ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ相互作用に対する特定の抗体、可溶性のＶＥＧＦ受容体またはアプタマーオリゴを用いることによるＶＥＧＦ活性の中立化（文献２４、２６、２７、４９、５１、５９、６０）；（２）特定の小さなチロキシキナーゼインヒビター分子によるシグナル伝達を介在するＶＥＧＦＲの阻害（文献５２、６１、６２）；および（３）アンチセンス、ｓｉＲＮＡまたはリボザイムを用いることによるＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ発現の阻害（文献５８、６３〜６５）、を含むＶＥＧＦ活性を阻害するために用いられた。これらの方法は全て、重大なインビボの血管新生の阻害を示すものの、それらはすべて重大な制限を持っている。例えば、治療タンパク質（抗体および可溶性の受容体）またはオリゴ（アンチセンス、ｓｉＲＮＡおよびリボザイム）は弱い透過性を持つ、通常非経口投与を必要とし、そして生産するのに多大の費用を要する大きな分子である。慢性的な目の新生血管新生の処置に対して、網膜剥離および感染に関連する手順のような潜在的な合併症のために、複数の注射は非実用的であり得る。その上、チロシンキナーゼインヒビターは限定された特異性の可能性を有している。ＶＥＧＦは正常な眼および他の組織において、本質的に低いレベルで発現し、したがって、特に多くが高血圧でもあるＡＭＤおよびＲＤを有する患者に対して、抗体またはチロシンキナーゼインヒビターの全身への投与により、ＶＥＧＦ機能を完全に抑制することは有害であり得る（文献６６〜６９）。
したがって、新規の抗血管新生薬の開発のためのリード分子を特徴づけ、および最適化することを発展させる必要性が残されている。したがって、本研究の目的はそのような化合物を提供することである。
本発明は血管新生を阻害するための方法および化合物に関する。特に詳細には、本発明はＶＥＧＦ産生を阻害するための方法および化合物に関する。
(発明の要旨)
本発明にしたがって、転写後にＶＥＧＦの発現を抑制する化合物が同定され、そしてそれらの使用のための方法が提供される。
本発明の一つの実施形態は式（Ｉ）の化合物または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を提供する。
Figure 2008520740
 ここで、
ＸはＯまたはＳである；
ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
ＡおよびＢはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮであり、但し、ＡがＯである場合、Ｒ３は存在しない、そして、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホニル、−ＣＯＲ９、および−ＣＯ２Ｒ９からなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；または
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ３が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される２〜３個の環へテロ原子を含む；
Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、または複素環であり、
ここで上記Ｒ３のアルキル基、アリール基、または複素環基はそれぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホンアミド、−ＣＯＲ９、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１およびハロゲンからなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホンアミド基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１０およびＲ１１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１０およびＲ１１のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
次の置換基の対：Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、およびＲ７とＲ８それぞれは、独立して、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する置換されているかもしくは置換されていない単環式の複素環、または置換されているかもしくは置換されていない単環式の芳香族環を必要に応じて形成し得、したがって、二環式の環系を形成し得る；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より選択される；
上記Ｒ９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない。
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を提供する：
Figure 2008520740
 ここで、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アルケニル基、アリール基およびシクロアルキル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、５員〜７員の置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；ならびに、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ１５は、それぞれ、独立してＨ、置換されているかまたは置換されていないアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される。
本発明のさらに別の実施形態は、以下の構造を有する化合物を提供する：
Figure 2008520740
 本発明のさらに別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を提供する：
Figure 2008520740
 ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホニル、−ＣＯＲ９、および−ＣＯ２Ｒ９からなる群より選択される；
ここで、
上記Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、および複素環基は、それぞれ、独立して置換されているか、または置換されていない。
本発明の別の実施形態は式（ＩＶ）の化合物または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を提供する：
Figure 2008520740
 ここで
ＸはＯまたはＳである；
ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
ＺはＣであるか、または存在しない、但し、Ｚが存在しない場合、Ｘ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は存在しない；
ＡおよびＢはそれぞれ、独立してＯまたはＮであり、但し、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、Ｈ；必要に応じてシクロアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキル；必要に応じてアルキル、アルキルスルホニルアミドまたはハロゲンで置換されたアリール；およびシクロアルキルからなる群より選択される；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；
Ｒ３はＨである；
Ｒ４はＨ、−ＣＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびハロゲンからなる群より選択され、ここでＲ９はアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、Ｈおよびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する、必要に応じてアルキルで置換されている単環式の複素環であるか、または、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、必要に応じてアルコキシまたはハロゲンで置換された単環式の芳香族環であり、したがって、二環式の環系を形成する；または
Ｒ５は水素であり、そしてＲ６はＨ、アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される；
Ｒ７は水素またはハロゲンである；および
Ｒ８はハロゲンである。
本発明のさらなる実施形態は、血管内皮細胞増殖を選択的に阻害する方法を提供し、この方法は、血管内皮細胞増殖を発現している細胞に、式（Ｉ）の一種以上の化合物または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物の効果的な量を暴露する工程を包含する；
Figure 2008520740
 ここで、
ＸはＯまたはＳである；
ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
ＡおよびＢはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮであり、但し、ＡがＯである場合、Ｒ３は存在しない、そして、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホニル、−ＣＯＲ９、および−ＣＯ２Ｒ９からなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；または
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ３が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される２〜３個の環へテロ原子を含む；
Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、または複素環であり、
ここで上記Ｒ３のアルキル基、アリール基、または複素環基はそれぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホンアミド、−ＣＯＲ９、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１およびハロゲンからなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホンアミド基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１０およびＲ１１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１０およびＲ１１のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
次の置換基の対：Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、およびＲ７とＲ８それぞれは、独立して、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する置換されているかもしくは置換されていない単環式の複素環、または置換されているかもしくは置換されていない単環式の芳香族環を必要に応じて形成し得、したがって、二環式の環系を形成し得る；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より選択される；
上記Ｒ９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない。
本発明のさらなる実施形態は、血管内皮細胞増殖を選択的に阻害する方法を提供し、その方法は、血管内皮細胞増殖を発現している細胞に、以下の構造を持つ一種以上の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物の効果的な量を暴露する工程を包含する：
Figure 2008520740
 ここで、
ＸはＯまたはＳである；
ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
ＡおよびＢはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮであり、但し、ＡがＯである場合、Ｒ３は存在しない、そして、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、Ｈ；必要に応じてシクロアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキル；必要に応じてアルキル、アルキルスルホニルアミドまたはハロゲンで置換されたアリール；およびシクロアルキルからなる群より選択される；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；
Ｒ３はＨである；
Ｒ４はＨ、−ＣＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびハロゲンからなる群より選択され、ここでＲ９はアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、Ｈおよびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する、必要に応じてアルキルで置換されている単環式の複素環であるか、または、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、必要に応じてアルコキシまたはハロゲンで置換された単環式の芳香族環であり、したがって、二環式の環系を形成する；または
Ｒ５は水素であり、そしてＲ６はＨ、アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される；
Ｒ７は水素またはハロゲンである；および
Ｒ８は水素またはハロゲンである。
本発明の別の局面において、ＶＥＧＦ産生の阻害、血管新生の阻害、および／または癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、慢性炎、または滲出性の黄班変性の処置において有用である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物が提供される。
本発明の別の局面において、ＶＥＧＦ産生の阻害、血管新生の阻害、および／または癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、慢性炎、または滲出性の黄班変性の処置において有用である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物を含む薬学的組成物が提供される。
本発明の別の局面において、本明細書中に述べられた化合物を用いることにより、ＶＥＧＦ産生の阻害、血管新生の阻害、および／または癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、慢性炎、または滲出性の黄班変性の処置のための方法が提供される。
一つの実施形態において、本発明は、ＶＥＧＦ産生を阻害するための方法に関連しており、この方法は本発明の一種以上の化合物のＶＥＧＦ阻害量を、必要な被験体に投与する工程を包含する。
別の実施形態において、血管新生を阻害するための方法が提供され、この方法は本発明の一種以上の化合物の抗血管新生量を、必要な被験体に投与する工程を包含する。
さらに別の実施形態において、癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、慢性炎、または滲出性の黄班変性を処置するための方法が提供され、この方法は本発明の一種以上の化合物の治療上有効な量を、必要な被験体に投与する工程を包含する。
本発明のこれらの、および他の局面は、次の好ましい実施形態および詳細な説明にしたがって、より詳細に理解される。
（一定の実施形態）
実施形態１．被験体におけるＶＥＧＦ産生を阻害する方法であり、その方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物からなる群より選択される化合物のＶＥＧＦ阻害量を、必要な被験体に投与する工程を包含する。
実施形態２．被験体における血管新生を阻害する方法であり、その方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物からなる群より選択される化合物の抗血管新生量を、必要な被験体に投与する工程を包含する。
実施形態３．被験体における癌を処置するための方法であり、その方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物からなる群より選択される化合物の治療上効果的な量を、必要な被験体に投与する工程を包含する。
実施形態４．被験体における糖尿病網膜症を処置するための方法であり、その方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物からなる群より選択される化合物の治療上効果的な量を、必要な被験体に投与する工程を包含する。
実施形態５．被験体における滲出性の黄班変性を処置するための方法であり、その方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物からなる群より選択される化合物の治療上効果的な量を、必要な被験体に投与する工程を包含する。
実施形態６．被験体における慢性関節リウマチを処置するための方法であり、その方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物からなる群より選択される化合物の治療上効果的な量を、必要な被験体に投与する工程を包含する。
実施形態７．被験体における乾癬を処置するための方法であり、その方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物からなる群より選択される化合物の治療上効果的な量を、必要な被験体に投与する工程を包含する。
実施形態８．被験体におけるアテローム性動脈硬化症を処置するための方法であり、その方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物からなる群より選択される化合物の治療上効果的な量を、必要な被験体に投与する工程を包含する。
実施形態９．被験体における肥満を処置するための方法であり、その方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物からなる群より選択される化合物の治療上効果的な量を、必要な被験体に投与する工程を包含する。
実施形態１０．被験体における慢性炎を処置するための方法であり、その方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物からなる群より選択される化合物の治療上効果的な量を、必要な被験体に投与する工程を包含する。
実施形態１１．細胞におけるＶＥＧＦを選択的に阻害する方法であり、その方法は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の一種以上の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物の効果的な量を、ＶＥＧＦを選択的に阻害するために十分な条件下および時間にわたって、細胞に暴露する工程を包含する。
実施形態１２．細胞におけるＶＥＧＦを選択的に阻害するための方法であり、その方法は、薬学的に受容可能な賦形剤および式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の一種以上の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物を含む組成物の効果的な量を、ＶＥＧＦを選択的に阻害するために十分な条件下および時間にわたって、細胞に暴露する工程を包含する。
実施形態１３．異常なＶＥＧＦ産生により発症または経過が促進される疾患を処置または予防するための方法であり、その方法は、必要な被験体に式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の一種以上の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物の治療上効果的な量を、ＶＥＧＦを選択的に阻害するために十分な条件下および時間にわたって、投与する工程を包含する。
実施形態１４．異常な血管新生を阻害するための方法であり、その方法は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の一種以上の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物の治療上効果的な量を、ＶＥＧＦを選択的に阻害するために十分な条件下および時間にわたって、必要な被験体に投与する工程を包含する。
実施形態１５．式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物からなる群より選択される化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
実施形態１６．ＶＥＧＦを阻害する組成物であって、その組成物は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）の一種以上の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒化合物もしくは混合物を含む。ＶＥＧＦを阻害する組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。
実施形態１７．薬学的組成物の調製のための式（Ｉ）〜式（ＩＶ）の化合物の使用。
（発明の詳細な説明）
血管新生のための重要な要因である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のアップレギュレーションは、癌、糖尿病網膜症および滲出性の黄班変性の病因に対する重要な一因である。本発明にしたがって、転写後にＶＥＧＦの発現を阻害する化合物が同定され、それらの使用のための方法が提供された。本発明の化合物はＶＥＧＦ発現の阻害のための低いマイクロモル濃度の活性を有している。
「ＶＥＧＦを阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＶＥＧＦ）」、「ＶＥＧＦの阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＶＥＧＦ）」などという用語により、本発明の化合物で十分な期間の間処置された細胞における、ＶＥＧＦの転写後の発現またはＶＥＧＦの産生が、処置していない細胞と比較して低いことが意味される。したがって、ＶＥＧＦ活性（例えば、その血管新生促進活性）もまた低減される。望ましくは、本発明の化合物は、培養中の細胞におけるＶＥＧＦ発現を、処置していない細胞と比較して少なくとも１０％の量で阻害する。一つの実施形態において、本発明の化合物は、細胞におけるＶＥＧＦ発現を、処置していない細胞と比較して少なくとも約２５％の量で阻害する。別の実施形態において、本発明の化合物は、細胞におけるＶＥＧＦ発現を、処置していない細胞と比較して少なくとも約５０％の量で阻害する。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、細胞におけるＶＥＧＦ発現を、処置していない細胞と比較して少なくとも約７５％の量で阻害する。
（定義）
本明細書中で用いられているように、「アルキル」という用語は、必要に応じて置換されている、分枝鎖または直鎖の飽和炭化水素ラジカルを示す。
本明細書中で用いられているように、「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素二重結合を持つ、必要に応じて置換されている、分枝鎖のまたは直鎖の不飽和炭化水素ラジカルを示す。
本明細書中で用いられているように、「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素三重結合を持つ、必要に応じて置換される、分枝鎖のまたは直鎖の炭化水素ラジカルを示す。
本明細書中で用いられているように、「芳香族環」という用語は、必要に応じて置換されている、単環式の芳香族炭化水素環を示す。芳香族環はナフチルのように、芳香族二環式の環系の一部であり得る。あるいは、二環式の環系における芳香族環が結合している環は脂肪族環であり得る。
本明細書中で用いられているように、「アリール」という用語は、必要に応じて置換されている、安定な５員〜７員の単環式の炭化水素ラジカル、または安定な８員〜１１員の二環式の芳香族炭化水素ラジカルを示す。
本明細書中で用いられているように、「シクロアルキル」という用語は、３個〜１０個の炭素原子を有する、必要に応じて置換されている、脂肪族炭化水素環のラジカルを示す。
本明細書中で用いられているように、「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル置換基を有する、必要に応じて置換されているアルキルラジカルを示す。
本明細書中で用いられているように、「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素である原子を示す。
本明細書中で用いられているように、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」は、必要に応じて置換されている安定な５員〜７員の単環式の炭化水素環または、必要に応じて置換されている８員〜１１員の
二環式の炭化水素環を示し、その炭化水素環における１個〜４個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択されるヘテロ原子と置換されている。二環式の複素環の場合、置換はどちらか一つの環で起こり得る。さらに、その複素環は飽和または不飽和であり得、そして脂肪族または芳香族であり得る。
本明細書中で用いられているように、「オキシム」という用語は、Ｒ２６がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるオキシム基＝ＮＯＲ２６のラジカルを示し、そのオキシムにおいて、オキシムラジカルは、オキシム窒素への二重結合を通して特定の炭素と結合している。好ましい実施形態において、Ｒ２６はＨである。
本明細書で用いられているように、「薬学的に受容可能な塩」という用語は：酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様に受容可能な酸のような、有機酸および無機酸から誘導されるそれらの塩に言及している。
本明細書中で用いられているように、「アミノチオカルボニル」という用語はアミノ基がチオカルボニル基の炭素と結合しているラジカルを示す。チオカルボニル基は炭素原子が二重結合を通して硫黄原子と結合している官能基である。その示された原子とアミノチオカルボニルラジカルとの結合点はチオカルボニル部分の炭素原子である。
本明細書中で用いられているように、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化学骨格に対する図と同じような化学骨格の図を含む。
当業者により認識されるように、本発明の特定の化合物は、キラル中心を含み得、したがってラセミ混合物または鏡像異性体上純粋な組成物として存在し得る。例えば、本発明の化合物は、鏡像異性体上純粋な組成物におけるＲ異性体またはＳ異性体として存在し得る。
（発明の化合物および組成物）
本発明の一つの局面において、ＶＥＧＦ産生の阻害もしくは血管新生の阻害、またはＶＥＧＦ産生の阻害および血管新生の阻害において有用である本発明の化合物が提供される。本発明の別の局面において、癌、糖尿病網膜症もしくは滲出性の黄班変性の処置、または癌、糖尿病網膜症もしくは滲出性の黄班変性の任意の組み合わせの処置において有用である本発明の化合物が提供される。
一つの実施形態において、本発明の化合物は選択的にＶＥＧＦ産生を阻害する。別の実施形態において、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ発現および、例えばＦＧＦ−２のような他の血管新生因子の発現を阻害する。この観点から、全血管新生（ｐａｎ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）インヒビターは、腫瘍増殖を阻害する方法において好まれ得る。一方、ＶＥＧＦ特異的インヒビターは、眼の血管新生障害の処置に対して好まれ得る（１７）。本発明の化合物は以下に示される式（Ｉ）の化合物または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む：
Figure 2008520740
 ここで、
ＸはＯまたはＳである；
ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
ＡおよびＢはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮであり、但し、ＡがＯである場合、Ｒ３は存在しない、そして、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホニル、−ＣＯＲ９、および−ＣＯ２Ｒ９からなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；または
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ３が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される２〜３個の環へテロ原子を含む；
Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、または複素環であり、
ここで上記Ｒ３のアルキル基、アリール基、または複素環基はそれぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホンアミド、−ＣＯＲ９、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１およびハロゲンからなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホンアミド基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１０およびＲ１１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１０およびＲ１１のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
次の置換基の対：Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、およびＲ７とＲ８それぞれは、独立して、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する置換されているかもしくは置換されていない単環式の複素環、または置換されているかもしくは置換されていない単環式の芳香族環を必要に応じて形成し得、したがって、二環式の環系を形成し得る；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より選択される；
上記Ｒ９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない。
式（Ｉ）の一つの実施形態において、ＸはＯまたはＳである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＸはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＸはＯでない。式（Ｉ）の一つの実施形態において、ＸはＳである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＸはＳでない。
式（Ｉ）の一つの実施形態において、ＹはＣまたはＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＹはＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＹはＣでない。式（Ｉ）の一つの実施形態において、ＹはＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＹはＮでない。
式（Ｉ）の一つの実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、ＯまたはＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＡはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＡはＯでない。式（Ｉ）の一つの実施形態において、ＡはＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＡはＮでない。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＢはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＢはＯでない。式（Ｉ）の一つの実施形態において、ＢはＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＢはＮでない。式（Ｉ）の一つの実施形態において、ＡとＢの両方がＯである。式（Ｉ）の一つの実施形態において、ＡとＢの両方がＮである。式（Ｉ）の一つの実施形態において、ＡもＢもＯでない。式（Ｉ）の一つの実施形態において、ＡもＢもＮでない。
式（Ｉ）のさらなる実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択され、上記アルキル基、アリール基、およびシクロアルキル基は、独立して置換されているか、または置換されていない。式（Ｉ）のさらなる実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ；必要に応じてシクロアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキル；必要に応じてアルキル、アルキルスルホニルアミドまたはハロゲンで置換されたアリール；およびシクロアルキルからなる群より選択される。
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
式（Ｉ）のさらなる実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよび必要に応じてシクロアルキルで置換されたアルキルからなる群より選択される。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよびシクロアルキルで置換されたアルキルからなる群より選択される。
式（Ｉ）のさらなる実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよび必要に応じてアルキルで置換されたアリールからなる群より選択される。
式（Ｉ）のさらなる実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよび必要に応じてハロゲンで置換されたアルキルからなる群より選択される。式（Ｉ）のさらなる実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンで置換されたアルキルからなる群より選択される。
式（Ｉ）のさらなる実施形態において、ＢはＯであり、およびＲ１は必要に応じてハロゲンで置換されたアリールである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＢはＯであり、およびＲ１はハロゲンで置換されたアリールである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＢはＯであり、およびＲ１は臭素で置換されたアリールである。
式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個〜３個の環へテロ原子を含む。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環は、Ｒ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、ＮおよびＯからなる群より選択される１個〜３個の環へテロ原子を含む。
一つの実施形態において、例示的かつ非限定的な複素環として、
Figure 2008520740
 が挙げられる。
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されていない複素環を形成する。Ｒ１およびＲ２が結合している原子とともに、Ｒ１およびＲ２から形成され得る例示的な置換されていない複素環として、
Figure 2008520740
 が挙げられるが、それらに限定されない。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されている複素環を形成する。
一つの実施形態において、置換され得る非限定的な複素環として、例えば
Figure 2008520740
 が挙げられる。
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、一つの置換基で置換されている複素環を形成する。別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、二つの独立して選択される置換基で置換されている複素環を形成する。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、三つの独立して選択される置換基で置換されている複素環を形成する。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、四つの独立して選択される置換基で置換されている複素環を形成する。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、五つの独立して選択される置換基で置換されている複素環を形成する。Ｒ１およびＲ２が結合している原子とともに、Ｒ１およびＲ２から形成され得る、複素環上の例示的かつ非限定的な置換基として、
Figure 2008520740
 が挙げられる。
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ３はＨである。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、ＡはＯであり、およびＲ３は存在しない。
式（Ｉ）の一つの実施形態において、Ｒ４は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホンアミド、−ＣＯＲ９、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびハロゲンからなる群より選択される。好ましい実施形態において、Ｒ４は、−ＣＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびハロゲンからなる群より選択される。
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ４はＨである。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ４は−ＣＯＲ９である。別の好ましい実施形態において、Ｒ４は−ＣＯ−アルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ４は−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。さらに好ましい実施形態において、Ｒ４は−ＣＯ−メチルである。
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｒ１０およびＲ１１のうちの一つが水素で、もう一つがアルキルスルホニルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。さらに好ましい実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１のうちの一つが水素で、もう一つがメチルスルホニルである。
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。別の好ましい実施形態において、Ｒ４は臭素または塩素である。さらに好ましい実施形態において、Ｒ４は臭素である。さらに好ましい実施形態において、Ｒ４は塩素である。
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ５はＨであるか；または、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、もしくはＳからなる群より選択される０〜２個の環へテロ原子を有する置換されているかもしくは置換されていない単環式の複素環、または置換されているかもしくは置換されていない単環式の芳香族環を必要に応じて形成し得、したがって二環式の環系を形成し得る。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ５はＨである。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、もしくはＳからなる群より選択される０〜２個の環へテロ原子を有する置換されているかもしくは置換されていない単環式の複素環、または置換されているかもしくは置換されていない単環式の芳香族環であり、したがって二環式の環系を形成する。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、もしくはＳからなる群より選択される０〜２個の環へテロ原子を有する必要に応じてアルキルで置換された単環式の複素環であるか、または、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、必要に応じてアルコキシまたはハロゲンで置換された単環式の芳香族環であり、したがって二環式の環系を形成する。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、もしくはＳからなる群より選択される０〜２個の環へテロ原子を有する置換されていない単環式の複素環である。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、置換されていない単環式の芳香族環であり、したがって二環式の環系を形成する。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、もしくはＳからなる群より選択される０〜２個の環へテロ原子を有する単環式の複素環であり、したがって二環式の環系を形成する。ここで、その単環式の複素環はアルキルで置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、もしくはＳからなる群より選択される０〜２個の環へテロ原子を有する単環式の複素環であり、したがって二環式の環系を形成する。ここで、その単環式の複素環はメチルで置換されている。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、単環式の芳香族環であり、したがって二環式の環系を形成する。ここで、その単環式の芳香族環はアルコキシまたはハロゲンで置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、単環式の芳香族環であり、したがって二環式の環系を形成する。ここで、その単環式の芳香族環はアルコキシで置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、単環式の芳香族環であり、したがって二環式の環系を形成する。ここで、その単環式の芳香族環はメトキシで置換されている。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、単環式の芳香族環であり、したがって二環式の環系を形成する。ここで、その単環式の芳香族環はハロゲンで置換されている。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、単環式の芳香族環であり、したがって二環式の環系を形成する。ここで、その単環式の芳香族環は臭素で置換されている。
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ６はＨ、アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される。式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ６はＨである。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ６はアルキルである。式（Ｉ）のさらに好ましい実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）のさらに好ましい実施形態において、Ｒ６はメチルである。
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ７は水素である。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ７は塩素である。
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ８は水素である。式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ８はハロゲンである。式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ８は塩素または臭素である。式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ８は塩素である。式（Ｉ）の好ましい実施形態において、Ｒ８は臭素である。
本発明の一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む。
Figure 2008520740
 ここで、
Ｒ８はＨである；
Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホンアミド、−ＣＯＲ９、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１およびハロゲンからなる群より選択される；
ここで、
上記Ｒ１２のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホンアミド基は、それぞれ、独立して置換されているか、または置換されていない；
Ｒ９はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、および複素環からなる群から選択される；
ここで、上記Ｒ９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１０およびＲ１１のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基およびアルキルスルホニル基はそれぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない。
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む：
Figure 2008520740
 ここで、
ＸはＯまたはＳである；
ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
ＡおよびＢはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮであり、但し、ＡがＯである場合、Ｒ３は存在しない、そして、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、Ｈ；必要に応じてシクロアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキル；必要に応じてアルキル、アルキルスルホニルアミドまたはハロゲンで置換されたアリール；およびシクロアルキルからなる群より選択される；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；
Ｒ３はＨである；
Ｒ４はＨ、−ＣＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびハロゲンからなる群より選択され、ここでＲ９はアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、Ｈおよびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する、必要に応じてアルキルで置換されている単環式の複素環であるか、または、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、必要に応じてアルコキシまたはハロゲンで置換された単環式の芳香族環であり、したがって、二環式の環系を形成する；または
Ｒ５は水素であり、ならびにＲ６はＨ、アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される；
Ｒ７は水素またはハロゲンである；および
Ｒ８は水素またはハロゲンである。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下に示される構造（Ｉｂ）を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む：
Figure 2008520740
 ここで、
Ｒ４はＨ、置換されているかまたは置換されていないアルキル、置換されているかまたは置換されていないアルキルスルホンアミド、およびハロゲンからなる群より選択される；
Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホンアミド、−ＣＯＲ９、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１およびハロゲンからなる群より選択される；
ここで、
上記Ｒ１２のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホンアミド基は、それぞれ独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１０およびＲ１１のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基およびアルキルスルホニル基はそれぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、以下に示される構造（Ｉｂ−２）を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む：
Figure 2008520740
 ここで、
Ｒ１はＨおよびアルキルからなる群より選択される；
Ｒ２は必要に応じてシクロアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキル、必要に応じてアルキルで置換されたアリールからなる群より選択される；
Ｒ４はＨおよびハロゲンからなる群より選択される；および
Ｒ１２はＨおよびハロゲンからなる群より選択される。
式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ１はＨである。式（Ｉｂ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉｂ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１はメチルである。
式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２は必要に応じてシクロアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキルである。式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はアルキルである。式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はメチルである。
式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルで置換されたアルキルである。式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルで置換されたメチルである。式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はシクロヘキシルで置換されたアルキルである。式（Ｉｂ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ２はシクロヘキシルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉｂ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ２はシクロヘキシルで置換されたメチルである。
式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はハロゲンで置換されたアルキルである。式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２は一個以上のフッ素で置換されたアルキルである。
式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２は必要に応じてアルキルで置換されたアリールである。式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はアルキルで置換されたアリールである。式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はアルキルで置換されたＣ６〜Ｃ８アリールである。式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はアルキルで置換されたフェニルである。
式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールである。式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＣ６〜Ｃ８アリールである。式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルである。
式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ４はＨである。式（Ｉｂ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。式（Ｉｂ−２）のさらに好ましい実施形態において、Ｒ４は臭素である。
式（Ｉｂ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ１２はＨである。式（Ｉｂ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１２はハロゲンである。式（Ｉｂ−２）のさらに好ましい実施形態において、Ｒ１２は臭素である。
さらなる別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む：
Figure 2008520740
 ここで、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アリール基およびシクロアルキル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかもしくは置換されていない５員〜７員の単環式の複素環、または置換されているかもしくは置換されていない８員〜１１員の二環式の複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＯＲ９、置換されているかまたは置換されていないアルキルスルホンアミド、およびハロゲンからなる群より選択される；
ここで、Ｒ９は置換されているかまたは置換されていないアルキルである。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は、以下に示される構造（Ｉｃ−２）を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む：
Figure 2008520740
 ここで、
Ｒ１はＨおよびアルキルからなる群より選択される；
Ｒ２は必要に応じてシクロアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキル、必要に応じてアルキルで置換されたアリールからなる群より選択される；および
Ｒ４はＨおよびハロゲンからなる群より選択される。
式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ１はＨである。式（Ｉｃ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉｃ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１はメチルである。
式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２は必要に応じてシクロアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキルである。式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はアルキルである。式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はメチルである。
式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルで置換されたアルキルである。式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルで置換されたメチルである。式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はシクロヘキシルで置換されたアルキルである。式（Ｉｃ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ２はシクロヘキシルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉｃ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ２はシクロヘキシルで置換されたメチルである。
式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はハロゲンで置換されたアルキルである。式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２は一個以上のフッ素で置換されたアルキルである。
式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はアルキルで置換されたアリールである。式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はアルキルで置換されたＣ６〜Ｃ８アリールである。式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はアルキルで置換されたフェニルである。
式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールである。式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＣ６〜Ｃ８アリールである。式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルである。
式（Ｉｃ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ４はＨである。式（Ｉｃ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。式（Ｉｃ−２）のさらに好ましい実施形態において、Ｒ４は臭素である。
なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む：
Figure 2008520740
 ここで、
Ｄは−メチレン、−ＣＨＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６、およびＯからなる群より選択される；
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、置換されているかもしくは置換されていないアルキル、および置換されているかもしくは置換されていないアリールからなる群より選択される；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＯＲ９、置換されているかもしくは置換されていないアルキルスルホンアミド、およびハロゲンからなる群より選択される；
ここで、Ｒ９は置換されているかまたは置換されていないアルキルである；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アミノカルボニル、および複素環からなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１３およびＲ１４のアルキル基、アリール基、アミノカルボニル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子とともに、置換されているかもしくは置換されていない複素環、または置換されているかもしくは置換されていない芳香族環を必要に応じて形成し得、それらはＲ１３およびＲ１４が結合している原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される０個〜３個の環へテロ原子を含む。
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する式（Ｉｅ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む：
Figure 2008520740
 ここで、
Ｄは−メチレン、−ＣＨＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６およびＯからなる群より選択される；
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、置換されているかまたは置換されていないアルキル、および置換されているかまたは置換されていないアリールからなる群より選択される；
Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、または複素環である；
ここで、上記Ｒ３のアルキル基、アリール基、または複素環基はそれぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＯＲ９、置換されているかまたは置換されていないアルキルスルホンアミド、およびハロゲンからなる群より選択される；
ここで、Ｒ９は置換されているかまたは置換されていないアルキルである；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アミノカルボニル、および複素環からなる群より選択される；
ここで、上記アルキル基、アリール基、アミノカルボニル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない。
別の実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物は以下に示される構造（Ｉｅ−２）を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む：
Figure 2008520740
 ここで、
ＤはＮＲ１６である；
ここで、Ｒ１６は必要に応じてハロゲンで置換されたアリールである；
Ｒ３はＨである；
Ｒ４はハロゲンである；および
Ｒ１３およびＲ１４はＨである。
式（Ｉｅ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ１６はアリールである。式（Ｉｅ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１６は一つ以上のハロゲンで置換されたアリールである。式（Ｉｅ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１６は一つ以上の塩素で置換されたアリールである。
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有する式（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む：
Figure 2008520740
 ここで、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノカルボニル、および複素環からなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１３およびＲ１４のアルキル基、アリール基、アミノカルボニル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子とともに、置換されているかもしくは置換されていない複素環、または置換されているかもしくは置換されていない芳香族環を必要に応じて形成し得、それらはＲ１３およびＲ１４が結合している原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される０〜３個の環へテロ原子を含む。
なおもさらなる実施形態（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）において、式（Ｉ）の化合物は、以下に示される構造を有する式（Ｉｇ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む：
Figure 2008520740
 ここで、
ＡはＯまたはＮである；
但し、ＡはＯである場合、Ｒ３は存在しない；
Ｒ３はＨである；および
Ｒ４はハロゲンおよび、置換されているかまたは置換されていないアルキルスルホンアミドからなる群から選択される。
式（Ｉｇ）の好ましい実施形態において、ＡはＯであり、およびＲ３は存在しない。式（Ｉｇ）の別の好ましい実施形態において、ＡはＮであり、およびＲ３はＨである。
式（Ｉｇ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。式（Ｉｇ）の好ましい実施形態において、Ｒ４は塩素または臭素である。式（Ｉｇ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ４は塩素である。式（Ｉｇ）のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ４は臭素である。
式（Ｉｇ）のさらに別の好ましい実施形態において、Ｒ４はアルキルスルホンアミドである。式（Ｉｇ）の別の好ましい実施形態において、Ｒ４はメチルスルホンアミドである。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下に示される構造（ｆｏｒｍｕｌａ）を有する式（Ｉｈ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む：
Figure 2008520740
 ここで、
Ｄは−メチレン、−ＣＨＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６およびＯからなる群より選択される；
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、置換されているかまたは置換されていないアルキル、および置換されているかまたは置換されていないアリールからなる群より選択される；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、および複素環からなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１３およびＲ１４のアルキル基、アリール基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１８は置換されているかまたは置換されていないアルキルである。
別の実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物は、以下に示される構造（Ｉｈ−２）を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む：
Figure 2008520740
 ここで、
Ｄは−メチレン、および−ＮＲ１６からなる群より選択される；
ここで、Ｒ１６はアリールである；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、Ｈおよび置換されていないアルキルからなる群より選択される；および
Ｒ１８は置換されていないアルキルである。
式（Ｉｈ−２）の好ましい実施形態において、Ｄはメチレンである。式（Ｉｈ−２）の別の好ましい実施形態において、ＤはＲ１６がアリールである−ＮＲ１６である。式（Ｉｈ−２）の別の好ましい実施形態において、ＤはＲ１６がＣ６〜Ｃ８アリールである−ＮＲ１６である。式（Ｉｈ−２）の別の好ましい実施形態において、ＤはＲ１６がフェニルである−ＮＲ１６である。
式（Ｉｈ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨである。式（Ｉｈ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ置換されていないアルキルである。式（Ｉｈ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれメチルである。
式（Ｉｈ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１３はＨであり、およびＲ１４は置換されていないアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１３はＨであり、およびＲ１４はメチルである。式（Ｉｈ−２）の好ましい実施形態において、Ｒ１４およびＲ１３はそれぞれメチルである。式（Ｉｈ−２）の別の実施形態において、Ｒ１４はＨであり、およびＲ１３は置換されていないアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１４はＨであり、およびＲ１３はメチルである。
式（Ｉｈ−２）の別の好ましい実施形態において、Ｒ１８はメチルである。
なおもさらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する式（Ｉｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を含む：
Figure 2008520740
 ここで、Ｒ１およびＲ２は置換されているかまたは置換されていないアルキルである。
本発明のさらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は：
４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル エステル；
３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル エステル；
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル エステル；
４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（１−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル−エステル；
ピペリジン−１−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル−エステル；
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル−エステル；
２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル−エステル；
３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−アセチル−ナフタレン−２−イル エステル；
４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（１−クロロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル−エステル；
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４．５]デカン−８−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル−エステル；
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−アセチル−ナフタレン−２−イル エステル；
ジエチル−カルバミン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル エステル；
ピペリジン−１−カルボン酸 ４−クロロ−イソキノリン−３−イル エステル；
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−アセチル−ナフタレン−２−イル−エステル；
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸 ２，４，６−トリクロロ−フェニル エステル；
ジメチル−カルバミン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル エステル；
炭酸 ビス−（１−メタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−イル）エステル；
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸 ナフタレン−２−イルアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−メタンスルホンアミド；
３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−メタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−イル エステル；
４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 １−メタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−イル エステル；
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−メタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−イル エステル；
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸 １−メタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−イル エステル；
ピペリジン−１−カルボン酸 １−メタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−イル エステル；
およびその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物からなる群より選択される。
さらなる別の実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を提供する：
Figure 2008520740
 ここで、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アルケニル基、アリール基およびシクロアルキル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、５員〜７員の置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ１５は、それぞれ、独立してＨ、置換されているかまたは置換されていないアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される。
さらなる別の実施形態において、本発明は以下の構造を有する化合物を提供する。
Figure 2008520740
 別の実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物と関連している。
Figure 2008520740
 ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホニル、−ＣＯＲ９、および−ＣＯ２Ｒ９からなる群より選択される：
ここで、
上記Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない。
本発明の別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物が提供される：
Figure 2008520740
 ここで、
ＸはＯまたはＳである；
ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
ＺはＣであるか、または存在しない、但し、Ｚが存在しない場合、Ｘ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は存在しない；
ＡおよびＢはそれぞれ、独立してＯまたはＮであり、但し、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、Ｈ；必要に応じてシクロアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキル；必要に応じてアルキル、アルキルスルホニルアミドまたはハロゲンで置換されたアリール；およびシクロアルキルからなる群より選択される；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；
Ｒ３はＨである；
Ｒ４はＨ、−ＣＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびハロゲンからなる群より選択され、ここでＲ９はアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、Ｈおよびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する、必要に応じてアルキルで置換されている単環式の複素環であるか、または、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、必要に応じてアルコキシまたはハロゲンで置換された単環式の芳香族環であり、したがって、二環式の環系を形成する；または
Ｒ５は水素であり、そしてＲ６はＨ、アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される；
Ｒ７は水素またはハロゲンである；および
Ｒ８はハロゲンである。
式（ＩＶ）の好ましい実施形態において、Ｚは存在しない。
式（ＩＶ）の別の好ましい実施形態において、Ｚは存在せず、ＡはＯであり、およびＲ３はＨである。
さらに好ましい実施形態において、Ｚは存在せず、ＹはＣであり、およびＲ８は存在しない。
式（ＩＶ）の別の好ましい実施形態において、Ｚは存在しない、およびＲ４は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｈおよびアルキルスルホニルからなる群より選択される。
式（ＩＶ）の別の好ましい実施形態において、Ｚは存在しない、およびＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子とともに、単環式の芳香族環であり、したがって二環式の環系を形成する。
式（ＩＶ）の別の好ましい実施形態において、Ｚは存在しない、およびＲ７は水素である。
さらなる別の好ましい実施形態において、本発明は本発明の一種以上の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物に関する。
（発明の方法）
本発明の別の局面において、本発明の一種以上の化合物を用いることにより、ＶＥＧＦ産生の阻害、および／または血管新生の阻害、および／または癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、慢性炎または滲出性の黄班変性の処置のための方法が提供される。
一つの実施形態において、本発明は、ＶＥＧＦ産生を阻害するための方法に関連し、その方法は必要な被験体に本発明の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は、血管新生を阻害するための方法に関連し、その方法は必要な被験体に本発明の化合物を投与する工程を包含する。
さらに別の実施形態において、本発明は、血管内皮増殖因子の過剰発現を処置するための方法に関連し、その方法は必要な被験体に本発明の化合物を投与する工程を包含する。
さらに別の実施形態において、本発明は、癌を処置するための方法に関連し、その方法はそのような状態を患っている被験体に、本発明の化合物を投与する工程を包含する。
さらなる実施形態において、本発明は、眼の血管新生障害を処置するための方法に関連し、その方法はそのような状態を患っている被験体に、本発明の化合物を投与する工程を包含する。
一つの実施形態において、本発明は、細胞におけるＶＥＧＦを阻害するための方法に関連し、その方法は本発明の一種以上の化合物の効果的な量を、細胞に暴露する工程を包含する。本発明の化合物は、ＶＥＧＦ産生の阻害が必要な被験体に投与され得る。
別の実施形態において、血管新生を阻害するための方法が提供され、その方法は、必要な被験体に本発明の一種以上の化合物の治療上効果的な量を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、血管内皮細胞増殖を選択的に阻害する方法に関連し、その方法は、血管内皮細胞増殖を発現している細胞に、本発明の一種以上の化合物の効果的な量を暴露する工程を包含する。
さらに別の実施形態において、異常なＶＥＧＦ産生により発症または経過が促進される疾患を処置または予防するための方法が提供され、その方法は、必要な被験体に本発明の一種以上の化合物の治療上効果的な量を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、その疾患は癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、慢性炎および滲出性の黄班変性から選択される。理論により制限されることを意図せずに、本発明の方法は、ＶＥＧＦの活性を調節するメカニズムの組み合わせに従って作用すると考えられる。
「ＶＥＧＦを阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＶＥＧＦ）」、「ＶＥＧＦの阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＶＥＧＦ）」などという用語により、本発明の化合物で十分な期間の間処置された細胞における、ＶＥＧＦの転写後の発現またはＶＥＧＦの産生が、処置していない細胞と比較して低いことが意味される。したがって、ＶＥＧＦ活性（例えば、その血管新生促進活性）もまた低減される。望ましくは、本発明の化合物は、培養中の細胞におけるＶＥＧＦ発現を、処置していない細胞と比較して少なくとも１０％の量で阻害する。一つの実施形態において、本発明の化合物は、細胞におけるＶＥＧＦ発現を、処置していない細胞と比較して少なくとも約２５％の量で阻害する。別の実施形態において、本発明の化合物は、細胞におけるＶＥＧＦ発現を、処置していない細胞と比較して少なくとも約５０％の量で阻害する。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、細胞におけるＶＥＧＦ発現を、処置していない細胞と比較して少なくとも約７５％の量で阻害する。
一つの実施形態において、本発明はＶＥＧＦ産生を阻害するための方法を提供し、その方法は、必要な被験体に、式（Ｉ）の一種以上の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を投与する工程を包含する：
Figure 2008520740
 ここで、
ＸはＯまたはＳである；
ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
ＡおよびＢはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮであり、但し、ＡがＯである場合、Ｒ３は存在しない、そして、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホニル、−ＣＯＲ９、および−ＣＯ２Ｒ９からなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；または
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ３が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される２〜３個の環へテロ原子を含む；
Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、または複素環であり、
ここで上記Ｒ３のアルキル基、アリール基、または複素環基はそれぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホンアミド、−ＣＯＲ９、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１およびハロゲンからなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホンアミド基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１０およびＲ１１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１０およびＲ１１のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
次の置換基の対：Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、およびＲ７とＲ８それぞれは、独立して、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する置換されているかもしくは置換されていない単環式の複素環、または置換されているかもしくは置換されていない単環式の芳香族環を必要に応じて形成し得、したがって、二環式の環系を形成し得る；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より選択される；
上記Ｒ９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない。
別の実施形態において、本発明はＶＥＧＦ産生を阻害するための方法を提供し、その方法は、必要な被験体に、以下の構造を有する式（Ｉａ）の一種以上の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を投与する工程を包含する：
Figure 2008520740
 ここで、
ＸはＯまたはＳである；
ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
ＡおよびＢはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮであり、但し、ＡがＯである場合、Ｒ３は存在しない、そして、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、Ｈ；必要に応じてシクロアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキル；必要に応じてアルキル、アルキルスルホニルアミドまたはハロゲンで置換されたアリール；およびシクロアルキルからなる群より選択される；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；
Ｒ３はＨである；
Ｒ４はＨ、−ＣＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびハロゲンからなる群より選択され、ここでＲ９はアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、Ｈおよびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する、必要に応じてアルキルで置換されている単環式の複素環であるか、または、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、必要に応じてアルコキシまたはハロゲンで置換された単環式の芳香族環であり、したがって、二環式の環系を形成する；または
Ｒ５は水素であり、そしてＲ６はＨ、アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される；
Ｒ７は水素またはハロゲンである；および
Ｒ８は水素またはハロゲンである。
別の実施形態において、本発明は血管新生を阻害する方法を提供し、その方法は必要な被験体に式（Ｉ）の一種以上の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、慢性炎または滲出性の黄班変性の処置の方法を提供し、その方法は必要な被験体に式（Ｉ）の一種以上の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は血管内皮細胞増殖を選択的に阻害する方法を提供し、その方法は、血管内皮細胞増殖を発現している細胞に、式（Ｉ）の一種以上の化合物の効果的な量を暴露する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は血管内皮増殖因子の過剰発現を処置する方法を提供し、その方法は、必要な被験体に、式（Ｉ）の一種以上の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明はＶＥＧＦ産生を阻害するための方法を提供し、その方法は、必要な被験体に以下の構造を有する式（ＩＩ）の一種以上の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を投与する工程を包含する：
Figure 2008520740
 ここで、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アルケニル基、アリール基およびシクロアルキル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、５員〜７員の置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；ならびに、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ１５は、それぞれ、独立してＨ、置換されているかまたは置換されていないアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される。
別の実施形態において、本発明は血管新生を阻害する方法を提供し、その方法は必要な被験体に式（ＩＩ）の一種以上の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、慢性炎または滲出性の黄班変性の処置の方法を提供し、その方法は必要な被験体に式（ＩＩ）の一種以上の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は血管内皮細胞増殖を選択的に阻害する方法を提供し、その方法は、血管内皮細胞増殖を発現している細胞に、式（ＩＩ）の一種以上の化合物の効果的な量を暴露する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は血管内皮増殖因子の過剰発現を処置する方法を提供し、その方法は、必要な被験体に式（ＩＩ）の一種以上の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明はＶＥＧＦ産生を阻害するための方法を提供し、その方法は、必要な被験体に、以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の一種以上の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を投与する工程を包含する：
Figure 2008520740
 ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホニル、−ＣＯＲ９、および−ＣＯ２Ｒ９からなる群より選択される；
ここで、
上記Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される；
ここで、上記Ｒ９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、および複素環基は、それぞれ、独立して置換されているか、または置換されていない。
別の実施形態において、本発明は血管新生を阻害する方法を提供し、その方法は必要な被験体に式（ＩＩＩ）の一種以上の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、慢性炎または滲出性の黄班変性の処置の方法を提供し、その方法は必要な被験体に式（ＩＩＩ）の一種以上の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は血管内皮細胞増殖を選択的に阻害する方法を提供し、その方法は、血管内皮細胞増殖を発現している細胞に、式（ＩＩＩ）の一種以上の化合物の効果的な量を暴露する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は血管内皮増殖因子の過剰発現を処置する方法を提供し、その方法は、必要な被験体に、式（ＩＩＩ）の一種以上の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明はＶＥＧＦ産生を阻害するための方法を提供し、その方法は、必要な被験体に以下の構造を有する式（ＩＶ）の一種以上の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を投与する工程を包含する：
Figure 2008520740
 ここで、
ＸはＯまたはＳである；
ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
ＺはＣであるか、または存在しない、但し、Ｚが存在しない場合、Ｘ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は存在しない；
ＡおよびＢはそれぞれ、独立してＯまたはＮであり、但し、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、Ｈ；必要に応じてシクロアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキル；必要に応じてアルキル、アルキルスルホニルアミドまたはハロゲンで置換されたアリール；およびシクロアルキルからなる群より選択される；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；
Ｒ３はＨである；
Ｒ４はＨ、−ＣＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびハロゲンからなる群より選択され、ここでＲ９はアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、Ｈおよびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する、必要に応じてアルキルで置換されている単環式の複素環であるか、または、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、必要に応じてアルコキシまたはハロゲンで置換された単環式の芳香族環であり、したがって、二環式の環系を形成する；または
Ｒ５は水素であり、そしてＲ６はＨ、アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される；
Ｒ７は水素またはハロゲンである；および
Ｒ８はハロゲンである。
別の実施形態において、本発明は血管新生を阻害する方法を提供し、その方法は必要な被験体に式（ＩＶ）の一種以上の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、慢性炎または滲出性の黄班変性の処置の方法を提供し、その方法は必要な被験体に式（ＩＶ）の一種以上の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は血管内皮細胞増殖を選択的に阻害する方法を提供し、その方法は、血管内皮細胞増殖を発現している細胞に、式（ＩＶ）の一種以上の化合物の効果的な量を暴露する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は血管内皮増殖因子の過剰発現を処置する方法を提供し、その方法は、必要な被験体に式（ＩＶ）の一種以上の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明はＶＥＧＦ産生を阻害するための方法を提供し、その方法は、必要な被験体に、次の構造を有する式６の化合物を投与する工程を包含する：
Figure 2008520740
 別の実施形態において、本発明は血管新生を阻害する方法を提供し、その方法は必要な被験体に式６の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、慢性炎または滲出性の黄班変性の処置の方法を提供し、その方法は必要な被験体に式６の化合物を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は血管内皮細胞増殖を選択的に阻害する方法を提供し、その方法は、血管内皮細胞増殖を発現している細胞に、式６の化合物の効果的な量を暴露する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は血管内皮増殖因子の過剰発現を処置する方法を提供し、その方法は、必要な被験体に式６の化合物を投与する工程を包含する。
本発明の方法の一つの実施形態において、被験体は哺乳類である。本発明の方法の好ましい実施形態において、被験体はヒトである。
本発明の化合物は、ニートで投与され得、または薬学的に受容可能な賦形剤で処方され得る。本発明の方法にしたがって、本発明の一種以上の化合物は、当該分野で公知の任意の薬物送達経路により被験体に投与され得る。特定の例示的な投与経路として、経口経路、眼科的経路（ｏｃｕｌａｒ）、直腸経路、口内経路、局所的経路、鼻内経路、点眼経路（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路（ボーラスおよび注入）、脳内経路、経皮的経路および肺経路が挙げられる。
「治療上効果的な量」と言う用語は、本明細書中で用いられるように、識別された疾患もしくは状態を処置し、改善させ、または予防するための、あるいは検出可能な治療効果または抑制効果を示すための薬学的な物質の量のことを言う。その効果は、例えば以下の実施例において開示されたアッセイを用いて検出され得る。被験体に対する正確な効果的な量は、被験体の体重、大きさ、および健康；その状態の性質および程度；ならびに投与のために選択された治療法および治療法の組み合わせに依存する。所定の状態のための治療上効果的な量は、臨床家の技術と判断の範囲内にある慣用的な実験方法により決定され得る。
任意の化合物に対して、治療上効果的な量は、最初は細胞培養アッセイ（例えば、腫瘍細胞の）、または通常ラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタである動物モデルのどちからにおいて推定され得る。動物モデルはまた、適切な濃度範囲および投与経路を決定するために使用され得る。次にそのような情報は、ヒトにおける有用な用量および投与のための経路を決定するために使用され得る。
治療の／予防の効能および毒性は、例えばＥＤ５０（母集団の５０％において治療上効果的な用量）およびＬＤ５０（母集団の５０％に対して致命的な用量）のような細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法により決定され得る。治療効果および毒性影響の間の用量比が治療指数であり、そしてそれはＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表現され得る。高い治療指数を示す薬学的組成物が好まれる。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、人の使用のための投与範囲を処方する際に使用され得る。そのような組成物の中に含まれる投与量は、好ましくはわずかな、または全く毒性を含まないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は用いられる投与形態、患者の感度、および投与経路に依存して、この範囲で変化し得る。
特に詳細には、本発明の化合物に関して観察された濃度生物学的効果の関係は、約５μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、好ましくは約１０μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１０μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬの範囲の、初期目標血漿濃度を示す。そのような血漿濃度に達するために、本発明の化合物は、投与経路に依存して、０．１μｇ〜１００，０００ｍｇの範囲の用量で投与され得る。特定の用量および送達の方法についての指導は、文献に提供され、ならびに一般的に当該分野の開業医に利用可能である。一般的に、その用量は、単独で、分割して、または連続した用量で、体重が約４０ｋｇ〜約１００ｋｇの間（この体重の範囲より大きい、または小さい患者、特に体重が４０ｋｇ未満の子供に対してはその用量は調整され得る）の患者に対して、約１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日、または約０．１ｇ／日〜約３ｇ／日、または約０．３ｇ／日〜約３ｇ／日、または約０．５ｇ／日〜約２ｇ／日の範囲である。
その正確な用量は処置を必要とする被験体に関連する要素の観点から、開業医によって決定される。投与量および投与は、十分な活性物質の水準を提供するために、または所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る要素としては、疾患の状態の重症度、被験体の全身の健康状態、被験体の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応感度、ならびに治療に対する耐用／反応、が挙げられる。長時間作用する薬学的組成物は、その特定の処方物の半減期およびクリアランス率に依存して、３〜４日毎、毎週、または二週間毎に投与され得る。
（本発明の化合物の代謝産物）
また、本発明の範囲に含まれるものは、本明細書中に記述された化合物のインビボの代謝産物である。そのような生成物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生成し得、それは主に酵素過程による。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物の組織または哺乳動物に、その代謝産物を生成させるのに十分な期間の間接触させることを包含するプロセスにより生成される化合物を含む。そのような生成物は代表的に、放射標識された（例えば、Ｃ１４またはＨ３）本発明の化合物を調製し、それをラット、マウス、モルモット、サル、もしくはヒトのような哺乳動物に、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより大きい）を投与し、代謝が起こるために十分な時間（代表的に約３０秒〜３０時間）を与え、ならびにその転化生成物を尿素、血液または他の生物学的サンプルから単離することで、同定される。これらの生成物は、標識されるので容易に単離される（他の生成物は、代謝産物中で生存しているエピトープを結合することのできる抗体の使用により単離される）。その代謝産物の構造は、従来の方法で、例えばＭＳ分析またはＮＭＲ分析により、決定される。一般的に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝の研究と同じような方法で行われ得る。その転化生成物は、他の方法ではインビボでは見出されない限り、生物学的活性を自ら全く有していなくても、本発明の化合物の治療的な投与のための診断的なアッセイにおいて有用である。
（本発明の薬学的組成物）
本発明の化合物は、ニートで投与されることが可能であるが、薬学的組成物としてその化合物を処方することが好まれ得る。例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の一種以上の化合物を含む本発明の薬学的組成物は、本発明の任意の方法において用いられ得る。したがって、本発明のさらに別の局面において、本発明の方法において有用である薬学的組成物が提供される。本発明の薬学的組成物は、投与および用量の形態の特定の様式に依存して、キャリア、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤などのような薬学的に受容可能な賦形剤を用いて処方され得る。薬学的組成物は、処方および投与経路に依存して、一般的に生理学的に適合なｐＨを達成するために処方されるべきであり、そしてｐＨは約ｐＨ３〜約ｐＨ１１の範囲であり得、好ましくは約ｐＨ３〜約ｐＨ７の範囲であり得る。代替の実施形態において、ｐＨは約ｐＨ５〜約ｐＨ８の範囲に調整されることが好まれ得る。別の実施形態において、ｐＨは約ｐＨ４〜約ｐＨ７の範囲に調整され得る。
特に詳細には、本発明の薬学的組成物は、一種以上の薬学的に受容可能な賦形剤とともに、本発明の化合物の一種以上の、二種以上の、または三種以上の、治療上または予防上効果的な量を含む。必要に応じて、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の組み合わせを含み得、または癌、糖尿病網膜症、もしくは滲出性の黄班変性の処置において有用な第二の活性成分を含み得る。
例えば非経口のまたは経口の投与のための本発明の処方物は、たいていは典型的に固体、溶液、エマルジョンまたは懸濁剤であり、一方肺の投与のための吸入可能な処方物は、一般的に液体または粉末であり、粉末の処方が一般的に好ましい。好ましい本発明の薬学的組成物はまた、投与の前に生理学的に適合な溶媒で再構成される凍結乾燥された固体として、処方され得る。本発明の代替の薬学的組成物は、シロップ剤、クリーム、軟膏、錠剤などとして処方され得る。
「薬学的に受容可能な賦形剤」という用語は、本発明の化合物のような薬学的な物質の投与のための賦形剤のことを言う。その用語は、過度の毒性なしで投与され得る任意の薬学的賦形剤のことを言う。薬学的に受容可能な賦形剤は、一部分は投与される特定の組成物、および組成物を投与するために使用される特定の方法によって、決定される。したがって、本発明の薬学的組成物の多くの種類の適切な処方物が存在する（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ参照のこと）。
適切な賦形剤は、タンパク質、ポリサッカリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、アミノ酸重合体、アミノ酸共重合体、および不活性なウイルス粒子のような、大きな、ゆっくりと代謝される高分子化合物であり得る。他の例示的な賦形剤としては、アスコルビン酸のような抗酸化剤；ＥＤＴＡのようなキレート剤；デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸のような炭水化物；油、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールのような液体；湿潤剤または乳化剤；ｐＨ調整物質など、が挙げられる。リポソームもまた薬学的に受容可能な賦形剤の定義の範囲内に含まれる。
本発明の薬学的組成物は意図された投与方法のために適切な任意の形態において、処方され得る。例えば、経口の使用のために意図されるとき、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性のまたは油の懸濁質、非水性の溶液、分散し得る散剤または顆粒剤（マイクロ粒子またはナノ粒子を含む）、エマルジョン、硬質または軟質のカプセル、シロップ剤、またはエリキシルが調製され得る。経口の使用のために意図された組成物は、薬学的組成物の製造のために当該分野で公知の任意の方法にしたがって調製され得、そして容認できる調整を提供するため、そのような組成物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤を含む一種以上の物質を含み得る。
錠剤と連結した使用のために特に適切な薬学的に受容可能な賦形剤として、例えば、セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、架橋ポビドン、とうもろこしのデンプン、またはアルギン酸のような崩壊剤；ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤、が挙げられる。錠剤は被覆されていなくてもよいし、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、したがって長期間にわたる持続的な作用を提供するための微小被包を含む公知の技術により被覆されていてもよい。例えば、グリセロールモノステアレートまたはグリセロールジステアレートのような時間遅延物質（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ）が単独で、またはろうとともに用いられ得る。
経口の使用のための処方物はまた、活性成分が、例えば、セルロース、ラクトース、リン酸カルシウム、またはカオリンのような不活性な固形の賦形剤と混合している硬質のゼラチンのカプセル剤として、あるいは活性成分が、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、落花生油、液体のパラフィンまたはオリーブ油のような非水性のまたは油の媒体と混合している軟質のゼラチンのカプセル剤として、示され得る。
別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、懸濁剤の製造のために適切な一種以上の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して、本発明の化合物を含む懸濁剤として、処方され得る。なおも別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、適切な賦形剤の追加による懸濁剤の調製のために適切な分散し得る散剤および顆粒剤として処方され得る。
懸濁剤に関連しての使用のために適切な賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、トラガカントゴム、アカシアゴムのような懸濁化剤、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分的なエステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散剤または湿潤剤；カルボマー、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤、が挙げられる。懸濁剤はまた酢酸、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸メチルおよび／またはｎ−プロピルのような一種以上の保存剤；一種以上の着色剤；一種以上の矯味矯臭剤；スクロースやサッカリンのような一種以上の甘味剤、を含み得る。
本発明の薬学的組成物は水中油乳剤の形態であり得る。油相はオリーブ油または落花生油のような植物油、液体のパラフィンのような鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム；大豆レシチン、脂肪酸から誘導されるエステルまたは部分的なエステルのような天然に存在するホスファチド；ソルビタンモノオレエートのような無水ヘキシトール；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのようなこれらの部分的なエステルとエチレンオキシドとの縮合物、が挙げられる。エマルジョンはまた、甘味剤または矯味矯臭剤を含み得る。シロップ剤とエリキシルはグリセロール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味剤で処方され得る。そのような処方物はまた、粘滑薬、保存剤、矯味矯臭剤または着色剤を含み得る。
加えて、本発明の薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性のエマルジョンまたは油質の懸濁剤のような、無菌の注射可能な調製の形態であり得る。このエマルジョンまたは懸濁剤は、それらの上記の適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を用いた公知の方法にしたがって、処方され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口上受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、または懸濁剤（例えば、１，２−プロパン−ジオール中の溶液）であり得る。無菌の注射可能な調製物はまた、凍結乾燥された散剤として調製され得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒の中で、水、リンガー溶液、および等張の塩化ナトリウム溶液が用いられ得る。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として用いられ得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌の不揮発性油が用いられ得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射可能物の調製において同様に用いられ得る。
一般的に、本発明の方法において有用である本発明の化合物は、実質的に水に不溶であり、ならびにたいていの薬学的に受容可能なプロトン性溶媒および植物油にわずかに可溶である。しかしながら、その化合物は、中位鎖の脂肪酸（例えば、カプリン酸およびカプロン酸）またはトリグリセリドに一般的に可溶であり、中位鎖の脂肪酸のプロピレングリコールエステルに対して高い溶解度を有する。本発明の中で意図された化合物はまた、例えば、エステル化、グリコシル化、ＰＥＧ化などにより、送達のためにその化合物をさらに適切にする（例えば、溶解度、生物活性、美味を増す、有害反応を減少させるなど）化学的なもしくは生化学的な部分の置換または付加により改変された化合物である。
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、溶解度の低い化合物に対して適切な脂質を基礎とする（ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ）処方物において経口投与のために処方され得る。脂質を基礎とする処方物は一般的にそのような化合物の経口のバイオアベイラビリティーを高める。したがって、本発明の好ましい薬学的組成物は、中位鎖の脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（例えば、カプリン脂肪酸およびカプロン脂肪酸のような食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル）およびポリオキシ４０硬化ヒマシ油のような薬学的に受容可能な界面活性剤：からなる群より選択される一種以上の薬学的に受容可能な賦形剤とともに、本発明の化合物の治療上／予防上効果的な量を含む。
代替の好ましい実施形態において、シクロデキストリンが水性の溶解度エンハンサーとして加えられ得る。好ましいシクロデキストリンとして、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体（ｍａｌｔｏｔｒｉｏｓｙｌ）が挙げられる。特に好ましいシクロデキストリン溶解度エンハンサーはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）で、本発明の化合物の水溶解度特性をさらに高めるために、任意の上記の組成物に加えられ得る。一つの実施形態において、その組成物は０．１％〜２０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、さらに好ましくは１％〜１５％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、なおもさらに好ましくは２．５％〜１０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む。用いられる溶解度エンハンサーの量はその組成物の本発明の化合物の量に依存する。
（併用療法）
単一の投与形態において、または分離した投与形態において、処置が必要な患者への同時のまたは連続した投与のために意図された化合物を含めて、癌、滲出性の黄班変性または糖尿病網膜症の処置において有用である一種以上の他の活性成分とともに、本発明の任意の化合物を組み合わせることがまた可能である。連続的に投与されるとき、その組み合わせは二種以上の投与方法により投与され得る。代替の実施形態において、異なる経路により本発明の一種以上の化合物および一種以上の追加的な活性成分を投与することが可能である。
当業者は種々の活性成分が、本発明の化合物のＶＥＧＦ阻害および／または抗血管新生活性を増進もしくは相乗作用的に増強させるために作用し得る本発明の化合物と組み合わせて投与され得ることを認識する。
本発明の方法にしたがって、活性成分の組み合わせは、（１）同時に処方され、そして併用処方において同時に投与または送達される；（２）別々の処方物として、交互にまたは並行して送達される；または（３）当該分野で公知の他の任意の併用治療計画により送達される。交互の治療法として送達されるとき、本発明の方法は、活性物質を連続的に、例えば、別々の溶液、エマルジョン、懸濁剤、錠剤、丸剤、またはカプセル錠で、または別々の注射器における異なった注射により、投与または送達する工程を包含し得る。一般的に、交互の治療の間、各活性物質の効果的な投与は、連続的に、すなわち続いて投与される。一方、同時の治療においては、二種以上の活性物質の効果的な投与量が同時に投与される。いくつかの連続した間欠的な併用治療もまた用いられ得る。
本発明は次の非限定的な実施例を参照しながら、より詳細に記述されるが、それらは本発明をより完全に説明するために提供され、その範囲を制限するものと解釈されるために提供されない。実施例は、本発明の化合物の調製およびインビトロおよび／またはインビボのこれらの化合物の試験を説明している。当業者はこれらの実施例に記述された技術が、発明者によって発明の実施において十分に機能するように記述された技術を表し、したがって、その実施のための、好ましい態様を構成していると理解する。しかしながら、当業者は本開示に鑑みて、多くの変更が開示されている特定の方法において行われ得、発明の趣旨および範囲から外れずに、同様のまたは類似の結果を得ることができることを高く認識すべきであるということは認識されるべきである。
（一般的な合成方法）
次のスキームは本発明の化合物の調製のための典型的な合成方法を示すために意図されたものである。すべての場合において、他に述べられる場合を除き、置換基は上記で定義される通りである。置換基Ｒは上記で定義されているように、置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８に相当すると意図されており、したがってこれらの変更可能物に含まれる任意の官能基を示し得る。
（スキームＡ）
Figure 2008520740
 スキームＡは本発明のアミノカルボン酸エステルへの典型的な合成方法を示している。ナフトール化合物は、求核置換によりｐ−ニトロフェニルクロロホルメートと反応し、本発明の化合物を提供する。
（スキームＢ）
Figure 2008520740
 スキームＢは本発明の化合物へのホスゲン経路の汎用性を明らかにしている。スキームに示されるように、幅広い種類のアリール基はこの方法によって適合される。
（スキームＣ）
Figure 2008520740
 スキームＣは本発明のブロモナフチルアミノカルボン酸エステルが合成され得る典型的な方法を示している。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のブロモナフトール（０．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌し冷氷したジクロロメタン（４ｍＬ）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（０．５ｍｍｏｌ）溶液に加える。室温で３０分間にわたって撹拌した後、アミン（０．５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌を持続させる。反応混合物は減圧下で濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製し、生成物を回収する。
（スキームＤ）
Figure 2008520740
 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９１年（４７），１８３−１８８に基づく調製
これらの、および他の反応方法論は、当業者によって認知されるように、本発明の化合物の調製において有用であり得る。上記のスキームおよび手段への様々な変更は当業者にとって明白であり、そして本発明は本発明の化合物の調製方法により明確に限定されない。
一般的に、本明細書中に述べられた合成方法は、標準的な合成方法および合成手順を用いることにより、様々な商業的に入手可能な出発物質、当該分野で知られた出発物質、容易に調製される出発物質を用い得る。有機分子の調製および官能基の変換ならびに操作のための標準的な合成方法および合成手順は、関連する科学文献または当該分野の標準的な関連する教科書より得られる。任意の一つの、またはいくつかの出典に限定されないものの、有機合成の認知された関連する教科書として例えば：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、および Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈｅｄ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１年；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ，Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９年、が挙げられる。合成方法の前述の詳細は本発明の化合物の調製のための一般的な手順を説明するために意図されたものであり、限定するために意図されたものではない。
（化合物合成）
本発明の化合物は当業者に公知の任意の方法において生成され得る。例として、本発明の化合物は、前述の手順にしたがって調製され得る。
手順Ｉ：
Figure 2008520740
 機械撹拌器を備えた１００ｍＬの３つ首の丸底フラスコに、２−ブロモフェノール（０．５ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．４５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加える。そのフラスコを氷浴に置き、３０分間にわたって２０％のホスゲン／トルエン（２．５ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３０分間にわたって、２２℃で撹拌する。反応混合物に、ピリジン（４７０μｌ、４．７４ｍｍｏｌ）を室温で１０分間にわたって加える。溶媒は減圧下で除去し、そして所望の生成物ＩＡ（６００ｍｇ）を分取用ＬＣ／ＭＳにより精製する。
手順ＩＩ
Figure 2008520740
 ２６ｍＬのジクロロメタン中の１−アミノ−２−ナフトール塩酸塩（１ｇ、５．１１ｍｍｍｏｌ）溶液に０℃でトリエチルアミン（１．５５ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ）を加える。この溶液を塩化メタンスルホニル（０．５７ｇ、５ｍｍｏｌ、０．３９ｍＬ）を用いて０℃でゆっくり処理する。この溶液を１時間にわたって室温で撹拌し、そして室温で１Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止させる。ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして合わせた有機層を濃縮し、ＮＭＲにより９５％の純度の、１．２ｇの所望の生成物２１を得る。この生成物は生成物１９の調製のためのさらなる精製なしで用いられ得る。生成物１９はホスゲンとともに生成物２１の反応を経由して調製され得る。
（低酸素誘導内因性ＶＥＧＦ発現に対する影響を評価するためのアッセイ）
本発明の化合物が低酸素誘導内因性ＶＥＧＦ発現を調節する能力を以下のように分析する。ＶＥＧＦタンパク質レベルをＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によりモニターする。端的に言うと、ＨｅＬａ細胞を本発明の化合物の存在下または非存在下で、低酸素条件（１％Ｏ２、５％ＣＯ２、窒素と平衡）のもと、２４〜４８時間にわたって培養する。次にその順化培地をＥＬＩＳＡによりアッセイをし、そしてＶＥＧＦ濃度を各アッセイの標準ＥＬＩＳＡ曲線より計算する。
用量−反応分析をＥＬＩＳＡアッセイおよび上述の条件を用いて行う。一連の、例えば７つの異なる濃度を分析する。並行して、用量−反応細胞毒性アッセイをＶＥＧＦ発現の阻害が細胞毒性によるものではないことを確かめるために、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、ＥＬＩＳＡと同じ条件下で行う。用量−反応曲線を、化合物の濃度対阻害率を用いてプロットし、そして最大の阻害を１００％に、そして最小の阻害を０％とし、各化合物に対するＥＣ５０値およびＣＣ５０値を算定する。
本発明の一連の化合物に対するＥＣ５０が下の表１に示される。本発明の最も好ましい化合物は３μＭ以下の化合物である。
表１．代表的な発明化合物およびＶＥＧＦ翻訳量を５０％低減させるのに必要な効果的な濃度
Figure 2008520740
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Claims (29)

  1. Figure 2008520740
     の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物であって、ここで、
    ＸはＯまたはＳである；
    ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
    ＡおよびＢはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮであり、但し、ＡがＯである場合、Ｒ３は存在しない、そして、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホニル、−ＣＯＲ９、および−ＣＯ２Ｒ９からなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；または
    Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ３が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される２〜３個の環へテロ原子を含む；
    Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、または複素環であり、
    ここで該Ｒ３のアルキル基、アリール基、または複素環基はそれぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホンアミド、−ＣＯＲ９、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１およびハロゲンからなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホンアミド基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ１０およびＲ１１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ１０およびＲ１１のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    次の置換基の対：Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、およびＲ７とＲ８それぞれは、独立して、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する置換されているかもしくは置換されていない単環式の複素環、または置換されているかもしくは置換されていない単環式の芳香族環を必要に応じて形成し得、したがって、二環式の環系を形成し得る；
    Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より選択される；
    該Ｒ９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない、化合物。
  2. Figure 2008520740
     の構造を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物であって、ここで、
    Ｒ８はＨである；
    Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホンアミド、−ＣＯＲ９、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１およびハロゲンからなる群より選択される；
    ここで、
    該Ｒ１２のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホンアミド基は、それぞれ、独立して置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ９はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、および複素環からなる群から選択される；
    ここで、該Ｒ９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ１０およびＲ１１のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基およびアルキルスルホニル基はそれぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない、化合物。
  3. Figure 2008520740
     の構造を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物であって、ここで、
    ＸはＯまたはＳである；
    ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
    ＡおよびＢはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮであり、但し、ＡがＯである場合、Ｒ３は存在しない、そして、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、Ｈ；必要に応じてシクロアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキル；必要に応じてアルキル、アルキルスルホニルアミドまたはハロゲンで置換されたアリール；およびシクロアルキルからなる群より選択される；または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；
    Ｒ３はＨである；
    Ｒ４はＨ、−ＣＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびハロゲンからなる群より選択され、ここでＲ９はアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、Ｈおよびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
    Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する、必要に応じてアルキルで置換されている単環式の複素環であるか、または、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、必要に応じてアルコキシまたはハロゲンで置換された単環式の芳香族環であり、したがって、二環式の環系を形成する；または
    Ｒ５は水素であり、ならびにＲ６はＨ、アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される；
    Ｒ７は水素またはハロゲンである；および
    Ｒ８は水素またはハロゲンである、化合物。
  4. Figure 2008520740
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物であって、ここで、
    Ｒ４はＨ、置換されているかまたは置換されていないアルキル、置換されているかまたは置換されていないアルキルスルホンアミド、およびハロゲンからなる群より選択される；
    Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホンアミド、−ＣＯＲ９、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１およびハロゲンからなる群より選択される；
    ここで、
    該Ｒ１２のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホンアミド基は、それぞれ独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ１０およびＲ１１のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基およびアルキルスルホニル基はそれぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない、化合物。
  5. Figure 2008520740
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物であって、ここで、
    Ｄは−メチレン、−ＣＨＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６、およびＯからなる群より選択される；
    ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、置換されているかもしくは置換されていないアルキル、および置換されているかもしくは置換されていないアリールからなる群より選択される；
    Ｒ４は、Ｈ、−ＣＯＲ９、置換されているかもしくは置換されていないアルキルスルホンアミド、およびハロゲンからなる群より選択される；
    ここで、Ｒ９は置換されているかまたは置換されていないアルキルである；
    Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アミノカルボニル、および複素環からなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ１３およびＲ１４のアルキル基、アリール基、アミノカルボニル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子とともに、置換されているかもしくは置換されていない複素環、または置換されているかもしくは置換されていない芳香族環を必要に応じて形成し得、それらはＲ１３およびＲ１４が結合している原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される０個〜３個の環へテロ原子を含む、化合物。
  6. Figure 2008520740
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物であって、ここで、
    Ｄは−メチレン、−ＣＨＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６およびＯからなる群より選択される；
    ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、置換されているかまたは置換されていないアルキル、および置換されているかまたは置換されていないアリールからなる群より選択される；
    Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、または複素環である；
    ここで、該Ｒ３のアルキル基、アリール基、または複素環基はそれぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ４は、Ｈ、−ＣＯＲ９、置換されているかまたは置換されていないアルキルスルホンアミド、およびハロゲンからなる群より選択される；
    ここで、Ｒ９は置換されているかまたは置換されていないアルキルである；
    Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アミノカルボニル、および複素環からなる群より選択される；
    ここで、該アルキル基、アリール基、アミノカルボニル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない、化合物。
  7. Figure 2008520740
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物であって、ここで、
    Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノカルボニル、および複素環からなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ１３およびＲ１４のアルキル基、アリール基、アミノカルボニル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子とともに、置換されているかもしくは置換されていない複素環、または置換されているかもしくは置換されていない芳香族環を必要に応じて形成し得、それらはＲ１３およびＲ１４が結合している原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される０〜３個の環へテロ原子を含む、化合物。
  8. Figure 2008520740
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物であって、ここで、
    ＡはＯまたはＮである；
    但し、ＡはＯである場合、Ｒ３は存在しない；
    Ｒ３はＨである；および
    Ｒ４はハロゲンおよび、置換されているかまたは置換されていないアルキルスルホンアミドからなる群から選択される、化合物。
  9. Figure 2008520740
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物であって、ここで、
    Ｄは−メチレン、−ＣＨＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６およびＯからなる群より選択される；
    ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、置換されているかまたは置換されていないアルキル、および置換されているかまたは置換されていないアリールからなる群より選択される；
    Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、および複素環からなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ１３およびＲ１４のアルキル基、アリール基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ１８は置換されているかまたは置換されていないアルキルである、化合物。
  10. 式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物であって、ここで、
    Figure 2008520740
     Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アルケニル基、アリール基およびシクロアルキル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、５員〜７員の置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；ならびに、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ１５は、それぞれ、独立してＨ、置換されているかまたは置換されていないアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される、化合物。
  11. 式（ＩＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物であって、ここで、
    Figure 2008520740
     Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホニル、−ＣＯＲ９、および−ＣＯ２Ｒ９からなる群より選択される；
    ここで、
    該Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、および複素環基は、それぞれ、独立して置換されているか、または置換されていない、化合物。
  12. 式（ＩＶ）の化合物であって、ここで、
    Figure 2008520740
     ＸはＯまたはＳである；
    ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
    ＺはＣであるか、または存在しない、但し、Ｚが存在しない場合、Ｘ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は存在しない；
    ＡおよびＢはそれぞれ、独立してＯまたはＮであり、但し、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、Ｈ；必要に応じてシクロアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキル；必要に応じてアルキル、アルキルスルホニルアミドまたはハロゲンで置換されたアリール；およびシクロアルキルからなる群より選択される；または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；
    Ｒ３はＨである；
    Ｒ４はＨ、−ＣＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびハロゲンからなる群より選択され、ここでＲ９はアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、Ｈおよびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
    Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する、必要に応じてアルキルで置換されている単環式の複素環であるか、または、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、必要に応じてアルコキシまたはハロゲンで置換された単環式の芳香族環であり、したがって、二環式の環系を形成する；または
    Ｒ５は水素であり、そしてＲ６はＨ、アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される；
    Ｒ７は水素またはハロゲンである；および
    Ｒ８はハロゲンである、化合物。
  13. Figure 2008520740
     の構造を有する化合物。
  14. 請求項１に記載の化合物であって、該化合物が
    ４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル エステル；
    ３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル エステル；
    ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル エステル；
    ４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（１−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
    ４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル−エステル；
    ピペリジン−１−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル−エステル；
    ４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル−エステル；
    ２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル−エステル；
    ３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−アセチル−ナフタレン−２−イル エステル；
    ４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（１−クロロ−ナフタレン−２−イル）−アミド；
    モルホリン−４−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル−エステル；
    １，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４，５]デカン−８−カルボン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル−エステル；
    ４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−アセチル−ナフタレン−２−イル エステル；
    ジエチル−カルバミン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル エステル；
    ピペリジン−１−カルボン酸 ４−クロロ−イソキノリン−３−イル エステル；
    ４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−アセチル−ナフタレン−２−イル−エステル；
    ４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸 ２，４，６−トリクロロ−フェニル エステル；
    ジメチル−カルバミン酸 １−ブロモ−ナフタレン−２−イル エステル；
    炭酸 ビス−（１−メタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−イル）エステル；
    ４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸 ナフタレン−２−イルアミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−メタンスルホンアミド；
    ３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−メタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−イル エステル；
    ４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 １−メタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−イル エステル；
    ４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸 １−メタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−イル エステル；
    ４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸 １−メタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−イル エステル；
    ピペリジン−１−カルボン酸 １−メタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−イル エステル；
    およびその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物からなる群より選択される、化合物。
  15. Figure 2008520740
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物であって、ここで、
    Ｒ１およびＲ２は、置換されているかまたは置換されていないアルキルである、化合物。
  16. 請求項１〜１５いずれかに記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ化合物、もしくは立体異性体であって、該化合物は約７５％よりも高く鏡像異性体上純粋である、化合物。
  17. 請求項１〜１５いずれかに記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ化合物、もしくは立体異性体であって、該化合物は約９０％よりも高く鏡像異性体上純粋である、化合物。
  18. 薬学的組成物の調製のために、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
  19. 薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、請求項１〜１７に記載の一種以上の化合物、または該一種以上の化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ化合物、もしくは立体異性体、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、組成物。
  20. 式（Ｉ）の一種以上の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を必要な被験体に投与する工程を包含する、ＶＥＧＦ産生を阻害するための方法であって、ここで、
    Figure 2008520740
     ＸはＯまたはＳである；
    ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
    ＡおよびＢはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮであり、但し、ＡがＯである場合、Ｒ３は存在しない、そして、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホニル、−ＣＯＲ９、および−ＣＯ２Ｒ９からなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；または
    Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ３が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される２〜３個の環へテロ原子を含む；
    Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、または複素環であり、
    ここで該Ｒ３のアルキル基、アリール基、または複素環基はそれぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホンアミド、−ＣＯＲ９、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１およびハロゲンからなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホンアミド基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ１０およびＲ１１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ１０およびＲ１１のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    次の置換基の対：Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、およびＲ７とＲ８それぞれは、独立して、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する置換されているかもしくは置換されていない単環式の複素環、または置換されているかもしくは置換されていない単環式の芳香族環を必要に応じて形成し得、したがって、二環式の環系を形成し得る；
    Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より選択される；
    該Ｒ９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない、方法。
  21. Figure 2008520740
     の構造を有する式（Ｉａ）の一種以上の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物を、必要な被験体に投与する工程を包含するＶＥＧＦ産生を阻害するための方法であって、ここで、
    ＸはＯまたはＳである；
    ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
    ＡおよびＢはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮであり、但し、ＡがＯである場合、Ｒ３は存在しない、そして、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、Ｈ；必要に応じてシクロアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキル；必要に応じてアルキル、アルキルスルホニルアミドまたはハロゲンで置換されたアリール；およびシクロアルキルからなる群より選択される；または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；
    Ｒ３はＨである；
    Ｒ４はＨ、−ＣＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびハロゲンからなる群より選択され、ここでＲ９はアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、Ｈおよびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
    Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する、必要に応じてアルキルで置換されている単環式の複素環であるか、または、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、必要に応じてアルコキシまたはハロゲンで置換された単環式の芳香族環であり、したがって、二環式の環系を形成する；または
    Ｒ５は水素であり、ならびにＲ６はＨ、アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される；
    Ｒ７は水素またはハロゲンである；および
    Ｒ８は水素またはハロゲンである、方法。
  22. 式（Ｉ）〜式（Ｉｖ）の一種以上の化合物を、必要な被験体に投与する工程を包含する、ＶＥＧＦ産生を阻害するための方法。
  23. 式（Ｉ）〜式（ＩＶ）の一種以上の化合物を、必要な被験体に投与する工程を包含する、血管新生を阻害するための方法。
  24. 式（Ｉ）〜式（ＩＶ）の一種以上の化合物を、必要な被験体に投与する工程を包含する、癌、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満、慢性炎または滲出性の黄班変性の処置の方法。
  25. 式（Ｉ）〜式（ＩＶ）の一種以上の化合物の効果的な量を、血管内皮細胞増殖を発現している細胞に暴露する工程を包含する、血管内皮細胞増殖を選択的に阻害する方法。
  26. 式（Ｉ）〜式（ＩＶ）の一種以上の化合物を、必要な被験体に投与する工程を包含する、血管内皮増殖因子の過剰発現を処置する方法。
  27. 式（Ｉ）〜式（ＩＶ）の化合物を、そのような状態に罹患している哺乳動物に投与する工程を包含する、癌を処置するための方法。
  28. 式（Ｉ）〜式（ＩＶ）の化合物を、そのような状態に罹患している被験体に投与する工程を包含する、眼の血管新生障害を処置するための方法。
  29. Figure 2008520740
     の構造を有する一種以上の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、もしくは水和物の効果的な量に、血管内皮細胞増殖を発現している細胞を暴露する工程を包含する、血管内皮細胞増殖を選択的に阻害する方法であって、ここで、
    ＸはＯまたはＳである；
    ＹはＣまたはＮであり、但し、ＹがＮである場合、Ｒ８は存在しない；
    ＡおよびＢはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮであり、但し、ＡがＯである場合、Ｒ３は存在しない、そして、ＢがＯである場合、Ｒ２は存在しない；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホニル、−ＣＯＲ９、および−ＣＯ２Ｒ９からなる群より選択される；
    ここで、上記Ｒ１およびＲ２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ２が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個の環へテロ原子を含む；または
    Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している原子とともに、置換されているかまたは置換されていない複素環を必要に応じて形成し得、その複素環はＲ１およびＲ３が結合しているヘテロ原子を含めて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される２〜３個の環へテロ原子を含む；
    Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、または複素環であり、
    ここで該Ｒ３のアルキル基、アリール基、または複素環基はそれぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルキルスルホンアミド、−ＣＯＲ９、−ＯＲ９、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１およびハロゲンからなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホンアミド基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    Ｒ１０およびＲ１１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される；
    ここで、該Ｒ１０およびＲ１１のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない；
    次の置換基の対：Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、およびＲ７とＲ８それぞれは、独立して、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される０個〜２個の環へテロ原子を有する置換されているかもしくは置換されていない単環式の複素環、または置換されているかもしくは置換されていない単環式の芳香族環を必要に応じて形成し得、したがって、二環式の環系を形成し得る；
    Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、および複素環からなる群より選択される；
    該Ｒ９のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、および複素環基は、それぞれ、独立して、置換されているか、または置換されていない、方法。
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