CN103030643B - 六环吲哚类生物碱及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种六环吲哚类生物碱及其制备方法。该六环吲哚类生物碱如式I所示。本发明提供的制备方法步骤简捷,原料价格便宜,反应条件温和,产率较高,操作简单,便于放大,便于对产物进行衍生,具有较大工业生产的潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种六环吲哚类生物碱及其制备方法。
背景技术
2010年,郝小江研究小组从中国云南采集的大戟科植物(Trigonostemon Lii)的叶子中提取出一类具有全新碳骨架的化合物吲哚类生物碱(A1),(B2)和(C3)(Trigonoliimines A,B and C)(Org.Lett.2010,12,2370-2373)。对吲哚类生物碱A和C生物活性测试表明:A显示出较强的抗艾滋活性(EC50=0.95μg/mL,TI=7.9),其生物活性和临床药物AZT的活性(EC50=0.02μg/mL,TI=59924)相差不多。同样的测试C没表现出任何活性,原文献的报道中没有B活性的相关测试信息。细小结构的变化调整可以引起此类生物碱活性的巨大差异,所以对其研究改造有望用于开发新型的抗艾滋病的临床药物的先导化合物。
吲哚类生物碱A,B,和C来源于自然植物的叶子,然而采用此类方法进行提取这类化合物受到产率低,产物单一,破坏生态等特点的限制。利用化学合成的方式,不仅能够大量制备这类化合物,而且,可以制备该类化合物的衍生物,建立化合物库,便于开展相关生物学和药学等方面的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种六环吲哚类生物碱及其制备方法。
本发明提供的六环吲哚类生物碱,其结构通式如式I所示:
式I
所述式I中,R1和R2均选自氢原子、卤原子、羟基、OR′、氨基、R′单取代的氨基、R′双取代的氨基、巯基、SR′、氰基、羧基、C1-C12烷氧羰基、R″单取代的C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、R″单取代的C1-C12酰基、C1-C12烷基、R″单取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C3-C12芳基、R″取代的C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、R″取代的C3-C12杂芳基、C1-C12磺酰基、C2-C12烯基和C2-C12炔基中的任意一种;其中,R′为C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三氟甲基、C1-C12烷基、苄基、对甲氧基苄基、C3-C12芳基、C1-C12磺酰基、C1-C12烷氧基甲基或C1-C12烷氧基乙基;R″为卤原子、羟基、C1-C12烷氧基、氨基、C1-C12烷基胺基、C1-C12双烷基胺基、C1-C12芳基胺基、C3-C12杂环基、C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、巯基、C1-C12烷巯基或C1-C12烷基;
R3为氢原子、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基甲基、C1-C12烷氧基乙基、C3-C12芳基、苄基、对甲氧基苄基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基或C1-C12磺酰基。
本发明提供的一种制备所述式I所示化合物的方法,包括如下步骤:将式VIII化合物在氧化剂存在的条件下进行氧化反应,反应完毕得到所述式I所示化合物。
该方法中,所述氧化剂选自高锰酸钾、二氧化锰、二氯二氰对苯醌、邻碘酰苯甲酸、氧气、四氯对苯醌、四丙基高钌酸铵和水合氮甲基吗啉氧化物中的至少一种;所述氧化反应步骤中,温度为-100℃-50℃,优选-10至10℃,更优选0℃,时间为0.01小时-50小时,优选1-10小时,更优选4小时;所述氧化剂与所述式VIII化合物的投料摩尔比为(1.0-100)∶1.0,优选1.0-10.0∶1,更优选1.7∶1。
本发明还提供了一种制备式I中R2为H的式I所示化合物的方法,包括如下步骤:将式VII所示化合物在还原性试剂存在的条件下进行还原反应,得到权利要求1所述R2为H的式I所示化合物(也即式X所示化合物)。
式X
该方法中,所述还原性试剂为钠-液氨体系或钠汞-液氨体系;所述还原性试剂中的钠或钠汞与式VIII所示化合物的投料摩尔份数比为(1.0-100)∶1.0,优选30∶1;所述还原反应步骤中,温度为-100℃-100℃,优选-78℃至-40℃,时间为0.01小时-50小时,优选0.3-3小时;所述还原反应在溶剂中进行;所述溶剂选自甲苯、二甲苯、乙醚、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、醋酸、丙酮和乙腈中的至少一种。
上述制备式I所示化合物的方法中,所用中间体化合物式VIII所示化合物,其结构通式如下:
式VIII
所述式VIII中,R1和R2均选自氢原子、卤原子、羟基、OR′、氨基、R′单取代的氨基、R′双取代的氨基、巯基、SR′、氰基、羧基、C1-C12烷氧羰基、R″单取代的C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、R″单取代的C1-C12酰基、C1-C12烷基、R″单取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C3-C12芳基、R″取代的C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、R″取代的C3-C12杂芳基、C1-C12磺酰基、C2-C12烯基和C2-C12炔基中的任意一种;其中,R′为C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三氟甲基、C1-C12烷基、苄基、对甲氧基苄基、C3-C12芳基、C1-C12磺酰基、C1-C12烷氧基甲基或C1-C12烷氧基乙基;R″为卤原子、羟基、C1-C12烷氧基、氨基、C1-C12烷基胺基、C1-C12双烷基胺基、C1-C12芳基胺基、C3-C12杂环基、C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、巯基、C1-C12烷巯基或C1-C12烷基;
R3为氢原子、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基甲基、C1-C12烷氧基乙基、C3-C12芳基、苄基、对甲氧基苄基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基或C1-C12磺酰基。
本发明提供的制备式VIII所示化合物(也即吲哚胺类化合物)的方法,包括如下步骤:将式VII所示六元环吲哚类生物碱骨架化合物在还原剂存在的条件下进行选择性脱保护反应,反应完毕得到所述式VIII所示化合物。
该方法中,所述还原剂为钠-液氨体系、氯化铵-镁体系或钠汞-液氨体系;所述选择性脱保护反应步骤中,温度为-100℃-0℃,优选-78至-40℃,更优选-76℃,时间为0.01小时-1小时,优选0.3-3小时,更优选15分钟;所述还原剂中的钠或氯化铵或钠汞与所述式VII所示化合物的投料摩尔比为(1.0-100)∶1.0,优选23.5∶1;所述选择性脱保护反应在溶剂中进行;所述溶剂选自甲苯、二甲苯、乙醚、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、醋酸、丙酮和乙腈中的至少一种。
上述制备式I和式VIII所示化合物中,所用中间体化合物式VII所示化合物,其结构通式如下所示:
式VII
所述式VII中,R1和R2均选自氢原子、卤原子、羟基、OR′、氨基、R′单取代的氨基、R′双取代的氨基、巯基、SR′、氰基、羧基、C1-C12烷氧羰基、R″单取代的C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、R″单取代的C1-C12酰基、C1-C12烷基、R″单取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C3-C12芳基、R″取代的C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、R″取代的C3-C12杂芳基、C1-C12磺酰基、C2-C12烯基和C2-C12炔基中的任意一种;其中,R′为C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三氟甲基、C1-C12烷基、苄基、对甲氧基苄基、C3-C12芳基、C1-C12磺酰基、C1-C12烷氧基甲基或C1-C12烷氧基乙基;R″为卤原子、羟基、C1-C12烷氧基、氨基、C1-C12烷基胺基、C1-C12双烷基胺基、C1-C12芳基胺基、C3-C12杂环基、C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、巯基、C1-C12烷巯基或C1-C12烷基;
R3为氢原子、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基甲基、C1-C12烷氧基乙基、C3-C12芳基、苄基、对甲氧基苄基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基或C1-C12磺酰基。
本发明提供的制备式VII所示化合物的方法,包括如下步骤:
1)将式II所示化合物与强碱性化合物-78至-40℃下反应后,升温至20-60℃与化合物b进行反应,反应完毕得到式III所示化合物;
式II
式III
2)将步骤1)所得式III所示化合物在催化剂四氧化锇水溶液和共氧化剂水合氮甲氧基吗啉氧化物存在的条件下进行反应,反应完毕后再加入氧化剂进行反应,反应完毕得到式IV所示化合物;
式IV
3)将步骤2)所得式IV所示化合物与还原剂进行醛基的还原反应,得到式V所示化合物;
式V
4)将步骤3)所得式V所示化合物与磷试剂、偶氮化合物和叠氮化合物进行光延反应,反应完毕得到式VI所示化合物;
或者,将步骤3)所得式V所示化合物在碱性化合物及醇保护试剂存在的条件下与叠氮化合物进行取代反应,反应完毕得到式VI所示化合物;;
式VI
5)将步骤4)所得式VI所示化合物在所述步骤4)所用磷试剂存在的条件下进行分子内氮杂叶立德反应,反应完毕得到所述式VII所示化合物;
所述式II至式VI中,R1和R2均选自氢原子、卤原子、羟基、OR′、氨基、R′单取代的氨基、R′双取代的氨基、巯基、SR′、氰基、羧基、C1-C12烷氧羰基、R″单取代的C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、R″单取代的C1-C12酰基、C1-C12烷基、R″单取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C1-C12杂环基、C3-C12芳基、R″取代的C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、R″取代的C3-C12杂芳基、C1-C12磺酰基、C2-C12烯基和C2-C12炔基中的任意一种;其中,R′为C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三氟甲基、C1-C12烷基、苄基、对甲氧基苄基、C3-C12芳基、C1-C12磺酰基、C1-C12烷氧基甲基或C1-C12烷氧基乙基;R″为卤原子、羟基、C1-C12烷氧基、氨基、C1-C12烷基胺基、C1-C12双烷基胺基、C1-C12芳基胺基、C3-C12杂环基、C3-C12芳基、C3-C12杂芳基、巯基、C1-C12烷巯基或C1-C12烷基;
R3和R4均为氢原子、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基甲基、C1-C12烷氧基乙基、C3-C12芳基、苄基、对甲氧基苄基、C1-C12烷氧羰基、C1-C12酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基或C1-C12磺酰基;
R5为H、Cl、Br或I。
上述方法的所述步骤1)中,所述强碱性化合物选自丁基锂、叔丁基锂、二异丙氨基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠和六甲基二硅胺基钾中的至少一种,优选丁基锂和叔丁基锂中的至少一种;所述化合物b选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三异丙酯、甲醛和多聚甲醛中的至少一种,优选原甲酸三异丙酯和多聚甲醛中的至少一种;所述多聚甲醛的分子量为242.4-3030g/mol,优选303.0g/mol;所述强碱性化合物、化合物b、式II所示化合物的投料摩尔比为(1-10)∶(1-50)∶1,优选2.2-3.0∶5.0-10.0∶1,更优选3∶10∶1;所述在-78至-40℃下反应步骤中,时间为0.1-10小时,优选0.5小时;所述升温至20-60℃与化合物b进行反应步骤中,时间为1-10小时,优选2.5小时;
所述步骤2)中,所述氧化剂为高碘酸钠或四醋酸铅;所述四氧化锇水溶液的浓度为0.001-0.1mol/L,优选1mol/L;所述四氧化锇、水合氮甲氧基吗啉氧化物、氧化剂与式III所示化合物的投料摩尔比为(0.001-1.0)∶(1-50)∶(1-50)∶1.0,优选0.05∶3.0∶5.0∶1;所述将步骤1)所得式III所示化合物在催化剂四氧化锇水溶液和共氧化剂水合氮甲氧基吗啉氧化物存在的条件下进行反应步骤中,温度为-10℃至80℃,优选10-30℃,时间为0.5-40小时,优选12小时;所述再加入氧化剂进行反应步骤中,温度为-10℃至80℃,优选10-30℃,时间为0.5-40小时,优选3小时;
所述步骤3)中,所述还原剂为氰基硼氢化钠、三乙基硅氢或由三氟化硼作为溶质乙醚作为溶剂的溶液;所述醛基的还原反应步骤中,温度为-80℃至80℃,优选-10-10℃,更优选0℃,时间为0.1小时-50小时,优选0.5-2小时,更优选1小时;所述还原剂与式IV所示化合物的投料摩尔比为(1-50)∶1.0,优选5.0∶1;
所述步骤4)中,所述磷试剂选自三苯基磷、三甲基磷、三丁基磷和三取代的碳五十以内的磷化物中的至少一种,优选三苯基磷和三甲基磷中的至少一种;所述偶氮化合物选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯中的至少一种,优选偶氮二甲酸二异丙酯和中至少一种;所述叠氮化合物均选自叠氮酸、叠氮化钠或叠氮磷酸二苯酯中的至少一种,优选叠氮化钠和叠氮磷酸二苯酯中的至少一种;
所述碱性化合物选自三乙胺、甲醇钠、氢氧化钠、三乙基胺中的至少一种,优选三乙胺;所述醇保护试剂选自苯璜酰氯、对甲基苯璜酰氯、甲基璜酰氯、醋酸酐和BOC酸酐中的至少一种,优选甲基璜酰氯和对甲基苯璜酰氯中的至少一种;所述光延反应和取代反应步骤中,温度均为-80℃-100℃,优选均为0℃至95℃,更优选25℃,时间均为0.1小时-50小时,优选均为3.5小时;
所述光延反应步骤中,所述磷试剂、偶氮化合物、叠氮化合物与式V所示化合物的投料摩尔比为(1.0-10)∶(1.0-10)∶(1.0-50)∶1.0,优选1.5∶1.5∶1.5∶1;
所述取代反应步骤中,所述碱性化合物、醇保护试剂、叠氮化合物与式V所示化合物的投料摩尔比为(1.0-50)∶(1.0-50)∶(1.0-50)∶1.0,优选5.0∶2.5∶5.0∶1;
所述步骤5)中,所述分子内氮杂叶立德反应步骤中,温度为0℃-200℃,优选120℃,时间为0.1小时-100小时,优选12小时;所述磷试剂与式VI所示化合物的投料摩尔比为(1.0-50)∶1.0,优选1.5∶1;
所述步骤1)至步骤5)中,反应均在溶剂中进行;所述溶剂选自甲苯、二甲苯、乙醚、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、醋酸、丙酮和乙腈中的至少一种。
上述反应方程流程式如下所示:
本发明提供的制备方法步骤简捷,原料价格便宜,反应条件温和,产率较高,操作简单,便于放大,便于对产物进行衍生,具有较大工业生产的潜力。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
本发明下述实施例中所用的式(2)所示化合物按照包括如下步骤的方法制备,反应方程式如下所示:
将10.20g色胺(式(20)所示化合物)、10.05g邻苯二甲酸酐(式(12)所示化合物)和磁子加入到烧瓶中,倒入600mL甲苯(该体系中,式(20)所示化合物与式(12)所示化合物的摩尔分数比为1.0∶1.05),加热至固体溶解而后回流过夜,将热溶液转移至烧杯中,浓缩,在二氯甲烷和正己烷中重结晶的18.0g式(21)所示化合物(97%)。黄色晶体;mp.166-168℃;IR(film):3382,1767,1705cm-1;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.07(s,1H),7.87-7.80(m,2H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.19(t,J=7.2Hz,1H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),7.10-7.06(s,1H),4.02(t,J=8.0Hz,2H),3.17(t,J=8.0Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,136.4,134.0,132.4,127.6,123.4,122.3,122.2,119.7,119.0,112.6,111.3,38.7,24.7.
将15.0g式(21)所示化合物溶于450mL氯仿和四氢呋喃的混合溶剂中(两个体积比为1∶1)在-10℃搅拌,20.2g氢溴酸吡啶过溴化物历时1小时逐份加入的上述溶液中。在-10℃反应80分钟,加入饱和硫代硫酸钠溶液(300mL)淬灭反应,搅拌20分钟后用CH2Cl2(2x 20mL)萃取,有机相用MgSO4干燥,过滤浓缩,用二氯甲烷和正己烷重结晶得18.25g式(22)所示化合物。黄色晶体;mp.168-170℃;IR(film):3329,1770,1702,1396cm-1;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.14(s,1H),7.83-7.77(m,2H),7.71-7.65(m,2H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.12(td,J=7.2,0.8Hz,1H),7.06(td,J=7.6,0.8Hz,1H),3.95(t,J=7.6Hz,2H),3.10(t,J=7.6Hz,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.5,136.3,134.0,132.4,127.9,123.3,122.6,120.4,118.2,112.2,110.7,108.9,37.7,24.3.
将0.93g氢化钠悬浮于20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,在0℃将溶液(5.0g式(21)所示化合物溶于60mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF))加入到上述体系中。体系移至室温反应30分钟后冷却至0℃,滴加2.33g对甲氧基苄氯耗时5分钟(式(21)所示化合物、氢化钠与对甲氧基苄氯的摩尔分数的为1.0∶2.0∶1.1),而后反应在0℃搅拌2小时在室温搅拌2小时。缓慢加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,乙酸乙酯(5x20mL)萃取,二次水和饱和食盐水洗涤有机相,有机相用MgSO4干燥,过滤,浓缩过快速色谱柱纯化得到4.31g式(22)所示化合物(65%)。淡黄色固体粉末;mp.147-148℃;IR(film):1770,1712cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.77(m,2H),7.69-7.64(m,3H),7.23-7.19(m,1H),7.15-7.06(m,2H),7.02-6.97(m,2H),6.83-6.78(m,2H),5.31(s,2H),3.98(t,J=7.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.18(t,J=7.6Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3,159.1,136.6,133.9,132.3,129.3,127.8,127.6,123.2,122.3,120.2,118.3,114.2,113.7,111.7,110.1,55.4,47.9,37.7,24.7;HRMS Calcd for C26H21BrN2O3(M+):488.0736;Found:488.0730.
将5.20g式(22)所示化合物在加热的情况下溶于80mL乙醇中,加入2.66g水合肼(该体系中,式(22)所示化合物与水合肼的摩尔份数比为1∶5),反应在乙醇中回流搅拌过夜。冷却至室温,加入100mL 2M氢氧化钠溶液稀释,二氯甲烷(4x30mL)萃取,有机相用MgSO4干燥,过滤,浓缩得到3.80g式(23)所示化合物(99%)。黄色胶状物;IR(film):3367,1611,1512,1456,1247cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J=7.2,0.8Hz,1H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),7.16(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.11(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.07-7.01(m,2H),6.84-6.78(m,2H),5.35(s,2H),3.75(s,3H),3.05-3.00(m,2H),2.97-2.92(m,2H),1.32(s,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.1,136.8,129.4,127.9,127.8,122.2,120.0,118.5,114.3,113.7,113.1,110.1,55.4,48.0,42.5,30.1;HRMS Calcd for C18H18BrN2O(M-H):357.0597;Found:357.0596.
将3.56g式(23)所示化合物和1.61g式(24)所示化合物溶解于120mL甲醇中(式(23)所示化合物与式(24)所示化合物摩尔份数的比为1.0∶1.1),反应在室温空气条件下搅拌24小时。过滤,滤出物用-20℃的甲醇洗涤,而后用正己烷洗涤,得到固体在红外灯下干燥3小时得到式4.47g(25)所示化合物(92%)。黄色固体粉末;mp.182-184℃;IR(film):3186,3160,1709,1617,1513,1470,1457,1246cm-1;1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=6.8Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.37(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.10(td,J=7.2,1.2Hz,1H),7.07-6.98(m,4H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),6.81-6.76(m,2H),5.39(s,2H),4.54(t,J=7.6Hz,2H),3.67(s,3H),3.17(t,J=7.2Hz,2H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.5,158.4,153.7,144.4,136.0,132.8,129.4,127.7,127.1,122.1,121.7,121.61,121.58,119.5,118.5,113.9,113.2,112.7,110.4,110.2,55.0,51.4,46.9,27.0;HRMS Calcd forC26H23BrN3O2(M+H):488.0968;Found:488.0965.
将2.0g式(25)所示化合物悬浮于40mL二氯甲烷中,在-40℃下惰性气体条件下加入1.16g三氟化硼乙醚溶液,搅拌15分钟后向体系中加入13.0mL烯丙基氯格式试剂(1M的四氢呋喃溶液)(式(25)所示化合物,三氟化硼乙醚溶液与烯丙基氯格式试剂的摩尔份数比为1.0∶2.0∶3.0),反应在-40℃搅拌1小时再在室温下搅拌3小时后,饱和氯化铵溶液淬灭反应,二氯甲烷CH2Cl2(4x15mL)萃取,有机相用MgSO4干燥,过滤,浓缩,过快速色谱柱纯化得到1.75g式(26)所示化合物(81%)。淡黄的固体;mp.156-157℃;IR(film):3195,3075,1716,1618,1513cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.24-7.16(m,3H),7.08(td,J=7.2,1.2Hz,1H),7.04-6.96(m,4H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),6.80-6.75(m,2H),5.65-5.52(m,1H),5.27(s,2H),5.04(dd,J=17.2,1.6Hz,1H),4.97(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),3.73(s,3H),2.90-2.81(m,2H),2.71-2.56(m,2H),2.50-2.35(m,2H),2.04(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ181.6,159.1,140.9,136.6,131.2,130.2,129.5,128.9,127.9,127.7,124.8,122.9,122.1,119.9,118.6,114.3,113.4,113.0,110.1,109.9,67.1,55.4,47.9,44.3,43.4,26.9;HRMS Calcd for C29H28BrN3O2(M+):529.1365;Found:529.1375.
将3.0g式(26)所示化合物溶于60mL四氢呋喃中,在0℃下惰性气体气氛中加入0.58gNaH,在0℃反应30分钟后,加入3.0g本磺酰氯(该体系中,式(25)所示化合物,NaH与本磺酰氯的摩尔份数比为1.0∶3.0∶3.0),反应在0℃搅拌过夜,加入二次水淬灭反应,乙酸乙酯(4x 20mL)萃取,有机相用MgSO4干燥,过滤,浓缩,过快速色谱柱纯化得到式3.62g(28)所示化合物(96%)。淡黄色固体;mp.49-50℃;IR(film):3330,3059,1760,1608,1513cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.91(m,3H),7.36(td,J=7.6,1.6Hz,1H),7.25-7.08(m,8H),7.04-6.97(m,3H),6.82-6.78(m,2H),5.37-5.23(m,1H),5.30(s,2H),4.86(dd,J=17.2,1.2Hz,1H),4.80(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),3.72(s,3H),2.65-2.49(m,2H),2.45(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),2.35(dd,J=13.6,8.8Hz,1H),2.12-1.91(m,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.8,159.2,139.3,138.3,136.5,134.3,129.9,129.7,129.4,129.0,128.9,128.0,127.7,127.6,125.4,124.8,122.1,120.6,119.9,118.4,114.3,113.9,113.1,112.6,109.9,66.8,55.4,47.9,44.0,43.7,26.8;HRMS Calcd for C35H33BrN3O4S(M+H):670.1370;Found:670.1370.
实施例1、式VII所示六环的吲哚类生物碱的制备(如式(33)所示)
1)将1.82g式(28)所示化合物(对应式II所示化合物)溶于200mL乙醚中,在-40℃惰性气氛中缓慢加入6.26mL强碱性化合物叔丁基锂的正戊烷溶液(该体系中,式(28)所示化合物与叔丁基锂的摩尔份数比为1.0∶3.0),反应在-40℃搅拌0.5小时后移至室温25℃反应1小时;向体系中加入0.25mL二次水,随后加入0.82g化合物b多聚甲醛(该体系中式(28)所示化合物,二次水与分子量为303.0g/mol的多聚甲醛的摩尔份数比为1.0∶5.0∶10.0),反应在室温25℃下搅拌2.5小时,加入二次水淬灭反应,乙酸乙酯(4x 20mL)萃取,有机相用MgSO4干燥,过滤,浓缩,过快速色谱柱纯化得0.489g式(29)所示化合物(产率30%)。淡黄色固体;mp.59-62℃;IR(film):3057,2925,1648,1611,1512cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.32-7.21(m,4H),7.17-7.09(m,2H),7.08-7.02(m,2H),6.93(td,J=8.4,1.2Hz,1H),6.55-6.51(m,2H),6.47-6.43(m,2H),5.34(d,J=16.0Hz,1H),5.16(d,J=16.4Hz,1H),5.08(d,J=12.8Hz,1H),4.96-4.84(m,1H),4.78(dd,J=17.2,2.4Hz,1H),4.71(d,J=12.8Hz,1H),4.68-4.63(m,1H),3.66(s,3H),3.54-3.33(m,3H),3.13-3.03(m,1H),2.76(dd,J=15.2,6.8Hz,1H),2.37(dd,J=15.2,6.8Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.2,158.7,139.7,139.6,136.6,134.2,133.4,132.8,130.2,128.9,128.8,127.9,127.8,127.7,126.3,125.1,123.5,122.0,121.3,120.6,118.1,113.9,111.0,74.6,62.6,55.3,47.9,47.3,43.1,26.9;HRMSCalcd for C36H34N3O4S(M+H):604.2265;Found:604.2267.
2)将0.60g式(29)所示化合物(对应式III所示化合物),0.401g水合氮甲基吗啉氧化物溶解于54mL体积比为(4∶4∶1)THF/t-BuOH/H2O的混合溶剂中,空气氛围室温25℃下搅拌;加入0.67mL四氧化锇水溶液(1M水溶液)(该体系中,式(29)所示化合物,水合氮甲基吗啉氧化物与四氧化锇的摩尔份数比为1.0∶3.0∶0.05),反应在室温25℃下搅拌过夜。向体系中加入1.06g氧化剂高碘酸钠(该体系中,式(29)所示化合物与高碘酸钠的摩尔份数的比为1.0∶5.0),反应在室温25℃下搅拌2小时。加入二次水淬灭反应,乙酸乙酯(4x20mL)萃取,二次水和食盐水洗涤有机相,有机相用MgSO4干燥,浓缩,过快速色谱柱纯化得到0.512g式(30)所示的化合物(产率85%)。淡黄色固体;mp.65-68℃;IR(film):1718,1647,1512,1485cm-1;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(dd,J=3.2,2.4Hz,1H),7.77(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.64-7.59(m,3H),7.45-7.39(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.28-7.13(m,6H),6.94(td,J=8.4,1.2Hz,1H),6.59-6.53(m,2H),6.51-6.45(m,2H),5.39(d,J=16.4Hz,1H),5.21(d,J=16.4Hz,1H),5.07(d,J=12.8Hz,1H),4.73(d,J=12.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.62-3.37(m,3H),3.21-3.12(m,1H),2.78(dd,J=16.0,3.2Hz,1H),2.72(dd,J=16.0,2.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ200.0,196.3,158.8,139.9,139.6,136.4,133.5,133.2,130.0,129.1,128.8,128.5,127.5,127.4,126.8,126.1,125.6,123.7,122.8,121.4,120.9,113.9,110.9,72.9,62.3,55.3,51.7,47.8,47.2,26.2;HRMS Calcd for C35H32N3O5S(M+H):606.2057;Found:606.2053.
3)将式(30)所示的化合物(对应式IV所示化合物)溶于30mL体积比为10∶1的THF/AcOH得混合溶剂中,在0℃空气氛围中加入0.384gNaBH3CN(该体系中,式(30)所示的化合物与NaBH3CN的摩尔份数的比为1.0∶5.0),反应在0℃反应1小时。反应用二次水淬灭,乙酸乙酯(4x 20mL)萃取,有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤,MgSO4干燥,浓缩,过快速色谱柱纯化得到0.579g式(31)所示化合物。淡黄色固体;mp.94-96℃;IR(film):3566,1651,1513cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.68(m,2H),7.62(td,J=8.4,1.2Hz,2H),7.49-7.43(m,1H),7.34-7.21(m,5H),7.17-7.11(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.60-6.54(m,2H),6.51-6.46(m,2H),5.35(d,J=16.0Hz,1H),5.19(d,J=16.0Hz,1H),5.05(d,J=12.8Hz,1H),4.58(d,J=12.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.66-3.41(m,3H),3.22-3.13(m,1H),2.98-2.86(m,2H),2.30(dt,J=14.8,7.2Hz,1H),1.90(dt,J=14.8,6.0Hz,1H),1.64(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.6,158.7,140.1,139.6,136.5,134.1,133.2,130.2,129.1,128.7,128.1,128.0,127.6,127.5,126.4,126.1,125.5,123.9,121.8,121.2,120.7,113.9,111.0,73.9,61.7,58.6,55.3,47.4,47.3,41.2,26.1;HRMS Calcd for C35H34N3O5S(M+H):608.2214;Found:608.2214.
4)将0.10g式(31)所示化合物(对应式V所示化合物)与0.115mL三乙胺加入到8mL二氯甲烷中,在0℃下,加入0.0319mL甲基磺酰氯(该体系中,式(31)所示化合物,三乙胺与甲基磺酰氯的摩尔份数比为1.0∶5.0∶2.5),反应在室温下搅拌3.5小时后,加入二次水淬灭反应,乙酸乙酯(4x 15mL)萃取,二次水和饱和食盐水洗涤有机相,有机相用MgSO4干燥,浓缩;所得粗产品溶于12mLN,N二甲基甲酰胺(DMF),0.1073g叠氮化钠加入体系中(该体系中,式(31)所示化合物与叠氮化钠的摩尔份数比为1.0∶5.0),反应逐渐加热到95℃后搅拌过夜。反应用二次水淬灭,乙酸乙酯(4x 20mL)萃取,有机相用MgSO4干燥,过滤,浓缩,过快速色谱柱纯化得0.074g式(32)所示化合物(产率71%)。淡黄色固体。mp.79-81℃;IR(film):2095,1648,1512cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.67-7.64(m,2H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.39-7.30(m,4H),7.29-7.14(m,3H),7.06-7.01(m,1H),6.60-6.55(m,2H),6.52-6.47(m,2H),5.36(d,J=16.0Hz,1H),5.23(d,J=16.0Hz,1H),5.14(d,J=13.2Hz,1H),4.50(d,J=13.2Hz,1H),3.68(s,3H),3.58-3.33(m,3H),3.22-3.12(m,1H),2.15-2.02(m,1H),1.99-1.87(m,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.3,158.8,140.3,139.9,136.6,133.8,133.5,130.2,129.1,128.7,128.3,127.8,127.7,127.3,126.6,126.0,125.8,124.3,121.7,121.3,120.9,113.9,110.9,72.9,62.0,55.3,47.3,46.8,45.7,36.8,26.0;HRMS Calcd for C35H33N6O4S(M+H):633.2279;Found:633.2285.
5)将0.43g式(32)所示化合物(对应式VI所示化合物)溶解于50mL甲苯中,而后加入0.268g三苯基磷(该体系中,式(32)所示化合物与三苯基磷的摩尔份数比为1.0∶1.5),反应120℃回流搅拌过夜。冷却至室温后,反应用二次水淬灭,乙酸乙酯(5x10mL)萃取,有机相用MgSO4干燥,过滤,浓缩,过快速色谱柱分离得到0.35g式(33)所示(也即式VII所示化合物)化合物(产率88%)。淡黄色固体。mp.103-106℃;IR(film):1610,1512,1350,1245,1164cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.75(m,2H),7.62(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.54-7.48(m,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.19-7.16(m,2H),7.09-7.04(m,1H),6.99(td,J=7.6,1.2Hz,1H),6.80-6.74(m,2H),6.70-6.65(m,2H),6.46(td,J=8.0,1.2Hz,1H),6.06(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.01(d,J=16.4Hz,1H),5.44(d,J=16.4Hz,1H),5.03(d,J=12.4Hz,1H),4.96(d,J=12.4Hz,1H)4.11(ddd,J=16.8,8.4,3.2Hz,1H),3.80-3.70(m,1H),3.74(s,3H),3.43-3.34(m,2H),3.25-3.14(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.42-1.33(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,158.8,140.4,138.6,135.1,133.1,130.9,130.0,129.9,129.1,127.9,127.6,127.5,126.9,126.3,124.9,124.2,122.4,119.8,119.7,119.1,114.0,110.6,79.2,66.8,57.9,55.5,50.4,46.8,43.5,25.2;HRMS Calcd forC35H33N4O3S(M+H):589.2268;Found:589.2259.由上可知,该化合物结构正确,为目标化合物。
实施例2、式VIII所示化合物式(34)的制备
1)将0.06g实施例1制备所得式(33)所示化合物溶于2mL四氢呋喃中,加入到30mL液氨中,反应在-76℃氮气氛围中进行。0.055g钠(该体系中式(33)所示化合物与钠的摩尔份数比为1.0∶23.5)逐份加入到上述体系中至形成蓝色溶液保持5分钟,反应搅拌15分钟。反应用固体氯化铵淬灭,加热至室温挥发去氨气,加入二次水,二氯甲烷(4x10mL)萃取,有机相用MgSO4干燥,过滤,浓缩,过快速色谱柱纯化得到0.031g式(34)所示(也即式VIII所示化合物)化合物(产率68%)。棕色固体;mp.135-137℃;IR(film):3408,1607,1511cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.36(m,2H),7.21-7.16(m,1H),7.07-7.00(m,2H),6.91-6.86(m,3H),6.85-6.80(m,2H),6.69(d,J=16.8Hz,1H),6.46-6.39(m,2H),5.67(d,J=16.8Hz,1H),5.19(s,1H),4.84(d,J=12.4Hz,1H),4.10(d,J=12.4Hz,1H),4.06(s,1H),3.77(s,3H),3.24-3.15(m,1H),3.13-3.04(m,2H),3.03-2.96(m,1H),2.95-2.79(m,2H),2.25-2.17(m,2H),2.06(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.7,141.6,137.3,135.6,132.0,127.6,127.3,127.2,127.0,122.4,120.6,119.2,117.3,117.2,114.4,113.9,112.9,109.8,67.6,66.6,65.7,55.5,51.5,47.6,44.4,42.3,25.1;HRMS Calcd for C29H30N4O(M+):450.2420;Found:450.2425.由上可知,该化合物结构正确,为目标化合物。
实施例3、式I所示六环的吲哚类生物碱的制备(如式(35)所示)
将0.020g实施例2制备所得式(34)所示化合物,0.0031g四丙基高钌酸铵,0.0089g水合氮甲基吗啉氧化物,
分子筛混合语4mL乙腈中(该体系中,式(34)所示化合物,四丙基高钌酸铵与水合氮甲基吗啉氧化物的摩尔份数比为1.0∶0.2∶1.5),反应在0℃氮气氛围中搅拌4小时。反应在硅藻土上过滤,用MgSO4干燥滤出液,浓缩,过快速色谱柱纯化得0.0172g式(35)所示化合物(产率87%)黄的固体;mp.241-245℃;IR(film):1611,1589,1562,1246cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.21-7.13(m,2H),7.13-7.04(m,3H),6.88-6.82(m,2H),6.73-6.68(m,2H),6.51(td,J=7.6,1.6Hz,1H),6.18(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.06(d,J=16.8Hz,1H),5.56(d,J=16.8Hz,1H),4.26(dd,J=16.4,8.4Hz,1H),3.93-3.70(m,3H),3.74(s,1H),3.34-3.17(m,2H),2.33(dd,J=12.8,8.4Hz,1H),2.23-2.12(m,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.9,158.8,149.3,140.9,138.7,130.4,128.83,128.78,127.7,127.2,125.3,124.6,122.7,122.4,120.2,119.5,117.3,114.2,111.0,78.9,57.7,55.4,47.01,46.97,41.7,30.0;HRMS Calcd for C29H26N4O(M+):446.2107;Found:446.2111.由上可知,该化合物结构正确,为目标化合物。
实施例4、六环的吲哚类生物碱的制备(如式(37)所示)
将实施例1制备所得式(33)所示化合物0.097g溶解于2mL四氢呋喃中,加入到40mL液氨中,反应在-76℃氮气氛围中进行。0.068g钠(该体系中式(33)所示化合物与钠的摩尔份数比为1.0∶17.9)逐份加入到上述体系中至形成蓝色溶液保持5分钟,反应在-76℃搅拌1小时后升温至-45℃再搅拌2小时。反应用固体氯化铵淬灭,加热至室温挥发去氨气,加入二次水,二氯甲烷(5x 15mL)萃取,有机相用MgSO4干燥,过滤,浓缩得粗品式(36)所示化合物,过快速色谱柱纯化式(36)所示化合物在此过程中被氧化成为0.0485g式(37)所示化合物(产率90%)。mp.161-166℃;IR(film):1729,1261,1073cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.49(s,1H),7.48(s,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),7.04-6.96(m,3H),6.68-6.64(m,1H),4.13(dd,J=16.0,8.0Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.82-3.72(m,1H),3.62-3.50(m,1H),3.12-3.05(m,1H),3.02-2.91(m,1H),2.24-2.13(m,1H),2.09(dd,J=12.0,8.0Hz,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ166.2,149.8,141.7,136.5,128.4,127.9,127.1,124.4,123.4,122.5,122.3,119.1,119.0,115.7,111.6,76.7,56.2,46.6,40.6,29.1;HRMS Calcd for C21H18N4(M+):326.1531;Found:326.1535.由上可知,该化合物结构正确,为目标化合物。16 -->
Claims (7)
1.式I所示化合物,
所述式I中,R1、R2、R3均选自氢原子。
2.一种制备权利要求1式I所示化合物的方法,包括如下步骤:将式VIII化合物在氧化剂存在的条件下进行氧化反应,反应完毕得到所述式I所示化合物;
所述式VIII中,R1、R2、R3的定义同式I;
所述氧化剂选自四丙基高钌酸铵和水合氮甲基吗啉氧化物中的至少一种;
所述氧化反应步骤中,温度为-10至10℃,时间为1-10小时;所述氧化剂与所述式VIII化合物的投料摩尔比为1.0-10.0:1。
3.一种制备权利要求1中式I所示化合物的方法,包括如下步骤:将式VII所示化合物在还原性试剂存在的条件下进行还原反应,得到式I所示化合物;
所述式VII中,R1、R2、R3的定义同式I,R4为C1-C12磺酰基;
所述还原性试剂为钠-液氨体系或钠汞-液氨体系;所述还原性试剂中的钠或钠汞与式VIII所示化合物的投料摩尔份数比为17.9:1;所述还原反应步骤中,温度为-78℃至-40℃,时间为0.3-3小时;所述还原反应在溶剂中进行;所述溶剂选自甲苯、二甲苯、乙醚、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、醋酸、丙酮和乙腈中的至少一种。
4.式VIII所示化合物,
所述式VIII中,R1、R2、R3均选自氢原子。
5.一种制备权利要求4所述化合物的方法,包括如下步骤:将式VII所示六元环吲哚类生物碱骨架化合物在还原剂存在的条件下进行选择性脱保护反应,反应完毕得到所述式VIII所示化合物;
所述式VII中,R1、R2、R3的定义同式I;R4为C1-C12磺酰基;
所述还原剂为钠-液氨体系或钠汞-液氨体系;所述选择性脱保护反应步骤中,温度为-78至-40℃,时间为0.3-3小时;所述还原剂中的钠或钠汞与所述式VII所示化合物的投料摩尔比为23.5:1;所述选择性脱保护反应在溶剂中进行;所述溶剂选自甲苯、二甲苯、乙醚、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、醋酸、丙酮和乙腈中的至少一种。
6.式VII所示化合物,
所述式VII中,R1、R2均选自氢原子;R3为氢或对甲氧基苄基;R4为C1-C12磺酰基。
7.一种制备权利要求6所述化合物的方法,包括如下步骤:
1)将式II所示化合物与强碱性化合物-78至-40℃下反应后,升温至20-60℃与化合物b进行反应,反应完毕得到式III所示化合物;
2)将步骤1)所得式III所示化合物在催化剂四氧化锇水溶液和共氧化剂水合氮甲氧基吗啉氧化物存在的条件下进行反应,反应完毕后再加入氧化剂进行反应,反应完毕得到式IV所示化合物;
3)将步骤2)所得式IV所示化合物与还原剂进行醛基的还原反应,得到式V所示化合物;
4)将步骤3)所得式V所示化合物与磷试剂、偶氮化合物和叠氮化合物进行光延反应,反应完毕得到式VI所示化合物;
或者,将步骤3)所得式V所示化合物在碱性化合物及醇保护试剂存在的条件下与叠氮化合物进行取代反应,反应完毕得到式VI所示化合物;3 -->
5)将步骤4)所得式VI所示化合物在所述步骤4)所用磷试剂存在的条件下进行分子内氮杂叶立德反应,反应完毕得到所述式VII所示化合物;基团
所述式II至式VI中,R1和R2均选自氢原子;
R3为氢或对甲氧基苄基;R4为C1-C12磺酰基;
R5为H、Cl、Br或I;
所述步骤1)中,所述强碱性化合物选自丁基锂和叔丁基锂中的至少一种;所述化合物b选自原甲酸三异丙酯和多聚甲醛中的至少一种;所述多聚甲醛的分子量为303.0g/mol;所述强碱性化合物、化合物b、式II所示化合物的投料摩尔比为2.2-3.0:5.0-10.0:1;所述在-78至-40℃下反应步骤中,时间为0.5小时;所述升温至20-60℃与化合物b进行反应步骤中,时间为2.5小时;
所述步骤2)中,所述四氧化锇水溶液的浓度为1mol/L;所述四氧化锇、水合氮甲氧基吗啉氧化物、氧化剂与式III所示化合物的投料摩尔比为0.05:3.0:5.0:1;所述将步骤1)所得式III所示化合物在催化剂四氧化锇水溶液和共氧化剂水合氮甲氧基吗啉氧化物存在的条件下进行反应步骤中,温度为10-30℃,时间为12小时;所述再加入氧化剂进行反应步骤中,温度为10-30℃,时间为2小时;
所述步骤3)中,所述还原剂为氰基硼氢化钠、三乙基硅氢或由三氟化硼作为溶质乙醚作为溶剂的溶液;所述醛基的还原反应步骤中,温度为-10-10℃,时间为0.5-2小时;所述还原剂与式IV所示化合物的投料摩尔比为5.0:1;
所述步骤4)中,所述磷试剂选自三苯基磷和三甲基磷中的至少一种;所述偶氮化合物选自偶氮二甲酸二异丙酯和中至少一种;所述叠氮化合物均选自叠氮化钠和叠氮磷酸二苯酯中的至少一种;
所述碱性化合物选自三乙胺;所述醇保护试剂选自甲基璜酰氯和对甲基苯璜酰氯中的至少一种;所述光延反应和取代反应步骤中,温度均为0℃至95℃,时间均为3.5小时;
所述光延反应步骤中,所述磷试剂、偶氮化合物、叠氮化合物与式V所示化合物的投料摩尔比为1.5:1.5:1.5:1;
所述取代反应步骤中,所述碱性化合物、醇保护试剂、叠氮化合物与式V所示化合物的投料摩尔比为5.0:2.5:5.0:1;4 -->
所述步骤5)中,所述分子内氮杂叶立德反应步骤中,温度为120℃,时间为12小时;所述磷试剂与式VI所示化合物的投料摩尔比为1.5:1;
所述步骤1)至步骤5)中,反应均在溶剂中进行;所述溶剂选自甲苯、二甲苯、乙醚、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、醋酸、丙酮和乙腈中的至少一种。5 -->
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CN101775019A (zh) * | 2010-01-28 | 2010-07-14 | 中国科学院昆明植物研究所 | 薄叶山橙素甲,其药物组合物及其制备方法和用途 |
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