WO2012105610A1 - 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬 - Google Patents

眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬 Download PDF

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intraocular
drug
pyrrolo
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実穂 野崎
淳志 中島
千尋 日比
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公立大学法人名古屋市立大学
株式会社三和化学研究所
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Definitions

  • the present invention relates to prevention or treatment of a disease associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability, comprising a combination of an anti-VEGF drug and a specific pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative. It is related with the medicine for.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • anti-VEGF drugs Drugs targeting VEGF (hereinafter referred to as anti-VEGF drugs) are already age-related macular degeneration (AMD), branch retinal vein occlusion (BRVO), central retinal vein occlusion (CRVO), diabetic macular disease, It is widely used clinically for the treatment of diabetic retinopathy or neovascular glaucoma.
  • anti-VEGF drugs receptor antagonists related to VEGF, anti-VEGF antibodies, VEGF ligand inhibitors, nucleic acid drugs and the like are known. Specific examples include bevacizumab sodium, sorafenib, sunitinib, pegaptanib sodium, ranibizumab, and aflibercept (VEGF-Trap EYE). These are generally used as intravitreal injections in the ophthalmic field.
  • Anti-VEGF drugs are known to be used in combination with other therapeutic agents (Patent Documents 5 and 6).
  • a combination with tumor necrosis factor alpha (TNF ⁇ ) (Patent Documents 7 and 8), a combination with a receptor tyrosine kinase inhibitor (Patent Document 9), and a combination with an antihypertensive agent (Patent Document 10) have been reported.
  • a combination of an anti-VEGF aptamer that is an anti-VEGF drug and another anti-VEGF drug (Patent Document 11) has been reported.
  • the combined use of an anti-VEGF drug and a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative has not yet been reported.
  • Anti-VEGF drugs that are widely used clinically for diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability have been administered in the form of injection into the vitreous of the patient, and are frequently administered intravitreally. An injection is needed.
  • ranibizumab a typical anti-VEGF drug
  • lanibizumab package insert a typical anti-VEGF drug
  • the present invention aims to reduce the dose and frequency of administration of anti-VEGF drugs and improve their effectiveness.
  • the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, combining these anti-VEGF drugs with a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by the following general formula (I), these objects can be obtained.
  • the present invention has been completed. That is, the main configuration of the present invention is as follows.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a nitro group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. Or a lower alkyl group.
  • Prevention of diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability comprising a combination of a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable
  • the medicament according to (4), wherein the intravitreal injection is selected from the group consisting of an anti-VEGF antibody, a VEGF ligand inhibitor, a VEGF receptor antagonist, and a nucleic acid drug related to VEGF.
  • the diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability are age-related macular degeneration (AMD), branch retinal vein occlusion (BRVO), central retinal vein occlusion (CRVO), diabetes
  • AMD age-related macular degeneration
  • BRVO branch retinal vein occlusion
  • CRVO central retinal vein occlusion
  • diabetes The medicament according to any one of (1) to (4), selected from the group consisting of macular disease, diabetic retinopathy, and neovascular glaucoma.
  • the pharmaceutical agent of the present invention can enhance the intraocular angiogenesis inhibitory action and / or the intraocular vascular permeability inhibitory action in an eye disease to which an anti-VEGF drug is applied, and can maintain these effects.
  • the pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by the general formula (I) can be administered orally, so it is easy to use and has a low burden on patients and medical institutions. There are advantages.
  • the pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof used in the present invention is a compound having aldose reductase inhibitory activity, It can be produced according to the synthesis method described in Japanese Patent No. 2516147.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a nitro group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom or A lower alkyl group is meant.
  • the lower alkyl group a C 1 -C 3 alkyl group is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • the lower alkoxy group is preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, and more preferably a methoxy group.
  • the pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof prevents or treats diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability.
  • a medicament containing a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used for intraocular neovascularization and / or intraocular vascular permeability. It is used as an effect-enhancing agent for the prevention or treatment of diseases associated with hypersensitivity with anti-VEGF drugs.
  • the medicament according to the present invention comprises a combination of an anti-VEGF drug and a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is a medicine to be used. This medicament is also administered for the prevention or treatment of diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability.
  • VEGF is a group of glycoproteins involved in angiogenesis and angiogenesis, and is produced by various causes such as aging, ischemia reperfusion, and inflammation.
  • VEGF receptor vascular endothelial growth factor receptor
  • VEGF receptor vascular endothelial growth factor receptor
  • Activated vascular endothelial cells migrate and proliferate to form new blood vessels.
  • VEGF also enhances vascular permeability, causing bleeding, leakage of blood components, and retention of exudates.
  • Anti-VEGF drugs inhibit the signal transduction pathway by vascular endothelial growth factor (VEGF) or inhibit the biological activity of VEGF.
  • Anti-VEGF drugs exhibit pharmacological actions such as angiogenesis promotion inhibition, vascular permeability enhancement inhibition, and vascular endothelial cell proliferation inhibition by attenuating the action of VEGF.
  • anti-VEGF drugs examples include anti-VEGF antibodies, VEGF ligand inhibitors, VEGF receptor antagonists, nucleic acid drugs related to VEGF, and the like.
  • a VEGF receptor antagonist antagonizes VEGF and inhibits VEGF from binding to the VEGF receptor.
  • Anti-VEGF antibodies, VEGF ligand inhibitors, and some nucleic acid drugs related to VEGF inhibit the binding of VEGF and VEGF receptors by forming a complex with VEGF.
  • Other nucleic acid drugs related to VEGF inhibit protein synthesis related to VEGF.
  • the anti-VEGF antibody includes an anti-VEGF antibody obtained by humanizing an anti-mouse VEGF antibody by genetic recombination, a fragment thereof, or a partially modified amino acid sequence thereof.
  • VEGF ligand inhibitors include human VEGF receptor fusion proteins.
  • Anti-VEGF antibodies, VEGF ligand inhibitors, VEGF receptor antagonists, nucleic acid drugs related to VEGF, and the like are all common in that they have an action of suppressing signal transmission by VEGF.
  • Examples of other anti-VEGF drugs include drugs that directly suppress the production and / or synthesis of VEGF.
  • VEGF-Trap EYE A specific example of a VEGF ligand inhibitor is aflibercept (VEGF-Trap EYE).
  • anti-VEGF antibodies include bevacizumab sodium, ranibizumab, sorafenib, and sunitinib.
  • nucleic acid drugs related to VEGF include pegaptanib sodium, which is an aptamer drug, and RTP801i-14, which is a siRNA. These are used as intravitreal injections. It should be noted that bevacizumab sodium, ranibizumab, VEGF-Trap EYE and the like inhibit binding of VEGF to the receptor by non-selectively binding to all VEGF. In contrast, pegaptanib sodium selectively binds to VEGF165, which is most involved in pathological neovascularization in the eye.
  • the efficacy exhibited by administering a combination of a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative of general formula (I) or a salt thereof and an anti-VEGF drug is the efficacy exhibited by administration of the anti-VEGF drug alone. It is substantially the same range.
  • the main pharmacological actions of anti-VEGF drugs are angiogenesis inhibitory action and vascular permeability enhancement inhibitory action (edema inhibitory action). Therefore, the indication range of an anti-VEGF drug is an ocular disease accompanied by angiogenesis and / or increased vascular permeability, and one embodiment of the medicament according to the present invention is effective against them.
  • Ocular diseases associated with intraocular neovascularization include wet age-related macular degeneration (wet type-AMD), branch retinal vein occlusion (BRVO), central retinal vein occlusion (CRVO), diabetic retinopathy, neovascular glaucoma And intraocular neovascular diseases such as myopic choroidal neovascularization, retinitis pigmentosa, retinopathy of prematurity and secondary choroidal neovascularization.
  • wet type-AMD wet age-related macular degeneration
  • BRVO branch retinal vein occlusion
  • CRVO central retinal vein occlusion
  • diabetic retinopathy neovascular glaucoma
  • intraocular neovascular diseases such as myopic choroidal neovascularization, retinitis pigmentosa, retinopathy of prematurity and secondary choroidal neovascularization.
  • Another embodiment of the medicament according to the present invention is an effective medicament for a disease accompanied by increased intraocular vascular permeability.
  • Diseases associated with increased intraocular vascular permeability include wet age-related macular degeneration (wet type-AMD), branch retinal vein occlusion (BRVO), central retinal vein occlusion (CRVO), diabetic macular disease, retinal pigment Examples include degeneration, diabetic retinopathy, and edema due to retinal photocoagulation (panretinal photocoagulation, lattice photocoagulation, Grid Pattern coagulation).
  • the intraocular neovascular disease and intraocular vascular permeability disease are not limited to these.
  • the medicament according to the present invention has a synergistic effect on an intraocular neovascular disease and an intraocular vascular permeability increase for which the administration of these anti-VEGF drugs is considered effective.
  • Age-related macular degeneration is a disease caused by age-related changes in the macular, and is classified into “exudation type” and “atrophy type” depending on the presence or absence of neovascularization (choroidal neovascularization) generated from the choroid.
  • the medicament according to the present invention is particularly effective for wet age-related macular degeneration.
  • Exudative age-related macular degeneration is caused by the occurrence of abnormal new blood vessels (CNV) at the site centering on the macular region. These new blood vessels can cause bleeding and exudation (increased vascular permeability), resulting in macular degeneration related to visual acuity, dysfunction, and scarring of the tissue.
  • VEGF is said to be strongly involved in intraocular neovascularization.
  • Diabetic macular disease is a general term for macular disorders caused by macular edema due to increased vascular permeability, macular disorders caused by blockage of capillaries or pigment epithelial cells.
  • the main lesion is macular edema.
  • the amount of VEGF in the eye is high, and since VEGF has a very strong vascular permeability enhancing action, VEGF is said to be strongly involved in diabetic macular edema.
  • Retinal vein occlusion includes retinal vein branch occlusion (BRVO) and central retinal vein occlusion (CRVO).
  • VEGF is produced by vein occlusion, and edema and angiogenesis are formed around the macula.
  • RVO is one of the diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased vascular permeability, and VEGF has been reported to be involved.
  • Intraocular neoplasia is also associated with the onset and / or progression of retinal diseases such as central exudative choroidal retinopathy, retinitis pigmentosa, retinal pigment epithelial detachment, multiple choroiditis, choroidal neovascularization, retinopathy of prematurity It is thought that increased permeability of blood vessels and intraocular blood vessels is involved.
  • the pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative of general formula (I) or a salt thereof used as an active ingredient of the medicament according to the present invention or an anti-VEGF drug may be contained in a plurality of different preparations. And it may be contained in the same formulation as one formulation.
  • a “medicine composed of a combination (medicine composed of a combination)” is a pharmaceutical in which a plurality of pharmaceuticals or active ingredients thereof are administered in combination, in other words, a pharmaceutical administered in combination.
  • a plurality of active ingredients to be administered are contained in a plurality of different preparations, it is not necessarily limited to the case where these plurality of preparations are administered to a patient at the same time.
  • the administration method may not be such that the period during which the medium effective concentration or the tissue effective concentration is maintained overlaps.
  • the administration may be the same number of times or may be different.
  • the active ingredients can take different dosage forms. That is, the anti-VEGF drug is intravitreal injection, and the pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by the general formula (I) is an oral dosage form, but is not limited thereto.
  • a medicament comprising a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is an intraocular neovascularization and / or enhanced intraocular vascular permeability. It is used as an effect-enhancing agent for the prevention or treatment of diseases associated with anti-VEGF drugs, or as an effect-sustaining agent for anti-VEGF drugs.
  • Examples of the pharmaceutical dosage forms (1) administration of a single preparation comprising both an anti-VEGF drug and a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by the general formula (I), (2) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating an anti-VEGF drug and a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by the general formula (I) by the same administration route, (3) Administration of two preparations obtained by separately formulating an anti-VEGF drug and a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by the general formula (I) at the same administration route with a time difference , (4) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating an anti-VEGF drug and a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by the general formula (I) through different administration routes, (5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating an anti-VEGF drug and a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by general
  • an anti-VEGF drug is first administered, and after a certain time has elapsed, a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by general formula (I) such as ranirestat is then administered. , Administration in the order of, or administration in the reverse order.
  • the pyrrolo [1,2-a] pyrazine represented by the general formula (I) is administered until the anti-VEGF drug is first administered and then the anti-VEGF drug is administered.
  • the medicament according to the present invention may be one in which a plurality of active ingredients are contained in a plurality of separate preparations or one preparation in the same preparation. It can be administered in an acceptable dosage form as a tablet, capsule, powder, granule, solution, or syrup.
  • pharmacologically acceptable excipients for formulation such as starch, lactose, purified sucrose, glucose, crystalline cellulose, carboxycellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, calcium phosphate, magnesium stearate, Gum arabic or the like can be used, and if necessary, a lubricant, a binder, a disintegrant, a coating agent, a colorant and the like can be blended.
  • a liquid agent a stabilizer, a dissolution aid, a suspending agent, an emulsifier, a buffering agent, a preservative, and the like can be used.
  • the dosage of the pharmaceutical agent according to the present invention is determined according to the usual dosage of the anti-VEGF drug or the pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by the general formula (I). It can be appropriately selected depending on the dosage form and the like. That is, the dose of the pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative represented by the general formula (I), particularly ranirestat, varies depending on symptoms, age, administration method, dosage form, etc., but one adult patient (body weight 60 kg) In general, the dose is usually 10 to 160 mg / day, preferably 40 to 80 mg / day, once or in several divided doses.
  • the dose for oral administration is usually 10 to 160 mg / day, preferably 20 to 80 mg / day, more preferably 40 to 80 mg / day per adult patient (body weight 60 kg).
  • the dose of anti-VEGF drug varies depending on the drug.
  • the dose of bevacizumab sodium is 0.1 mg / dose to 2.5 mg / dose intravitreally per adult patient.
  • the dose of pegaptanib is usually 0.1 mg / dose to 3 mg / dose, preferably 0.3 mg / dose intravitreally per adult patient.
  • the dose of ranibizumab is usually 0.1 mg / dose to 0.5 mg / dose, preferably 0.5 mg / dose, per adult patient.
  • the dose of VEGF-Trap EYE is usually 0.1 mg / dose to 4 mg / dose intravitreally per adult patient.
  • administration of the anti-VEGF drug is basically from once / month to once / two to three months.
  • This dosage is a general dosage of an anti-VEGF drug when not administered in combination with a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative of the general formula (I).
  • the dose of the anti-VEGF drug may be appropriately reduced and the number of administrations may be reduced in consideration of the effect enhancement by the combination. it can.
  • the medicament of the present invention comprises a medicament comprising a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative of the general formula (I), etc., and the medicament for preventing diseases associated with intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability.
  • a kit can be constructed from instructions describing how to administer in combination with an anti-VEGF drug for treatment.
  • the instructions for use of the kit describe the usage and dosage when a pharmaceutical containing a pyrrolo [1,2-a] pyrazine derivative of general formula (I) or the like is administered in combination with an anti-VEGF drug. Yes.
  • the usage and dose are as described above.
  • the present inventors evaluated the effectiveness against CNV volume by using a mouse model that experimentally induces choroidal neovascularization (CNV) by laser irradiation.
  • CNV choroidal neovascularization
  • the CNV model is a model in which macrophages migrate due to inflammation induced by laser irradiation, and as a result, VEGF is produced, new blood vessels are generated, and increased vascular permeability is observed.
  • the CNV model is an experimental model that evaluates the efficacy against VEGF-mediated diseases involving intraocular neovascularization and / or increased intraocular vascular permeability.
  • Non-treatment group (b) Ranirestat 3 mg / kg administration group: Ranirestat 3 mg / kg gavage once a day (3 mg / kg / day)
  • Ranirestat was administered from the laser irradiation day (20-30 minutes after irradiation) to 7 days after irradiation.
  • Anti-VEGF antibody was administered by intravitreal injection immediately after laser irradiation. After completion of the laser irradiation, the animals were normally raised for 7 days, after which the eyeballs were removed and the volume of CNV expressed in the choroid was measured. CNV induction and evaluation were performed according to the following procedure.
  • FIG. 1 is a graph showing the choroidal neovascular (CNV) volume 7 days after laser irradiation.
  • Table 1 shows the CNV suppression rate of each group based on the untreated group.
  • the CNV volume suppression effect was observed as compared with the untreated group, there was no significant difference, and the CNV suppression rate was 18.3%.
  • the anti-VEGF antibody administration group the CNV volume suppression effect was not observed as compared with the non-treatment group.
  • the combination group showed a significant inhibitory effect on CNV volume compared to the untreated group (p ⁇ 0.05), and showed a CNV suppression rate more than twice that of the ranirestat administration group.
  • the results in this combination group further enhance the effectiveness of anti-VEGF drugs that have been clinically effective, and as a result, the interval until re-administration of anti-VEGF drugs can be extended, that is, the effect can be sustained. It is suggested.
  • a combination of anti-angiogenic effects can be expected even for patients who are not sufficiently effective with current anti-VEGF drug treatment. Alternatively, it can be expected that even if the dose of the anti-VEGF drug is reduced, a sufficient therapeutic effect is brought about.
  • the anti-VEGF antibody currently in clinical use is a non-selective human anti-VEGF drug that inhibits all VEGF isoforms, and thus does not respond to mice. Since the anti-mouse VEGF antibody used in this experiment inhibits all VEGF isoforms in the same manner as the anti-human VEGF antibody, the effect of the anti-mouse VEGF antibody in this study is related to the clinical effect of the anti-human VEGF antibody. Reflected.
  • Experiment 2 Method As in Experiment 1, anti-VEGF antibody and ranirestat were administered to mice treated with CNV alone or in combination.
  • the dose of ranirestat was 10 mg / kg / day, the maximum dose used in the literature. This dose is considered to be the dose that exhibits maximum efficacy.
  • the number of cases was 4 per group, and the following 4 groups were set.
  • Non-treatment group (b) Ranirestat 10 mg / kg administration group: Ranirestat 10 mg / kg gavage once a day (10 mg / kg / day)
  • Ranirestat was administered from the laser irradiation day (20-30 minutes after irradiation) to 7 days after irradiation.
  • Anti-VEGF antibody was administered by intravitreal injection immediately after laser irradiation.
  • the volume of CNV was measured in the same manner as in Experiment 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the choroidal neovascular (CNV) volume 7 days after laser irradiation.
  • Table 2 shows the CNV suppression rate of each group based on the untreated group.
  • the CNV volume was significantly suppressed as compared with the untreated group (p ⁇ 0.001), and the CNV suppression rate was 39.3%.
  • the anti-VEGF antibody administration group a significant inhibitory effect on CNV volume was not observed as compared to the non-treatment group.
  • the CNV volume was significantly suppressed as compared with the untreated group (p ⁇ 0.001), and the CNV suppression rate was 53.5%.
  • the CNV volume was suppressed more effectively than the ranirestat administration group. Since it is considered that the ranirestat administration group showed the maximum effect on angiogenesis suppression, it can be said that the combination group showed the angiogenesis suppression effect exceeding the maximum effect of ranirestat. Furthermore, in the combination group, an anti-VEGF antibody having a reduced effect is used in combination with ranirestat to show an angiogenesis inhibitory effect that exceeds the maximum effect of ranirestat. Since the effect of suppressing angiogenesis was obtained, it is strongly suggested that the effect of suppressing increased vascular permeability is also obtained. These results indicate that the combination could achieve an effect that could not be achieved by increasing the dose of ranirestat alone. Such effects exceeding the maximum drug efficacy are beyond the prediction of those skilled in the art.

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Abstract

　抗ＶＥＧＦ薬と、一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を意味し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味する。） で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、の組み合わせから構成される、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。

Description

眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬
　本発明は、抗ＶＥＧＦ薬と、特定のピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体との組み合わせから構成される、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬に関するものである。
　血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進には、血管内皮増殖因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ：以下、ＶＥＧＦという。）の関与が最も大きい。近年、ＶＥＧＦについては、血管新生、血管透過性亢進、及び血管内皮細胞増殖などの生理作用に基づく種々の眼病変への関与が明らかにされている。
　ＶＥＧＦをターゲットとした医薬（以下、抗ＶＥＧＦ薬という。）は、既に、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、糖尿病黄斑症、糖尿病網膜症、又は血管新生緑内障等の治療に広く臨床使用されている。抗ＶＥＧＦ薬として、ＶＥＧＦに関連する受容体拮抗薬、抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤、及び核酸医薬などが知られている。具体的には、ベバシズマブナトリウム、ソラフェニブ、スニチニブ、ペガプタニブナトリウム、ラニビズマブ及びアフリベルセプト（ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ　ＥＹＥ）等がある。これらは一般に、眼科領域では、硝子体内注射剤として使用されている。
　（３Ｒ）－２’－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン－３，４’（１’Ｈ）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン］－１’，２，３’，５（２’Ｈ）－テトロン（ラニレスタット）は、アルドース還元酵素（ＡＲ）阻害剤である。当該化合物については、白内障、神経障害、腎症のような糖尿病性合併症の治療剤としての用途（特許文献１、特許文献２）が知られているが、血管新生抑制効果などは知られていない。アルドース還元酵素（ＡＲ）阻害剤のうち特定の種類のものついては、加齢黄斑変性、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症等に関する用途（特許文献３、４）が提案されている。
　抗ＶＥＧＦ薬については、他の治療剤との併用が知られている（特許文献５、６）。腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）との併用（特許文献７、８）、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤との併用（特許文献９）、降圧剤との併用（特許文献１０）が報告されている。さらに、抗ＶＥＧＦ薬である抗ＶＥＧＦアプタマーと、他の抗ＶＥＧＦ薬との併用（特許文献１１）が報告されている。しかし、抗ＶＥＧＦ薬とピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体との併用については未だ報告されていない。
特許第２５１６１４７号公報 特許第３１５８１２８号公報 特開平１１－３１０５３８号公報 国際公開第２００８／０９３６９１号 特表２００７－５０５９３８号公報 特表２００７－５０５９３９号公報 特表２００４－５２９１４９号公報 特開２００９－２５６３７３号公報 特開２００９－１０２３５９号公報 特表２００８－５３７５３８号公報 特表２００５－５１１５７６号公報
　眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患に広く臨床使用されている抗ＶＥＧＦ薬は、当該患者の硝子体内へ注射する投与形態がとられており、しかも頻回の硝子体内注射が必要とされている。
　しかし、硝子体内注射は、患者及び医療機関側の精神的、肉体的、及び医療経済的な負担が大きいために、治療の中断を招く傾向がある。また、治療満足度の低い患者に対して投与量を増やすと、脳卒中等の副作用を引き起こし易くなる傾向がある。例えば、代表的な抗ＶＥＧＦ薬であるラニビズマブは、その半減期が短く、ヒトの硝子体内に注射されたときの消失半減期は９日と報告されている（ラニビズマブの添付文書）。そのことがラニビズマブの投与回数の増加に繋がっており、患者及び診療側の大きな負担となっている。
　このことから、抗ＶＥＧＦ薬の臨床効果を高める方策、投与回数又は投与量を減らす方策が求められている。従って、本発明は、抗ＶＥＧＦ薬の用量及び投与回数を減らすこととその有効性を向上させることを目的とする。
　上記課題に鑑み、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、抗ＶＥＧＦ薬と、下記一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体とを組み合わせることで、これらの目的を達成できることを見出し、当該発明を完成させた。即ち、本発明の主な構成は次のとおりである。
（１）抗ＶＥＧＦ薬と、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を意味し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味する。）
で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、の組み合わせから構成される、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。
（２）一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を意味し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味する。）
で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含み、抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与される、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。
（３）前記一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体が、（３Ｒ）－２’－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン－３，４’（１’Ｈ）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン］－１’，２，３’，５（２’Ｈ）－テトロンである、（１）又は（２）に記載の医薬。
（４）前記抗ＶＥＧＦ薬が硝子体内注射剤である、（１）～（３）のいずれかに記載の医薬。
（５）前記硝子体内注射剤が、抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬、及びＶＥＧＦに関連する核酸医薬からなる群から選択される、（４）に記載の医薬。
（６）前記眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、糖尿病黄斑症、糖尿病網膜症及び血管新生緑内障からなる群から選択される、（１）～（４）のいずれかに記載の医薬。
（７）（２）に記載の医薬と、当該医薬を、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のために抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与するための方法が記載された説明書と、からなるキット。
　本発明の医薬は、抗ＶＥＧＦ薬が適用される眼疾患において、眼内血管新生抑制作用及び／又は眼内血管透過性亢進抑制作用を高め、それらの効果を持続させることができる。あるいは、抗ＶＥＧＦ薬の低用量化、薬力学的効果の増強、薬効持続性を高めることによる硝子体内注射間隔の延長、硝子体内注射回数の減少、又は投与間隔の延長を可能にすることができる。また、一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体は、経口的に投与することができるので、使用しやすく、患者及び医療機関等に負担の少ない投与方法であるという利点がある。
レーザー照射７日後の脈絡膜新生血管（以下、ＣＮＶという。）容積を示すグラフである。図中の「＊」は、危険率５％で有意な差があることを示す。 レーザー照射７日後のＣＮＶ容積を示すグラフである。図中の「＊＊＊」は、危険率０．１％で有意な差があることを示す。
　以下に、本発明の実施形態を更に詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本発明で使用される一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、アルドース還元酵素阻害活性を有する化合物であり、日本国特許第２５１６１４７号公報等に記載の合成方法に準じて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を意味し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味する。低級アルキル基としてはＣ１～Ｃ３アルキル基が好ましく、なかでもメチル基が好ましい。低級アルコキシ基としてはＣ１～Ｃ３アルコキシ基が好ましく、なかでもメトキシ基が好ましい。一般式（Ｉ）の化合物のなかでも、（３Ｒ）－２’－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン－３，４’（１’Ｈ）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン］－１’，２，３’，５（２’Ｈ）－テトロンが好ましい。
　一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のために、抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与される。言い換えると、一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬は、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の抗ＶＥＧＦ薬による予防又は治療の効果増強剤として用いられる。
　本発明に係る医薬は、更に言い換えれば、抗ＶＥＧＦ薬と、一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、の組み合わせから構成される医薬である。この医薬も、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のために投与される。
　ＶＥＧＦは、脈管形成および血管新生に関与する一群の糖タンパクであり、加齢、虚血再灌流、炎症など様々な原因により産生される。ＶＥＧＦが血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦ受容体）に結合すると、血管内皮細胞が活性化する。活性化した血管内皮細胞が遊走及び増殖して、新生血管が形成される。また、ＶＥＧＦは血管透過性を亢進させ、出血、血液中の成分の漏出、滲出物の貯留を起こす。
　抗ＶＥＧＦ薬は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）によるシグナル伝達経路を阻害する、又はＶＥＧＦの生物活性を阻害する。抗ＶＥＧＦ薬は、ＶＥＧＦの作用を減弱することにより、血管新生の促進抑制、血管透過性亢進抑制、及び血管内皮細胞増殖抑制等の薬理作用を示す。
　抗ＶＥＧＦ薬としては、抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬、ＶＥＧＦに関連する核酸医薬などが挙げられる。ＶＥＧＦ受容体拮抗薬は、ＶＥＧＦと拮抗し、ＶＥＧＦがＶＥＧＦ受容体に結合することを阻害する。抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤、及びＶＥＧＦに関連する核酸医薬の一部は、ＶＥＧＦと複合体を形成することにより、ＶＥＧＦとＶＥＧＦ受容体が結合することを阻害する。その他のＶＥＧＦに関連する核酸医薬は、ＶＥＧＦに関連するタンパク合成を阻害する。尚、抗ＶＥＧＦ抗体には、抗マウスＶＥＧＦ抗体を遺伝子組み換えによりヒト化した抗ＶＥＧＦ抗体、そのフラグメント、又はそれらのアミノ酸配列を一部改変したものが含まれる。ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤には、ヒト型ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質が含まれる。
　抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬、及びＶＥＧＦに関連する核酸医薬等はすべて、ＶＥＧＦによるシグナル伝達を抑制する作用をもつ点で共通している。その他の抗ＶＥＧＦ薬として、ＶＥＧＦの産生及び／又は合成を直接抑制する薬剤などが考えられる。
　ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤の具体例としては、アフリベルセプト（ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ　ＥＹＥ）がある。抗ＶＥＧＦ抗体の具体例としては、ベバシズマブナトリウム、ラニビズマブ、ソラフェニブ、及びスニチニブがある。ＶＥＧＦに関連する核酸医薬の具体例としては、アプタマー医薬であるペガプタニブナトリウム、及びｓｉＲＮＡであるＲＴＰ８０１ｉ－１４などがある。これらは硝子体内注射剤として使用されている。尚、ベバシズマブナトリウム、ラニビズマブ、及びＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ　ＥＹＥ等は、非選択的に全てのＶＥＧＦに幅広く結合することによりＶＥＧＦの受容体への結合を阻害する。これに対し、ペガプタニブナトリウムは、眼内の病的新生血管に最も関わりあるＶＥＧＦ１６５と選択的に結合する。
　一般式（Ｉ）のピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体又はその塩と、抗ＶＥＧＦ薬とを組み合わせて投与することにより発揮される薬効は、抗ＶＥＧＦ薬単独の投与により発揮される薬効と実質的に同一の範囲である。抗ＶＥＧＦ薬の主な薬理作用は、血管新生抑制作用及び血管透過性亢進抑制作用（浮腫抑制作用）である。それゆえ、抗ＶＥＧＦ薬の適応範囲とは、血管新生及び／又は血管透過性亢進を伴う眼疾患のことであって、本発明に係る医薬の一実施形態は、それらに対して有効である。
　眼内血管新生を伴う眼疾患としては、滲出型加齢黄斑変性（滲出型－ＡＭＤ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、糖尿病網膜症、血管新生緑内障、近視性脈絡膜新生血管、網膜色素変性、未熟児網膜症及び続発性脈絡膜新生血管等の眼内血管新生性疾患が挙げられる。
　本発明に係る医薬の別の実施形態は、眼内血管透過性亢進を伴う疾患に対しても有効な医薬である。眼内血管透過性亢進を伴う疾患としては、滲出型加齢黄斑変性（滲出型－ＡＭＤ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、糖尿病黄斑症、網膜色素変性、糖尿病網膜症、及び網膜光凝固法（汎網膜光凝固、格子状光凝固、Ｇｒｉｄ　Ｐａｔｔｅｒｎ凝固）による浮腫が挙げられる。眼内血管新生性疾患及び眼内血管透過性疾患は、これらに限定されるものではない。本発明に係る医薬は、これら抗ＶＥＧＦ薬の投与が有効と考えられる眼内血管新生性疾患及び眼内血管透過性亢進を伴う疾患に対し、相乗的な薬効を示す。
　加齢黄斑変性とは、黄斑の加齢に伴う変化によっておこる疾患で、脈絡膜から発生する新生血管（脈絡膜新生血管）の有無で「滲出型」と「萎縮型」に分類される。本発明に係る医薬は特に滲出型加齢黄斑変性に有効である。
　滲出型加齢黄斑変性は、黄斑部を中心とする部位に異常な新生血管（ＣＮＶ）が発生することによって起こる。これらの新生血管は、出血や滲出を生じ（血管透過性亢進）、視力に関係する黄斑部の組織変性をきたし、機能不全に陥らせ、組織を瘢痕化させることがある。ＶＥＧＦは眼内新生血管への関与が強いといわれている。
　糖尿病黄斑症とは、血管透過性亢進による黄斑浮腫で起こる黄斑部障害、毛細血管の閉塞又は色素上皮細胞の障害による黄斑部障害を総称する。主病変は黄斑浮腫である。黄斑浮腫を有する患者では眼内のＶＥＧＦ量が高値であること、またＶＥＧＦが極めて強い血管透過性亢進作用を有することから、ＶＥＧＦは糖尿病黄斑症の浮腫への関与が強いといわれている。
　網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）には、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）がある。静脈閉塞によりＶＥＧＦが産生され、黄斑部を中心に浮腫および血管新生が形成される。ＲＶＯは、眼内血管新生及び/又は血管透過性亢進を伴う疾患の一つであり、ＶＥＧＦの関与が報告されている。
　その他、中心性滲出性脈絡膜網膜症、網膜色素線条症、網膜色素上皮剥離、多発性脈絡膜炎、脈絡膜血管新生、未熟児網膜症などの網膜疾患の発症及び／又は進行にも、眼内新生血管や眼内血管透過性亢進が関与していると考えられている。
　本発明に係る医薬の有効成分として用いられる一般式（Ｉ）のピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体又はその塩、及び抗ＶＥＧＦ薬は、それぞれ別の複数の製剤に含まれていてもよいし、１つの製剤として同一の製剤に含まれていてもよい。「組み合わせから構成される医薬（組み合わせからなる医薬）」とは、複数の医薬又はその有効成分が、組み合わせて投与される医薬、言い換えれば、併用で投与される医薬である。
　投与する複数の有効成分が別々の複数の製剤に含まれる場合には、必ずしも、これら複数の製剤が同時に患者に投与される場合だけに限られない。このような併用投与によれば、一方の医薬（その有効成分）が血中有効濃度又は組織内有効濃度を維持していなくても併用効果を十分に引き出すことができるため、それぞれの薬物が血中有効濃度又は組織内有効濃度を維持している期間が重複するような投与方法でなくても良い。通常、それぞれの製剤は、それぞれの本来の投与方法に従って投与されるため、それらの投与は、同一回数となる場合もあり、異なる回数となる場合もある。
　また、その有効成分は、それぞれ異なる投与形態をとることができる。すなわち、抗ＶＥＧＦ薬は硝子体内注射であり、一般式（Ｉ）で表されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体は経口剤という投与形態であるが、これらに限定されない。一般式（Ｉ）で表されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬は、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の抗ＶＥＧＦ薬による予防又は治療の効果増強剤として、又は抗ＶＥＧＦ薬の効果持続剤として、用いられる。
　上記医薬の投与形態を例示すると、
（１）抗ＶＥＧＦ薬と一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体とを両方含む単一製剤の投与、
（２）抗ＶＥＧＦ薬と一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）抗ＶＥＧＦ薬と一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）抗ＶＥＧＦ薬と一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）抗ＶＥＧＦ薬と一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与、
（６）抗ＶＥＧＦ薬と一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での異なる投与間隔における投与、及び、
（７）抗ＶＥＧＦ薬と一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での異なる投与間隔における投与が挙げられる。
　尚、（５）の投与形態としては、まず抗ＶＥＧＦ薬を投与し、一定時間経過後、次にラニレスタット等の一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体を投与する、という順序での投与、又はその逆の順序での投与を例示することができる。（６）又は（７）の投与形態としては、まず抗ＶＥＧＦ薬を投与し、次に抗ＶＥＧＦ薬を投与するまでの間、一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体を毎日投与する、という投与間隔での投与、又はまず一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体を毎日投与し、次に抗ＶＥＧＦ薬を投与し、その後引き続き前記ピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体を毎日投与する、という投与間隔での投与を例示することができる。
　本発明に係る医薬は、複数の有効成分が別々の複数の製剤に含まれるものであっても、１つの製剤として同一の製剤に含まれるものであっても、通常の製剤技術により、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤として、許容される用量形態で投与することができる。
　固形剤の場合には、製剤化に際して薬理学的に認容し得る賦形剤、例えば澱粉、乳糖、精製白糖、グルコース、結晶セルロース、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を用いることができ、必要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等を配合することができる。また、液剤の場合には、安定剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を用いることができる。
　本発明に係る医薬の投与量は、抗ＶＥＧＦ薬又は一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体の通常の投与量に準じて、投与対象、投与ルート、対象疾患、剤形等により、適宜選択することができる。すなわち、一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体、特にラニレスタットの投与量は、症状、年齢、投与法、剤型等により異なるが、成人患者（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１０～１６０ｍｇ／日、好ましくは４０～８０ｍｇ／日を１回又は数回に分けて連日投与する。経口投与する場合の投与量は、成人患者（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１０～１６０ｍｇ／日、好ましくは２０～８０ｍｇ／日、更に好ましくは、４０～８０ｍｇ／日である。
　抗ＶＥＧＦ薬の投与量は、薬物によって異なる。ベバシズマブナトリウムの投与量は、成人患者１人あたり、０．１ｍｇ／回～２．５ｍｇ／回の硝子体内投与である。ペガプタニブの投与量は、成人患者１人あたり、通常０．１ｍｇ／回～３ｍｇ／回、好ましくは０．３ｍｇ／回の硝子体内投与である。ラニビズマブの投与量は、成人患者１人あたり、通常０．１ｍｇ／回～０．５ｍｇ／回、好ましくは０．５ｍｇ／回の硝子体内投与である。ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ　ＥＹＥの投与量は、成人患者１人あたり、通常０．１ｍｇ／回～４ｍｇ／回の硝子体内投与である。なお、抗ＶＥＧＦ薬の投与は、硝子体内投与の場合は１回/月から１回／２～３カ月の投与を基本とする。あるいは、病変が悪化もしくは再燃した場合には必要に応じて投与する。なお、この用法用量は、一般式（Ｉ）のピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体等と組み合わせて投与しない場合の抗ＶＥＧＦ薬の一般的な用法用量であるが、抗ＶＥＧＦ薬を一般式（Ｉ）のピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体等と組み合わせて投与する場合は、組み合わせによる効果増強を考慮して、適宜、抗ＶＥＧＦ薬の投与量を削減し、投与回数を減らすことができる。
　本発明の医薬は、一般式（Ｉ）のピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体等を含む医薬と、該医薬を、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のために抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与するための方法が記載された説明書とから、キットを構成することもできる。キットの説明書には、一般式（Ｉ）のピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体等を含む医薬を抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与する場合の、用法及び用量等に関する説明文が記載されている。尚、その用法及び用量は、前述の通りである。
　本発明は、以下の実験例によって、さらに詳しく説明される。ただし、これらは本発明を限定するものではない。本発明は、発明の趣旨を逸脱しない範囲で変化させた形態により実施することができる。
　本発明者らは、レーザー照射によって実験的に脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）を誘導するマウスモデルを用いて、ＣＮＶ容積に対する有効性を評価した。ＣＮＶモデルは、レーザー照射による炎症惹起でマクロファージが遊走され、その結果としてＶＥＧＦが産生され、新生血管が発生し、血管透過性亢進がみられるモデルである。換言すれば、ＣＮＶモデルは、ＶＥＧＦを介する眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患に対する有効性を評価する実験モデルである。
実験１：
方法
　体重約２０ｇ（６週齢）の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの両眼にレーザーを照射（片眼当たり４～６スポット照射）して実験的にＣＮＶを誘導した。薬物は、後述のように、抗ＶＥＧＦ抗体、ラニレスタットそれぞれ単独、または両者の組み合わせにより投与した。ラニレスタットの用量は文献で用いられている通常用量である３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとした。抗ＶＥＧＦ抗体は、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社より購入した抗マウスＶＥＧＦ抗体を使用した。例数は１群当たり５匹とし以下の４群を設定した。
（ａ）　無処置群
（ｂ）　ラニレスタット３ｍｇ／ｋｇ投与群：ラニレスタット３ｍｇ／ｋｇを１日１回強制経口投与（３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）
（ｃ）　抗ＶＥＧＦ抗体投与群：抗ＶＥＧＦ抗体１ｎｇを硝子体内注射により投与
（ｄ）　併用群：抗ＶＥＧＦ抗体１ｎｇを硝子体内注射により投与+ラニレスタット投与（３ｍｇ／ｋｇを１日１回強制経口投与（３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ））
　ラニレスタット投与はレーザー照射日（照射後２０～３０分）から照射７日後まで行った。抗ＶＥＧＦ抗体はレーザー照射直後に硝子体内注射により投与した。レーザー照射終了後、通常飼育を７日間行い、その後眼球を摘出して脈絡膜中に発現したＣＮＶの容積を測定した。尚、ＣＮＶの誘導及び評価は以下の手順で行った。
［レーザー照射による実験的ＣＮＶの誘導］
　トリブロモエタノール０．３０ｍＬをマウス腹腔内に投与して麻酔した後、散瞳薬と局所麻酔薬を点眼した。その後、マウス両眼にレーザー光凝固装置（Ｌｕｍｅｎｉｓ）を用いてレーザー（波長５３２ｎｍ、出力２００ｍＷ、照射時間１００ｍｓ、スポットサイズ１００μｍ）を片眼に付き４～６発照射した。レーザー照射によりＣＮＶが発現し、その後容積が増大した。
［ＣＮＶ容積評価］
　レーザー照射７日後にトリブロモエタノール麻酔下で安楽死後、マウス左右眼球を摘出した。摘出した眼球を用いて、常法に従ってフラットマウントを作製した。ＣＮＶの染色はＦＩＴＣ‐Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ　ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ　ｉｓｏｌｅｃｔｉｎ‐Ｂ４を用いて行った。ＣＮＶ容積は、ＣＮＶ近傍の画像を共焦点レーザー顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ　ＬＳＭ５　Ｐａｓｃａｌ）で取り込み、画像解析ソフト（ＮＩＨ　Ｉｍａｇｅ　Ｊ）を用いて測定した。容積はμｍ３で表した。
結果
　図１は、レーザー照射７日後の脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）容積を示すグラフである。表１に無処置群を基準とした各群のＣＮＶ抑制率を示す。ラニレスタット投与群では、無処置群と比較してＣＮＶ容積の抑制効果がみられたものの有意差はなく、ＣＮＶ抑制率は１８．３％であった。抗ＶＥＧＦ抗体投与群では、無処置群と比較してＣＮＶ容積の抑制効果はみられなかった。一方、併用群では、無処置群と比較してＣＮＶ容積の有意な抑制効果がみられ（ｐ＜０．０５）、ラニレスタット投与群の２倍以上のＣＮＶ抑制率を示した。
考察
　今回の成績は、抗ＶＥＧＦ抗体の血中濃度又は組織内濃度の低下により臨床効果が減弱又は消失した状態でラニレスタットを併用しても、効果が増強されることを示すものである。抗ＶＥＧＦ抗体の最大薬効を示す用量は１０ｎｇであるから、今回の実験は、抗ＶＥＧＦ薬の硝子体内濃度が１０分の１程度にまで低下した状態を想定している。このように抗ＶＥＧＦ薬の効果が減弱又は消失した状態でも、ラニレスタットを併用すれば、抗ＶＥＧＦ薬の効果を持続させることができる。併用による効果増強は、抗ＶＥＧＦ薬の効果の持続性、並びに効果減弱及び再燃による再投与までの間隔を延長させるので、抗ＶＥＧＦ薬の投与回数を減らすことに繋がる。
　今回の成績はまた、抗ＶＥＧＦ薬の投与量を減らした場合でもラニレスタットを併用すれば、効果が増強されることを意味するものである。この併用により、抗ＶＥＧＦ薬の投与量を１／１０程度まで減らすことが可能になり、抗ＶＥＧＦ薬の副作用の軽減につながることが期待される。
　即ち、今回の併用群における成績は、臨床的に治療効果が認められた抗ＶＥＧＦ薬の有効性をさらに高め、その結果として抗ＶＥＧＦ薬の再投与までの間隔の延長、すなわち効果の持続が可能であることを示唆する。また、現行の抗ＶＥＧＦ薬治療で効果が不十分な患者に対しても、併用により、優れた血管新生の抑制効果が期待できる。あるいは、抗ＶＥＧＦ薬の投与量を減らしても十分な治療効果をもたらすことが期待できる。
　尚、現在臨床使用されている抗ＶＥＧＦ抗体は、全てのＶＥＧＦアイソフォームを阻害する選択性のないヒト型の抗ＶＥＧＦ薬であるため、マウスには反応しない。今回実験に使用した抗マウスＶＥＧＦ抗体は、抗ヒトＶＥＧＦ抗体と同様に全てのＶＥＧＦアイソフォームを阻害することから、本試験における抗マウスＶＥＧＦ抗体の効果は、抗ヒトＶＥＧＦ抗体の臨床での効果に反映される。
実験２：
方法
　実験１と同様に、ＣＮＶを誘導する処置を施したマウスに、抗ＶＥＧＦ抗体、ラニレスタットをそれぞれ単独で、又はこれらを組み合わせて投与した。ラニレスタットの用量は文献で用いられている最大用量である１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとした。この用量は最大薬効を示す用量と考えられる。例数は１群当たり４匹とし以下の４群を設定した。
（ａ）　無処置群
（ｂ）　ラニレスタット１０ｍｇ／ｋｇ投与群：ラニレスタット１０ｍｇ／ｋｇを１日１回強制経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）
（ｃ）　抗ＶＥＧＦ抗体投与群：抗ＶＥＧＦ抗体１ｎｇを硝子体内注射により投与
（ｄ）　併用群：抗ＶＥＧＦ抗体１ｎｇを硝子体内注射により投与+ラニレスタット１０ｍｇ／ｋｇを１日１回強制経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）
　ラニレスタット投与は、レーザー照射日（照射後２０～３０分）から照射７日後まで行った。抗ＶＥＧＦ抗体はレーザー照射直後に硝子体内注射により投与した。実験１と同様にしてＣＮＶの容積を測定した。
結果
　図２は、レーザー照射７日後の脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）容積を示すグラフである。表２に無処置群を基準とした各群のＣＮＶ抑制率を示す。ラニレスタット投与群では、無処置群と比較してＣＮＶ容積の顕著な抑制効果がみられ（ｐ＜０．００１）、そのＣＮＶ抑制率は３９．３％であった。抗ＶＥＧＦ抗体投与群では、無処置群と比較してＣＮＶ容積の有意な抑制効果はみられなかった。一方、併用群では、無処置群と比較してＣＮＶ容積の顕著な抑制効果がみられ（ｐ＜０．００１）、そのＣＮＶ抑制率は５３．５％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
考察
　抗ＶＥＧＦ抗体とラニレスタットとの併用群は、ラニレスタット投与群よりＣＮＶ容積の抑制効果がみられた。ラニレスタット投与群は血管新生抑制に対する最大効果を示したと考えられるので、併用群はラニレスタットの最大効果を超える血管新生抑制効果を示したといえる。さらに、併用群では、効果が減弱した抗ＶＥＧＦ抗体にラニレスタットを併用して、ラニレスタットの最大効果を超える血管新生抑制効果を示している。血管新生を抑制する効果が得られたことから、血管透過性亢進を抑制する効果も得られることが強く示唆される。これらの結果は、ラニレスタットの用量を増やしても単独では達成できなかった効果を、併用により達成できたことを示している。このような最大薬効以上の効果は当業者の予測を超えたものである。

Claims (7)

  1. 　抗ＶＥＧＦ薬と、一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を意味し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味する。）
    で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、の組み合わせから構成される、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。
  2. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を意味し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味する。）
    で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含み、抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与される、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。
  3. 　前記一般式（Ｉ）で示されるピロロ［１，２－ａ］ピラジン誘導体が、（３Ｒ）－２’－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン－３，４’（１’Ｈ）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン］－１’，２，３’，５（２’Ｈ）－テトロンである、請求項１又は２に記載の医薬。
  4. 　前記抗ＶＥＧＦ薬が硝子体内注射剤である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。
  5. 　前記硝子体内注射剤が、抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ　Ｌｉｇａｎｄ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬、及びＶＥＧＦに関連する核酸医薬からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬。
  6. 　前記眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患が、加齢黄斑変性、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、糖尿病黄斑症、糖尿病網膜症及び血管新生緑内障からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬。
  7. 　請求項２に記載の医薬と、
    　当該医薬を、眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のために抗ＶＥＧＦ薬と組み合わせて投与するための方法が記載された説明書と、
    からなるキット。
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