JPH11310538A - 白血球の粘着または凝集抑制剤 - Google Patents
白血球の粘着または凝集抑制剤Info
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- JPH11310538A JPH11310538A JP4512499A JP4512499A JPH11310538A JP H11310538 A JPH11310538 A JP H11310538A JP 4512499 A JP4512499 A JP 4512499A JP 4512499 A JP4512499 A JP 4512499A JP H11310538 A JPH11310538 A JP H11310538A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 アルドース還元酵素阻害剤を有効成分と
する白血球の粘着または凝集抑制剤ならびにそれらを有
効成分とする白血球の粘着または凝集が起因となって発
症する疾患の予防治療剤。特にアルドース還元酵素阻害
剤として式（Ｉ） 【化１】 〔式中、各記号は明細書中に記載のとおりである〕で表
される化合物またはその薬理学的に許容されうる塩を有
効成分とする白血球の粘着または凝集抑制剤、ならびに
それらを有効成分とする白血球の粘着または凝集が起因
となって発症する疾患の予防治療剤。 【効果】 本発明の白血球の粘着または凝集抑制剤は、
優れた白血球の粘着または凝集抑制作用を有し、例えば
微小循環障害等の白血球の粘着または凝集が起因となっ
て発症する疾患の予防・治療に有用である。
する白血球の粘着または凝集抑制剤ならびにそれらを有
効成分とする白血球の粘着または凝集が起因となって発
症する疾患の予防治療剤。特にアルドース還元酵素阻害
剤として式（Ｉ） 【化１】 〔式中、各記号は明細書中に記載のとおりである〕で表
される化合物またはその薬理学的に許容されうる塩を有
効成分とする白血球の粘着または凝集抑制剤、ならびに
それらを有効成分とする白血球の粘着または凝集が起因
となって発症する疾患の予防治療剤。 【効果】 本発明の白血球の粘着または凝集抑制剤は、
優れた白血球の粘着または凝集抑制作用を有し、例えば
微小循環障害等の白血球の粘着または凝集が起因となっ
て発症する疾患の予防・治療に有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は白血球の粘着または
凝集抑制剤ならびに白血球の粘着または凝集に起因して
発症する疾患の予防治療剤に関する。
凝集抑制剤ならびに白血球の粘着または凝集に起因して
発症する疾患の予防治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】白血球は、病原体や異物の侵入から生体
を防御する重要な機能を有している。一方、白血球は径
２０〜３０μｍと赤血球（径６〜１０μｍ）より大きな
細胞で、且つ変形能が低いため、血管での抵抗に大きく
関与し、特にある種の器官の毛細血管では血流量を低下
させることが判明してきている。また、白血球は血管内
皮細胞とさまざまな相互作用を行っている。例えば、血
管内皮細胞は、種々のサイトカイン、低酸素、虚血、炎
症等の刺激により、血管内皮上に接着因子［ｐ−セレク
チン（ＧＭＰ−１４０またはＬＥＣＡＭ−３ともい
う）、Ｅ−セレクチン（ＥＬＡＭ−１またはＬＥＣＡＭ
−２ともいう）等］等を発現する。一方、白血球もこれ
らの外来刺激に対して活性化され、その細胞膜上に接着
因子（ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１等）を発現し、これらの
接着因子が相互に作用しあって、白血球は血管壁に強固
に粘着し、凝集するようになる。このように粘着または
凝集した白血球は、さらに毛細血管での血流を低下させ
る要因となるとともに、サイトカインの発現や、フリー
ラジカルの産生を促進し、内皮細胞障害の要因となる。
白血球の粘着や凝集が起因となって発症する具体的な疾
患としては、例えば、網脈絡膜血管の循環障害に代表さ
れる微小循環障害、多臓器不全、脳血管障害、動脈硬化
症、ショック肺に代表されるショック症状、慢性動脈閉
塞症等が知られている。このような背景のもとに、白血
球の粘着や凝集を抑制する作用を有する物質の探索が行
われているが、実用的に満足できる効果が得られる薬剤
は未だ見出されていない。
を防御する重要な機能を有している。一方、白血球は径
２０〜３０μｍと赤血球（径６〜１０μｍ）より大きな
細胞で、且つ変形能が低いため、血管での抵抗に大きく
関与し、特にある種の器官の毛細血管では血流量を低下
させることが判明してきている。また、白血球は血管内
皮細胞とさまざまな相互作用を行っている。例えば、血
管内皮細胞は、種々のサイトカイン、低酸素、虚血、炎
症等の刺激により、血管内皮上に接着因子［ｐ−セレク
チン（ＧＭＰ−１４０またはＬＥＣＡＭ−３ともい
う）、Ｅ−セレクチン（ＥＬＡＭ−１またはＬＥＣＡＭ
−２ともいう）等］等を発現する。一方、白血球もこれ
らの外来刺激に対して活性化され、その細胞膜上に接着
因子（ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１等）を発現し、これらの
接着因子が相互に作用しあって、白血球は血管壁に強固
に粘着し、凝集するようになる。このように粘着または
凝集した白血球は、さらに毛細血管での血流を低下させ
る要因となるとともに、サイトカインの発現や、フリー
ラジカルの産生を促進し、内皮細胞障害の要因となる。
白血球の粘着や凝集が起因となって発症する具体的な疾
患としては、例えば、網脈絡膜血管の循環障害に代表さ
れる微小循環障害、多臓器不全、脳血管障害、動脈硬化
症、ショック肺に代表されるショック症状、慢性動脈閉
塞症等が知られている。このような背景のもとに、白血
球の粘着や凝集を抑制する作用を有する物質の探索が行
われているが、実用的に満足できる効果が得られる薬剤
は未だ見出されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は白血球の粘着
または凝集抑制剤を提供することを目的とする。また本
発明は白血球の粘着または凝集に起因して発症する上記
の如き種々の疾患の予防治療剤を提供することを目的と
する。
または凝集抑制剤を提供することを目的とする。また本
発明は白血球の粘着または凝集に起因して発症する上記
の如き種々の疾患の予防治療剤を提供することを目的と
する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
に鑑み、種々検討した結果、アルドース還元酵素阻害剤
が優れた白血球の粘着または凝集抑制作用を有すること
を見出した。本発明はかかる知見に基づいてなされたも
のである。本発明はアルドース還元酵素阻害剤を有効成
分とする白血球の粘着または凝集抑制剤に関する。本発
明はアルドース還元酵素阻害剤を有効成分とする白血球
の粘着または凝集に起因して発症する疾患の予防治療剤
に関する。さらに本発明は有効成分であるアルドース還
元酵素阻害剤が、一般式（Ｉ）
に鑑み、種々検討した結果、アルドース還元酵素阻害剤
が優れた白血球の粘着または凝集抑制作用を有すること
を見出した。本発明はかかる知見に基づいてなされたも
のである。本発明はアルドース還元酵素阻害剤を有効成
分とする白血球の粘着または凝集抑制剤に関する。本発
明はアルドース還元酵素阻害剤を有効成分とする白血球
の粘着または凝集に起因して発症する疾患の予防治療剤
に関する。さらに本発明は有効成分であるアルドース還
元酵素阻害剤が、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異な
っていてよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を
示し、Ｒ3 はエステル化されていてもよいカルボキシ基
を示し、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は同一または異な
っていてよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはトリフルオロメチ
ル基を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。）で
表される１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸誘導体また
はその医薬的に許容される塩である白血球の粘着または
凝集抑制剤、ならびに白血球の粘着または凝集に起因し
て発症する疾患の予防治療剤に関する。
っていてよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を
示し、Ｒ3 はエステル化されていてもよいカルボキシ基
を示し、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は同一または異な
っていてよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはトリフルオロメチ
ル基を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。）で
表される１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸誘導体また
はその医薬的に許容される塩である白血球の粘着または
凝集抑制剤、ならびに白血球の粘着または凝集に起因し
て発症する疾患の予防治療剤に関する。
【０００７】本発明における有効成分であるアルドース
還元酵素阻害剤とは、グルコースのソルビトールへの生
物学的変換の触媒機能を有するアルドース還元酵素を阻
害する薬剤を意味する。アルドース還元酵素阻害剤は、
アルドース還元酵素を阻害することによりソルビトール
の蓄積を抑制するので、糖尿病性白内障をはじめとする
種々の糖尿病性合併症の予防治療剤として当業者に周知
の薬剤である。その阻害活性はまた当業者に周知の標準
的な生物学的試験により容易に確認することができる。
還元酵素阻害剤とは、グルコースのソルビトールへの生
物学的変換の触媒機能を有するアルドース還元酵素を阻
害する薬剤を意味する。アルドース還元酵素阻害剤は、
アルドース還元酵素を阻害することによりソルビトール
の蓄積を抑制するので、糖尿病性白内障をはじめとする
種々の糖尿病性合併症の予防治療剤として当業者に周知
の薬剤である。その阻害活性はまた当業者に周知の標準
的な生物学的試験により容易に確認することができる。
【０００８】本発明の有効成分においては、アルドース
還元酵素阻害剤であれば特に制限されるものではなく、
少なくとも１種のアルドース還元酵素阻害剤が含有され
ていればよい。アルドース還元酵素阻害剤としては、具
体的には本発明における一般式（Ｉ）で表される化合物
を挙げることができる。一般式（Ｉ）で表される化合物
において、各置換基の定義は次のとおりである。ハロゲ
ン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子が挙げられる。
還元酵素阻害剤であれば特に制限されるものではなく、
少なくとも１種のアルドース還元酵素阻害剤が含有され
ていればよい。アルドース還元酵素阻害剤としては、具
体的には本発明における一般式（Ｉ）で表される化合物
を挙げることができる。一般式（Ｉ）で表される化合物
において、各置換基の定義は次のとおりである。ハロゲ
ン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子が挙げられる。
【０００９】低級アルキル基としては、炭素数１〜６の
直鎖または分枝鎖のアルキル基が好ましく、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられ
る。
直鎖または分枝鎖のアルキル基が好ましく、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられ
る。
【００１０】低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６
の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基が好ましく、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。
の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基が好ましく、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００１１】低級アルキルチオ基としては、炭素数１〜
６の直鎖または分枝鎖のアルキルチオ基が好ましく、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチ
オ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ等が挙げられ
る。
６の直鎖または分枝鎖のアルキルチオ基が好ましく、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチ
オ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ等が挙げられ
る。
【００１２】エステル化されたカルボキシ基としては、
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル；シク
ロヘキシルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカ
ルボニル等のシクロアルキル部分の炭素数が５〜１０の
シクロアルキルオキシカルボニル；またはベンゼン環上
にハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ニトロ基等の置換基を有していてもよいアリールオキシ
カルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等が挙げ
られる。
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル；シク
ロヘキシルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカ
ルボニル等のシクロアルキル部分の炭素数が５〜１０の
シクロアルキルオキシカルボニル；またはベンゼン環上
にハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ニトロ基等の置換基を有していてもよいアリールオキシ
カルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等が挙げ
られる。
【００１３】一般式（Ｉ）で表される化合物は不斉炭素
原子を有しており、したがって立体異性体として存在す
ることができ、必要に応じて純粋な異性体に分割するこ
とができる。
原子を有しており、したがって立体異性体として存在す
ることができ、必要に応じて純粋な異性体に分割するこ
とができる。
【００１４】一般式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に
許容される塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム
塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩等の有機塩基との
塩；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸との塩
が挙げられる。
許容される塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム
塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩等の有機塩基との
塩；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸との塩
が挙げられる。
【００１５】一般式（Ｉ）において、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6
およびＲ7 は同一または異なっていてよく、それぞれ水
素原子、フッ素原子または塩素原子である化合物が本発
明の化合物として好ましい。
およびＲ7 は同一または異なっていてよく、それぞれ水
素原子、フッ素原子または塩素原子である化合物が本発
明の化合物として好ましい。
【００１６】本発明において一般式（Ｉ）で表される代
表的な化合物としては、例えば、以下の３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−４−［（４，５，７−トリフルオロ−
２−ベンゾチアゾリル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−２−酢酸を挙げることができる。
表的な化合物としては、例えば、以下の３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−４−［（４，５，７−トリフルオロ−
２−ベンゾチアゾリル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−２−酢酸を挙げることができる。
【００１７】
【化４】
【００１８】本発明において一般式（Ｉ）で表される化
合物の製造方法、アルドース還元酵素阻害作用は、例え
ば特開平５−９２９６１号公報に記載されている。
合物の製造方法、アルドース還元酵素阻害作用は、例え
ば特開平５−９２９６１号公報に記載されている。
【００１９】本発明における有効成分であるアルドース
還元酵素阻害剤としては、上記した化合物のほか、アル
ドース還元酵素阻害作用を有するその他の化合物が含ま
れる。このような化合物としては、特開平６−１７２３
５３号公報、特開平６−１９９８５１号公報、特開平６
−２７９４２３号公報、特開平６−２７９４５３号公
報、特開平７−８２２５９号公報等にアルドース還元酵
素阻害剤として記載された一連の化合物等が挙げられ
る。
還元酵素阻害剤としては、上記した化合物のほか、アル
ドース還元酵素阻害作用を有するその他の化合物が含ま
れる。このような化合物としては、特開平６−１７２３
５３号公報、特開平６−１９９８５１号公報、特開平６
−２７９４２３号公報、特開平６−２７９４５３号公
報、特開平７−８２２５９号公報等にアルドース還元酵
素阻害剤として記載された一連の化合物等が挙げられ
る。
【００２０】本発明の白血球の粘着または凝集抑制剤
は、有効成分であるアルドース還元酵素阻害剤を、適宜
の医薬的に許容される添加剤（例えば、担体、賦形剤、
希釈剤等）等の製薬上必要な成分と混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤等の態様にて経口的に、また注射
剤や点眼剤等の態様にて非経口的に投与することができ
る。上記製剤中にはアルドース還元酵素阻害剤の有効量
が配合される。投与量は有効成分の種類、投与ルート、
症状、患者の体重あるいは年齢等によっても異なるが、
例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物を成人患者に経
口投与する場合は、０．１〜２０００ｍｇ／ｋｇ体重／
日、特に１〜６００ｍｇ／ｋｇ体重／日を１日１回から
数回に分けて投与するのが望ましい。
は、有効成分であるアルドース還元酵素阻害剤を、適宜
の医薬的に許容される添加剤（例えば、担体、賦形剤、
希釈剤等）等の製薬上必要な成分と混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤等の態様にて経口的に、また注射
剤や点眼剤等の態様にて非経口的に投与することができ
る。上記製剤中にはアルドース還元酵素阻害剤の有効量
が配合される。投与量は有効成分の種類、投与ルート、
症状、患者の体重あるいは年齢等によっても異なるが、
例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物を成人患者に経
口投与する場合は、０．１〜２０００ｍｇ／ｋｇ体重／
日、特に１〜６００ｍｇ／ｋｇ体重／日を１日１回から
数回に分けて投与するのが望ましい。
【００２１】本発明の有効成分である、例えば一般式
（Ｉ）で表される化合物等のアルドース還元酵素阻害剤
は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イ
ヌ、ネコ、ヒト等）に対して優れた白血球の粘着抑制作
用ならびに凝集抑制作用を示す。従って、白血球の粘着
及び／または凝集に起因して発症する種々の疾患、例え
ば、微小循環障害、特に網脈絡膜血管の循環障害（虚血
性視神経症、網膜静脈閉塞症、網膜色素変性症、黄斑変
性症、緑内障等）、多臓器不全、脳血管障害、動脈硬化
症、ショック肺に代表されるショック症状、慢性動脈閉
塞症等の予防・治療に有用である。特に本発明の白血球
の粘着または凝集抑制剤は、微小循環障害に対して有用
である。
（Ｉ）で表される化合物等のアルドース還元酵素阻害剤
は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イ
ヌ、ネコ、ヒト等）に対して優れた白血球の粘着抑制作
用ならびに凝集抑制作用を示す。従って、白血球の粘着
及び／または凝集に起因して発症する種々の疾患、例え
ば、微小循環障害、特に網脈絡膜血管の循環障害（虚血
性視神経症、網膜静脈閉塞症、網膜色素変性症、黄斑変
性症、緑内障等）、多臓器不全、脳血管障害、動脈硬化
症、ショック肺に代表されるショック症状、慢性動脈閉
塞症等の予防・治療に有用である。特に本発明の白血球
の粘着または凝集抑制剤は、微小循環障害に対して有用
である。
【００２２】
【実施例】以下、試験例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものでは
ない。 製剤例１錠剤 （１）化合物Ａ １０ ｍｇ （２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ （３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ （４）カルボキシメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ 化合物Ａ：３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−
［（４，５，７−トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリ
ル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢
酸（以下の製剤例も同じ） （１）、（３）および（４）はいずれも予め１００メッ
シュの篩に通す。この（１）、（３）および（４）と
（２）をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、
上記の重量割合で混合機を用いて混合する。全質均等に
した混合末に（５）を添加して短時間（３０秒）混合
し、混合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ、６．０ｍｍＲ）
して、１錠８５ｍｇの錠剤とした。この錠剤は、必要に
応じて通常用いられる胃溶性フィルムコーティング剤
（例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテ
ート）や食用性着色剤でコーティングしてもよい。
説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものでは
ない。 製剤例１錠剤 （１）化合物Ａ １０ ｍｇ （２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ （３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ （４）カルボキシメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ 化合物Ａ：３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−
［（４，５，７−トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリ
ル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢
酸（以下の製剤例も同じ） （１）、（３）および（４）はいずれも予め１００メッ
シュの篩に通す。この（１）、（３）および（４）と
（２）をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、
上記の重量割合で混合機を用いて混合する。全質均等に
した混合末に（５）を添加して短時間（３０秒）混合
し、混合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ、６．０ｍｍＲ）
して、１錠８５ｍｇの錠剤とした。この錠剤は、必要に
応じて通常用いられる胃溶性フィルムコーティング剤
（例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテ
ート）や食用性着色剤でコーティングしてもよい。
【００２３】 製剤例２カプセル剤 （１）化合物Ａ ５０ｇ （２）乳糖 ９３５ｇ （３）ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、混合粉
体をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填し
た。
体をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填し
た。
【００２４】 製剤例３注射剤 （１）化合物Ａ ５０ｍｇ （２）ブドウ糖 １００ｍｇ （３）生理食塩水 １０ｍｌ 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾液を無菌的にバイアルに分注し、
窒素ガスを充填して静脈内注射剤とした。
菌濾過を行い、その濾液を無菌的にバイアルに分注し、
窒素ガスを充填して静脈内注射剤とした。
【００２５】 製剤例４点眼剤１ （１）化合物Ａ ０．１ｇ （２）リン酸二水素ナトリウム・２水和物 ０．１ｇ （３）濃グリセリン ２．６ｇ （４）パラオキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ （５）パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ （６）塩酸 適量 （７）滅菌精製水 適量 滅菌精製水約８０ｍｌを約８０℃に加熱し、（４）およ
び（５）を溶解した。この液を室温まで冷却し、
（１）、（２）、（３）を加え溶解した。（６）でｐＨ
を７．５に調整し、（７）で全量を１００ｍｌとした。
び（５）を溶解した。この液を室温まで冷却し、
（１）、（２）、（３）を加え溶解した。（６）でｐＨ
を７．５に調整し、（７）で全量を１００ｍｌとした。
【００２６】点眼剤２ （１）化合物Ａ １．０ｇ （２）ホウ酸 １．０ｇ （３）エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ （４）水酸化ナトリウム 適量 （５）滅菌精製水 適量 滅菌精製水約７０ｍｌに上記成分を添加、溶解した。
（４）でｐＨ８．０に調整し（５）で全量を１００ｍｌ
とした。
（４）でｐＨ８．０に調整し（５）で全量を１００ｍｌ
とした。
【００２７】眼軟膏 （１）化合物Ａ ３．０ｇ （２）白色ワセリン 適量 （３）流動パラフィン １０ｇ （４）パラオキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ （５）パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ 上記（１）、（３）、（４）および（５）をそれぞれ秤
量した後、均一に混合し、（２）を全量１００ｇとなる
よう加え、さらに均一に混合した。
量した後、均一に混合し、（２）を全量１００ｇとなる
よう加え、さらに均一に混合した。
【００２８】薬理実験 本発明の白血球の粘着、凝集抑制剤の有用性を示すため
に、代表的な化合物の薬理実験結果を以下に示す。
に、代表的な化合物の薬理実験結果を以下に示す。
【００２９】実験例１（ガラクトース食ラットの網膜血
管における白血球粘着阻害作用）試験化合物 ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，５，７−
トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（化合物Ａ）試験方法 ４週齢のラット（雄性、ＳＤ系ラット）を以下の３群に
群分けし（表１）、各々の試料で１２ヶ月飼育した。
管における白血球粘着阻害作用）試験化合物 ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，５，７−
トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（化合物Ａ）試験方法 ４週齢のラット（雄性、ＳＤ系ラット）を以下の３群に
群分けし（表１）、各々の試料で１２ヶ月飼育した。
【００３０】
【表１】
【００３１】１２ヶ月飼育後にラットを屠殺し眼球を摘
出した。２％グルタールアルデヒド液中で網膜を分離
し、４％パラホルムアルデヒドで２日間固定した。固定
した網膜を蒸留水で洗浄後、エラスターゼ溶液（４０Ｕ
／ｍｌ）で３７℃、１２分間インキュベートした。実体
顕微鏡下で小筆を用いて血管周辺の組織を除去し網膜血
管伸展標本を作製した。ＰＡＳヘマトキシリン染色後、
光学顕微鏡下で標本中の細静脈血管壁上に観察された白
血球数をカウントした。
出した。２％グルタールアルデヒド液中で網膜を分離
し、４％パラホルムアルデヒドで２日間固定した。固定
した網膜を蒸留水で洗浄後、エラスターゼ溶液（４０Ｕ
／ｍｌ）で３７℃、１２分間インキュベートした。実体
顕微鏡下で小筆を用いて血管周辺の組織を除去し網膜血
管伸展標本を作製した。ＰＡＳヘマトキシリン染色後、
光学顕微鏡下で標本中の細静脈血管壁上に観察された白
血球数をカウントした。
【００３２】結果 結果を表２に示す。
【００３３】
【表２】
【００３４】対照群（ガラクトース食）での細静脈血管
壁上に粘着した白血球数は正常群に比べて有意な増加が
認められたが、化合物Ａ投与群はそれを有意に抑制し
た。
壁上に粘着した白血球数は正常群に比べて有意な増加が
認められたが、化合物Ａ投与群はそれを有意に抑制し
た。
【００３５】実験例２（ヒト好中球のヒト臍帯静脈血管
内皮細胞への接着に及ぼす影響）試験化合物 ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，５，７−
トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（化合物Ａ）試験方法 ヒトの静脈より採取した血液を、あらかじめモノ・ポリ
溶液（大日本製薬）を分注しておいた遠沈管に静かに重
層した後、室温で４００ｇ、２０分間遠心し、好中球層
を回収した。回収した好中球層にＣＳ−Ｃ培地を加え、
室温で２５０ｇ、１０分間遠心した後、上清を除去し好
中球を得た。得られた好中球を蛍光標識剤であるＢＣＥ
ＣＦ−ＡＭ（2',7'-Bis(carboxyethyl)-5(6)-carboxyfl
uorescein Penta(acetoxymethyl) Ester、Calbiochem-N
ovabiochem Corporation製）を５μＭになるように溶解
したＰＢＳ（−）中で３７℃、５％ＣＯ2 下で３０分間
インキュベートし、好中球を蛍光標識した。あらかじめ
ＣＳ−Ｃ培地を入れたチャンバースライド（２チャンバ
ー）で培養しておいたヒト臍帯静脈血管内皮細胞がconf
luentの状態であることを確認した後、化合物Ａを最終
濃度１０-6Ｍになるように添加した培地あるいは無添加
培地に交換し、１チャンバー当たり２×１０ 5 個のヒト
好中球を播種した。なお、スライドの１チャンバーには
化合物Ａ添加群に、もう一方のチャンバーにはコントロ
ール群に設定した。３７℃、５％ＣＯ 2 下で３０分間イ
ンキュベートした後、培地を除去し１％ウシ胎児血清を
添加したＭＥＭダルベッコ・Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２等比
混合培地で洗浄し非接着細胞を除去した。蛍光顕微鏡下
で接着した好中球数を測定し、一定面積（１０ｍｍ2 ）
当たりの好中球数を算定した（平均±標準偏差、ｎ＝
７）。結果を図１に示す。化合物Ａを作用させたとき、
ヒト臍帯静脈血管内皮細胞へのヒト好中球の接着が有意
に抑制された（＊：ｐ＜０．０５，paired t-test)。
内皮細胞への接着に及ぼす影響）試験化合物 ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，５，７−
トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（化合物Ａ）試験方法 ヒトの静脈より採取した血液を、あらかじめモノ・ポリ
溶液（大日本製薬）を分注しておいた遠沈管に静かに重
層した後、室温で４００ｇ、２０分間遠心し、好中球層
を回収した。回収した好中球層にＣＳ−Ｃ培地を加え、
室温で２５０ｇ、１０分間遠心した後、上清を除去し好
中球を得た。得られた好中球を蛍光標識剤であるＢＣＥ
ＣＦ−ＡＭ（2',7'-Bis(carboxyethyl)-5(6)-carboxyfl
uorescein Penta(acetoxymethyl) Ester、Calbiochem-N
ovabiochem Corporation製）を５μＭになるように溶解
したＰＢＳ（−）中で３７℃、５％ＣＯ2 下で３０分間
インキュベートし、好中球を蛍光標識した。あらかじめ
ＣＳ−Ｃ培地を入れたチャンバースライド（２チャンバ
ー）で培養しておいたヒト臍帯静脈血管内皮細胞がconf
luentの状態であることを確認した後、化合物Ａを最終
濃度１０-6Ｍになるように添加した培地あるいは無添加
培地に交換し、１チャンバー当たり２×１０ 5 個のヒト
好中球を播種した。なお、スライドの１チャンバーには
化合物Ａ添加群に、もう一方のチャンバーにはコントロ
ール群に設定した。３７℃、５％ＣＯ 2 下で３０分間イ
ンキュベートした後、培地を除去し１％ウシ胎児血清を
添加したＭＥＭダルベッコ・Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２等比
混合培地で洗浄し非接着細胞を除去した。蛍光顕微鏡下
で接着した好中球数を測定し、一定面積（１０ｍｍ2 ）
当たりの好中球数を算定した（平均±標準偏差、ｎ＝
７）。結果を図１に示す。化合物Ａを作用させたとき、
ヒト臍帯静脈血管内皮細胞へのヒト好中球の接着が有意
に抑制された（＊：ｐ＜０．０５，paired t-test)。
【００３６】
【発明の効果】本発明は、優れた白血球粘着阻害作用を
有し、白血球の粘着または凝集抑制剤として有用であ
る。さらに当該作用により、本発明は、白血球の粘着ま
たは凝集が起因となって発症する種々の疾患に対して有
効である。
有し、白血球の粘着または凝集抑制剤として有用であ
る。さらに当該作用により、本発明は、白血球の粘着ま
たは凝集が起因となって発症する種々の疾患に対して有
効である。
【図１】ヒト臍帯静脈血管内皮細胞へのヒト好中球の接
着に及ぼす、化合物Ａの影響を表すグラフである。
着に及ぼす、化合物Ａの影響を表すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/54 ６０２ Ａ６１Ｋ 31/54 ６０２ // Ｃ０７Ｄ 417/06 ２７７ Ｃ０７Ｄ 417/06 ２７７ (72)発明者 栗山 裕 大阪府豊中市上野西１丁目２番29号 (72)発明者 中村 憲史 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 吉 富製薬株式会社大阪研究所内
Claims (8)
- 【請求項１】 アルドース還元酵素阻害剤を有効成分と
する白血球の粘着または凝集抑制剤。 - 【請求項２】 アルドース還元酵素阻害剤が、一般式
（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なっていてよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、トリフル
オロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を示し、Ｒ
3 はエステル化されていてもよいカルボキシ基を示し、
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は同一または異なっていて
よく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはトリフルオロメチル基を示
し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。）で表される
１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸誘導体またはその医
薬的に許容される塩である請求項１記載の白血球の粘着
または凝集抑制剤。 - 【請求項３】 アルドース還元酵素阻害剤が、３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，５，７−トリフル
オロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−２−酢酸またはその医薬的に許容さ
れる塩である請求項２記載の白血球の粘着または凝集抑
制剤。 - 【請求項４】 アルドース還元酵素阻害剤を有効成分と
する白血球の粘着または凝集に起因して発症する疾患の
予防治療剤。 - 【請求項５】 アルドース還元酵素阻害剤が、一般式
（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なっていてよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、トリフル
オロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を示し、Ｒ
3 はエステル化されていてもよいカルボキシ基を示し、
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は同一または異なっていて
よく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはトリフルオロメチル基を示
し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。）で表される
１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸誘導体またはその医
薬的に許容される塩である請求項４記載の予防治療剤。 - 【請求項６】 白血球の粘着または凝集に起因して発症
する疾患が微小循環障害である請求項４または５記載の
予防治療剤。 - 【請求項７】 微小循環障害が網脈絡膜血管の循環障害
である請求項６記載の予防治療剤。 - 【請求項８】 アルドース還元酵素阻害剤が、３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，５，７−トリフル
オロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−２−酢酸またはその医薬的に許容さ
れる塩である請求項５〜７のいずれかに記載の予防治療
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4512499A JPH11310538A (ja) | 1998-02-24 | 1999-02-23 | 白血球の粘着または凝集抑制剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4187998 | 1998-02-24 | ||
| JP10-41879 | 1998-02-24 | ||
| JP4512499A JPH11310538A (ja) | 1998-02-24 | 1999-02-23 | 白血球の粘着または凝集抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11310538A true JPH11310538A (ja) | 1999-11-09 |
Family
ID=26381539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4512499A Withdrawn JPH11310538A (ja) | 1998-02-24 | 1999-02-23 | 白血球の粘着または凝集抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11310538A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008093691A1 (ja) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | 網膜神経又は視神経の保護剤 |
| WO2012105610A1 (ja) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | 公立大学法人名古屋市立大学 | 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬 |
-
1999
- 1999-02-23 JP JP4512499A patent/JPH11310538A/ja not_active Withdrawn
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008093691A1 (ja) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | 網膜神経又は視神経の保護剤 |
| EP2110141A1 (en) * | 2007-01-31 | 2009-10-21 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd | Protective agent for retinal nerve or optic nerve |
| EP2110141A4 (en) * | 2007-01-31 | 2011-01-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | ACTIVE AGENT FOR THE PROTECTION OF RETINANERVEN OR SEHNERVEN |
| EP2594267A1 (en) * | 2007-01-31 | 2013-05-22 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd | Protective Agent for Retinal Nerve or Optic Nerve |
| US8536212B2 (en) | 2007-01-31 | 2013-09-17 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Protective agent for retinal nerve or optic nerve |
| JP5363123B2 (ja) * | 2007-01-31 | 2013-12-11 | 株式会社三和化学研究所 | 網膜神経又は視神経の保護剤 |
| WO2012105610A1 (ja) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | 公立大学法人名古屋市立大学 | 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060509 |