JP5810084B2 - 一酸化窒素生成調節剤 - Google Patents
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Description
生体内における一酸化窒素の生成に及ぼす三核型ペンタメチン系シアニン色素の影響を、ヒトの一酸化窒素生成のin vitroモデルとして汎用されているラット胎児脳細胞の初代培養により調製したミクログリア細胞を用い、以下に示す方法により評価した。一酸化窒素の誘発剤として、炎症状態や敗血症の誘発モデル物質として汎用されているリポポリサッカライド(LPS)を用いた。なお、以下の実験において、三核型ペンタメチン系シアニン色素は、いずれも株式会社林原生物化学研究所で合成し、純度99質量%以上に精製し用いた。
上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素の対アニオン(X−)がヨウ素アニオンで、且つ、アルキル基(R)の炭素数が、1の色素(以下、「化合物1」という。)、2の色素(上記化学式1で表される色素;以下、「化合物2」という。)、及び、アルキル基(R)がいずれも直鎖状でその炭素数が3の色素(上記化学式2で表される色素;以下、「化合物3」という。)、4の色素(上記化学式3で表される色素;以下、「化合物4」という。)及び6の色素(以下、「化合物5」という。)を、各々DMSO(シグマ社販売、商品番号「D8418」)に5mg/mlの濃度で溶解した後、膜濾過(ミリポア社販売、商品名「マイレックス(Millex)−LG SLLG025SS」、DMSO耐性膜使用)した。この溶液を、用いる直前に10容積%ウシ胎児血清(FBS)加ダルベッコのMEM培地(日水製薬株式会社販売、DMEM培地)(20mMグルコース,10mMのHEPES,50μg/mlストレプトマイシンおよび50単位(U)/mlペニシリン含有)(以下、「10%FBS加DMEM培地」と略記する。)を用い、化合物の最終濃度が表1に示す濃度となるように希釈し被験試料とし、試験に供した。なお、DMSOに溶解した試験標品を、10%FBS加DMEM培地で試験に用いる濃度に希釈した場合、それに含まれる濃度のDMSOは、以下の試験系に影響しないことを予め確認した。
妊娠16乃至18日目のウイスター系ラット(株式会社日本チャールスリバー社販売、10週齢、雌)をエーテル麻酔下で解剖し、子宮を摘出し70容積%エタノール溶液に浸漬後、直ちに氷冷した滅菌ハンクス緩衝塩溶液(HBSS)に浸漬し、胎児を摘出した。摘出した胎児を新鮮な氷冷した滅菌HBSSに浸漬し、実体顕微鏡下で、胎児から大脳を摘出し、その皮質部分を切り出し、髄膜を取り除いて細断した。この大脳皮質の細断片を回収し、1仔から摘出した大脳皮質あたり、0.3mg/mlのL−システイン塩酸塩で活性化させた0.01質量%DNaseI(ウォーシントン(Worthington)社製)を含む20単位(U)/mlパパイン溶液(ウォーシントン社製)1mlを加え、37℃、30分間処理し、細胞を分散させた。1仔から摘出した大脳皮質あたり0.5mlのウマ血清(セルカルチャーテック(Cell Culture Tech)社製)を添加し酵素反応を停止後、細胞懸濁液を遠心分離用チューブに回収し、室温で800rpm、3分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞のペレットに、ニューロベーサル メディウム(Neurobasal medium)(インビトロジェン(Invitrogen)社製;25μMグルタミン酸、0.5mMグルタミン、1質量%B27サプリメント(インビトロジェン社製)、50μg/mlストレプトマイシン及び50単位(U)/mlペニシリン含有)を加え、10mlメスピペットを用い、泡立てないようゆっくりとピペッティングすることにより細胞を懸濁した後、室温、800rpm、3分間遠心分離した。上清を除去後、再度ニューロベーサル メディウムを加え、1ml可変式ピペットを用い、泡立てないようゆっくりペレットをピペッティングすることにより細胞を懸濁した後、孔径0.4μmのメッシュ(セルストレイナー、ベクトンディッキンソン社製)を通し大脳皮質細胞画分とした。さらに、この大脳皮質細胞画分を、10%FBS加DMEM培地に懸濁し、150cm2培養フラスコ(ベクトンディッキンソン社製)に3×107個/40ml/フラスコで播種し、同じ培地で培地交換しながら約1ヶ月培養した後、フラスコを軽く振とうすることにより、グリア層上面に出現し浮遊した細胞を培養上清とともに回収し、ミクログリア細胞を調製した。
上記ミクログリア細胞を、10%FBS加DMEM培地で3×105個/mlに懸濁し、組織培養用96ウエルマイクロプレートに、100μl/ウエル播種した。1日培養後、上清を除去し、10%FBS加DMEM培地で希釈した被験試料のいずれかを50μl/ウエルとなるように添加し、さらに、1時間後に10%FBS加DMEM培地に溶解した大腸菌由来のリポポリサッカライド(LPS、Difco社製)を、予め被験試料を添加したウエルに50μl/ウエル(LPSの最終濃度30ng/ml)添加した。LPS添加24時間後に培養上清中に放出された一酸化窒素量を、培養上清にGriess試薬を50μl/ウエル加え、反応、発色させた後、マルチプレートリーダーを用い540nmの吸光度により測定した。培地にLPSのみを添加し培養した時の一酸化窒素生成量を100とし、LPS添加前に被験試料のいずれかを添加したときの一酸化窒素生成量の相対値を各々求め、一酸化窒素生成率(%)として表1に示す。表1において一酸化窒素生成率が低いほど一酸化窒素生成抑制作用が強いことを意味する。なお、本実験系において、ミクログリア細胞調製時に、培養フラスコに付着したグリア層から剥離しミクログリア細胞中に微量混入すると推定されるアストロサイトは、30ng/mlのLPS共存下で24時間培養しても一酸化窒素産生は誘導されなかったので、本実験で確認された一酸化窒素はミクログリア細胞が産生したと判断した。
感染や免疫異常などによる生体内での炎症反応などの亢進に伴い、ミクログリア細胞を含むマクロファージ系細胞や血管内皮細胞などから一酸化窒素が生成すると、すみやかに、亜硝酸、硝酸へと代謝され血中の窒素酸化物(NOx)濃度が上昇する。そこで、実験1で用いた化合物1乃至5につき、これらの化合物を生体に直接投与した場合の生体内一酸化窒素レベルに及ぼす影響を調べた。すなわち、実験1で用いたと同じ化合物1乃至5を、各々DMSO(シグマ社販売、商品番号「D8418」)に5mg/mlの濃度で溶解した後、膜濾過(ミリポア社販売、商品名「マイレックス(Millex)−LG SLLG025SS」)した。この溶液を、マウスへ投与する直前にリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で50μg/mlになるよう希釈し、被験試料とした。対照として、被験試料と同じ濃度となるようにPBSで希釈しDMSO溶液を用いた。
BALB/cマウス(日本チャールスリバー社販売、6週齢、雌)36匹を、体重測定(平均体重20g)後、無作為に6匹ずつ6群に分けた。5群各6匹のマウスには、化合物1乃至5のいずれかを含む被験試料を、化合物の投与量が500μg/kg体重となるよう尾静脈内投与した(略200μl/匹)投与した。残りの1群6匹には、DMSOの溶液(対照)を200μl/匹尾静脈内投与した。被験試料又は対照投与15分後に、6群36匹全てのマウスに、実験1で用いたLPSをPBSに溶解し、10mg/kg体重となるように腹腔内に投与した(略400μl/匹)。LPS投与6時間後に各マウスの心臓から採血し、市販の酸化窒素分析システム(エイコムス社製、商品名『NO system(ENO−20)』)により、血液中の硝酸アニオンと亜硝酸アニオンの合計濃度を測定し、対照を投与したときの血中濃度を100とし、被験試料を投与した血中濃度の相対値を求め、一酸化窒素生成率(%)として表2に示す。表2において、一酸化窒素生成率(%)が低い程、一酸化窒素生成調節作用が強いことを意味する。ちなみに、生体内で一酸化窒素が生成されると、速やかに亜硝酸、硝酸に代謝されるので、本実験では血液中の硝酸アニオンと亜硝酸アニオンの合計の濃度をもって一酸化窒素生成量とした。
化合物2乃至4などの三核型ペンタメチン系シアニン色素は疎水性が高いため、経口投与の場合生体内への吸収性が低く、本発明の所期の効果が期待できるに充分な血中濃度、治療の標的組織への移行が達成できない場合が想定されたので、これらの化合物と三核型ペンタメチン系シアニン色素の中でも比較的水性媒体に対する溶解性が高いとされる対アニオンが塩素アニオンの色素とで、経口投与時の生体内への吸収性に差があるかどうかを確認する試験を以下の様に行った。すなわち、実験1及び実験2において、一酸化窒素生成調節作用が特に強いことが判明した化合物2(上記一般式1におけるアルキル基(R)の炭素数が2で、対アニオンがヨウ素アニオンの三核型ペンタメチン系シアニン色素;上記化学式1で表される色素)又は上記一般式1におけるアルキル基(R)の炭素数が2で、対アニオンが塩素アニオンの三核型ペンタメチン系シアニン色素(上記化学式6で表される色素;以下、「化合物6という」)を、それぞれ経口投与し、下記評価方法により生体内への吸収性、組織への移行性を評価した。なお、評価対象の臓器は、斯かる色素の吸収、分解、排出に最も関与すると想定される血液、肝臓、腎臓、及び、血液脳関門(BBB)の存在により移行が困難な可能性が高い脳を選択した。
化合物2及び化合物6を、各々、プルランの10質量/容積%(株式会社林原生物化学研究所販売、商品名『日本薬局方プルラン』)溶液に9.2mg/mlとなるよう懸濁或いは溶解し、被験試料とした。
<試験方法>
ddYマウス(日本SLC社販売、8週齢、雄、平均体重37g)24匹を無作為に12匹ずつ2群に分けた。被験試料投与16時間前から絶食させ、飲水は自由摂取とし、1群12匹のマウスには化合物2を含む被験試料を0.4ml/匹、胃ゾンデを用い経口投与した。残りの1群12匹には化合物6を含む被験試料を0.4ml/匹、胃ゾンデを用い経口投与した。被験試料投与後1、2、8及び24時間で、化合物2又は化合物6を含む被験試料を投与したマウス各3匹を無作為に選択し、エーテル麻酔下で、腹部大静脈より血液を採取するとともに、血液凝固阻止剤としてEDTAを添加した。採取した血液は、70容積%になるようにアセトニトリルを添加、混合し遠心分離した上清を各々、減圧濃縮後、乾固し、70容積%アセトニトリル溶液で再溶解した後、再度遠心分離し上清を回収した。この上清を、下記条件による高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析に供し、測定波長776nm及び254nmの吸光度計によるクロマトグラムに出現したピークの面積から、化合物2又は化合物6量を求めた。採血後のマウスは、各々リン酸緩衝生理食塩水(PBS(‐))15mlを用いることにより心灌流を行い、脱血した後、嗅球を含む全脳(脳実質)、肝臓及び腎臓を摘出した。摘出した全脳は、湿質量を測定後、質量の2倍量の蒸留水を加え、ホモジネート後70容積%となるようアセトニトリルを添加、混合し、12,000rpm、4℃、20分間遠心分離し、上清を回収した。回収した上清の全量を減圧濃縮後、乾固し、70容積%アセトニトリル溶液で再溶解した後、再度遠心分離して上清を回収し、血液と同様にHPLC法により化合物2又は化合物6量を求めた。肝臓および腎臓は、湿質量を測定後、−80℃で凍結保存した。凍結した肝臓及び腎臓は、氷冷上で解凍し、質量の2倍量のPBS(−)を添加しホモジネートした後、70容積%となるようアセトニトリルを添加、混合し、遠心分離した上清を回収し、血液と同様にHPLCにより化合物2又は化合物6量を求めた。いずれの臓器の場合も、ホモジネート以降の操作は、氷冷、遮光下で行った。結果を表3に示す。
<化合物2および6の定量方法>
標準品として、化合物2及び6を、各々70容積%アセトニトリル溶液で25〜1,000ng/mlに希釈したものを用い下記条件のHPLCに供した。
システム:HITACHI社製(商品名『La Chrom Elite』)
カラム:Cosmosil C8(ナカライテスク社製、φ4.6mm×250mm、ガードカラム無)
移動相:70容積%アセトニトリル、0.2容積%トリエチルアミン、0.2容積%酢酸
流速:0.8ml/分
カラム温度:40℃
サンプルクーラー:5℃
サンプルの注入量:0.1ml
分析時間:25分
測定波長:776nm、254nm
実験3において、上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素の対アニオンの違いにより、生体への吸収性に顕著な差が認められた。その原因として、対アニオンの違いによる消化管内での両化合物の溶解性の違いが予測されたので、消化管内の環境を考慮し、水性溶媒を用い、これらの色素の溶解度に差のあることを確認する試験をおこなった。すなわち、日本薬局方の溶解度試験法に準じ、実験1で用いたと同じ化合物2乃至4、実験3で用いたと同じ化合物6、及び、アルキル基(R)が直鎖状でその炭素数が3であり、対アニオンが塩素アニオンの色素(上記化学式7で表される色素;以下、「化合物7」という。)、アルキル基(R)が直鎖状でその炭素数が4であり、対アニオンが塩素アニオンの色素(上記化学式8で表される色素;以下、「化合物8」という。)を、各々、予め乳鉢を用い微粉化した。予め検討した各々の化合物の蒸留水に対する溶解性の試験に基づき、各々の化合物約2.5乃至20mgを精秤量し、15或いは50ml容の透明スピッツ管に入れ、各々の色素の溶解性に合わせ、蒸留水を少量ずつ添加し、ミキサーで5分間撹拌し、精製水を加えてから30分以内に不溶物(沈殿)が残存しているかどうかを目視により確認した。不溶物が認められた場合、さらに、蒸留水を少量加え、ミキサーで5分間撹拌し蒸留水を加えてから30分以内に不溶物(沈殿)が確認できるかどうかを目視により確認し、不溶物が確認できなくなるまでこの操作を繰り返すことにより、不溶物が認められなくなる蒸留水の最少添加量を決定した。試験に用いた各化合物質量を蒸留水の最少添加質量で除し、溶解度とした。結果を表4に示す。また、上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基(R)が直鎖状でその炭素数が6の色素についても、対アニオンがヨウ素アニオンの色素(化合物5)及び塩素アニオンの色素(以下、「化合物9」という。)を用い同様の試験を行った。結果を表4に併せて示す。実験は各色素につき3回実施し、その平均値を求めた。
上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基(R)の炭素数が2乃至4であり、その対アニオンがヨウ素アニオン又は塩素アニオンの6種の化合物につき、生体に投与した場合の安全性を確認する試験を以下のようにおこなった。
<被験試料>
実験4で用いたと同じ化合物2、化合物3、化合物4、化合物6、化合物7及び化合物8を、各々、1質量/容積%のカルボキシメチルセルロース溶液に90mg/mlになるよう溶解乃至懸濁し、被験試料とした(被験試料1乃至6)。対照として1質量/容積%のカルボキシメチルセルロース溶液を用いた。
<評価方法>
医薬品毒性試験ガイドラインに基づき、齧歯類を用いた試験の限界量とされる2,000mg/kg体重の1用量を設定した。CD1(ICR系)マウス(日本チャールスリバー社販売、6週齢、雄)35匹を無作為に、5匹ずつ7群に分けた。全てのマウスを、固形飼料(オリエンタル酵母社販売、商品名『NMF』)で6日間馴化飼育した。飲水は、給水瓶を用い、水道水を自由摂取とした。馴化飼育後1日絶食したマウスの体重を測定し、被験試料1乃至6のいずれかを、化合物の投与量が2,000mg/kg体重となるように各々1群5匹に、胃ゾンデを用い強制的に経口投与した(略0.5ml/匹)。残りの1群5匹には、1質量/容積%のカルボキシメチルセルロース溶液(対照)を、胃ゾンデを用い強制的に経口投与した(0.5ml/匹)。さらに、CD1(ICR系)マウス(日本チャールスリバー社販売、6週齢、雌)35匹を用い、雄を用いた場合と同じ試験を実施した。
<観察項目>
被験試料投与後、毎日1回14日間、マウスの状態を肉眼観察した。投与直前、投与後1、3、8、6、8、10、13及び14日目に、体重を測定し、併せて、摂餌量、摂水量を測定した。投与14日目の観察、体重測定後、全個体をエーテル麻酔し、放血させた後、解剖し、肉眼観察により臓器の異常の有無を確認し、これら観察結果に基づき最小致死用量を求めた。結果を表5に示す。なお、試験結果に雌雄による差は認められなかったので雌雄の結果を併せて表5に示す。
<被験試料>
化合物2、化合物3、化合物4、化合物6、化合物7及び化合物8を、各々、DMSO(シグマ社販売)に5mg/mlの濃度で溶解した後、膜濾過(Millipore社販売、商品名「Millex−LG SLLG025SS」、DMSO耐性膜使用)した。各化合物溶液を、マウスに投与する直前に、略0.1ml/匹投与したとき50mg/kg体重となるように各々PBSで希釈し、被験試料とした(被験試料1乃至6)。
<評価方法>
CD1(ICR系)マウス(日本チャールスリバー社販売、6週齢)雄35匹を無作為に、5匹ずつ7群に分けた。全てのマウスを、固形飼料(オリエンタル酵母社販売、商品名『NMF』)で6日間馴化飼育した。飲水は、給水瓶を用い、水道水を自由摂取とした。馴化飼育後1日絶食したマウスの体重を測定し、被験試料1乃至6のいずれかを、化合物の投与量が50mg/kg体重となるように各々1群5匹に、注射器を用い皮下投与した。残りの1群5匹には、PBS(対照)を、皮下投与した。
<観察項目>
被験試料投与開始日から、毎日1回42日間、マウスの状態を肉眼観察した。投与直前、投与開始日から2乃至3日間隔で、体重を測定し、併せて、摂餌量、摂水量を測定した。投与開始日から42日目の観察、体重測定後、全個体をエーテル麻酔し、放血させた後、解剖し、肉眼観察により臓器の異常の有無を確認し、これら観察結果に基づき最小致死用量を求めた。結果を表5に示す。
<被験試料>
化合物2、化合物3、化合物4、化合物6、化合物7及び化合物8を、各々、DMSO(シグマ社販売)に5mg/mlの濃度で溶解した後、膜濾過(Millipore社販売、商品名「Millex−LG SLLG025SS」、DMSO耐性膜使用)した。各化合物溶液を、使用時に、マウスに略0.2ml/匹投与したとき被験試料の投与量が0.5mg/kg体重となるようにPBSで希釈し、被験試料とした(被験試料1乃至6)。
<評価方法>
CD1(ICR系)マウス(日本チャールスリバー社販売、6週齢、雄)35匹を無作為に、5匹ずつ7群に分けた。全てのマウスを、固形飼料(オリエンタル酵母社販売、商品名『NMF』)で6日間馴化飼育した。飲水は、給水瓶を用い、水道水を自由摂取とした。馴化飼育後1日絶食したマウスの体重を測定し、被験試料1乃至6のいずれかを、化合物の投与量が0.5mg/kg体重となるように各々1群5匹に、注射器を用いて腹腔内投与した。残りの1群5匹には、PBS(対照)を、注射器を用いて腹腔内投与した。
<観察項目>
被験試料投与開始日から、毎日1回270日間、マウスの状態を肉眼観察した。投与直前、投与開始日から2乃至3日間隔で、体重を測定し、併せて、摂餌量、摂水量を測定した。投与開始日から270日目の観察、体重測定後、全個体をエーテル麻酔し、放血させた後、解剖し、肉眼観察により臓器の異常の有無を確認し、これら観察結果に基づき最小致死用量を求めた。結果を表5に示す。
注射用精製水370gにパイロジェンフリーの含水結晶α,α−トレハロース(株式会社林原製造)50g、アスコルビン酸0.5g、炭酸水素ナトリウム1.25gを溶解しpHを7.2に調整した溶液と、注射用精製水177gに、ツイーン80(日本油脂株式会社販売、商品名『ポリソルベイト80』)3gと、有効成分である化合物2乃至4及び化合物6乃至8(いずれも株式会社林原生物化学研究所製造)のいずれか1種を、各々120mg溶解した溶液とを混合し、濾過滅菌後、溶存する酸素の濃度が約0.1ppmになるまで無菌の窒素ガスをバブリングし、褐色アンプルに1mlずつ分注し、窒素気流下でアンプルを封止した。本品は、いずれもパイロジェンフリーであり、一酸化窒素生成調節剤として利用できる。また、本品は、一酸化窒素のバランス異常に起因する病理学上の血圧低下、臓器移植後の組織障害、移植拒絶反応、動脈硬化症、心筋炎、心筋症、糸球体腎炎をはじめとする腎炎、膵炎などの炎症性疾患、ウイルス感染,細胞障害性因子,炎症反応などによる血管内皮(微小血管内皮を含む)などの組織損傷や細胞障害(細胞死)、動脈性高血圧症、鬱血性疾患、心臓疾患などの疾患や障害の予防、治療に用いることができる。さらに、本発明の一酸化窒素生成調節剤は、ヒト以外の動物にも適用することができる。
注射用精製水370gに注射用精製マルトース(株式会社林原製造)30g、アスコルビン酸0.5g、炭酸水素ナトリウム1gを溶解しpHを7.0に調整した溶液と、注射用精製水100gに、有効成分である化合物6乃至8(いずれも株式会社林原生物化学研究所製造)のいずれか1種を200mg溶解した溶液とを、各々混合して濾過滅菌後、褐色アンプルに10mlずつ分注し、常法により凍結乾燥後、窒素気流下でアンプルを封止した。本品は、いずれもパイロジェンフリーであり、用時に、アンプルに注射用精製水乃至生理食塩水2乃至10mlを加えて溶解し、点滴静注、皮下投与、腹腔内投与などの方法で用いることができる。本品は、注射投与用の一酸化窒素生成調節剤として利用できる。また、本品は、一酸化窒素のバランス異常に起因する病理学上の血圧低下、臓器移植後の組織障害、移植拒絶反応、動脈硬化症、心筋炎,心筋症,糸球体腎炎をはじめとする腎炎、膵炎などの炎症性疾患、ウイルス感染、細胞障害性因子、炎症反応などによる血管内皮(微小血管内皮を含む)などの組織損傷や細胞障害(細胞死)、動脈性高血圧症、鬱血性疾患、心臓疾患などの疾患や障害の予防、治療に用いることができる。さらに、本発明の一酸化窒素生成調節剤は、ヒト以外の動物にも適用することができる。
実施例1と同様に調製したアンプル封入前の化合物2乃至4、及び、化合物6乃至8の溶液を、各々、濾過滅菌後、凍結乾燥し、粉砕して粉末化した。各々の粉末を、2つの収容部を有し、その一方を加圧すると2つの収容部間のシールが容易に開通する構造の遮光性プラスチック容器の一方の収容部に、化合物2乃至4及び化合物6乃至8の凍結乾燥粉末のいずれかが化合物として10mg/容器となるよう加えた後封止した。同一の容器の他方の収容部には、注射用の精製水を25ml/容器となるように分注後封止した。本品は用時に、精製水封入部を加圧し、粉末と精製水を混合することにより溶解し、静脈内投与、点滴静注、腹腔内投与などの方法で用いる。本品は、注射投与用の一酸化窒素生成調節剤として利用できる。また、本品は、一酸化窒素のバランス異常に起因する病理学上の血圧低下、臓器移植後の組織障害、移植拒絶反応、動脈硬化症、心筋炎,心筋症,糸球体腎炎をはじめとする腎炎、膵炎などの炎症性疾患、ウイルス感染、細胞障害性因子、炎症反応などによる血管内皮(微小血管内皮を含む)などの組織損傷や細胞障害(細胞死)、動脈性高血圧症、鬱血性疾患、心臓疾患などの疾患や障害の予防、治療に用いることができる。さらに、本発明の一酸化窒素生成調節剤は、ヒト以外の動物にも適用することができる。
予め乳鉢を用い微粉化した化合物2乃至4及び化合物6乃至8(いずれも株式会社林原生物化学研究所製造)のいずれか1種4質量部に対し、炭酸水素ナトリウム4.25質量部及び含水結晶α,α−トレハロース(株式会社林原製造)1.5質量部、ステアリン酸マグネシウム0.25質量部を均質に混合し、常法により0.5gずつ打錠し錠剤を調製した。本品は、経口投与用の一酸化窒素生成調節剤として利用できる。また、本品は、一酸化窒素のバランス異常に起因する病理学上の血圧低下、臓器移植後の組織障害、移植拒絶反応、動脈硬化症、心筋炎、心筋症、糸球体腎炎をはじめとする腎炎、膵炎などの炎症性疾患、ウイルス感染、細胞障害性因子、炎症反応などによる血管内皮(微小血管内皮を含む)などの組織損傷や細胞障害(細胞死)、動脈性高血圧症、鬱血性疾患、心臓疾患などの疾患や障害の予防、治療に用いることもできる。さらに、本発明の一酸化窒素生成調節剤は、ヒト以外の動物にも適用することができる。
Claims (4)
- 一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素において対アニオンが、ヨウ素アニオン又は塩素アニオンである請求項1記載の一酸化窒素生成抑制剤。
- 経口投与又は注射投与形態である請求項1乃至3のいずれかに記載の一酸化窒素生成抑制剤。
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