RU2538658C2 - Растворимые лекарственные формы n,n'-диаминодифенилсульфона для оптимального применения в лечении различных заболеваний - Google Patents

Растворимые лекарственные формы n,n'-диаминодифенилсульфона для оптимального применения в лечении различных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2538658C2
RU2538658C2 RU2011145768/15A RU2011145768A RU2538658C2 RU 2538658 C2 RU2538658 C2 RU 2538658C2 RU 2011145768/15 A RU2011145768/15 A RU 2011145768/15A RU 2011145768 A RU2011145768 A RU 2011145768A RU 2538658 C2 RU2538658 C2 RU 2538658C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
solution
water
ethanol
mixture
glycofurol
Prior art date
Application number
RU2011145768/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011145768A (ru
Inventor
МАРТИНЕС Марина АЛЬТАГРАСИА
КАСТАНЬЕДА Луис Камило РИОС
ХИНИЧ Хайме КРАВСОВ
РУИС Мария де Лос Анхелес Арасели ДИАС
Original Assignee
Универсидад Аутонома Метрополитана
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Универсидад Аутонома Метрополитана filed Critical Универсидад Аутонома Метрополитана
Publication of RU2011145768A publication Critical patent/RU2011145768A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2538658C2 publication Critical patent/RU2538658C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к индустрии фармацевтических средств. Лекарственное средство представляет собой раствор N,N´-диамино-дифенилсульфона в смеси растворителей: этанола и воды и по меньшей мере одного из растворителей, выбранных из группы, включающей пропиленгликоль, бензиловый спирт и гликофурол. Предпочтительно раствор включает 25% этанола, 58% пропиленгликоля, 1% бензилового спирта, 5% гликофурола и 11% воды. Согласно изобретению получена растворимая лекарственная форма N,N´-диамино-дифенилсульфона, используемая при церебральном инфаркте, эпилепсии, травматическом повреждении костного мозга, черепно-мозговой травме, проказе, инфекциях, вызванных pneumocystis carinii, и любых состояниях, при которых необходимо быстрое и полное всасывание состава. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 пр.

Description

СФЕРА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к индустрии фармацевтических средств, точнее, к получению лекарственного средства для лечения некоторых симптомов различных заболеваний.
АНТЕЦЕДЕНТЫ
Химико-терапевтическое лечение проказы и инфекций, вызванных pneurmocystis carinii, осуществляется путем приема таблеток N,N´-диаминодифенилсульфона. Использование в качестве медикамента растворимой лекарственной формы сульфона представляет собой технические проблемы в связи с плохой растворимостью N,N´-диаминодифенилсульфона в водной среде. Именно поэтому в настоящем изобретении представлены новые лекарственные формы, позволяющие повысить растворимость сульфона до 200 мг/3 мл, используя сорастворители, являющиеся совместимыми с фармацевтическим действием, безопасным для человека.
Существует информация о том, что растворы N,N´-диаминодифенилсульфона с использованием поверхностно-активного состава Tween-80, в пропорции 90% [Helton DR, Osborne DW, Pierson SK, Buonarati MH, Bethem RA., Pharmacokinetic profiles in rats after intravenous, oral, or dermal administration of dapsone, Drug Metabolism and Disposition 28: 925-929 (2000)] имеют большой недостаток в том, что Tween-80 является токсичным веществом в тех концентрациях, которые необходимы для растворения сульфона, что, соответственно, препятствует его использованию для человека.
Настоящее изобретение имеет целью добиться возможности создания гидрорастворимых составов с N,N´-диаминодифенилсульфоном для более быстрого всасывания активной молекулы и для возможности применения на лицах, находящихся без сознания, а также составов, которые были бы безопасны для человека при использовании в качестве медикамента в форме раствора при любом способе введения, включая все энтеральные и парентеральные пути.
N,N´-диаминодифенилсульфон представляет собой лекарственное средство, используемое в настоящее время для химиотерапевтического лечения проказы и как профилактика против пневмонии, вызванной pneumocystis carinii. В последнее время N,N´-диаминодифенилсульфон (дапсон) продемонстрировал другие возможности его использования, например, в качестве нейропротектора и в качестве антиэпилептического средства. В этих случаях зачастую необходимо введение лекарственного средства пациентам, находящимся без сознания, что, соответственно, делает невозможным применение твердых лекарственных форм. Эти новые возможности применения препарата «дапсон» были запатентованы (патент № MX 246892, патент № MX 264912). Растворимые формы являются наиболее адекватными для вышеупомянутых сфер применения, поскольку при лечении необходимо более быстрое всасывание лекарственного средства, в сравнении со скоростью всасывания твердых форм.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение имеет целью описание продукта терапевтического использования, основанного на растворении N,N´-диаминодифенилсульфона в смеси совместимых растворителей для медицинского применения для человека. N,N´-диаминодифенилсульфон имеет новые возможности применения, при которых зачастую необходимо введение препарата пациентам, находящимся без сознания, поэтому применение твердых форм лекарственных средств, используемых на сегодняшний день, является неадекватным.
В поиске способов растворить N,N´-диаминодифенилсульфон обнаружилось, что смеси этанола/пропиленгликоля/гликофурола/бензолового спирта/воды, с различными добавками (загустители, стабилизаторы и/или вкусовые добавки) позволяют получить устойчивые продукты, полностью подходящие для введения через любые энтеральные или парентеральные пути. Для получения растворов, через синтез N,N´-диаминодифенилсульфона получили соединение со следующей формулой:
Figure 00000001
.
Во всех случаях были использованы растворители и реактивы USP класса, не содержащие пирогенов.
Проверки раствора происходили в резервуарах из стекла или нержавеющей стали, объемом от 10 мл до 5 л, путем помещения 200 мг/3 мл N,N´-диаминодифенилсульфона в смеси вспомогательных растворителей. После интенсивного взбалтывания, визуальным осмотром резервуаров, было установлено получение раствора N,N´-диаминодифенилсульфона.
Для определения оптимальной пропорции смеси этанола/пропиленгликоля/гликофурола/бензолового спирта/воды, необходимой для растворения N,N´-диаминодифенилсульфона, был использован симплексный алгоритм.
Для исследований стабильности раствора N,N´-диаминодифенилсульфона были использованы стеклянные колбы, емкостью 10 мл, запечатанные газовой горелкой.
Стерилизация стеклянных колб с растворимым препаратом производилась в автоклаве при 110°C.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фигура 1 представляет собой график, на котором на оси абсцисс показано время, выраженное в днях, а на оси ординат - концентрация ДДС.
Фигура 2 показывает гистологический срез мозга крысы, у которой был вызван церебральный инфаркт и введены только индифферентные вспомогательные вещества (основа) медикамента.
Фигура 3 показывает гистологический срез мозга крысы, у которой был вызван церебральный инфаркт и введен внутривенный раствор.
Фигура 4 показывает гистологический срез мозга крысы, у которой был вызван церебральный инфаркт и введен оральный раствор.
Фигура 5 показывает профиль плазматической концентрации при использовании орального состава.
Фигура 6 показывает профиль плазматической концентрации при использовании внутривенного состава.
ПРИМЕР
Синтез N,N´-диаминодифенилсульфона
N,N´-Диаминодифенилсульфон может быть синтезирован различными способами, но, в данном случае, в качестве примера предлагается следующий метод синтеза.
Этот синтез проходил в два этапа:
1. 60 г ацетанилида поместили в колбу Эрленмейера и медленно нагрели над пламенем до полного растворения твердого вещества. Получившуюся вязкую жидкость остудили в стакане со льдом, стараясь, чтобы твердые вещества оказывались на дне колбы. Одной порцией добавили 165 мл хлорсульфоновой кислоты, не убирая колбу с ледяной бани. Потом сняли колбу со льда, осторожно взбалтывая, и оставили состав для протекания реакции на 10 минут, по истечении которых снова нагрели реакционную смесь до полного растворения оставшегося ацетанилида, оставив состав еще на 10 минут. Дали остыть и аккуратно влили продукт в сосуд со льдом и водой, фильтруя осадок и промывая холодной водой. Собрали осадок, растворили его в хлороформе и отжали три раза с водой, собирая хлороформную фазу, последнюю поместили на ледяную баню, осаждая очищенный тионилхлорид (температура плавления промежуточного продукта реакции: 149°C).
2. 123,6 мл безводного нитробензола поместили в реакционную колбу, добавили 89,2 г хлорида алюминия и медленно нагрели; к горячей смеси добавили 41,3 г тионилхлорида, нагревая реакционную смесь при температуре 140-145°C, и медленно добавили 13 г ацетанилида, поддерживая температуру реакции в течение двух часов. По окончании этого периода влили смесь в 104 мл воды, подкисленной соляной кислотой, для осаждения нескольких кристаллов темного цвета, которые затем рекристаллизовали с растворенной уксусной кислотой. Эти кристаллы поместили под рефлюкс с 5Н соляной кислотой в течение 30 минут, нейтрализуя затем реакционную смесь, с тем, чтобы выпали в осадок несколько белых кристаллов (сырье для ДДС), которые, в свою очередь, снова рекристаллизуют с этанолом.
ХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СИНТЕЗИРОВАННОГО СОСТАВА
Для определения подлинности синтезированных составов достигли температуры плавления 151-153°C для промежуточного продукта реакции, тионилхлорида, и 172-175°C для ДДС.
Заявленные температуры плавления этих составов 149°C и 175-176°C для промежуточного продукта реакции и ДДС, соответственно.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Смеси этанола/пропиленгликоля/гликофурола/бензолового спирта/воды в различных пропорциях для растворения N,N´-диаминодифенилсульфона служат для получения лекарственного средства против различных заболеваний, таких как церебральный инфаркт, эпилепсия, травматическое повреждение костного мозга, черепно-мозговая травма, кровоизлияние в мозг, субарахноидальное кровоизлияние из аневризмы, проказа, инфекции, вызванные pneumocystis carinii, и любое состояние, при котором необходимо быстрое и полное всасывание состава, поступающего через любые пути введения лекарственных средств.
Введение фармацевтического средства в дозе от 0,2 мг/кг до 12 мг/кг может повторяться необходимое число раз в период от 1 до 7 дней.
Пример 1. Раствор N,N´-диаминодифенилсульфона для введения в виде раствора через любые энтеральные или парентеральные пути
Взвешивают от 50 мг до 500 г N,N´-диаминодифенилсульфона и помещают его в пробирку. Добавляют 5 частей смеси, которая содержит 2,9 части пропиленгликоля, 1,25 части этанола и 0,85 части воды. Смесь взбалтывается до полного растворения N,N´-диаминодифенилсульфона.
Полученный раствор переливают в стеклянную колбу, которая затем запечатывается и стерилизуется в автоклаве.
Чтобы определить, полностью ли растворился N,N´-диаминодифенилсульфон и не вызвал ли процесс стерилизации значительной деградации вещества, растворы N,N´-диаминодифенилсульфона были проверены методом хроматографии жидкостей высокой точности с ультрафиолетовым детектированием.
ОЦЕНКА НЕЙРОЗАЩИТНОГО ЭФФЕКТА РАСТВОРИМОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ N,N´-ДИАМИНОДИФЕНИЛСУЛЬФОНА
Для оценки нейрозащитной возможности растворимых форм Дапсона, был проведен эксперимент на крысах, на примере церебральной ишемии. В этом примере у крыс была вызвана хроническая церебральная ишемия путем перманентного блокирования средней мозговой артерии так, как это описано в продолжении:
У животных была вызвана селективная хроническая церебральная ишемия путем внутрипросветного введения хирургической нити через сонную артерию. Всем животным была проведена общая анестезия в течение хирургической операции с Галотаном 1,5% через лицевую маску. Животных разместили в горизонтальном положении на спине, зафиксировали и побрили переднюю затылочную область. Осуществили надрез по средней линии, идущей от рукоятки грудной кости до зоны грудинно-подъязычной мышцы и до ее бокового края. В этом месте обнаружили медиальную часть грудинно-ключично-сосцевидной мышцы и шейный поверхностный апоневроз на глубоком листке, тот же, на который воздействовали для получения доступа к общей сонной артерии под и внутри двубрюшной мышцы каудального отдела брюшной полости.
Произведено рассечение общей сонной артерии до петли подъязычного нерва. Было обнаружено разветвление сонной артерии, наружная сонная артерия и ее затылочное и щитовидное ответвления, две последние были соединены монофиламентом 8/0 и электрокоагулятором для их дальнейшего разреза. Был произведен надрез внутренней сонной артерии длиной приблизительно 5 мм, и в этот момент была обнаружена крылонебная артерия. На нее был установлен микрочип или же, при отсутствии последнего, можно было соединить ее монофиламентом 6/0. Остановив поток, через эти артериальные протоки ввели нейлоновый монофиламент 3/0 в направлении к внутренней сонной артерии, через дельтовидную ветвь внешней сонной артерии, длиной 17 мм, считая от разветвления. Затем закрыли рану и оставили животное восстанавливаться с неограниченным доступом к воде и корму. Во всех случаях, по результатам макроскопического исследования и по положению нити была подтверждена ишемия.
ОЦЕНКА НЕЙРОЗАЩИТНОГО ДЕЙСТВИЯ РАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ N,N´-ДИАМИНОДИФЕНИЛСУЛЬФОНА НА КРЫСАХ
Были взяты серийные гистологические срезы мозга крыс, было произведено окрашивание гематоксилином и эозином для определения зоны повреждения. Показательный результат нейрозащитного действия на животных, которым вводили новые фармацевтические формы препарата, и действие индифферентных вспомогательных веществ (основы) медикамента изображены на фигуре 2.
Фигура 2 показывает, что зона повреждения значительно меньше у животных, получавших новые растворимые формы препаратов N,N´-диаминодифенилсульфона, в сравнении с контрольными животными, которым вводили индифферентные вспомогательные вещества (основу) медикамента.
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ РАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ N,N´-ДИАМИНОДИФЕНИЛСУЛЬФОНА НА ЗДОРОВЫХ ПАЦИЕНТАХ-ДОБРОВОЛЬЦАХ
18 здоровых пациентов-добровольцев принимали растворимые лекарственные формы препарата N,N´-диаминодифенилсульфон (ДДС) орально в виде раствора (фигура 3), а также внутривенно (фигура 4) и были замерены плазматические концентрации N,N´-диаминодифенилсульфона в различное время. Фигуры 3 и 4 показывают результаты этих анализов.
После подсчета зоны под кривой фармакокинетического профиля для каждой крысы, вычисляется средняя биодоступность, которая составляет более 92% для оральной формы, принимая за 100%-ную биодоступность - зону под кривой внутривенного введения. Этот результат указывает на то, что растворимая форма для орального приема оптимально всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация оральной формы достигается, в среднем, через полчаса, в то время как в литературных данных указывается время достижения максимальной концентрации в плазме - от 2 до 3 часов для твердых форм (Breen GA, Brocavich JM, Etzel JV, Shah V, Schaefer P, Forlenza S., Evaluation of effects of altered gastric pH on absorption of dapsone in healthy volunteers, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1994 Sep; 38(9):2227-2229).

Claims (13)

1. Раствор N,N′-диамино-дифенилсульфона в смеси растворителей: этанола и воды, и по меньшей мере одного из растворителей, выбранных из группы, включающей пропиленгликоль, бензиловый спирт и гликофурол.
2. Раствор по п.1, в котором N,N′-диамино-дифенилсульфон содержится в количестве от 1 до 25% по объему смеси этанола и воды.
3. Раствор по п.1, в котором смесь растворителей представлена в следующих соотношениях: от 1 до 25% этанола, от 0 до 70% пропиленгликоля, от 0 до 20% бензилового спирта, от 0 до 25% гликофурола и от 5 до 90% воды.
4. Раствор по п.1, в котором смесь растворителей представлена в следующих соотношениях: 25% этанола, 58% пропиленгликоля, 1% бензилового спирта, 5% гликофурола и 11% воды.
5. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из церебрального инфаркта, эпилепсии, травматического повреждения спинного мозга, черепно-мозговой травмы, кровоизлияния в мозг, проказы, инфекций, вызванных Pneumocystis carinii, включающий стадию введение раствора по п.1 пациенту, нуждающемуся в этом.
6. Способ по п.5, где раствор вводят в дозах от 5 до 300 мг в сутки.
7. Способ по п.5, где введение повторяют каждые 24 часа.
8. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из церебрального инфаркта, эпилепсии, травматического повреждения спинного мозга, черепно-мозговой травмы, кровоизлияния в мозг, проказы, инфекций, вызванных Pneumocystis carinii, включающий стадию введение раствора по п.3 пациенту, нуждающемуся в этом.
9. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из церебрального инфаркта, эпилепсии, травматического повреждения спинного мозга, черепно-мозговой травмы, кровоизлияния в мозг, проказы, инфекций, вызванных Pneumocystis carinii, включающий стадию введение раствора по п.4 пациенту, нуждающемуся в этом.
10. Способ по п.8, где раствор вводят в дозах от 5 до 300 мг в сутки.
11. Способ по п.9, где раствор вводят в дозах от 5 до 300 мг в сутки.
12. Способ по п.8, где введение повторяют каждые 24 часа.
13. Способ по п.9, где введение повторяют каждые 24 часа.
RU2011145768/15A 2009-04-29 2009-10-05 Растворимые лекарственные формы n,n'-диаминодифенилсульфона для оптимального применения в лечении различных заболеваний RU2538658C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX2009004635A MX2009004635A (es) 2009-04-29 2009-04-29 Formas farmaceúticas solubles de la n,n´-diamino-difenilsulfona para su uso óptimo en el tratamiento de diversas enfermedades.
MXMX/A/2009/004635 2009-04-29
PCT/MX2009/000105 WO2010126349A1 (es) 2009-04-29 2009-10-05 Formas farmacéuticas solubles de la n, n'-diaminodifenilsulfona para uso óptimo en el tratamiento de diversas enfermedades

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011145768A RU2011145768A (ru) 2013-06-10
RU2538658C2 true RU2538658C2 (ru) 2015-01-10

Family

ID=43032353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011145768/15A RU2538658C2 (ru) 2009-04-29 2009-10-05 Растворимые лекарственные формы n,n'-диаминодифенилсульфона для оптимального применения в лечении различных заболеваний

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8680156B2 (ru)
EP (1) EP2425829B1 (ru)
JP (1) JP5671010B2 (ru)
KR (1) KR101631945B1 (ru)
CN (1) CN102548547B (ru)
BR (1) BRPI0925000B8 (ru)
CA (1) CA2760017C (ru)
CO (1) CO6470840A2 (ru)
HK (1) HK1172568A1 (ru)
MX (1) MX2009004635A (ru)
RU (1) RU2538658C2 (ru)
WO (1) WO2010126349A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101875705B1 (ko) 2011-12-07 2018-07-06 삼성전자주식회사 디아미노디페닐술폰을 포함하는 근육 소모 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20160047318A (ko) * 2014-10-22 2016-05-02 삼성전자주식회사 다프손을 포함하는, 개체의 부위에서 혈관신생을 자극시키기 위한 조성물 및 그의 용도

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2136272C1 (ru) * 1993-06-17 1999-09-10 Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ Препарат для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых микобактериями, актиномицетами, прежде всего nocardia sp., и возбудителями токсоплазмоза
RU2200550C2 (ru) * 1999-10-29 2003-03-20 Научно-исследовательская лаборатория иммунохимиотерапии лепры и иммунотропных средств с клиникой и опытно-экспериментальным производством Новые лекарственные формы димоцифона в терапии лепры, зудящих и аллергодерматозов, герпетиформного дерматита дюринга
EA007151B1 (ru) * 2000-12-07 2006-08-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтическая композиция, содержащая действующее вещество, диспергированное в матрице

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03006549A (es) * 2003-07-22 2004-03-18 Univ Autonoma Metropolitana Uso de la dapsona como neuroprotector en el infarto cerebral.
US20060204526A1 (en) 2003-08-13 2006-09-14 Lathrop Robert W Emulsive composition containing Dapsone
CA2714674A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 John Steven Garrett Dapsone to treat rosacea

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2136272C1 (ru) * 1993-06-17 1999-09-10 Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ Препарат для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых микобактериями, актиномицетами, прежде всего nocardia sp., и возбудителями токсоплазмоза
RU2200550C2 (ru) * 1999-10-29 2003-03-20 Научно-исследовательская лаборатория иммунохимиотерапии лепры и иммунотропных средств с клиникой и опытно-экспериментальным производством Новые лекарственные формы димоцифона в терапии лепры, зудящих и аллергодерматозов, герпетиформного дерматита дюринга
EA007151B1 (ru) * 2000-12-07 2006-08-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтическая композиция, содержащая действующее вещество, диспергированное в матрице

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010126349A1 (es) 2010-11-04
EP2425829A1 (en) 2012-03-07
EP2425829A4 (en) 2012-10-17
US8680156B2 (en) 2014-03-25
CO6470840A2 (es) 2012-06-29
KR20150124460A (ko) 2015-11-06
KR101631945B1 (ko) 2016-06-20
EP2425829B1 (en) 2015-07-22
CN102548547A (zh) 2012-07-04
RU2011145768A (ru) 2013-06-10
CA2760017C (en) 2016-02-23
CN102548547B (zh) 2014-10-15
MX2009004635A (es) 2010-10-29
JP2012525379A (ja) 2012-10-22
HK1172568A1 (en) 2013-04-26
US20120157541A1 (en) 2012-06-21
BRPI0925000B8 (pt) 2021-05-25
CA2760017A1 (en) 2010-11-04
JP5671010B2 (ja) 2015-02-18
BRPI0925000B1 (pt) 2020-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5357049B2 (ja) 癌の治療のためのフォスフォルアミデートアルキル化剤プロドラッグ
US20190374463A1 (en) Treatment of protein aggregation myopathic and neurodegenerative diseases by parenteral administration of trehalose
JP6605047B2 (ja) 疼痛治療のためのセレコキシブの経口用組成物
BRPI0613731A2 (pt) composição farmacêutica, recipiente enchido previamente, bem como uso de um açúcar para aprimorar a recuperação e/ou aumentar a atividade biológica de um membro da superfamìlia tgf-beta
JP5810084B2 (ja) 一酸化窒素生成調節剤
CN106659711A (zh) 呈现长期稳定性的褪黑素注射剂的持久制剂
CN105418601A (zh) 四氢黄连碱衍生物及其应用
KR20230009425A (ko) 신경보호에서의 글루타티온 트리술피드 (gsssg)
CN110354270A (zh) 一种青蒿琥酯聚乙二醇衍生物及其制备方法和应用、一种防治肺炎的药物
RU2538658C2 (ru) Растворимые лекарственные формы n,n&#39;-диаминодифенилсульфона для оптимального применения в лечении различных заболеваний
Xi et al. Solubility improvement of curcumin by crystallization inhibition from polymeric surfactants in amorphous solid dispersions
CN106031710B (zh) 一种富马酸氟呐普拉赞的注射剂及其制备方法
CN111848512B (zh) 使用高纯度盐酸罂粟碱制备粉针剂药物组合物
WO2024093412A1 (zh) 一种杂环化合物及其制备方法与应用
KR20170095926A (ko) 설폰아마이드류 약학 조성물
CN111789818B (zh) 注射用盐酸罂粟碱药物组合物及制备方法
JP2012525379A5 (ru)
ES2730943T3 (es) Fármaco para tratar lesiones hepáticas causadas por la acción de agentes químicos o biológicos
CN105085479A (zh) 一种新的含氮杂环化合物