JP5357049B2 - 癌の治療のためのフォスフォルアミデートアルキル化剤プロドラッグ - Google Patents
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Description
本願は、2006年12月26日に出願された米国特許出願第60/871,865号に対する優先権を主張する。米国特許出願第60/871,865号は、本明細書中に参考として援用される。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
TH302、または薬学的に受容可能なその塩、および、スクロースを含む、薬学的に受容可能な処方。
(項目2)
TH302、または薬学的に受容可能なその塩、および、エタノールを含む、薬学的に受容可能な処方。
(項目3)
項目1に記載の処方の単位用量。
(項目4)
項目2に記載の処方の単位用量。
(項目5)
約25mgから約250mgのTH302を含む、項目3に記載の単位用量。
(項目6)
約25mgから約250mgのTH302を含む、項目4に記載の単位用量。
(項目7)
約50mgから約150mgのTH302を含む、項目3に記載の単位用量。
(項目8)
約100mgのTH302を含む単位用量であって、前記単位用量は凍結乾燥される、項目7に記載の単位用量。
(項目9)
癌の治療法であって、そのような治療を必要とする患者に対し、約4mg/m 2 から約1600mg/m 2 の範囲内の量としてTH302を投与することを含む方法。
(項目10)
前記投与されるTH302の量が、約8mg/m 2 から約800mg/m 2 の範囲内にある、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記投与されるTH302の量が、約16mg/m 2 から約400mg/m 2 の範囲内にある、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記投与されるTH302の量が、約32mg/m 2 から約200mg/m 2 の範囲内にある、項目10に記載の方法。
(項目13)
TH302が静脈内に投与される、項目9に記載の方法。
(項目14)
TH302が経口的に投与される、項目9に記載の方法。
(項目15)
TH302が、1日当たり少なくとも1回から、1月当たり少なくとも1回の範囲内にある頻度で投与される、項目14に記載の方法。
(項目16)
TH302が、1週当たり少なくとも1回の頻度で投与される、項目15に記載の方法。
(項目17)
TH302が、少なくとも1週間の期間投与される、項目9に記載の方法。
(項目18)
TH302が、少なくとも3週間の期間投与される、項目17に記載の方法。
(項目19)
TH302が、少なくとも24週間の期間投与される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記治療される癌が、乳癌、結腸直腸癌、すい臓癌、および前立腺癌から成る群から選ばれる、項目9に記載の方法。
(項目21)
前記癌が、骨髄癌、肺癌、肝臓癌、リンパ節癌、および卵巣癌から成る群から選ばれる転移癌である、項目9に記載の方法。
(項目22)
前記TH302が、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、およびイリノテカンから成る群から選ばれる、別の抗癌剤と組み合わせて投与されるか、または、放射線治療と組み合わせて投与される、項目9に記載の方法。
(項目23)
前立腺癌を有する患者を治療する方法であって、該患者に対し、約4mg/m 2 から約1600mg/m 2 の範囲内の量としてTH302を投与することを含む方法。
(項目24)
前記患者がさらにドセタキセルによって治療される、項目23に記載の方法。
(項目25)
転移癌を有する患者を治療する方法であって、該患者に対し、約4mg/m 2 から約1600mg/m 2 の範囲内の量としてTH302を投与することを含む方法。
(項目26)
前記患者がさらにイリノテカンによって治療される、項目25に記載の方法。
I.定義
下記の定義は、読者を助けるために提供される。別様に定義されない限り、本明細書で用いられる、全ての専門用語、表示、およびその他の、科学的または医学的名称または専門語は、化学的、医学的分野における当業者によって一般的に理解される意味を有することが意図される。ある場合、一般的に理解される意味を持つ用語とは、本明細書では、分かり易さ、および/または簡単な参照のために定義されるものであるが、本明細書にこのような定義を含めることを、当該技術分野で一般的に理解される、その用語の定義とは事実上異なるものを表すと思量してならない。
II.薬学的に受容可能な処方
一局面において、本発明は、TH302と呼ばれる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と共に含む、薬学的に受容可能な処方に関する。TH302は、PCT特許出願公開第WO07/002931号に記載される。なお、この文書を引用により本明細書に含める。一実施態様では、この薬学的に受容可能な処方は、TH302、および、賦形剤として、スクロースを含む。TH302のこのような処方は、下記の実施例1に記載される。別の実施態様では、薬学的に受容可能な処方は、TH302、またはその薬学的に受容可能な塩の、エタノール溶液である。TH302の、このような安定なエタノール処方は、実施例2に記載される。
III.治療法
別の局面では、本発明は、癌の治療法であって、そのような治療を必要とする患者に対し、約4mg/m2〜約1600mg/m2、約8mg/m2〜約800mg/m2、約16mg/m2〜約400mg/m2、または約32mg/m2〜約200mg/m2の範囲内の治療的有効量のTH302を投与することによって癌を治療する方法を提供する。別の実施態様では、TH302は、約4mg/m2〜約400mg/m2、約8mg/m2〜約200mg/m2、約16mg/m2〜約120mg/m2、または約32mg/m2〜約80mg/m2の範囲内の治療的有効量としてヒトの患者に投与してもよい。抗腫瘍作用を持つ、治療的有効なTH302の投与を示す動物実験が下記の実施例(例えば、実施例4−9)に記載される。ヒトの治験プロトコールは、下記の実施例13に記載される。
(実施例1)
TH302の凍結乾燥単位用量処方
TH302(100mg)およびスクロース(1g)の溶液を、凍結乾燥バイアルに加え、凍結乾燥して、TH302の凍結乾燥単位用量剤形を得た。ヒト投与のために、単位用量剤形を、DW5に溶解し、この溶液の適切量を患者に投与した。
TH302のエタノール処方
TH302を純粋アルコールに溶解し、5%TH302の、薬学的に受容可能な液体処方を得た。本明細書で用いるTH302の5%溶液は、100mLの溶媒(例えば、エタノール)中に5gのTH302を含む。
TH302の合成および/または精製法の実証
TH302は、国際公開第07/002931号(引用により本明細書に含める)の実施例6,8、および22〜26に記載の通りに、合成し、不要の反応物質から分離することが可能である。カラムクロマトグラフィーによるTH302の分離に有用な溶出液としては、上記の国際公開第07/002931号の実施例6に記載される、アセトン/トルエン系溶出液、および、5%ヘキサン/酢酸エチル−5%MeOH/酢酸エチルが挙げられる。これらの方法にしたがって、API等級TH302が、Syngene,Indiaによって製造された。これらの合成法は、下記のように改変することが可能である。リン酸化剤として、POCl3の代わりに、POBr3を使用することが可能である。リン酸化剤としてPOCl3を使用する場合、中間産物ClP(=O)(NHCH2CH2Br)2(1当量)の加水分解は、NaBr(10当量)水溶液を用いて実行することが可能である。
癌治療における、イリノテカンと組み合わせたTH302効力の実証
TH302およびイリノテカン(CPT−11)は、下記のように処方した:TH302は生理的食塩水に溶解し(7.5mg/mL)、CPT−11は2%Tween80−生理的食塩水に溶解した(5mg/mL)。この処方を、0.2μmフィルターでろ過し、次いで、作製の1時間後に動物に送達した。HT29ヒト結腸直腸癌細胞を、50%マトリゲルおよび50%RPMI1640媒体に調製し、該細胞を(3×106細胞)90匹のマウスの右横腹の皮下の空間に接種した(0.2mL/1匹)。移植後12日目に、腫瘍体積は、約160mm3に達した。同様の腫瘍サイズを持つ72匹の動物を選び、ランダム化後治療した。残りのマウスは、治療無しコントロールとして用いた。
卵巣癌治療におけるTH302の効力の実証
40匹のヌードマウスの皮下に、IGROV1ヒト卵巣癌細胞を植えつけた(5×106細胞/マウス)。腫瘍体積を、7日目から始めて週に2度測定した。8日目、腫瘍体積は、約97.7±3.9mm3に達した。マウスを、三つの治療群にランダムに割り当てた。治療群には下記を投与した:CDDP(4mg/kg、ip、Q7D×2)、CDDP(6mg/kg,i.p.、Q7D×2)、およびTH302(75mg/kg、i.v.、Q7D×2)。マウスのコントロール群には生理的食塩水を投与した。両用量におけるCDDPによる治療は、腫瘍体積において有意な低下を示さなかったけれども、TH302治療の方は、有意な増殖抑制を示した(P<0.05)。TH302の第1回投与の45日後、腫瘍増殖抑制は66%であった。腫瘍増殖遅延(300mm3まで)は19日であった。マウスは、治療期間中体重増加を示し、TH302の投与は、投与量において安全であることを示した。本実施例は、卵巣癌の治療において、TH302単独の、すなわち、単一治療の効力を実証する。
低酸素腫瘍細胞の殺作用におけるTH302の効力の実証
H460ヒト非小細胞癌(NSCLC)細胞を、PRIM媒体に溶解させた30%または50%マトリゲルにおいて調製した。次に、50%マトリゲルに縣濁させた2×106細胞を、35匹のマウスの右横腹皮下に植えつけ、30%マトリゲルに縣濁させた0.5×106細胞を同様に30匹のマウスに植えつけた。同じ大きさ、好ましくは〜300mm3の腫瘍を担うマウスをTH302投与のために選んだ。TH302は、生理的食塩水液として処方し、単回用量を50mg/kgで静注投与した。
同所移植前立腺腫瘍の治療におけるTH302効力の実証
本実験は、マウスに対し同所的に植えつけられた、PC−3ヒト前立腺腫瘍の治療におけるTH302の効力を実証する。同所的に植えつけられる腫瘍は、侵襲的で、未治療腫瘍を担う動物を殺す。緑色蛍光タンパク(GFP)PC3前立腺同所移植モデルにおいて、実験は、国際公開第07/002931(引用により本明細書に含める)の実施例55に記載されるものと同じやり方で実行され、ただし、ゲムシタビンの代わりに、Taxotere(登録商標)(12mg/kg)が週に1回2週間投与された。TH302の投与は、ベヒクル群の最終測定値(31日目)と比較すると、16日の腫瘍増殖遅延(TGD)、および84%の腫瘍体積の低下をもたらした。Taxotere(登録商標)単独は、31日のTGD、および、21±15mm3の腫瘍後退をもたらしたが、一方、Taxotere(登録商標)と組み合わせたTH302によって治療された腫瘍は、16±8mm3に後退した。この併用治療を受けたマウスの腫瘍が500mm3の体積に達することは決してなかった。31日目を過ぎると、Taxotere(登録商標)で治療した腫瘍は増殖を始め、62日目には760mm3の体積に達した。併用治療を受けたマウスの腫瘍は、Taxotere(登録商標)単独治療に比べ、より優れた予後を示し、180mm3の体積に達した(Taxotere(登録商標)単独に対しP<0.01)。TH302およびTaxotere(登録商標)の併用で治療された8匹のマウスの内4匹は、検出可能なGFP発現を示さず、治癒と見なされた。これらの結果は、化学療法と組み合わされたTH302は、癌の治療および治癒に有効であることを示した。
TH302の抗転移癌効力の実証
本実施例は、TH302は、Taxotere(登録商標)(ドセタキセル、Sanofi Aventis)と組み合わせて投与されると、骨および軟部組織における微小転移の治療に効力を有することを示す。雄性ヌードマウスの左心室に、ルシフェラーゼ遺伝子をトランスフェクトさせたPC−3ヒト前立腺細胞(3×106)を注入した。心臓内トランスフェクションの成功は、注入後生物発光スキャンによって確認した。14日目、骨腫瘍負荷が確立されたマウスを、四つの治療群(N=10)にランダムに割り当てた:Taxotere(登録商標)単独群(20mg/kg、週に1回、3週間、i.v.)、TH302単独群(50mg/kg毎日、週に5日、3週間)、両薬剤による併用治療群、およびベヒクル群である。生物発光画像取得は、麻酔下、IVIS50光学画像システムを用いて行った。
放射線照射と組み合わせたTH302の、癌治療における効力の実証
H460異種移植腫瘍担持マウスを、X線照射単独(1サイクルは1.2Gy/日、5日間)、および、TH302(ip投与、75mg/kg/日、5連続日、各放射線投与の30分後)との併用によって治療した。理論には拘束されないが、放射線治療では、殺作用の効力は、正常酸素腫瘍細胞に比べ、低酸素腫瘍細胞ではより低い。腫瘍細胞の殺作用に与り、酸素の放射線被爆下、例えば、正常酸素条件下で生成される酸素ラジカルは、低酸素条件下では効率的に形成されない。したがって、この実施例は、TH302は、腫瘍細胞を殺すために放射線治療と組み合わせて投与された場合、固体腫瘍の治療における放射線照射の抗腫瘍効力を強化することを示す。
ラットおよびイヌに対するTH302の安全投与の実証
TH302の単回用量を、比較的高い薬剤レベルへの速やかな上昇を実現するために、ラットおよびイヌに30分に亘って投与した。ラットには、50、100、および200mg/kgのTH302を、イヌには、8、16、および32mg/kgのTH302を投与した。最高用量において種特異的毒性が、ラットの脂肪組織および脾臓に見られた。ラットでも、イヌでも、単回用量の最低毒性レベルでは、一次所見は、白血球数の低下であり、これは、雄性ラットにおいてのみ中等度の体重減少を伴っていた。最低毒性レベルにおけるこれらの変化は、2週間以内に完全に可逆的であった。ラットにおける200mg/kg、イヌにおける32mg/kgの最高用量では、致死性が観察され、各動物種において毒性に冒された器官は、骨髄、腎臓、胸腺、および小腸であった。
TH302の薬理動態(PK)の実証
雄性CD−1(50mg/kg、i.p.、または経口(p.o.))、または雌性ヌードマウス(50mg/kg、i.v.またはi.p.)、雄性Sprague−Dawleyラット(1、5、20、および50mg/kg、i.v.、および、100mg/kg、p.o.)、ビーグル犬(20mg/kg、i.v.)、およびcynomologus monkey(20mg/kg、i.v.)において薬理動態試験を実施した。TH302血漿濃度を、LC/MS法を用いて分析し、薬理動態パラメータを、非コンパートメント法を用いて計算した。種間のスケール調整は、標準法を用いて実施した。CD−1マウスでは、TH302血漿濃度は、末端排泄相半減期(t1/2)7.9で減少し、50mg/kgi.p.およびp.o.では、t1/2は、それぞれ、25.7分と91分であり、ヌードマウスでは、50mg/kgi.v.およびp.o.では、t1/2は、それぞれ、8.2分と9.7分であった。ヌードマウスにおける全身クリアランス(Cl)および、見かけの定常分布容量(Vss)は、それぞれ、4.37L/時/kgおよび0.542L/kgであった。ラットでは、TH302は、試験した用量範囲に亘って直線的薬理動態を示した。血漿の末端排泄相平均半減期(t1/2)は、i.v.用量投与後では、1.32〜4.37時の範囲にあった。平均Clは高く(4.69〜6.14L/時/kg)、平均Vssは、大きかった(1.65〜5.09L/kg)。p.o.投与後では、TH302は、速やかに、確実に吸収され、平均ピーク血漿濃度には、15分の第1サンプル時点で達し、絶対経口バイオアベイラビリティは77.3%であった。TH−302の血漿末端排泄相t1/2は、1.59時であった。
A.ラットにおけるTH302PKの実証
TH302を、50%PEG400/生理的食塩水に溶解し、25mg/mL最終濃度の溶液を得、次いで、さらに希釈して、TH302(pH=6)の、25、10、2.5、および0.5mg/mL処方を得た。これらの処方は、投与の直前に調製した。本試験では、雄性Sprague Dawleyラット(体重:200gから230g)を用いた。薬理動態試験の前に、動物を、四つの治療群にランダムに割り当て、血液の連続サンプル採取のため総頚動脈にカニューレを挿入した。全てのラットに、尾静脈を通じて、単回静注ボーラス用量を1分間投与した。血漿におけるTH302の濃度は、高速液体クロマトグラフィー/質量分析(HPLC/MS/MS)法によって定量した。1、5、20、および50mg/kgの用量における静注ボーラス投与後、TH302は、急速分布相に続くより緩徐な排泄相を有する、直線的薬理動態を示した。結果は、下記に表として掲げる。結果から、ヒトの毎日の等価用量である8mg/kgまで、TH302は直線的薬理動態を示し、そのAUCで測定したTH302の暴露は、約8500であることが示された。
TH302の生体分布の実証
本実施例は、ラットに対する[14C]TH302の、単回ボーラス静注投与後、全身オートラジオグラフィー(WBA)によって得た、インビボのTH302分布を示す。5匹のSprague Dawleyラットを一用量群に割り当てた。非放射線標識TH302(0.06g)を秤量して、適切な処方瓶に納めた。153μLの[14C]TH302溶液を測定し、該処方瓶に移し、次いで、50PEG400の生理的食塩水溶液6.85mLを加えた。得られた処方を、0.22μmメッシュサイズの市販フィルターによって冷却滅菌した。この投与処方を周囲温に維持し、暗黒中で用量投与待機させた。放射線標識TH302は、この処方を50mg/kg用量において動物に静脈内投与することによって投与した。その際、約100μCiの放射能を投与した。TH302の投与後、選ばれた時点で動物を屠殺し、死骸を瞬間凍結し、薄切切片作製のために処理した。各死骸から、一連の、矢状および旁矢状切片を得、これを、十分な放射能プリントが得られるまで、高感度フィルムに暴露した。得られた画像は、コンピュータ化デンシトメトリーを用いて半定量的に分析した。結果から、TH302の静脈内投与後、放射能は、消化(GI)管、その内容物、および腎臓と関連することが示された。
ヒト患者におけるTH302のI相臨床治験
本実施例は、癌患者に対するTH302投与の、ラベル開放、複数センターによるI相治験を記載する。
TH302の処方および投与
注入用TH302(100mg)を、100mLガラスバイアルに調製した。この製剤は、凍結乾燥ケーキであり、バイアルはストッパーで栓をし、蓋を折り返し密封した。TH302は、2から8℃の調節条件下に保存した。各用量は、250mLのD5Wに溶解して調製し、輸液ポンプを用いて静脈内に30分に亘って投与した。
レベル1:7.5mg/m2毎週×3;1週の休薬期間
レベル2:15.0mg/m2毎週×3;1週の休薬期間
レベル3:30.0mg/m2毎週×3;1週の休薬期間
加速定量設計変法を用いる(Simon et al.,JNCI,89:1138−47,引用により本明細書に含める)。投与はレベル1で始める。最初の投与レベルには2名までの患者しか登録させなかった。最初の投与制限毒性(DLT)、または、サイクル1において、病気の進行、併発症、同時投薬、または、他の非投薬介入とは明らかに関連しない、2等級毒性が発生するまでは、用量は、連続段階レベルを通過して100%増加させた。DLTの定義は下記の通り。
*3等級または4等級の、医学的に管理不能の、悪心、嘔吐、または下痢
*4等級の好中球減少血症の持続>5日
*4等級の血小板減少血症(または、血小板輸血を要する任意の事象)
*4等級貧血(基礎疾患では説明のつかないもの)
*以前には見られなかった、任意の2等級非血清学的毒性(2等級悪心、嘔吐、下痢、脱毛、および疲労を除く)であって、調査者、医学モニター、およびスポンサーの判断でDLTと見なされるもの。
試験集団
本試験には、進行性固体腫瘍を持つ、最大48名の患者が登録される。最大6名の患者から成る部分集団が、加速定量変法にしたがって用量漸増相に参加する。一旦MTDが確立されたならば、さらに6名の患者が、そのMTD用量レベルで登録される。その参加基準は下記の通り:
1.少なくとも18歳である。
*ビリルビン≦正常の上限の1.5倍
*AST(SGOT)およびALT(SGPT)≦正常(ULN)の上限の2.5倍
肝臓転移が存在する場合は、≦5×ULNも許容される。
*血清クレアチニン(SCR)が正常限界内、ORクレアチニンクリアランス計算値(CRCL≧60mL/分/1.73m2、クレアチニンレベルが、施設正常値を超える患者の場合)
11.受容可能な血清学的状態(血清学的サポート無し)
*ANC≧1500細胞/μL
*血小板数≧100,000/μL
*ヘモグロビン≧9.0g/dL
12.尿分析:臨床的に重大な異常無し。
*PT≦1.3×ULN
*PTT≦1.3×ULN
14.受胎の可能性のある女子は全て、血清妊娠試験において陰性でなければならず、女性および男性被験者は、そのパートナーが試験に参加している場合、最後の投与から6ヶ月間、有効な避妊手段(外科的不妊、または、精子傷害ゲルまたはIUDと組み合わせたコンドームまたはペッサリー(diaphragm)による障壁避妊)の行使に同意しなければならない。
1.ニューヨーク心臓協会(NYHA)のクラスIIIまたはIVの心臓病、1日目の前6ヶ月以内の心筋梗塞、または不安定な不整脈。
スクリーニング
候補者を、前述の参加および排除基準(セクション4、試験集団)にしたがって本試験への参加資格について評価した。調査者は、臨床検査値を含む、全ての試験結果を評価し、本試験に関する、各候補者の適性を判断する。調査者は、登録前に、基礎結果を知らなければならない。受胎の可能性のある女性に対する血清妊娠試験は、登録に進むべき被験者においては陰性でなければならない。全てのスクリーング手順は、1サイクル/1日目の前21日以内に完了していなければならない。
女子:CrCL(mL/分/1.73m2)=0.85×(140−年齢)×(BW[kg])×(BSA)/(1.73×72×(血清クレアチニン[mg/dL]))。
治療期間:
1−6サイクル:TH302を、毎週3週間投与し、次いで、1週間休薬し、これを最大6サイクル行う。全て必要な試験評価は、別様に指示しない限り、指定の時点の±3日以内に取得しなければならない。被験者は、スクリーニング開始の21日以内に試験薬剤の最初の用量を服用しなければならない。
用量上昇
最初のDLT、または、現在用量レベルにおいて、病気の進行、併発症、同時投薬、または、他の非投薬介入とは明らかに関連しない、2等級薬剤関連毒性出現の後、部分集団のサイズを、最低3名の被験者に増大させる。次に、3名の被験者から成る後続部分集団を、漸増用量によって、MTDが定められるまで治療する。各用量上昇は、先行用量よりも20%から40%大きく、そのパーセント増加は、現在の用量レベル、および累積安全性データに依存する。ある用量レベルの部分集団における被験者は全て、次に高い用量レベルにその被験者を登録する前に、4週間(またはDLTまで)の追跡を必要とする。個々の患者の用量上昇は許されない。
用量変更
下表にまとめた用量変更は、個々の患者に許される。投与を遅らせることが必要な場合、投与は一つ飛ばされ、患者には、スケジュールの次の投与が与えられる。患者が、毒性のために、2回を超える投与削減を必要とする場合は、その患者への治療は中断しなければならない。
各被験者に対する試験の活動的部分の全持続時間は、約30週であり、これは下記のように分割される:
3週まで、投与前(スクリーニング期間);最大6回の4週サイクルの治療(24週治療期間);必要に応じて、治療期間の終了時までに進行しなかった被験者に対し、調査者および医学モニターによる検閲を経てケースバイケースで治療の続行を許可する;安全性追跡期間(試験終了訪問、試験投薬の最終投与後1−2週);1サイクル/1日目前21日以内に全ての被験者をスクリーニングする(スクリーニング訪問)。
試験終了/早期試験終了
試験終了時、CrCLが異常(女性では<75mL/分/1.73m2、男性では<85mL/分/1.73m2)で、1サイクル/1日目の数値よりも少なくとも5mL/分低い場合、3週に1回、血清クレアチニンを測定し、CrCLを計算し、それを、どちらが先でもよいから、その値が基礎値に戻るまで、または12週間続けなければならない。
薬理動態試験手順
TH−302および/またはBr−IPMの血漿濃度のPK定量のための血液サンプルは、試験に登録した全ての被験者について、1サイクルの1日目および15日目のみ、投与前の15および30(輸液の終了)35、45分、輸液の開始後1、1.5、2、2.5、3.5、4.5、6.5、8.5、および12.5時間に採取される。輸液が30分以内に完了しなかった場合、その後のPK血液採取の時点はそれにしたがって調整しなければならない。1サイクルの8日目、PK分析用血液サンプルは、投与前と、輸液の終了時に収集される。
安全性手順
完全身体検査を、スクリーニング時、および、試験終了時、または早い試験終了時に行う。限定身体検査を、1−6サイクルの1週目治療の前5日以内に行う。眼球評価は、各完全および限定身体検査において行う。眼球評価の結果が臨床的に重大であるならば、患者には、さらに精しい評価のために眼科医の診察を照会する。各完全および限定身体検査では神経学的検査を行う。各投与前に体重を測定する。身体検査の結果は、安全性監視のためにのみ使用される。各試験訪問時には、医療実施基準にしたがって、継続投与が適切かどうかを判断するために、被験者の一般的健康(例えば、外見、病気または傷害の存在、体温、および、併発病を示す生命兆候)を評価する。
Claims (13)
- 薬剤TH302およびエタノールを含む、薬学的に受容可能な組成物であって、該組成物が、静脈内に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記組成物が、単位用量である、請求項1に記載の組成物。
- 癌の治療のための請求項1に記載の組成物であって、該組成物が、そのような治療を必要とする患者に対し、8mg/m2から800mg/m2の範囲内の量の前記薬剤TH302が送達されるように静脈内に投与されることを特徴とする組成物。
- 前記組成物が、1週当たり少なくとも1回の頻度で投与されることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも3週間の期間投与されることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 前記治療される癌が、乳癌、結腸直腸癌、すい臓癌、前立腺癌、ならびに、骨の癌、軟部組織の癌、肺癌、肝臓癌、リンパ節癌、および卵巣癌から成る群から選ばれる転移癌から成る群から選ばれる、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物が、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、およびイリノテカンから成る群から選ばれる、別の抗癌剤と組み合わせて投与されるか、または、放射線治療と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物がドセタキセルと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物が、5%以下の、エタノール以外の任意の溶媒を含むことを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 16mg/m 2 から400mg/m 2 の範囲内の量の前記薬剤TH302が送達されることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 前記癌が、すい臓癌であることを特徴とする、請求項3または10に記載の組成物。
- 前記癌が、骨の癌または軟部組織の癌であり、ドセタキセルが、前記薬剤TH302と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項3または10に記載の組成物。
- 前記薬剤TH302が、放射線治療と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
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