CN103830170B - 伊维菌素在体凝胶注射剂及其制备方法 - Google Patents
伊维菌素在体凝胶注射剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种伊维菌素在体凝胶注射剂及其制备方法，旨在提供一种长效的预防及治疗家畜寄生虫感染的注射液及其制备方法，伊维菌素在体凝胶注射剂每100ml所需的原料组成如下：注射级伊维菌素5g～10g，聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly(lactic-co-glycolic？acid)，PLGA）10g～20g，卡伯姆-941？1g～2g，吐温-80？0.1～0.2g，有机溶剂85ml～90ml，本注射剂是一种由伊维菌素制备的在体凝胶剂，用于预防和治疗牛、猪和羊的胃肠道寄生虫、肺线虫和虱、螨及蝇幼虫等外寄生虫病，效果明显，本注射液的制备方法简单易操作，适合于大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于兽用抗寄生虫药物技术领域，具体涉及一种伊维菌素在体凝胶注射剂及其制备方法，旨在提供一种长效的预防及治疗家畜寄生虫感染的注射液及其制备方法。
背景技术
伊维菌素是由阿维链霉菌（streptomycesavermitilis）发酵产生的半合成大环内酯类多组分抗生素，是一种新型的广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。伊维菌素广泛用于牛、羊、马、猪的胃肠道线虫、肺线虫和寄生节肢动物，犬的肠道线虫，耳螨、疥螨、心丝虫和微丝蚴，以及家禽胃肠线虫和体外寄生虫。
伊维菌素是高度脂溶性药物，具有较大的分布容积和较缓慢的消除过程，经口、皮下、肌肉注射等途径给药，均可达到驱杀体内外寄生虫的疗效，且吸收迅速，分布广泛。目前，伊维菌素的制剂产品已经有很多厂家生产，开发出了伊维菌素口服液、胶囊剂、糊剂、注射剂、预混剂、浇泼剂、片剂等。由于伊维菌素的口服用量较小（0.1～0.2mg/kg体重给药），口服给药存在动物摄药不均的问题。注射给药在养殖规模化的今天，每一次的注射给药都给饲养管理人员带来繁重的工作量，同时也增加了动物新的感染机会。所以研制开发一种长效的伊维菌素注射液成为急需解决的问题。
专利申请CN101375856A（200710059344.X）公开了复方伊维菌素注射液其制备方法，该专利的优点是引入芬苯达唑，扩大了药物的抗虫范围，减少了用药次数。CN102258529A（201110111920.7）公开了一种复方伊维菌素注射液及其制备方法，该专利中主要药物成分由伊维菌素和阿苯达唑亚砜构成，两种主要抗寄生虫成分，具有双重优势互补的功效，扩大了抗虫谱，可有效减少寄生虫的耐药几率，提高抗寄生虫的敏感度。但是这些专利制剂本身并没有长效的作用，无法满足当今兽药临床对伊维菌素长效制剂的需求。
在体凝胶是指一种粘性液体，以溶液状态存在，以溶液状态给药，当药液暴露于机体生理状态后，立即在用药部位发生相转变，变为半固体的凝胶状态。该药物凝胶的载体是一种可降解的功能性高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、无副作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足而提供一种具备长效注射剂功能的伊维菌素在体凝胶注射剂及其制备方法，来预防和治疗牛、猪和羊的胃肠道寄生虫、肺线虫和虱、螨及蝇幼虫等外寄生虫。
本发明的目的是这样实现的：
一种伊维菌素在体凝胶注射剂，其特征在于：伊维菌素在体凝胶注射剂每100ml所需的原料组成如下：注射级伊维菌素5g～10g，聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly(lactic-co-glycolicacid)，PLGA）10g～20g，卡伯姆-9411g～2g，吐温-800.1～0.2g，有机溶剂85ml～90ml。
所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
一种所述的伊维菌素在体凝胶注射剂的制备方法，其特征在于：所述注射液的制备方法如下：
步骤1）、取20%的有机溶剂，加入伊维菌素搅拌使其溶解，作为I号溶
液备用，
步骤2）、另取余量的有机溶剂，加入处方量的PLGA，搅拌使其溶解，再
加入处方量的卡伯姆-941，搅拌溶解之后作为II溶液备用，
步骤3）、将I溶液和II溶液混合，加入处方量的吐温-80搅拌均匀，
步骤4）、采用碳棒过滤器过滤，灌封，100℃灭菌30分钟。
所述有机溶剂分别为N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
所述操作均在室温环境下进行，整个制剂的制备过程中避免水分污染。
本发明的优点是：
1）、本注射剂是一种由伊维菌素制备的在体凝胶剂，用于预防和治疗牛、猪和羊的胃肠道寄生虫、肺线虫和虱、螨及蝇幼虫等外寄生虫病，效果明显。
2）、本注射液的制备方法简单易操作，适合于大规模生产。
一、本发明制剂在体内的药代动力学研究如下：
1、实验材料：
药物和试剂10%伊维菌素在体凝胶注射剂，伊维菌素对照品，色谱级甲醇，
主要仪器：岛津LC10A-TVP高效液相色谱仪，3P97实用药代动力学计算程序，
实验动物：健康仔猪6头，3月龄，体重25kg。
2、试验方法：
给药与采血：
以10mg/kg体重的剂量颈部皮下注射给药。给药后按如下时间点颈静脉采血4～5ml：1h、6h、12h、1d、1.5d、2d、3d、5d、7d、9d、11d、15d、20d、25d、30d、35d、40d、45d和50d。采用肝素抗凝，2000rpm离心15min,分离血浆，-20℃保存。
样品前处理：
取1.0ml血浆，置10ml离心管中，加5ml甲醇，涡动2分钟。2500rpm离心10min,移取上清液,氮吹仪吹干。向残留物中加入1000μL，涡动2min.放置15min.经0.2μm的滤膜过滤，取100μL测定。
数据处理：
所得血药浓度数据用3P97软件处理，进行优度选择和房室模型拟合。同时以血药浓度平均值与时间参数做曲线。
结果与讨论：
试验期内给药部位未见肿胀、发炎、化脓等不良反应，由此可见该制剂的耐受性较好。
根据血药浓度-时间曲线进行参数计算：Tmax=8.4(d)；Cmax=819(ng/ml);AUC=3429(ng/ml·d)；MRT=47.2(D),证明伊维菌素在体凝胶注射剂可以达到4个月以上的有效血药浓度时间。
二、本发明制剂临床试验如下
1材料与方法
1.1试验药物
1%伊维菌素注射液，常规制剂；
10%伊维菌素在体凝胶注射剂，本发明专利产品。
1.2试验动物
试验猪来源于禹州地区的自然发病仔猪群。
临床表现为：病初从头部的眼圈、颊部和耳朵开始，以后蔓延到腹部和四肢，表现剧烈瘙痒而到处擦痒，患部摩擦而出血，被毛脱落，皮肤出现针头大小的微红小疱疹，皮肤渗出液结成的褐色糠麸样痂皮，或皮肤增厚变硬而失去弹性，严重者皱褶或龟裂。病猪日渐消瘦，发育严重受阻。
1.3试验方法
病猪给药途径肌肉注射给药。
试验共分以下6组进行：
1组：3月龄仔猪20头，1%伊维菌素注射液，一次量，每千克体重0.3ml；
2组：3月龄仔猪20头，10%伊维菌素在体凝胶注射剂，一次量，每千克体重0.3ml；
3组：3月龄仔猪20头，为对照组，试验期间不施行治疗。
1.4疗效判断
痊愈无复发：用药7天后瘙痒停止，28天后痂皮脱落，皮肤修复完整，有新的被毛长出，同时，全身状况恢复正常。至出栏前无复发。
痊愈：用药7天后瘙痒停止，28天后痂皮脱落，皮肤修复完整，有新的被毛长出，同时，全身状况恢复正常。
好转：用药后瘙痒减轻，28天后部分痂皮脱落，长出新生皮肤，但尚存一部分结痂。患猪精神、食欲等均开始好转。
无效：用药后观察28天，患猪皮肤病变和全身状况无明显的改善。
2结果
2.1临床观察
患猪在驱虫前头部、背部、腹部、腹股沟部被毛脱落，猪只痒感剧烈，在围墙和围栏等处摩擦，有的皮肤已擦破出血。使用本专利产品用药2～3天后瘙痒明显减轻，7天后瘙痒感完全消失，患部面积停止扩大蔓延，痂皮开始脱落，食欲逐渐增加，14天后患部长出新毛，至试验结束时，全身被毛变得通顺而有光泽。伊维菌素常规制剂组前7天与试验组效果基本一致，但当7天以后，猪轻微的瘙痒症状，有些猪皮肤出现丘斑。
2.2治疗效果
试验结果表明：伊维菌素在体凝胶制剂和常规注射液的28天治愈率均在75%以上，但是常规注射液在后期有复发现象，对照组治愈率为0。（下表）
表1两种药物的临床效果
3讨论与分析
伊维菌素注射给药生物利用度高，药量均匀，临床效果好。该病的治疗及防治虽然较为简单，但彻底根治较为麻烦，并且反复复发，长效制剂可以减少给药次数，减少用药动物的二次感染几率。本临床试验数据说明伊维菌素在体凝胶注射剂临床效果确切，一次用药后，至猪出栏前无需给药，是治疗、预防猪疥螨病的理想药物。
具体实施方式
一种伊维菌素在体凝胶注射剂，其特征在于：伊维菌素在体凝胶注射剂每100ml所需的原料组成如下：注射级伊维菌素5g～10g，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolicacid)，PLGA)10g～20g，卡伯姆-9411g～2g，吐温-800.1g～0.2g，有机溶剂85ml～90ml。所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
所述注射液的制备方法如下：
步骤1）、取20%的有机溶剂，加入伊维菌素搅拌使其溶解，作为I号溶
液备用，
步骤2）、另取余量的有机溶剂，加入处方量的PLGA，搅拌使其溶解，再
加入处方量的卡伯姆-941，搅拌溶解之后作为II溶液备用，
步骤3）、将I溶液和II溶液混合，加入处方量的吐温-80搅拌均匀，
步骤4）、采用0.22um过滤终端过滤，灌封，100℃灭菌30分钟。
所述有机溶剂分别为N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
所述操作均在室温环境下进行，整个制剂的制备过程中避免水分污染。
实施例1：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素5g
赋形剂：PLGA10g
卡波姆-9411g
吐温-800.1g
N-甲基吡咯烷酮90ml
该注射液的制备步骤如下：将处方量的伊维菌素加入20mlN-甲基吡咯烷酮
中，搅拌使溶解。--I液
取余量的N-甲基吡咯烷酮，分别加入PLGA和卡波姆-941，搅拌使溶解。--II液（备用）
将III液和II液混合，加入处方量的吐温-80，搅拌均匀。
0.22um过滤终端过滤，测得pH为8.5。灌封。100℃灭菌30分钟。
实施例2：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素5g
赋形剂：PLGA10g
卡波姆-9411g
吐温-800.2g
N-甲基吡咯烷酮85ml
制备方法同实施例1。
实施例3：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素5g
赋形剂：PLGA10g
卡波姆-9412g
吐温-800.1g
N-甲基吡咯烷酮85ml
制备方法同实施例1。
实施例4：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素5g
赋形剂：PLGA20g
卡波姆-9411g
吐温-800.1g
N-甲基吡咯烷酮85ml
制备方法同实施例1。
实施例5：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素10g
赋形剂：PLGA10g
卡波姆-9411g
吐温-800.1g
N-甲基吡咯烷酮85ml
制备方法同实施例1。
实施例6：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素5g
赋形剂：PLGA20g
卡波姆-9412g
吐温-800.2g
N-甲基吡咯烷酮90ml
制备方法同实施例1。
实施例7：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素10g
赋形剂：PLGA10g
卡波姆-9412g
吐温-800.2g
N-甲基吡咯烷酮90ml
制备方法同实施例1。
实施例8：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素10g
赋形剂：PLGA20g
卡波姆-9411g
吐温-800.2g
N-甲基吡咯烷酮90ml
制备方法同实施例1。
实施例9：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素10g
赋形剂：PLGA20g
卡波姆-9412g
吐温-800.1g
N-甲基吡咯烷酮90ml
制备方法同实施例1。
实施例10：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素10g
赋形剂：PLGA20g
卡波姆-9412g
吐温-800.2g
N-甲基吡咯烷酮85ml
制备方法同实施例1。
实施例11：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素5g
赋形剂：PLGA20g
卡波姆-9411g
吐温-800.2g
N-甲基吡咯烷酮85ml
制备方法同实施例1。
实施例12：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素105g
赋形剂：PLGA10g
卡波姆-9412g
吐温-800.1g
N,N-二甲基甲酰胺90ml
制备方法同实施例1。
实施例13：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素8g
赋形剂：PLGA15g
卡波姆-9411.5g
吐温-800.15g
N,N-二甲基甲酰胺88ml
制备方法同实施例1。
实施例14：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素9g
赋形剂：PLGA18g
卡波姆-9411.2g
吐温-800.12g
N,N-二甲基甲酰胺86ml
制备方法同实施例1。
实施例15：一种伊维菌素在体凝胶注射剂其原辅料成分如下：
活性成分：伊维菌素6g
赋形剂：PLGA12g
卡波姆-9411.6g
吐温-800.18g
N,N-二甲基甲酰胺89ml
制备方法同实施例1。
Claims (2)
1.一种伊维菌素在体凝胶注射剂，其特征在于：伊维菌素在体凝胶注射剂每100ml所需的原料组成如下：注射级伊维菌素5g～10g，聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly(lactic-co-glycolicacid)，PLGA）10g～20g，卡伯姆-9411g～2g，吐温-800.1～0.2g，有机溶剂85ml～90ml；所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
2.一种如权利要求1所述的伊维菌素在体凝胶注射剂的制备方法，其特征在于：所述注射液的制备方法如下：
步骤1）、取20%的有机溶剂，加入伊维菌素搅拌使其溶解，作为I号溶液备用，
步骤2）、另取余量的有机溶剂，加入处方量的PLGA，搅拌使其溶解，再加入处方量的卡伯姆-941，搅拌溶解之后作为II溶液备用，
步骤3）、将I溶液和II溶液混合，加入处方量的吐温-80搅拌均匀，
步骤4）、采用0.22μm过滤终端过滤，灌封，100℃灭菌30分钟；
所述有机溶剂分别为N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺中的一种；所述操作均在室温环境下进行，整个制剂的制备过程中避免水分污染。
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