JPH07309761A - デュオカルマイシン誘導体の安定化法 - Google Patents
デュオカルマイシン誘導体の安定化法Info
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Abstract
該方法により安定化されたデュオカルマイシン誘導体を
含有してなる凍結乾燥製剤を提供する。 【構成】 一般式(I) (式中、Rは低級アルキル、アリルまたはベンジルを表
し、Xは塩素原子または臭素原子を表す)で表されるデ
ュオカルマイシン誘導体を含有する溶液に糖類、電解
質、水溶性高分子、多価アルコール及び界面活性剤から
選ばれる少なくとも1種を存在させることを特徴とする
デュオカルマイシン誘導体の安定化法。
Description
導体の安定化法及び製剤に関する。
を示すことが知られている(特開平3−128379号
公報)。また、化合物Aは、臭化水素酸塩にすることに
より安定化されることが知られている(特開平5−97
853号公報)。
導体は、水溶液中で分解しやすく、医薬品としての長期
保存安定性は必ずしも十分とは言えない。デュオカルマ
イシン誘導体を含有する長期保存可能な安定な製剤が望
まれている。
ベンジルを表し、Xは塩素原子または臭素原子を表す)
で表されるデュオカルマイシン誘導体を含有する溶液に
糖類、電解質、水溶性高分子、多価アルコール及び界面
活性剤から選ばれる少なくとも1種を存在させることを
特徴とするデュオカルマイシン誘導体の安定化法に関す
る。該安定化法は、好ましくは、一般式(I)で表され
るデュオカルマイシン誘導体及び糖類を含有する溶液を
凍結乾燥すること、より好ましくは、さらに電解質、水
溶性高分子、多価アルコール及び界面活性剤から選ばれ
る少なくとも1種を存在させた溶液を凍結乾燥すること
に関する。さらに、本発明により、上記方法により安定
化されたデュオカルマイシン誘導体を含有してなる凍結
乾燥製剤を提供することができる。
ルは、直鎖または分枝状の炭素数1〜6のアルキル、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どを意味する。一般式(I)で表されるデュオカルマイ
シン誘導体は、特開平3−128379号公報記載の方
法またはそれに準じて製造することができる。
導体の代表的具体例を第1表に示す。
一般式(I)で表されるデュオカルマイシン誘導体及び
糖類、電解質、水溶性高分子、多価アルコール及び界面
活性剤から選ばれる少なくとも1種を、好ましくは酸
性、特に好ましくはpH5以下に調整した溶液に溶解
し、メンブランフィルターによる無菌濾過を行い、これ
を凍結乾燥する。
ス、デキストランなど、好ましくは乳糖が用いられる。
糖類の濃度は、0.005〜1000mg/ml、好ま
しくは1〜500mg/mlである。電解質としては、
医薬品として許容され、溶液中のイオン強度を高めるも
のであればいずれでもよく、例えば、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、炭酸、ケイ酸、リン酸、ホウ
酸などの無機酸、クエン酸、酢酸などの有機酸、あるい
はそれらのナトリウム塩やカリウム塩などがあげられ
る。電解質の濃度は、0.001〜500mg/ml、
好ましくは0.01〜100mg/mlである。水溶性
高分子としては、1〜1000mg/ml、好ましくは
10〜500mg/mlのポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキ
シビニルポリマーなどが、多価アルコールとしては、1
0〜1000mg/ml、好ましくは100〜500m
g/mlのグリセリン、プロピレングリコールなどが、
界面活性剤としては、0.01〜5000mg/ml、
好ましくは0.1〜500mg/mlのツイーン、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油などがあげられる。凍結乾
燥に供するデュオカルマイシン誘導体の濃度は、0.0
01〜1000mg/ml、好ましくは0.1〜10m
g/mlである。凍結乾燥は、例えば、−50℃で5時
間(予備凍結)、−30゜C,0.05mbarで30
時間、0℃,0.05mbarで15時間(1次乾
燥)、次いで25℃,0.05mbarで15時間(2
次乾燥)乾燥することにより行われる。
凍結乾燥製剤は、凍結乾燥終了後、ゴム栓及びアルミキ
ャップで密封することにより得ることができる。なお、
この凍結乾燥製剤を使用する場合には、安定化剤とし
て、電解質、水溶性高分子、多価アルコール及び界面活
性剤から選ばれる少なくとも1種を存在させた溶液を再
溶解液として用いることができる。
て、医薬品として許容される抗酸化剤、防腐剤、緩衝
剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤、等張化剤、保存
剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢
剤、着色剤、芳香剤、矯味剤、剤皮、懸濁化剤、乳化
剤、塑性剤、界面活性剤などを含ませることが可能であ
る。例えば、アスコルビン酸、ビタミンE、ブチルヒド
ロキシトルエン、ベンジルヒドロキシトルエンなどの抗
酸化剤、パラベン類、クロロブタノールなどの防腐剤、
リン酸、クエン酸などの緩衝剤、ベンジルアルコール、
リドカインなどの無痛化剤、結晶セルロース、ヒドロキ
シプロピルスターチ、でん粉、コーンスターチなどの賦
形剤、プルラン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセル
ロース、クロスカルメロースナトリウムA型などの崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などの
滑沢剤などがあげられる。
剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口剤、坐剤などの剤型
にも適用できる。本発明の製剤を例えば抗腫瘍剤として
用いる場合、その投与量及び投与回数は、患者の年齢、
体重、症状などの要因により異なるが、例えば、注射剤
として用いる場合、通常、0.0001〜10mg/k
gで、1日1回(単回投与または連日投与)または週に
1〜3回、3週間に1回などの間欠投与が適当である。
例を示す。
に化合物A・臭化水素酸塩100mg及び乳糖5000
mgを添加溶解した。この溶液を2mlずつ15mlガ
ラスバイアルに分注した後、凍結乾燥を行った。凍結乾
燥終了後、窒素気流下常圧に戻し、ゴム栓とアルミキャ
ップにより密栓し、化合物A凍結乾燥製剤を製造した。
に化合物A・臭化水素酸塩100mg、乳糖5000m
g及び臭化ナトリウム100mgを添加溶解した。この
溶液を2mlずつ15mlガラスバイアルに分注した
後、凍結乾燥を行った。凍結乾燥終了後、窒素気流下常
圧に戻し、ゴム栓とアルミキャップにより密栓し、化合
物A凍結乾燥製剤を製造した。
に化合物A・臭化水素酸塩100mg、乳糖5000m
g、臭化ナトリウム100mg及びツイーン80,50
0mgを添加溶解した。この溶液を2mlずつ15ml
ガラスバイアルに分注した後、凍結乾燥を行った。凍結
乾燥終了後、窒素気流下常圧に戻し、ゴム栓とアルミキ
ャップにより密栓し、化合物A凍結乾燥製剤を製造し
た。
に化合物A・臭化水素酸塩100mgを添加溶解した。
この溶液を2mlずつ15mlガラスバイアルに分注し
た後、凍結乾燥を行った。凍結乾燥終了後、窒素気流下
常圧に戻し、ゴム栓とアルミキャップにより密栓し、化
合物A凍結乾燥製剤を製造した。
加溶解した(対照液)。クエン酸0.5mgを注射用水
10mlに溶解し、これに化合物A・臭化水素酸塩1m
gを添加溶解し、さらに、臭化ナトリウム1mgまたは
臭化ナトリウム1mgとツイーン80,5mgを添加溶
解した(それぞれ試験液1及び試験液2とする)。各溶
液のpHは3.6であった。対照液及び各試験液を15
mlガラスバイアルに分注し、25℃の恒温槽に保存
し、経時的に1mlずつサンプリングした。化合物A残
存量の分析は高速液体クロマトグラフィーにより行っ
た。
m 移動相:0.05M pH5.9 リン酸緩衝液/アセ
トニトリル(48容量部/52容量部) 流速:1.0ml/分 検出波長:330nm 結果を第2表に示す。
Aは水溶液中で経時的に分解する。これに対して、臭化
ナトリウムあるいはツイーン80を添加することによ
り、水溶液中での安定性が改善された(試験液1及び試
験液2)。このことから、臭化ナトリウムあるいはツイ
ーン80を添加することにより、凍結乾燥製剤の製造
時、あるいは再溶解から人体へ投与されるまでの化合物
Aの安定性が向上し、分解物を体内へ投与する危険性が
軽減されることは明らかである。
合物A・臭化水素酸塩1mgを添加溶解し、さらに、プ
ロピレングリコール1gまたはポリエチレングリコール
400,1gを添加溶解した(それぞれ試験液3及び試
験液4とする)。各溶液のpHは3.0であった。各試
験液を15mlガラスバイアルに分注し、40℃の恒温
槽に保存し、経時的に1mlずつサンプリングした。化
合物A残存量の分析は高速液体クロマトグラフィーによ
り行った。
m 移動相:0.05M pH5.9 リン酸緩衝液/アセ
トニトリル(48容量部/52容量部) 流速:1.0ml/分 検出波長:330nm 結果を第3表に示す。
に30日間保存した。化合物A残存量の分析は高速液体
クロマトグラフィーにより行った。結果を第4表に示
す。
より化合物A凍結乾燥製剤の安定性が向上し、長期保存
可能な安定な製剤が得られた。
体の安定化法、及び該方法により安定化されたデュオカ
ルマイシン誘導体を含有してなる凍結乾燥製剤が提供さ
れる。
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 (式中、Rは低級アルキル、アリルまたはベンジルを表
し、Xは塩素原子または臭素原子を表す)で表されるデ
ュオカルマイシン誘導体を含有する溶液に糖類、電解
質、水溶性高分子、多価アルコール及び界面活性剤から
選ばれる少なくとも1種を存在させることを特徴とする
デュオカルマイシン誘導体の安定化法。 - 【請求項2】 デュオカルマイシン誘導体及び糖類を含
有する溶液を凍結乾燥することからなる請求項1記載の
デュオカルマイシン誘導体の安定化法。 - 【請求項3】 デュオカルマイシン誘導体及び糖類を含
有する溶液に電解質、水溶性高分子、多価アルコール及
び界面活性剤から選ばれる少なくとも1種を存在させた
溶液を凍結乾燥することからなる請求項2記載のデュオ
カルマイシン誘導体の安定化法。 - 【請求項4】 請求項1記載のデュオカルマイシン誘導
体と糖類、電解質、水溶性高分子、多価アルコール及び
界面活性剤から選ばれる少なくとも1種とを含有する溶
液を凍結乾燥して得られるデュオカルマイシン誘導体の
凍結乾燥製剤。 - 【請求項5】 デュオカルマイシン誘導体及び糖類を含
有する溶液を凍結乾燥して得られる請求項4記載の凍結
乾燥製剤。 - 【請求項6】 デュオカルマイシン誘導体及び糖類を含
有する溶液に電解質、水溶性高分子、多価アルコール及
び界面活性剤から選ばれる少なくとも1種を存在させた
溶液を凍結乾燥して得られる請求項5記載の凍結乾燥製
剤。
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