JPH0669954B2 - 抗腫瘍組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍剤として有用な
２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物の
安定かつ溶解性が改善された組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭６３−２５８８１８号公報および
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー第３１
巻１０６４〜１０６６頁（１９８８年）には、２’−デ
オキシ−２’−メチリデンシチジン塩酸塩が各種腫瘍細
胞株に対して、すぐれた抗腫瘍効果を示すことが記載さ
れている。また、最近、固形腫瘍にも著効を示すことが
明らかとなってきた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】この２’−デオキシ−
２’−メチリデンシチジン塩酸塩は、水溶液中では不安
定であり、経時的に着色し、分解してしまい、特に液状
製剤として用いることは困難である。そこで、水和物化
合物が水溶液中で安定であることを見い出したが、この
化合物の水および各種緩衝液に対する溶解度は１．２〜
１．７％に過ぎず、塩酸塩化合物に対して著しく低い。
これに関し、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジ
ン２水和物に有機酸を配合させた組成物を検討したが、
溶解性は改善されたものの不安定であることが判明し
た。

【０００４】本発明は抗腫瘍剤として有用な２’−デオ
キシ−２’−メチリデンシチジン２水和物の安定かつ溶
解性が改善された組成物を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に鋭意研究したところ、糖類を配合し、しかも溶解液と
して有機酸水溶液を用いることにより安定かつ溶解性が
高まった２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２
水和物組成物が得られることを見い出し、本発明を完成
するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は、２’−デオキシ−
２’−メチリデンシチジン２水和物と糖類を含有する抗
腫瘍組成物に関する。より詳細には、本発明は（１）
２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物お
よび糖類を含有する水溶液を凍結乾燥して得られること
を特徴とする抗腫瘍組成物および（２）２’−デオキシ
−２’−メチリデンシチジン２水和物および糖類を共粉
砕して得られることを特徴とする抗腫瘍組成物に関す
る。

【０００７】２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジ
ン２水和物（融点１０７〜１１０℃）の溶解速度を改善
し、水溶液中での安定性を向上させるために用いられる
糖類としては、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、乳糖、果糖、白糖などの単糖または二糖類が
あげられ、使用量としては、２’−デオキシ−２’−メ
チリデンシチジン２水和物に対し、０．５〜３重量倍の
範囲が好ましい。

【０００８】本発明組成物を得るためには、２’−デオ
キシ−２’−メチリデンシチジン２水和物と糖類とを溶
解して得た水溶液を凍結乾燥するか、２’−デオキシ−
２’−メチリデンシチジン２水和物と糖類を共粉砕す
る。このうち凍結乾燥組成物を得る場合には、２’−デ
オキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物と糖類とを
溶解して得た水溶液を無菌濾過後、バイアル瓶に充填
し、真空凍結乾燥し、窒素置換後、ゴム栓封栓し、アル
ミシールを施す。一方、共粉砕組成物を得る場合には、
２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物と
糖類を乳鉢またはハンマーミルを用いて共粉砕する。共
粉砕時の条件や粉砕の程度は通常のものであり、特に限
定されるものではない。

【０００９】このようにして得た凍結乾燥組成物または
共粉砕組成物は、室温でもこのまま長期間保存でき、用
時には、乳酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸な
どから選ばれる１種または２種以上の有機酸の水溶液
（０．１〜２０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．５〜１０Ｗ／
Ｖ％）を溶解液に用いるとよい。これら有機酸水溶液
は、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和
物に対し１０倍量から５０倍量用いる。なお、溶解液に
は、必要に応じて製薬上許容されうる溶剤（プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール４００等）、溶解
補助剤（エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
６０等）、緩衝剤（乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム等）、保存剤 パラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸プロピル等）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナ
トリウム等）等を加えることができる。

【００１０】本発明により、長期間保存しても安定な固
体状の抗腫瘍組成物が得られ、この組成物は溶解が速
く、２０ｍｇ／ｍｌ以上、好ましくは５０ｍｇ／ｍｌ以
上の濃度で２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン
２水和物を含有した液状製剤を調製することができ、し
かも得られた液状製剤は室温で保存可能である。

【００１１】

【実施例】以下、実施例および実験例により本発明を詳
細に説明するが、本発明の範囲はこれらにより何ら限定
されるものではない。

【００１２】実施例１ 滅菌した注射用蒸留水２リットルに２’−デオキシ−
２’−メチリデンシチジン２水和物４０グラムおよひ４
０グラムのＤ−マンニトールを加えて溶解させる。この
溶液を無菌濾過後、１２．５ｍｌ取り、２０ｍｌ容バイ
アル瓶に充填し、−３５℃で凍結後、−２０℃で真空凍
結乾燥して得た試料を窒素で置換してゴム栓封栓し、ア
ルミシールを施し、溶解が速い２’−デオキシ−２’−
メチリデンシチジン２水和物の凍結乾燥製剤を得る。

【００１３】実施例２ 滅菌した注射用蒸留水２リットルに２’−デオキシ−
２’−メチリデンシチジン２水和物４０グラムおよび４
０グラムのブドウ糖を加えて溶解させる。この溶液を無
菌濾過後、１２．５ｍｌ取り、２０ｍｌ容バイアル瓶に
充填し、−３５℃で凍結後、−２０℃で真空凍結乾燥し
て得た試料を窒素で置換してゴム栓封栓し、アルミシー
ルを施し、溶解が速い２’−デオキシ−２’−メチリデ
ンシチジン２水和物の凍結乾燥製剤を得る。

【００１４】実施例３ 無菌的に製造した２’−デオキシ−２’−メチリデンシ
チジン２水和物２０グラムおよび２０グラムのＤ−ソル
ビトールをハンマーミルにて共粉砕した後、その５００
ｍｇを秤取し、アンプルに充填後、熔封して製品とす
る。

【００１５】実施例４ 無菌的に製造した２’−デオキシ−２’−メチリデンシ
チジン２水和物２０グラムおよび２０グラムの乳糖をハ
ンマーミルにて共粉砕した後、その５００ｍｇを秤取
し、アンプルに充填後、熔封して製品とする。

【００１６】実施例５ 無菌的に製造した２’−デオキシ−２’−メチリデンシ
チジン２水和物２０グラムおよび２０グラムの果糖をハ
ンマーミルにて共粉砕した後、その５００ｍｇを秤取
し、アンプルに充填後、熔封して製品とする。

【００１７】実施例６ 無菌的に製造した２’−デオキシ−２’−メチリデンシ
チジン２水和物２０グラムおよび２０グラムの白糖をハ
ンマーミルにて共粉砕した後、その５００ｍｇを秤取
し、アンプルに充填後、熔封して製品とする。

【００１８】実施例７ バイアル瓶あるいはアンプルに充填した、実施例１〜６
の２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物
の製剤５００ｍｇに１Ｗ／Ｖ％の乳酸水溶液１０ｍｌを
加えて、溶解させて、２’−デオキシ−２’−メチリデ
ンシチジン２水和物の注射液を得た。同様にして、３Ｗ
／Ｖ％のクエン酸水溶液、５Ｗ／Ｖ％のマレイン酸水溶
液、６Ｗ／Ｖ％の酒石酸水溶液、１０Ｗ／Ｖ％の酢酸水
溶液を用いて、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチ
ジン２水和物の注射液を得た。

【００１９】

【発明の効果】以下の実験例により、本発明の作用・効
果を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

【００２０】実験例１ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物１
重量部と０．５〜３重量部のブドウ糖、Ｄ−ソルビトー
ルまたはＤ−マンニトールを乳鉢にて粉砕し、これ
（２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物
１２５ｍｇ相当量）に、１Ｗ／Ｖ％乳酸水溶液５ｍｌを
加え、振り混ぜ、溶解するまでの時間を測定したとこ
ろ、糖類を配合していない場合、溶解するのに２分を要
したが、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトールおよびＤ−マンニ
トールと共粉砕した組成物は、０．７５分に短縮され
た。なお、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン
２水和物に対する糖類の重量比の影響は認められなかっ
た。

【００２１】実験例２ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物１
重量部と０．５〜２重量部のＤ−マンニトールを凍結乾
燥し、またはハンマーミルにより共粉砕し、これ（２’
−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物１２５
ｍｇ相当量）に、１Ｗ／Ｖ％乳酸水溶液５ｍｌを加え、
振り混ぜ、溶解するまでの時間を測定した。なお、上記
と同一の成分を３０号ふるいにて篩過混合した物理的混
合物、およびＤ−マンニトールを添加せずしかも凍結乾
燥または共粉砕のいずれの処理も行っていない試料につ
いても同様の試験を行った。結果を第１表に示す。

【００２２】

【表１】

【００２３】実験例１、２の結果から明らかなように、
物理的混合物および無添加・無処理の試料に比べ、糖類
と凍結乾燥あるいは共粉砕することにより顕著に溶解が
速くなった。特に、２’−デオキシ−２’−メチリデン
シチジン２水和物に対して、等重量以上のＤ−マンニト
ールを加え凍結乾燥することにより、溶解時間が０．５
分にまで短縮された。

【００２４】実験例３ ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物２
５０ｍｇにＤ−マンニトール２５０ｍｇを加え凍結乾燥
して得た製剤に、１Ｗ／Ｖ％乳酸水溶液５ｍｌまたは１
Ｗ／Ｖ％クエン酸水溶液５ｍｌを加え、振り混ぜ、溶解
するまでの時間を測定したところ、いずれも０．５分で
溶解した。

【００２５】実験例４ ２’−デオキシ２’−メチリデンシチジン２水和物とＤ
−マンニトールの重量比１：２の共粉砕組成物を室温、
４０℃および６０℃で保存し、経時的に外観を観察し、
ＴＬＣにて確認し、および含量をＨＰＬＣ法（２７０ｎ
ｍにて検出）にて測定した。結果を第２表に示す。

【００２６】

【表２】

【００２７】以上の結果から明らかなように、２’−デ
オキシ−２’−メチリデンシチジン２水和物とＤ−マン
ニトールの共粉砕組成物が、室温保存で長期間安定であ
ることを推定できた。

【００２８】実験例５ ２’−デオキシ２’−メチリデンシチジン２水和物２５
０ｍｇとＤ−マンニトール５００ｍｇの共粉砕組成物
に、１Ｗ／Ｖ％乳酸水溶液１０ｍｌあるいは１Ｗ／Ｖ％
クエン酸水溶液１０ｍｌを加え、溶解した後、室温に保
存し、経時的に外観を観察し、ＴＬＣにて確認し、およ
び含量をＨＰＬＣ法（２７０ｎｍにて検出）にて測定し
た。結果を第３表に示す。

【００２９】

【表３】

【００３０】以上の結果から明らかなように、溶解後、
室温で４時間は安定であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｈ 19/06

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチ
   ジン２水和物および糖類を含有することを特徴とする抗
   腫瘍組成物。
2. 【請求項２】 ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチ
   ジン２水和物および糖類を含有する水溶液を凍結乾燥し
   て得られることを特徴とする抗腫瘍組成物。
3. 【請求項３】 ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチ
   ジン２水和物および糖類を共粉砕して得られることを特
   徴とする抗腫瘍組成物。
4. 【請求項４】 糖類が単糖または二糖類である請求項
   １、２または３の抗腫瘍組成物。
5. 【請求項５】 糖類がブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ
   −マンニトール、乳糖、果糖または白糖である請求項４
   の抗腫瘍組成物。
6. 【請求項６】 ２’−デオキシ−２’−メチリデンシチ
   ジン２水和物に対し、糖類を０．５〜３重量倍用いるこ
   とを特徴とする請求項１、２、３、４または５の抗腫瘍
   組成物。
7. 【請求項７】 有機酸水溶液を溶解液として用いること
   を特徴とする請求項１、２、３、４、５または６の抗腫
   瘍組成物。