JPH10194974A - 凍結乾燥製剤およびその製造法 - Google Patents
凍結乾燥製剤およびその製造法Info
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- JPH10194974A JPH10194974A JP9004802A JP480297A JPH10194974A JP H10194974 A JPH10194974 A JP H10194974A JP 9004802 A JP9004802 A JP 9004802A JP 480297 A JP480297 A JP 480297A JP H10194974 A JPH10194974 A JP H10194974A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】下記式
【化１】
で代表される白金（ＩＩ）錯体を主成分とする凍結乾燥
製剤に関する。 【効果】本発明の凍結乾燥製剤は、保存安定性が良好で
あり、さらに注射用水に対する溶解性が迅速であり、医
療の場における製剤の投与時の取扱が容易となる。ま
た、冷蔵、冷凍等の特殊な保存を必要としない特徴を有
する。
製剤に関する。 【効果】本発明の凍結乾燥製剤は、保存安定性が良好で
あり、さらに注射用水に対する溶解性が迅速であり、医
療の場における製剤の投与時の取扱が容易となる。ま
た、冷蔵、冷凍等の特殊な保存を必要としない特徴を有
する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、白金（ＩＩ）錯体
を主成分とする凍結乾燥製剤に関する。
を主成分とする凍結乾燥製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】白金系悪性腫瘍治療剤として、シスプラ
チン、カルボプラチン等の化合物が知られているが、こ
れらの化合物は、腎性毒性あるいは骨髄毒性などの副作
用を有する。これらは、水、生理食塩水、糖類溶液およ
び／または凍結乾燥粉末として医療の場に供給されてお
り、希釈剤で希釈した後、静脈注射で投与される。しか
し、希釈するにあたり、水への溶解度、溶解性が低いた
め、大量の希釈剤を必要とすること、再構成中のはねか
えり現象等の問題が生ずることが知られている（特開平
７−５３３６８ ２頁）。
チン、カルボプラチン等の化合物が知られているが、こ
れらの化合物は、腎性毒性あるいは骨髄毒性などの副作
用を有する。これらは、水、生理食塩水、糖類溶液およ
び／または凍結乾燥粉末として医療の場に供給されてお
り、希釈剤で希釈した後、静脈注射で投与される。しか
し、希釈するにあたり、水への溶解度、溶解性が低いた
め、大量の希釈剤を必要とすること、再構成中のはねか
えり現象等の問題が生ずることが知られている（特開平
７−５３３６８ ２頁）。
【０００３】本発明の主成分である、一般式（Ｉ）
【化２】 （ここでＲ1は炭素数１〜３の低級炭化水素基、Ｒ2、Ｒ
3は水素原子または炭素数１〜３の低級炭化水素基を示
し、１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体配置は、シ
ス，トランス−ｌ−もしくはトランス−ｄ−を示す。）
で表される白金（ＩＩ）錯体は、シスプラチン、カルボ
プラチン等と同様悪性腫瘍の治療に有効であるが、副作
用の軽減が期待できる化合物であり（ＣｈｅｍＬｅｔｔ
５２９〜５３２（１９９３））、その原末は淡黄ない
し白色の結晶性粉末である。この白金（ＩＩ）錯体は、
従来、水溶液または結晶性原末の粉末充填製剤として供
することが可能であった。
3は水素原子または炭素数１〜３の低級炭化水素基を示
し、１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体配置は、シ
ス，トランス−ｌ−もしくはトランス−ｄ−を示す。）
で表される白金（ＩＩ）錯体は、シスプラチン、カルボ
プラチン等と同様悪性腫瘍の治療に有効であるが、副作
用の軽減が期待できる化合物であり（ＣｈｅｍＬｅｔｔ
５２９〜５３２（１９９３））、その原末は淡黄ない
し白色の結晶性粉末である。この白金（ＩＩ）錯体は、
従来、水溶液または結晶性原末の粉末充填製剤として供
することが可能であった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の水溶液
製剤では、注射として投与する場合、医療の場での取扱
が容易であるが、長期保存に対し物理的、化学的安定性
が十分でなかった。また、粉末充填製剤は長期保存安定
性には優れるが、投与時の溶解、再構成において迅速な
溶解性が十分でなく、振とう、攪拌等の操作を必要とす
るため取扱上の注意が必要であった。
製剤では、注射として投与する場合、医療の場での取扱
が容易であるが、長期保存に対し物理的、化学的安定性
が十分でなかった。また、粉末充填製剤は長期保存安定
性には優れるが、投与時の溶解、再構成において迅速な
溶解性が十分でなく、振とう、攪拌等の操作を必要とす
るため取扱上の注意が必要であった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく検討を行い、本発明に至った。すなわち、
本発明は、下記一般式（Ｉ）
を解決すべく検討を行い、本発明に至った。すなわち、
本発明は、下記一般式（Ｉ）
【化３】 （ここでＲ1は炭素数１〜３の低級炭化水素基、Ｒ2、Ｒ
3は水素原子または炭素数１〜３の低級炭化水素基を示
し、１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体配置は、シ
ス，トランス−ｌ−もしくはトランス−ｄ−を示す。）
で表される白金（ＩＩ）錯体を主成分とする凍結乾燥製
剤およびその製造法に関する。
3は水素原子または炭素数１〜３の低級炭化水素基を示
し、１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体配置は、シ
ス，トランス−ｌ−もしくはトランス−ｄ−を示す。）
で表される白金（ＩＩ）錯体を主成分とする凍結乾燥製
剤およびその製造法に関する。
【０００６】
【本発明の実施の形態】本発明の凍結乾燥製剤は、主成
分として、一般式（Ｉ）
分として、一般式（Ｉ）
【化４】 （Ｒ1は炭素数１〜３の低級炭化水素基、Ｒ2、Ｒ3は水
素原子または炭素数１〜３の低級炭化水素基を示し、
１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体配置は、シス，
トランス−ｌ−もしくはトランス−ｄ−を示す。）で表
される白金（ＩＩ）錯体である。この低級炭化水素基
は、アルキル基、アルケニル基が好ましく、具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、ビニル、イソプロピ
ル、アリル、イソプロペニル基などを示す。
素原子または炭素数１〜３の低級炭化水素基を示し、
１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体配置は、シス，
トランス−ｌ−もしくはトランス−ｄ−を示す。）で表
される白金（ＩＩ）錯体である。この低級炭化水素基
は、アルキル基、アルケニル基が好ましく、具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、ビニル、イソプロピ
ル、アリル、イソプロペニル基などを示す。
【０００７】特に好ましくは、下記式
【化５】 で示される、［（５Ｓ）−３−アセチル−５−メチル−
２，４（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオナト−Ｏ3，Ｏ4］
［（１Ｒ，２Ｒ）−シクヘキサンシアミン−Ｎ，Ｎ’］
プラチナム（１＋）（５Ｓ）−３−アセチル−５−メチ
ル−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン エノレート
である（以下「化合物１」という。）。
２，４（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオナト−Ｏ3，Ｏ4］
［（１Ｒ，２Ｒ）−シクヘキサンシアミン−Ｎ，Ｎ’］
プラチナム（１＋）（５Ｓ）−３−アセチル−５−メチ
ル−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン エノレート
である（以下「化合物１」という。）。
【０００８】また、本発明においては、一般式（Ｉ）の
異性体および誘導体も主成分とすることが可能である。
誘導体とは、溶媒和物、錯体、水和物、幾何異性体およ
び下記一般式（ＩＩ）
異性体および誘導体も主成分とすることが可能である。
誘導体とは、溶媒和物、錯体、水和物、幾何異性体およ
び下記一般式（ＩＩ）
【化６】 （ここでＲ1は炭素数１〜３の低級炭化水素基、Ｒ2、Ｒ
3は水素原子または炭素数１〜３の低級炭化水素基を示
し、１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体配置は、シ
ス，トランス−ｌ−もしくはトランス−ｄ−を示す。Ｘ
-は、無機酸のアニオンまたは有機カルボン酸のアニオ
ンを示す。）で表されるアニオン部分の置換体あるいは
同類体を意味する。
3は水素原子または炭素数１〜３の低級炭化水素基を示
し、１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体配置は、シ
ス，トランス−ｌ−もしくはトランス−ｄ−を示す。Ｘ
-は、無機酸のアニオンまたは有機カルボン酸のアニオ
ンを示す。）で表されるアニオン部分の置換体あるいは
同類体を意味する。
【０００９】本発明で用いる主成分の白金（ＩＩ）錯体
は、米国特許第５３０２５８７号、国際公開９５−０２
８４０８号に記載された方法で製造が可能である。
は、米国特許第５３０２５８７号、国際公開９５−０２
８４０８号に記載された方法で製造が可能である。
【００１０】また、本発明で用いる主成分の白金（Ｉ
Ｉ）錯体の悪性腫瘍治療剤としての有用性は、米国特許
第５３０２５８７号、国際公開９５−０２８４０８号、
Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．５２９〜５３２（１９９３）に
おいて報告されており、本発明の凍結乾燥剤は悪性腫瘍
治療剤として使用することができる。但し、特にこれに
限定されるものではない。
Ｉ）錯体の悪性腫瘍治療剤としての有用性は、米国特許
第５３０２５８７号、国際公開９５−０２８４０８号、
Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．５２９〜５３２（１９９３）に
おいて報告されており、本発明の凍結乾燥剤は悪性腫瘍
治療剤として使用することができる。但し、特にこれに
限定されるものではない。
【００１１】本発明においては、主成分のみから構成す
ることができ、特に賦形剤等を必要としない。しかし、
必要に応じて、医薬上許容される賦形剤を配合すること
もできる。賦形剤の配合により、本発明の効果は影響さ
れない。賦形剤を配合する場合、配合量は、主成分の５
０％〜２００％重量部が好ましい。特に好ましくは、５
０〜１００％重量部である。賦形剤としては、例えば、
乳糖、マンニトール、グルコース、マルトース、デキス
トラン、セルロース誘導体などが挙げられる。
ることができ、特に賦形剤等を必要としない。しかし、
必要に応じて、医薬上許容される賦形剤を配合すること
もできる。賦形剤の配合により、本発明の効果は影響さ
れない。賦形剤を配合する場合、配合量は、主成分の５
０％〜２００％重量部が好ましい。特に好ましくは、５
０〜１００％重量部である。賦形剤としては、例えば、
乳糖、マンニトール、グルコース、マルトース、デキス
トラン、セルロース誘導体などが挙げられる。
【００１２】本発明の凍結乾燥製剤は、溶解液で溶解
し、静脈注射に適している。溶解液は、注射用水が好ま
しい。また、水とある種のポリアルキレングリコールお
よび／または糖溶液等で、主成分の白金（ＩＩ）錯体の
有効性、安定性に悪影響を及ぼさない医薬上許容される
ものの混合物により希釈して投与することができる。注
射が好ましい投与方法であるが、経口その他のルートも
用いることができる。
し、静脈注射に適している。溶解液は、注射用水が好ま
しい。また、水とある種のポリアルキレングリコールお
よび／または糖溶液等で、主成分の白金（ＩＩ）錯体の
有効性、安定性に悪影響を及ぼさない医薬上許容される
ものの混合物により希釈して投与することができる。注
射が好ましい投与方法であるが、経口その他のルートも
用いることができる。
【００１３】本発明の製造は、例えば以下の方法で製造
することが可能である。主成分の白金（ＩＩ）錯体を
水、低級アルコールおよびその混合物から成る溶解液
に、濃度０．５〜５（重量／容量）％になるように溶解
する。溶解液は、滅菌された水（注射用水）が好まし
い。また、主成分の濃度は、１〜４％が好ましい。この
時、必要に応じて賦形剤を添加することができる。
することが可能である。主成分の白金（ＩＩ）錯体を
水、低級アルコールおよびその混合物から成る溶解液
に、濃度０．５〜５（重量／容量）％になるように溶解
する。溶解液は、滅菌された水（注射用水）が好まし
い。また、主成分の濃度は、１〜４％が好ましい。この
時、必要に応じて賦形剤を添加することができる。
【００１４】次いで、該溶液を孔径０．２μｍのメンプ
ランフィルターを用いて除菌ろ過し、主成分の固形分換
算重量が５０〜５００ｍｇとなる容量を、バイアルなど
の容器に分注する。バイアルは、容量５〜１００ｍｌの
硬質ガラス製および医療用プラスチック製の使用が可能
である。
ランフィルターを用いて除菌ろ過し、主成分の固形分換
算重量が５０〜５００ｍｇとなる容量を、バイアルなど
の容器に分注する。バイアルは、容量５〜１００ｍｌの
硬質ガラス製および医療用プラスチック製の使用が可能
である。
【００１５】主成分溶液を分注したバイアルを、ゴム栓
を半打栓した状態で、凍結真空乾燥機に入れ、棚温を−
５０〜−３０℃まで急速冷却し、５〜１５時間凍結させ
る。好ましくは、棚温約−４０℃を１０時間以上維持す
る。次いで、棚温を２５℃に設定し、真空度約５〜１５
パスカルで溶解液を昇華させる。昇華がほぼ終了した
後、１．５パスカル以下の真空度で５〜２０時間乾燥さ
せる。約１．５パスカル以下での乾燥時間は、製品収率
の点から８時間以上が好ましい。２０時間を超える乾燥
は、経済性、作業性等を勘案し任意に設定できる。ま
た、１．５パスカル以下で一定時間処理した後、主成分
の白金（ＩＩ）錯体に悪影響を及ぼさない範囲で、棚温
を２５℃より高い温度で長時間の乾燥を行うことも可能
である。
を半打栓した状態で、凍結真空乾燥機に入れ、棚温を−
５０〜−３０℃まで急速冷却し、５〜１５時間凍結させ
る。好ましくは、棚温約−４０℃を１０時間以上維持す
る。次いで、棚温を２５℃に設定し、真空度約５〜１５
パスカルで溶解液を昇華させる。昇華がほぼ終了した
後、１．５パスカル以下の真空度で５〜２０時間乾燥さ
せる。約１．５パスカル以下での乾燥時間は、製品収率
の点から８時間以上が好ましい。２０時間を超える乾燥
は、経済性、作業性等を勘案し任意に設定できる。ま
た、１．５パスカル以下で一定時間処理した後、主成分
の白金（ＩＩ）錯体に悪影響を及ぼさない範囲で、棚温
を２５℃より高い温度で長時間の乾燥を行うことも可能
である。
【００１６】乾燥終了後、ゴム栓全打栓およびアルミキ
ャップでバイアルを密閉し、凍結乾燥製剤を得る。以上
のように、本発明の製造法の一つとして、急速に凍結す
ることと、５〜１５パスカルおよび１．５パスカルの２
段階の真空度で乾燥を行う方法がある。
ャップでバイアルを密閉し、凍結乾燥製剤を得る。以上
のように、本発明の製造法の一つとして、急速に凍結す
ることと、５〜１５パスカルおよび１．５パスカルの２
段階の真空度で乾燥を行う方法がある。
【００１７】次に、本発明の凍結乾燥製剤の特徴につい
て記載する。本発明における安定性とは、化学的および
物理的な安定性を意味する。温度のストレスによる経時
的分解により、主成分の残存量が減少し、製剤外観に顕
著な着色が見られるため、化学的安定性においては、残
存量が安定性の指標となる。高い温度でストレスを受け
た場合に見られるわずかな着色は、通常主成分の力価や
効能の重大な低下を示すものではない。しかし、顕著な
着色が見られる製剤の使用は、溶解時に濁り、沈殿が生
ずる可能性があるため好ましくない。また、物理的安定
性においては、経時的形状変化がその指標となり、安定
性が劣る場合、室温より高い温度において製剤内容物の
縮小等の変形が見られる。
て記載する。本発明における安定性とは、化学的および
物理的な安定性を意味する。温度のストレスによる経時
的分解により、主成分の残存量が減少し、製剤外観に顕
著な着色が見られるため、化学的安定性においては、残
存量が安定性の指標となる。高い温度でストレスを受け
た場合に見られるわずかな着色は、通常主成分の力価や
効能の重大な低下を示すものではない。しかし、顕著な
着色が見られる製剤の使用は、溶解時に濁り、沈殿が生
ずる可能性があるため好ましくない。また、物理的安定
性においては、経時的形状変化がその指標となり、安定
性が劣る場合、室温より高い温度において製剤内容物の
縮小等の変形が見られる。
【００１８】ここで、残存率は次の方法で定義される。
通常、５０〜５００ｍｇの主成分を含むバイアルを密閉
した状態で、室温〜６０℃の範囲から選ばれる温度雰囲
気下に保存する。一定温度で一定期間保存した後、主成
分濃度が０．５〜２％になるようにバイアルに水を加え
て全量を溶解する。主成分について、ＨＰＬＣ測定によ
り濃度を求め、保存開始時の濃度に対する残存率（％）
を次の式により算出する。
通常、５０〜５００ｍｇの主成分を含むバイアルを密閉
した状態で、室温〜６０℃の範囲から選ばれる温度雰囲
気下に保存する。一定温度で一定期間保存した後、主成
分濃度が０．５〜２％になるようにバイアルに水を加え
て全量を溶解する。主成分について、ＨＰＬＣ測定によ
り濃度を求め、保存開始時の濃度に対する残存率（％）
を次の式により算出する。
【００１９】
【数１】
【００２０】本発明の凍結乾燥製剤は、室温で少なくと
も２年保存した場合の残存率９５％以上が望ましい。ま
た、４０℃で６か月保存した場合においても、残存率９
５％以上が望ましい。特に、長期の安定性を確保するた
めには、６０℃で２か月保存した場合においても、９５
％以上の残存率を有し、内容物の変形を生じないことが
好ましい。
も２年保存した場合の残存率９５％以上が望ましい。ま
た、４０℃で６か月保存した場合においても、残存率９
５％以上が望ましい。特に、長期の安定性を確保するた
めには、６０℃で２か月保存した場合においても、９５
％以上の残存率を有し、内容物の変形を生じないことが
好ましい。
【００２１】本発明の凍結乾燥製剤の水分は、以下の方
法により定義される。通常、主成分５０〜５００ｍｇの
白金（ＩＩ）錯体を含むバイアルに、２−メトキシエタ
ノールを主成分の濃度が１〜１０％になるように加え
る。該溶解液全量を注射シリンジ等で回収し、カールフ
ィッシャー法（電量滴定法）により水分定量を行い、水
分量（ＷH）μｇを得る。必要に応じて、１バイアルに
ついて１〜５回同じ操作を繰り返し、水分量（ＷH）の
和をとることも可能である。それぞれの定量において
は、２−メトキシエタノールについてブランク測定を行
い（ＷB）、水分量（ＷH）を補正し、下記の式により算
出する。カールフィッシャー水分滴定装置は、平沼微量
水分測定装置ＡＱ−７（平沼産業株式会社）等を使用す
る。測定溶媒は、ケトン類分析用を使用する。
法により定義される。通常、主成分５０〜５００ｍｇの
白金（ＩＩ）錯体を含むバイアルに、２−メトキシエタ
ノールを主成分の濃度が１〜１０％になるように加え
る。該溶解液全量を注射シリンジ等で回収し、カールフ
ィッシャー法（電量滴定法）により水分定量を行い、水
分量（ＷH）μｇを得る。必要に応じて、１バイアルに
ついて１〜５回同じ操作を繰り返し、水分量（ＷH）の
和をとることも可能である。それぞれの定量において
は、２−メトキシエタノールについてブランク測定を行
い（ＷB）、水分量（ＷH）を補正し、下記の式により算
出する。カールフィッシャー水分滴定装置は、平沼微量
水分測定装置ＡＱ−７（平沼産業株式会社）等を使用す
る。測定溶媒は、ケトン類分析用を使用する。
【００２２】
【数２】
【００２３】本発明による凍結乾燥製剤は、主成分であ
る白金（ＩＩ）錯体の長期保存安定性を確保することが
できる。製剤中の白金（ＩＩ）錯体の安定性は、錯体が
有する水分により影響を受け、４０℃以上の室温より高
い温度条件下では、その安定性が損なわれ、かつ加速さ
れる。
る白金（ＩＩ）錯体の長期保存安定性を確保することが
できる。製剤中の白金（ＩＩ）錯体の安定性は、錯体が
有する水分により影響を受け、４０℃以上の室温より高
い温度条件下では、その安定性が損なわれ、かつ加速さ
れる。
【００２４】本発明においては、凍結乾燥製剤１バイア
ル中の白金（ＩＩ）錯体の内容量に対し２．５重量％以
下の水分が好ましい。さらに、室温の季節変動を考慮
し、より長期の安定性を得るためには１重量％以下であ
ることが好ましい。
ル中の白金（ＩＩ）錯体の内容量に対し２．５重量％以
下の水分が好ましい。さらに、室温の季節変動を考慮
し、より長期の安定性を得るためには１重量％以下であ
ることが好ましい。
【００２５】本発明の凍結乾燥製剤の溶解性は、以下の
方法で定義される。通常、内容量５０〜５００ｍｇのバ
イアルに、注射用水の１０ｍｌを注射筒あるいはホール
ピペット等を用いて静かに加える。静置した状態で、注
射用水添加直後からバイアル内容物が完全に溶解するま
での時間を計測する。
方法で定義される。通常、内容量５０〜５００ｍｇのバ
イアルに、注射用水の１０ｍｌを注射筒あるいはホール
ピペット等を用いて静かに加える。静置した状態で、注
射用水添加直後からバイアル内容物が完全に溶解するま
での時間を計測する。
【００２６】凍結乾燥製剤を注射用水等の溶解液により
溶解し、再構成することは、注射による投与においては
必須である。医療の場において、この製剤を治療に用い
るにあたり、溶解液注入後迅速に溶解することが望まし
く、３０秒以内に溶解するのが好ましい。製剤の迅速な
溶解性あるいは易溶解性は、効力の保証および安全性を
提供する。本発明の凍結乾燥製剤は、溶解、再構成が、
迅速かつ容易であるために、溶解液添加時の手によるバ
イアルの浸とう、攪拌が不十分であることに由来する、
主成分の白金（ＩＩ）錯体の未溶解結晶を含む溶液を、
静脈内投与してしまうといった危険性を生じない。
溶解し、再構成することは、注射による投与においては
必須である。医療の場において、この製剤を治療に用い
るにあたり、溶解液注入後迅速に溶解することが望まし
く、３０秒以内に溶解するのが好ましい。製剤の迅速な
溶解性あるいは易溶解性は、効力の保証および安全性を
提供する。本発明の凍結乾燥製剤は、溶解、再構成が、
迅速かつ容易であるために、溶解液添加時の手によるバ
イアルの浸とう、攪拌が不十分であることに由来する、
主成分の白金（ＩＩ）錯体の未溶解結晶を含む溶液を、
静脈内投与してしまうといった危険性を生じない。
【００２７】
【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
【００２８】実施例１ 長期安定性試験のための凍結乾燥製剤の作成：以下の手
順により、本発明による製剤１と製剤２および比較製剤
１を得た。
順により、本発明による製剤１と製剤２および比較製剤
１を得た。
【００２９】製剤１ 注射用水１ｍｌあたり、「化合物１」１０ｍｇを溶解し
た。該「化合物１」の水溶液全量を孔径０．２μｍのメ
ンブランフィルター（ミリパック２０ 日本ミリポア株
式会社）を用いて除菌ろ過した。ろ液の１０ｍｌずつを
容量２０ｍｌのバイアル（白Ｖ−ＴＲ２０ＣＳ 不二硝
子株式会社）に分注し、ゴム栓（Ｖ１０−Ｆ８Ｗ 株式
会社大協精工）を半打栓し、凍結真空乾燥機（Ｅｄｗａ
ｒｄｓ−Ｋｎｉｅｓｅ ２．３ｍ2ｓｈｅｌｆｓｕｒｆ
ａｃｅ（ｃｏｍ８０３２） Ｅｄｗａｒｄｓ−Ｋｎｉｅ
ｓｅ）に入れた。 凍結乾燥機の棚温を、室温から約−
４０℃まで急速に冷却し、１０時間維持した。ついで、
棚温を２５℃に制御し、真空度１３パスカルで水分を昇
華させた。品温が棚温と一致した後、真空度を１．３パ
スカルにし、２０時間乾燥させた後、全打栓した。バイ
アルを取り出し、アルミキャップ（２０ＦＬＩＰキャッ
プ石田プレス工業）をして、凍結乾燥製剤を得た。本品
１バイアル中には、「化合物１」１００ｍｇが含まれ、
本品の水分は、０．８重量％であった。
た。該「化合物１」の水溶液全量を孔径０．２μｍのメ
ンブランフィルター（ミリパック２０ 日本ミリポア株
式会社）を用いて除菌ろ過した。ろ液の１０ｍｌずつを
容量２０ｍｌのバイアル（白Ｖ−ＴＲ２０ＣＳ 不二硝
子株式会社）に分注し、ゴム栓（Ｖ１０−Ｆ８Ｗ 株式
会社大協精工）を半打栓し、凍結真空乾燥機（Ｅｄｗａ
ｒｄｓ−Ｋｎｉｅｓｅ ２．３ｍ2ｓｈｅｌｆｓｕｒｆ
ａｃｅ（ｃｏｍ８０３２） Ｅｄｗａｒｄｓ−Ｋｎｉｅ
ｓｅ）に入れた。 凍結乾燥機の棚温を、室温から約−
４０℃まで急速に冷却し、１０時間維持した。ついで、
棚温を２５℃に制御し、真空度１３パスカルで水分を昇
華させた。品温が棚温と一致した後、真空度を１．３パ
スカルにし、２０時間乾燥させた後、全打栓した。バイ
アルを取り出し、アルミキャップ（２０ＦＬＩＰキャッ
プ石田プレス工業）をして、凍結乾燥製剤を得た。本品
１バイアル中には、「化合物１」１００ｍｇが含まれ、
本品の水分は、０．８重量％であった。
【００３０】製剤２ 注射用水１ｍｌあたり、「化合物１」１０ｍｇを溶解し
た。該「化合物１」の水溶液全量を孔径０．２μｍのメ
ンブランフィルター（ミリパック２０ 日本ミリポア株
式会社）を用いて除菌ろ過した。ろ液の１０ｍｌずつを
容量２０ｍｌのバイアル（白Ｖ−ＴＲ２０ＣＳ 不二硝
子株式会社）に分注し、ゴム栓（Ｖ１０−Ｆ８Ｗ 株式
会社大協精工）を半打栓し、凍結真空乾燥機（ＶＩＲＴ
ＩＳ ＳＵＢＬＩＭＡＴＯＲ ＭＯＤＥＬ２５−ＳＲ
Ｃ−ＭＳ ＶｅｒＴｉｓ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）
に入れた。凍結乾燥機の棚温を、室温から約−４０℃ま
で急速に冷却し、１０時間維持した。ついで、棚温を２
５℃に制御し、真空度１３パスカルで水分を昇華させ
た。品温が棚温と一致した後、真空度を１．３パスカル
にし、２０時間乾燥させた後、全打栓した。バイアルを
取り出し、アルミキャップ（２０ＦＬＩＰキャップ石田
プレス工業）をして、凍結乾燥製剤を得た。本品１バイ
アル中には、「化合物１」１００ｍｇが含まれ、本品の
水分は、２．５重量％であった。
た。該「化合物１」の水溶液全量を孔径０．２μｍのメ
ンブランフィルター（ミリパック２０ 日本ミリポア株
式会社）を用いて除菌ろ過した。ろ液の１０ｍｌずつを
容量２０ｍｌのバイアル（白Ｖ−ＴＲ２０ＣＳ 不二硝
子株式会社）に分注し、ゴム栓（Ｖ１０−Ｆ８Ｗ 株式
会社大協精工）を半打栓し、凍結真空乾燥機（ＶＩＲＴ
ＩＳ ＳＵＢＬＩＭＡＴＯＲ ＭＯＤＥＬ２５−ＳＲ
Ｃ−ＭＳ ＶｅｒＴｉｓ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．）
に入れた。凍結乾燥機の棚温を、室温から約−４０℃ま
で急速に冷却し、１０時間維持した。ついで、棚温を２
５℃に制御し、真空度１３パスカルで水分を昇華させ
た。品温が棚温と一致した後、真空度を１．３パスカル
にし、２０時間乾燥させた後、全打栓した。バイアルを
取り出し、アルミキャップ（２０ＦＬＩＰキャップ石田
プレス工業）をして、凍結乾燥製剤を得た。本品１バイ
アル中には、「化合物１」１００ｍｇが含まれ、本品の
水分は、２．５重量％であった。
【００３１】比較製剤１ 注射用水１ｍｌあたり、「化合物１」１０ｍｇを溶解し
た。該「化合物１」の水溶液全量を孔径０．２μｍのメ
ンブランフィルター（フロロダインＩＩＤＦＰ日本ポー
ル株式会社）を用いて除菌ろ過した。ろ液の１０ｍｌず
つを容量２０ｍｌのバイアル（白Ｖ−ＴＲ２０ＣＳ 不
二硝子株式会社）に分注し、該バイアルに、ゴム栓（Ｖ
１０−Ｆ８Ｗ 株式会社大協精工）を全打栓した。アル
ミキャップ（２０ＦＬＩＰキャップ 石田プレス工業）
をした。本品は、「化合物１」の濃度１０ｍｇ／ｍｌ、
内容量１０ｍｌの製剤とした。
た。該「化合物１」の水溶液全量を孔径０．２μｍのメ
ンブランフィルター（フロロダインＩＩＤＦＰ日本ポー
ル株式会社）を用いて除菌ろ過した。ろ液の１０ｍｌず
つを容量２０ｍｌのバイアル（白Ｖ−ＴＲ２０ＣＳ 不
二硝子株式会社）に分注し、該バイアルに、ゴム栓（Ｖ
１０−Ｆ８Ｗ 株式会社大協精工）を全打栓した。アル
ミキャップ（２０ＦＬＩＰキャップ 石田プレス工業）
をした。本品は、「化合物１」の濃度１０ｍｇ／ｍｌ、
内容量１０ｍｌの製剤とした。
【００３２】実施例２ 凍結乾燥製剤の長期安定性：製剤１と製剤２および比較
製剤１について、室温あるいは４０℃で保存し、保存安
定性として製剤内容物の外観の変化および「化合物１」
の残存率を評価した。ＨＰＬＣによる濃度測定は、以下
の方法に従った。
製剤１について、室温あるいは４０℃で保存し、保存安
定性として製剤内容物の外観の変化および「化合物１」
の残存率を評価した。ＨＰＬＣによる濃度測定は、以下
の方法に従った。
【００３３】 カラム：CAPCELL PAK C18 SG-120(4.6x150mm) 検 出：２３０ｎｍ 注入容量：１０μl 移動相 ：蒸留水 90% ／メタノール 10% ／酢酸 0.
1%相当容量添加 移動速度：１ｍｌ／分 温度 ：４０℃ 内部標準：２，６−ジメチル−γ−ピロン水溶液（０．
１５ｗ／ｖ％） 試料濃度：約０．６ｍｇ／ｍｌ
1%相当容量添加 移動速度：１ｍｌ／分 温度 ：４０℃ 内部標準：２，６−ジメチル−γ−ピロン水溶液（０．
１５ｗ／ｖ％） 試料濃度：約０．６ｍｇ／ｍｌ
【表１】
【００３４】製剤１は、２５℃で１年間の保存後に、外
観の変化は認められず、残存率は１００％であった。製
剤２は、４０℃で６カ月の保存後は、外観にわずかな黄
色の着色が見られたが、残存率は、９８％であった。い
ずれの製剤についても、保存安定性は良好であった。そ
れに対し、比較製剤１は、４０℃、６カ月の保存により
無色澄明の溶液は、黄色に変色し、残存率は９４％であ
った。
観の変化は認められず、残存率は１００％であった。製
剤２は、４０℃で６カ月の保存後は、外観にわずかな黄
色の着色が見られたが、残存率は、９８％であった。い
ずれの製剤についても、保存安定性は良好であった。そ
れに対し、比較製剤１は、４０℃、６カ月の保存により
無色澄明の溶液は、黄色に変色し、残存率は９４％であ
った。
【００３５】実施例３ 安定性に対する水分の効果確認試験のための凍結乾燥製
剤の作成：以下の手順により、製剤３〜５および比較製
剤２〜３を得た。
剤の作成：以下の手順により、製剤３〜５および比較製
剤２〜３を得た。
【００３６】製剤３ 注射用水１ｍｌあたり、「化合物１」１０ｍｇを溶解し
た。該「化合物１」の水溶液全量を孔径０．２μｍのメ
ンブランフィルター（フロロダインＩＩＤＦＰ日本ポー
ル株式会社）を用いて除菌ろ過した。ろ液の１０ｍｌず
つを容量２０ｍｌのバイアル（白Ｖ−ＴＲ２０ＣＳ 不
二硝子株式会社）に分注し，ゴム栓（Ｖ１０−Ｆ８Ｗ
株式会社大協精工）を半打栓し、凍結真空乾燥機（ＤＦ
Ｂ−２０３０−１ＭＳ−ＳＴ／ＣＩＰ 日本真空技術株
式会社）に入れた。凍結乾燥機の棚温を、室温から約−
４０℃まで急速に冷却し、１０時間維持した。ついで、
棚温を２５℃に制御し、真空度１３パスカルで水分を昇
華させた。品温が棚温と一致した後、真空度を１．３パ
スカルにし、８時間乾燥させた後、全打栓した。バイア
ルを取り出し、アルミキャップ（２０ＦＬＩＰキャップ
石田プレス工業）をして、凍結乾燥製剤を得た。本品
１バイアル中には、「化合物１」１００ｍｇが含まれ，
本品の水分は、０．３重量％であった。
た。該「化合物１」の水溶液全量を孔径０．２μｍのメ
ンブランフィルター（フロロダインＩＩＤＦＰ日本ポー
ル株式会社）を用いて除菌ろ過した。ろ液の１０ｍｌず
つを容量２０ｍｌのバイアル（白Ｖ−ＴＲ２０ＣＳ 不
二硝子株式会社）に分注し，ゴム栓（Ｖ１０−Ｆ８Ｗ
株式会社大協精工）を半打栓し、凍結真空乾燥機（ＤＦ
Ｂ−２０３０−１ＭＳ−ＳＴ／ＣＩＰ 日本真空技術株
式会社）に入れた。凍結乾燥機の棚温を、室温から約−
４０℃まで急速に冷却し、１０時間維持した。ついで、
棚温を２５℃に制御し、真空度１３パスカルで水分を昇
華させた。品温が棚温と一致した後、真空度を１．３パ
スカルにし、８時間乾燥させた後、全打栓した。バイア
ルを取り出し、アルミキャップ（２０ＦＬＩＰキャップ
石田プレス工業）をして、凍結乾燥製剤を得た。本品
１バイアル中には、「化合物１」１００ｍｇが含まれ，
本品の水分は、０．３重量％であった。
【００３７】製剤４ 注射用水１ｍｌあたり、３０ｍｇの「化合物１」を溶解
し、以降の操作は製剤３と同様に製造した。ただし、品
温と棚温の一致後の真空度１．３パスカルで８時間の乾
燥を行った。本品１バイアル中には、「化合物１」３０
０ｍｇが含まれ，本品の水分は、０．２重量％であっ
た。
し、以降の操作は製剤３と同様に製造した。ただし、品
温と棚温の一致後の真空度１．３パスカルで８時間の乾
燥を行った。本品１バイアル中には、「化合物１」３０
０ｍｇが含まれ，本品の水分は、０．２重量％であっ
た。
【００３８】製剤５ 注射用水１ｍｌあたり、１０ｍｇの「化合物１」とマン
ニトール１０ｍｇを溶解し、以降の操作は製剤３と同様
に製造した。ただし、品温と棚温の一致後の真空度１．
３パスカルでの乾燥を１８時間行った。本品１バイアル
中には、「化合物１」１００ｍｇが含まれ，本品の水分
は、０．２重量％であった。
ニトール１０ｍｇを溶解し、以降の操作は製剤３と同様
に製造した。ただし、品温と棚温の一致後の真空度１．
３パスカルでの乾燥を１８時間行った。本品１バイアル
中には、「化合物１」１００ｍｇが含まれ，本品の水分
は、０．２重量％であった。
【００３９】比較製剤２ 注射用水１ｍｌあたり、１０ｍｇの「化合物１」と乳糖
１０ｍｇを溶解し、以降の操作は製剤３と同様に製造し
た。ただし、本比較製剤は、真空度１３パスカルでの乾
燥工程のみ実施し、２段階の乾燥は行わなかった。本品
１バイアル中には、「化合物１」１００ｍｇが含まれ，
本品の水分は、２．４重量％であった。
１０ｍｇを溶解し、以降の操作は製剤３と同様に製造し
た。ただし、本比較製剤は、真空度１３パスカルでの乾
燥工程のみ実施し、２段階の乾燥は行わなかった。本品
１バイアル中には、「化合物１」１００ｍｇが含まれ，
本品の水分は、２．４重量％であった。
【００４０】比較製剤３ 注射用水１ｍｌあたり、３０ｍｇの「化合物１」を溶解
し、以降の操作は製剤３と同様に製造した。ただし、品
温と棚温の一致後の真空度１．３パスカルでの乾燥を４
時間行った。本品１バイアル中には、「化合物１」３０
０ｍｇが含まれ，本品の水分は、３．８重量％であっ
た。
し、以降の操作は製剤３と同様に製造した。ただし、品
温と棚温の一致後の真空度１．３パスカルでの乾燥を４
時間行った。本品１バイアル中には、「化合物１」３０
０ｍｇが含まれ，本品の水分は、３．８重量％であっ
た。
【００４１】実施例４ 凍結乾燥製剤の安定性に対する水分の効果：本発明の凍
結乾燥製剤を６０℃で１か月の期間保存し、安定性に対
する水分の効果を調べた。以下に記載する製剤につい
て、６０℃保存の安定性試験を行い、製剤の外観と残存
率を評価した。ＨＰＬＣによる濃度測定は、以下の方法
に従った。
結乾燥製剤を６０℃で１か月の期間保存し、安定性に対
する水分の効果を調べた。以下に記載する製剤につい
て、６０℃保存の安定性試験を行い、製剤の外観と残存
率を評価した。ＨＰＬＣによる濃度測定は、以下の方法
に従った。
【００４２】カラム：ＹＭＣ ＰＡＫ ＣＮ Ａ−５０
３（４．６ｘ１５０ｍｍ） 検 出：２３０ｎｍ 注入容量：５μl 移動相 ：ｐＨ７リン酸緩衝液 ９０％／アセトニトリ
ル １０％ 移動速度：１ｍｌ／分 温度 ：４０℃ 内部標準：２，６−ジメチル−γ−ピロン水溶液（０．
２ｗ／ｖ％） 試料濃度：約０．４ｍｇ／ｍｌ
３（４．６ｘ１５０ｍｍ） 検 出：２３０ｎｍ 注入容量：５μl 移動相 ：ｐＨ７リン酸緩衝液 ９０％／アセトニトリ
ル １０％ 移動速度：１ｍｌ／分 温度 ：４０℃ 内部標準：２，６−ジメチル−γ−ピロン水溶液（０．
２ｗ／ｖ％） 試料濃度：約０．４ｍｇ／ｍｌ
【表２】
【００４３】２段階の真空度で乾燥し、水分２．５重量
％以下とした製剤２〜５については、６０℃で２か月保
存した後の残存率は、９８〜１０１％であり、形状にも
変化は認められなかった。一方、水分２．４重量％であ
るが１段階の真空度で乾燥した比較製剤２は、残存率９
４％まで減少し、形状の縮小が見られた。また、水分
３．８重量％の比較製剤３については、残存率９８％で
あるが、黄土色に着色し、形状は著しく縮小し、安定性
に劣る結果となった。
％以下とした製剤２〜５については、６０℃で２か月保
存した後の残存率は、９８〜１０１％であり、形状にも
変化は認められなかった。一方、水分２．４重量％であ
るが１段階の真空度で乾燥した比較製剤２は、残存率９
４％まで減少し、形状の縮小が見られた。また、水分
３．８重量％の比較製剤３については、残存率９８％で
あるが、黄土色に着色し、形状は著しく縮小し、安定性
に劣る結果となった。
【００４４】実施例５ 本発明の溶解性への効果：製剤１と製剤３〜５の凍結乾
燥製剤５本について、溶解性を評価した。比較として、
比較製剤３と次の方法により得る比較製剤４を用いた。
燥製剤５本について、溶解性を評価した。比較として、
比較製剤３と次の方法により得る比較製剤４を用いた。
【００４５】比較製剤４ 「化合物１」の原末１００ｍｇを容量２０ｍｌのバイア
ルに入れ、比較製剤とした。
ルに入れ、比較製剤とした。
【００４６】
【表３】
【００４７】製剤１と３〜５は、いずれも良好な溶解性
を示した。それに対し、水分３．８％と比較的多い比較
製剤３では、溶解性の良いものと劣るものがあり、溶解
性にばらつきがある。原末を充填した比較製剤は、溶解
性のばらつきが大きく、３００秒以上要するものも見ら
れた。
を示した。それに対し、水分３．８％と比較的多い比較
製剤３では、溶解性の良いものと劣るものがあり、溶解
性にばらつきがある。原末を充填した比較製剤は、溶解
性のばらつきが大きく、３００秒以上要するものも見ら
れた。
【００４８】
【発明の効果】本発明の凍結乾燥製剤は、保存安定性が
良好であり、さらに注射用水に対する溶解性が迅速であ
るため、医療の場における製剤の投与時の取扱が容易と
なる。また、冷蔵、冷凍等の特殊な保存を必要としない
特徴を有する。
良好であり、さらに注射用水に対する溶解性が迅速であ
るため、医療の場における製剤の投与時の取扱が容易と
なる。また、冷蔵、冷凍等の特殊な保存を必要としない
特徴を有する。
Claims (8)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ） 【化１】 （ここでＲ1は炭素数１〜３の低級炭化水素基、Ｒ2、Ｒ
3は水素原子または炭素数１〜３の低級炭化水素基を示
し、１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体配置は、シ
ス，トランス−ｌ−もしくはトランス−ｄ−を示す。）
で表される白金（ＩＩ）錯体を主成分とする凍結乾燥製
剤。 - 【請求項２】水分が２．５重量％以下であることを特徴
とする請求項１記載の凍結乾燥製剤。 - 【請求項３】注射用水で３０秒以内に再溶解することを
特徴とする請求項１または２記載の凍結乾燥製剤。 - 【請求項４】１製剤単位あたり５０〜５００ｍｇの白金
（ＩＩ）錯体を含有する事を特徴とする請求項１〜３記
載の凍結乾燥製剤。 - 【請求項５】６０℃、２か月保存した場合の白金（Ｉ
Ｉ）錯体の残存率が９５％以上であり、かつ、形状の縮
小変化を生じないことを特徴とする請求項１〜４記載の
凍結乾燥製剤。 - 【請求項６】室温で少なくとも２年保存した場合の白金
（ＩＩ）錯体の残存率が９５％以上であることを特徴と
する請求項１〜４記載の凍結乾燥製剤。 - 【請求項７】白金（ＩＩ）錯体の溶液を、−５０〜−３
０℃で急速凍結する工程、真空度５〜１５パスカルおよ
び真空度１．５パスカル以下の２段階で乾燥する工程か
らなることを特徴とする請求項１〜６記載の凍結乾燥製
剤の製造法。 - 【請求項８】白金（ＩＩ）錯体の溶液の濃度が、０．５
〜５（重量／容量）％であることを特徴とする請求項７
記載の凍結乾燥製剤の製造法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9004802A JPH10194974A (ja) | 1997-01-14 | 1997-01-14 | 凍結乾燥製剤およびその製造法 |
| PCT/JP1998/003154 WO2000003718A1 (fr) | 1997-01-14 | 1998-07-14 | Preparations lyophilisees et procede de production |
| EP98931096A EP1013277A4 (en) | 1997-01-14 | 1998-07-14 | LYOPHILIZED PREPARATIONS AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9004802A JPH10194974A (ja) | 1997-01-14 | 1997-01-14 | 凍結乾燥製剤およびその製造法 |
| PCT/JP1998/003154 WO2000003718A1 (fr) | 1997-01-14 | 1998-07-14 | Preparations lyophilisees et procede de production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10194974A true JPH10194974A (ja) | 1998-07-28 |
Family
ID=11593907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9004802A Pending JPH10194974A (ja) | 1997-01-14 | 1997-01-14 | 凍結乾燥製剤およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10194974A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000003718A1 (fr) * | 1997-01-14 | 2000-01-27 | Toray Industries, Inc. | Preparations lyophilisees et procede de production |
-
1997
- 1997-01-14 JP JP9004802A patent/JPH10194974A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000003718A1 (fr) * | 1997-01-14 | 2000-01-27 | Toray Industries, Inc. | Preparations lyophilisees et procede de production |
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