JP4142149B2 - バンコマイシンの凍結乾燥製剤 - Google Patents
バンコマイシンの凍結乾燥製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4142149B2 JP4142149B2 JP05647698A JP5647698A JP4142149B2 JP 4142149 B2 JP4142149 B2 JP 4142149B2 JP 05647698 A JP05647698 A JP 05647698A JP 5647698 A JP5647698 A JP 5647698A JP 4142149 B2 JP4142149 B2 JP 4142149B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vancomycin
- solution
- freeze
- preparation
- injection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 title claims description 33
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 title claims description 20
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 title claims description 19
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 title description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 15
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 14
- 229960001572 vancomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 14
- LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N vancomycin monohydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N 0.000 description 14
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 7
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 4
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010032807 vancomycin B Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001430312 Amycolatopsis orientalis Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N L-mannitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- 229930182842 L-mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013028 medium composition Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940070668 vancomycin 250 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、バンコマイシンの凍結乾燥製剤に関し、詳しくは安定化されたバンコマイシンの凍結乾燥製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
バンコマイシンはストレプトマイセス・オリエンタリス（Streptomyces orientalis）由来のグリコペプチド系抗生物質であり、主としてグラム陰性菌に有効である。バンコマイシンを注射剤として用いる場合には、その鉱酸塩を粉末製剤または凍結乾燥製剤とし、これを投与前に溶解して用いることが多い。
しかしながら、バンコマイシンの鉱酸塩は長期保存すると化学的分解が進行し、着色や抗菌性の低下が起こる。そのため、従来はバンコマイシンを封入するバイアル内を窒素などの不活性ガスで置換したり、保存温度をなるべく低くする方法などがとられていた。また、特開平３−１９３７３５では糖、糖アルコール、水溶性多糖類などを配合することで安定化を試みてはいるが、その効果は十分なものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
以上のことから、バンコマイシンの安定性の良い製剤の開発が待ち望まれていた。本発明の目的は、バンコマイシンの化学的分解を抑制し、安定な凍結乾燥製剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、バンコマイシンの化学的分解を抑制する効果を有する化合物の探索を行った。その結果、意外にもアミノ酸にバンコマイシンの安定化効果があることを見いだし、鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち本発明は、下記の構成よりなる。
(１) バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩が１００重量部に対して、アルギニン、アラニン、ヒスチジン、グリシンから選ばれる１種または２種以上のアミノ酸が８〜１００重量部であることを特徴とするバンコマイシン凍結乾燥製剤。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明に用いるバンコマイシンは、例えば米国特許第３０６７０９９号記載の方法により製造することができる。また市販の医薬品グレードの原薬を用いることもできる。バンコマイシンの遊離塩基は水に難溶であるため、そのままでは注射用原薬としては好ましくなく、遊離塩基を水溶性塩に変換したのち注射用原薬として供給される。したがって本発明に用いるバンコマイシンの薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩などの水溶性塩があげられるが、とりわけ塩酸塩が好ましい。
【０００７】
本発明において使用されるアミノ酸はアルギニン、アラニン、ヒスチジン、グリシンがあげられ、特にアルギニンが好ましい。また、これらのアミノ酸は単独でも組み合わせて用いてもよい。アミノ酸の配合量は、バンコマイシン１００重量部に対し、通常８重量部以上、好ましくは１６重量部以上、より好ましくは３２重量部以上である。アミノ酸の配合量が８重量部未満であると、十分な安定化効果が得られない。また、アミノ酸の配合量の増加に従って安定化効果も増大するが、１００重量部までの配合で十分な安定性が得られ、それ以上配合しても安定化効果の増大は認められない。
【０００８】
また、凍結乾燥製剤の溶解度を上げるため、あるいは注射剤としてのｐＨや浸透圧を調整するために各種添加物を添加することもできる。これらの添加物は製剤の添加物として通常使用されている物質・添加量であれば特に制限はなく、例えば次のような添加物を必要に応じて添加してもよい。
【０００９】
凍結乾燥製剤の溶解度を上げるため、もしくは溶解速度を上げるため、溶解補助剤としてポリエチレングリコール、グリセリンなど、界面活性剤としてポリソルベート、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など、ｐＨ調整剤として塩酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸またはそれらの塩類、浸透圧調整剤としてブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ショ糖などである。
【００１０】
本発明の凍結乾燥製剤の調製法としては、バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩、アミノ酸、および必要に応じてｐＨ調整剤などの各種添加物を水性媒体に溶解し、メンブランフィルターなどを用い無菌ろ過を行う。次に、無菌の溶液をバイアル、トレーなどに分注し通常の凍結乾燥法で調製する。
【００１１】
また、この凍結乾燥製剤を用時の調製が簡易な、いわゆる点滴用キット製剤として製することも可能である。すなわち、凍結乾燥組成物入りバイアルを溶解液と組み合わせ使用時に溶解するタイプ(例えば特開平６−２５４１３６など)のキット製剤や、凍結乾燥組成物を連通可能な仕切を有する複室容器の第１室に封入し、溶解液を第２室に封入し、用時に連通させてこの凍結乾燥組成物を溶解して用いるタイプ(例えば特開平４−３６４８５１など)のキット製剤などがあげられる。
【００１２】
【実施例】
以下に実施例を示し本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１３】
実施例１
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン５００ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、通常の凍結乾燥法に従い、−４０℃まで冷却し凍結させ２時間保持した後、１００ｍＴｏｒｒ以下の真空下、−２５℃１５時間、−１０℃１２時間、さらに１０℃で８時間乾燥し、窒素ガスで真空を解除し、封管し凍結乾燥製剤とした。
【００１４】
実施例２
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１５】
実施例３
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン９０ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１６】
実施例４
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン９０ｍｇ、ポリエチレングリコール＃４００を４０ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１７】
実施例５
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、グリセリン３０ｍｇを溶解し，塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１８】
実施例６
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、マンニトール１００ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１９】
実施例７
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン１６０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２０】
実施例８
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン８０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２１】
実施例９
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン４０ｍｇ、溶解補助剤としてポリエチレングリコール＃４００を４０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２２】
実施例１０
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、Ｌ−アラニン４０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２３】
実施例１１
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−ヒスチジン３００ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２４】
実施例１２
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてグリシン２５０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２５】
対照例１
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇを溶かした溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２６】
対照例２
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−マンニトール１００ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２７】
試験例
実施例１〜１２で得られた本発明の凍結乾燥製剤、および対照例１、２をそれぞれ６０℃の加速条件下に１０、２０、３０日間保存した。下記の条件による高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)法により、バンコマイシンの純度を表すバンコマイシンＢピーク面積比を求め、バンコマイシンＢ含量（％）とした。
【００２８】
高圧ポンプシステム：島津製作所製 ＬＣ−１０ＡＴ型
検出器 ：島津製作所製 ＳＰＤ−１０Ａ型
検出波長 ：２８０ｎｍ
データ処理装置 ：島津製作所製 Ｃ−Ｒ７Ａ型
使用カラム ：ＧＬサイエンス Inertsil ODS-3 5μｍ 4.6×250mm
移動相組成 ：
Ａ液；トリエチルアミン緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混液（９３：６：１）
Ｂ液；トリエチルアミン緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混液（７０：２９：１）
トリエチルアミン緩衝液；トリエチルアミン４ｍｌに水2000ｍｌを加えて混和し、リン酸を用いてｐＨを３．２に調整する。
Ａ液及びＢ液の送液は、グラジェント法で次の表１のプログラムに従って行う。
【００２９】
【表１】
【００３０】
流量 ：約２ｍｌ／分
保持時間 ：約９分
試験液の媒体組成 ：移動相Ａ液 トリエチルアミン緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混液（９３：６：１）
【００３１】
次にバンコマイシンＢの残存率を次式により求めた。結果を表２に示す。
【数１】
【００３２】
【表２】
【００３３】
対照例、すなわち安定剤を含有しない製剤、および従来のマンニトールを添加した製剤と比較して、本発明のアミノ酸を配合した製剤は著しく残存率が高いことが確認できた。
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、複雑な配合や調製方法の必要なく、従来為し得なかった程度にバンコマイシンの化学的分解を抑制し、安定な凍結乾燥製剤を提供することができる。
【発明が属する技術分野】
本発明は、バンコマイシンの凍結乾燥製剤に関し、詳しくは安定化されたバンコマイシンの凍結乾燥製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
バンコマイシンはストレプトマイセス・オリエンタリス（Streptomyces orientalis）由来のグリコペプチド系抗生物質であり、主としてグラム陰性菌に有効である。バンコマイシンを注射剤として用いる場合には、その鉱酸塩を粉末製剤または凍結乾燥製剤とし、これを投与前に溶解して用いることが多い。
しかしながら、バンコマイシンの鉱酸塩は長期保存すると化学的分解が進行し、着色や抗菌性の低下が起こる。そのため、従来はバンコマイシンを封入するバイアル内を窒素などの不活性ガスで置換したり、保存温度をなるべく低くする方法などがとられていた。また、特開平３−１９３７３５では糖、糖アルコール、水溶性多糖類などを配合することで安定化を試みてはいるが、その効果は十分なものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
以上のことから、バンコマイシンの安定性の良い製剤の開発が待ち望まれていた。本発明の目的は、バンコマイシンの化学的分解を抑制し、安定な凍結乾燥製剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、バンコマイシンの化学的分解を抑制する効果を有する化合物の探索を行った。その結果、意外にもアミノ酸にバンコマイシンの安定化効果があることを見いだし、鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち本発明は、下記の構成よりなる。
(１) バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩が１００重量部に対して、アルギニン、アラニン、ヒスチジン、グリシンから選ばれる１種または２種以上のアミノ酸が８〜１００重量部であることを特徴とするバンコマイシン凍結乾燥製剤。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明に用いるバンコマイシンは、例えば米国特許第３０６７０９９号記載の方法により製造することができる。また市販の医薬品グレードの原薬を用いることもできる。バンコマイシンの遊離塩基は水に難溶であるため、そのままでは注射用原薬としては好ましくなく、遊離塩基を水溶性塩に変換したのち注射用原薬として供給される。したがって本発明に用いるバンコマイシンの薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩などの水溶性塩があげられるが、とりわけ塩酸塩が好ましい。
【０００７】
本発明において使用されるアミノ酸はアルギニン、アラニン、ヒスチジン、グリシンがあげられ、特にアルギニンが好ましい。また、これらのアミノ酸は単独でも組み合わせて用いてもよい。アミノ酸の配合量は、バンコマイシン１００重量部に対し、通常８重量部以上、好ましくは１６重量部以上、より好ましくは３２重量部以上である。アミノ酸の配合量が８重量部未満であると、十分な安定化効果が得られない。また、アミノ酸の配合量の増加に従って安定化効果も増大するが、１００重量部までの配合で十分な安定性が得られ、それ以上配合しても安定化効果の増大は認められない。
【０００８】
また、凍結乾燥製剤の溶解度を上げるため、あるいは注射剤としてのｐＨや浸透圧を調整するために各種添加物を添加することもできる。これらの添加物は製剤の添加物として通常使用されている物質・添加量であれば特に制限はなく、例えば次のような添加物を必要に応じて添加してもよい。
【０００９】
凍結乾燥製剤の溶解度を上げるため、もしくは溶解速度を上げるため、溶解補助剤としてポリエチレングリコール、グリセリンなど、界面活性剤としてポリソルベート、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など、ｐＨ調整剤として塩酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸またはそれらの塩類、浸透圧調整剤としてブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ショ糖などである。
【００１０】
本発明の凍結乾燥製剤の調製法としては、バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩、アミノ酸、および必要に応じてｐＨ調整剤などの各種添加物を水性媒体に溶解し、メンブランフィルターなどを用い無菌ろ過を行う。次に、無菌の溶液をバイアル、トレーなどに分注し通常の凍結乾燥法で調製する。
【００１１】
また、この凍結乾燥製剤を用時の調製が簡易な、いわゆる点滴用キット製剤として製することも可能である。すなわち、凍結乾燥組成物入りバイアルを溶解液と組み合わせ使用時に溶解するタイプ(例えば特開平６−２５４１３６など)のキット製剤や、凍結乾燥組成物を連通可能な仕切を有する複室容器の第１室に封入し、溶解液を第２室に封入し、用時に連通させてこの凍結乾燥組成物を溶解して用いるタイプ(例えば特開平４−３６４８５１など)のキット製剤などがあげられる。
【００１２】
【実施例】
以下に実施例を示し本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１３】
実施例１
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン５００ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、通常の凍結乾燥法に従い、−４０℃まで冷却し凍結させ２時間保持した後、１００ｍＴｏｒｒ以下の真空下、−２５℃１５時間、−１０℃１２時間、さらに１０℃で８時間乾燥し、窒素ガスで真空を解除し、封管し凍結乾燥製剤とした。
【００１４】
実施例２
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１５】
実施例３
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン９０ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１６】
実施例４
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン９０ｍｇ、ポリエチレングリコール＃４００を４０ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１７】
実施例５
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、グリセリン３０ｍｇを溶解し，塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１８】
実施例６
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、マンニトール１００ｍｇを溶解し、塩酸を加えてｐＨを４に調整した液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００１９】
実施例７
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン１６０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２０】
実施例８
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン８０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２１】
実施例９
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アラニン４０ｍｇ、溶解補助剤としてポリエチレングリコール＃４００を４０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２２】
実施例１０
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−アルギニン１８０ｍｇ、Ｌ−アラニン４０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２３】
実施例１１
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−ヒスチジン３００ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２４】
実施例１２
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてグリシン２５０ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２５】
対照例１
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇを溶かした溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２６】
対照例２
注射用蒸留水５ｍｌあたり、塩酸バンコマイシン５００ｍｇ、安定化剤としてＬ−マンニトール１００ｍｇ加えた溶液を５０ｍｌ調製した。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で無菌ろ過し、溶液５ｍｌづつを内容積約１５ｍｌのバイアルに充填した。これを、実施例１と同様の操作で凍結乾燥製剤を得た。
【００２７】
試験例
実施例１〜１２で得られた本発明の凍結乾燥製剤、および対照例１、２をそれぞれ６０℃の加速条件下に１０、２０、３０日間保存した。下記の条件による高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)法により、バンコマイシンの純度を表すバンコマイシンＢピーク面積比を求め、バンコマイシンＢ含量（％）とした。
【００２８】
高圧ポンプシステム：島津製作所製 ＬＣ−１０ＡＴ型
検出器 ：島津製作所製 ＳＰＤ−１０Ａ型
検出波長 ：２８０ｎｍ
データ処理装置 ：島津製作所製 Ｃ−Ｒ７Ａ型
使用カラム ：ＧＬサイエンス Inertsil ODS-3 5μｍ 4.6×250mm
移動相組成 ：
Ａ液；トリエチルアミン緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混液（９３：６：１）
Ｂ液；トリエチルアミン緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混液（７０：２９：１）
トリエチルアミン緩衝液；トリエチルアミン４ｍｌに水2000ｍｌを加えて混和し、リン酸を用いてｐＨを３．２に調整する。
Ａ液及びＢ液の送液は、グラジェント法で次の表１のプログラムに従って行う。
【００２９】
【表１】
流量 ：約２ｍｌ／分
保持時間 ：約９分
試験液の媒体組成 ：移動相Ａ液 トリエチルアミン緩衝液／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混液（９３：６：１）
【００３１】
次にバンコマイシンＢの残存率を次式により求めた。結果を表２に示す。
【数１】
【表２】
対照例、すなわち安定剤を含有しない製剤、および従来のマンニトールを添加した製剤と比較して、本発明のアミノ酸を配合した製剤は著しく残存率が高いことが確認できた。
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、複雑な配合や調製方法の必要なく、従来為し得なかった程度にバンコマイシンの化学的分解を抑制し、安定な凍結乾燥製剤を提供することができる。
Claims (1)
- バンコマイシンまたはその薬学的に許容される塩１００重量部に対して、アルギニン、アラニン、ヒスチジン、グリシンから選ばれる１種または２種以上のアミノ酸を８〜１００重量部含有することを特徴とするバンコマイシン凍結乾燥製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05647698A JP4142149B2 (ja) | 1997-07-10 | 1998-03-09 | バンコマイシンの凍結乾燥製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-184229 | 1997-07-10 | ||
| JP18422997 | 1997-07-10 | ||
| JP05647698A JP4142149B2 (ja) | 1997-07-10 | 1998-03-09 | バンコマイシンの凍結乾燥製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1180022A JPH1180022A (ja) | 1999-03-23 |
| JP4142149B2 true JP4142149B2 (ja) | 2008-08-27 |
Family
ID=26397429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05647698A Expired - Fee Related JP4142149B2 (ja) | 1997-07-10 | 1998-03-09 | バンコマイシンの凍結乾燥製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4142149B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014158952A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Theravance, Inc. | Hydrochloride salts of an antibiotic compound |
| US9023258B2 (en) | 2011-01-05 | 2015-05-05 | Hospira, Inc. | Spray drying vancomycin |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2231601A (en) * | 1999-12-28 | 2001-07-09 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Vancomycin preparations |
| KR20070085674A (ko) * | 2005-02-14 | 2007-08-27 | 비너스 레머디스 리미티드 | 약제 내성균에 의한 감염 질환을 위한 비경구 병용 요법 |
| ES2798263T3 (es) | 2005-12-08 | 2020-12-10 | Insmed Inc | Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares |
| EP1798237A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-20 | Pharmatex Italia Srl | Process for the purification of macrolide antibiotics |
| EP1977763A4 (en) | 2005-12-28 | 2010-06-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | ANTIBODY-CONTAINING STABILIZING PREPARATION |
| US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| JP5280813B2 (ja) * | 2007-11-28 | 2013-09-04 | 日医工株式会社 | グリコペプチド類含有凍結乾燥組成物及びその製造方法 |
| CA2981038C (en) * | 2011-05-19 | 2018-09-25 | Savara Inc. | Dry powder vancomycin compositions and associated methods |
| WO2014085526A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Insmed Incorporated | Stabilized vancomycin formulations |
| CN104043104B (zh) | 2013-03-15 | 2018-07-10 | 浙江创新生物有限公司 | 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
| PL3142643T3 (pl) | 2014-05-15 | 2019-12-31 | Insmed Incorporated | Sposoby leczenia zakażeń płuc prątkami niegruźliczymi |
| EP3773505A4 (en) | 2018-03-30 | 2021-12-22 | Insmed Incorporated | PROCESS FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURING OF LIPOSOMAL MEDICINAL PRODUCTS |
| AU2019262117C1 (en) | 2018-05-02 | 2024-12-05 | Insmed Incorporated | Methods for the manufacture of liposomal drug formulations |
| CN119112857A (zh) * | 2024-09-18 | 2024-12-13 | 中国科学技术大学 | 抑制金葡菌生物被膜形成的组合物及其应用 |
-
1998
- 1998-03-09 JP JP05647698A patent/JP4142149B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9023258B2 (en) | 2011-01-05 | 2015-05-05 | Hospira, Inc. | Spray drying vancomycin |
| US9763997B2 (en) | 2011-01-05 | 2017-09-19 | Hospira, Inc. | Spray drying vancomycin |
| WO2014158952A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Theravance, Inc. | Hydrochloride salts of an antibiotic compound |
| US9161990B2 (en) | 2013-03-13 | 2015-10-20 | Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc | Hydrochloride salts of a glycopeptide-cephalosporin antbiotic compond |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH1180022A (ja) | 1999-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4142149B2 (ja) | バンコマイシンの凍結乾燥製剤 | |
| CN102712677B (zh) | 脂肽组合物和相关方法 | |
| JP6832281B2 (ja) | バンコマイシンの水溶液製剤 | |
| KR20130136466A (ko) | 카스포펀진 조성물 | |
| EA036982B1 (ru) | Способ получения лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей митомицин с | |
| JP2007500191A (ja) | Ｃｃｉ−７７９の凍結乾燥処方 | |
| US20190105392A1 (en) | Caspofungin Acetate Formulations | |
| JPS62164631A (ja) | インタ−ロイキン−２組成物 | |
| US20080103121A1 (en) | Cephalosporin derivative formulation | |
| KR100700963B1 (ko) | 켐토테신의 다당체 유도체를 함유하는 동결건조된 액상제제 | |
| CN101056623B (zh) | 稳定的头孢菌素衍生物冻干制剂 | |
| KR100807650B1 (ko) | Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제 및 그 제조 방법 | |
| US5972912A (en) | Method for lyophilizing ifosfamide | |
| AU740291B2 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions based on quinupristine and on dalfopristine and their preparation | |
| WO2014206866A1 (en) | Stable intravenous formulation | |
| WO2001047542A1 (en) | Vancomycin preparations | |
| WO2008026556A1 (en) | Freeze-dried preparation of 1-methylcarbapenem | |
| JP2536173B2 (ja) | 注射剤 | |
| JP2017001995A (ja) | 凍結乾燥製剤 | |
| US5703111A (en) | Stable injectable formulation of BMY-25067 | |
| WO2025165852A1 (en) | Liquid formulations of lurbinectedin | |
| US20140275122A1 (en) | Voriconazole Formulations | |
| JPWO2001047542A1 (ja) | バンコマイシン製剤 | |
| JP6665057B2 (ja) | ボルテゾミブを含有する医薬製剤 | |
| EP3031811A1 (en) | Malic acid esters of bortezomib |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040510 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070904 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071101 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080610 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080612 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110620 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110620 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120620 Year of fee payment: 4 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120620 Year of fee payment: 4 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130620 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |