CN104043104B - 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法，所述工业化制备方法包括通过使用色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液，添加稳定剂和增溶剂以提高浓缩液的稳定性和浓度，可将盐酸万古霉素浓度提高到20‑30%，在此浓度下进行喷雾干燥，得到杂质B小于等于1.5%的盐酸万古霉素喷雾干粉。本发明解决了高浓度下的盐酸万古霉素溶液的稳定性，使得进进入喷雾前的盐酸万古霉素浓度提高至20‑30%，这样大大提高了喷雾干燥的效率；而且盐酸万古霉素高浓度下还可提高无菌原料药的松密度，从而更易于分装；控制了杂质含量的上升，提高成品的溶解性能；改善产品质量；缩短工艺步骤，提高产品收率及降低成本，且容易实现工业化生产大规模生产。

Description

含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度高效率盐酸万古霉素的工业制备新方法。具体地说，该方法首先通过东方拟无枝酸（Amycolatopsis Oriertalis）在含有碳源、氮源和无机盐的培养基及适当的发酵条件下发酵，得到含万古霉素发酵液，经过系列纯化后得到浓度大于20%（W/W）的盐酸万古霉素超浓缩液，此浓缩液在高温下短时间内将溶剂蒸发，可得到低杂质的盐酸万古霉素非无菌或无菌原料药，该无菌原料药可以直接分装成注射用的粉针制剂供病人使用。
背景技术
盐酸万古霉素是东方诺卡氏菌在控制发酵条件下产生的一种两性糖肽类抗生素，其化学式为C66H75Cl2N9O24·HCl，分子量为1.486。已知盐酸万古霉素与黏肽的前质末端D-Ala-D-Ala结合，抑制细菌细胞壁的合成。此外，盐酸万古霉素还可以改变细胞膜的渗透性和RNA的合成。盐酸万古霉素特别用于由抗β-乳胺抗生素的葡萄球菌引起的严重或重症感染的初步治疗，也用于治疗对青霉素过敏或使用青霉素和头孢菌素没有效果的患者。商业销售的盐酸万古霉素有口服（溶液和胶囊/子弹型胶囊）和注射（小瓶的消毒静脉溶液）形式。
盐酸万古霉素单独使用或与其它氨基葡糖苷结合使用可以治疗由葡萄球菌、链球菌、肠球菌或白喉杆菌引起的心内膜炎。只有在注射盐酸万古霉素对葡萄球菌引起的小肠结肠炎没有效果的情况下，才允许口服盐酸万古霉素。只有注射用盐酸万古霉素适用于其它所有的适应症。
万古霉素分子由两个基本结构组成，即糖基部分α-o-vancosamine-β-o-glucosyl和肽基部分中心七肽核，其结构决定了它的不稳定性，万古霉素分子在酸碱或高温条件下会降解产生降解产物，一般来说，降解产物没有生物活性甚至会产生副作用，因为，降低产品的相关物质，提高最终产品的纯度可增加用药的安全性。万古霉素在酸性条件和高温条件下会发生水解，脱去一个糖基或二个糖基生成单糖万古霉素或无糖万古霉素（desvancosaminyl vancomycin and aglucovancomycin），在弱酸环境下，也可能脱去一个酰胺基降解成去氨基万古霉素，它有两个异构体，它们的结构式如下脱氨基万古霉素（杂质B2）的结构式1和2所示：（Desamidovancomycin）。脱氨基万古霉素的形成机理已有报道［Alireza Ghassempour，Vancomycin degradation products as potential chiralselectors in enantiomeric separation of racemic compounds，Journal ofChromatography A,1191(2008)182–187］，参见如下脱氨基万古霉素的反应路径，万古霉素分子中琥珀酰亚胺发生水解生成脱氨基万古霉素，推断通过二条途经产生脱氨基万古霉素。
脱氨基万古霉素（杂质B2）的结构式1
脱氨基万古霉素（杂质B2）的结构式2
脱氨基万古霉素的反应路径
工业化制备盐酸万古霉素的方法已有很多先前文献报道，US3067099是首先揭示盐酸万古霉素用于治疗感染的专利，它是微生物发酵过程中产业的次级代谢产物，发酵过程中会同时产生多种副产物，其中有药物活性且副作用低的是万古霉素B。
另有多种从发酵中分离纯化得到盐酸万古霉素的工艺被披露出来，按照US4,440,753所示的方法分离产品，然后将其从含有水混合非溶剂如异丙醇、乙醇或丙酮的纯化发酵培养基中沉淀出来；以铜盐的形式分离产品如美国专利4,868,285所述；过滤收集形成的咪唑/万古霉素复合物，如美国专利4,868,285所示。在分离过程中无论利用铜盐还是利用咪唑/万古霉素复合物，其随后分解物都会使产品污染。而利用异丙醇、乙醇或丙酮分离万古霉素会导致万古霉素呈现溶浆状而非常难以过滤。
US5853720揭示盐酸万古霉素发酵液经微滤过滤后，经大孔树脂吸附，洗脱，浓缩脱盐后，再用活性炭脱色等工艺步骤后得到浓度为100g/L，pH为3的浓缩液，此浓缩液可用冻干、喷雾干燥或沉淀的方法得到盐酸万古霉素固体，当使用喷雾干燥时，空气进口温度为115-130℃，空气出口温度为85±5℃，将盐酸万古霉素中的水分控制在4%左右，然后进一步在真空转鼓45-50℃干燥得到最终干的盐酸万古霉素。此专利中提到的盐酸万古霉素溶液色谱纯度为93%左右，但没有提到烘干后产品的色谱纯度和杂质情况，业内有经验技术人员可以想象，经过高温喷雾干燥和中温真空干燥，色谱纯度会有较大幅度的下降，杂质明显升高，产品颜色也会加深，这种干燥方式明显会影响到最终产品的质量。
美国专利7018804提供了一种制备高含量盐酸万古霉素的方法，发酵液先通过强酸性离子交换树脂，再经弱碱性离子交换树脂和氧化铝柱纯化，最后经疏水性树脂层析得到按欧洲药典HPLC检测纯度不小于95%的盐酸万古霉素浓缩液，浓缩液用5倍体积的丙酮沉淀结晶，真空条件烘干（40℃）得到盐酸万古霉素。这种干燥方式同样会引起杂质水平升高而色谱纯度下降。同时还有一个问题，这种烘干方式不能较好地去除残留溶剂，使其达到ICH对药品残留溶液的要求，M.NIETO AND H.R.PERKINS[M.NIETO AND H.R.PERKINS，Physicochemical Properties of Vancomycin and lodovancomycin and theirComplexes with Diacetyl-L-lysyl-D-alanyl-D-alanine，Biochem.J.(1971)123,773-787]研究结果表明盐酸万古霉素在水溶液下可形成胶束，胶束的形成与很多因素相关，包括酚离子化程度、氢键等，具体结构尚不能确定。加入某种辅料发表面活性剂或糖类可能会减少胶束的形成，从而使万古霉素的水溶液极限浓度增加。
因为盐酸万古霉素的热不稳定性，在工业化生产过程中一般需要在较低温度下进行，以免使最终产品杂质上升。即使在高真空状态下进行低温干燥，盐酸万古霉素的色谱纯度也会下降，如低温冷冻干燥色谱纯度会下降0.5%左右，如使用真空40℃条件下进行干燥，色谱纯度会下降1.0%以上，主要升高的杂质是脱氨基万古霉素。
US6001800揭示了一种用喷雾干燥制备生物大分子粉体的方法，在溶液中加入甘露醇、甘氨酸和柠檬酸钠作为稳定剂和分散剂，并得到一定粒径范围的活性物质。US6479049提到干扰素，通过添加糖类、多肽类，氨基酸类物质作为载体，一般常用的增加药物稳定性的方法是添加合适的辅料，而常用的辅料种类有糖类、多元醇、氨基酸、有机胺类、盐、聚合物和表面活性剂。糖和多元醇是常用的非特定的稳定剂，当选用糖类作为稳定剂时，一般尽量避免选用还原糖，蔗糖、海藻糖是很好的非还原糖，甘露醇也经常用作稳定剂和增溶剂。海藻糖是由两个葡萄糖分子以a,a,1,1-糖苷键构成非还原性糖，自身性质非常稳定，海藻糖对生物体具有神奇的保护作用，是因为海藻糖在高温、高寒、高渗透压及干燥失水等恶劣环境条件下在细胞表面能形成独特的保护膜，有效地保护蛋白质分子不变性失活。从而维持生命体的生命过程和生物特征。许多对外界恶劣环境，表现出非凡抗逆耐受力的物种，都与它们体内存在大量的海藻糖有直接的关系。和自然界中如蔗糖、葡萄糖等其它糖类，均不具备这一功能。这一独特的功能特性，使得海藻糖除了可以作为蛋白质药物、酶、疫苗和其他生物制品的优良活性保护剂。
除此之外，氨基酸单独或与其它稳定剂组合使用来提高药物的稳定性，特别对一些蛋白类药物具有良好的效果。例如组氨酸、甘氨酸、天冬氨酸钠盐、谷氨酸、盐酸赖氨酸与5%的甘露醇在10mM磷酸缓冲液（pH7.0）能抑制重组人类角化细胞生长因子胶束的形成。
另外一方面，因不同的干燥工艺而必须提高药物的稳定性，在剧烈的干燥条件下，必须添加一些辅料来保证药物的稳定性和提高产品的性质，而关键一点是争将活性物质固定在无定形基质上，无定形状态具有一个低分子流动性和低反应活性的高粘度环境。因此，添加的辅料应尽可能具有使活性物质嵌入其中并提高玻璃化温度的性能，选择辅料主要基于提高稳定性的能力，特别是对于喷雾干燥，还应考虑药物的可接受性、对粒径形成的影响，及最终产品的分散性和流动性。
盐酸万古霉素从20世纪50年代末开始有商业销售，在临床上使用的万古霉素是其盐酸盐。目前市场上的粉针制剂均为合格的原料药经溶解后，装瓶经冷冻干燥后得到的。盐酸万古霉素成品的冻干粉呈现类白色，其水溶液为透明溶液，pH为2.5～4.5。
已有辅料用于盐酸万古霉素静脉注射剂的报道，2002年在日本上市商品名为MEEK的0.5g静脉注射剂中，分别含有100g D-Mannitol和PEG400，目的是提高产品的稳定性和溶解性，而且据研究表明，添加辅料的MEEK与不添加任何辅料的市售品相比，还可以降低肾毒性［Naoko Hodoshima,Drug Metab.Pharmacokin.19(1):68-75(2004)］，，该上市产品是用冷冻干燥的方法制备的。
US2013009330揭示了将盐酸万古霉素溶解成10-20%的溶解液，加入2-4%的PEG400和2-4%的Mannitol，然后经喷雾干燥得到具有较好溶解性和稳定性的可用于注射的盐酸万古霉素。该方法中使用的配方对抑制欧洲药典杂质B的形成效果不明显，且溶解液浓度只能达到10-20%，喷雾干燥出来的产品密度低不易分装。
在抗生素的某些利用中，减少抗生素高色谱纯度的可能副作用是非常重要的，迄今其它现存的干燥方法均无法做到这点。而本发明正是为了提供一种高纯度、高产率的盐酸万古霉素的干燥方法，使得到的盐酸万古霉素能够用于口服或注射给药。
从目前文献报道来看，用于盐酸万古霉素的主要烘干方式有冷冻干燥，真空干燥和喷雾干燥。
冷冻干燥是目前生产制剂和原料的主要干燥方式，在原料冻干过程中，因为目前的无菌技术很难做到进箱、出箱及收集粉碎文献保证无菌，很难生产无菌原料药，非无菌原料药还需重新溶解再冻干制备成小瓶装无菌粉针制剂，冻干工艺的缺点是设备投资大，产量小，效率低，运行成本高，特别不适合大剂量剂型的生产，如1g以上的剂型，破瓶率高且冻干时间长，生产周期加长后，杂质升高影响产品的品质。
真空干燥的主要问题是因为盐酸万古霉素是热敏性物质，必须在低温高真空下干燥，而万古霉素与水及一些极性溶液结合紧密，不容易去除，干燥效率很低，最大的问题是残留溶剂达不到ICH对残留溶剂的要求，同时干燥时间延长会使杂质升高影响最终产品的品质。
喷雾干燥用于盐酸万古霉素工业化生产很少有报道，主要是因为喷雾干燥在高温环境进行，会造成万古霉素降解，还有一个问题喷雾干燥前的浓缩液制备问题，一方面是对于喷雾干燥来说，浓缩液浓度越高，喷雾干燥效率越高，得到的粉体粒径均匀，密度大，适合于进一步的无菌分装。但盐酸万古霉素浓度越高如大于20%，粘度越大，还因形成胶束，相互聚集，最后形成果胨一样的半固体状物质或万古霉素析出造成过滤器堵塞等生产事故，所以目前报道如US2013009330的喷雾干燥浓度一般只能达到15%左右。另外一方面，还需要考虑溶液的稳定性，因为工业化生产中，因为各工序的均有一定的准备时间，浓缩液的存放可能会超过24小时，如何保证浓缩液在48小时内稳定，杂质不上升不析出固形物也是工业上需要解决的问题。在喷雾干燥过程中，瞬间温度会超过80℃，如何保证在高温条件下盐酸万古霉素的稳定性也是喷雾干燥用于干燥的障碍之一，最后一个问题是得到的粉体如果直接用于无菌分装，要求粉体的溶解时间至少要与冻干工艺生产的产品差不多，便于使用。喷雾干燥得到的产品粒径小，溶解时间长，而冻干产品因其疏松结构更有利于溶解，所以在喷雾干燥中必须加入增溶剂。本发明所公开的工艺较好地解决了上述问题，揭示了一条高效率高品质的盐酸万古霉素制造方法。
发明内容
根据本发明的一个目的，本发明提供了一种含盐酸万古霉素的喷雾干粉，所述喷雾干粉包括100重量份盐酸万古霉素、5-50重量份的糖类稳定剂和/或多元醇类稳定剂和0.005-0.05重量份增溶剂。
优选地，所述用来生产盐酸万古霉素喷雾干粉的溶液为色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液。
优选地，所述糖类稳定剂为果糖、海藻糖、山梨糖、乳糖或葡萄糖，所述多元醇稳定剂为甘露醇。
优选地，所述糖类稳定剂为海藻糖，所述糖类稳定剂与盐酸万古霉素的重量比为20-25%。
优选地，所述增溶剂为表面活性剂，所述表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、泊洛沙姆188、聚氧乙烯(35)、氢化蓖麻油(RH-35)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(RH-40)或聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。
优选地，所述增溶剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)，所述增溶剂与盐酸万古霉素的重量比为0.01%。
优选地，所述喷雾干粉为可用于口服或注射用的无菌粉。
根据本发明的另一目的，本发明还提供了一种高纯度、低杂质、高效率、高产率的含盐酸万古霉素喷雾干粉的工业化制造方法。简单地说，所述方法包括通过东方拟无枝酸（Amycolatopsis Oriertalis）在含有碳源、氮源和无机盐的培养基及适当的发酵条件下发酵，得到含万古霉素发酵液，经过系列纯化后得到色谱纯度大于95%以上浓缩液，通过添加辅料，提高浓缩液的稳定性和浓度，可将盐酸万古霉素浓度提高到20-30%，在此浓度下，进行喷雾干燥，得到盐酸万古霉素无菌或非无菌原料药API。然后再在无菌条件下进行分装，得到最终制剂产品。
所述工业化制备方法具体如下描述。所述工业化制备方法包括下列步骤：（1）制备色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液；（2）向步骤（1）100重量份所述盐酸万古霉素溶液中加入5-50重量份糖类稳定剂和/或多元醇类稳定剂和0.005-0.05重量份增溶剂，得到盐酸万古霉素复合溶液；（3）用膜浓缩设备将步骤（2）所述盐酸万古霉素复合溶液进一步浓缩至盐酸万古霉素浓度为20-30wt.%得到盐酸万古霉素浓缩液；（4）将步骤（3）所述盐酸万古霉素浓缩液过滤得到已过滤的盐酸万古霉素浓缩液；以及（5）将步骤（4）所述已过滤的盐酸万古霉素浓缩液经过喷雾干燥，得到欧洲药典所列的杂质B小于等于1.5wt.%的盐酸万古霉素喷雾干粉。
优选地，所述色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液来源于发酵液分离纯化并精制后的浓缩液，pH为2.0-4.5。
首先，按照中国专利申请号01132048.6所述的方法，采用发酵菌种为东方拟无枝酸（Amycolatopsis Oriertalis）SIPI43491，经过接种体的培养，接种至一级种子罐，经二级种子扩大培养后，进入发酵罐培养，控制温度24-34℃，培养压力0.01-0.08MPa，过程中控制溶解氧和pH，发酵周期为4-6天，得到万古霉素发酵液。
按照中国专利申请号200710198599.4所述，将万古霉素发酵液用氢氧化钠溶液调pH到9.0～10.0,然后用孔经为0.02～0.5陶瓷膜过滤，得到的澄清滤液,通过大孔吸附树脂，万古霉素被吸附在树脂，树脂水洗后用含有溶剂的酸性水溶液洗脱，典型的洗脱液为含乙醇的盐酸水溶液。万古霉素被洗脱下来，含有万古霉素的洗脱液加入活性炭脱色，过滤得到的滤液浓缩得到盐酸万古霉素水溶液，水溶液的浓度大约在100mg/mL。浓缩结束后，接着进行沉淀操作。在含有盐酸万古霉素的水溶液中加入NH4HCO3（数量为浓缩液体积的6%～10%（W/V）），然后用氨水调节万古霉素浓缩液pH至7.5～8.5，搅拌45～60min，使其混合均匀，大量的万古霉素从溶液中沉淀出来。沉淀过程的温度必须控制在10～20℃，静置16±2小时后,把混合液固液分离，使万古霉素沉淀从溶液中分离出来得到固体万古霉素碱，然后用乙醇顶洗，顶去固体中残留液，分离后得到万古霉素粗品。得到的万古霉素碱中万古霉素色谱纯度不低于80%（HPLC）。
按照专利申请号200710187300.5所述，将万古霉素粗品在纯化水里溶解后用0.01～0.5μm孔径的陶瓷膜过滤，获得澄清的万古霉素滤液。澄清万古霉素滤液经过离子交换层析柱层析纯化得到万古霉素B含量95%以上的有效层析液。这里所说的离子交换层析柱所用填料阳离子交换葡聚糖凝胶（Sephadex）或琼脂糖凝胶（Sepharose）。上柱的万古霉素滤液需在酸性条件下上层析柱，在碱性条件下加入碱性金属盐或铵盐层析，一般我们采用NH4 +盐和Na+盐，如NaCl、NH4HCO3、（NH4）2CO3等；层析时收集万古霉素B含量在93%以上的部分可以使混合有效层析液中万古霉素B（按USP药典HPLC方法检测）含量在95%以上。有效层析液经过超滤、纳滤后得到含盐酸万古霉素12-18%浓缩液（即，浓缩液为色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液）。浓缩液在2-8℃下保存。
优选地，所述色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液也可以是由盐酸万古霉素沉淀粉溶解于纯化水或注射用水中得到的溶解液。
优选地，所述发酵液由东方拟无枝酸（Amycolatopsis Oriertalis）在含有碳源、氮源和无机盐的培养基及适当的发酵条件下发酵4-8天所得，发酵液经过滤、树脂吸附、脱色、浓缩、结晶、溶解、层析、调pH、过滤并浓缩后得到浓缩液。
优选地，所述糖类稳定剂为果糖、海藻糖、山梨糖、乳糖或葡萄糖，所述多元醇稳定剂为甘露醇。
优选地，所述糖类稳定剂为海藻糖，所述糖类稳定剂与盐酸万古霉素的重量比为20-25%。
优选地，所述糖类稳定剂增溶剂为表面活性剂，所述表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、泊洛沙姆188、聚氧乙烯(35)、氢化蓖麻油(RH-35)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(RH-40)或聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。
优选地，所述增溶剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，所述增溶剂与盐酸万古霉素的重量比为0.01%。
优选地，膜浓缩设备所用的膜为反渗透膜或分子量为200-400Da的纳滤膜；浓缩过程中温度≤20℃。
优选地，在步骤（5）进行喷雾干燥中，启动喷雾干燥机和加热装置，控制进风温度160-240℃，出风温度80-120℃，开启进料开关，使系统保持正压状态，采用的加热载体为纯度为95%以上的氮气。
优选地，所述盐酸万古霉素喷雾干粉的水分小于3wt.%。
优选地，所述盐酸万古霉素喷雾干粉为无菌粉，通过用带Auger的无菌分装机进行分装，并在盖帽时先抽真空再通入氮气，剂型大小包括0.5g、0.75g、1.0g、2g、5g、10g和20g。
本发明的含盐酸万古霉素的喷雾干粉的药理学数据表明，该含盐酸万古霉素的喷雾干粉对感染金葡萄球菌的小鼠ED50=0.300-0.800mg/kg IV。
本发明相对于先前工艺，有如下优势：本发明通过在原料药制备工艺过程中，添加一定比例的辅料，解决了高浓度下的盐酸万古霉素溶液的稳定性，使得进进入喷雾前的盐酸万古霉素浓度提高至20-30%，这样大大提高了喷雾干燥的效率；另外一方面，盐酸万古霉素高浓度下还可提高无菌API的松密度，从而更易于分装。加入辅料的另外一作个用是增加了喷雾干燥过程产品的稳定性，控制了杂质含量的上升，提高成品的溶解性能；改善产品质量；本发明首次实现了从发酵至无菌原料药，再分装成无菌粉针的商业化生产，缩短工艺步骤，提高产品收率及降低成本，且容易实现工业化生产大规模生产。
附图说明
图1为不同配方稳定剂的比较。
具体实施方式
通过以下实施例来对本发明作进一步具体说明，但并不仅限于以
下实施例和实施例中的工艺参数范围。
实施例1：万古霉素浓缩液加不同辅料稳定性的实验
按照发明内容所述方法制备色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液，取万古霉素的浓缩液900mL（批号为310121109，万古霉素B组分色谱纯度96.50%），其中万古霉素浓度为25%（总共含万古霉素225克）；分成9份，每份100mL，其中8份分别加入5克海藻糖、5克甘露醇、5克葡萄糖、5克果糖、5克甘氨酸、5克谷胺酰氨、5克山梨糖、5克乳糖；然后溶解充分；再将这8份料液和另外1份没加辅料的空白浓缩液分别通过0.22微米过滤器过滤，得到的9份过滤液放入2-8℃冰箱中，然后每隔24小时取样进行澄清度观察，结果如下表1。
表1：万古霉素浓缩液加不同数量海藻糖在2-8℃下澄清度观察表
从表1中可以看出加入一些辅料会使万古霉素浓缩液在2-8℃下有更好的稳定性，我们看到其中海藻糖是其中表现的最好的。
实施例2：不同浓度海藻糖对万古霉素浓缩液稳定性的影响实验
按照发明内容所述方法制备色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液，取万古霉素浓缩液800mL（批号为310121109，万古霉素B组分色谱纯度96.50%）（批号为310121109），其中万古霉素浓度为25%（总共含万古霉素200克），分成8份，每份100mL，含万古霉素为25克。
2.1、取其中一份料液加入0克海藻糖，溶解充分后经过0.22微米过滤器过滤，过滤液记为A；放入2-8℃冰箱中，然后每隔24小时取样进行澄清度观察，结果如下表2。
2.2、取其中一份料液加入1.25克海藻糖(加量为万古霉素的5%)，溶解充分后经过0.22微米过滤器过滤，过滤液记为B;放入2-8℃冰箱中，然后每隔24小时取样进行澄清度观察，结果如下表2。
2.3、取其中一份料液加入2.5克海藻糖(加量为万古霉素的10%)，溶解充分后经过0.22微米过滤器过滤，过滤液记为C;放入2-8℃冰箱中，然后每隔24小时取样进行澄清度观察，结果如下表2。
2.4、取其中一份料液加入3.75克海藻糖(加量为万古霉素的15%)，溶解充分后经过0.22微米过滤器过滤，过滤液记为D;放入2-8℃冰箱中，然后每隔24小时取样进行澄清度观察，结果如下表2。
2.5、取其中一份料液加入5克海藻糖(加量为万古霉素的20%)，溶解充分后经过0.22微米过滤器过滤，过滤液记为E;放入2-8℃冰箱中，然后每隔24小时取样进行澄清度观察，结果如下表2。
2.6、取其中一份料液加入6.25克海藻糖(加量为万古霉素的25%)，溶解充分后经过0.22微米过滤器过滤，过滤液记为F;放入2-8℃冰箱中，然后每隔24小时取样进行澄清度观察，结果如下表2。
2.7、取其中一份料液加入7.5克海藻糖(加量为万古霉素的30%)，溶解充分后经过0.22微米过滤器过滤，过滤液记为G;放入2-8℃冰箱中，然后每隔24小时取样进行澄清度观察，结果如下表2。
2.8、取其中一份料液加入8.75克海藻糖(加量为万古霉素的35%)，溶解充分后经过0.22微米过滤器过滤，过滤液记为H；放入2-8℃冰箱中，然后每隔24小时取样进行澄清度观察，结果如下表2。
表2：万古霉素浓缩液加不同数量海藻糖在2-8℃下澄清度观察表
从表2中我们看到海藻糖加量在万古霉素的15%～35%的时候，万古霉素浓缩液在2-8℃下144小时后依然保持澄清，溶液稳定性很好。
实施例3：万古霉素浓缩液喷雾干燥工艺参数的研究实验
喷雾干燥设备选用步琦B-290型喷雾干燥机。
喷雾干燥原料参数：批号310121109浓缩液，万古霉素B组分96.50%，浓度为20％。
实验过程：
3.1、待喷雾干燥原料200mL，选择进风温度170℃，调节进料泵速度使出风温度在90-100℃，收集干燥后的万古霉素粉，记为批号112001，将干粉做水分、5%万古霉素浓度下pH值、HPLC和10%万古霉素浓度下OD值检测。
3.2、待喷雾干燥原料200mL，选择进风温度170℃，调节进料泵速度使出风温度在100-110℃，收集干燥后的万古霉素粉，记为批号112002，将干粉做水分、5%万古霉素浓度下pH值、HPLC和10%万古霉素浓度下OD值检测。
3.3、待喷雾干燥原料200mL，选择进风温度170℃，调节进料泵速度使出风温度在110-120℃，收集干燥后的万古霉素粉，记为批号112003，将干粉做水分、5%万古霉素浓度下pH值、HPLC和10%万古霉素浓度下OD值检测。
3.4、待喷雾干燥原料200mL，选择进风温度190℃，调节进料泵速度使出风温度在90-100℃，收集干燥后的万古霉素粉，记为批号112004，将干粉做水分、5%万古霉素浓度下pH值、HPLC和10%万古霉素浓度下OD值检测。
3.5、待喷雾干燥原料200mL，选择进风温度190℃，调节进料泵速度使出风温度在100-110℃，收集干燥后的万古霉素粉，记为批号112101，将干粉做水分、5%万古霉素浓度下pH值、HPLC和10%万古霉素浓度下OD值检测。
3.6、待喷雾干燥原料200mL，选择进风温度190℃，调节进料泵速度使出风温度在110-120℃，收集干燥后的万古霉素粉，记为批号112102，将干粉做水分、5%万古霉素浓度下pH值、HPLC和10%万古霉素浓度下OD值检测。
3.7、待喷雾干燥原料200mL，选择进风温度210℃，调节进料泵速度使出风温度在90-100℃，收集干燥后的万古霉素粉，记为批号112103，将干粉做水分、5%万古霉素浓度下pH值、HPLC和10%万古霉素浓度下OD值检测。
3.8、待喷雾干燥原料200mL，选择进风温度210℃，调节进料泵速度使出风温度在100-110℃，收集干燥后的万古霉素粉，记为批号112104，将干粉做水分、5%万古霉素浓度下pH值、HPLC和10%万古霉素浓度下OD值检测。
3.9、待喷雾干燥原料200mL，选择进风温度210℃，调节进料泵速度使出风温度在110-120℃，收集干燥后的万古霉素粉，记为批号112105，将干粉做水分、5%万古霉素浓度下pH值、HPLC和10%万古霉素浓度下OD值检测。
以上实验的记录和检测结果见表3-1、表3-2、表4-1、表4-2。
表3-1：喷雾干燥记录表
Test No. 112001 112002 112003 112004
喷雾时间 10:45-11:10 14:10-14:50 15:25-16:10 16:30-16:55
进风温度(℃) 170 170 170 190
出风温度(℃) 90-100 100-110 110-120 90-100
进风量(%) 100 100 100 100
泵转速(%) 30 25 20 40
压缩空气流量（mm） 40 50 50 50
系统压力（mbar） 15 15 15 15
表3-2：喷雾干燥记录表
表4-1喷雾干燥粉检测结果
Test No. 浓缩液原检 112001 112002 112003 112004
水分（%） NA 6.2 5.9 6.7 5.9
10%浓度pH 2.93 3.08 3.08 3.10 3.07
10%A450 0.054 0.068 0.064 0.074 0.069
B组分含量（%） 96.5 95.44 95.22 95.49 95.47
杂质B1 0.79 0.89 0.90 0.89 0.88
杂质B2 / 0.14 0.18 0.14 0.14
表4-2喷雾干燥粉检测结果
Test No. 112101 112102 112103 112104 112105
水分（%） 5.8 6.2 5.7 6.1 5.5
10%浓度pH 3.05 3.08 3.01 3.02 3.05
10%A450 0.067 0.067 0.062 0.062 0.075
B组分含量（%） 95.34 95.24 95.13 95.14 95.02
杂质B1 0.94 0.94 0.98 0.95 0.96
杂质B2 0.19 0.18 0.19 0.16 0.25
从表4-1和表4-2，我们看到：（1）不加辅料的万古霉素喷雾干燥后HPLC中万古霉素B组分含量下降了，杂质B1和杂质B2上升了；（2）进风温度在170℃和190℃、210℃的时候喷雾干燥获得的粉质量相当，出风温度在90-100℃、100-110℃和110-120℃的时候喷雾干燥获得的粉质量也相当；（3）所有的粉水分偏高。
实施例4：加入25%海藻糖的不同浓度的万古霉素浓缩液的喷雾干燥效果比较实验
按照发明内容所述方法制备色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液，取批号为310121110的万古霉素浓缩液1600mL，万古霉素B组分色谱纯度96.28%，其中万古霉素浓度为15%（总共含万古霉素240克），加入海藻糖60克（海藻糖加量为万古霉素的25%），溶解完全后用200D的纳滤膜将料液浓缩至800mL，此时万古霉素浓度为30％。然后将料液通过0.22微米的过滤器，收集滤液，将滤液平均分为4份，每份为200mL。
4.1、取其中一份料液，标记为A，料液A中万古霉素浓度为30%；
4.2、向其中一份料液中加入纯化水40mL，混合均匀后记为料液B，料液B中万古霉素浓度为25%。
4.3、向其中一份料液中加入纯化水100mL，混合均匀后记为料液C，料液C中万古霉素浓度为20%。
4.4、向其中一份料液中加入纯化水200mL，混合均匀后记为料液D，料液D中万古霉素浓度为15%。
将料液A、B、C、D分别喷雾干燥，进风温度为190℃，出风温度控制为100-110℃，收集喷雾干燥粉检测水分、HPLC、10%万古霉素浓度下450nm的OD值以及5%万古霉素浓度下的pH值，喷雾干燥数据见表5，检测结果见表6。
表5：不同万古霉素浓度喷雾干燥数据
表6：不同浓度万古霉素喷雾干燥粉检测数据
从表6中来看不同浓度的万古霉素喷雾干燥粉质量没有明显的区别，但是浓度越高，相同数量的万古霉素喷雾干燥需要的时间越短，高浓度有利于节约能源，提高效率。
实施例5：25%万古霉素浓度的浓缩液加不同数量的海藻糖喷雾干燥的实验
按照发明内容所述方法制备色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液，取批号为310121113的盐酸万古霉素溶液（万古霉素B组分色谱纯度96.28％）3000mL，其中万古霉素浓度为10%（总共含万古霉素300克），将料液平均分为6份，每份为500mL，含万古霉素50克。
5.1、取其中一份料液加入海藻糖2.5克（海藻糖加量为万古霉素的5%），溶解完全后将料液用D200的纳滤膜浓缩至200mL，此时万古霉素浓度为25％，然后将浓缩液通过0.22微米的过滤器，滤液记为A。
5.2、取其中一份料液加入海藻糖5克（海藻糖加量为万古霉素的10%），溶解完全后将料液用D200的纳滤膜浓缩至200mL，此时万古霉素浓度为25％，然后将浓缩液通过0.22微米的过滤器，滤液记为B。
5.3、取其中一份料液加入海藻糖7.5克（海藻糖加量为万古霉素的15%），溶解完全后将料液用D200的纳滤膜浓缩至200mL，此时万古霉素浓度为25％，然后将浓缩液通过0.22微米的过滤器，滤液记为C。
5.4、取其中一份料液加入海藻糖10克（海藻糖加量为万古霉素的20%），溶解完全后将料液用D200的纳滤膜浓缩至200mL，此时万古霉素浓度为25％，然后将浓缩液通过0.22微米的过滤器，滤液记为D。
5.5、取其中一份料液加入海藻糖12.5克（海藻糖加量为万古霉素的25%），溶解完全后将料液用D200的纳滤膜浓缩至200mL，此时万古霉素浓度为25％，然后将浓缩液通过0.22微米的过滤器，滤液记为E。
5.6、取其中一份料液加入海藻糖15克（海藻糖加量为万古霉素的30%），溶解完全后将料液用D200的纳滤膜浓缩至200mL，此时万古霉素浓度为25％，然后将浓缩液通过0.22微米的过滤器，滤液记为F。
将料液A、B、C、D、E、F分别喷雾干燥，进风温度为190℃，出风温度控制为100-110℃，收集喷雾干燥粉检测水分、HPLC、10%万古霉素浓度下450nm的OD值以及5%万古霉素浓度下的pH值，喷雾干燥数据见表7，检测结果见表8。
表7：海藻糖不同加量的浓缩液喷雾干燥实验数据
表8：海藻糖不同加量的浓缩液喷雾干燥粉检测数据
表8可以看出，海藻糖加量从5％到30％，得到的盐酸万古霉素喷干粉的质量相当。
6、实施例6：加入不同浓度的吐温80的万古霉素浓缩液喷雾干燥的实验
按照发明内容所述方法制备色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液，取批号为310130102的盐酸万古霉素溶液（万古霉素B组分色谱纯度96.08％）2500mL，其中万古霉素浓度为10%（总共含万古霉素250克），加入62.5克海藻糖，海藻糖加量为万古霉素的25％，用D200的纳滤膜浓缩至1000mL，此时万古霉素浓度为25％，然后将料液平均分为5份，每份为200mL，含万古霉素50克。
6.1、取其中一份料液，通过0.22微米的过滤器，滤液记为A。
6.2、取其中一份料液，加入0.1mL的2.5%吐温-80水溶液，加入的吐温-80的重量为万古霉素的0.005%，溶解充分后通过0.22微米的过滤器，滤液记为B。
6.3、取其中一份料液，加入0.2mL的2.5%吐温-80水溶液，加入的吐温-80的重量为万古霉素的0.01%，溶解充分后通过0.22微米的过滤器，滤液记为C。
6.4、取其中一份料液，加入0.4mL的2.5%吐温-80水溶液，加入的吐温-80的重量为万古霉素的0.02%，溶解充分后通过0.22微米的过滤器，滤液记为D。
6.5、取其中一份料液，加入1mL的2.5%吐温-80水溶液，加入的吐温-80的重量为万古霉素的0.05%，溶解充分后通过0.22微米的过滤器，滤液记为E。
将料液A、B、C、D、E分别喷雾干燥，进风温度为190℃，出风温度控制为100-110℃，收集喷雾干燥粉检测水分、HPLC、10%万古霉素浓度下450nm的OD值以及5%万古霉素浓度下的pH值，喷雾干燥数据见表9，检测结果见表10。
表9：吐温-80不同加量的万古霉素浓缩液喷雾干燥实验数据
表10：吐温-80不同加量的万古霉素浓缩液喷雾干燥粉检测结果
从表10中可以看出：1、加入吐温后，喷雾干燥粉的水分明显下降；2、加入吐温后，5％溶解速度明显变快。
7、实施例7：加海藻糖+吐温-80的浓缩液和加甘露醇+PEG-400的浓缩液喷雾干燥的比较实验
按照发明内容所述方法制备色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液，取批号为310130105的盐酸万古霉素溶液（万古霉素B组分色谱纯度96.40％）2000mL，其中万古霉素浓度为15%（总共含万古霉素300克），平均分为2份，每份1000mL，含盐酸万古霉素150克。
7.1、取其中一份加入37.5克海藻糖，海藻糖加量为万古霉素的25％，溶解充分后用D200纳滤膜浓缩至600mL；然后向浓缩液中加入0.6mL2.5％吐温-80水溶液，吐温-80加量为万古霉素的0.01%，充分溶解后将料液通过0.22微米的过滤器，收集滤液，滤液记为A。
7.2、将另一份料液加入30克甘露醇和30克PEG-400，甘露醇加量为万古霉素的20％，PEG-400加量为万古霉素的20％，充分溶解后用D200纳滤膜浓缩至600mL，然后将料液通过0.22微米的过滤器，收集滤液，滤液记为B。
将滤液A分为3份，每份200mL，分别进行喷雾干燥进风温度为190℃，出风温度控制为100-110℃，收集喷雾干燥粉分别记为0204批、0205批、0206批；将滤液B分为3份，每份200mL，分别进行喷雾干燥进风温度为190℃，出风温度控制为100-110℃，收集喷雾干燥粉分别记为0201批、0202批、0203批。检测各个批次喷雾干燥粉的水分、HPLC、10%万古霉素浓度下450nm的OD值以及5%万古霉素浓度下的pH值。喷雾干燥数据见表11，检测结果见表12。
表11：不同配方的万古霉素浓缩液喷雾干燥实验数据
表12：不同配方的万古霉素浓缩液喷雾干燥粉检测结果
从表12中可以看到：1、配方为海藻糖和吐温的万古霉素喷干粉的万古霉素B组分更高，杂质B更小；2、配方为海藻糖和吐温的万古霉素喷干粉的5％溶解速度更快。
8、实施例8：不同辅料配方的万古霉素浓缩液喷雾干燥稳定性考察
按照发明内容所述方法制备色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液，取批号为310130208的万古霉素浓缩液1500mL，万古霉素B组分色谱纯度为96.40％，万古霉素浓度为10％，含万古霉素150克。将浓缩液平均分为3份，每份500mL，含万古霉素50克。
8.1、取其中一份浓缩液，加入海藻糖12.5克（海藻糖为万古霉素的25％），溶解充分后用D200的纳滤膜浓缩至200mL，然后再加入0.5mL1.0%吐温－80水溶液（吐温－80为溶液中万古霉素的0.01％），溶解充分后经过0.22微米的过滤器过滤，滤液记为料液A，其中万古霉素浓度为25％。
8.2、取另一份浓缩液，用D200的纳滤膜浓缩至200mL，经过0.22微米的过滤器过滤，滤液记为料液B，其中万古霉素浓度为25％。
8.3、取另外一份浓缩液，加入甘露醇10克（甘露醇为万古霉素的20％）、PEG-40010克（PEG-400为溶液中万古霉素的20％），溶解充分后用D200的纳滤膜浓缩至200mL，然后经过0.22微米的过滤器过滤，滤液记为料液C，其中万古霉素浓度为25％。
将料液A、B、C分别喷雾干燥，进风温度为190℃，出风温度控制为100-110℃，收集喷雾干燥粉检测5％万古霉素浓度的溶解时间、水分、HPLC、10%万古霉素浓度下450nm的OD值以及5%万古霉素浓度下的pH值，喷雾干燥数据见表13，检测结果见表14。
将喷雾干燥粉放于60℃的温度箱中，每隔一段时间取样检测HPLC，考察在60℃下的HPLC杂质变化情况。结果见表15。
表13、不同辅料的万古霉素浓缩液喷雾干燥实验数据
Test No. 海藻糖、吐温 不加辅料 甘露醇、PEG
喷雾时间 8:55-9:10 9:40-10:18 10:40-11:18
进风温度(℃) 190 190 190
出风温度(℃) 100-110 100-110 100-110
进风量(%) 100 100 100
泵转速(%) 30 25 30
压缩空气流量（mm） 50 50 50
系统压力（mbar） 15 15 15
表14、加辅料和不加辅料的万古霉素浓缩液喷雾干燥粉质量比较
Test No. 海藻糖、吐温 不加辅料 甘露醇、PEG
水分（%） 2.8 4.7 2.7
10%浓度pH 2.95 2.91 2.91
10%A450 0.052 0.057 0.053
B组分含量（%） 96.16 95.58 95.80
杂质B1（%） 0.54 0.57 0.70
杂质B2（%） 0.07 0.13 0.07
杂质B1加B2（%） 0.61 0.70 0.77
5%溶解速度 15秒 24秒 14秒
表15、加辅料和不加辅料的万古霉素浓缩液喷雾干燥粉稳定性考察
加辅料：海藻糖和吐温：
Test No. 60℃下1天 60℃下2天 60℃下3天 60℃下5天
B组分含量（%） 95.76 95.35 94.95 94.48
杂质B1（%） 0.82 0.85 1.08 1.25
杂质B2（%） 0.08 0.17 0.25 0.29
杂质B1加B2（%） 0.90 1.02 1.33 1.54
不加辅料：
Test No. 60℃下1天 60℃下2天 60℃下3天 60℃下5天
B组分含量（%） 93.64 92.82 93.36 90.82
杂质B1（%） 0.93 1.18 1.30 1.76
杂质B2（%） 0.46 0.64 0.71 1.00
杂质B1加B2（%） 1.39 1.82 2.01 2.76
加甘露醇和PEG：
Test No. 60℃下1天 60℃下2天 60℃下3天 60℃下5天
B组分含量（%） 95.08 94.48 93.94 93.31
杂质B1（%） 0.88 1.33 1.37 1.73
杂质B2（%） 0.11 0.16 0.17 0.20
杂质B1加B2（%） 0.99 1.49 1.54 1.93
注：其中1是指配方为海藻糖加吐温80，2是指没加辅料，3是指配方为甘露醇加PEG－400。
从表15和图1中可以看出，稳定性最好的是加海藻糖和吐温80的喷雾干燥粉，其次是加甘露醇和PEG－400的喷雾干燥粉，不加辅料的喷雾干燥粉稳定性最差。
9、不同浓度的万古霉素浓缩液喷雾干燥实验
按照发明内容所述方法制备色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液，取批号为310130210的万古霉素浓缩液1800mL，万古霉素B组分色谱纯度为96.05％，万古霉素浓度为10％，含万古霉素180克。向其中加入海藻糖45克（海藻糖为溶液中万古霉素的25％），溶解充分后用D200的纳滤膜浓缩至600mL，然后加入1.8mL1.0％吐温－80水溶液（吐温－80为溶液中万古霉素的0.01％），溶解充分后经过0.22微米的过滤器过滤，滤液平均分为3份，每份200mL（含万古霉素60克）。
9.1、取其中一份滤液，加入40mL的纯化水，记为料液A，其中万古霉素的浓度为25％。
9.2、取其中一份滤液，加入100mL的纯化水，记为料液B，其中万古霉素的浓度为20％。
9.3、取其中一份滤液，记为料液C，其中万古霉素的浓度为30％。
将料液A、B、C分别喷雾干燥，进风温度为190℃，出风温度控制为100-110℃，收集喷雾干燥粉检测5％万古霉素浓度的溶解时间、水分、HPLC、10%万古霉素浓度下450nm的OD值以及5%万古霉素浓度下的pH值，喷雾干燥数据见表16，检测结果见表17。
表16、不同万古霉素浓度喷雾干燥数据
Test No. 30%浓度 25%浓度 20%浓度
喷雾时间 14:15-14:46 15:10-15:55 16:35-17:35
进风温度(℃) 190 190 190
出风温度(℃) 100-110 100-110 100-110
进风量(%) 100 100 100
泵转速(%) 30 30 25
压缩空气流量（mm） 50 50 50
系统压力（mbar） 15 15 15
表17、不同浓度万古霉素喷雾干燥粉检测数据
从表17中可以看出，20%、25%、30%浓度万古霉素的喷雾干燥粉质量相当，没有明显区别。
10、实施例10：不同辅料配方的万古霉素浓缩液喷雾干燥实验
按照发明内容所述方法制备色谱纯度不低于95%的盐酸万古霉素溶液，取批号为310130208的万古霉素浓缩液3500mL，万古霉素B组分色谱纯度为96.40％，万古霉素浓度为10％，含万古霉素350克。加入海藻糖87.5克，海藻糖加量为万古霉素的25％，溶解完全后用D200纳滤膜浓缩至1400mL，然后平均分为7份，每份200mL，含万古霉素50克。
10.1、取其中一份浓缩液，0.5mL1.0%吐温－80的水溶液（吐温－80为溶液中万古霉素的0.01％），溶解充分后经过0.22微米的过滤器过滤，滤液记为料液A，其中万古霉素浓度为25％。
10.2、取其中一份浓缩液，经过0.22微米的过滤器过滤，滤液记为料液B，其中万古霉素浓度为25％。
10.3、取其中一份浓缩液，加入1.0％泊洛沙姆188的水溶液2.5mL（泊洛沙姆188为万古霉素的0.05％），溶解充分后经过0.22微米的过滤器过滤，滤液记为料液C，其中万古霉素浓度为25％。
10.4、取其中一份浓缩液，加入1.0％聚氧乙烯的水溶液2.5mL（聚氧乙烯为万古霉素的0.05％），溶解充分后经过0.22微米的过滤器过滤，滤液记为料液D，其中万古霉素浓度为25％。
10.5、取其中一份浓缩液，加入1.0％氢化蓖麻油的水溶液2.5mL（氢化蓖麻油为万古霉素的0.05％），溶解充分后经过0.22微米的过滤器过滤，滤液记为料液E，其中万古霉素浓度为25％。
10.6、取其中一份浓缩液，加入1.0％聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的水溶液2.5mL（聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯为万古霉素的0.05％），溶解充分后经过0.22微米的过滤器过滤，滤液记为料液F，其中万古霉素浓度为25％。
10.7、取其中一份浓缩液，加入1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油的水溶液2.5mL（聚氧乙烯氢化蓖麻油为万古霉素的0.05％），溶解充分后经过0.22微米的过滤器过滤，滤液记为料液G，其中万古霉素浓度为25％。
将料液A、B、C、D、E、F、G分别喷雾干燥，进风温度为190℃，出风温度控制为100-110℃，收集喷雾干燥粉检测5％万古霉素浓度的溶解时间、水分、5%万古霉素浓度下的pH值，喷雾干燥粉检测结果见表18。
表18、不同辅料配方的万古霉素浓缩液喷雾干燥粉质量比较
Test No. 水分（%） 5%溶解速度 5%浓度pH
吐温80 2.1 14秒 2.92
空白 3.9 29秒 2.91
泊洛沙姆188 2.8 21秒 2.93
聚氧乙烯 3.0 19秒 2.92
氢化蓖麻油 3.1 19秒 2.91
聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯 3.2 22秒 2.93
聚氧乙烯氢化蓖麻油 2.6 18秒 2.95
从表18中可以看出加了辅料的喷雾干燥粉溶解速度比空白的更快，水分更低，其中优选的辅料是吐温80。
实施例11：万古霉素粉溶解后喷雾干燥实验
取纯化水160mL，向其中加入海藻糖12.5克，溶解充分后加入万古霉素冻干粉50克（万古霉素冻干粉批号为310121106，万古霉素B组分为95.01％），待粉全部溶解后加入0.5mL1.0％吐温－80水溶液（吐温－80为溶液中万古霉素的0.01％），溶解充分后向溶液中加纯化水直至200mL，搅拌均匀后经过0.22微米的过滤器过滤，收集滤液。
将料液喷雾干燥，进风温度为190℃，出风温度控制为100-110℃，收集喷雾干燥粉检测5％万古霉素浓度的溶解时间、水分、HPLC、10%万古霉素浓度下450nm的OD值以及5%万古霉素浓度下的pH值，喷雾干燥粉检测结果见表19。
表19：万古霉素冻干粉和喷雾干燥粉检测数据
表19中，冻干粉是指用冻干粉，按实施例11制备得到喷雾干粉，喷雾干粉是指按实施8用浓缩液制备的喷雾干粉
表19的实验数据表明：不论用冻干粉还是用浓缩液，两者得到的喷雾干粉在那些指标中基本一致，也就是说用同样的配方，也可以用其它盐酸万古霉素固体溶解后，在加稳定剂和增溶剂，得到一样的效果。
实施例12：含盐酸万古霉素的喷雾干粉的药理学实验
按照本领域常规的盐酸万古霉素药理学实验，申请人对本发明的含盐酸万古霉素的喷雾干粉进行了药理学实验，所得到的药理学数据表明，本发明的含盐酸万古霉素的喷雾干粉对感染金葡萄球菌的小鼠的ED50=0.300-0.800mg/kg IV。
本发明通过上面的实施例进行举例说明，但是，应当理解，本发明并不限于这里所描述的特殊实例和实施方案。在这里包含这些特殊实例和实施方案的目的在于帮助本领域中的技术人员实践本发明。任何本领域中的技术人员很容易在不脱离本发明精神和范围的情况下进行进一步的改进和完善，因此本发明只受到本发明权利要求的内容和范围的限制，其意图涵盖所有包括在由附录权利要求所限定的本发明精神和范围内的备选方案和等同方案。

Claims (13)

1.一种含盐酸万古霉素的喷雾干粉，所述喷雾干粉包括100重量份盐酸万古霉素、15-35重量份的海藻糖和0.005-0.05重量份聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯；其中，用来生产盐酸万古霉素喷雾干粉的溶液为色谱纯度不低于95％的盐酸万古霉素溶液。
2.根据权利要求1所述的喷雾干粉，其中，海藻糖与盐酸万古霉素的重量比为20-25％。
3.根据权利要求1所述的喷雾干粉，其中，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯与盐酸万古霉素的重量比为0.01％。
4.根据权利要求1-3任一所述的喷雾干粉，其中，所述喷雾干粉为可用于口服或注射用的无菌粉。
5.一种含盐酸万古霉素喷雾干粉的工业化制备方法，所述方法包括下列步骤：
(1)按照常规方法制备色谱纯度不低于95％的盐酸万古霉素溶液；
(2)向步骤(1)100重量份所述盐酸万古霉素溶液中加入15-35重量份海藻糖和0.005-0.05重量份聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，得到盐酸万古霉素复合溶液；
(3)用膜浓缩设备将步骤(2)所述盐酸万古霉素复合溶液进一步浓缩至盐酸万古霉素浓度为20-30wt.％，得到盐酸万古霉素浓缩液；
(4)将步骤(3)所述盐酸万古霉素浓缩液过滤得到已过滤的盐酸万古霉素浓缩液；以及
(5)将步骤(4)所述已过滤的盐酸万古霉素浓缩液经过喷雾干燥，得到欧洲药典所列的杂质B小于等于1.5wt.％的盐酸万古霉素喷雾干粉。
6.根据权利要求5所述的工业化制备方法，其中，所述色谱纯度不低于95％的盐酸万古霉素溶液来源于发酵液分离纯化并精制后的浓缩液，pH为2.0-3.0。
7.根据权利要求5所述的工业化制备方法，其中，所述色谱纯度不低于95％的盐酸万古霉素溶液是由盐酸万古霉素固体溶解于纯化水或注射用水中得到的溶解液。
8.根据权利要求6所述的工业化制备方法，其中，所述发酵液由东方拟无枝酸(Amycolatopsis Oriertalis)在含有碳源、氮源和无机盐的培养基及适当的发酵条件下发酵4-8天所得，发酵液经过滤、树脂吸附、脱色、浓缩、结晶、溶解、层析、调pH、过滤并浓缩后得到浓缩液。
9.根据权利要求5所述的工业化制备方法，其中，海藻糖与盐酸万古霉素的重量比为20-25％。
10.根据权利要求5所述的工业化制备方法，其中，膜浓缩设备所用的膜为反渗透膜或分子量为200-400Da的纳滤膜；浓缩过程中温度≤20℃。
11.根据权利要求5所述的工业化制备方法，其中，在步骤(5)进行喷雾干燥中，启动喷雾干燥机和加热装置，控制进风温度160-240℃，出风温度80-120℃，开启进料开关，使系统保持正压状态，采用的加热载体为纯度为95％以上的氮气。
12.根据权利要求5所述的工业化制备方法，其中，所述盐酸万古霉素喷雾干粉的水分小于3wt.％。
13.根据权利要求5所述的工业化制备方法，其中，所述盐酸万古霉素喷雾干粉为无菌粉，通过用带Auger的无菌分装机进行分装，并在盖帽时先抽真空再通入氮气，剂型大小选自0.5g、0.75g、1.0g、2g、5g、10g和20g。
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