WO2006004085A1

WO2006004085A1 - アジスロマイシン含有水性医薬組成物及びその調製方法

Info

Publication number: WO2006004085A1
Application number: PCT/JP2005/012327
Authority: WO
Inventors: Hidekazu Suzuki; Kuniko Koichi; Kouhei Yoda
Original assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2004-07-02
Filing date: 2005-07-04
Publication date: 2006-01-12
Also published as: KR20070039040A; JPWO2006004085A1; US20070087980A1; EP1782816A1; EP1782816B1; EP1782816A4; KR101130252B1; ATE529117T1; US8153601B2; JP3933683B2

Abstract

アジスロマイシン、その無水物、その水和物、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも１種と、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸、エチレンジアミン四酢酸、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも１種とを含み、且つ、ホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩を含まないことを特徴とするアジスロマイシン含有水性医薬組成物、及びこの組成物の調製方法であって、その調製工程中全般にわたって、アジスロマイシン含有液のｐHを4.0以上に保持することを特徴とする水性医薬組成物の調製方法。　本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物は、熱安定性及び保存安定性に優れている。

Description

明細書

ァジスロマイシン含有水性医薬組成物及びその調製方法

技術分野

[0001] 本発明は、ァジスロマイシンを含有した水性医薬組成物及びその調製方法に関するものである。

背景技術

[0002] ァジスロマイシンは、エリスロマイシン Aから誘導された広域スペクトル抗微生物化合物である。ァジスロマイシンはブライト (Bright)の米国特許第 4474768号およびコブレヘル (Kobrehel)らの米国特許第 4517359号に開示されて!、る。これらの特許はァジスロマイシンおよびその特定の誘導体は抗菌特性を有し、抗生物質として有用であることを開示している。ァジスロマイシンは優れた抗菌薬であり、現在のところ、全身投与するために経口剤として市販されて、る。

そして、ァジスロマイシンの優れた抗菌性を広く適用するために、経口剤以外の他の剤形が検討されている。その中でも、眼科用途への適用は特に期待されている。眼科用剤への検討例が、特開平 11-240838、特開 2001-089378、特表 2002-540147等に開示されている。

このように、ァジスロマイシンの眼科用途への適用の期待は高いが、未だ実現されていない。その理由としては、ァジスロマイシンが水溶性に乏しいこと、及び水溶液中で容易に分解されてしまうことが挙げられ、特に点眼剤として開発することが困難である

[0003] ァジスロマイシンの眼科適用製剤の調製を目的に、ァジスロマイシンの水溶液を調製することが試みられている。特開 2001-089378には、 7.8-68.6g/Lの濃度の眼科的に許容される多塩基性リン酸塩と、 0.9-35.94g/Lの範囲の量のクェン酸一水和物とを可溶化する段階と、次いで 0.1-100g/Lの範囲の量のアジスロマイシンを 15-25°Cの範囲内の温度で添加する段階と力成り、ァジスロマイシン対クェン酸のモル比が約 1:0 .67-1:1.5であり、 pH力 .5-7.6の範囲の値及び最終モル浸透圧濃度が約 130-300m Osm/kgの範囲に調節されていることを特徴とするアジスロマイシン含有眼科用水性薬剤の製造方法が開示されている。

この方法によれば、生理的で、且つ熱安定性の比較的高い pH範囲 (pH6.4-7.6)でァジスロマイシン含有眼科用水性薬剤を調製可能になることが開示されている。また、安定性は 25°C士 2°C;相対湿度 75%士 5%で最初の製造の 4週間後にも安定であることが開示されている。

[0004] 特開 2001-089378の開示により、水に難溶なアジスロマイシンの水性医薬組成物の調製は可能になったが、さらに熱安定性に優れた製剤が望まれている。

[0005] 特許文献 1：特開平 11-240838号公報

特許文献 2：特開 2001-089378号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 本発明の目的は、熱安定性に優れたァジスロマイシン含有水性医薬組成物及びその製造方法を提供することである。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明は、以下に示すアジスロマイシン含有水性医薬組成物及びその製造方法を提供するものである。

1.ァジスロマイシン、その無水物、その水和物、及びその薬学的に許容される塩からなる群力選ばれる少なくとも 1種と、

モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、アミノ酸、エチレンジアミン四酢酸、及びその薬学的に許容される塩力なる群力選ばれる少なくとも 1種とを含み、且つ、

ホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩を含まな、こと

を特徴とするアジスロマイシン含有水性医薬組成物。

2.アミノ酸が、ィプシロン-アミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ァラニン、セリン及びこれらの薬学的に許容される塩力なる群力選ばれる少なくとも 1種である上記 1に記載の水性医薬組成物。

3.さらに、塩ィ匕ナトリウム、及びマン-トールカもなる群力も選ばれる少なくとも 1種を含む上記 1又は 2に記載の水性医薬組成物。 4.さらに、多価カルボン酸を含む上記 1〜3のいずれ力 1項に記載の水性医薬組成物。

5.多価カルボン酸がクェン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、及びコハク酸力なる群力選ばれる少なくとも 1種である上記 4に記載の水性医薬組成物。

6. pHが 6.0〜7.5である上記 1〜5のいずれ力 1項に記載の水性医薬組成物。

7. pHが 6.0〜6.5である上記 6に記載の水性医薬組成物。

8.上記 1〜7のいずれか 1項に記載のァジスロマイシン含有水性医薬組成物の調製方法であって、その調製工程中全般にわたって、ァジスロマイシン含有液の pHを 4.0 以上に保持することを特徴とする水性医薬組成物の調製方法。

9.その調製工程中全般にわたって、ァジスロマイシン含有液の pHを 5.0以上に保持することを特徴とする上記 8に記載の水性医薬組成物の調製方法。

10.ァジスロマイシンを水に懸濁させた後、多価カルボン酸を添加する上記 8又は 9 に記載の水性医薬組成物の調製方法。

発明の効果

[0008] 本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物は、水に難溶なアジスロマイシンを水性医薬組成物として調製し、且つ、従来の組成物よりも熱安定性の向上が期待できるという利点がある。

発明を実施するための最良の形態

[0009] 本発明者は、ァジスロマイシンの水溶液ィ匕を検討したところ、ァジスロマイシンの水溶液中の熱安定性を向上するために、モノエタノールァミンなどの特定の添加剤を組成物中に配合することが極めて重要であることを見出した。

[0010] 本発明者は、さらに多価カルボン酸類の添加でァジスロマイシンが溶解すること、しかし、ァジスロマイシンを水に溶解する過程で、ァジスロマイシン含有液の pH力 .0未満になるとァジスロマイシンが分解することを見出した。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものであり、モノエタノールァミンなどの特定の添加剤を含有するァジスロマイシン含有水性医薬組成物を提供するものである。さらに本発明は、この組成物の調製工程中でアジスロマイシン含有液の pHを 4.0以上、好ましくは 5.0以上に保持することを特徴とする調製方法を提供するものである。 [0011] 本発明で用いられるァジスロマイシンとしては、ァジスロマイシン無水物、アジスロマイシン一水和物、ァジスロマイシン二水和物などが好適である。また、ァジスロマイシンの薬学的に許容される塩、例えばクェン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩などの多価カルボン酸塩も好適である。

[0012] 本発明におけるァジスロマイシンの使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、ァジスロマイシンとして、通常、 0.01〜10w/v%で用いられる。好ましくは 0.1〜5w/v%であり、特に好ましくは 0.3〜3.0w/v%である。ァジスロマイシンの濃度が 10w/v%以下の場合、ァジスロマイシンが水溶液として調製しやすい範囲にあるので好ましぐまた、 0.01w/v%以上の場合、ァジスロマイシンの抗菌活性が得られるので好ましい。

[0013] 水溶液中でアジスロマイシンの安定性を向上させるための添加剤としては、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、アミノ酸、エチレンジァミン四酢酸もしくはその薬学的に許容される塩の少なくともいずれか 1種カゝら選ばれる。

[0014] 本発明で用いられるアミノ酸は、好適には、ィプシロン-アミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ァラニン、セリンもしくはこれらの薬学的に許容される塩より選ばれる。

[0015] アミノ酸およびエチレンジァミン四酢酸の薬学的に許容される塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、硫酸塩などが挙げられる。モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミンの薬学的に許容される塩としては、好適には、塩酸塩、硫酸塩などが挙げられる。

[0016] 本発明におけるこれらの添加剤の使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、 0.001〜10w/v%であることが好ましぐより好ましくは 0.005〜4.0w/v %である。添加剤の濃度が 10w/v%以下の場合、添加剤が取り扱いやすい範囲にあるので好ましぐまた、添加剤の濃度が 0.001w/v%以上の場合、添加剤の安定化効果が得られやす、ので好まし、。

[0017] 本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物の浸透圧調整や等張ィ匕のために、添加剤を配合することができる。このような添加剤としては、キシリトール、マン-トール、ブドウ糖等の糖類、プロピレングリコール、グリセリン、塩ィ匕ナトリウム、塩化力リウムなどが挙げられる。この中でも、ァジスロマイシンの水溶液中での安定性に対する影響から、塩ィ匕ナトリウムもしくはマン-トールが好適である。

[0018] 本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物に、さら〖こ、別の薬物も配合することができる。薬物としては、例えば、レボフロキサシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、トスフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシンなどの二ユーキノロン類、塩酸セフメノキシムなどのセフエム系抗生物質、スルベ-シリンナトリゥムなどの合成ペニシリン薬、硫酸ミクロノマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ジべカシン、硫酸ゲンタマイシン、トブラマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質、クロラムフェ-コールなどの抗生物質、ァシクロビル、イドクスゥリジンなどの抗ウィルス剤、フルォロメトロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸べタメタゾンナトリウム、酢酸ヒドロコルチゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルォロシノロンァセトニド、ジフルプレドナートなどのステロイド、ジクロフヱナクナトリウム、プラノプロフェン、ブロムフエナクナトリウム、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症剤、塩酸フエ-レフリン、トロピカミド、硫酸アト口ピン、塩酸ジピべフリン、塩酸シクロベントラート、臭化水素酸ホマト口ピンなどの散瞳剤、塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミンなどの縮瞳剤、塩酸ォキシブプロ力イン、塩酸リド力インなどの局所麻酔剤、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテォロール、塩酸ドルゾラミド、ブリンゾラミド、塩酸-プラジロール、塩酸レボブノロール、塩酸べタキソロール、塩酸ブナゾシン、塩酸ジピべフリン、塩酸ァプラクロ-ジン、塩酸べフノロールなどの緑内障薬、などを挙げることができる。これら薬物の配合量は期待される薬効が得られる濃度であれば特に制限はない。

[0019] 本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物は、点眼剤以外にも、その特性を生かして、注射剤、経口剤、点耳剤、点鼻剤、塗布剤などに好適に使用することができる。

[0020] 本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物は、ァジスロマイシンの溶解を目的に多価カルボン酸が配合される。多価カルボン酸としては、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸が好適に用いられる。

本発明におけるこれらの多価カルボン酸の使用濃度範囲は、ァジスロマイシンを溶解できる濃度であれば特に制限はないが、 0.01〜3w/v%であることが好ましぐより好ましくは 0.02〜1.0w/v%である。多価カルボン酸の濃度が 3w/v%以下の場合、添加剤が取り扱いやすい範囲にあるので好ましぐまた、添加剤の濃度が 0.01w/v%以上の場合、ァジスロマイシンを完全に溶解できるので好まし、。

[0021] 本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物を調製するためには、その調製工程全般にわたって、ァジスロマイシン含有液の pHを、 pH4.0以上、好ましくは pH5.0以上に維持しながら調製することが望ましい。 pH4.0以上で調製した場合、調製工程中にァジスロマイシンが分解しないので好ましい。 _PHの上限は特にないが、通常は pHll 以下、好ましくは pHIO以下である。

本発明の水性医薬組成物には、ァジスロマイシンの溶解を目的に多価カルボン酸、特にクェン酸を添加することが望ましい。しかし、多価カルボン酸を水に溶解してからァジスロマイシンを添加すると、ァジスロマイシンの溶解速度は非常に増加するが、溶解初期の溶液は PH4.0未満となり、ァジスロマイシンが分解することが明ら力となつた。ァジスロマイシンの分解を防止するために、ァジスロマイシンを水に分散させ、 pH 4.0未満にならないように、徐々に多価カルボン酸を添カ卩した。この方法でァジスロマイシンは完全に溶解し、且つ、分解もしないことが明ら力となった。

[0022] 本発明の組成物のアジスロマイシン含有量の安定性は組成物の pHに依存する。本発明の組成物は、通常、 pH5.5〜〜8.0に調整され、好ましくは pH6.0〜7.5に、より好ましくは pH6.0〜7.0に、最も好ましくは pH6.0〜6.5に調整される。本発明の水性医薬組成物の pHを調整するために、通常添加される種々の pH調整剤が使用される。酸類としては、例えば、ァスコルビン酸、塩酸、ダルコン酸、酢酸、乳酸、リン酸、などが挙げられる。塩基類としては、例えば、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミンなどが挙げられる。その他の pH調整剤として、グリシン、ヒスチジン、ィプシ口ンァミノカブロン酸などのアミノ酸類なども挙げることができる。ただし、ホウ酸もしくはその塩の添力卩はァジスロマイシンの分解を促進するので禁忌である。

[0023] 本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物を調製するにあたって、薬学的に許容し得る可溶化剤、保存剤及び防腐剤などを必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、本発明の組成物に添加することができる。可溶化剤としては、ポリソルペート 80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。保存剤としては塩化べンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム及びダルコン酸クロルへキシジンなどの逆性石酸類、ノラヒドロキシ安息香酸メチル、ノラヒドロキシ安息香酸プロピル、ノラヒドロキシ安息香酸ブチル等のパラベン類、クロロブタノール、フエ-ルエチルアルコール及びべンジルアルコールなどのアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムなどの有機酸及びその塩類、チメロサールなどの水銀ィ匕合物類が使用できる。また、その他の添加剤としてメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチノレセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニノレアルコール、ポリエチレングリコールもしくはポリアクリル酸ナトリウム等の増粘剤が挙げられる。

[0024] 本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物の製法を例示する。ァジスロマイシンを滅菌精製水に懸濁させ、別に水に溶解した多価カルボン酸を、ァジスロマイシン含有液の pH力 .0未満にならないように注意しながら、徐々〖こ添加する。ァジスロマイシンが完全に溶解したら、別の薬物、モノエタノールァミン、マンニット、保存剤などを添加し、溶解し、均一になるまでよく混合する。 pH調整剤で pHを調整し、滅菌精製水でメスアップし本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物を調製する。

本発明の水性医薬組成物を点眼剤とするために、調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターによるろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルに充填する。

[0025] 本発明の製法により調製されたァジスロマイシン含有水性医薬組成物は、製造に使用したァジスロマイシン量に対する製造直後の組成物中のアジスロマイシン量の割合 (残存率）が高いことを特徴とするものであり、残存率は好ましくは 90%以上、より好ましくは 95%以上、最も好ましくは 97%以上である。

また、本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物は熱安定性が高ヽことを特徴とするものであり、組成物 5mLを 10mLのガラスバイアルに充填密封し、 60°Cで 1週間保存した場合の残存率 (保存直前のァジスロマイシン量に対する保存直後のァジスロマイシン量の割合）は、好ましくは 65%以上、より好ましくは 70%以上、更に好ましくは 75%以上、最も好ましくは 80%以上である。

[0026] 実施例 1〜8及び比較例 1〜2 滅菌精製水 50mLにァジスロマイシン l.Ogを添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクェン酸一水和物 1.9gを滅菌精製水 80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を lOOmLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクェン酸水溶液 10mLを、攪拌下、添カ卩した。このとき、 pHが 5.0未満にならないように、クェン酸水溶液を徐々に添加した。ァジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、 NaCl 0.73gおよび以下に示す添加剤を所定量添加し、攪拌溶解した。

添加剤：

モノエタノーノレアミン

ジエタノールァミン

トリエタノーノレアミン

ィプシロン-アミノカプロン酸

グリシン

L-グルタミン酸

L-ァスパラギン酸

エチレンジァミン四酢酸 ·2ナトリウム (予め 0.5w/v%水溶液を調製後、添加した）溶液全体が澄明になったことを確認後、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で pHを 7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を lOOmLとし、本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物 (実施例 1〜8)を調製した。

滅菌精製水 50mLにァジスロマイシン l.Ogを添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクェン酸一水和物 1.9gを滅菌精製水 80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を lOOmLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクェン酸水溶液 10mLを、攪拌下、添カ卩した。このとき、 pHが 5.0未満にならないように、クェン酸水溶液を徐々に添カロした。ァジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、 NaC10.73gを添加し、攪拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で pH を 7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を lOOmLとし、比較例のアジスロマイシン含有水性医薬組成物 (比較例 1)を調製した。

80mLの水を 15°C〜25°Cの温度で撹拌しながら、ここにリン酸水素ニナトリウム 12水和物 3.3g及びクェン酸一水和物 0.44gを添加した。これらの緩衝剤が完全に溶解してからァジスロマイシン l.Ogを添加し、攪拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、さらに、滅菌精製水で全容量を lOOmLとし、比較例のアジスロマイシン含有水性医薬組成物 (比較例 2)を調製した。尚、調製法は特開 2001-089378に従った。

[0028] 試験例 1

上記の実施例及び比較例で調製したァジスロマイシン含有水性医薬組成物の安定性を評価した。安定性は組成物中のアジスロマイシン濃度を指標として検討した。調製した組成物 (実施例 1〜8及び比較例 1〜2)をガラスバイアルに充填し、ふたをして密封した。これを 60°Cの条件下、 1週間及び 2週間保存した。そして、ガラスノィァルに充填直後、及び 60°C保存後の組成物中のアジスロマイシン濃度を HPLCで測定した。安定性の評価は次のように行った。

まず、添カ卩したアジスロマイシン量とガラスバイアル充填直後の組成物中のアジスロマイシン濃度を比較し、調製工程中でのァジスロマイシンの安定性を評価した。これを AZT調製後の残存率として表した。（アジスロマイシンの略称を AZTとした。 ) 次に、ガラスバイアル充填直後の組成物中のアジスロマイシン濃度と 60°C保存後のそれを比較し、ァジスロマイシンの熱安定性を評価した。これを AZT残存率として表した。

結果を表 1に示した。

[0029] [表 1]

実施実施実施実施実施実施実施実施比較比較区分例 1 例 2 例 3 例 4 例 5 例 6 例 7 例 8 例 1 例 2

AZT (w/v%) 1 , 0 1 , 0 1 , 0 1 , 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 モノエタノールァ

0. 2 0. 2

ミン (w/v%)

ジエタノールァミ

0. 2

ン（w/V/₀)

トリェタノールァ

0. 2

ミン (w/v%)

ε -アミノカプロン

0. 5

酸 (w/v%)

グリシン（w/v%) 0. 5

L -グルタミン酸（w/

0. 1

v%)

L-ァスパラギン酸

0. 1

(w/v%)

EDTA - 2Na (w/v%) 0. 005

クェン酸 . ¾0 (w/v

0. 19 0. 19 0. 19 0. 19 0. 19 0. 19 0. 19 0. 19 0. 19 0. 44 %)

Na₂HP0₄ · 12¾0 (w/v

3. 3 )

NaC l (w/v%) 0. 73 0. 73 0. 73 0. 73 0. 73 0. 73 0. 73 0. 73 0. 73

IN NaOH or IN HC1 適量適量適量適量適量適量適量適量適量水適量適量適量適量適量適量適量適量適量適量 pH 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0

AZT調製後の残存率

100. 1 99. 8 99. 7 100. 5 99. 6 100. 2 100. 1 100. 9 89. 8 100. 3

(%)

60°C 1週間保存後の

76. 2 75. 4 74. 9 75. 9 73. 9 74. 8 74. 5 79. 6 67. 3 56. 4 AZT残存率（％)

60°C 2週間保存後の

62. 3 61. 8 60. 9 62. 0 60. 8 60. 4 60. 3 63. 4 54. 6 32. 9 AZT残存率（％) 調製工程中での安定性：

AZT調製後の残存率より、本発明の組成物 (実施例 1〜8)および比較例 2は、調製ェ程中にアジスロマイシンの分解はなぐまた、完全にァジスロマイシンも溶解していることが示された。一方、安定化剤を添加していない比較例 1は、調製工程中でアジスロマイシンが若干分解してしまったことを示して、る。

ァジスロマイシンの熱安定性：

比較例 1及び 2に比較して、本発明の組成物は熱安定性の高いことが示された。特に、 60°C2週間保存後の AZT残存率を比較例 2と比較した場合、本発明の組成物は約 2 倍高いことが示された。

また、実施例 1と 8の 60°C1週間保存後の AZT残存率を比較した場合、 EDTAを添カロすることで、若干ではあるが、ァジスロマイシンの熱安定性がさらに高まることが示された。

[0031] 実施例 9〜 12及び比較例 3

滅菌精製水 50mLにァジスロマイシン l.Ogを添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクェン酸一水和物 1.9gを滅菌精製水 80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を lOOmLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクェン酸水溶液 10mLを、攪拌下、添カ卩した。このとき、 pHが 5.0未満にならないように、クェン酸水溶液を徐々に添加した。ァジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、エタノールァミン 0.2gおよび以下に示す添加剤を所定量添加し、攪拌溶解した。

添加剤：

NaCl

プロピレングリコーノレ

グリセリン

マンニット

溶液全体が澄明になったことを確認後、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で pHを 7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を lOOmLとし、本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物 (実施例 9〜12)を調製した。

これとは別に、比較例 2と同一条件で、比較例のアジスロマイシン含有水性医薬組成物 (比較例 3)を調製した。

[0032] 試験例 2

試験例 1と同様な方法を用いて、実施例 9〜12及び比較例 3の安定性を評価した。結果を表 2に示した。

[0033] [表 2] 区分実施例 9 実施例 10 実施例 U 実施例 12 比較例 3

AZT (w/v%) 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 モノェタノ—ノレァミン（w/v%) 0. 2 0. 2 0. 2 0. 2

NaC l (w/v%) 0, 73

プロピレングリコーノレ（w/v%) 1. 61

グリセリン (w/v%) 2. 07

D—マンニトーノレ（w/v%) 1. 61

クェン酸 · H₂0 (w/v%) 0. 19 0. 19 0. 19 0. 19 0. 44

Na₂HP0₄ · 12H₂0 (w/v%) 3. 3

IN NaOH or IN HC 1 適量適量適量適量

水適量適量適量適量適量

AZT調製後の残存率（％) 99. 8 99. 2 99. 0 100. 5 100. 5

60°C 1週間保存後の AZT残存率

72. 5 69. 8 70. 7 73. 7 53. 6

(%)

60°C 2週間保存後の AZT残存率

60. 3 53. 6 55. 4 60. 5 29. 6 (%)

[0034] 調製工程中での安定性：

AZT調製後の残存率より、本発明の組成物 (実施例 9〜12)および比較例 3は、調製ェ程中にアジスロマイシンの分解はなぐまた、完全にァジスロマイシンも溶解していることが示された。

ァジスロマイシンの熱安定性：

比較例 3に比較して、本発明の組成物は熱安定性の高いことが示された。特に、 60°C 2週間保存後の AZT残存率を比較例 3と比較した場合、本発明の組成物は約 2倍高いことが示された。

さらに、実施例 9〜12の安定性を比較すると、添加剤として NaClもしくはマンニットを配合した組成物のほうが、プロピレングリコールもしくはグリセリンを配合した組成物よりも熱安定性が高、ことが示された。

[0035] 実施例 13〜17

滅菌精製水 50mLにァジスロマイシン l.Ogを添加し、攪拌し、分散した。これとは別に種々の多価カルボン酸の所定量を滅菌精製水 80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を lOOmLとした。先のアジスロマイシン分散液にこの多価カルボン酸水溶液 10mLを、攪拌下、添カ卩した。このとき、 pHが 5.0未満にならないように、多価カルボン酸水溶液を徐々（カ卩えた多価カルボン酸の組成物中の濃度を表 3に

ァジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、エタノールァミン 0.2gおよび NaClO. 73gを添加し、攪拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で pHを 7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を lOOmLとし、本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物 (実施例 13〜17)を調製した。表 3に組成物の処方と調製後の外観を示した。

[0036] [表 3]

[0037] いずれの組成物でも調製後の外観は澄明であり、水に難溶であるアジスロマイシンが完全に溶解してヽることが示された。

[0038] 実施例 18〜20

滅菌精製水 50mLにァジスロマイシン l.Ogを添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクェン酸一水和物 1.9gを滅菌精製水 80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を lOOmLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクェン酸水溶液 10mLを、攪拌下、添カ卩した。このとき、 pHが 5.0未満もしくは 6.0未満にならないように、クェン酸水溶液を徐々に添カ卩した。ァジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、マンニット 1.6 lg及びモノエタノールァミン 0.2gを添加し、攪拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で pHを 7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を lOOmLとし、本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物 (実施例 18〜 19)を調製した。

[0039] 滅菌精製水 60mLにクェン酸一水和物 0.19g添加し、攪拌溶解した。ここにァジスロマイシン l.Ogを添加し、攪拌し、分散した。そして、ァジスロマイシンが完全に溶解するまで攪拌した。ァジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、マンニット 1.61g及びモノエタノールァミン 0.2gを添加し、攪拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で pHを 7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を lOOmLとし、比較用のアジスロマイシン含有水性医薬組成物 (実施例 20)を調製した。

[0040] 試験例 3

試験例 1と同様な方法を用いて、実施例 18〜20の安定性を評価した。

ァジスロマイシンの溶解工程中にぉ、て、ァジスロマイシン分散液が示した最低 _PH 値と組成物の安定性の結果を表 4に示した。

[0041] [表 4]

[0042] ァジスロマイシンの溶解工程中の最低 pH :

実施例 20の調製工程で、最も pHが低くなつたのはクェン酸水溶液にァジスロマイシンを添カ卩した直後で、その値は pH2.8であった。また、実施例 18及び 19においての最低 pH値は、それぞれ、 6.2と 5.2であった。

調製工程中での安定性：

AZT調製後の残存率より、本発明の組成物 (実施例 18〜19)は、調製工程中にアジスロマイシンの分解はなぐまた、ァジスロマイシンも完全に溶解していることが示された。一方、実施例 20の組成物においては、 AZT調製後の残存率に低下が見られ、組成物の調製中にアジスロマイシンが分解したことが示された。この結果より、ァジスロマイシンの調製工程で、 pH2.8というような低 pH条件下にアジスロマイシンが曝された場合、ァジスロマイシンが若干分解してしまうことが示された。

ァジスロマイシンの熱安定性：実施例 18〜19に比較して実施例 20の熱安定性は、若干ではあるが、劣ることが示された。これは、最終的な構成成分 (処方)は同一であるが、ァジスロマイシンが分解しやす、方法で調製された場合、ァジスロマイシンの熱安定性も劣ることを示して!/、る

[0043] 実施例 21〜28及び比較例 4〜5

滅菌精製水 50mLに所定量のアジスロマイシン二水和物を添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクェン酸一水和物 10gを滅菌精製水 80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を lOOmLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクェン酸水溶液を所定量、攪拌下、添加した。このとき、 pHが 5.0未満にならないように、クェン酸水溶液を徐々に添加した。ァジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、以下に示す添加剤を所定量添加し、攪拌溶解した。

添加剤：

L-ァラニン

L-セリン

モノエタノーノレアミン

グリシン

エチレンジァミン四酢酸 ·2ナトリウム (予め 0.5w/v%水溶液を調製後、添加した） NaCl

塩化ベンザルコ -ゥム (予め 0.5w/v%水溶液を調製後、添加した）

溶液全体が澄明になったことを確認後、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で pHを 7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を lOOmLとし、本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物 (実施例 21〜28)を調製した。

比較例 2と同様な方法で比較例 4を調製した。

[0044] 滅菌精製水 50mLにァジスロマイシン-水和物 1.05gを添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクェン酸一水和物 10gを滅菌精製水 80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を lOOmLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクェン酸水溶液 0.2 mLを、攪拌下、添加した。このとき、 pHが 5.0未満にならないように、クェン酸水溶液を徐々に添カ卩した。ァジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、モノエタノールァミン 0.2gを添加し、攪拌溶解した。さらに、ホウ酸 1.5g及びホウ砂 0.3gを添加し、攪拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で pHを 7.0に調整し、さら〖こ、滅菌精製水で全容量を lOOmLとし、比較例のアジスロマイシン含有水性医薬組成物 (比較例 5)を調製した。

[0045] 試験例 4

上記の実施例及び比較例で調製したァジスロマイシン含有水性医薬組成物の安定性を評価した。安定性は組成物中のアジスロマイシン濃度を指標として検討した。調製した組成物 (実施例 21〜28及び比較例 4〜5)をガラスバイアルに充填し、ふたをして密封した。これを 60°Cの条件下、 1週間及び 2週間保存した。そして、調製直後、 60°C保存後の組成物中のアジスロマイシン濃度を HPLCで測定した。安定性の評価は、調製直後の組成物中のアジスロマイシン濃度と 60°C保存後のアジスロマイシン濃度を比較することで行った。結果を表 5に示した。

[0046] [表 5]

実施実施実施実施実施実施実施実施比較比較区分例 21 例 22 例 23 例 24 例 25 例 26 例 27 例 28 例 4 例 5

AZT， 2¾0 (w/v%) 1. 05 1. 05 0. 1 0. 1 0. 3 3. 15 5. 0 1. 05 1. 05 1. 05

L -ァラニン（w/v°/₀) 0. 2

L -セリン（w/v%) 0. 2

モノエタノールァ

0. 5 0. 01 0. 02 0. 04 0. 04 0. 02 ミン (w/v%)

グリシン（_W/_V« 4. 0

EDTA - Na (w/v%) 0. 005 0. 005

クヱン酸 . ¾0 (w/v

0. 2 0. 2 0. 02 0. 02 0. 06 0. 63 1. 0 0. 2 0. 44 0. 2 %)

Na₂HP0₄ · 12¾0 (w/v

3. 3 %)

NaC l (w/v%) 0. 7 0. 7 0. 8 0. 8 0. 8 0. 6 0. 45 0. 7

塩化ベンザルコニ

0. 005 0. 002 0. 002

ゥム (w/v%)

ホウ酸（w/v« 1. 5 ホウ砂（w/v/。） 0. 3

60°C 1週間保存後の

73. 8 74. 9 73. 4 76. 2 76. 4 74. 3 76. 1 72. 6 50. 0 15. 2 AZT残存率（％)

60°C 2週間保存後の

56. 1 57. 4 56. 3 59. 7 59. 2 57. 6 58. 4 52. 8 23. 9 3. 6 AZT残存率（％) [0047] ァジスロマイシンの熱安定性：

比較例 4に比較して、本発明の組成物は熱安定性の高いことが示された。特に、 60°C 2週間保存後の AZT残存率を比較例 4と比較した場合、本発明の組成物は約 2倍高いことが示された。

また、比較例 5に示したように、本発明の組成物にホウ酸もしくはその塩を配合することで、ァジスロマイシンの含有量が著しく低下し、本発明の効果が得られないことが示された。これは本発明の組成物にホウ酸もしくはその塩を配合することは安定性の面力禁忌であることを示して、る。

[0048] 実施例 29〜35及び比較例 6

滅菌精製水 50mLに 1.05gのァジスロマイシン二水和物を添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクェン酸一水和物 10gを滅菌精製水 80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を lOOmLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクェン酸水溶液を 2.1mL、攪拌下、添カ卩した。このとき、 pHが 4.0未満にならないように、クェン酸水溶液を徐々に添加した。ァジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、以下に示す添加剤を所定量添加し、攪拌溶解した。

添加剤：

モノエタノーノレアミン（0.04g添加）

NaCl (0.73g添加）

エチレンジァミン四酢酸 ·2ナトリウム (予め 0.5w/v%水溶液を調製後、 lmL添カ卩した）溶液全体が澄明になったことを確認後、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で pHを 5.0〜8.0 に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を lOOmLとし、本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物 (実施例 29〜35)を調製した。

[0049] 比較例 2と同様な方法で比較例 6を調製した。

[0050] 試験例 5

上記の実施例及び比較例で調製したァジスロマイシン含有水性医薬組成物の安定性を評価した。安定性は組成物中のアジスロマイシン濃度を指標として検討した。調製した組成物 (実施例 29〜35及び比較例 6)をガラスバイアルに充填し、ふたをして密封した。これを 60°Cの条件下、 1週間及び 2週間保存した。そして、調製直後、 60°C 保存後の組成物中のアジスロマイシン濃度を HPLCで測定した。安定性の評価は調製直後の組成物中のアジスロマイシン濃度と 60°C保存後のアジスロマイシン濃度を比較することで行った。

結果を表 6に示した。

[0051] [表 6]

[0052] ァジスロマイシンの熱安定性：

比較例 6に比較して、本発明の組成物は pHが 5.5〜8.0の範囲にある場合、熱安定性の高いことが示された。特に、 60°C2週間保存後の AZT残存率を比較例 6と比較した場合、 pH6.0〜7.5の範囲にある本発明の組成物は約 2倍高いことが示され、熱安定性に特に優れて、ることが示された。

[0053] 実施例 36〜40

滅菌精製水 50mLに 1.05gのァジスロマイシン二水和物を添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクェン酸一水和物 10gを滅菌精製水 80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を lOOmLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクェン酸水溶液を 2.1mL、攪拌下、添カ卩した。このとき、 pHが 4.0未満にならないように、クェン酸水溶液を徐々に添加した。ァジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、以下に示す添加剤を所定量添加し、攪拌溶解した。添加剤：

モノエタノーノレアミン（0.04g添加）

D-マンニトール（2.0〜10g添加）

NaCl (0.3〜2.0g添カロ）

エチレンジァミン四酢酸 ·2ナトリウム (予め 0.5w/v%水溶液を調製後、 lmL添カ卩した）溶液全体が澄明になったことを確認後、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で pHを 7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を lOOmLとし、本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物 (実施例 36〜40)を調製した。

[0054] 試験例 6

上記の実施例で調製したァジスロマイシン含有水性医薬組成物の安定性を評価した。安定性は組成物中のアジスロマイシン濃度を指標として検討した。

調製した組成物 (実施例 36〜40)をガラスバイアルに充填し、ふたをして密封した。これを 60°Cの条件下、 1週間及び 2週間保存した。そして、調製直後、 60°C保存後の組成物中のアジスロマイシン濃度を HPLCで測定した。安定性の評価は調製直後の組成物中のアジスロマイシン濃度と 60°C保存後のアジスロマイシン濃度を比較することで行った。結果を表 7に示した。

[0055] [表 7]

[0056] ァジスロマイシンの熱安定性：

60°C2週間保存後の AZT残存率を表 6に示した比較例 6と比較した場合、本発明の組成物は約 2倍高いことが示され、熱安定性が高いことが示された。

[0057] 実施例 41〜42

滅菌精製水 500mLに 10.5gのァジスロマイシン二水和物を添加し、攪拌し、分散した。ここにクェン酸一水和物 2.1gを、溶液全体の pH力未満にならないように注意しながら、徐々に添加した。ァジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、以下に示す添加剤を所定量添加し、攪拌溶解した。

添加剤：

モノエタノールァミン（0.4g添加）

D-マン-トール（45g添加）

NaCl (7.3g添加）

塩化ベンザルコ -ゥム (予め 0.5w/v%水溶液を調製後、 10mL添カ卩した）

エチレンジァミン四酢酸 ·2ナトリウム (予め 0.5w/v%水溶液を調製後、 10mL添カ卩した）溶液全体が澄明になったことを確認後、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で pHを 7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を lOOOmLとし、本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物 (実施例 41〜42)を調製した。この液を孔径 0.2 mのメンブレンフィルタ一でろ過し、 5mLをプラッスチック製点眼ボトルに充填し、本発明のァジスロマイシン含有点眼剤を調製した。

[0058] 試験例 7

上記の実施例で調製した本発明のァジスロマイシン含有点眼剤の安定性を評価した。安定性は点眼剤中のアジスロマイシン濃度を指標として検討した。

調製した本発明のァジスロマイシン含有点眼剤を 25°Cの条件下、 3及び 6ヶ月間保存した。そして、調製直後、 25°C保存後の組成物中のアジスロマイシン濃度を HPLCで測定した。安定性の評価は調製直後の組成物中のアジスロマイシン濃度と 25°C保存後のアジスロマイシン濃度を比較することで行った。結果を表 8に示した。

[0059] [表 8] 区分実施例 41 実施例 42

AZT · 2H₂0 (w/v%) 1. 05 1. 05

モノエタノールァミン（w/v%) 0. 04 0. 04

EDTA · 2Na (w/v%) 0. 005 0. 005

クェン酸 · H₂0 (w/v%) 0. 21 0. 21

NaC l (w/v ) 0. 73

D—マンニトーノレ（w/_v%) 4. 5

塩化ベンザルコニゥム（w/v%) 0. 005 0. 005

IN NaOH or IN HC 1 '

S里適量

水適量適量

H 7. 0 7. 0

25°C 3ケ月間保存後の AZT残存率（％) 94. 8 95. 6

25°C 6ケ月間保存後の AZT残存率（％) 93. 8 94. 2

[0060] ァジスロマイシンの熱安定性：

25°C、 3ヶ月間及び 6ヶ月間保存後でもァジスロマイシンの残存率は 90%以上であり、本発明の点眼剤が長期の安定性に優れていることが示された。

[0061] 実施例 43 (注射剤）

実施例 1で調製した本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物をメンブレンフィルターでろ過し、 5mLのガラス製アンプルに充填、溶封して注射剤とした。

[0062] 実施例 44 (点鼻剤）

実施例 42で調製した本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物をメンブレンフィルターでろ過し、プラスチック製点鼻用容器に充填して点鼻剤とした。

[0063] 実施例 45 (点耳剤）

実施例 41で調製した本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物をメンブレンフィルターでろ過し、プラスチック製点耳用容器に充填して点耳剤とした。

[0064] 実施例 46 (塗布剤）

実施例 41で調製した本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物をメンブレンフィルターでろ過し、プラスチック容器に充填して塗布剤とした。

[0065] 実施例 47 (経口剤）

実施例 42で調製した本発明のァジスロマイシン含有水性医薬組成物をメンブレンフィルターでろ過し、ガラス容器に充填して経口剤とした。

Claims

請求の範囲

[1] ァジスロマイシン、その無水物、その水和物、及びその薬学的に許容される塩力なる群力選ばれる少なくとも 1種と、

モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、アミノ酸、エチレンジアミン四酢酸、及びそれらの薬学的に許容される塩力なる群力選ばれる少なくとも 1種とを含み、且つ、

ホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩を含まな、こと

を特徴とするアジスロマイシン含有水性医薬組成物。

[2] アミノ酸が、ィプシロン-アミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ァラニン、セリン及びこれらの薬学的に許容される塩力もなる群力選ばれる少なくとも

1種である請求項 1に記載の水性医薬組成物。

[3] さらに、塩ィ匕ナトリウム、及びマン-トールカもなる群力も選ばれる少なくとも 1種を含む請求項 1又は 2に記載の水性医薬組成物。

[4] さらに、多価カルボン酸を含む請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の水性医薬組成物。

[5] 多価カルボン酸がクェン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、及びコハク酸力なる群力選ばれる少なくとも 1種である請求項 4に記載の水性医薬組成物。

[6] pHが 6.0〜7.5である請求項 1〜5のいずれ力 1項に記載の水性医薬組成物。

[7] pHが 6.0〜6.5である請求項 6に記載の水性医薬組成物。

[8] 請求項 1〜7の、ずれか 1項に記載のァジスロマイシン含有水性医薬組成物の調製方法であって、その調製工程中全般にわたって、ァジスロマイシン含有液の pHを 4.0 以上に保持することを特徴とする水性医薬組成物の調製方法。

[9] その調製工程中全般にわたって、ァジスロマイシン含有液の pHを 5.0以上に保持することを特徴とする請求項 8に記載の水性医薬組成物の調製方法。

[10] ァジスロマイシンを水に懸濁させた後、多価カルボン酸を添加する請求項 8又は 9に記載の水性医薬組成物の調製方法。