JP2002540147A - 眼感染症の局所治療または予防 - Google Patents

眼感染症の局所治療または予防

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Abstract

(57)【要約】 アジスロマイシンのようなアザリド系抗生物質の眼への局所適用は、眼感染症の治療または予防に有用である。１態様において、アザリド系抗生物質を徐放用のデポー剤として眼に供給する。より便利な投与計画も適当なデポー剤の使用により提供されうる。さらに、２種以上の薬剤の組合わせを含有する組成物も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本出願は、1999年３月31日出願の先願である米国特許出願連続番号09/282,165
号 (その全内容をここに参考として援用する) の一部継続である。
【０００２】 １. 発明の分野 本発明は眼の感染症の治療または予防方法ならびにそれに有用な組成物に関す
る。
【０００３】 ２. 関連技術の説明 眼は、外傷に関係し、または関係しない事象から起こる細菌および寄生虫感染
にかかりやすい。感染症は眼科手術後の懸念の１つであり、従って感染症の発症
を防止するための予防措置がとられる。しかし、外科処置の侵襲性外傷がない場
合でも、眼瞼、結膜、角膜およびその他の眼組織における感染が起こりうる。
【０００４】 眼組織の感染症の治療は、患部組織に抗生物質を送り込むのが困難であること
から、困難で問題が多い。一般に、眼感染症の治療は、抗生物質の局所注射、全
身投与、または局所適用により行われる。投与経路は、選択する抗生物質、感染
症の位置、および感染症の種類に依存する。
【０００５】 抗生物質を眼の外部に局所適用するという単純かつ直接的な手法は、副作用が
避けられる、全身投与に比べて耐性細菌株を発現する機会が少ないといった点を
含むいくつかの利点がある。しかし、多様な理由により、多くの抗生物質が眼の
局所適用に適応しないか、または適当ではない。
【０００６】 例えば、局所適用を有効にするには、抗生物質が所望組織に浸透することがで
きなければならない。これは、結膜および角膜に浸透することを含むかもしれな
い。また、浸透 (透過) 速度が有効用量を付与するのに十分でなければならない
。多くの薬剤が眼の組織に関して必要な浸透能力を有していない。眼の外層は胃
や腸管内に見られる組織とは全く異なっていることに留意すべきである。即ち、
ある種の薬剤は腸内で容易に吸収され、全身投与のための血管供給系に導入され
うるが、同じ薬剤が、実質的に無血管の結膜または角膜の外層により吸収される
か、またはこれを通過して最小限の許容されうる治療濃度を生ずることは不可能
であることがある。薬剤の輸送または取り込みのメカニズムは、経口投与と局所
投与とでは全く異なる。
【０００７】 別の懸念は、抗生物質が眼に毒性があることである。毒性応答としては、発赤
、腫れ、および／または分泌物 (眼脂) が挙げられる。毒性は、濃度依存性の現
象であるため、特に局所投与の場合に問題が多い。局所投与における涙液と眼組
織の濃度比は、浸透勾配(penetration gradient)のため、一般に約１：500 ない
し１：1000の範囲内となる。即ち、薬剤が最小有効濃度では無毒であっても、局
所投与に付随する500 ％ないし1000％の濃度増大は、毒性応答を十分に誘導する
かもしれない。この場合も、経口または全身投与でその薬剤が眼組織と適合性が
あることが示されても、それは局所投与に付随する毒性の問題を予測したり、そ
れに取り組むものではない。
【０００８】 抗生物質の別の潜在的な不適合性は、患者による局所投与の実際面の問題であ
る。毒性応答を起こさずに標的組織内での有効用量を達成するのに十分な高濃度
の抗生物質を使用することができると仮定して、それでも適用が刺激を引き起こ
すかもしれない。刺激応答としては、眼の一時的な焼きつけ感、刺痛および／ま
たは出涙が挙げられる。涙液の出る量が増えて抗生物質の多くが洗い流されるこ
とで有効用量の投与が妨げられるかどうかは別にして、患者は刺激のために投与
計画に従うのにただ耐える他はないということもありうる。投与計画に従うのを
やめれば、治療効力は低減ないし消失する。
【０００９】 抗生物質の中には、局所投与に適合しうるように上記要件を十分に満たすもの
があることが判明した。眼の局所投与に有用であることが報告された抗生物質の
例としては、トブラマイシン、ゲンタマイシン、フルオロキノロン誘導体（ノル
フロキサシン、オフロキサシンおよびシプロフロキサシンを含む）、ナフチリジ
ン、テトラサイクリン類、およびエリスロマイシンが挙げられる。しかし、しか
し、既知の局所抗生物質の投薬は通常は多数回の不便な計画である。最初の２日
間は２時間ごと、次の数日間は４時間ごとの点眼が、眼感染症の治療のための水
溶液剤の一般的な投与計画である。しかし、このような多数回の投与計画は不便
で、患者の遵守を得るのが困難なことがある。もちろん、投与計画への不遵守が
大きいほど、治療の有効性は小さくなる。
【００１０】 眼の治療に局所適用することができる別の抗生物質を見出すことは有益であろ
う。広範囲の細菌スペクトルに対して有効で、より少ない回数の投与計画で投与
することができる局所処方組成物を提供することもさらに望ましいであろう。
【００１１】
【発明の要約】
本発明は、アザリド系抗生物質を、眼組織の感染症を治療または予防するのに
有効な量で眼に局所適用することからなる、眼の処置方法に関する。本出願人は
、アザリド系抗生物質が眼への局所適用に好適であることを見出した。好ましい
アザリド系抗生物質はアジスロマイシンである。
【００１２】 本発明の好適形態は、最小 (細菌増殖) 阻害濃度(MIC) のアザリド系抗生物質
を標的眼組織の細胞内に拡散させるのに十分な時間で眼と接触できるような、ア
ザリド系抗生物質のデポー剤を形成または供給することを含む。MIC 閾値を超え
てしまえば、アザリド系抗生物質の治療有効濃度が、その長い半減期のため、か
なりの時間にわたって該組織内に維持されよう。従って、本発明のある種の好適
形態の利点は、投与計画が単純化されることである。例えば、１または２回の局
所適用で、数日、即ち、４〜12日間にわたって阻害濃度が感染組織内にとどまり
続けるような十分な組織濃度を与えることができる。即ち、完全な治療計画が、
わずか１または２回の局所適用しか含まないようにできる。
【００１３】 本発明はまた、アザリド系抗生物質を含有する局所眼科用組成物にも関する。
１態様において、眼科用組成物は、アザリド系抗生物質およびポリマー懸濁剤の
水性懸濁液からなる持効性組成物である。
【００１４】
【発明の詳しい説明】
アザリド類(azalides)はマクロライド系抗生物質の既知サブクラスである。文
献によっては、この化合物をアゾリド類(azolides)と表記する場合もあり、これ
ら二つの表記は同じ意味を持つと解すべきである。本発明にとって、この明細書
に使用した「アザリド系抗生物質」とは、窒素原子１個がラクトン環に挿入され
た誘導体化エリスロマイシンＡ構造の化合物を意味する。エリスロマイシン構造
からの別の変化も「アザリド系抗生物質」なる用語に包含される。このような別
の変化としては、ヒドロキシル基、例えば、６および／または12位のヒドロキシ
ル基、からアルコキシ基、特にメトキシ基 (いわゆる「Ｏ−メチル化」形態) へ
の変換が挙げられる。このような化合物は、米国特許第5,250,518 号に記載され
ており、この米国特許の全内容をここに参考のために援用する。他の変化は、米
国特許第5,441,939 号に記載されているように、糖部分の誘導体、例えば、3"−
デスメトキシ誘導体、ならびに4"位置といった糖環でのオキソもしくはオキシム
基の形成に関する。この米国特許の全内容もここに参考のために援用する。この
米国特許はまた、ラクトン環の11および12位の隣接する２個のヒドロキシル基を
１個の炭酸エステルまたはチオ炭酸エステル基で置換することができることも教
えている。簡潔には、本発明の目的にとって、アザリド系抗生物質とは、１個の
環窒素原子を好ましくは９位に有する15員ラクトン環と、このラクトン環に５位
および３位でグリコシド結合を介して結合した糖基とを含有するエリスロマイシ
ン構造の任意の誘導体であって、なお静菌または殺菌活性を示すものである。
【００１５】 好ましいアザリド系抗生物質は次の式(I) で示される化合物および薬剤に許容
されるその塩である。
【００１６】
【化３】
【００１７】 式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子またはメチル基を表す。好まし
くは、R1およびR2の少なくとも一方が水素原子である。一般名称：Ｎ−メチル−
11−アザ−10−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマイシンであるアジスロマイシ
ン(Azithromycin)は、一般式(I) でR1とR2の両方が水素原子である化合物に対応
する。アジスロマイシンは米国特許第4,474,768 号および第4,517,359 号 (各米
国特許の全内容をここに参考として援用する) に開示された化合物であって、最
も好ましいアザリド系抗生物質である。具体的には、アジスロマイシンの二水和
物形態が本発明での使用に特に考えられるが、他の形態も好適である。
【００１８】 アジスロマイシンは従来は経口用抗生物質として使用されており、ファイザー
社よりジスロマックスTM(Zithromax) なる商品名で世界中に販売されている。ア
ジスロマイシンは、一般にin vitroではエリスロマイシンより有効な広いスペク
トルの抗生物質である。さらに、アジスロマイシンがアザリド化合物であるため
１個の環窒素原子を有することから、これはエリスロマイシンに比べて改善され
た酸安定性、半減期および細胞取込みを示す。食細胞性血球を含む細胞へのアジ
スロマイシンの高い取込みと保持により、全身投与されたアジスロマイシンはな
お優先的に感染部位に送り込まれるようになる。そのメカニズムは次の通りであ
ると考えられる。経口摂取されたアジスロマイシンは、腸を経て血流中に吸収さ
れ、血流から、とりわけ白血球を含む体内のほとんどの細胞内に入り込む。体内
での感染に応答して、アジスロマイシンを含有するものを含む白血球が感染部位
に引き寄せられる。白血球細胞が死滅すると、アジスロマイシンが放出される。
白血球細胞がますます感染部位に到着して死滅するほど、周囲組織のアジスロマ
イシン濃度が高まり、ついにMIC を超えるようになる。感染部位に来れば、アジ
スロマイシンはその長い半減期のため長期間にわたって組織にとどまるので、有
効濃度のアジスロマイシンが投与を中止した後も何日間も感染部位に存在するこ
とになる。
【００１９】 アジスロマイシンは経口投与によって眼の組織および液体の多くに到着するこ
とができるが、一般にアザリド系抗生物質全体、特にアジスロマイシンは、眼に
局所投与するのにも向いていることがここに判明した。アザリド系抗生物質は、
眼科用水性溶液もしくは懸濁液、眼科用軟膏、および眼インサート剤を含む多く
の方法で眼表面に供給することができるが、適用方法はこれらに制限されない。
アザリド系抗生物質を眼の外表面に供給する任意の方法および眼用投与形態が、
「局所適用」の概念の範囲内に包含される。眼の外表面は典型的には結膜の外層
であるが、強膜、角膜または他の眼組織も、眼の回転や外科的処置等により露出
させることができ、従って外表面となることが可能である。
【００２０】 局所供給されるアザリド系抗生物質の量は、眼の組織における感染 (症) を治
療または予防するのに有効な量である。これは、適用の条件が感染の遅延または
抑制を生ずることを意味する。典型的には、標的細菌または寄生虫に対する少な
くとも約MIC50 の量が、有効量の局所適用によって眼組織に送給される。より具
体的には、眼組織内の濃度が少なくとも約0.25μg/g 、好ましくは少なくとも１
μg/g 、より好ましくは少なくとも10μg/g であることが望ましい。眼の外表面
に実際に供給されるアザリド系抗生物質の量は、ほぼ必ず組織内の濃度よりずっ
と高いであろう。これは、眼の外面組織層によるアザリド系抗生物質の浸透停滞
を反映しており、この浸透はある程度まで濃度により駆動される。従って、外面
への供給量が増えると、組織内により多くの抗生物質が送り込まれる。
【００２１】 投与計画において複数回の適用を使用する場合、最初の１または２以上の適用
は眼組織内に有効濃度を達成しないが、投与計画の後の方の適用が有効濃度を達
成することがありうる。これも、有効量のアザリド系抗生物質の局所適用の範囲
内であると考える。但し、一般には、１または２滴からなるような１回の適用で
、眼の組織内に治療有効濃度 (例、感染の遅延もしくは抑制を生ずる濃度) のア
ザリド系抗生物質が供給される。実際、眼科用組成物の量および形態にも依存す
るが、１回の適用は眼の組織内に治療有効量のアザリド系抗生物質を少なくとも
８時間、好ましくは少なくとも12時間、より好ましくは少なくとも18時間供給す
るのが普通である。
【００２２】 アザリド系抗生物質の局所適用は、眼感染症に付随する多様な症状を治療また
は予防するのに使用することができる。例えば、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、マイボー
ム腺炎、急性もしくは慢性麦粒腫、霰粒腫、涙嚢炎、涙腺炎、および酒さ性座瘡
を含む眼瞼の症状；結膜炎、新生児眼炎、およびトラコーマを含む結膜の症状；
角膜潰瘍、表在性角膜炎および角膜実質炎、角結膜炎、異物、および術後感染症
を含む角膜の症状；ならびに眼内炎、感染性ブドウ膜炎、および術後感染症を含
む前眼房およびブドウ膜の症状が、アザリド系抗生物質の局所適用により治療す
ることができる組織および症状のいくつかである。感染症の予防としては、手術
もしくは外科処置前の術前治療ならびに他の疑われる感染性症状もしくは接触が
挙げられる。予防措置の状況例としては、眼瞼形成術、霰粒腫の摘出、瞼板縫合
術、カニュアリキュリ(canualiculi) や涙管排液システムのための処置、および
眼瞼と涙器に関係する他の外科処置といった外科処置の前の治療；翼状片、結膜
脂肪斑および腫瘍の摘出、結膜移植、切り傷、火傷および擦過といった外傷性の
傷、および結膜被覆術を含む結膜の手術；異物の除去、角膜切開術および角膜移
植を含む角膜の手術；光屈折率処置を含む屈折率手術；ブレブ (小気泡) の濾過
を含む緑内障手術；前眼房の穿刺；光彩切除術；白内障手術；網膜手術；ならび
に外眼筋に関係する手術が挙げられる。新生児眼炎の予防も含まれる。
【００２３】 より一般的には、アザリド系抗生物質は多様な細菌または寄生虫により引き起
こされる眼感染症の治療または予防に使用することができ、それらの微生物とし
ては下記の１または２以上が挙げられるが、それらに限定されない。黄色ブドウ
球菌(Staphylococcus aureus) および表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermi
s)を含むブドウ球菌属(Staphylococcus)；肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumon
iae)および化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ならびにＣ、ＦおよびＧ群の
連鎖球菌およびビリダンス群(Viridans group)の連鎖球菌を含む連鎖球菌属(Str
eptococcus)；バイオタイプIII (H. aegyptius, エジプトヘモフィルス) を含む
インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)；軟性下疳菌(Haemophilus ducreyi)
；モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)；淋菌(Neisseria ganorrho
ae)および髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)を含むナイセリア属(Neisseria)；
トラコーマクラジミア(Chlamydia trachomatis)、オウム病クラジミア(Chlamydi
a psittaci)およびクラジミア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)を含むク
ラジミア属(Chlamydia)；ヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)およびトリ
結核菌細胞内複合体(Mycobacterium avium-intracelluar complex)ならびにミコ
バクテリウム・マリナム(M. marinum)、ミコバクテリウム・フォルツイツム(M.
fortuitm) およびカメ結核菌(M. chelonae) を含む非定型ミコバクテリウム菌を
含むミコバクテリウム属；百日咳菌(Bordetella perussis)；カンピロバクター
・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)；レジオネラ・ニューモフィラ(Legionell
a pneumophila)；バクテロイデス・ビビウス(Bacteroides bivius)；ウェルシュ
菌(Clostridium perfringens)；ペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus
)スピーシーズ；ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)；肺炎マ
イコプラスマ(Mycoplasma pneumoniae)；梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum
)；ウレアプラスマ・ウレアリチカム(Ureaplasma urealyticum)；トキソプラス
マ；マラリア；ならびにノセマ。
【００２４】 アザリド系抗生物質は、通常は眼科に許容される担体とアザリド系抗生物質と
を含む眼科に許容される組成物として、眼の外表面に適用される。「眼科に許容
される担体」なる用語は広義の意味で使用され、アザリド系抗生物質を含有およ
び放出することができ、眼と適合性のある任意の材料または組成物を包含する。
典型的には、眼科に許容される担体は水または水性の溶液もしくは懸濁液である
が、軟膏の製造に使用されるような油類、および眼用インサート剤に使用される
ようなポリマーマトリックスも包含する。一般に、アザリド系抗生物質は水にあ
まり溶けない。しかし、塩の形態に転化させると水溶性が改善される。例えば、
アジスロマイシン二塩酸塩は良好な水溶性を有する。従って、アザリド系抗生物
質の水溶液を形成して、局所適用のために使用することができる。ただし、より
典型的には、水に難溶性または不溶性のアザリド系抗生物質から水性懸濁液が形
成される。軟膏および固体投与形態 (剤形) も、本技術分野で周知のように、送
給用組成物として使用できる。眼科用組成物中に存在するアザリド系抗生物質の
濃度は、剤形、放出速度、投与計画ならびに感染の部位および種類に依存する。
一般的に言って、濃度は流体組成物の場合で約0.01〜２％、より典型的には 0.1
〜１％の範囲であり、固体剤形の場合には 0.5〜50％の範囲内であるが、組成物
はこれらに制限されない。
【００２５】 軟膏および懸濁液を含む本発明の流体形の眼科用組成物は、選択した投与経路
に適した粘度を有する。点眼剤には約 1,000〜30,000 cpsの範囲内の濃度が有用
である。リボン形態での眼科投与には、約30,000〜約100,000 cps が有利な粘度
範囲である。粘度は当業者に公知の多くの方法で制御することができる。
【００２６】 本発明の眼科用組成物は下記の１または２以上の成分を含有しうる：界面活性
剤、追加の薬剤を含む補助薬 (佐剤) 、緩衝剤、酸化防止剤、張性 (浸透圧) 調
整剤、保存剤、増粘剤もしくは粘度調整剤など。処方組成物における添加剤は、
塩化ナトリウム、EDTA (エデト酸二ナトリウム) 、ならびに／またはBAK (塩化
ベンザルコニウム) 、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロル
ヘキシジンおよび過ホウ酸ナトリウムを含有することが望ましいこともある。
【００２７】 本発明の別の側面は、アザリド系抗生物質と組合わせた別の薬剤の上記使用に
関連する。アザリド系抗生物質、別の薬剤、および眼科に許容される担体を含む
組成物は、投与を単純化することができ、複数の症状または徴候を同時に治療ま
たは予防することを可能にする点で有利である。ここに記載した流体および固体
剤形を含む眼科用組成物の任意の形態に存在させることができる「別の薬剤」と
は、眼に適用したときに効力を有し、アザリド系抗生物質および眼と適合性のあ
る薬学的に活性のある化合物である。典型的には、別の薬剤としては、別の抗生
物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬、ステロイド系および非ステロイド系抗
炎症薬を含む抗炎症薬、ならびに抗アレルギー薬が挙げられる。適当な薬剤の例
としては、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン
、ネチルマイシン、およびカナマイシン等のアミノグリコシド類；シプロフロキ
サシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキ
サシン、レボフロキサシン、およびエノキサシン等のフルオロキノロン類；ナフ
チリジン；スルホンアミド類；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイ
シン；パラモモマイシン；コリスチメテート；バシトラシン；バンコマイシン；
テトラサイクリン類；リファンピンとその誘導体（リファンピン類）；シクロセ
リン；β−ラクタム類；セファロスポリン類；アンフォテリシン類；フルコナゾ
ール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコ
ステロイド類；ジクロフェナック；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフ
ェン；コモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリング；アンタゾリ
ン；ならびにフェニラミマンが挙げられる。これらの他の薬剤は一般に当業者に
は理解されるように薬剤として有効な量で存在させる。そのような量は一般に、
流体組成物の場合で約0.01〜５％、より典型的には 0.1〜２％の範囲であり、固
体剤形の場合には 0.5〜50％の範囲内である。
【００２８】 本発明で使用するための水性眼科用組成物 (溶液剤または懸濁液剤) は、生理
学的または眼科学的に有害な成分を有していない水を使用する。典型的には精製
水または脱イオン水を使用する。pHは、任意の生理学的および眼科学的に許容さ
れpH調整用の酸、塩基または緩衝剤を添加して、約 5.0〜8.5 の範囲内に調整す
る。酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などの酸が
挙げられ、塩基の例としては、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミ
ン、THAM (トリスヒドロキシメチルアミノ−メタン) などが挙げられる。塩およ
び緩衝剤としては、クエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモ
ニウムおよび前述の酸と塩基との混合物が挙げられる。
【００２９】 水性眼科用組成物の浸透圧 (π) は一般に約10ミリオスモル(mOsM)から約400
mOsM、より好ましくは 260〜340 mOsMの範囲である。必要なら、適当な量の生理
学的および眼科学的に許容される塩または賦形剤を用いて浸透圧を調整できる。
塩化ナトリウムが生理学的流体に近似させるのに好適であり、組成物の全重量に
基づいて重量で約0.01％〜約１％、好ましくは重量で約0.05％〜約0.45％の範囲
内の塩化ナトリウム量が典型的には用いられる。カリウム、アンモニウムなどの
カチオンと、塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸
、チオ硫酸、重硫酸などのアニオンとからなる塩、例えば、硫酸水素ナトリウム
、硫酸アンモニウムなど、の１種もしくは２種以上の塩を、塩化ナトリウムに加
えてまたは塩化ナトリウムに代えて、等量で使用して上記範囲内の浸透圧を得る
こともできる。また、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、グルコー
スなどの糖を使用して浸透圧を調整することもできる。
【００３０】 本発明の好ましい剤形 (形態) は、最小の用量で十分に高い組織濃度の達成を
与えるので、単純な投与計画を用いて細菌または寄生虫感染症を治療または予防
することができる。このための好ましい技法は、眼の外表面と接触しているアザ
リド系抗生物質のデポー剤の形成または供給を伴う。デポー剤とは、涙液または
他の眼浄化機構による急速な除去を受けないアザリド系抗生物質の供給源を意味
する。これは、持続維持された高濃度のアザリド系抗生物質が１回の投与で眼の
外表面上の流体中に存在するのを可能にする。一般に、吸収および浸透は、溶解
した薬剤濃度および薬剤含有流体との眼外部組織の接触持続時間の両方に依存す
ると考えられる。薬剤が眼流体の浄化および／または眼組織への吸収により除去
されたとたん、補充された眼流体にデポー剤からさらなる薬剤が供給（例、溶解
により) される。
【００３１】 従って、デポー剤の使用は、一般に水不溶性／難溶性であるアザリド系抗生物
質の典型的には遅く低い浸透速度のため、眼組織の充填（浸透）をより容易に助
長する。デポー剤はアザリド系抗生物質を眼組織内に効果的にゆっくり「注入」
することができる。アザリド系抗生物質が眼組織に浸透すると、これはその長い
半減期のためそこに蓄積され、容易には除去されない。より多くのアザリド系抗
生物質が「注入」されるにつれ、組織濃度は増大し、遂には最小阻害濃度の閾値
に達するか、および／またはそれを超え、それによって眼組織にアザリド系抗生
物質が充填される。MIC50 、より好ましくはMIC90 レベルを著しく超えることに
より、毒性限界を超えない限り、アザリド系抗生物質の組織からの追出し速度が
低いことから、治療有効濃度が長時間にわたって組織内で活性に保持されよう。
こうして、デポー剤によっては、１または２回の適用で完全な投与計画を与える
こともある。実際、このような単純な投与計画で眼組織内に６〜14日の治療濃度
を与えることもある。好ましい投与計画は、１日に１または２回の用量を１〜３
日間、より好ましくは１日だけ１または２回の用量を投与して、少なくとも６日
の治療、より典型的には６〜14日の治療をin vivo で与えることを含む。
【００３２】 デポー剤は、アザリド系抗生物質がその中に十分な濃度レベルで供給されるこ
とができ、そしてそれから放出可能で、デポー剤が眼から容易には除去されない
限り、多様な形態を取りうる。デポー剤は一般に投与後、少なくとも約30分間、
好ましくは少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも４時間滞留する。「滞
留」なる用語は、デポー剤組成物とアザリド系抗生物質のいずれも、表示の時間
より前に眼の表面から消尽も追出しもされないことを意味する。一部の態様では
、デポー剤は８時間まで、またはそれ以上滞留することができる。典型的な眼科
用デポー剤の形態としては、水性ポリマー懸濁液、軟膏、および固体インサート
剤が挙げられる。ポリマー懸濁液は本発明にとって最も好ましい形態であり、後
で詳しく説明する。
【００３３】 軟膏は周知の眼科用組成物であって、本質的に油を基材とする送給ビヒクルで
ある。典型的な軟膏は鉱油および／またはラノリン基材を用い、これに有効成分
（通常は 0.1〜２％) と賦形剤とを添加する。一般的な基材としては鉱油、ワセ
リンおよびこれらの組合わせが挙げられるが、油基材はこれらに制限されない。
アザリド系抗生物質は水にわずかしか溶けないことが多いので、軟膏は理にかな
った投与形態である。軟膏は通常は下瞼にリボン状に適用される。軟膏の難点は
、投与が難しく、きたなく、患者に不快／不便、即ち、視覚が一時的にぼやける
のが普通である、ことである。
【００３４】 インサート剤も別の周知の眼科用の剤形であり、有効成分を含有するマトリッ
クスからなる。マトリックスは典型的にはポリマーであり、有効成分は一般にそ
れに分散させるか、またはポリマーマトリックスに結合させる。有効成分は、溶
解または共有結合の加水分解等によってマトリックスからゆっくり放出される。
一部の態様では、ポリマーは生腐食性 (可溶性) であり、その溶解速度によって
それに分散させた有効成分の放出速度を制御することができる。別の形態では、
ポリマーマトリックスは加水分解等により崩壊する生分解性ポリマーであって、
この崩壊によって、それに結合または分散させた有効成分が放出される。本技術
分野で周知のように、マトリックスと有効成分は、マトリックス／マトリックス
＋有効成分／マトリックスのサンドイッチ構造のように、ポリマー被覆で包囲す
ることができ、こうしてさらに放出が制御される。マトリックスとして使用する
のに適したポリマーの種類は本技術分野では周知である。アザリド系抗生物質は
マトリックス材料中に分散させるか、または重合前にマトリックス材料を作製す
るのに用いるモノマー組成物中に分散させることができる。アザリド系抗生物質
の量は一般に約 0.1〜50％、より典型的には約２〜20％である。インサート剤の
配置は、その場所とインサート剤を所定位置に保持するのに用いるメカニズムに
応じて患者または医師により行われるが、一般的には上瞼の下側に配置される。
多様な形状と固定形態 (利用する場合) が本技術分野において周知である。使用
ずみのインサート剤を除去する必要がないように、生分解性または生腐食性ポリ
マーマトリックスを用いることが好ましい。生分解性または生腐食性ポリマーが
分解または溶解すると、捕捉されていたアザリド系抗生物質が放出される。イン
サート剤は長期の放出を与えることができるので、１回のインサート剤の適用し
か必要としない場合もあるが、一般に挿入が困難であり、患者にとって不快であ
る。
【００３５】 好ましい剤形は水性ポリマー懸濁液である。この場合、アザリド系抗生物質ま
たはポリマー懸濁剤の少なくとも一方が、上述したような特性を有する水性媒質
中に懸濁している。典型的には、アザリド系抗生物質が懸濁状態となるが、アザ
リド系抗生物質が溶液状態 (水溶性) であるか、両方が溶液状態と懸濁状態とを
とり、各相において一般に５％以上の顕著な量 (弱〜中水溶性で、比較的高い合
計濃度) とすることも可能である。ポリマー懸濁剤は、好ましくは懸濁状態 (即
ち、水不溶性および／または水膨潤性) であるが、水溶性懸濁剤もアザリド系抗
生物質の懸濁液と一緒に使用するのに適している。懸濁剤は、懸濁液に安定性を
付与して、眼上での剤形の滞留時間を増大させる作用を果たす。これはまた、よ
り長い放出時間とより均一な放出曲線の両面で薬剤の持効性 (徐放性) を高める
ことができる。
【００３６】 ポリマー懸濁剤の例としては、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、多糖類ゲル、ゲルライト(Gelrite)TM、ヒドロキシプロピル
・メチルセルロースのようなセルロース系ポリマー、およびアクリル酸のポリマ
ーもしくはコポリマーのようなカルボキシ含有ポリマー、ならびに高分子粘滑剤
が挙げられる。好ましいポリマー懸濁剤は、水膨潤性で水不溶性のポリマー、特
に架橋カルボキシ含有ポリマーである。
【００３７】 本発明の実施に使用する架橋カルボキシ含有ポリマーは、一般に本技術分野で
は周知である。好適態様にあっては、かかるポリマーは、存在するモノマーの合
計重量に基づく重量％で少なくとも約90％、好ましくは約95％〜約99.9％の１種
もしくは２種以上のカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーから製造
したもの (本明細書ではカルボキシ−ビニルポリマーと称する場合もある) でよ
い。アクリル酸が好ましいカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーで
あるが、他の不飽和で重合性のカルボキシル基含有モノマー、例えば、メタクリ
ル酸、エタクリル酸、β−メチルアクリル酸 (クロトン酸) 、 cis−α−メチル
クロトン酸 (アンゲリカ酸) 、 trans−α−メチルクロトン酸 (チグリン酸) 、
α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α
−シクロヘキシルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸 (ケイ皮酸) 、クマリン
酸 (ｏ−ヒドロキシケイ皮酸) 、ウンベル酸 (ｐ−ヒドロキシクマリン酸) など
を、アクリル酸に加えて、またはアクリル酸に代えて使用することができる。
【００３８】 かかるポリマーは多官能性架橋剤、好ましくは二官能性架橋剤により架橋させ
たものでよい。架橋剤の量は、不溶性ポリマー粒子を形成するのに十分であるが
、アザリド系抗生物質の徐放性を不当に妨げるほどには多くない量とすべきであ
る。典型的にはポリマーは軽度にしか架橋させない。好ましくは、架橋剤は存在
するモノマーの合計重量に基づいて約0.01％〜約５％、好ましくは約0.1 ％〜約
5.0 ％、より好ましくは約0.2 ％〜約１％の量で含有させる。このような架橋剤
として挙げられるのは、ジビニルグリコール、 2,3−ジヒドロキシヘキサ−1,5
−ジエン、 2,5−ジメチル−1,5 −ヘキサジエン、ジビニルベンゼン、 N,N−ジ
アリルアクリルアミド、 N,N−ジアリルメタクリルアミドなどの非ポリアルケニ
ルポリエーテル型の二官能性架橋用モノマーである。また、１分子あたり２以上
のアルケニルエーテル基、好ましくは末端に H2C＝C＜基を持つアルケニルエー
テル基、を含有するポリアルケニルポリエーテル型架橋剤も挙げられる。この種
のポリアルケニルポリエーテル型架橋剤は、少なくとも３個のヒドロキシル基を
持つ炭素数４以上の多価アルコールを臭化アリル等のハロゲン化アルケニルによ
りエーテル化することによって製造され、例えばポリアリルスクロース、ポリア
リルペンタエリスリトールなどがある。例えば、Brown の米国特許第2,798,053
号 (その全内容をここに参考として援用) を参照。分子量約400 〜約8,000 ジオ
レフィン性非親水性多量体(macromeric)架橋剤、例えば、ジオールおよびポリオ
ール類の不溶性ジおよびポリアクリレートおよびメタクリレート、ポリエステル
ジオール、ポリエーテルジオールもしくはポリシロキサンジオールから誘導され
たイソシアネート末端プレポリマーとヒドロキシアルキルアクリレートもしくは
メタクリレートとのジイソシアネート−ヒドロキシアルキルアクリレートもしく
はメタクリレート反応生成物なども、架橋剤として使用することができる。例え
ば、Mueller らの米国特許第4,192,827 号および第4,136,250 号 (その全内容を
ここに参考として援用) を参照。
【００３９】 この架橋カルボキシ−ビニルポリマーは、存在するモノエチレン性不飽和モノ
マーが１種もしくは２種以上のカルボキシ−ビニルモノマーだけからなり、これ
と１種もしくは２種以上の架橋剤とから製造したものでよい。好ましくは、この
ポリマーは、１種もしくは２種以上のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノ
マーの重量で約40％まで、好ましくは約０％〜約20％を、生理学的および眼科学
的に無害な置換基のみを含有し、カルボキシ基を含有しない１種もしくは２種以
上のモノエチレン性不飽和モノマーで置換したポリマーである。かかるカルボキ
シ基を含有しないモノマーとしては、メチルメタクリレート、エチルアクリレー
ト、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、オクチルメタクリ
レート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリ
レートなどのアクリル酸およびメタクリル酸エステル類、酢酸ビニル、Ｎ−ビニ
ルピロリドンなどが挙げられる。かかる追加のモノエチレン性不飽和モノマーの
より広範なリストについては、Mueller ら米国特許第4,548,990 号 (その全内容
をここに参考として援用) を参照。
【００４０】 特に好ましいポリマーは、架橋用モノマーが 2,3−ジヒドロキシヘキサ−1,5
−ジエンまたは 2,3−ジメチルヘキサ−1,5 −ジエンである、軽度に架橋したア
クリル酸ポリマーである。好ましい市販のポリマーとしては、ポリカーボフィル
(Noveon AA-1)およびカルボポール(Carbopol)TMが挙げられる。最も好ましいの
は、制御された速度で薬剤を放出する持効性局所眼科用薬剤供給系である、ポリ
カーボフィルを含有する登録商標デュラサイト(DuraSite)として知られるカルボ
キシ含有ポリマー系を、本発明の水性ポリマー懸濁液組成物に使用することであ
る。
【００４１】 本発明の実施に使用する架橋カルボキシ−ビニルポリマーは、慣用のラジカル
重合触媒を用いて、等積球径(equivalent spherical diameter) で約50μｍ以下
の乾燥粒度になるまで、例えば等積球径で約１〜約30μｍ、好ましくは約３〜約
20μｍの粒度範囲の乾燥ポリマー粒子を形成するように、モノマーを懸濁または
乳化重合させることにより製造することが好ましい。より大きなポリマー粒子を
機械的に粉砕してこの粒度することにより得たポリマー粒子を使用するのは避け
ることが好ましい。一般に、かかるポリマーの分子量については、約250,000 〜
約4,000,000 、あるいは3,000,000,000 〜4,000,000,000 とさまざまな報告があ
る。
【００４２】 本発明の最も好ましい態様では、架橋カルボキシ−ビニルポリマーの粒子は単
分散性である。これは、粒子の少なくとも80％が幅10μｍの主要粒度分布幅の範
囲に入るような粒度分布を有することを意味する。より好ましくは粒子の少なく
とも90％、最も好ましくは少なくとも95％が幅10μｍの主要粒度分布幅に範囲に
入る。また、単分散粒度は、粒度が１μｍ以下の粒子の割合が20％以下、好まし
くは10％以下、最も好ましくは５％以下であることも意味する。単分散の粒子を
使用すると、ある一定の粒度のポリマー粒子について、眼科用薬剤供給系の粘度
が最高になり、その眼内滞留時間が長くなるであろう。粒度が30μｍ以下の単分
散粒子が特に好ましい。粒度分布が狭いと良好な粒子充填が助長される。
【００４３】 水性ポリマー懸濁液は、一般に0.05〜１％、好ましくは 0.1〜0.5 ％、より好
ましくは 0.1〜0.5 ％のアザリド系抗生物質と、 0.1〜10％、好ましくは 0.5〜
6.5 ％のポリマー懸濁剤とを含有する。上述した水不溶性で水膨潤性の架橋カル
ボキシ−ビニルポリマーの場合には、ポリマー懸濁剤のより好ましい量は、 0.5
〜2.0 ％、好ましくは0.5 ％〜約1.2 ％、ある態様では 0.6〜0.9 ％の範囲の量
である。単数形で言及したが、架橋カルボキシ含有ポリマーのようなポリマー懸
濁剤は、合計量が上記範囲内となるようにして１種もしくは２種以上を使用でき
ることは理解されよう。１好適態様において、組成物はノベオン(NOVEON) AA-1
のようなポリカーボフィルを 0.6〜0.8 ％含有する。
【００４４】 １好適態様において、不溶性の軽度に架橋したカルボキシ−ビニルポリマー粒
子の量、pHおよび浸透圧を、相互に、および架橋の程度と相関させて、粘度が約
500 〜約100,000 cps 、好ましくは約1,000 〜約30,000 cpsまたは約1,000 〜約
10,000 cpsの範囲内の組成物を与えることができる。この粘度は、25番スピンド
ルおよび13R 少量サンプルアダプターを取り付けたブルックフィールドディジタ
ルLVT 粘度計を用いて室温 (約25℃) で12 rpmで測定した値である。粘度が 500
〜3000 cpsの範囲内である場合には、ブルックフィールドDV-11+型粘度計により
、cp-52 番スピンドルを選んで６rpm で粘度を測定してもよい。
【００４５】 ヒドロキシプロピル・メチルセルロースのような水溶性ポリマーを懸濁剤とし
て使用する場合には、粘度は典型的には約10〜約400 cps 、より典型的には約10
〜約200 cps または約10〜約25 cpsとなろう。
【００４６】 本発明の水性ポリマー懸濁液は、眼に投与する前と同じか実質的に同じ粘度を
眼内でも保持するように処方してもよい。或いは、涙液と接触するとゲル化が増
大するように処方してもよい。例えば、デュラサイトTMまたは他の類似のポリア
クリル酸型ポリマーを含有する処方組成物を約6.7 未満のpHで眼に投与すると、
涙液のpHはより高い (７前後) ため、涙液と接触するとポリマーが膨潤する。こ
のゲル化またはゲル化の増大により、懸濁しているアザリド系抗生物質の粒子が
捕捉されるようになり、眼内の組成物の滞留時間が長くなる。懸濁粒子が時間と
ともに溶解するにつれてアザリド系抗生物質がゆっくり放出される。これらの全
ての事象が、患者の安楽感の向上と眼組織とのアザリド系抗生物質の接触時間の
延長につながり、それによって薬剤吸収の程度と眼内での処方組成物の作用の持
続が高まる。
【００４７】 流体の点眼剤から生ずる粘稠なゲルは、典型的には約２〜約12時間、例えば約
３〜約６時間の範囲内の眼内滞留時間を有する。このような薬剤供給系に含有さ
せた薬剤がゲルから放出される速度は、薬剤それ自体とその物理的形態、薬剤含
有量の程度と系のpH、ならびに存在させてもよい任意成分の薬剤供給佐剤 (眼表
面と適合性のあるイオン交換樹脂等) といった因子に依存しよう。
【００４８】 本発明のアザリド系抗生物質を局所供給するのに使用する組成物は、公知また
は容易に入手できる材料から公知の方法を適用して当業者が過度の実験を行わず
に調製することができる。本発明で使用するアザリド系抗生物質は市販されてい
るか、または公知の反応方法により当業者が容易に得ることができる。具体的に
は、アザリド系抗生物質は、ストレプトマイセス・エリスレウス(Streptomyces
erythreus)の１菌株の培養中に生成する天然化合物である、エリスロマイシンＡ
から合成することができる。ただし、アザリド系抗生物質をエリスロマイシンか
ら実際に合成する必要はない。アザリド系抗生物質は、本技術分野で公知の慣用
方法により、選択した剤形内で他の成分と混合することができる。
【００４９】 アザリド系抗生物質を含有する組成物は、ヒトまたはヒト以外の動物の眼に局
所適用される。動物としては、牛、羊、馬、豚、山羊、兎、犬、猫その他の哺乳
動物が挙げられる。組成物は点眼液、軟膏、粘稠溶液もしくはゲル、リボンまた
は固体として適用することができる。組成物は、制限されないが、眼の前側、上
瞼の下側、下瞼の上側および盲管内部に局所適用することができる。適用は眼の
感染症の治療として、または手術前などの予防として行うことができる。
【００５０】 本明細書に記載した％は、特に指定しない限り全て重量％を意味する。以下の
制限を意図しない実施例は、本発明のある種の特徴を例示する役目を果たす。実
施例１〜７に対して用いた組成物および量は表１に、実施例９〜14についてのそ
れは表２にまとめてある。
【００５１】
【実施例】
実施例１〜２ ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウ
ム(EDTA)、BAK および界面活性剤を、最終重量の約1/3 の水が入っているビーカ
ー内で溶解させ、頭上攪拌器で10分間攪拌する。アジスロマイシンを添加し、30
分間攪拌して分散させる。この溶液を121 ℃で20分間オートクレーブ処理して滅
菌する。代わりに、アジスロマイシンを乾熱滅菌し、滅菌後に無菌粉末添加によ
り添加してもよい。別に、マンニトール、ポロキサマー(Poloxamer) 407 および
ホウ酸を最終重量の約1/2 の水に溶解し、滅菌濾過 (0.22μｍフィルター) によ
り添加し、10分間攪拌して混合物を形成する。得られた混合物を、攪拌しながら
10N 水酸化ナトリウムで所望pHに調整し、滅菌濾過により水を加えて最終重量に
し、多数回用容器に無菌注入する。
【００５２】 実施例３〜６ 最終重量の約1/3 の水が入っているビーカー内でノベオン(Noveon)AA-1をゆっ
くり分散させ、頭上攪拌器で1.5 時間攪拌する。ノベオンAA-1はB.F. Goodrich
社から入手できるアクリル酸ポリマーである。その後、このポリマー溶液にエデ
ト酸ナトリウム(EDTA)、BAK 、塩化ナトリウム、および界面活性剤を添加し、各
添加後に10分間ずつ攪拌する。得られたポリマー懸濁液のpHは約 3.0〜3.5 であ
る。アジスロマイシンを添加し、30分間攪拌して分散させる。この混合物を121
℃で20分間オートクレーブ処理して滅菌する。代わりに、アジスロマイシンを乾
熱滅菌し、滅菌後に無菌粉末添加により添加してもよい。別に、マンニトールお
よびホウ酸、または過ホウ酸ナトリウム、ドクエスト(Dequest),マンニトールお
よびホウ酸を、最終重量の約1/2 の水に溶解し、滅菌濾過 (0.22μｍフィルター
) によりポリマー混合物に添加し、10分間攪拌する。得られた混合物を、攪拌し
ながら10N 水酸化ナトリウムで所望pHに調整し、滅菌濾過により水を加えて最終
重量にし、多数回用容器に無菌注入する。
【００５３】 実施例７ 最終重量の約1/2 の水が入っているビーカー内でノベオンAA-1をゆっくり分散
させ、頭上攪拌器で1.5 時間攪拌する。ノベオンAA-1はB.F. Goodrich 社から入
手できるアクリル酸ポリマーである。その後、このポリマー懸濁液にエデト酸ナ
トリウム(EDTA)、ポロキサマー407 、および塩化ナトリウムを添加し、10分間ず
つ攪拌する。得られたポリマー懸濁液のpHは約 3.0〜3.5 である。アジスロマイ
シンを添加し、30分間攪拌して分散させる。この混合物を121 ℃で20分間オート
クレーブ処理して滅菌する。代わりに、アジスロマイシンを乾熱滅菌し、滅菌後
に無菌粉末添加により添加してもよい。別に、マンニトールを最終重量の約1/10
の水に溶解し、滅菌濾過 (0.22μｍフィルター) によりポリマー懸濁液に添加し
、10分間攪拌する。得られた混合物を、攪拌しながら10N 水酸化ナトリウムで所
望pHに調整し、滅菌濾過により水を加えて最終重量にし、多数回用容器に無菌注
入する。
【００５４】
【表１】
【００５５】 実施例８ 100 mlビーカー内で、鉱油3.0 グラム／白色ワセリン96.2グラムを含有する混
合物中に、アジスロマイシン0.3 グラムおよびクロロブタノール0.5 グラムを、
両方の化合物を溶解させるのに十分な高温に加熱しながら攪拌して溶解させるこ
とにより、アジスロマイシン軟膏を調製する。この混合物を濾過に十分な温度で
0.22μｍフィルターを通して滅菌濾過し、滅菌眼科軟膏用チューブに無菌充填す
る。
【００５６】 実施例９〜11 最終重量の約1/3 の水が入っているビーカー内で、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース(HPMC)、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム(EDTA)、および界面活
性剤を溶解させ、頭上攪拌器で10分間攪拌する。この混合物を121 ℃で20分間オ
ートクレーブ処理して滅菌する。アジスロマイシンと表２に記載のステロイドを
乾熱滅菌し、無菌粉末添加によりHPMC含有溶液に添加する。別に、マンニトール
、ポロキサマー407 、BAK およびホウ酸を最終重量の約1/2 の水に溶解し、滅菌
濾過 (0.22μｍフィルター) により添加し、10分間攪拌して混合物を形成する。
この混合物を、攪拌しながら10N 水酸化ナトリウムで所望pHに調整し、滅菌濾過
により水を加えて最終重量にし、多数回用容器に無菌注入する。
【００５７】 実施例12〜14 最終重量の約1/3 の水が入っているビーカーにノベオンAA-1をゆっくり分散さ
せ、頭上攪拌器で1.5 時間攪拌する。ノベオンAA-1はB.F. Goodrich 社から入手
できるアクリル酸ポリマーである。その後、このポリマー溶液にエデト酸ナトリ
ウム(EDTA)、塩化ナトリウム、および界面活性剤を添加し、各添加後に10分間ず
つ攪拌する。得られたポリマー懸濁液のpHは約 3.0〜3.5 である。この混合物を
121 ℃で20分間オートクレーブ処理して滅菌する。アジスロマイシンと表２に記
載のステロイドを乾熱滅菌し、無菌粉末添加によりポリマー懸濁液に添加する。
別に、BAK 、マンニトールおよびホウ酸を、最終重量の約1/2 の水に溶解し、滅
菌濾過 (0.22μｍフィルター) により上記ポリマー混合物に添加し、10分間攪拌
する。得られた混合物を、攪拌しながら10N 水酸化ナトリウムで所望pHに調整し
、滅菌濾過により水を加えて最終重量にし、多数回用容器に無菌注入する。
【００５８】
【表２】
【００５９】 本発明の上記説明は主に好適態様およびその実施に向けられている。本明細書
に説明した技術思想の実際の実施においては、特許請求の範囲に記載した本発明
の範囲および精神から逸脱せずに、さらなる変化および変更を容易になすことが
でき、または本発明の実施により学びうることは、当業者には容易に明らかであ
ろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 31/00 31/00 Ｃ０７Ｈ 17/08 Ｃ０７Ｈ 17/08 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ボーマン、ライル・エム アメリカ合衆国、カリフォルニア州94566、 プレザントン、マウント・タム・サークル 5135 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 JJ55 4C076 AA08 AA22 AA51 BB24 CC32 CC35 DD22R DD23D DD34A DD37R DD49 EE32F FF31 4C084 AA19 AA23 MA23 MA28 MA36 MA58 NA06 NA12 ZA212 ZA331 ZB132 ZB332 ZB351 ZB352 4C086 AA01 AA02 EA12 MA01 MA02 MA04 MA23 MA28 MA36 MA58 NA06 NA12 ZA33 ZB32 ZB35

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アザリド系抗生物質を、眼組織の感染症を治療または予防す
    るのに有効な量で眼に局所適用することからなる、眼の処置方法。
  2. 【請求項２】 前記局所適用が前記アザリド系抗生物質を含む組成物のデポ
    ー剤を眼に供給することからなる、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記デポー剤が水性懸濁液、軟膏およびインサート剤よりな
    る群から選ばれた組成物である、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記局所適用されたデポー剤が投与後少なくとも30分間残留
    する、請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記デポー剤が投与後少なくとも４時間残留する、請求項４
    記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記組成物が別の薬剤をさらに含んでいる、請求項３記載の
    方法。
  7. 【請求項７】 前記別の薬剤が抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬
    、抗炎症薬、および抗アレルギー薬よりなる群から選ばれる、請求項６記載の方
    法。
  8. 【請求項８】 前記デポー剤が前記アザリド系抗生物質の水性ポリマー懸濁
    液である、請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記水性懸濁液が水、0.01％〜1.0 ％のアザリド系抗生物質
    、および0.1 ％〜10％のポリマー懸濁剤を含む、請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記ポリマー懸濁剤が水膨潤性の水不溶性架橋カルボキシ
    −ビニルポリマーである、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 ポリマーが少なくとも90％のアクリル酸モノマーと0.1 ％
    〜５％の架橋剤とから構成される、請求項10記載の方法。
  12. 【請求項１２】 架橋剤が２官能性架橋剤である、請求項11記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記架橋剤がジビニルグリコール、 2,3−ジヒドロキシヘ
    キサ−1,5 −ジエン、 2,5−ジメチル−1,5 −ヘキサジエン、ジビニルベンゼン
    、 N,N−ジアリルアクリルアミド、 N,N−ジアリルメタクリルアミド、およびこ
    れらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項12記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記ポリマーがポリカーボフィルである、請求項11記載の
    方法。
  15. 【請求項１５】 前記ポリマー懸濁剤が約 0.5〜1.2 ％の量で含有されてい
    る、請求項11記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記ポリマーが単分散粒度分布を有する、請求項15記載の
    方法。
  17. 【請求項１７】 前記アザリド系抗生物質がアジスロマイシンである、請求
    項16記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記アザリド系抗生物質がアジスロマイシン二水和物であ
    る、請求項17記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記水性ポリマー懸濁液がさらに別の薬剤を含有する、請
    求項８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記別の薬剤がアミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイ
    シン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、カナマイシン、シプロフロキサシ
    ン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシ
    ン、レボフロキサシン、エノキサシン、ナフチリジン、スルホンアミド類、ポリ
    ミキシン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、パラモモマイシン、コリスチ
    メテート、バシトラシン、バンコマイシン、テトラサイクリン類、リファンピン
    類、シクロセリン、β−ラクタム類、セファロスポリン類、アンフォテリシン類
    、フルコナゾール、フルシトシン、ナタマイシン、ミコナゾール、ケトコナゾー
    ル、コルチコステロイド類、ジクロフェナック、フルルビプロフェン、ケトロラ
    ク、スプロフェン、コモリン、ロドキサミド、レボカバスチン、ナファゾリング
    、アンタゾリン、およびフェニラミマンよりなる群から選ばれる、請求項19記載
    の方法。
  21. 【請求項２１】 眼が、結膜炎、新生児眼炎、トラコーマ、角膜潰瘍、角膜
    炎、角結膜炎、眼内炎、感染性ブドウ膜炎、およびこれらの組合わせよりなる群
    から選ばれた少なくとも１つの症状に罹患しており、前記アザリド系抗生物質の
    量が該症状を治療するための治療有効量である、請求項１記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記アザリド系抗生物質が下記一般式(I) で示される化合
    物である、請求項１記載の方法。 【化１】 式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子またはメチル基を表す。
  23. 【請求項２３】 前記アザリド系抗生物質がアジスロマイシンである、請求
    項22記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記適用が、眼組織内部にアザリド系抗生物質の治療有効
    濃度を少なくとも８時間与える、請求項１記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記適用が、眼組織内部にアザリド系抗生物質の治療有効
    濃度を少なくとも12時間与える、請求項24記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記適用が眼組織内部にアザリド系抗生物質の治療有効濃
    度を少なくとも16時間与える、請求項25記載の方法。
  27. 【請求項２７】 有効量のアザリド系抗生物質を含有する眼科用組成物を、
    感染症に罹患した眼に１日１回または２回、１〜３日間局所適用することからな
    る、眼感染症の治療方法。
  28. 【請求項２８】 眼科用組成物の全適用量が、眼組織内に６〜14日の治療濃
    度を与える、請求項27記載の方法。
  29. 【請求項２９】 全適用量が１または２回の適用からなる、請求項28記載の
    方法。
  30. 【請求項３０】 水、0.01％〜1.0 ％のアザリド系抗生物質、および0.1 ％
    〜10％のポリマー懸濁剤を含む、水性ポリマー懸濁液。
  31. 【請求項３１】 前記アザリド系抗生物質が下記一般式(I) で示される化合
    物である、請求項30記載の懸濁液。 【化２】 式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子またはメチル基を表す。
  32. 【請求項３２】 前記アザリド系抗生物質がアジスロマイシンであり、 0.1
    〜0.5 ％の量で含有されている、請求項31記載の懸濁液。
  33. 【請求項３３】 前記ポリマー懸濁剤が、少なくとも90％のアクリル酸モノ
    マーと0.1 ％〜５％の架橋剤とから構成される、請求項31記載の懸濁液。
  34. 【請求項３４】 前記アザリド系抗生物質が懸濁状態であり、前記懸濁剤が
    ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項30記載の懸濁液。
  35. 【請求項３５】 アザリド系抗生物質とポリマー懸濁剤の両方が懸濁状態で
    ある、請求項30記載の懸濁液。
  36. 【請求項３６】 さらに別の薬剤を含有する、請求項30記載の懸濁液。
  37. 【請求項３７】 前記別の薬剤が抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔
    薬、抗炎症薬、および抗アレルギー薬よりなる群から選ばれる、請求項36記載の
    懸濁液。
  38. 【請求項３８】 前記別の薬剤が約0.01〜5.0 ％の量で含有されている、請
    求項37記載の懸濁液。
  39. 【請求項３９】 前記別の薬剤がアミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイ
    シン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、カナマイシン、シプロフロキサシ
    ン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシ
    ン、レボフロキサシン、エノキサシン、ナフチリジン、スルホンアミド類、ポリ
    ミキシン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、パラモモマイシン、コリスチ
    メテート、バシトラシン、バンコマイシン、テトラサイクリン類、リファンピン
    類、シクロセリン、β−ラクタム類、セファロスポリン類、アンフォテリシン類
    、フルコナゾール、フルシトシン、ナタマイシン、ミコナゾール、ケトコナゾー
    ル、コルチコステロイド類、ジクロフェナック、フルルビプロフェン、ケトロラ
    ク、スプロフェン、コモリン、ロドキサミド、レボカバスチン、ナファゾリング
    、アンタゾリン、およびフェニラミマンよりなる群から選ばれる、請求項36記載
    の懸濁液。
  40. 【請求項４０】 有効量のアザリド系抗生物質、および追加の薬剤、ならび
    に眼に許容される担体を含む組成物。
  41. 【請求項４１】 前記アザリド系抗生物質がアジスロマイシンである、請求
    項40記載の組成物。
  42. 【請求項４２】 前記別の薬剤が抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔
    薬、抗炎症薬、および抗アレルギー薬よりなる群から選ばれる、請求項40記載の
    組成物。
  43. 【請求項４３】 前記組成物が流体であって、前記アザリド系抗生物質が約
    0.01〜2.0 ％の量で含有されており、前記別の薬剤が約0.01〜5.0 ％の量で含有
    されている、請求項42記載の組成物。
  44. 【請求項４４】 前記眼に許容される担体が水または水溶液であり、前記別
    の薬剤がアミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、
    ネチルマイシン、カナマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフ
    ロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、エノ
    キサシン、ナフチリジン、スルホンアミド類、ポリミキシン、クロラムフェニコ
    ール、ネオマイシン、パラモモマイシン、コリスチメテート、バシトラシン、バ
    ンコマイシン、テトラサイクリン類、リファンピン類、シクロセリン、β−ラク
    タム類、セファロスポリン類、アンフォテリシン類、フルコナゾール、フルシト
    シン、ナタマイシン、ミコナゾール、ケトコナゾール、コルチコステロイド類、
    ジクロフェナック、フルルビプロフェン、ケトロラク、スプロフェン、コモリン
    、ロドキサミド、レボカバスチン、ナファゾリング、アンタゾリン、およびフェ
    ニラミマンよりなる群から選ばれる、請求項43記載の組成物。
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