PT102006B - Novo processo de preparacao de azitromicina - Google Patents
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Description
NOVO PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE AZITROMICINA
A azitromicina é um antibiótico semi-sintético, bem conhecido, do grupo dos macrolidos (Patentes Americanas Nos. 4,474,768 e 4,517,359) preparado através da expansão/inserção de um átomo de azoto no anel do macrolido seguida de metilação redutiva de um derivado da eritromicina A. Deste modo, obtém-se um antibiótico mais estável e mais potente especialmente em relação às bactérias Gram-negativas que a eritromicina A.
A reacção sequencial para transformar a eritromicina A em azitromicina envolve condições de reacção extremamente fortes e agressivas (comparar com J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881 (1986)) e requer o isolamento de intermediários que, sob determinadas circunstâncias, são ainda mais instáveis que o composto de partida. As condições da reacção e os procedimentos de isolamento têm de ser ao mesmo tempo suaves e os seus parâmetros rigorosamente controlados. Isto pode significar problemas adicionais quando se passa o processo laboratorial para um nível industrial. Deverão implementar-se restrições adicionais ao processo de produção de forma a garantir que se obtenha azitromicina com um bom rendimento e de pureza elevada.
A transformação da eritromicina A em azitromicina envolve: conversão da eritromicina em oxima; rearranjo de Beckmann da oxima para dar o imino-éter da eritromicina A; redução do imino-éter em 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina e, finalmente, Nmetilação redutiva para dar o produto final.
Até agora, a redução do imino-éter e a metilação redutiva são descritas como sendo um processo que envolve dois passos (Pedido de Patente PCT N° 94/02547 - Publicação N° 94/26758; Patente Europeia N° 0 109 253) presumivelmente por estes processos requererem que a 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina seja purificada antes de se efectuar o passo seguinte.
Inesperadamente verificou-se que, quando se usa um catalisador de um metal nobre, em particular carvão ródio, juntamente com hidrogénio e uma escolha acertada das condições de reacção, não é necessário isolar o intermediário anteriormente referido. Verificou-se ainda que, nestas condições, a metilação redutiva pode ser levada a cabo, de forma catalítica no mesmo recipiente reaccional e no mesmo meio de reacção.
Segundo a literatura anterior, as condições mais eficientes para levar a cabo a redução /
do imino-éter são: o uso de agentes de redução em quantidades estequiométricas ou a hidrogenação a pressões elevadas usando platina (Pedido de Patente PCT N° 94/02547 - Publicação N° 94/26758).
Em seguida, a amina cíclica é isolada e depois sujeita à metilação redutiva usando as bem conhecidas condições de Eschweiler-Clarke - formaldeído e ácido fórmico em clorofórmio - ou ainda por hidrogenação - formaldeído e hidrogénio na presença de um catalisador de um metal nobre (Patente Americana N° 4,517,359, J. Chem. Res., 1988, 1239-1261).
A redução com borohidreto de sódio (Patente Europeia N° 0109253, J. Chem Soc. Perkin Trans., I, 1986, 1881) envolve um procedimento bastante exigente relativamente à finalização da reacção e isolamento do produto. O produto preliminar da reacção é aparentemente um complexo que contém boro, o qual tem de ser destruído para assim se poder isolai- o 9-deoxo-9-a-aza-9a-homoeritromicina. Para a destruição do referido complexo, são necessárias condições ácidas e, como é sabido, o macrolido em questão é sensível ao meio ácido e por esta razão as condições deste passo têm que ser rigorosamente controladas.
Este procedimento toma-se mais problemático à escala industrial, dado que, inevitavelmente, os tempos de contacto entre o intermediário sensível e meio ácido aquoso indesejável são mais prolongados.
Na presente invenção estas dificuldades resolvem-se sintetizando o intermediário 9deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina sob condições suaves e não necessitando de o isolar nem de o purificar antes do passo seguinte. Naturalmente o isolamento deste intermediário pode ser efectuado se assim se desejar. A redução é levada a cabo a temperaturas entre 0-50°C, de preferência entre 20-25°C. A esta temperatura reduzem-se as reacções secundárias tal como a hidrólise dos açúcares presentes na molécula, especialmente a cladinose.
O solvente preferido é o ácido acético com diferentes percentagens de água. Também é possível usar solventes orgânicos como etanol, tetrahidrofurano, dioxano ou misturas destes com água.
As pressões que conduzem a melhores resultados e que levam a um tempo aceitável de reacção situam-se entre 20-70 bar mas também se podem utilizai- pressões fora destes limites.
catalisador preferido é o carvão ródio a 5%. Podem ser usados outros catalisadores de metais nobres tais como platina, paládio ou ruténio. A quantidade de ródio usada pode variar entre 0,5-2% calculado em relação ao produto de partida, embora possam ser utilizadas percentagens fora desta gama. Contudo, os tempos de réacção daí resultantes são menos adequados.
As fontes adequadas de formaldeído são uma solução aquosa a 37% ou paraformaldeído, embora se possam usar outras fontes. A quantidade de formaldeído utilizado pode variar entre 23-100 moles/mole de imino-éter. Poderá eventualmente adicionar-se mais uma pequena quantidade de catalisador de modo a que reacção esteja completa num tempo considerado aceitável.
O catalisador pode ser reciclado e reutilizado várias vezes, se assim se desejar, tomando o processo mais económico.
A azitromicina é isolada ajustando o pH da mistur a reaccional entre 9 e 10, sendo 9,59,8 o intervalo preferível. E possível obter-se azitromicina de pureza adequada por cristalização de uma mistura de etanol/água, obtendo-se assim um produto com uma pureza sufícientemente elevada para poder ser usado como matéria prima na indústria farmacêutica.
Assim, a presente invenção tem, entre outras, as seguintes vantagens:
- realização de 2 reacções químicas num só recepiente;
- utilização de equipamento industrial mais simples, uma vez que um dos intermediários não é isolado;
- condições de reacção mais suaves, que levam à obtenção de um produto puro com um rendimento elevado.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção não estando esta de modo algum restrita aos mesmos.
EXEMPLO 1
Dissolveu-se 2 g (2,7 mmoles) do imino-éter da eritromicina A, preparado pelas técnicas habituais, em 20 ml de ácido acético. Adicionou-se 0,03 g (0,38 mmoles) de acetato de sódio e 0,5 g (11,25 mg Rh) do catalisador Rh/C 5% molhado. Hidrogenouse a uma pressão de 70 bar e a 40°C durante 3 horas. Ao fim deste tempo, à pressão atmosférica e à temperatura ambiente, adicionou-se 27 ml de solução aquosa de formaldeído a 37% (0,36 moles). Hidrogenou-se a 40 bar e à temperatura de 40°C durante 20 horas. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado até óleo. Ao óleo obtido, adicionou-se 45 ml de água e ajustou-se o pH da solução a 9-9,5 com NaOH 4N. Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente, filtrou-se e lavou-se com água. Secou-se e obteve-se 1,2 g de azitromicina bruta que, depois de recristalizada, tinha uma pureza de 97%.
EXEMPLO 2
Dissolveu-se 4 g (5,4 mmoles) do imino-éter da eritromicina A, preparado pelas técnicas habituais, em 20 ml de ácido acético. Adicionou-se 1 g (22,5 mg Rh) do catalisador Rh/C 5% molhado. Hidrogenou-se a 60 bar e à temperatura de 40°C durante 5 horas. Ao fim deste tempo, à pressão atmosférica e à temperatura ambiente, adicionou-se 22,5 ml de solução aquosa de formaldeído a 37% (0,3 moles). Hidrogenou-se a 60 bar e à temperatura de 40°C durante 20 horas. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filhado até óleo. Ao óleo obtido adicionou-se 90 ml de água e ajustou-se o pH da solução a 9-9,5 com NaOH 4N. Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente, filtrou-se e lavou-se com água. Secou-se e obteve-se 2 g de azitromicina bruta que, depois de recristalizada, tinha uma pureza de 97%.
EXEMPLO 3
Dissolveu-se 8 g (10,9 mmoles) do imino-éter da eritromicina A, preparado pelas técnicas habituais, em 32 ml de ácido acético e 8 ml de água. Adicionou-se 8 g (180 mg Rh) do catalisador Rh/C 5% molhado. Hidrogenou-se a 70 bar e à temperatura ambiente durante 2 horas. Ao fim deste tempo, à pressão atmosférica e à temperatura ambiente, adicionou-se 40 ml de solução aquosa de formaldeído a 37% (0,54 moles). Hidrogenou-se a 40 bar e à temperatura de 40-45°C durante 20 horas. Filhou-se o catalisador. Ajustou-se o pH do filhado a 9-9,5 com NaOH 4N. Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente, filhou-se e lavou-se com água. Secou-se e obteve-se 7 g de azitromicina bruta que, depois de recristalizada, tinha uma pureza de 95%.
V
EXEMPLO 4
Dissolveu-se 4 g (5,4 mmoles) do imino-éter da eritromicina A, preparado pelas técnicas habituais, em 4 ml de ácido acético e 16 ml de água. Adicionou-se 4 g (90 mg Rh) do catalisador Rh/C 5% molhado. Hidrogenou-se a 70 bar e à temperatura ambiente durante 2 horas. Ao fim deste tempo, à pressão atmosférica e à temperatura ambiente, adicionou-se 25 ml de solução aquosa de formaldeído a 37% (0,34 moles). Hidrogenou-se a 40 bar e à temperatura de 40-45°C durante 24 horas. Filtrou-se o catalisador. Ajustou-se o pH do filtrado a 9-9,5 com NaOH 4N. Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente, filtrou-se e lavou-se com água. Secou-se e obteve-se 2,8 g de azitromicina bruta que depois de recristalizada tinha uma pureza de 98%.
EXEMPLO 5
Dissolveu-se 8 g (10,9 mmoles) do imino-éter da eritromicina A, preparado pelas técnicas habituais, em 24 ml de ácido acético. Adicionou-se 8 g (180 mg Rh) do catalisador Rh/C 5% molhado. Hidrogenou-se a 70 bar e à temperatura ambiente durante 2 horas. Ao fim deste tempo, à pressão atmosférica e à temperatura ambiente, adicionou-se 50 ml de solução aquosa de formaldeído a 37% (0,67 moles). Hidrogenou-se a 40 bar e à temperatura de 40-45°C durante 24 horas. Filtrou-se o catalisador. Ajustou-se o pH do filtrado a 9-9,5 com NaOH 4N. Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente, filtrou-se e lavou-se com água. Secou-se e obteve-se 6,1 g de azitromicina bruta que, depois de recristalizada, tinha uma pureza de 98%.
EXEMPLO 6
Dissolveu-se 4 g (5,4 mmoles) do imino-éter da eritromicina, A preparado pelas técnicas habituais, em 18 ml de ácido acético 2 ml de água. Adicionou-se 2 g (45 mg Rh) do catalisador Rh/C 5% molhado. Hidrogenou-se a 70 bar e à temperatura ambiente durante 2 horas. Ao fim deste tempo, à pressão atmosférica e à temperatura ambiente, adicionou-se 35 ml da solução aquosa de formaldeído a 37% (0,47 moles). Acertou-se a pH entre 3 e 4 com NaOH 4N. Hidrogenou-se a 40 bar e à temperatura de 40-45°C durante 24 horas. Filtrou-se o catalisador. Ajustou-se o pH do filtrado a
9-9,5 com NaOH 4N. Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente, filtrou-se e lavou-se com água. Secou-se e obteve-se 2,7 g de azitromicina bruta que, depois de recristalizada, tinha uma pureza de 96%.
EXEMPLO 7
Dissolvéu-se 8 g (10,9 mmoles) do imino-éter da eritromicina A, preparado pelas técnicas habituais, em 8 ml de ácido acético e 32 ml de água. Adicionou-se 8 g (180 mg Rh) do catalisador Rh/C 5% molhado. Hidrogenou-se a 70 bar e a 40°C durante 2 horas. Ao fim deste tempo, à pressão atmosférica e à temperatura ambiente, adicionou-se 10 g (0,33 moles) de paraformaldeído. Acertou-se o pH da mistura reaccional a 4 com NaOH e hidrogenou-se à pressão de 40 bar e à temperatura de 4045°C durante 24 horas. Filtrou-se o catalisador e ajustou-se o pH da mistura reaccional a 9-9,5 com NaOH 4N. Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente, filtrou-se e lavou-se com água. Secou-se e obteve-se 4,98 g de azitromicina bruta que, depois de recristalizada, tinha uma pureza de 97%.
Claims (9)
- reivindicações1. Novo processo de preparação de azitromicina a partir de um imino-éter adequado como precursor, caracterizado pelo facto de se fazer, sequencialmente, redução e metilação redutiva do dito imino-éter com um catalisador de metal nobre e hidrogénio na presença de formaldeído, ou uma fonte do mesmo, e onde ambas as reacções podem ser levadas a cabo no mesmo reactor.
- 2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se adicionar formaldeído ou uma fonte do mesmo, no início da fase de redução.
- 3. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se adicionar formaldeído ou uma fonte do mesmo, no inicio da fase de metilação redutiva.
- 4. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o metal nobre ser escolhido no grupo de Pd, Pt, Rh e Ru.
- 5. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o formaldeído se pode apresentar sob a forma de formalina ou paraformaldeído.
- 6. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolher o solvente da mistura reaccional entre ácido acético e ácido fórmico, eventualmente na presença de um solvente orgânico.
- 7. Um processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o solvente orgânico ser o etanol.
- 8. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se controlar a acidez da mistura reaccional através da adição de um sal tampão.
- 9. Um processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar acetato de sódio como tampão.
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