JPH09183790A - １２，１３ −エポキシチロシン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
１２，１３ −エポキシチロシン誘導体及びその製造方法Info
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- JPH09183790A JPH09183790A JP8232518A JP23251896A JPH09183790A JP H09183790 A JPH09183790 A JP H09183790A JP 8232518 A JP8232518 A JP 8232518A JP 23251896 A JP23251896 A JP 23251896A JP H09183790 A JPH09183790 A JP H09183790A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗菌作用を有する新規なチロシン誘導体の創
製 【解決手段】 式Ｉ 【化１】 （但し、ＲはＯを表し、Ｒ１はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ
３）２を表し、Ｒ２はＨ又はミカロシルを表し、また−
−−−は単結合を意味する。）、或いは（但し、ＲはＮ
ＯＨを表し、Ｒ１はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ３）２を表
し、Ｒ２はＨ又はミカロシルを表し、また−−−− は
単結合又は二重結合を意味する。）の１２，１３−エポ
キシチロシン誘導体、及び式ＩＩ 【化２】 （但し、ＲはＨ又はミカロシルを表す。）の化合物が提
供される。１２，１３−エポキシチロシン誘導体の水素
化し、次いでオキシム化することにより、次のチロシン
誘導体：１０，１１−ジヒドロ−１２，１３−エポキシ
及び１０，１１−ジヒドロ−１２，１３−エポキシオキ
シムがそれぞれ得られる。１２，１３−エポキシチロシ
ン誘導体を直接オキシム化すれば、チロシンの１２，１
３−エポキシオキシム誘導体が得られる。
製 【解決手段】 式Ｉ 【化１】 （但し、ＲはＯを表し、Ｒ１はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ
３）２を表し、Ｒ２はＨ又はミカロシルを表し、また−
−−−は単結合を意味する。）、或いは（但し、ＲはＮ
ＯＨを表し、Ｒ１はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ３）２を表
し、Ｒ２はＨ又はミカロシルを表し、また−−−− は
単結合又は二重結合を意味する。）の１２，１３−エポ
キシチロシン誘導体、及び式ＩＩ 【化２】 （但し、ＲはＨ又はミカロシルを表す。）の化合物が提
供される。１２，１３−エポキシチロシン誘導体の水素
化し、次いでオキシム化することにより、次のチロシン
誘導体：１０，１１−ジヒドロ−１２，１３−エポキシ
及び１０，１１−ジヒドロ−１２，１３−エポキシオキ
シムがそれぞれ得られる。１２，１３−エポキシチロシ
ン誘導体を直接オキシム化すれば、チロシンの１２，１
３−エポキシオキシム誘導体が得られる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗菌作用を示すマ
クロライド系抗生物質群からの新規な合成品であるチロ
シン（tylosin）誘導体に関する。
クロライド系抗生物質群からの新規な合成品であるチロ
シン（tylosin）誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】１６員チロシン環のジエン部分に対し一
連の修飾が行われた。チオールの付加によってチロシン
の１１−チオエーテルが得られることが知られている
（S.Omura 米国特許4,594,338）。また、ジエンの接触
的水素化及びＣ−９及びＣ−２０位のオキシム化によっ
てそれぞれチロシンの10,11,12,13−テトラヒドロ誘導
体及びそれらのオキシムが製造されることが知られてい
る（A.Naranda 米国特許5,023,575）。
連の修飾が行われた。チオールの付加によってチロシン
の１１−チオエーテルが得られることが知られている
（S.Omura 米国特許4,594,338）。また、ジエンの接触
的水素化及びＣ−９及びＣ−２０位のオキシム化によっ
てそれぞれチロシンの10,11,12,13−テトラヒドロ誘導
体及びそれらのオキシムが製造されることが知られてい
る（A.Naranda 米国特許5,023,575）。
【０００３】チロシンの選択的酸化によって12,13−エ
ポキシ誘導体が得られることが知られている（A.K.Mall
ams 米国特許4,808,575）。また12,13−エポキシ構造を
有する他の６員マクロライド系抗生物質のジヒドロ及び
テトラヒドロ誘導体も製造された。マリドマイシン（ma
ridomycin）の接触的水素化によって13−ヒドロキシ−1
0,11,12,13−テトラヒドロマリドマイシンが得られるこ
とも知られている（M.Muroi, Chem.Pham.Bull.24,(197
6)450）。この場合、Ｃ１０−Ｃ１１二重結合の還元で
は、オキシラン環の開裂を伴うが、ローザマイシン（ro
samycin）の接触的水素化では、12,13−エポキシ構造を
保持した10,11−ジヒドロ誘導体が得られる。また、ロ
ーザマイシン及びその12,13−エポキシ誘導体の酸化に
よってＣ−２０アルドオキシムが製造されることも知ら
れている（H.Reinmann米国特許4,056,616）。従来技術
として知られている12,13−エポキシチロシンの10,11−
ジヒドロ誘導体類及びそれらのＣ−９オキシム類におい
ては、12,13−エポキシチロシンオキシム類や9,11−エ
ポキシイミノ架橋を有する10,11−ジヒドロ−12,13−エ
ポキシ化合物について記載されていないし、またここで
述べるチロシン誘導体の製造方法についても記載されて
いない。
ポキシ誘導体が得られることが知られている（A.K.Mall
ams 米国特許4,808,575）。また12,13−エポキシ構造を
有する他の６員マクロライド系抗生物質のジヒドロ及び
テトラヒドロ誘導体も製造された。マリドマイシン（ma
ridomycin）の接触的水素化によって13−ヒドロキシ−1
0,11,12,13−テトラヒドロマリドマイシンが得られるこ
とも知られている（M.Muroi, Chem.Pham.Bull.24,(197
6)450）。この場合、Ｃ１０−Ｃ１１二重結合の還元で
は、オキシラン環の開裂を伴うが、ローザマイシン（ro
samycin）の接触的水素化では、12,13−エポキシ構造を
保持した10,11−ジヒドロ誘導体が得られる。また、ロ
ーザマイシン及びその12,13−エポキシ誘導体の酸化に
よってＣ−２０アルドオキシムが製造されることも知ら
れている（H.Reinmann米国特許4,056,616）。従来技術
として知られている12,13−エポキシチロシンの10,11−
ジヒドロ誘導体類及びそれらのＣ−９オキシム類におい
ては、12,13−エポキシチロシンオキシム類や9,11−エ
ポキシイミノ架橋を有する10,11−ジヒドロ−12,13−エ
ポキシ化合物について記載されていないし、またここで
述べるチロシン誘導体の製造方法についても記載されて
いない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗菌作用を
有する新規なチロシン誘導体及びその製造方法を提供す
ることを課題とする。
有する新規なチロシン誘導体及びその製造方法を提供す
ることを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ
【０００６】
【化６】 （但し、ＲはＯを表し、Ｒ1はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣ
Ｈ3）2を表し、Ｒ2はＨ又はミカロシルを表し、また --
---- は単結合を意味する。）、或いは（但し、ＲはＮ
ＯＨを表し、Ｒ1はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ3）2を表
し、Ｒ2 はＨ又はミカロシルを表し、また ------ は単
結合又は二重結合を意味する。）の12,13−エポキシチ
ロシン誘導体、及び式II
Ｈ3）2を表し、Ｒ2はＨ又はミカロシルを表し、また --
---- は単結合を意味する。）、或いは（但し、ＲはＮ
ＯＨを表し、Ｒ1はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ3）2を表
し、Ｒ2 はＨ又はミカロシルを表し、また ------ は単
結合又は二重結合を意味する。）の12,13−エポキシチ
ロシン誘導体、及び式II
【０００７】
【化７】 （但し、ＲはＨ又はミカロシルを表す。）の化合物、並
びにこれら化合物の製造方法を提供する。
びにこれら化合物の製造方法を提供する。
【０００８】
【０００９】
【化８】 （但し、ＲはＯを表し、Ｒ1はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣ
Ｈ3）2を表し、Ｒ2はＨ又はミカロシルを表し、また --
---- は単結合を意味する）、或いは（但し、ＲはＮＯ
Ｈを表し、Ｒ1はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ3）2を表し、
Ｒ2はＨ又はミカロシルを表し、また ------ は単結合
又は二重結合を意味する。）の12,13−エポキシチロシ
ン誘導体及び式II
Ｈ3）2を表し、Ｒ2はＨ又はミカロシルを表し、また --
---- は単結合を意味する）、或いは（但し、ＲはＮＯ
Ｈを表し、Ｒ1はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ3）2を表し、
Ｒ2はＨ又はミカロシルを表し、また ------ は単結合
又は二重結合を意味する。）の12,13−エポキシチロシ
ン誘導体及び式II
【００１０】
【化９】 （但し、ＲはＨ又はミカロシルを表す。）の化合物は、 Ａ：式III
【００１１】
【化１０】 （但し、ＲはＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ3）2を表し、Ｒ1
はＨ又はミカロシルを表し、またＲ2はＮ（ＣＨ3）2 を
表すか、又はＲ1がＨを表す時はＮ−Ｏ（ＣＨ3）2を表
す。）の化合物を有機溶媒、主として低級Ｃ1 −Ｃ3 脂
肪族アルコール中、周囲温度下、２−５％ｗ／ｗ白金担
持炭素及び０．２−０．５ＭＰａの水素圧で５−８時間
水素化し、次いで場合により、得られた式I（但し、Ｒ
はＯを表し、Ｒ1はＣＨ（ＯＣＨ3）2を表し、Ｒ2はＨ又
はミカロシルを表し、また ------ は単結合を意味す
る。）の化合物を、ピリジン（又はＮａ2ＣＯ3）のよう
な塩基を添加すると共に、窒素気流中、室温又は還流温
度でピリジン又は低級アルコール中、３−６当量のヒド
ロキシルアミン塩酸塩で３−７時間オキシム化し、次い
で場合により、アセトニトリルと０．２Ｎ−ＨＣｌとの
１：１の混合物中又はアセトニトリルと１％トリフルオ
ロ酢酸水溶液との１：２の混合物中、周囲温度で２時間
アセタール基の加水分解を行うか、或いは Ｂ：式III（但し、ＲはＣＨ（ＯＣＨ3）2を表し、Ｒ1は
Ｈ又はミカロシルを表し、またＲ2はＮ（ＣＨ3）2を表
す。）の化合物を前記方法のようにオキシム化反応せし
め、次いで得られた生成物：式I（但し、ＲはＮＯＨを
表し、Ｒ1はＣＨ（ＯＣＨ3）2を表し、Ｒ2はＨ又はミカ
ロシルを表し、また ------ は二重結合を意味する。）
の化合物及び式II（但しＲはＨ又はミカロシルを表
す。）の化合物をシリカゲルカラムを用いたクロマトグ
ラフィーにより分離し、次いで場合により、前記方法に
従ってアセタール基の加水分解を行う、という方法で製
造できることが見出された。
はＨ又はミカロシルを表し、またＲ2はＮ（ＣＨ3）2 を
表すか、又はＲ1がＨを表す時はＮ−Ｏ（ＣＨ3）2を表
す。）の化合物を有機溶媒、主として低級Ｃ1 −Ｃ3 脂
肪族アルコール中、周囲温度下、２−５％ｗ／ｗ白金担
持炭素及び０．２−０．５ＭＰａの水素圧で５−８時間
水素化し、次いで場合により、得られた式I（但し、Ｒ
はＯを表し、Ｒ1はＣＨ（ＯＣＨ3）2を表し、Ｒ2はＨ又
はミカロシルを表し、また ------ は単結合を意味す
る。）の化合物を、ピリジン（又はＮａ2ＣＯ3）のよう
な塩基を添加すると共に、窒素気流中、室温又は還流温
度でピリジン又は低級アルコール中、３−６当量のヒド
ロキシルアミン塩酸塩で３−７時間オキシム化し、次い
で場合により、アセトニトリルと０．２Ｎ−ＨＣｌとの
１：１の混合物中又はアセトニトリルと１％トリフルオ
ロ酢酸水溶液との１：２の混合物中、周囲温度で２時間
アセタール基の加水分解を行うか、或いは Ｂ：式III（但し、ＲはＣＨ（ＯＣＨ3）2を表し、Ｒ1は
Ｈ又はミカロシルを表し、またＲ2はＮ（ＣＨ3）2を表
す。）の化合物を前記方法のようにオキシム化反応せし
め、次いで得られた生成物：式I（但し、ＲはＮＯＨを
表し、Ｒ1はＣＨ（ＯＣＨ3）2を表し、Ｒ2はＨ又はミカ
ロシルを表し、また ------ は二重結合を意味する。）
の化合物及び式II（但しＲはＨ又はミカロシルを表
す。）の化合物をシリカゲルカラムを用いたクロマトグ
ラフィーにより分離し、次いで場合により、前記方法に
従ってアセタール基の加水分解を行う、という方法で製
造できることが見出された。
【００１２】この発明では、新規化合物は四塩化炭素、
クロロホルム又はメチレンクロライド等のハロゲン化炭
水化物を用いた通常の抽出法によりアルカリ性水溶液か
ら単離し、次いで蒸発乾固させる。
クロロホルム又はメチレンクロライド等のハロゲン化炭
水化物を用いた通常の抽出法によりアルカリ性水溶液か
ら単離し、次いで蒸発乾固させる。
【００１３】必要ならば、反応生成物の分離又は分光分
析のための精製は、メチレンクロライド-メタノール-水
酸化アンモニウムの溶剤系;Ａ(９０：９：１．５)、Ｂ
(９０：９：０．５）中でシリカゲルカラム（メルク社
のシリカゲル６０、それぞれ２３０−４００メッシュ／
ＡＳＴＨ、６０−２３０メッシュ／ＡＳＴＨ）を用いて
行う。
析のための精製は、メチレンクロライド-メタノール-水
酸化アンモニウムの溶剤系;Ａ(９０：９：１．５)、Ｂ
(９０：９：０．５）中でシリカゲルカラム（メルク社
のシリカゲル６０、それぞれ２３０−４００メッシュ／
ＡＳＴＨ、６０−２３０メッシュ／ＡＳＴＨ）を用いて
行う。
【００１４】新規化合物の同定はＵＶ及びＮＭＲ分光法
で行った。
で行った。
【００１５】これら新規化合物は抗菌効果を示し、また
新規チロシン誘導体を製造するための中間体として使用
できる。
新規チロシン誘導体を製造するための中間体として使用
できる。
【００１６】本発明を以下の実施例によって説明する
が、これによって本発明の範囲を限定するものではな
い。
が、これによって本発明の範囲を限定するものではな
い。
【００１７】
【実施例】実施例１ 10,11−ジヒドロ−12,13−エポキシチロシン 20−ジメ
チルアセタール（１）：12,13−エポキシチロシン 20−
ジメチルアセタール（２．４ｇ，２．４ミリモル）をエ
タノール２４０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７
２ｇ）を加え、この混合物を周囲温度で０．２ＭＰａの
水素圧下に８時間水素化する。反応終了と共に、触媒を
濾過分離し、メタノールを減圧下に留去して乾燥生成物
とし、次いでこれをシリカゲルカラムによるクロマトグ
ラフィーにかける。 収量：１．２５ｇ（５２％）、Ｒｆ（Ａ）０．６５
チルアセタール（１）：12,13−エポキシチロシン 20−
ジメチルアセタール（２．４ｇ，２．４ミリモル）をエ
タノール２４０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７
２ｇ）を加え、この混合物を周囲温度で０．２ＭＰａの
水素圧下に８時間水素化する。反応終了と共に、触媒を
濾過分離し、メタノールを減圧下に留去して乾燥生成物
とし、次いでこれをシリカゲルカラムによるクロマトグ
ラフィーにかける。 収量：１．２５ｇ（５２％）、Ｒｆ（Ａ）０．６５
【００１８】
【数１】 実施例２ 10,11−ジヒドロ−12,13−エポキシチロシン（２）：1
2,13−エポキシチロシン（２ｇ，２．１ミリモル）をエ
タノール２００ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４
ｇ）を加え、これを周囲温度で０．４ＭＰａの水素圧下
に７時間水素化する。生成物を実施例１に記載したよう
に単離する。 収量：０．９２ｇ（４６％）、Ｒｆ（Ａ）０．５４
2,13−エポキシチロシン（２ｇ，２．１ミリモル）をエ
タノール２００ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４
ｇ）を加え、これを周囲温度で０．４ＭＰａの水素圧下
に７時間水素化する。生成物を実施例１に記載したよう
に単離する。 収量：０．９２ｇ（４６％）、Ｒｆ（Ａ）０．５４
【００１９】
【数２】 実施例３ 10,11−ジヒドロ−12,13−エポキシデスマイコシン 20
−ジメチルアセタール（３）：Ａ法 12,13−エポキシデスマイコシン(desmycosin)Ｎ−オキ
サイド 20−ジメチルアセタール（２．５ｇ，２．９ミ
リモル）をエタノール２５０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ
／Ｃを１．２５ｇ加え、これを周囲温度で０．５ＭＰａ
の水素圧下に７時間水素化する。生成物を実施例１と同
様に単離する。 収量：１．２７ｇ（５２％）、Ｒｆ（Ａ）０．５７
−ジメチルアセタール（３）：Ａ法 12,13−エポキシデスマイコシン(desmycosin)Ｎ−オキ
サイド 20−ジメチルアセタール（２．５ｇ，２．９ミ
リモル）をエタノール２５０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ
／Ｃを１．２５ｇ加え、これを周囲温度で０．５ＭＰａ
の水素圧下に７時間水素化する。生成物を実施例１と同
様に単離する。 収量：１．２７ｇ（５２％）、Ｒｆ（Ａ）０．５７
【００２０】
【数３】 Ｂ法 12,13−エポキシデスマイコシン 20−ジメチルアセター
ル（３ｇ，３．６ミリモル）をエタノール２５０ｍｌに
溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを０．６ｇ加え、これを周囲温
度で０．５ＭＰａの水素圧下に８時間水素化する。実施
例１と同様に単離して得られた生成物は、Ａ法を適用し
て得られた生成物と同じである。実施例４ 10,11−ジヒドロ−12,13−エポキシデスマイコシン
（４）：12,13−エポキシデスマイコシン（２．４ｇ，
３ミリモル）をエタノール１００ｍｌに溶解し、１０％
Ｐｄ／Ｃを０．７２ｇ加え、これを周囲温度で０．３Ｍ
Ｐａの水素圧下に８時間水素化する。実施例１と同様に
単離を行う。 収量：１．３ｇ（５４％） Ｒｆ（Ａ）０．４５
ル（３ｇ，３．６ミリモル）をエタノール２５０ｍｌに
溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを０．６ｇ加え、これを周囲温
度で０．５ＭＰａの水素圧下に８時間水素化する。実施
例１と同様に単離して得られた生成物は、Ａ法を適用し
て得られた生成物と同じである。実施例４ 10,11−ジヒドロ−12,13−エポキシデスマイコシン
（４）：12,13−エポキシデスマイコシン（２．４ｇ，
３ミリモル）をエタノール１００ｍｌに溶解し、１０％
Ｐｄ／Ｃを０．７２ｇ加え、これを周囲温度で０．３Ｍ
Ｐａの水素圧下に８時間水素化する。実施例１と同様に
単離を行う。 収量：１．３ｇ（５４％） Ｒｆ（Ａ）０．４５
【００２１】
【数４】 実施例５ 10,11−ジヒドロ−12,13−エポキシチロシンオキシム 2
0−ジメチルアセタール（５）：化合物（１）（３ｇ，
３ミリモル）をピリジン３９ｍｌに溶解し、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（１．２５ｇ，１８ミリモル）を加え、
窒素気流中、周囲温度で７時間撹拌する。反応溶液を水
１５０ｍｌで希釈し、１０％ＮａＯＨでｐＨ９のアルカ
リ性とし、減圧で１／３の容積になるまで蒸発させる。
クロロホルムによる抽出を行う（ｐＨ６まで２ｘ６０ｍ
ｌ、ｐＨ９．５まで２ｘ６０ｍｌ）。一緒にしたｐＨ
９．５の抽出物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、
Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、蒸発乾固させる。 収量：１．８３ｇ（６１．３％）、Ｒｆ（Ａ）０．４５
0−ジメチルアセタール（５）：化合物（１）（３ｇ，
３ミリモル）をピリジン３９ｍｌに溶解し、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（１．２５ｇ，１８ミリモル）を加え、
窒素気流中、周囲温度で７時間撹拌する。反応溶液を水
１５０ｍｌで希釈し、１０％ＮａＯＨでｐＨ９のアルカ
リ性とし、減圧で１／３の容積になるまで蒸発させる。
クロロホルムによる抽出を行う（ｐＨ６まで２ｘ６０ｍ
ｌ、ｐＨ９．５まで２ｘ６０ｍｌ）。一緒にしたｐＨ
９．５の抽出物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、
Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、蒸発乾固させる。 収量：１．８３ｇ（６１．３％）、Ｒｆ（Ａ）０．４５
【００２２】
【数５】 実施例６ 10,11−ジヒドロ−12,13−エポキシデスマイコシンオキ
シム 20−ジメチルアセタール（６）：化合物（３）
（２ｇ，２．４ミリモル）をメタノール２０ｍｌに溶解
し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８４ｇ，１２．３
ミリモル）と共にＮａ2ＣＯ3を０．６４ｇ加え、窒素気
流中、還流温度で３時間撹拌する。反応溶液を水６０ｍ
ｌ中に注入し、実施例５と同様にｐＨ勾配抽出により単
離する。 収量：１．１ｇ（５４％）、Ｒｆ（Ａ）０．３３
シム 20−ジメチルアセタール（６）：化合物（３）
（２ｇ，２．４ミリモル）をメタノール２０ｍｌに溶解
し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８４ｇ，１２．３
ミリモル）と共にＮａ2ＣＯ3を０．６４ｇ加え、窒素気
流中、還流温度で３時間撹拌する。反応溶液を水６０ｍ
ｌ中に注入し、実施例５と同様にｐＨ勾配抽出により単
離する。 収量：１．１ｇ（５４％）、Ｒｆ（Ａ）０．３３
【００２３】
【数６】 実施例７ 10,11−ジヒドロ−12,13−エポキシチロシンオキシム
（７）： 10,11−ジヒドロ−12,13−エポキシデスマイコシンオキ
シム（８）：化合物（５）（２ｇ，２ミリモル）を２０
ｍｌのアセトニトリルと２０ｍｌの０．２Ｎ−ＨＣｌと
の混合液に溶解し、周囲温度で２時間撹拌する。反応溶
液を水２０ｍｌで希釈し、ＮａＯＨでｐＨ９のアルカリ
性とし、クロロホルム（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、Ｋ2
ＣＯ3で乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物をシリカゲ
ルカラムによるクロマトグラフィーにかける。 収量：化合物（７）は０．６４ｇ（３４％）、Ｒｆ
（Ｂ）０．３０
（７）： 10,11−ジヒドロ−12,13−エポキシデスマイコシンオキ
シム（８）：化合物（５）（２ｇ，２ミリモル）を２０
ｍｌのアセトニトリルと２０ｍｌの０．２Ｎ−ＨＣｌと
の混合液に溶解し、周囲温度で２時間撹拌する。反応溶
液を水２０ｍｌで希釈し、ＮａＯＨでｐＨ９のアルカリ
性とし、クロロホルム（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、Ｋ2
ＣＯ3で乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物をシリカゲ
ルカラムによるクロマトグラフィーにかける。 収量：化合物（７）は０．６４ｇ（３４％）、Ｒｆ
（Ｂ）０．３０
【００２４】
【数７】 収量：化合物（８）は０．３５ｇ（２３％）、Ｒｆ
（Ｂ）０．２２
（Ｂ）０．２２
【００２５】
【数８】 実施例８ 10,11−ジヒドロ−12,13−エポキシデスマイコシンオキ
シム（８）：化合物（６）（１．３ｇ，１．５ミリモ
ル）をアセトニトリル１３ｍｌと１％トリフルオロ酢酸
水溶液２６ｍｌとの混合液に溶解し、周囲温度で２時間
撹拌する。実施例７と同様に生成物の単離を行う。 収量：１ｇ（８１％）（実施例７の化合物（８）と同じ
分光特性を有する化合物）実施例９ 12,13−エポキシデスマイコシンオキシム 20−ジメチル
アセタール（９）： 9−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロ−12,13−エポキシ−
9,11−(エポキシイミノ)−デスマイコシンオキシム 20
−ジメチルアセタール（１０）：12,13−エポキシデス
マイコシン 20−ジメチルアセタール（２ｇ，２．４ミ
リモル）をピリジン１６ｍｌに溶解し、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（１．０ｇ，１４．４ミリモル）を加え、混
合物を窒素気流中、周囲温度で４時間撹拌する。反応混
合物に水１６０ｍｌを加え、１０％ＮａＯＨでｐＨ９の
アルカリ性とし、クロロホルム（２ｘ８０ｍｌ）で抽出
する。一緒にした抽出物を乾燥し、蒸発乾固させる。粗
生成物（１．７６ｇ）を溶剤系Ａでシリカゲルカラムを
用いたクロマトグラフィーにかける。 収量：化合物（９）は０．４３ｇ（２４％）、Ｒｆ
（Ａ）０．３８
シム（８）：化合物（６）（１．３ｇ，１．５ミリモ
ル）をアセトニトリル１３ｍｌと１％トリフルオロ酢酸
水溶液２６ｍｌとの混合液に溶解し、周囲温度で２時間
撹拌する。実施例７と同様に生成物の単離を行う。 収量：１ｇ（８１％）（実施例７の化合物（８）と同じ
分光特性を有する化合物）実施例９ 12,13−エポキシデスマイコシンオキシム 20−ジメチル
アセタール（９）： 9−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロ−12,13−エポキシ−
9,11−(エポキシイミノ)−デスマイコシンオキシム 20
−ジメチルアセタール（１０）：12,13−エポキシデス
マイコシン 20−ジメチルアセタール（２ｇ，２．４ミ
リモル）をピリジン１６ｍｌに溶解し、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（１．０ｇ，１４．４ミリモル）を加え、混
合物を窒素気流中、周囲温度で４時間撹拌する。反応混
合物に水１６０ｍｌを加え、１０％ＮａＯＨでｐＨ９の
アルカリ性とし、クロロホルム（２ｘ８０ｍｌ）で抽出
する。一緒にした抽出物を乾燥し、蒸発乾固させる。粗
生成物（１．７６ｇ）を溶剤系Ａでシリカゲルカラムを
用いたクロマトグラフィーにかける。 収量：化合物（９）は０．４３ｇ（２４％）、Ｒｆ
（Ａ）０．３８
【００２６】
【数９】 収量：化合物（１０）は０．８３ｇ（４７％）、Ｒｆ
（Ａ）０．３２
（Ａ）０．３２
【００２７】
【数１０】
【００２８】
【発明の効果】本発明により、抗菌作用を有する新規な
チロシン誘導体が提供される。
チロシン誘導体が提供される。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年２月２１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 （但し、ＲはＯを表し、Ｒ１はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ
３）２を表し、Ｒ２はＨ又はミカロシルを表し、また−
−−−は単結合を意味する。）、或いは（但し、ＲはＮ
ＯＨを表し、Ｒ１はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ３）２を表
し、Ｒ２はＨ又はミカロシルを表し、また−−−−は単
結合又は二重結合を意味する。）の１２，１３−エポキ
シチロシン誘導体、及び式ＩＩ
３）２を表し、Ｒ２はＨ又はミカロシルを表し、また−
−−−は単結合を意味する。）、或いは（但し、ＲはＮ
ＯＨを表し、Ｒ１はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ３）２を表
し、Ｒ２はＨ又はミカロシルを表し、また−−−−は単
結合又は二重結合を意味する。）の１２，１３−エポキ
シチロシン誘導体、及び式ＩＩ
【化２】 （但し、ＲはＨ又はミカロシルを表す。）の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【化３】 （但し、ＲはＯを表し、Ｒ１はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ
３）２を表し、Ｒ２はＨ又はミカロシルを表し、また−
−−−は単結合を意味するか、或いはＲはＮＯＨを表
し、Ｒ１はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ３）２を表し、Ｒ２
はＨ又はミカロシルを表し、また−−−−は単結合又は
二重結合を意味する。）の１２，１３−エポキシチロシ
ン誘導体、及び式ＩＩ
３）２を表し、Ｒ２はＨ又はミカロシルを表し、また−
−−−は単結合を意味するか、或いはＲはＮＯＨを表
し、Ｒ１はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ３）２を表し、Ｒ２
はＨ又はミカロシルを表し、また−−−−は単結合又は
二重結合を意味する。）の１２，１３−エポキシチロシ
ン誘導体、及び式ＩＩ
【化４】 （但し、ＲはＨ又はミカロシルを表す。）の化合物の製
造方法であって、 Ａ）式ＩＩＩ
造方法であって、 Ａ）式ＩＩＩ
【化５】 （但し、ＲはＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ３）２を表し、Ｒ
１はＨ又はミカロシルを表し、またＲ２は、Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２、又はＲ１がＨを表す時は、Ｎ−Ｏ（ＣＨ３）
２を表す。）の化合物を有機溶媒、主として低級Ｃ１−
Ｃ３脂肪族アルコール中、周囲温度下、２−５％ｗ／ｗ
の白金担持炭素及び０．２−０．５ＭＰａの水素圧で５
−８時間水素化し、次いで場合により、得られた式Ｉ
（但し、ＲはＯを表し、Ｒ１はＣＨ（ＯＣＨ３）２を表
し、Ｒ２はＨ又はミカロシルを表し、また−−−−は単
結合を意味する。）の化合物を、ピリジン（又はＮａ２
ＣＯ３）のような塩基を添加すると共に、窒素気流中、
周囲温度又は還流温度でピリジン又は低級アルコール
中、３−６当量のヒドロキシルアミン塩酸塩で３−７時
間オキシム化し、次いで場合により、アセタール基の加
水分解を行うか、或いは Ｂ）式ＩＩＩ（但しＲはＣＨ（ＯＣＨ３）２を表し、Ｒ
１はＨ又はミカロシルを表し、またＲ２はＮ（ＣＨ３）
２を表す。）の化合物を前述のようにオキシム化反応に
供し、次いで得られた生成物：式Ｉ（但し、ＲはＮＯＨ
を表し、Ｒ１はＣＨ（ＯＣＨ３）２を表し、Ｒ２はＨ又
はミカロシルを表し、また−−−−は二重結合を意味す
る。）の化合物、及び式ＩＩ（但しＲはＨ又はミカロシ
ルを表す。）の化合物をシリカゲルカラムを用いたクロ
マトグラフィーにより分離し、次いで場合により、アセ
タール基の加水分解を行うことを特徴とする前記式Ｉの
１２，１３−エポキシチロシン誘導体及び式ＩＩの化合
物の製造方法。
１はＨ又はミカロシルを表し、またＲ２は、Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２、又はＲ１がＨを表す時は、Ｎ−Ｏ（ＣＨ３）
２を表す。）の化合物を有機溶媒、主として低級Ｃ１−
Ｃ３脂肪族アルコール中、周囲温度下、２−５％ｗ／ｗ
の白金担持炭素及び０．２−０．５ＭＰａの水素圧で５
−８時間水素化し、次いで場合により、得られた式Ｉ
（但し、ＲはＯを表し、Ｒ１はＣＨ（ＯＣＨ３）２を表
し、Ｒ２はＨ又はミカロシルを表し、また−−−−は単
結合を意味する。）の化合物を、ピリジン（又はＮａ２
ＣＯ３）のような塩基を添加すると共に、窒素気流中、
周囲温度又は還流温度でピリジン又は低級アルコール
中、３−６当量のヒドロキシルアミン塩酸塩で３−７時
間オキシム化し、次いで場合により、アセタール基の加
水分解を行うか、或いは Ｂ）式ＩＩＩ（但しＲはＣＨ（ＯＣＨ３）２を表し、Ｒ
１はＨ又はミカロシルを表し、またＲ２はＮ（ＣＨ３）
２を表す。）の化合物を前述のようにオキシム化反応に
供し、次いで得られた生成物：式Ｉ（但し、ＲはＮＯＨ
を表し、Ｒ１はＣＨ（ＯＣＨ３）２を表し、Ｒ２はＨ又
はミカロシルを表し、また−−−−は二重結合を意味す
る。）の化合物、及び式ＩＩ（但しＲはＨ又はミカロシ
ルを表す。）の化合物をシリカゲルカラムを用いたクロ
マトグラフィーにより分離し、次いで場合により、アセ
タール基の加水分解を行うことを特徴とする前記式Ｉの
１２，１３−エポキシチロシン誘導体及び式ＩＩの化合
物の製造方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】
【化７】 （但し、ＲはＨ又はミカロシルを表す。）の化合物、並
びにこれら化合物の製造方法を提供する。
びにこれら化合物の製造方法を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】
【化９】 （但し、ＲはＨ又はミカロシルを表す。）の化合物は、 Ａ：式ＩＩＩ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＺ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (17)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （但し、ＲはＯを表し、Ｒ1はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣ
Ｈ3）2を表し、Ｒ2はＨ又はミカロシルを表し、また --
---- は単結合を意味する。）、或いは（但し、ＲはＮ
ＯＨを表し、Ｒ1はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ3）2を表
し、Ｒ2はＨ又はミカロシルを表し、また ------ は単
結合又は二重結合を意味する。）の12,13−エポキシチ
ロシン誘導体、及び式II 【化２】 （但し、ＲはＨ又はミカロシルを表す。）の化合物。 - 【請求項２】 １０、１１−ジヒドロ−１２、１３−エ
ポキシチロシン ２０−ジメチルアセタール。 - 【請求項３】 １０、１１−ジヒドロ−１２、１３−エ
ポキシチロシン。 - 【請求項４】 １０、１１−ジヒドロ−１２、１３−エ
ポキシデスマイコシン ２０−ジメチルアセタール。 - 【請求項５】 １０、１１−ジヒドロ−１２、１３−エ
ポキシデスマイコシン。 - 【請求項６】 １０、１１−ジヒドロ−１２、１３−エ
ポキシチロシンオキシム ２０−ジメチルアセタール。 - 【請求項７】 １０、１１−ジヒドロ−１２、１３−エ
ポキシデスマイコシンオキシム ２０−ジメチルアセタ
ール。 - 【請求項８】 １０、１１−ジヒドロ−１２、１３−エ
ポキシチロシンオキシム。 - 【請求項９】 １０、１１−ジヒドロ−１２、１３−エ
ポキシデスマイコシンオキシム。 - 【請求項１０】 １２、１３−エポキシチロシンオキシ
ム ２０−ジメチルアセタール。 - 【請求項１１】 １２、１３−エポキシデスマイコシン
オキシム ２０−ジメチルアセタール。 - 【請求項１２】 １２、１３−エポキシチロシンオキシ
ム。 - 【請求項１３】 １２、１３−エポキシデスマイコシン
オキシム。 - 【請求項１４】 9−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロ−1
2,13−エポキシ−9,11−(エポキシイミノ）チロシン 20
−ジメチルアセタール。 - 【請求項１５】 9−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロ−1
2,13−エポキシ−9,11−(エポキシイミノ）デスマイコ
シン 20−ジメチルアセタール。 - 【請求項１６】 式Ｉ 【化３】 （但し、ＲはＯを表し、Ｒ1はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣ
Ｈ3）2を表し、Ｒ2はＨ又はミカロシルを表し、また --
---- は単結合を意味するか、或いはＲはＮＯＨを表
し、Ｒ1はＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ3）2を表し、Ｒ2はＨ
又はミカロシルを表し、また ------ は単結合又は二重
結合を意味する。）の12,13−エポキシチロシン誘導
体、及び式II 【化４】 （但し、ＲはＨ又はミカロシルを表す。）の化合物の製
造方法であって、 Ａ）式III 【化５】 （但し、ＲはＣＨＯ又はＣＨ（ＯＣＨ3）2を表し、Ｒ1
はＨ又はミカロシルを表し、またＲ2は、Ｎ（Ｃ
Ｈ3）2 、又はＲ1がＨを表す時は、Ｎ−Ｏ（ＣＨ3）2を
表す。）の化合物を有機溶媒、主として低級Ｃ1 −Ｃ3
脂肪族アルコール中、周囲温度下、２−５％ｗ／ｗの白
金担持炭素及び０．２−０．５ＭＰａの水素圧で５−８
時間水素化し、次いで場合により、得られた式I（但
し、ＲはＯを表し、Ｒ1はＣＨ（ＯＣＨ3）2を表し、Ｒ2
はＨ又はミカロシルを表し、また ------ は単結合を意
味する。）の化合物を、ピリジン（又はＮａ2ＣＯ3）の
ような塩基を添加すると共に、窒素気流中、周囲温度又
は還流温度でピリジン又は低級アルコール中、３−６当
量のヒドロキシルアミン塩酸塩で３−７時間オキシム化
し、次いで場合により、アセタール基の加水分解を行う
か、或いは Ｂ）式III（但しＲはＣＨ（ＯＣＨ3）2を表し、Ｒ1はＨ
又はミカロシルを表し、またＲ2はＮ（ＣＨ3）2を表
す。）の化合物を前述のようにオキシム化反応に供し、
次いで得られた生成物：式I（但し、ＲはＮＯＨを表
し、Ｒ1はＣＨ（ＯＣＨ3）2を表し、Ｒ2はＨ又はミカロ
シルを表し、また ------ は二重結合を意味する。）の
化合物、及び式II（但しＲはＨ又はミカロシルを表
す。）の化合物をシリカゲルカラムを用いたクロマトグ
ラフィーにより分離し、次いで場合により、アセタール
基の加水分解を行うことを特徴とする前記式Ｉの12,13
−エポキシチロシン誘導体及び式IIの化合物の製造方
法。 - 【請求項１７】 加水分解が、アセトニトリルと０．２
Ｎ−ＨＣｌとの１：１の混合物又はアセトニトリルと１
％トリフルオロ酢酸水溶液との１：２の混合物中、周囲
温度で２時間行われる請求項１６記載の方法。
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