SI9600250A - 12,13-epoxy-tylosin derivatives and processes for their preparation - Google Patents

12,13-epoxy-tylosin derivatives and processes for their preparation Download PDF

Info

Publication number
SI9600250A
SI9600250A SI9600250A SI9600250A SI9600250A SI 9600250 A SI9600250 A SI 9600250A SI 9600250 A SI9600250 A SI 9600250A SI 9600250 A SI9600250 A SI 9600250A SI 9600250 A SI9600250 A SI 9600250A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
epoxy
dihydro
micarosil
tylosin
formula
Prior art date
Application number
SI9600250A
Other languages
English (en)
Inventor
Amalija Narandja
Nevenka Lopotar
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of SI9600250A publication Critical patent/SI9600250A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

DERIVATI 12,13-EPOKSI-TILOZINA IN POSTOPKI ZA NJIHOVO PRIPRAVO
1) Področje tehnike, v katerega spada izum
Int. Cl. A 61 K 31/70
C 07 H 17/08
2) Tehnični problem
Izum se nanaša na derivate tilozina, nove sintetske produkte iz vrste makrolidov z antimikrobnim učinkovanjem. Podrobneje se izum nanaša na derivate 12,13epoksitilozina s formulo I
R
HO
CH mikarozil =
CH
I
2' kjer R pomeni O, R^ pomeni CHO ali CH(OCH3)2, R^ pomeni H ali mikarozil, in - - pomeni enojno vez;
kjer R pomeni NOH, Rl pomeni CHO ali CH(OCH3)2, pomeni H ali mikarozil, in - - pomeni enojno ali dvojno vez; in na spojine s formulo II
kjer R pomeni H ali mikarozil, ter na postopek za pripravo navedenih spojin.
3) Stanje tehnike
Izvedena je cela vrsta modifikacij na dienskem delu molekule 16-členskega obroča tilozina. Znano je, da so z adicijo tiola pripravljeni 11-tioeteri tilozina (S.Omura US patent 4.594.338). Prav tako je znano, da so s katalitično hidrogenacijo dienov in z oksimiranjem v položaju C-9 in C-20 pripravljeni 10,11,12,13-tetrahidro derivati tilozina, oziroma njihovi oksimi (A.Naranda US patent 5.023.240).
Znano je, da so z reakcijo selektivne oksidacije dobljeni 12,13-epoksi derivati tilozina (A.K.Mallams US patent 4.808.575). V vrsti 16-členskih sorodnih makrolidov z 12,13epoksi strukturo so pripravljeni dihidro, oziroma tetrahidro derivati. Tako je znano, daje ‘ ‘ ~ s katalitično hidrogenacijo maridomicina dobljen 13-hidroksi-10,11,12,13-tetrahidro maridomicin (M.Muroi, Chem.Pharm.Bull. 24, (1976) 450), kjer je ob redukciji dvojne vezi C-10-C-11 prišlo do odprtja oksiranskega obroča, medtem ko je s katalitsko hidrogenacijo rosamicina dobljen 10,11-dihidro derivat ob ohranjeni 12,13-epoksi strukturi. Z oksimiranjem rosamicina, oziroma njegovega 12,13-de-epoksi derivata so pripravljeni C-20 aldoksimi.(H.Reinmann US patent 4.056.616).
Po znanem stanju tehnike doslej niso bili opisani 10,11-dihidro derivati 12,13-epoksi tilozina niti njihovi C-9 oksimi, 12,13-epoksi-tilozin oksimi, niti 10,11-dihidro-12,13epoksi spojine z 9,11-epoksiimino premostitvijo, prav tako kot tudi postopki za pripravo navedenih derivatov tilozina.
4) Opis tehničnega problema z izvedbenimi primeri.
Ugotovili smo, da se da pripraviti derivate 12,13-epoksi-tilozina s formulo I
I kjer R pomeni O, pomeni CHO ali CH(OCH3)2, R2 pomeni H ali mikarozil, in - — pomeni enojno vez;
kjer R pomeni NOH, Rl pomeni CHO ali CH(OCH3)2, R2 pomeni H ali mikarozil, in - - pomeni enojno ali dvojno vez;
in spojine s formulo II
mikarozil =
CH3 ,OH
II
CH3 kjer R pomeni H ali mikarozil tako, da spojino s formulo III
OH mikarozil
CH3 z OH
CH3
A/ kjer R pomeni CHO ali CH(OCH3)2, R^ pomeni H ali mikarozil, in R2 pomeni N(CH3)2 ali N-O(CH3)2, kadar R^ pomeni H;
podvržemo reakciji hidrogenacije v organskem topilu, prvenstveno nižjem C1-C3 alifatskem alkoholu, z 2-5% mas./mas. paladija na oglju pri tlaku vodika 0.2-0.5 MPa pri sobni temperaturi v teku 5-8 ur, nakar po izbiri spojino s formulo I, v kateri R pomeni O, R^ pomeni CH(OCH3)2, R2 pomeni H ali mikarozil, in — linija pomeni enojno vez, podvržemo reakciji oksimiranja s 3-6 ekvivalenti hidroksilamin hidroklorida v piridinu ali nižjem alkoholu ob dodatku baze, kot je piridin (ali Na2C03), v toku dušika pri sobni temperaturi ali temperaturi refluksa, v teku 3-7 ur, nakar po izbiri hidrolizi acetalne skupine v zmesi acetonitrila in 0.2 N HCl (1:1) ali v zmesi acetonitrila in 1% trifluorocetne kisline v vodi (1:2) pri sobni temperaturi v teku 2 ur.
B/ Kjer R pomeni CH(OCH3)2, R^ pomeni H ali mikarozil, in R2 pomeni N(CH3)2 podvržemo reakciji oksimiranja na zgoraj opisani način, dobljene produkte: spojino s formulo I, kjer R pomeni NOH, pomeni CH(OCH3)2, R2 pomeni H ali mikarozil, in----linija pomeni dvojno vez, in spojino s formulo II, kjer R pomeni H ali mikarozil, ločimo s kromatografijo na stolpcu silikagela in zatem po izbiri hidrolizi acetalne skupine na opisani način.
Po predloženem izumu izoliramo nove spojine z običajnimi postopki ekstrakcije iz vodnih baznih raztopin s halogeniranimi ogljikovodiki, kot so tetraklorogljik, kloroform ali metilen klorid in z upaijenjem do suhega ostanka.
Po potrebi izvedemo ločbo reakcijskih produktov ali čiščenje produktov za potrebe spektralnih analiz na stolpcu silikagela (Silicagel 60 Merck Co. 230-400 mesh/ASTH, oziroma 60-230 mesh/ASTH) v sistemu topil: metilen klorid-metanol-amonijev hidroksid: A (90:9:1.5); ali B (90:9:0.5).
Identifikacija novih spojin je izvedena z UV in NMR spektroskopijo.
Nove spojine kažejo antibakterijsko učinkovanje, uporabne pa so tudi kot intermediati za pripravo novih derivatov tilozina.
Izum pojasnjujemo z naslednjimi Primeri, ki pa nikakor ne omejujejo obsega izuma.
PRIMER 1
10,ll-Dihidro-12,13-epoksi tilozin 20-dimetilacetal (1)
12,13-Epoksi-tilozin 20-dimetilacetal (2.4g, 2.4 mmole) raztopimo v 240 ml etanola, dodamo 10% Pd/C (paladija na oglju) (0.72g) in hidriramo 8 ur na sobni temperaturi pri tlaku vodika 0.2 MPa. Po končani reakciji katalizator odločimo s filtracijo, etanol uparimo pri znižanem tlaku do suhega produkta, ki ga kromatografiramo na stolpcu silikagela.
Dobljeno: 1.25g (52%) Rf (A) 065
1H-NMR (CDCI3) ppm 5.10 (IH,d, 1), 4.58 (lH,d,l4.24 (lH,d,l'), 3.64 (3H,s,3'OMe), 3.51 (3H,s,2'OMe),3.39 (3H,s,20-OMe), 3.24 (3H,s,20-OMe), 2.52 (6H,s,NMe2),1.34 (3H,s,12-CH3) 13C-NMR (CDCb) ppm 212.31 (s,C-9), 170.48 (s,C-l), 103.27 (d,C-l'), 102.94 (d,C-20), 99.36 (d,C-l'), 96.54 (d,C-l), 60.66 (kv,3'OMe), 59.28 (s,C-12), 58.30 (kv,2'OMe), 58.27 (d,C-l3), 53.21 (kv,20-OMe), 50.43 (kv, 20-OMe), 33.87 (t,C-10), 28.95 (t,C-l 1),18.36 (kv,C-22).
PRIMER 2
10,1 l-Dihidro-12,13-epoksi-ti!ozin (2)
12,13-Epoksi-tilozin (2g, 2.1 mmol) raztopimo v 200 ml etanola, dodamo 10% Pd/C (0.4g) in hidriramo 7 ur pri tlaku vodika 0.4 MPa pri sobni temperaturi. Produkt izoliramo na način, opisan v Primeru 1.
Dobljeno: 0.92 g (46%) Rf (A) 0.54 iH-NMR(CDCb) ppm 9.67 (lH,s,CHO), 5.09 (lH,d,l), 4.58 (lH,d,l'), 4.25 (lH,d,l'), 3.65 (3H,s,3'OMe), 3.50 (3H,s,2'OMe), 2.51 (6H,s,NMe2), 1.23 (3H,s,12CH3).
13C-NMR (CDC13) ppm 212.33 (s,C-9), 202.86 (d,C-20), 170.46 (s,C-l), 103.25 (d,C-l’), 99.36 (d,C-l’”)5 96.74 (d,C-l”), 60.66 (kv,3'OMe), 59.29 (s,C-12), 58.37 (kv,2’OMe;d,C-13), 33.87 (t,C-10), 28.95 (t,C-l 1), 18.36 (kv,C-22).
PRIMER 3
10,ll-Dihidro-12,13-epoksi-desmikozin 20-dimetilacetal (3)
Postopek A
12,13-Epoksi-desmikozin N-oksid 20-dimetilacetal (2.5g, 2.9mmolov) raztopimo v 250 ml etanola, dodamo 1.25 g 10% Pd/C in hidriramo 7 ur pri sobni temperaturi pri tlaku 0.5 MPa vodika. Izoliramo na način, opisan v Primeru 1.
Dobljeno: 1.27g (52%) Rf (A) 0.57 iH-NMR (CDCb) ppm 4.56 (IH,d,V), 4.25 (IH,d,F), 3.64 (3H,s,3’OMe), 3.51 (3H,s,2’OMe), 3.38 (3H,s,20-OMe), 3.22 (3H,s,20-OMe), 2.52 (6H,s,NMe2),1.33 (3H,s,12-CH3).
,3C-NMR (CDCI3) ppm 212.31 (s,C-9), 170.25 (s,C-l), 103.23 (d,C-V), 102.80 (d,C-20), 99.34 (d,C-l’), 60.45 (kv,3’OMe), 59.27 (s,C-12), 58.28 (kv,2’OMe),
58.23 (d,C-13), 53.25 (kv,20-OMe), 50.45 (kv, 20-OMe), 33.88 (t,C-10), 28.99 (t,ΟΙ 1),18.38 (kv,C-22).
Postopek B
12,13-Epoksi-desmikozin dimetilacetal (3g, 3.6 mmolov) raztopimo v 250 ml etanola, dodamo 0.6 g 10% Pd/C in hidriramo 8 ur pri sobni temperaturi pri 0.5 MPa tlaka vodika. Z izolacijo na način opisan v Primeru 1, dobimo produkt identičen produktu, ki smo ga dobili po postopku A.
PRIMER 4
10,ll-Dihidro-12,13-epoksi-desmikozin (4)
12,13-Epoksi-desmikozin (2.4g, 3mmole) raztopimo v 100 ml etanola, dodamo 0.72 g 10% Pd/C in hidriramo 8 ur pri sobni temperaturi in 0.3 MPa tlaka vodika. Izolacijo izvedemo na način opisan v Primeru 1.
Dobljeno: 1.3 g (54%), Rf(A) 0.45
1H-NMR (CDC13) ppm 9.65 (IH,s,CHO), 4.55 (lH,d,l’), 4.24 (lH,d,l'), 3.64(3H,s,3'OMe), 3.51 (3H,s,2'OMe), 2.51 (6H,s,NMe2),1.34 (3H,s,12-CH3) l3C-NMR (CDC13) ppm 212.30 (s,C-9), 202.36 (d,C-20), 170.27 (s,C-1),103.29 (d,C-l'), 99.34 (d,C-l'), 60.47 (kv,3'OMe), 59.28 (s,C-12), 58.27 (kv, 2'OMe; d,C13}, 33.89 (t,C-10), 28.97 (t,C-l 1), 18.37 (kv,C-22).
PRIMER 5
10,1 l-Dihidro-12,13-epoksi-tilozinoksim 20-dimetilacetal (5)
Spojino 1 (3 g, 3 mmole) raztopimo v 39 ml piridina, dodamo hidroksilamin hidroklorid (1.25g, 18 mmolov) in mešamo pri sobni temperaturi v toku dušika 7 ur. Reakcijsko raztopino razredčimo s 150 ml vode, z dodatkom 10% NaOH naalkalimo na pH 9 in uparimo na tretjino volumna pri znižanem tlaku. Izvedemo ekstrakcijo s kloroformom (2x60 ml pri pH 6, 2x 60 ml pri pH 9.5). Združene ekstrakte s pH 9.5 izperemo z nasičeno raztopino NaHCO3, sušimo (K2C03) in uparimo do suhega ostanka.
Dobljeno: 1.83 g (61.3%), Rf (A) 0.45 ^H-NMR (DMSO) ppm 10.23 (lH,s,9-NOH,) izgine pri stresanju z D2O; 4.99 (lH,d,l), 4.45 (lH,d,l·), 4.22 (IH,d,V), 3.49 (3H,s,3'OMe), 3.45 (2'OMe), 3.23 (3H,s,20-OMe), 3.14 (3H,s,20-OMe), 2.46 {6H,s,NMe2), 1.25 (3H,s,12-CH3).
13C-NMR (CDC13) ppm 173.19 (s,C-l),161.69 (s,C-9),104.17 (d,C-1’), 102.06 (d,C20), 100.64 (d,C-l'), 96.65 (d,C-T), 62.30 (s,C-12), 61.69 (d,C-13), 61.43 (kv,3”'OMe) 59.09 (kv,2'OMe),16.32 (kv,C-22).
PRIMER 6
10,11 -Dihidro-12,13-epoksi-desmikozinoksim 20-dimetilacetal (6)
Spojino 3 (2g, 2.4 mmole) raztopimo v 20 ml metanola, dodamo 0.64 g Na2CO3 in hidroksilamin hidroklorid (0.84g,12.3 mmole), ter mešamo v toku dušika pri temperaturi refluksa 3 ure. Reakcijsko raztopino zlijemo v 60 ml vode in izoliramo s pH gradient ekstrakcijo na način, opisan v Primeru 5.
Dobljeno: 1.1 g (54%); Rf(A) 0.33 iH-NMR (DMSO) ppm 10.22 (lH,s,9-NOH), izgine pri stresanju z D2O; 4.43 (lH,d,l'), 4.19 (lH,d,F), 3.47 (3H,s,3'OMe), 3.43 (3H,s,2’OMe), 3.21 (3H,s,20-OMe), 3.12 (3H,s,20-OMe), 2.42 (6H,s,NMe2),1.24 (3H,s,12-CH3), 13C-NMR (CDC13) ppm 172.98 (s,C-l),161.62 (s,C-9),103.98 (d,C-P), 102.05 (d,C-20), 100.51 (d,C-l'), 62.27 (s,C-12), 61.73 (d,C-l3), 61.42 (kv,3'OMe), 59.09 (kv, 2'OMe), 16.30 (kv,C-22).
PRIMER 7
10,1 l-Dihidro-12,13-epoksi-tilozinoksim (7)
10,11-Dihidro-12,13-epoksi-desmikozinoksim (8)
Spojino 5 (2 g, 2mmola) raztopimo v zmesi 20 ml acetonitrila in 20 ml 0.2 N HC1 ter mešamo pri sobni temperaturi 2 uri. Reakcijsko raztopino razredčimo z dodatkom 20 ml vode, naalkalimo do pH 9 z dodatkom NaOH, izvedemo ekstrakcijo s kloroformom (2x30 ml), sušimo (K2C03} in uparimo do suhega ostanka. Surovi produkt kromatografiramo na stolpcu silikagela.
Dobljeno: 0.64 g (34%) spojine 7; Rf (B) 0.30 iH-NMR (DMSO) ppm 10.23 (lH,s,9-NOH) izgine pri stresanju z D2O; 9.67(lH,s,CHO),4.95 (IH,d, 1},4.45 (lH,d,l’), 4.21 (IH,d,P), 3.49(3H,s,3'OMe),3.45(3H,s,2'OMe), 2.47 (6H,s,NMe2), 1.25 (3H,s,12-CH3), l3C-NMR (CDC13) ppm 203.11 (d,C-20),173.18(s,C-l),161.65 (s,C-9),104.15 (d,C-l'), 100.62 (d,C-l'), 96.63 (d,C-l), 62.30 (s,C-12), 61.76 (d,C-13), 61.42 (kv,3'OMe), 59.25 (kv,2'OMe), 16.46 (kv,C-22).
in 0.35g (23%) spojine 8; Rf (B) 0.22
H-NMR (DMSO) ppm 10.21 (lH,s,9-NOH) izgine pri stresanju z D2O; 9.68 (lH,s,CHO), 4.43 (lH,d,l'u), 4.18 (lH,d,l’), 3.46 (3H,s,3’OMe), 3.43 (3H,s,2’OMe), 2.45 (6H,s,NMe2),1.22 (3H,s,12-CH3).
13C-NMR (CDC13) ppm 202.98 (d,C-20),172.97 (s,C-l),161.63 (s,C-9),103.98 (d,C-l’), 100.33 (d,C-l'), 62.29 (s,C-12), 61.73 (d,C-13), 61.40 (kv,3’OMe), 59.23 (kv,2OMe),16.45 (kv,C-22).
PRIMER 8
10,ll-Dihidro-12,13-epoksi-desmikozin oksim (8)
Spojino 6 (1.3 g, 1.5 mmolov) raztopimo v zmesi 13 ml acetonitrila in 26 ml 1% trifluorocetne kisline v vodi ter mešamo pri sobni temperaturi 2 uri. Izolacijo produkta izvedemo na način, opisan v Primeru 7.
Dobljeno: 1 g (81%) spojine z istimi spektralnimi karakteristikami kot spojina 8 v Primeru 7.
PRIMER 9
12,13-Epoksi-desmikozin oksim 20-dimetilacetal (9)
9-Hidroksi-10,ll-dihidro-12,13-epoksi-9,ll-(epoksiimino)-desmikozin 20dimetilacetal (10)
12,13-Epoksi-desmikozin 20-dimetilacetal (2g, 2.4 mmole) raztopimo vi 6 ml piridina, dodamo hidroksilamin hidroklorid (1,0g, 14.4 mmole) in mešamo pri sobni temperaturi v toku dušika 4 ure. V reakcijsko raztopino dodamo 160 ml vode, z dodatkom 10% NaOH naalkalimo na pH 9 in izvedemo ekstrakcijo s kloroformom (2x80 ml). Združene ekstrakte sušimo in uparimo do suhega ostanka. Surovi produkt (1.76 g) kromatografiramo na stolpcu silikagela v sistemu topil A.
Dobljeno: 0.43 g (24%) spojine 9 Rf (A) 0.38
1H-NMR (DMSO) ppm 10.42 (lH,s,9-NOH), izgine pri stresanju z D20,6.58 (IH,d,11), 6.43 (IH,d,10), 4.46 (ΙΗ,ά,Γ), 4.23 (IH,d, V), 3.50 (3H,s,3'OMe), 3.45 (3H,s,2'OMe), 3.23 (3H,s,20-OMe), 3.14 (3H,s,20-OMe), 2.47 (6H,s,NMe2), 13C-NMR (CDCb) ppm 172.82 (s,C-l),158.86 (s,C-9),136.33 (d,C-l 1),115.86 (d,C-10), 104.15 (d,C-l’),102.12 (d,C-20), 100.58 (d,C-l'), 63.94 (d,C-13), 61.43 (kv,3'OMe), 59..38 (s, C-12), 59.11 (kv,2'OMe), 14.81 (s,C-22);
in 0.83 g (47%) spojine 10, Rf (A) 0.32 iH-NMR (DMSO) ppm 4.45 (lH,d,l'), 4.22 (lH,d,l'), 3.49 (3H,s,3'OMe), 3.45 (3H,s,2'OMe), 3.23 (3H,s,20-OMe), 3.14 (3H,s,20-OMe), 2.46 (6H,s,NMe2), 13C-NMR (CDCb) ppm 170.04 (s,C-l),110.23 (s,C-9), 104.08 (d,C-l'),102.51 (d,C 20),100.24 (d,C-l’), 63.37 (d,C-13), 61.44 (kv,3OMe) 60.67 (s,C-12), 59.13 (kv,2'OMe), 54.34 (d,C-l 1), 15.24 (s,C-22).

Claims (17)

1) Derivati 12,13-epoksi-tilozina s formulo I
I kjer R pomeni O, R^ pomeni CHO ali CH(OCH3)2, RI 2 pomeni H ali mikarozil, in - - pomeni enojno vez;
kjer R pomeni NOH, R^ pomeni CHO ali CH(OCH3)2, R2 pomeni H ali mikarozil, in - - pomeni enojno ali dvojno vez; in spojine s formulo II kjer R pomeni H ali mikarozil.
2) 10,11-Dihidro-12,13-epoksi-tilozin 20-dimetilacetal.
3) 10,1 l-Dihidro-12,13-epoksi-tilozin.
4) 10,11-Dihidro-12,13-epoksi-desmikozin 20-dimetilacetal.
5) 10,11-Dihidro-12,13-epoksi-desmikozin.
6) 10,11-Dihidro-12,13-epoksi-tilozinoksim 20-dimetilacetal.
7) 10,11; Dihidro-12,13-epoksi-desmikozinoksim 20-dimetilacetal.
8) 10,11-Dihidro-12,13-epoksi-tilozinoksim.
9) 10,11,-Dihidro-12,13-epoksi-desmikozinoksim.
10) 12,13 -Epoksi-tilozinoksim 20-dimetilacetal.
11) 12,13-Epoksi-desmikozinoksim 20-dimetilacetal.
12) 12,13-Epoksi-tilozinoksim.
13) 12,13-Epoksi-desmikozinoksim.
14) 9-Hidroksi-10,11 -dihidro-12,13-epoksi-9,11 -(epoksiimino)-tilozin 20dimetilacetal.
15) 9-Hidroksi-10,11 -dihidro-12,13-epoksi-9,11 -(epoksiimino)-desmikozin 20 dimetilacetal.
16) Postopek za pripravo derivatov 12,13-epoksi-tilozina s formulo I
I kjer R pomeni O, Rl pomeni CHO ali CH(OCH3)2, R2 pomeni H ali mikarozil, in - - pomeni enojno vez;
kjer R pomeni NOH, pomeni CHO ali CH(OCH3)2, R2 pomeni H ali mikarozil, in - — pomeni enojno ali dvojno vez; in spojin s formulo II kjer R pomeni H ali mikarozil, označen s tem, da spojino s formulo III
A/ kjer R pomeni CHO ali CH(OCH3)2, R^ pomeni H ali mikarozil, in R2 pomeni N(CH3)2 ali N-O(CH3)2, kadar R1 pomeni H;
podvržemo reakciji hidrogenacije v organskem topilu, prvenstveno nižjem C1-C3 alifatskem alkoholu, z 2-5% mas./mas. paladija na oglju pri tlaku vodika 0.2-0.5 MPa pri sobni temperaturi v teku 5-8 ur, nakar po izbiri dobljeno spojino s formulo I, v kateri R pomeni O, R3 pomeni CH(OCH3)2,
R2 pomeni H ali mikarozil, in — linija pomeni enojno vez, podvržemo reakciji oksimiranja s 3-6 ekvivalenti hidroksilamin hidroklorida v piridinu ali nižjem alkoholu ob dodatku baze, kot je piridin (ali Na2C03), v toku dušika pri sobni temperaturi ali temperaturi refluksa, v teku 3-7 ur, nakar po izbiri hidrolizi acetalne skupine;
B/ kjer R pomeni CH(OCH3)2, R^ pomeni H ali mikarozil, in R2 pomeni N(CH3)2 podvržemo reakciji oksimiranja na opisan način, dobljeni produkt: spojino s formulo I, kjer R pomeni NOH, R^ pomeni ΟΗ(ΟΟΗ3)2, R2 pomeni H ali mikarozil, in —linija pomeni dvojno vez in spojino s formulo II, kjer R pomeni H ali mikarozil, ločimo s kromatografijo na stolpcu silikagela, zatem pa po izbiri hidrolizi acetalne skupine.
17) Postopek po zahtevku 16, označen s tem, da hidrolizo izvedemo v zmesi acetonitrila in 0.2 N HC1 (1:1), ali acetonitrila in 1% vodne raztopine trifluorocetne kisline (1:2), pri sobni temperaturi v teku 2 ur.
SI9600250A 1995-08-14 1996-08-13 12,13-epoxy-tylosin derivatives and processes for their preparation SI9600250A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR950449A HRP950449A2 (en) 1995-08-14 1995-08-14 Derivatives of 12, 13-epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9600250A true SI9600250A (en) 1997-04-30

Family

ID=10946293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9600250A SI9600250A (en) 1995-08-14 1996-08-13 12,13-epoxy-tylosin derivatives and processes for their preparation

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5688924A (sl)
EP (1) EP0792885A3 (sl)
JP (1) JPH09183790A (sl)
CN (1) CN1062867C (sl)
BA (1) BA96113A (sl)
BG (1) BG63309B1 (sl)
CA (1) CA2183049A1 (sl)
CZ (1) CZ229096A3 (sl)
HR (1) HRP950449A2 (sl)
HU (1) HUP9602080A3 (sl)
PL (1) PL182429B1 (sl)
RO (1) RO115526B1 (sl)
SI (1) SI9600250A (sl)
SK (1) SK282511B6 (sl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP960509A2 (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof
HRP980496B1 (en) * 1998-09-10 2007-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof
US7247617B2 (en) * 2004-07-13 2007-07-24 Kosan Biosciences Incorporated Sixteen-member macrolide antiinfective agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4056616A (en) * 1976-03-05 1977-11-01 Schering Corporation Rosamicin derivatives and method of using same
AU551142B2 (en) * 1981-07-09 1986-04-17 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Tylosin derivatives
US4808575A (en) * 1986-06-23 1989-02-28 Schering Corporation 12,13-oxoderivatives of macrolides
IT1217839B (it) * 1988-06-17 1990-03-30 Ausimont Spa Microemulsioni del tipo olio in acqua elettricamente conduttrici,a base di composti perfluorurati,usate come catolita in processi elettrochimici
CN1022981C (zh) * 1989-09-09 1993-12-08 中国科学院广州化学所 二醋酸纤维素微孔滤膜的制造方法
JPH04164093A (ja) * 1990-10-25 1992-06-09 Mercian Corp 新タイロシン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PL182429B1 (pl) 2002-01-31
EP0792885A2 (en) 1997-09-03
CZ229096A3 (en) 1997-03-12
HUP9602080A3 (en) 1998-04-28
HUP9602080A2 (en) 1997-05-28
CN1148047A (zh) 1997-04-23
RO115526B1 (ro) 2000-03-30
CA2183049A1 (en) 1997-02-15
BA96113A (bs) 2000-05-02
SK282511B6 (sk) 2002-10-08
PL315675A1 (en) 1997-02-17
HU9602080D0 (en) 1996-09-30
JPH09183790A (ja) 1997-07-15
US5688924A (en) 1997-11-18
EP0792885A3 (en) 1998-01-14
BG100779A (en) 1997-09-30
CN1062867C (zh) 2001-03-07
SK104796A3 (en) 1997-04-09
HRP950449A2 (en) 1997-12-31
BG63309B1 (bg) 2001-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2184734C (en) 3''-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin
SI9011409A (en) O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
EP0287082B1 (en) Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof
EP0410433B1 (en) Tylosin derivatives
SI9600250A (en) 12,13-epoxy-tylosin derivatives and processes for their preparation
US5922684A (en) Polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation
RU2173689C2 (ru) Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения
RU2234510C2 (ru) Производные класса олеандомицина и способ их получения
EP0985679B1 (en) New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation
CZ20014362A3 (cs) 4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby
EP0448035B1 (en) Oleandomycin oximes, preparation and use thereof
EA004059B1 (ru) Производные 3-деоксидесмикозина
MXPA99006221A (en) Improved process in a single step for the preparation of 7,16-dioxa-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11, 13,15-hexametilbiciclo [11.2.1] hexadeca-1 (2) -en-8-ona, from erythromycin