PL182429B1 - Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL182429B1
PL182429B1 PL96315675A PL31567596A PL182429B1 PL 182429 B1 PL182429 B1 PL 182429B1 PL 96315675 A PL96315675 A PL 96315675A PL 31567596 A PL31567596 A PL 31567596A PL 182429 B1 PL182429 B1 PL 182429B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
epoxy
formula
dihydro
tylosin
oxime
Prior art date
Application number
PL96315675A
Other languages
English (en)
Other versions
PL315675A1 (en
Inventor
Amalija Narandja
Nevenka Lopotar
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of PL315675A1 publication Critical patent/PL315675A1/xx
Publication of PL182429B1 publication Critical patent/PL182429B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny o wzorze 1, w którym R oznacza O, R 1 ozna- cza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a ........ oznacza wiazanie pojedyncze; albo w którym R oz- nacza NOH, R 1 oznacza CHO lub CH(OCH3 )2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a ------oznacza wiazanie pojedyn- cze lub podwójne; oraz zwiazki o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4. W zór 1 Wzó r 2 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne tylozyny, nowe syntetyczne produkty z klasy makrolidów, wykazujące aktywność przeciwbakteryjną. Szczególnie przedmiotem wynalazku są pochodne 12,13-epoksy-tylozyny o wzorze 1, w którym
R oznacza O, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a------oznacza pojedyncze wiązanie; albo w którym
R oznacza NOH, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;
oraz związki o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, oraz sposoby wytwarzania tych związków.
Przeprowadzono serie modyfikacji w części dienowej 16-członowego pierścienia tylozyny. Jak wiadomo, po dodaniu tioli otrzymuje się 11-tioetery tylozyny (S. Omura, patent USA nr 4,594,338), a na drodze katalitycznego uwodornienia dienu i oksymowania w pozycji C-9 i C-20 tylozyny wytwarza się pochodne 10,11,12,13-tetrahydro- i, odpowiednio, ich oksymy (A. Naranda, patent USA nr 5,023,240).
Wiadomo również, że w wyniku selektywnego utleniania tylozyny uzyskuje się pochodne 12,13-epoksy- (A.K. Mallams, patent USA nr 4,808,575). Wytworzono również pochodne dihydro i tetrahydro- innych 16-członowych makrolidów z grupą 12,13-epoksy. Wiadomo też, że w wyniku katalitycznego uwodornienia marydomycyny otrzymuje się 13-hydroksy-10,11,12,13-tetrahydro-marydomycynę (M. Muroi, Chem. Pharm. Buli. 24, (1976) 450), gdzie redukcja podwójnego wiązania pizy C10-C(1 wiąże się z otwarciem pierścienia oksiranowego, podczas gdy katalityczne uwodornienie rosamycyny prowadzi do pochodnej 10,11-dihydro- z chronioną grupą 12,13-epoksy w pierścieniu. Znane jest również wytwarzanie C-20 aldoksymów na drodze oksymowania rozamycyny i jej 12,13-deepoksy-pochodnej (H. Reinmann, USA nr 4,056,616).
W dotychczasowym stanie techniki nie ujawniono ani 10,11-dihydro- pochodnych 12,13-epoksy-tylozyny i ich C-9 oksymów, oksymów 12,13-epoksy-tylozyny, ani związków 10,11 -dihydro-12,13-epoksydowych w mostem 9,11 -epoksyiminowym, jak również nie opisano sposobów ich wytwarzania.
Stwierdzono obecnie, że pochodne 12,13-epoksy-tylozyny o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a oznacza pojedyncze wiązanie; albo w którym R oznacza NOH, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne; oraz związki o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, wytworzyć można poddając związek o wzorze 3:
A) w którym R oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R1 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a R2 oznacza N(CH3)2 lub N-O(CH3)2, gdy R'oznacza H, uwodornieniu w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie niższym alkoholu alifatycznym CrC3, z użyciem 2-5% wagowych palladu na węglu drzewnym, pod ciśnieniem wodoru 0,2-0,5 MPa, w temperaturze otoczenia i w czasie 5-8 godzin, a następnie wytworzony związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl, a------oznacza wiązanie pojedyncze, ewentualnie poddaje się oksymowaniu, stosując 3-6 równoważników chlorowodorku hydroksyloaminy w pirydynie lub w niższym alkoholu, z dodatkiem zasady, takiej jak pirydyna (lub Na2CO3), w strumieniu azotu, w temperaturze pokojowej lub w temperaturze refluksu i w czasie 3-7 godzin, a następnie ewentualnie grupę acetalowąhydrolizuje się w mieszaninie acetonitrylu i 0,2 N HC1 (1:1) lub w mieszaninie acetonitrylu i 1% roztworu kwasu trifluorooctowego w wodzie (1:2), w temperaturze otoczenia przez 2 godziny;
B) w którym R oznacza CH(OCH3)2, R1 oznacza H lub mykarozyl, a R2 oznacza N(CH3)2, poddaje się opisanej wyżej reakcji oksymowania, a wytworzone produkty: związek o wzorze 1. w którym R oznacza NOH, R1 oznacza CH(OCH3)2 R2 oznacza H lub mykarozyl, a-----oznacza podwójne wiązanie; oraz związek o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarozyl, rozdziela się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, i ewentualnie grupę acetalową poddaje się hydrolizie, jak wyżej opisano.
182 429
Według wynalazku nowe związki oddziela się z wodnych roztworów alkalicznych sposobami konwencjonalnego ekstrahowania z użyciem chlorowcowanych węglowodorów, takich jak tetrachlorek węgla, chloroform lub chlorek metylenu, a następnie odparowuje się do suchej pozostałości.
W razie potrzeby, oddzielanie produktów reakcji lub oczyszczanie do analizy widm prowadzi się na kolumnie z żelem krzemionkowym (Silicagel 60, prod. Merck Co., 230-400 mesh/ASTH, i odpowiednio, 60-230 mesh/ASTH) w układzie rozpuszczalników: chlorek metylenu - metanol wodorotlenek amonu; A (90:9:1,5) lub B (90:9:0,5).
Identyfikacji nowych związków dokonuje się na drodze spektroskopii NMR lub UV.
Nowe związki wykazują działanie przeciwbakteryjne i mogą być stosowane jako produkty pośrednie w wytwarzaniu nowych pochodnych tylozyny.
Wynalazek zilustrowano następującymi, nieograniczającymi jego zakresu, przykładami.
Przykład I.
Acetal 20-dimetylowy 10,ll-dihydro-12,13-epoksy-tylozyny (1)
Acetal 20-dimetylowy 12,13-epoksy-tylozyny (2,4 g, 2,4 mmola) rozpuszczono w 240 ml etanolu, dodano 10% Pd/C (0,72 g) i mieszaninę przez 8 godzin poddawano uwodornieniu w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem wodoru 0,2 MPa. Po zakończeniu reakcji katalizator usunięto przez odsączenie i pod zmniejszonym ciśnieniem odparowano etanol aż do uzyskania suchego produktu. Produkt ten poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym. Wydajność: 1,25 g (52%). Rf(A) 0,65.
Ή NMR (CDC13) ppm 5,10 (1H, d, 1*), 4,58 (1H, d, 1*), 4,24 (1H, d, Π, 3,64 (3H, s, 3*OMe), 3,51 (3H, s, 2*OMe), 3,39 (3H, s, 20-OMe), 3,24 (3H, s, 20-OMe), 2,52 (6H, s, NMe2), 1,34 (3H, s, I2-CH3);
,3C-NMR(CDCl3)ppm212,31 (s, C-9), 170,48 (s,C-l), 103,27(^0-0,102,94 (d, C-20), 99,36 (d, C-l*),96,54 (d, C-l*), 60,66 (q, 3*OMe), 59,28 (s, C-12), 58,30 (q, 2*OMe), 58,27 (d, C-13), 53,21 (q, 20-OMe), 50,43 (q, 20-OMe), 33,87 (t, C-10), 28,95 (t, C-ll), 18,36 (q, C-22).
Przykład II
10,11 -dihydro-12,13-epoksy-tylozyna (2)
12,13-epoksy-tylozynę (2 g, 2,1 mmola) rozpuszczono w 200 ml etanolu, dodano 10% Pd/C (0,4 g) i przez 7 godzin poddano uwodornieniu w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem wodoru 0,4 MPa. Produkt wydzielono, jak opisano w przykładzie I.
Wydajność: 0,92 g (46%) Rf(A) 0,54.
1H NMR (CDC13) ppm 9,67 (1H, s, CHO), 5,09 (1H, d, 1 *), 4,58 (1H, d, 1*), 4,25 (1H, d, Π, 3,65 (3H, s, 3*OMe), 3,50 (3H, s, 2*OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 1,23 (3H, s, 12-CH3);
13C-NMR (CDC13) ppm 212,33 (s, C-9), 202,86 (d, C-20), 170,46 (s, C-l), 103,25 (d, C-l7), 99,36 (d, C-l*), 96,74 (d, C-l*), 60,66 (q, 3*OMe), 59,29 (s, C-12), 58,37 (q, 2*OMe; d, C-13), 33,87 (t, C-10), 28,95 (t, C-ll), 18,36 (q, C-22).
Przykład III
Acetal 20-dimetylowy 10,11-dihydro-12,13-epoksy-desmykozyny
Metoda A
N-tlenek acetalu 20-dimetylowego 12,13-epoksy-desmykozyny (2,5 g, 2,9 mmola) rozpuszczono w 250 ml etanolu, dodano 1,25 g 10% Pd/C i przez 7 godzin poddawano uwodornieniu w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem wodoru 0,5 MPa. Produkt wydzielono, jak opisano w przykładzie I.
Wydajność: 1,27 g (52%). Rf(A) 0,57.
Ή NMR (CDC13) ppm 4,56 (1H, d, 1*), 4,25 (1H, d, Π.3,64 (3H, s, 3*0Me), 3,51 (3H, s, 2*OMe), 3,38 (3H, s, 20-OMe), 3,22 (3H, s, 20-OMe), 2,52 (6H, s,NMe2), 1,33 (3H, s, 12-CH3);
,3C-NMR(CDCl3)ppm212,31 (s, C-9), 170,25 (s, C-l), 103,23 (d, C-Π, 102,80 (d, C-20), 99,34 (d, C-l*), 60,45 (q, 3*OMe), 59,27 (s, C-12), 58,28 (q, 2*OMe), 58,23 (d, C-13), 53,25 (q, 20-OMe), 50,45 (q, 20-OMe), 33,88 (t, C-10), 28,99 (t, C-ll), 18,38 (q, C-22).
182 429
Metoda Β
Acetal 20-dimetylowy 12,13-epoksy-desmykozyny (3 g, 3,6 mmola) rozpuszczono w 250 ml etanolu, dodano 0,6 g 10% Pd/C i przez 8 godzin poddawano uwodornieniu w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem wodoru 0,5 MPa. Produkt otrzymany po wydzieleniu, jak opisano w przykładzie I, jest identyczny z produktem otrzymanym w Metodzie A.
Przykład IV
10,11 -dihydro-12,13-epoksy-desmykozyna (4)
12,13- epoksy-desmykozynę (2,4 g, 3 mmole) rozpuszczono w 100 ml etanolu, dodano 0,72 g 10% Pd/C i przez 8 godzin poddawano uwodornieniu w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem wodoru 0,3 MPa. Produkt wydzielono, jak opisano w przykładzie I.
Wydajność: 1,3 g (54%) Rf(A) 0,45.
Ή NMR (CDC13) ppm 9,65 (1H, s, CHO), 4,55 (1H, d, 1), 4,24 (1H, d, Π, 3,64 (3H, s, 3*OMe), 3,51 (3H, s, 2*OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 1,34 (3H, s, 12-CH3);
I3C-NMR(CDC13) ppm 212,30 (s, C-9), 202,36 (d, C-20), 170,27 (s, C-1), 103,29 (d, C-f), 99,34 (d, C-l), 60,47 (q, 3'OMe), 59,28 (s, C-12), 58,27 (q, 2*OMe; C-13), 33,89 (t, C-10), 28,97 (t, C-ll), 18,37 (q, C-22).
Przykład V
Oksym acetalu 20-dimetylowego 10,11-dihydro-12,13-epoksy-tylozyny (5)
Związek 1 (3 g, 3 mmole) rozpuszczono w 39 ml pirydyny, dodano chlorowodorku hydroksyloaminy (1,25 g, 18 mmoli) i przez 7 godzin mieszano w temperaturze otoczenia pod strumieniem azotu. Roztwór reakcyjny rozcieńczono 150 ml wody, zalkalizowano dodatkiem 10% NaOH do wartości pH 9 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do jednej trzeciej objętości. Przeprowadzono ekstrahowanie chloroformem (2 x 60 ml do pH 6,2 x 60 ml do pH 9,5). Połączone ekstrakty o pH 9,5 przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono (K2CO3) i odparowano do suchej pozostałości.
Wydajność: 1,83 g (61,3%) Rf(A) 0,45.
'H NMR (DMSO) ppm 10,23 (1H, s, 9-NOH), zanika po zmieszaniu z D2O; 4,99 (1H, d, Π, 4,45 (1H, d, Π, 4,22 (1H, d, O,3,49 (3H, s, 3*OMe), 3,45 (3H, s, TOMe), 3,23 (3H, s, 20-OMe), 3,14 (3H, s, 20-OMe), 2,46 (6H, s, NMe2), 1,25 (3H, s, 12-CH3);
13C-NMR (CDCI3) ppm 173,19 (s, C-1), 161,69 (s, C-9), 104,17 (d, C- 0,102,06 (d, C-20), 100,64 (d, C-l*), 96,65 (d, C-l*), 62,30 (s, C-12), 61,69 (d, C-13), 61,43 (q, 3*OMe), 59,09 (q, 2*OMe), 16,32 (q, C-22).
Przykład VI
Oksym acetalu 20-dimetylowego 10,11-dihydro-12,13-epoksy-desmykozyny
Związek 3 (2 g, 2,4 mmola) rozpuszczono w 20 ml metanolu, dodano 0,64 g Na2CO3, jak również chlorowodorku hydroksyloaminy (0,84 g, 12,3 mmola) i mieszano w temperaturze refluksu w strumieniu azotu przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny wylano do 60 ml wody i rozdzielono przez ekstrakcję, stosując gradient pH, jak opisano w przykładzie V.
Wydajność: 1,1 g (54%) Rf(A) 0,33.
'HNMR (DMSO) ppm 10,22 (1H, s, 9-NOH), zanika po zmieszaniu z D2O; 4,43 (1H, d, 1*), 4,19 (1H, d, 10, 3,47 (3H, s, 3*OMe), 3,43 (3H, s, 2*OMe), 3,21 (3H, s, 20-OMe), 3,12 (3H, s, 20-OMe), 2,42 (6H, s, NMe2), 1,24 (3H, s, 12-CH3);
13C-NMR (CDCI3) ppm 172,98 (s, C-1), 161,62 (s, C-9), 103,98 (d, C-1102,05 (d, C-20), 100,51 (d, C-l*), 62,27 (s, C-12), 61,73 (d, C-13), 61,42 (q, 3’OMe), 59,09 (q, 2*OMe), 16,30 (q, C-22).
Przykład VII
Oksym 10,11-dihydro-12,13-epoksy-tylozyny (7)
Oksym 10,ll-dihydro-12,13-epoksy-desmykozyny (8)
Związek 5 (2 g, 2 mmole) rozpuszczono w mieszaninie 20 ml acetonitrylu i 20 ml 0,2 N HC1 i mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny rozcieńczono 20 ml wody, zalkalizowano, stosując NaOH, do wartości pH 9, ekstrahowano chloroformem (2 x 30 ml),
182 429 wysuszono (K2CO3) i odparowano do suchej pozostałości. Surowy produkt poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym.
Wydajność: 0,64 g (34%) związku 7; Rf(B) 0,30
Ή NMR (DMSO) ppm 10,23 (1H, s, 9-NOH), zanika po zmieszaniu z D2O; 9,67 (1H, s, CHO), 4,95 (1H, d, 1*), 4,45 (1H, d, 1*), 3,49 (1H, d, O, 3,49 (3H, s, 3*OMe), 3,45 (3H, s, 2'OMe), 2,47 (6H, s, NMe2), 1,25 (3H, s, 12-CH3);
13C-NMR (CDC13) ppm 203,11 (d, C-20), 173,18 (s, C-1), 161,65 (s, C-9), 104,15 (d, C-14), 100,62 (d, C-1*), 96,63 (d, C-1*), 62,30 (s, C-12), 61,76 (d, C-13), 61,42 (q, 3*OMe), 59,25 (q, 2*OMe), 16,46 (q, C-22);
oraz 0,35 g (23%) związku 8; Rf(B) 0,22 'H NMR (DMSO) ppm 10,22 (1H, s, 9-NOH), zanika po zmieszaniu z D2O; 9,68 (1H, s, CHO), 4,43 (1H, d, 1), 4,18 (1H, d, l7),3,46 (3H, s, 3*OMe), 3,43 (3H, s, 2*OMe), 2,45 (6H, s, NMe2), 1,22 (3H, s, 12-CH3);
13C-NMR (CDC13) ppm 202,98 (d, C-20), 172,97 (s, C-1), 161,63 (s, C-9), 103,98 (d, C-1 \ 100,33 (d, C-1*), 62,29 (s, C-12), 61,73 (d, C-13), 61,40 (q, 3*OMe), 59,23 (q, 2OMe), 16,45 (q, C-22).
Przykład VIII
Oksym 10,11 -dihydro-12,13-epoksy-desmykozyny (8)
Związek 6 (1,3 g, 1,5 mmola) rozpuszczono w mieszaninie 13 ml acetonitrylu i 26 ml 1% kwasu trifluorooctowego w wodzie i przez 2 godziny mieszano w temperaturze otoczenia. Produkt wydzielono, jak opisano w przykładzie VII.
Wydajność: 1 g (81%) związku o identycznej charakterystyce spektralnej, jak związek 8 z przykładu VII.
Przykład IX
Oksym acetalu 20-dimetylowego 12,13-epoksy-desmykozyny (9)
Acetal 20-dimetylowy 9-hydroksy-10,11 -dihydro-12,13 -epoksy-9,11 -(epoksyimino)-desmykozyny (10).
Acetal 20-dimetylowy 12,13-epoksy-desmykozyny (2 g, 2,4 mmole) rozpuszczono w 16 ml pirydyny, dodano chlorowodorku hydroksyloaminy (1,0 g, 14,4 mmola) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia pod strumieniem azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 160 ml wody, zalkalizowano do wartości pH 9 za pomocą 10% NaOH i ekstrahowano chloroformem (2 x 80 ml). Połączone ekstrakty wysuszono i odparowano do suchej pozostałości. Surowy produkt (1,76 g) poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym w układzie rozpuszczalników A.
Wydajność: 0,43 g (24%) związku 9; Rf(A) 0,38 'H NMR (DMSO) ppm 10,42 (1H, s, 9-NOH) zanika po zmieszaniu z D2O; 6,58 (1H, d, 11), 6,43 (1H, d, 10), 4,46 (1H, d, 1*), 4,23 (1H, d, l7), 3,50 (3H, s, 3*OMe), 3,45 (3H, s, 2*OMe), 3,23 (3H, s, 20-OMe), 3,14 (3H, s, 20-OMe), 2,47 (6H, s, NMe2);
13C-NMR (CDC13) ppm 172,82 (s, C-l), 158,86 (s, C-9), 136,33 (d, C-l 1), 115,86 (d, C-10), 104,5 (d, C-l7), 102,12 (d, C-20), 100,58 (d, C-l*), 63,94 (d, C-13), 61,43 (q, 3*OMe), 59,38 (s, C-12), 59,11 (q, 2*OMe), 14,81 (s, C-22);
oraz 0,83 g (47%) związku 10; Rf(A) 0,32
Ή NMR (DMSO) ppm 4,45 (1H, d, 1*), 4,22 (1H, d, l7), 3,49 (3H, s, 3*OMe), 3,45 (3H, s, 2*OMe), 3,23 (3H, s, 20-OMe), 3,14 (3H, s, 20-OMe), 2,46 (6H, s, NMe2);
l3C-NMR (CDC13) ppm 170,04 (s, C-1), 110,23 (s, C-9), 104,08 (d, C-l7), 102,51 (d, C-20), 100,24 (d, C-1 *), 63,37 (d, C-13), 61,44 (q, 3*OMe), 60,67 (s, C-12), 59,13 (q, 2*OMe), 54,34 (d, C-ll), 15,24 (s, C-22).
182 429
Wzór 2
182 429
Wzór 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (17)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a oznacza wiązanie pojedyncze; albo w którym R oznacza NOH, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne; oraz związki o wzorze 2, w któlym R oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4.
  2. 2. Acetal 20-dimetylowy 10,11-dihydro-12,13-epoksy-tylozyny.
  3. 3. 10,11-dihydro-12,13-epoksy-tylozyna.
  4. 4. Acetal 20-dimetylowy 10,ll-dihydro-12,13-epoksy-desmykozyny.
  5. 5. 10,11 -dihydro-12,13 -epoksy-desmykozyna.
  6. 6. Oksym acetalu 20-dimetylowego 10,11-dihydro-12,13-epoksy-tylozyny.
  7. 7. Oksym acetalu 20-dimetylowego 10,11-dihydro-12,13-epoksy-desmykozyny.
  8. 8. Oksym 10,ll-dihydro-12,13-epoksy-tylozyny.
  9. 9. Oksym 10,11-dihydro-12,13-epoksy-desmykozyny.
  10. 10. Oksym acetalu 20-dimetylowego 12,13-epoksy-tylozyny.
  11. 11. Oksym acetalu 20-dimetylowego 12,13-epoksy-desmykozyny.
  12. 12. Oksym 12,13 -epoksy-tylozyny.
  13. 13. Oksym 12,13-epoksy-desmykozyny.
  14. 14. Acetal 20-dimetylowy 9-hydroksy-10,ll-dihydro-12,13-epoksy-9,ll-(epoksyimino)-tylozyny.
  15. 15. Acetal 20-dimetylowy 9-hydroksy-10,ll-dihydro-12,13-epoksy-9,ll-(epoksyimino)-desmykozyny.
  16. 16. Sposób wytwarzania pochodnych 12,13-epoksy-tylozyny o wzorze 1, w którym R oznacza O, R oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a oznacza wiązanie pojedyncze; albo w którym R oznacza NOH, R'oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a------ oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne; oraz związków o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym R oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R1 oznacza H lub mykarozyl, R2 oznacza N(CH3)2 lub N-O(CH3)2, gdy R1 oznacza H, poddaje się uwodornieniu w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie niższym alifatycznym alkoholu C]-C3, stosując 2-5% wagowych palladu na węglu drzewnym, pod ciśnieniem wodoru 0,2-0,5 MPa, w temperaturze otoczenia i w czasie 5-8 godzin; a następnie wytworzony związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl, a -......oznacza wiązanie pojedyn- cze, ewentualnie poddaje się oksymowaniu stosując 3-6 równoważników chlorowodorku hydroksyloaminy w pirydynie, lub w niższym alkoholu z dodatkiem zasady takiej jak pirydyna (lub Na2CO3) pod strumieniem azotu w temperaturze otoczenia lub w temperaturze refluksu, w czasie 3-7 godzin, a następnie ewentualnie hydrolizuje się grupę acetalową; albo związek o wzorze 3, w którym R oznacza CH(OCH3)2, R1 oznacza H lub mykarozyl, a R2 oznacza N(CH3)2 poddaje się oksymowaniu w sposób wyżej opisany, a wytworzone produkty: związek o wzorze 1, w którym R oznacza NOH, R oznacza CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl, a------oznacza podwójne wiązanie i związek o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarozyl, rozdziela się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, a następnie ewentualnie poddaje się hydrolizie grupę acetalową.
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się w mieszaninie 1:1 acetonitrylu i 0,2 N HC1, lub w mieszaninie 1:2 acetonitrylu i 1 % kwasu trifluorooctowego w wodzie w temperaturze otoczenia i w czasie 2 godzin.
    182 429
PL96315675A 1995-08-14 1996-08-13 Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzania PL182429B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR950449A HRP950449A2 (en) 1995-08-14 1995-08-14 Derivatives of 12, 13-epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL315675A1 PL315675A1 (en) 1997-02-17
PL182429B1 true PL182429B1 (pl) 2002-01-31

Family

ID=10946293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96315675A PL182429B1 (pl) 1995-08-14 1996-08-13 Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzania

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5688924A (pl)
EP (1) EP0792885A3 (pl)
JP (1) JPH09183790A (pl)
CN (1) CN1062867C (pl)
BA (1) BA96113A (pl)
BG (1) BG63309B1 (pl)
CA (1) CA2183049A1 (pl)
CZ (1) CZ229096A3 (pl)
HR (1) HRP950449A2 (pl)
HU (1) HUP9602080A3 (pl)
PL (1) PL182429B1 (pl)
RO (1) RO115526B1 (pl)
SI (1) SI9600250A (pl)
SK (1) SK282511B6 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP960509A2 (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof
HRP980496B1 (en) * 1998-09-10 2007-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof
US7247617B2 (en) * 2004-07-13 2007-07-24 Kosan Biosciences Incorporated Sixteen-member macrolide antiinfective agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4056616A (en) * 1976-03-05 1977-11-01 Schering Corporation Rosamicin derivatives and method of using same
AU551142B2 (en) * 1981-07-09 1986-04-17 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Tylosin derivatives
US4808575A (en) * 1986-06-23 1989-02-28 Schering Corporation 12,13-oxoderivatives of macrolides
IT1217839B (it) * 1988-06-17 1990-03-30 Ausimont Spa Microemulsioni del tipo olio in acqua elettricamente conduttrici,a base di composti perfluorurati,usate come catolita in processi elettrochimici
CN1022981C (zh) * 1989-09-09 1993-12-08 中国科学院广州化学所 二醋酸纤维素微孔滤膜的制造方法
JPH04164093A (ja) * 1990-10-25 1992-06-09 Mercian Corp 新タイロシン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
SK282511B6 (sk) 2002-10-08
CZ229096A3 (en) 1997-03-12
CA2183049A1 (en) 1997-02-15
HRP950449A2 (en) 1997-12-31
SI9600250A (en) 1997-04-30
BA96113A (bs) 2000-05-02
BG63309B1 (bg) 2001-09-28
EP0792885A2 (en) 1997-09-03
HU9602080D0 (en) 1996-09-30
EP0792885A3 (en) 1998-01-14
HUP9602080A2 (en) 1997-05-28
SK104796A3 (en) 1997-04-09
JPH09183790A (ja) 1997-07-15
US5688924A (en) 1997-11-18
BG100779A (en) 1997-09-30
HUP9602080A3 (en) 1998-04-28
PL315675A1 (en) 1997-02-17
CN1062867C (zh) 2001-03-07
RO115526B1 (ro) 2000-03-30
CN1148047A (zh) 1997-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ206259A (en) Erythromycin derivatives and pharmaceutical compositions
EP0827965A2 (en) Synthesis of 9-deoxo- 9a-aza 11,12-deoxy- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12- hydrogenorthoborate dihydrate
EP0287082B1 (en) Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof
EP0410433A2 (en) Tylosin derivatives
PL182429B1 (pl) Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzania
US5922684A (en) Polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation
EP0985679B1 (en) New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation
RU2173689C2 (ru) Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения
PL116228B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 4"-desoxyaminoerythromycin a"
NO322424B1 (no) Derivater av 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosin
CA1250284A (en) Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof
MXPA97005190A (en) Synthesis of 11,12-hydrogenoborate of 9-desoxy-9a-aza-11,12-desoxy-9a-methyl-9a-homoeritromycin a. a procedure for the preparation of 9-desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a -homoeritromycin a dihydrate (azitromycin dihydra
NO320141B1 (no) 3-deoksy-desmykosinderivater og fremgangsmate for deres fremstilling