PL182429B1 - Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL182429B1 PL182429B1 PL96315675A PL31567596A PL182429B1 PL 182429 B1 PL182429 B1 PL 182429B1 PL 96315675 A PL96315675 A PL 96315675A PL 31567596 A PL31567596 A PL 31567596A PL 182429 B1 PL182429 B1 PL 182429B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- epoxy
- formula
- dihydro
- tylosin
- oxime
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- -1 oxime derivatives of tylosin Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 54
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- IUPCWCLVECYZRV-ZRDIBKRKSA-N rosamicin Chemical compound O=CCC1CC(C)C(=O)\C=C\C2(C)OC2C(C)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1OC1OC(C)CC(N(C)C)C1O IUPCWCLVECYZRV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny o wzorze 1, w którym R oznacza O, R 1 ozna- cza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a ........ oznacza wiazanie pojedyncze; albo w którym R oz- nacza NOH, R 1 oznacza CHO lub CH(OCH3 )2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a ------oznacza wiazanie pojedyn- cze lub podwójne; oraz zwiazki o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4. W zór 1 Wzó r 2 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne tylozyny, nowe syntetyczne produkty z klasy makrolidów, wykazujące aktywność przeciwbakteryjną. Szczególnie przedmiotem wynalazku są pochodne 12,13-epoksy-tylozyny o wzorze 1, w którym
R oznacza O, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a------oznacza pojedyncze wiązanie; albo w którym
R oznacza NOH, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;
oraz związki o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, oraz sposoby wytwarzania tych związków.
Przeprowadzono serie modyfikacji w części dienowej 16-członowego pierścienia tylozyny. Jak wiadomo, po dodaniu tioli otrzymuje się 11-tioetery tylozyny (S. Omura, patent USA nr 4,594,338), a na drodze katalitycznego uwodornienia dienu i oksymowania w pozycji C-9 i C-20 tylozyny wytwarza się pochodne 10,11,12,13-tetrahydro- i, odpowiednio, ich oksymy (A. Naranda, patent USA nr 5,023,240).
Wiadomo również, że w wyniku selektywnego utleniania tylozyny uzyskuje się pochodne 12,13-epoksy- (A.K. Mallams, patent USA nr 4,808,575). Wytworzono również pochodne dihydro i tetrahydro- innych 16-członowych makrolidów z grupą 12,13-epoksy. Wiadomo też, że w wyniku katalitycznego uwodornienia marydomycyny otrzymuje się 13-hydroksy-10,11,12,13-tetrahydro-marydomycynę (M. Muroi, Chem. Pharm. Buli. 24, (1976) 450), gdzie redukcja podwójnego wiązania pizy C10-C(1 wiąże się z otwarciem pierścienia oksiranowego, podczas gdy katalityczne uwodornienie rosamycyny prowadzi do pochodnej 10,11-dihydro- z chronioną grupą 12,13-epoksy w pierścieniu. Znane jest również wytwarzanie C-20 aldoksymów na drodze oksymowania rozamycyny i jej 12,13-deepoksy-pochodnej (H. Reinmann, USA nr 4,056,616).
W dotychczasowym stanie techniki nie ujawniono ani 10,11-dihydro- pochodnych 12,13-epoksy-tylozyny i ich C-9 oksymów, oksymów 12,13-epoksy-tylozyny, ani związków 10,11 -dihydro-12,13-epoksydowych w mostem 9,11 -epoksyiminowym, jak również nie opisano sposobów ich wytwarzania.
Stwierdzono obecnie, że pochodne 12,13-epoksy-tylozyny o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a oznacza pojedyncze wiązanie; albo w którym R oznacza NOH, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne; oraz związki o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, wytworzyć można poddając związek o wzorze 3:
A) w którym R oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R1 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a R2 oznacza N(CH3)2 lub N-O(CH3)2, gdy R'oznacza H, uwodornieniu w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie niższym alkoholu alifatycznym CrC3, z użyciem 2-5% wagowych palladu na węglu drzewnym, pod ciśnieniem wodoru 0,2-0,5 MPa, w temperaturze otoczenia i w czasie 5-8 godzin, a następnie wytworzony związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl, a------oznacza wiązanie pojedyncze, ewentualnie poddaje się oksymowaniu, stosując 3-6 równoważników chlorowodorku hydroksyloaminy w pirydynie lub w niższym alkoholu, z dodatkiem zasady, takiej jak pirydyna (lub Na2CO3), w strumieniu azotu, w temperaturze pokojowej lub w temperaturze refluksu i w czasie 3-7 godzin, a następnie ewentualnie grupę acetalowąhydrolizuje się w mieszaninie acetonitrylu i 0,2 N HC1 (1:1) lub w mieszaninie acetonitrylu i 1% roztworu kwasu trifluorooctowego w wodzie (1:2), w temperaturze otoczenia przez 2 godziny;
B) w którym R oznacza CH(OCH3)2, R1 oznacza H lub mykarozyl, a R2 oznacza N(CH3)2, poddaje się opisanej wyżej reakcji oksymowania, a wytworzone produkty: związek o wzorze 1. w którym R oznacza NOH, R1 oznacza CH(OCH3)2 R2 oznacza H lub mykarozyl, a-----oznacza podwójne wiązanie; oraz związek o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarozyl, rozdziela się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, i ewentualnie grupę acetalową poddaje się hydrolizie, jak wyżej opisano.
182 429
Według wynalazku nowe związki oddziela się z wodnych roztworów alkalicznych sposobami konwencjonalnego ekstrahowania z użyciem chlorowcowanych węglowodorów, takich jak tetrachlorek węgla, chloroform lub chlorek metylenu, a następnie odparowuje się do suchej pozostałości.
W razie potrzeby, oddzielanie produktów reakcji lub oczyszczanie do analizy widm prowadzi się na kolumnie z żelem krzemionkowym (Silicagel 60, prod. Merck Co., 230-400 mesh/ASTH, i odpowiednio, 60-230 mesh/ASTH) w układzie rozpuszczalników: chlorek metylenu - metanol wodorotlenek amonu; A (90:9:1,5) lub B (90:9:0,5).
Identyfikacji nowych związków dokonuje się na drodze spektroskopii NMR lub UV.
Nowe związki wykazują działanie przeciwbakteryjne i mogą być stosowane jako produkty pośrednie w wytwarzaniu nowych pochodnych tylozyny.
Wynalazek zilustrowano następującymi, nieograniczającymi jego zakresu, przykładami.
Przykład I.
Acetal 20-dimetylowy 10,ll-dihydro-12,13-epoksy-tylozyny (1)
Acetal 20-dimetylowy 12,13-epoksy-tylozyny (2,4 g, 2,4 mmola) rozpuszczono w 240 ml etanolu, dodano 10% Pd/C (0,72 g) i mieszaninę przez 8 godzin poddawano uwodornieniu w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem wodoru 0,2 MPa. Po zakończeniu reakcji katalizator usunięto przez odsączenie i pod zmniejszonym ciśnieniem odparowano etanol aż do uzyskania suchego produktu. Produkt ten poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym. Wydajność: 1,25 g (52%). Rf(A) 0,65.
Ή NMR (CDC13) ppm 5,10 (1H, d, 1*), 4,58 (1H, d, 1*), 4,24 (1H, d, Π, 3,64 (3H, s, 3*OMe), 3,51 (3H, s, 2*OMe), 3,39 (3H, s, 20-OMe), 3,24 (3H, s, 20-OMe), 2,52 (6H, s, NMe2), 1,34 (3H, s, I2-CH3);
,3C-NMR(CDCl3)ppm212,31 (s, C-9), 170,48 (s,C-l), 103,27(^0-0,102,94 (d, C-20), 99,36 (d, C-l*),96,54 (d, C-l*), 60,66 (q, 3*OMe), 59,28 (s, C-12), 58,30 (q, 2*OMe), 58,27 (d, C-13), 53,21 (q, 20-OMe), 50,43 (q, 20-OMe), 33,87 (t, C-10), 28,95 (t, C-ll), 18,36 (q, C-22).
Przykład II
10,11 -dihydro-12,13-epoksy-tylozyna (2)
12,13-epoksy-tylozynę (2 g, 2,1 mmola) rozpuszczono w 200 ml etanolu, dodano 10% Pd/C (0,4 g) i przez 7 godzin poddano uwodornieniu w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem wodoru 0,4 MPa. Produkt wydzielono, jak opisano w przykładzie I.
Wydajność: 0,92 g (46%) Rf(A) 0,54.
1H NMR (CDC13) ppm 9,67 (1H, s, CHO), 5,09 (1H, d, 1 *), 4,58 (1H, d, 1*), 4,25 (1H, d, Π, 3,65 (3H, s, 3*OMe), 3,50 (3H, s, 2*OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 1,23 (3H, s, 12-CH3);
13C-NMR (CDC13) ppm 212,33 (s, C-9), 202,86 (d, C-20), 170,46 (s, C-l), 103,25 (d, C-l7), 99,36 (d, C-l*), 96,74 (d, C-l*), 60,66 (q, 3*OMe), 59,29 (s, C-12), 58,37 (q, 2*OMe; d, C-13), 33,87 (t, C-10), 28,95 (t, C-ll), 18,36 (q, C-22).
Przykład III
Acetal 20-dimetylowy 10,11-dihydro-12,13-epoksy-desmykozyny
Metoda A
N-tlenek acetalu 20-dimetylowego 12,13-epoksy-desmykozyny (2,5 g, 2,9 mmola) rozpuszczono w 250 ml etanolu, dodano 1,25 g 10% Pd/C i przez 7 godzin poddawano uwodornieniu w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem wodoru 0,5 MPa. Produkt wydzielono, jak opisano w przykładzie I.
Wydajność: 1,27 g (52%). Rf(A) 0,57.
Ή NMR (CDC13) ppm 4,56 (1H, d, 1*), 4,25 (1H, d, Π.3,64 (3H, s, 3*0Me), 3,51 (3H, s, 2*OMe), 3,38 (3H, s, 20-OMe), 3,22 (3H, s, 20-OMe), 2,52 (6H, s,NMe2), 1,33 (3H, s, 12-CH3);
,3C-NMR(CDCl3)ppm212,31 (s, C-9), 170,25 (s, C-l), 103,23 (d, C-Π, 102,80 (d, C-20), 99,34 (d, C-l*), 60,45 (q, 3*OMe), 59,27 (s, C-12), 58,28 (q, 2*OMe), 58,23 (d, C-13), 53,25 (q, 20-OMe), 50,45 (q, 20-OMe), 33,88 (t, C-10), 28,99 (t, C-ll), 18,38 (q, C-22).
182 429
Metoda Β
Acetal 20-dimetylowy 12,13-epoksy-desmykozyny (3 g, 3,6 mmola) rozpuszczono w 250 ml etanolu, dodano 0,6 g 10% Pd/C i przez 8 godzin poddawano uwodornieniu w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem wodoru 0,5 MPa. Produkt otrzymany po wydzieleniu, jak opisano w przykładzie I, jest identyczny z produktem otrzymanym w Metodzie A.
Przykład IV
10,11 -dihydro-12,13-epoksy-desmykozyna (4)
12,13- epoksy-desmykozynę (2,4 g, 3 mmole) rozpuszczono w 100 ml etanolu, dodano 0,72 g 10% Pd/C i przez 8 godzin poddawano uwodornieniu w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem wodoru 0,3 MPa. Produkt wydzielono, jak opisano w przykładzie I.
Wydajność: 1,3 g (54%) Rf(A) 0,45.
Ή NMR (CDC13) ppm 9,65 (1H, s, CHO), 4,55 (1H, d, 1), 4,24 (1H, d, Π, 3,64 (3H, s, 3*OMe), 3,51 (3H, s, 2*OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 1,34 (3H, s, 12-CH3);
I3C-NMR(CDC13) ppm 212,30 (s, C-9), 202,36 (d, C-20), 170,27 (s, C-1), 103,29 (d, C-f), 99,34 (d, C-l), 60,47 (q, 3'OMe), 59,28 (s, C-12), 58,27 (q, 2*OMe; C-13), 33,89 (t, C-10), 28,97 (t, C-ll), 18,37 (q, C-22).
Przykład V
Oksym acetalu 20-dimetylowego 10,11-dihydro-12,13-epoksy-tylozyny (5)
Związek 1 (3 g, 3 mmole) rozpuszczono w 39 ml pirydyny, dodano chlorowodorku hydroksyloaminy (1,25 g, 18 mmoli) i przez 7 godzin mieszano w temperaturze otoczenia pod strumieniem azotu. Roztwór reakcyjny rozcieńczono 150 ml wody, zalkalizowano dodatkiem 10% NaOH do wartości pH 9 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do jednej trzeciej objętości. Przeprowadzono ekstrahowanie chloroformem (2 x 60 ml do pH 6,2 x 60 ml do pH 9,5). Połączone ekstrakty o pH 9,5 przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono (K2CO3) i odparowano do suchej pozostałości.
Wydajność: 1,83 g (61,3%) Rf(A) 0,45.
'H NMR (DMSO) ppm 10,23 (1H, s, 9-NOH), zanika po zmieszaniu z D2O; 4,99 (1H, d, Π, 4,45 (1H, d, Π, 4,22 (1H, d, O,3,49 (3H, s, 3*OMe), 3,45 (3H, s, TOMe), 3,23 (3H, s, 20-OMe), 3,14 (3H, s, 20-OMe), 2,46 (6H, s, NMe2), 1,25 (3H, s, 12-CH3);
13C-NMR (CDCI3) ppm 173,19 (s, C-1), 161,69 (s, C-9), 104,17 (d, C- 0,102,06 (d, C-20), 100,64 (d, C-l*), 96,65 (d, C-l*), 62,30 (s, C-12), 61,69 (d, C-13), 61,43 (q, 3*OMe), 59,09 (q, 2*OMe), 16,32 (q, C-22).
Przykład VI
Oksym acetalu 20-dimetylowego 10,11-dihydro-12,13-epoksy-desmykozyny
Związek 3 (2 g, 2,4 mmola) rozpuszczono w 20 ml metanolu, dodano 0,64 g Na2CO3, jak również chlorowodorku hydroksyloaminy (0,84 g, 12,3 mmola) i mieszano w temperaturze refluksu w strumieniu azotu przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny wylano do 60 ml wody i rozdzielono przez ekstrakcję, stosując gradient pH, jak opisano w przykładzie V.
Wydajność: 1,1 g (54%) Rf(A) 0,33.
'HNMR (DMSO) ppm 10,22 (1H, s, 9-NOH), zanika po zmieszaniu z D2O; 4,43 (1H, d, 1*), 4,19 (1H, d, 10, 3,47 (3H, s, 3*OMe), 3,43 (3H, s, 2*OMe), 3,21 (3H, s, 20-OMe), 3,12 (3H, s, 20-OMe), 2,42 (6H, s, NMe2), 1,24 (3H, s, 12-CH3);
13C-NMR (CDCI3) ppm 172,98 (s, C-1), 161,62 (s, C-9), 103,98 (d, C-1102,05 (d, C-20), 100,51 (d, C-l*), 62,27 (s, C-12), 61,73 (d, C-13), 61,42 (q, 3’OMe), 59,09 (q, 2*OMe), 16,30 (q, C-22).
Przykład VII
Oksym 10,11-dihydro-12,13-epoksy-tylozyny (7)
Oksym 10,ll-dihydro-12,13-epoksy-desmykozyny (8)
Związek 5 (2 g, 2 mmole) rozpuszczono w mieszaninie 20 ml acetonitrylu i 20 ml 0,2 N HC1 i mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny rozcieńczono 20 ml wody, zalkalizowano, stosując NaOH, do wartości pH 9, ekstrahowano chloroformem (2 x 30 ml),
182 429 wysuszono (K2CO3) i odparowano do suchej pozostałości. Surowy produkt poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym.
Wydajność: 0,64 g (34%) związku 7; Rf(B) 0,30
Ή NMR (DMSO) ppm 10,23 (1H, s, 9-NOH), zanika po zmieszaniu z D2O; 9,67 (1H, s, CHO), 4,95 (1H, d, 1*), 4,45 (1H, d, 1*), 3,49 (1H, d, O, 3,49 (3H, s, 3*OMe), 3,45 (3H, s, 2'OMe), 2,47 (6H, s, NMe2), 1,25 (3H, s, 12-CH3);
13C-NMR (CDC13) ppm 203,11 (d, C-20), 173,18 (s, C-1), 161,65 (s, C-9), 104,15 (d, C-14), 100,62 (d, C-1*), 96,63 (d, C-1*), 62,30 (s, C-12), 61,76 (d, C-13), 61,42 (q, 3*OMe), 59,25 (q, 2*OMe), 16,46 (q, C-22);
oraz 0,35 g (23%) związku 8; Rf(B) 0,22 'H NMR (DMSO) ppm 10,22 (1H, s, 9-NOH), zanika po zmieszaniu z D2O; 9,68 (1H, s, CHO), 4,43 (1H, d, 1), 4,18 (1H, d, l7),3,46 (3H, s, 3*OMe), 3,43 (3H, s, 2*OMe), 2,45 (6H, s, NMe2), 1,22 (3H, s, 12-CH3);
13C-NMR (CDC13) ppm 202,98 (d, C-20), 172,97 (s, C-1), 161,63 (s, C-9), 103,98 (d, C-1 \ 100,33 (d, C-1*), 62,29 (s, C-12), 61,73 (d, C-13), 61,40 (q, 3*OMe), 59,23 (q, 2OMe), 16,45 (q, C-22).
Przykład VIII
Oksym 10,11 -dihydro-12,13-epoksy-desmykozyny (8)
Związek 6 (1,3 g, 1,5 mmola) rozpuszczono w mieszaninie 13 ml acetonitrylu i 26 ml 1% kwasu trifluorooctowego w wodzie i przez 2 godziny mieszano w temperaturze otoczenia. Produkt wydzielono, jak opisano w przykładzie VII.
Wydajność: 1 g (81%) związku o identycznej charakterystyce spektralnej, jak związek 8 z przykładu VII.
Przykład IX
Oksym acetalu 20-dimetylowego 12,13-epoksy-desmykozyny (9)
Acetal 20-dimetylowy 9-hydroksy-10,11 -dihydro-12,13 -epoksy-9,11 -(epoksyimino)-desmykozyny (10).
Acetal 20-dimetylowy 12,13-epoksy-desmykozyny (2 g, 2,4 mmole) rozpuszczono w 16 ml pirydyny, dodano chlorowodorku hydroksyloaminy (1,0 g, 14,4 mmola) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia pod strumieniem azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 160 ml wody, zalkalizowano do wartości pH 9 za pomocą 10% NaOH i ekstrahowano chloroformem (2 x 80 ml). Połączone ekstrakty wysuszono i odparowano do suchej pozostałości. Surowy produkt (1,76 g) poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym w układzie rozpuszczalników A.
Wydajność: 0,43 g (24%) związku 9; Rf(A) 0,38 'H NMR (DMSO) ppm 10,42 (1H, s, 9-NOH) zanika po zmieszaniu z D2O; 6,58 (1H, d, 11), 6,43 (1H, d, 10), 4,46 (1H, d, 1*), 4,23 (1H, d, l7), 3,50 (3H, s, 3*OMe), 3,45 (3H, s, 2*OMe), 3,23 (3H, s, 20-OMe), 3,14 (3H, s, 20-OMe), 2,47 (6H, s, NMe2);
13C-NMR (CDC13) ppm 172,82 (s, C-l), 158,86 (s, C-9), 136,33 (d, C-l 1), 115,86 (d, C-10), 104,5 (d, C-l7), 102,12 (d, C-20), 100,58 (d, C-l*), 63,94 (d, C-13), 61,43 (q, 3*OMe), 59,38 (s, C-12), 59,11 (q, 2*OMe), 14,81 (s, C-22);
oraz 0,83 g (47%) związku 10; Rf(A) 0,32
Ή NMR (DMSO) ppm 4,45 (1H, d, 1*), 4,22 (1H, d, l7), 3,49 (3H, s, 3*OMe), 3,45 (3H, s, 2*OMe), 3,23 (3H, s, 20-OMe), 3,14 (3H, s, 20-OMe), 2,46 (6H, s, NMe2);
l3C-NMR (CDC13) ppm 170,04 (s, C-1), 110,23 (s, C-9), 104,08 (d, C-l7), 102,51 (d, C-20), 100,24 (d, C-1 *), 63,37 (d, C-13), 61,44 (q, 3*OMe), 60,67 (s, C-12), 59,13 (q, 2*OMe), 54,34 (d, C-ll), 15,24 (s, C-22).
182 429
Wzór 2
182 429
Wzór 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (17)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a oznacza wiązanie pojedyncze; albo w którym R oznacza NOH, R1 oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne; oraz związki o wzorze 2, w któlym R oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4.
- 2. Acetal 20-dimetylowy 10,11-dihydro-12,13-epoksy-tylozyny.
- 3. 10,11-dihydro-12,13-epoksy-tylozyna.
- 4. Acetal 20-dimetylowy 10,ll-dihydro-12,13-epoksy-desmykozyny.
- 5. 10,11 -dihydro-12,13 -epoksy-desmykozyna.
- 6. Oksym acetalu 20-dimetylowego 10,11-dihydro-12,13-epoksy-tylozyny.
- 7. Oksym acetalu 20-dimetylowego 10,11-dihydro-12,13-epoksy-desmykozyny.
- 8. Oksym 10,ll-dihydro-12,13-epoksy-tylozyny.
- 9. Oksym 10,11-dihydro-12,13-epoksy-desmykozyny.
- 10. Oksym acetalu 20-dimetylowego 12,13-epoksy-tylozyny.
- 11. Oksym acetalu 20-dimetylowego 12,13-epoksy-desmykozyny.
- 12. Oksym 12,13 -epoksy-tylozyny.
- 13. Oksym 12,13-epoksy-desmykozyny.
- 14. Acetal 20-dimetylowy 9-hydroksy-10,ll-dihydro-12,13-epoksy-9,ll-(epoksyimino)-tylozyny.
- 15. Acetal 20-dimetylowy 9-hydroksy-10,ll-dihydro-12,13-epoksy-9,ll-(epoksyimino)-desmykozyny.
- 16. Sposób wytwarzania pochodnych 12,13-epoksy-tylozyny o wzorze 1, w którym R oznacza O, R oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a oznacza wiązanie pojedyncze; albo w którym R oznacza NOH, R'oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, a------ oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne; oraz związków o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarozyl o wzorze 4, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym R oznacza CHO lub CH(OCH3)2, R1 oznacza H lub mykarozyl, R2 oznacza N(CH3)2 lub N-O(CH3)2, gdy R1 oznacza H, poddaje się uwodornieniu w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie niższym alifatycznym alkoholu C]-C3, stosując 2-5% wagowych palladu na węglu drzewnym, pod ciśnieniem wodoru 0,2-0,5 MPa, w temperaturze otoczenia i w czasie 5-8 godzin; a następnie wytworzony związek o wzorze 1, w którym R oznacza O, R1 oznacza CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl, a -......oznacza wiązanie pojedyn- cze, ewentualnie poddaje się oksymowaniu stosując 3-6 równoważników chlorowodorku hydroksyloaminy w pirydynie, lub w niższym alkoholu z dodatkiem zasady takiej jak pirydyna (lub Na2CO3) pod strumieniem azotu w temperaturze otoczenia lub w temperaturze refluksu, w czasie 3-7 godzin, a następnie ewentualnie hydrolizuje się grupę acetalową; albo związek o wzorze 3, w którym R oznacza CH(OCH3)2, R1 oznacza H lub mykarozyl, a R2 oznacza N(CH3)2 poddaje się oksymowaniu w sposób wyżej opisany, a wytworzone produkty: związek o wzorze 1, w którym R oznacza NOH, R oznacza CH(OCH3)2, R2 oznacza H lub mykarozyl, a------oznacza podwójne wiązanie i związek o wzorze 2, w którym R oznacza H lub mykarozyl, rozdziela się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, a następnie ewentualnie poddaje się hydrolizie grupę acetalową.
- 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się w mieszaninie 1:1 acetonitrylu i 0,2 N HC1, lub w mieszaninie 1:2 acetonitrylu i 1 % kwasu trifluorooctowego w wodzie w temperaturze otoczenia i w czasie 2 godzin.182 429
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR950449A HRP950449A2 (en) | 1995-08-14 | 1995-08-14 | Derivatives of 12, 13-epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL315675A1 PL315675A1 (en) | 1997-02-17 |
PL182429B1 true PL182429B1 (pl) | 2002-01-31 |
Family
ID=10946293
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96315675A PL182429B1 (pl) | 1995-08-14 | 1996-08-13 | Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzania |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5688924A (pl) |
EP (1) | EP0792885A3 (pl) |
JP (1) | JPH09183790A (pl) |
CN (1) | CN1062867C (pl) |
BA (1) | BA96113A (pl) |
BG (1) | BG63309B1 (pl) |
CA (1) | CA2183049A1 (pl) |
CZ (1) | CZ229096A3 (pl) |
HR (1) | HRP950449A2 (pl) |
HU (1) | HUP9602080A3 (pl) |
PL (1) | PL182429B1 (pl) |
RO (1) | RO115526B1 (pl) |
SI (1) | SI9600250A (pl) |
SK (1) | SK282511B6 (pl) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP960509A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof |
HRP980496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2007-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof |
US7247617B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-07-24 | Kosan Biosciences Incorporated | Sixteen-member macrolide antiinfective agents |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4056616A (en) * | 1976-03-05 | 1977-11-01 | Schering Corporation | Rosamicin derivatives and method of using same |
AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
US4808575A (en) * | 1986-06-23 | 1989-02-28 | Schering Corporation | 12,13-oxoderivatives of macrolides |
IT1217839B (it) * | 1988-06-17 | 1990-03-30 | Ausimont Spa | Microemulsioni del tipo olio in acqua elettricamente conduttrici,a base di composti perfluorurati,usate come catolita in processi elettrochimici |
CN1022981C (zh) * | 1989-09-09 | 1993-12-08 | 中国科学院广州化学所 | 二醋酸纤维素微孔滤膜的制造方法 |
JPH04164093A (ja) * | 1990-10-25 | 1992-06-09 | Mercian Corp | 新タイロシン誘導体 |
-
1995
- 1995-08-14 HR HR950449A patent/HRP950449A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-07-25 BA BA960113A patent/BA96113A/bs unknown
- 1996-07-29 HU HU9602080A patent/HUP9602080A3/hu unknown
- 1996-07-29 EP EP96112219A patent/EP0792885A3/en not_active Withdrawn
- 1996-08-01 CZ CZ962290A patent/CZ229096A3/cs unknown
- 1996-08-09 SK SK1047-96A patent/SK282511B6/sk unknown
- 1996-08-09 CA CA002183049A patent/CA2183049A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-12 BG BG100779A patent/BG63309B1/bg unknown
- 1996-08-13 RO RO96-01642A patent/RO115526B1/ro unknown
- 1996-08-13 PL PL96315675A patent/PL182429B1/pl unknown
- 1996-08-13 SI SI9600250A patent/SI9600250A/sl unknown
- 1996-08-13 US US08/696,178 patent/US5688924A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-14 CN CN96109447A patent/CN1062867C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-14 JP JP8232518A patent/JPH09183790A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SI9600250A (en) | 1997-04-30 |
HU9602080D0 (en) | 1996-09-30 |
CN1148047A (zh) | 1997-04-23 |
BG63309B1 (bg) | 2001-09-28 |
BG100779A (en) | 1997-09-30 |
HUP9602080A2 (en) | 1997-05-28 |
RO115526B1 (ro) | 2000-03-30 |
HRP950449A2 (en) | 1997-12-31 |
EP0792885A3 (en) | 1998-01-14 |
SK282511B6 (sk) | 2002-10-08 |
CA2183049A1 (en) | 1997-02-15 |
EP0792885A2 (en) | 1997-09-03 |
US5688924A (en) | 1997-11-18 |
HUP9602080A3 (en) | 1998-04-28 |
SK104796A3 (en) | 1997-04-09 |
BA96113A (bs) | 2000-05-02 |
JPH09183790A (ja) | 1997-07-15 |
CZ229096A3 (en) | 1997-03-12 |
CN1062867C (zh) | 2001-03-07 |
PL315675A1 (en) | 1997-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NZ206259A (en) | Erythromycin derivatives and pharmaceutical compositions | |
EP0827965A2 (en) | Synthesis of 9-deoxo- 9a-aza 11,12-deoxy- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12- hydrogenorthoborate dihydrate | |
EP0287082B1 (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
EP0410433A2 (en) | Tylosin derivatives | |
PL182429B1 (pl) | Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzania | |
US5922684A (en) | Polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation | |
EP0985679B1 (en) | New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation | |
RU2173689C2 (ru) | Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения | |
PL116228B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4"-desoxyaminoerythromycin a" | |
NO322424B1 (no) | Derivater av 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosin | |
CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
MXPA97005190A (en) | Synthesis of 11,12-hydrogenoborate of 9-desoxy-9a-aza-11,12-desoxy-9a-methyl-9a-homoeritromycin a. a procedure for the preparation of 9-desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a -homoeritromycin a dihydrate (azitromycin dihydra | |
NO320141B1 (no) | 3-deoksy-desmykosinderivater og fremgangsmate for deres fremstilling |