BG63309B1 - Производни на 12,13-епокситилозин и методи за получаването им - Google Patents

Производни на 12,13-епокситилозин и методи за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG63309B1
BG63309B1 BG100779A BG10077996A BG63309B1 BG 63309 B1 BG63309 B1 BG 63309B1 BG 100779 A BG100779 A BG 100779A BG 10077996 A BG10077996 A BG 10077996A BG 63309 B1 BG63309 B1 BG 63309B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
epoxy
derivative
dihydro
oxime
tylosin
Prior art date
Application number
BG100779A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100779A (bg
Inventor
Amalija Narandja
Nevenka Lopotar
Original Assignee
Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo filed Critical Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo
Publication of BG100779A publication Critical patent/BG100779A/bg
Publication of BG63309B1 publication Critical patent/BG63309B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до производни на 12,13-епокситилозин, до нови полусинтетични антибиотици оттилозиновата група и до методи за получаването им. При хидрогенизацията, последвана от оксимиране на 12,13-епокситилозиновите производни, се получават тилозиновите производни 10,11-дихидро-12,13-епокси, съответно 10,11-дихидро-12,13-епоксиоксим. Директното оксимиране на 12,13-епокситилозиновите производни води до получаване на 12,13-епоксиоксимовипроизводни на тилозина.

Description

Област на изобретението 5
Изобретението се отнася до производни на тилозин, нови синтетични продукти от класа на макролидите, проявяващи антимикробно действие. По-специално изобретението се отнася до дериватите на 12,13-епокси-тилозин с формула I
в която R означава 0, R1 означава СНО или СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида---е означена проста връзка, в която R означава NOH,R' означава
СНО или CH(OCH3)2,R2 означава Н или ми25 карозил, а с линия от вида--е означена проста или двойна връзка, и до съединения с формула II
микарозил
II в която R означава Н или микарозил, както и до методи за получаването на такива съединения.
Предшестващо ниво на техниката 5
Изпълнени са серии модификации на диеновия дял на 16-членния пръстен на тилозина. Известно е, че прибавянето на тиол дава 11-тиоетери на тилозина. (S. Omura US 4 594 338). Известно е също така, че чрез каталитична хидрогенация на диена и оксимация в позиция С-9 и С-20 на тилозин се получават 10, 11, 12, 13-тетрахидро тилозинови деривати и, съответно, техни оксими (A.Naranda US 5 023 240).
Известно е добиването на 12,13-епокси деривати чрез селективна оксидация на тилозин (A.K.Mallams U.S 4,808,575). Получени са също така дихидро и тетрахидро деривати на други 16-членни макролиди с 12,13-епокси структура. Известно е също, че каталитичната хидрогенация на маридомицин дава 13-хидрок си-10, 11, 12,13-тетрахидро маридомицин [М. Muroi, Chem. Pharm. Bull. 24, (1976) 450], където редукцията на двойната връзка С10-Сн е свързана с отваряне на оксирановия пръстен, докато чрез каталитична хидрогенация на розамицин е получен 10,11-дихидро дериват със запазена 12,13-епокси структура. Посредством оксимация на розамицин, съответно на неговия 12,13-епокси дериват, са получени С-20 алдоксими (H.Reinmann U.S 4,056,616).
В съществуващото ниво на техниката досега не са описани 10,11-дихидро деривати на
12.13-епокси тилозин, нито техните С-9 оксими. не са описани 12,13-епокси тилозинови оксими, нито 10,11-дихидро-12,13-епокси съединения с 9,11-епоксиминов мост, така както не са описани и методи за получаването на описаните тилозинови деривати.
Техническа същност на изобретението
Намерено е, че дериватите на 12,13-епокси-тилозин с формула I
I в която R означава О, R1 означава СНО или СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида--е означена проста връзка;
R означава NOH,R' означава СНО или
СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида--е означена проста или двойна връзка;
и съединения с формула II
II в която R означава Н или микарозил, могат да бъдат обработени така, че да се получи съединение с формула III
III
А/ където R означава СНО или СН2(ОСН3)2, R1 означава Н или микарозил и 4θ R2 означава N(CH3)2 или N-O(CH3)2, когато R1 означава Н;
се подлага на хидрогенация в органичен разтвор, първоначално в нисък алифатен алкохол С,-С3 с 2 - 5% т при паладий върху въг- 45 лен и налягане на водорода 0,2-0,5 Мра при стайна температура в продължение на 5-8 h, а след това по избор съединението с формула I, в която R означава О, R1 означава СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида--е означена проста връз ка, се подлага на реакция на оксимация с 3-6 еквивалента хидроксиламин хидрохлорид в пиридин или слаб алкохол с добавка на основа като пиридин (или Na2CO3), в азотен поток и стайна или температура на флегмата в продължение на 3-7 h, след което по избор, на хидролиза на ацетална група в смес от ацетонитрил и 0,2 N HCI (1:1) или смес от ацетонитрил и 1 % трифлуороцетна киселина във вода (1:2) при стайна температура в продължение на 2 h.
В/ където R означава СН(ОСН3)2, R1 означава Н или микарозил и R2 означава N(CH3)2 се подлага на реакция на оксимация, както е описано по-горе, а получените продукти: съединение по формула I, в която R означава NOH, R1 означава СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил и с линия от вида --е обозначена двойна връзка, и съединението по формула II, в която R означава Н или микарозил, се сепарират хроматографски в силикагелова колона и по желание се подлагат на хидролиза на ацетална група по описания начин.
Съгласно изобретението новите съединения се изолират чрез конвенционална екстракция от водно-алкален разтвор с халогениран въглеводород, като напр. тетрахлорметан хлороформ или метиленхлорид и се изпаряват до сух остатък.
Ако е необходима сепарация на продукта на реакцията или пречистване за спектрален анализ, тя се извършва в силикагелова колона (Silicagel 60 Merck Co., 230-400 mesh/ ASTH, съответно, 60-230 mesh/ASTH) от разтворната система: метиленхлорид - метанол амониев хидроксид; А (90:9:1,5) или В (90:9:0,5).
Идентификацията на новите съединения е извършена с UV и NMR спектроскопия.
Новите съединения показват антибактериален ефект и могат да бъдат използвани като междинни продукти при производството на нови тилозинови деривати.
Изобретението е илюстрирано с описаните по-долу примери, които не ограничават обхвата му.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. 10,11-дихидро-12,13-епокси тилозин 20 диметилацетал (1)
12,13-епокси-тилозин 20 диметил ацетал (2,4 g, 2,4 mmol) се разтваря в 240 ml етанол, добавя се 10% PD/C (0,72 g) и сместа се хидрира в продължение на 8 h при стайна температура при налягане на водорода от 0,2 Мра. След завършване на реакцията катализаторът се сепарира чрез филтрация, етанолът се изпарява при понижено налягане до получаване на сух продукт, който се хроматографира на силикагелова колона.
Добив: 1,25 g (52%) Rf(A) 0,65 'H-NMR(CDCl3)ppm 5,10 (lH,d, 1”), 4,58(lH,d, 1”’), 4,24(lH,d,l’), 3,64(3H,s, 3”’OMe), 3,51 (3H,s, 2”’OMe), 3,39(3H,s,20OMe), 3,24(3H,s,20-OMe), 2,52(6H,s,NMe2), l,34(3H,s, 12-SH3);
,3C-NMR(CDCl3)ppm 212,31 (s,C-9), 170,48 (s,C-l), 103,27(d,C-l’), 102,94(d, C20),99,36(d, C-Г”), 96,54(d,C-l”),60,66(q, 3”’OMe), 59,28(s, C-12), 58,30(q,2”’OMe), 58,27(d, C-13), 53,21 (q,20-OMe), 50,43(q, 20OMe), 33,87(1, C-10), 28,95(1, C-l 1),18,36(q, C-22).
Пример 2. 10,11-дихидро-12,13-епокситилозин (2)
12.13- епокси-тилозин (2g, 2,1 mmol) се разтваря в 200 ml етанол, прибавя се 10% Pd/ С (0,4 g) и се хидрира при стайна температура и налягане на водорода 0,4 МРа в продължение на 7 h. Продуктът се изолира така, както е описано в пример 1.
Добив: 0,92 g (46%) Rf(A) 0,54 lH-NMR(CDCl3)ppm 9,67(H,s, СНО), 5,09(lH,d.l”), 4,58(lH,d,l”’), 4,25(lH,d,l’), 3,65(3H.s,3”’OMe), 3,50(3H,s,2”’OMe), 2,51 (6H,s. NMe2), l,23(3H,s,12-CH3);
13C-NMR(CDCl3)ppm 212,33(s, C-9), 202,86(d.C-20), 170,46(s,C-l), 103,25(d, C-l’), 99,36(d, C-Г”), 96,74(d,C-l”),60,66(q,3”OMe), 59,29(s,C-12) ,58,37(q,2’”OMe; D,C-13) ,33,87(t, C-10) ,28.95(t,C-l 1), 18,36(q, C-22).
Пример 3. 10,11-дихидро-12,13-епоксидезмикозин 20-диметил ацетал (3)
Метод А
12.13- епокси-дезмикозин N-оксид 20-диметил ацетал (2,5 g, 2,9 mmoDce разтваря в 250 ml етанол, добавя се 1,25 g 10% Pd/C и се хидрира 7 h при стайна температура и налягане на водорода 0,5 МРа. Продуктът се изолира така, както е описано при Пример 1.
Добив: 1,27 g (52%) RF(A)0,57 ‘H-NMR(CDCl3)ppm 4,56) lH,d, 1 ”’), 4,25(lH,d, 1’), 3,64(3H,s,3”’ OMe), 3,51 (3H,s, 2”’OMe), 3,38(3H,s,20-OMe),3,22(3H,s,20OMe), 2,52(6H,s,NMe2), l,33(3H,s,12-CH3);
l3C-NMR(CDC13)ppm 212,31 (s, C-9), 17025(s,C-l), 103,23(d, C-Г), 102,80(d, C-20), 99,34(d,C-l’”), 60,45(q, 3”’OMe), 59,27(s, ΟΙ 2), 58,28(q, 2”’OMe), 58,23(d, C-13), 53,25(q, 20-OMe), 50,45(q, 20-OMe), 33,88(t, C-10), 28,99(t, C-ll), 18,38(q, C-22).
Метод B.
12.13- епокси-дезмикозин 20-диметил ацетал (3 g, 3,6 mmol) се разтваря в 250 ml етанол, добавя се 0,6 g 10% Pd/C и се хидрира при стайна температура и под налягане на водорода 0,5 МРа в продължение на 8 h. Про дуктът, получен след изолация като тази, описана в Пример 1, е идентичен с този, получен при прилагане на метод А,
Пример 4. 10,11-дихидро-12,13-епоксидезмикозин (4)
12,13-епокси-дезмикозин (2,4 g, 3 mmol) се разтваря в 100 в ml етанол, добавя се 0,6 g 10% Pd/C и се хидрира при стайна температура в продължение на 8 h под налягане на водорода 0,3 МРа. Изолира се, както е описано в пример 1.
Добив: 1,3 g (54%), Rf(A)0,57
Ή-NMR (CDCL3) ppm 9,65(lH,s, CHO), 4,55(lH,d,l”’), 4,24(lH,d,l’), 3,64(3H,s, 3”’OMe), 3,51 (3H,s, 2”’ OMe), 2,51 (6H,s,NMe2), l,34(3H,s.,12-CH3);
l3C-NMR(CDCl3)ppm 212,30(s, C-9), 202,36(d,C-20), 170,27(s,C-l), 103,29(d, С-Г), 99,34 (d, С-Г”), 60,47 (q, 3”’OMe), 59,28(s,C12),7(q,2’”OMe; d, C-13), 33,89 (t,C-10), 28,97(t, C-ll), 18,37(q, C-22).
Пример 5. 10,11 -дихидро-12,13-епокситилозин оксим 20-диметил ацетал (5)
Съединение 1 (3 g, 3 mmol) се разтваря в 39 ml пиридин, добавя се хидроксиламин хидрохлорид (1,25 g, 18 mmol) и се смесва при стайна температура под струя азот в продължение на 7 h. Реакционният разтвор се разрежда със 150 ml вода, алкализирана до pH 9 с 10% NaOH, след което се изпарява при понижено налягане до една трета от първоначалния обем. Извършва се екстракция с хлороформ (2 х 60 ml до pH 6, 2 х 60 ml до pH 9,5). Съединените екстракти pH 9,5 се промиват с наситен разтвор от NaHCO3, изсушават се (К2СО3) и се изпарява до сух остатък.
Добив: 1,83 g (61,3%), Rf (А) 0,45
Ή-NMR (DMSO) ppm 10,23(lH,s,9NOH) изчезва при смесване c D2O; 4,99(lH,d, 1”), 4,45(lH,d,l”’), 4,22( lH,d, Г), 3,49(3H,s, 3”’OMe), 3,45)3H,s,2’”OMe), 3,23)3H,s,20OMe),3,14(3H,s,20-OMe), 2,46(6H,s, NMe2), l,25(3H,s,12-CH3);
l3C-NMR(CDCl3)ppm 173,19(s,C-l), 161,69(s,C-9), 104,17 (d, C-Г), 102,06(d, C20), 100,64(d, C-Г”), 96,65(d, C-l”), 62,30(s, C-12), 61,69(d, C-13), 61,43(q, 3”’OMe), 59,09(q, 2”’OMe), 16,32(q, C-22).
Пример 6. 10,11-дихидро-12,13-епоксидезмикозин оксим 20-диметил ацетал (6)
Съединение 3 (2g, 2,4 mmol) се разтваря в 20 ml метанол, добавя се 0,64 g Na2CO3, както и хидроксиламин хидрохлорид (0,84 g, 12,3 mmol) и се смесва при температура на флегмата под струя азот в продължение на 3 h. Реакционният разтвор се излива в 60 ml вода и се избира чрез pH градиент на екстракция, по начина, описан в пример 5.
Добив: 1,1 g (54%); Rf(A) 0,33 'H-NMR(DMSO) ppm 10,22(lH,s, 9NOH)изчезва при смесване c D2O;
4,43(1НД1’”),4,19(1НД1’)Д47(ЗНдЗ”’ОМе), 3,43(3H,s,2”’OMe), 3,21)3H,s,20-OMe), 3,12(3H, s,20-OMe),2,42(6H,s,NMe2), l,24(3H,s, 12-CH3);
13C-NMR(CDCl3)ppm 172,98(s, C-l), 161,62(s, C-9), 103,98(d, C-l’), 102,05 (d,C20), 100,51 (d, C-l”’), 62,27(s, C-12), 61,73(d, C-13), 61,42(q, 3”’OMe), 59,09(q, 2”’OMe), 16,30(q, C-22).
Пример 7. 10,11-дихидро-12,13-епокситилозин оксим (7)
10,11 -дихидро-12,13-епокси-дезмикозин оксим (8)
Съединение (5) (2g, 2 mmol) се разтваря в смес от 20 ml ацетонитрил и 20 ml 0,2N НС1 и се смесва при стайна температура в продължение на 2 h. Реакционният разтвор след това се разрежда с 20 ml вода, алкализира се до pH 9 с NaOH, екстрахира се с хлороформ (2 х 20 ml), изсушава се с К2СО3 и се изпарява до твърд остатък. Непречистеният продукт се хроматографира на силикагелова колона.
Добив: 0,64 g (34%) от съединение 7; Rf (В) 0,30
Ή-NMR (DMSO)ppm 10,23(lH,s, 9-NOH) изчезва с D2O; 9,67(lH,s, CHO), 4,95(1H, d,l”), 4,45(lH,d,l”’),4,21 (lH,d,l’), 3,49(3H,s, 3”’OMe), 3,45(3H,S,2”’OMe) ,2,47 (6H,s, NMe2),l,25(3H, s, 12-CH3);
l3C-NMR(CDCl3)ppm 203,11 (d,C-20), 173,18(s, C-l), 161,65(s, C-9), 104,15(d, С-Г), 100,62(d, С-Г”), 96,63(d,C-l”), 62,30(s, C-12), 61,76(d, C-13), 61,42(q, 3’” OMe), 59,25(q, 2’” OMe), 16,46(q, C-22); и 0,35 g (23%) от съединение 8; Rf (B)0,22
Ή-NMR (DMSO) ppm 10,21 (lH,s,9-NOH) изчезва при смесване c D2O; 9,68(lH,s, CHO), 4,43(lH,d, 1’”), 4,18(lH,d, Г), 3,46(3H,s, 3”’OMe), 3,43(3H,s,2”’OMe), 2,45(6H,s, NME2), 1,22(3H, s,12-CH3);
l3C-NMR(CDCl3)ppm 202,98(d, C-20), 172,97 (s,C-l), 161,63(s, C-9),103,98(d, С-Г), 100,33 (d, C-Г”), 62,29(s, C-12), 61,73(d,C13), 61,40(q, 3”’OMe), 59,23(q, 2”’OMe),
1645(q, C-22);
Пример 8. 10,11-дихидро-12,13-епоксидезмикозин оксим (8)
Съединение 6 (1,3 g, 1,5 mmol) се разтваря в смес от 13 ml ацетонитрил и 26 ml 1 % трифлуорооцетна киселина във вода и се смесва при стайна температура в продължение на 2 h. Изолирането на продукта се извършва така, както е описано при пример 7.
Добив: 1 g (81%) от съединението, със спектрална характеристика, идентична с тази на съединение 8 от пример 7.
Пример 9. 12,13-епокси-дезмикозин оксим 20-диметил ацетал (9)
9-хидрокси-10,11 -дихидро-12,13-епокси-
9,11 (епоксимино)-дезмикозин 20-диметил ацетал (10)
12,13-епокси-дезмикозин 20-диметил ацетал (2g, 2,4 mmol) се разтваря в 16 mi пиридин, добавя се хидроксиламин хидрохлорид (1,0 g, 14,4 mmol) и сместа се смесва под азотен поток при стайна температура в продължение на 4 h. Към реакционната смес се добавя 160 ml вода, алкализира се с 10% NaON до pH 9 и се екстрахира с хлороформ (2 х 80 ml). Комбинираният екстракт се изсушава и изпарява до сух остатък. Непречистеният продукт (1,76 g) се хроматографира на силикагелова колона в разтвор от системата А.
Добив: 0,43 g (24%) от съединение 9; Rf(A) 0,38
Ή-NMR (DMSO) ppm 10,42(lH,s,9-NON) изчезва при смесване с D2O; 6,58 (1 H,d, 11), 5 6,43 (1 H,d, 10), 4,46(lH,d,l”’), 4,23(1 H,d, 1 ’),
3,50(3H,s,3'”OMe), 3,45 (3H,s,2”’OMe), 3,23(3H,s 20-OMe), 3,14(3H,s, 20-OMe), 2,47 (6H,s, NMe2);
l3C-NMR(CDCl3)ppm 172,82(s,C-l), 10 158,86(s, C-9), 136,33(d,C-ll),115,86(d, C-10), 104,15(d,C-l’), 102,12 (d, C-20), 100,58(d, CΓ”), 63,94(d, C-13), 61,43(q, 3”’OMe), 59,38(s, C-l 2), 59,11 (q, 2”OMe), 14,81 (s,C-22);
и 0,83 g (47%) от съединение 10, RF(A) 15 0,32
Ή-NMR (DMSO)ppm 4,45(lH,d,r”), 4,22(lH,d, 1), 3,49(3H,s, 3”’OMe), 3,45(3H, s, 2”’OMe), 3,23(3H,s,20-OMe),3,14(3H,s, 20OMe), 2,46(6H,s, NMe2);
13C-NMR(CDCl3)ppm 170,04(s,C-l),
110,23(s,C-9), 104,08(d,C-l’), 102,51(d, C-20), 100,24(d, C-l’”), 63,37(d,C-13), 61,44(q, 3”’OMe), 60,67(s, C-12), 59,13(q,2”’OMe), 54,34(d,C-l 1),15,24 (s,C-22).

Claims (17)

  1. Патентни претенции
    1. 12,13-епокси-тилозинови производни с формула I
    СН3 в която R означава О, R1 означава СНО или СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида--е означена проста връзка;
    в която R означава NOH,R‘ означава
    СНО или СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида--е означена проста или двойна връзка;
    и съединения с формула II в която R означава Н или микарозил.
  2. 2. Производно съгласно претенция 1, което е 10,11-дихидро-12,13-епокси-тилозин 20диметил ацетал
  3. 3. Производно съгласно претенция 1, което е 10,11 -дихидро-12,13-епокси-тилозин
  4. 4. Производно съгласно претенция 1, което е 10,11-дихидро-12,13-епокси-дезмикозин 20-диметил ацетал
  5. 5. Производно съгласно претенция 1, което е 10,11-дихидро-12,13-епокси-дезмикозин оксим 20-диметил ацетал
  6. 6. Производно съгласно претенция 1, което е 10,11-дихидро-12,13-епокси-тилозин оксим 20-диметил ацетал
  7. 7. Производно съгласно претенция 1, което е 10,11 -дихидро-12,13-епокси-дезмикозин оксим 20-диметил ацетал
  8. 8. Производно съгласно претенция 1, което е 10,11-дихидро-12,13-епокси-тилозин оксим
  9. 9. Производно съгласно претенция 1, което е 12,13-епокси-дезмикозин оксим
  10. 10. Производно съгласно претенция 1, което е 12,13-епокси-тилозин оксим 20-диметил ацетал
  11. 11. Производно съгласно претенция 1, което е 12,13-епокси -дезмикозин оксим 20диметил ацетал
  12. 12. Производно на съгласно претенция 1, което е 12,13-епокси-тилозин оксим
  13. 13. Производно съгласно претенция 1, което е 12,13-епокси-дезмикозин оксим
  14. 14. Производно съгласно претенция 1, което 9-хидрокси-10,11 -дихидро-12,13-епокси9,11-(епоксимино)-тилозин 20-диметил ацетал
  15. 15. Производно съгласно претенция 1, което е 9-хидрокси-10,11-дихидро-12,13-епокси-9,11 -(епоксимино) -дезмикозин 20-диметил ацетал
  16. 16. Метод за получаване на производни на 12,13-епокси-тилозин с формула I в която R означава O,R' означава СНО или СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида--е означена проста връзка;
    в която R означава NOH,R‘ означава 5
    СНО или СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида--е означена проста или двойна връзка.
    и съединения с формула II
    II в която R означава Н или микарозоил, характеризиращ се с това, че съединение с формула III
    III
    А/ в която R означава СНО или СН2(ОСН3)2, R1 означава Н или микарозил и R2 означава N(CH3)2 или N-O(CH3)2, когато R1 означава Н;
    се подлага на хидрогенация в органи чен разтвор, първоначално в нисък алифатен алкохол C^Cj с 2-5 % т. при паладий върху въглен и налягане на водорода 0,2-0,5 Мра при стайна температура в продължение на 5-8 h.
    а след това по избор съединението с фор мула I, в която R означава О, R1 означава СН(ОСН3)2, R2 означава Н или микарозил, а с линия от вида — е означена проста връзка, се подлага на реакция на оксимация с 3-6 еквивалента хидроксиламин хидрохлорид в пиридин или слаб алкохол с добавка на основа като пиридин (или Na2CO3), в азотен поток и стайна или температура на флегмата в продължение на 3-7 h, след което по избор на хидролиза на ацетална група в смес от ацетонитрил и 0,2N НС1 (1:1) или смес от ацетонитрил и 1 % трифлуороцетна киселина във вода (1:2) при стайна температура в продължение на 2 h.
    В/ в която R означава СН(ОСН3)2, R1 означава Н или микарозил и R2 означава
    N(CH3)2 се подлага на реакция на оксимация, както е описано по-горе, а получените продукти: съединение по формула I, в която R означава NOH, R1 означава СН(ОСН3)2, R2 5 означава Н или микарозил и с линия от вида --е обозначена двойна връзка, и съединение по формула II, в която R означава Н или микарозил се сепарират хроматографски в силикагелова колона и по желание се подлагат на хидролиза с ацетална група по описания начин.
  17. 17. Метод съгласно претенция 16, при който хидролизата е извършена в смес от ацетонитрил и 0,2 NHC1(1:1) или ацетонитрил и 1% трифлуороцетна киселина във вода (1:2) при стайна температура в продължение на 2 h.
BG100779A 1995-08-14 1996-08-12 Производни на 12,13-епокситилозин и методи за получаването им BG63309B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR950449A HRP950449A2 (en) 1995-08-14 1995-08-14 Derivatives of 12, 13-epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100779A BG100779A (bg) 1997-09-30
BG63309B1 true BG63309B1 (bg) 2001-09-28

Family

ID=10946293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100779A BG63309B1 (bg) 1995-08-14 1996-08-12 Производни на 12,13-епокситилозин и методи за получаването им

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5688924A (bg)
EP (1) EP0792885A3 (bg)
JP (1) JPH09183790A (bg)
CN (1) CN1062867C (bg)
BA (1) BA96113A (bg)
BG (1) BG63309B1 (bg)
CA (1) CA2183049A1 (bg)
CZ (1) CZ229096A3 (bg)
HR (1) HRP950449A2 (bg)
HU (1) HUP9602080A3 (bg)
PL (1) PL182429B1 (bg)
RO (1) RO115526B1 (bg)
SI (1) SI9600250A (bg)
SK (1) SK282511B6 (bg)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP960509A2 (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof
HRP980496B1 (en) * 1998-09-10 2007-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof
US7247617B2 (en) * 2004-07-13 2007-07-24 Kosan Biosciences Incorporated Sixteen-member macrolide antiinfective agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4056616A (en) * 1976-03-05 1977-11-01 Schering Corporation Rosamicin derivatives and method of using same
AU551142B2 (en) * 1981-07-09 1986-04-17 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Tylosin derivatives
US4808575A (en) * 1986-06-23 1989-02-28 Schering Corporation 12,13-oxoderivatives of macrolides
IT1217839B (it) * 1988-06-17 1990-03-30 Ausimont Spa Microemulsioni del tipo olio in acqua elettricamente conduttrici,a base di composti perfluorurati,usate come catolita in processi elettrochimici
CN1022981C (zh) * 1989-09-09 1993-12-08 中国科学院广州化学所 二醋酸纤维素微孔滤膜的制造方法
JPH04164093A (ja) * 1990-10-25 1992-06-09 Mercian Corp 新タイロシン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
SI9600250A (en) 1997-04-30
PL182429B1 (pl) 2002-01-31
HU9602080D0 (en) 1996-09-30
CN1148047A (zh) 1997-04-23
BG100779A (bg) 1997-09-30
HUP9602080A2 (en) 1997-05-28
RO115526B1 (ro) 2000-03-30
HRP950449A2 (en) 1997-12-31
EP0792885A3 (en) 1998-01-14
SK282511B6 (sk) 2002-10-08
CA2183049A1 (en) 1997-02-15
EP0792885A2 (en) 1997-09-03
US5688924A (en) 1997-11-18
HUP9602080A3 (en) 1998-04-28
SK104796A3 (en) 1997-04-09
BA96113A (bs) 2000-05-02
JPH09183790A (ja) 1997-07-15
CZ229096A3 (en) 1997-03-12
CN1062867C (zh) 2001-03-07
PL315675A1 (en) 1997-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2184734C (en) 3''-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin
EP0287082B1 (en) Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof
EP0410433B1 (en) Tylosin derivatives
BG63309B1 (bg) Производни на 12,13-епокситилозин и методи за получаването им
EP0985679B1 (en) New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation
RU2173689C2 (ru) Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения
US5922684A (en) Polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation
JPS5827799B2 (ja) ４″−アミノ−オレアンドマイシン誘導体
NO322424B1 (no) Derivater av 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosin
EP1175428B1 (en) 3-deoxy-desmycosin derivatives and process for their preparation