JPS5827799B2 - ４″−アミノ−オレアンドマイシン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一連の４“−デオキシ−４“−アミノオレアン
ドマイシン誘導体抗菌性薬剤および半合成４“−チオキ
シ−４“−オキソ−オレアンドマイシン中間体からのそ
れらの製造法に関する。

オレアンドマイシン、発酵液中でのその製造およびそれ
を抗菌性薬剤として使用することは、最初に米国特許第
２７５７１２３号に記載された。

天然に存在する化合物は下記の構造を有することが知ら
れている： オレアンドマイシンおよび類（Ｊ、Ｊ化合物について通
常管は入れられている番号付方法および立体化学的表現
法は多くの箇所に示されている。

この化合物のいくつかの合成変更形が知られており、特
に２′、４“および１１一位に見られる遊離ヒドロキシ
ル基の１ないし３個がアセチルエステルにエステル化さ
れたものが知られている。

更に、米国特許第３０２２２１９号には、上記のエステ
ル中のアセチルが別の基、好ましくは３〜６個の炭素原
子を含む非分枝低級アルカノイル、で置換された、類似
の変更形が記載されている。

本発明の半合成オレアンドマイシン抗菌性薬剤は式： で表わされる化合物およびそれらの薬学的にｊＦｆ容さ
れる酸付加塩であり、ここでＲおよびＲ１はそれぞれ水
素又はアセチルであり；Ｒ２は水素又はメチルであり：
そしてＲ３は水素又は１〜６個の炭素原子を有するアル
キルである。

ただしＲ２がメチルの場合はＲ３はメチルであり、式■
または■においてＲ１は水素である。

この組の化学療法薬剤の中で好ましい群は、式■の薬剤
である。

この群内で特に好ましいのは、Ｒ２およびＲ３がそれぞ
れ水素でありそしてＲがアセチルである化合物である。

同様に好ましいものは式■および■でＲがアセチルの化
合物である。

式ＩＶ、■および■の抗菌性化合物に導く中間体として
有用な化合物は次式のものである：ここでＲおよびＲ１ あり、 ： そしてＸはＱ、 Ｎ は各々水素又はアセチルで ０Ｈ１ ＯＣＨ３又は Ｎ−０−ＣＣＨ３である。

この中間体の群内で好ましいものは、式■でＸが０．Ｎ
−ＯＨ又はＮ 同様に好ましいものは、 Ｎ−ＯＨ又は ０ ＣＣＨ３のものである。

式Ｈの中間体でＸが０、 Ｎ−０−ＣＣＨ３のものである。

最後にこれらの中間体で好ましいものは、式■■でＸが
０．Ｎ−ＯＨ又はＮ−０−ＣＣＨ３の化合物である。

化合物■、ＩＩＩ、■および■は全て天然に存在するオ
レアンドマイシンから誘導したものであるが、８位にお
いて構造が相違する。

天然物質■およびＩＶにおいては、８位の構造は次のよ
うに描かれるエポキシド環である： ■およびＶに関する化合物ヲ燗示の立体化学構造にて８
位にメチル基を含み、次のように描かれる： 式ＩＩおよび■の変更形オレアンドマイシンを呼ぶのに
使用される名称は、８・８ａ−デオキシ８・８ａ−ジヒ
ドロ−オレアンドマイシンである。

８位にシクロプロピル環を含む式■および■の化合物は
８・８ａ−チオキシ−８・８ａ−メチレン−オレアンド
マイシンと呼ばれ、次のように描かれる： 本発明の４“−チオキシ−４“−アミノ−オレアンドマ
イシン誘導抗菌性薬剤の合成に用いる方法として、１１
・２′−シアルカッイル−又は２′−アルカノイルオレ
アンドマイシンから出発する下記の機構を例示する： 上記の機構は化合物１１ＡおよびＩＩＩＡからそれぞれ
生成物■および■への転換にも同じく適用でき、＊＊該
化合物は下記の式を有する： ここでＲおよびＡｃは前に定義した通りである。

これらの遂次の反応で最初の反応は、４“−ヒドロキシ
基の選択的酸化であり且つこれは本発明の方法である。

該方法はＩＡ、ＩＩＡ、又は■■Ａの化合物をＮ−クロ
ルザクシンイミドおよびジメチルスルフィドと反応させ
、次いでｌ・リエチルアミンのような第三アミンを添加
することからなる。

実際には、Ｎ−クロルザクシンイミドおよびジメチルス
ルフィドを初めに反応不活性溶剤中約Ｏ°Ｃで合わせる
。

１０〜２０分後、得られた混合物の温度を約０〜−２５
°Ｃに調整し、そしてその温度を維持しながら基質ＩＡ
、ＩＩＡ又はＩＩＩＡを添加する。

２〜４時間の反応時間後、第三アミンを添加しそして冷
却浴を取除く。

反応体の量については、使用するアルコール基質釜１モ
ルに対してＮ−クロルザクシンイミドおよびジメチルス
ルフィド各１モルが必要とされる。

実験的には１〜２０倍過剰のザクシンイミドおよびスル
フィド反応体を用いて反応の終了を早めるのが有利であ
る。

使用する第三アミンは、用いたザクシンイミドのモル量
と等しくすべきである。

この方法に使用する反応不活性溶剤は、反応体をかなり
溶解しそして反応体あるいは形成された生成物のいずれ
とも感知できる程度まで反応しないものでなげればなら
ない。

反応が約Ｏ〜−２５℃で行われるので、上記の特性を有
するほか、該溶媒は反応温度より低い氷点を有すること
が好ましい。

これらの基準に合致する溶剤又はそれらの混合物Ｇ！
）ルエン、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン又
はテトラヒドロフランである。

上記の要件を満すが反応温度以上の氷点を有する溶剤も
、好ましい溶剤の一つ又はそれ以上と組合せて少量使用
することができる。

本願方法で特に好ましい溶剤はベンゼンを含有するトル
エンである。

この方法は、Ｒが水素の場合１１一位は実質的に影響を
及ぼされずに４一位で酸化が起るので、独特の方法と見
なされる。

グー位のアルカノイル基の除去は加溶媒分解反応により
行われ、ここで２７−アルカノイル−４“−デオキシ−
４“−オキソ−オレアンドマイシン系化合物は過剰のメ
タノールと共に一夜室温にて攪拌される。

メタノールの除−去および引続く残留物の精製により、
Ｒ１が水素でありそしてＸがＯである式■、■又はＩＩ
Ｉの化合物が得られる。

ケトン（Ｘ＝０）Ｉ、■又はＩＩＩの１１位（Ｒ＝Ｈ）
および２位（Ｒ１＝ Ｈ）のヒドロキシ基は、該化合物
を２モルのピリジンおよび過剰量の無水アルカン酸で水
浴温度で処理することによりアシル化することができる
。

実際にはヒドロキシ基含有化合物を冷却した無水アルカ
ン酸に添加し、次いでピリジンを添加する。

添加が終了した時氷浴を取り除き、そして混合物を室温
で一夜攪拌する。

反応混合物を水で加水分解し次いで生成物を酢酸エチル
で抽出することにより、生成物が得られる。

或いは、過剰の無水アルカン酸溶剤を真空下で除去しそ
して残留物質を慣用の方法により精製することができる
。

前に示したように、Ｘ−Ｏ且つＲおよびＲ１が前に定義
した通りの化合物■、■および■は、本発明の４“−ア
ミノ抗菌性薬剤を導くのに有用な中間体である。

この群内で中間体として好ましいものは１１・２′−ジ
アセチル−４“−デオキシ−４″オキソ−オレアンドマ
イシン １１−アセチル４“−デオキシ−４“−オキソ
−オレアンドマイシン、４“−デオキシ−４“−オキソ
−オレアンドマイシン ２′−アセチル−４“−デオキ
シ−４“オキソ−オレアンドマイシン、１１・２′−ジ
アセチル−８・８ａ−７’オキシ−８・８ａ−ジヒドロ
４“−デオキシ−４“−オキソ−オレアンドマイシン、
１１−アセチル−８・８ａ−デオキシ−８・８ａ−ジヒ
ドロ−４“−チオキシ−４“−オキソオレアンドマイシ
ン、８・８ａ−デオキシ−８・８ａ−ジヒドロ−４“−
デオキシ−４“−オキソオレアンドマイシン、２′−ア
セチル−８・８ａチオキシ＝８・８ａ−ジヒドロ−４“
−デオキシ４“−オキソ−オレアンドマイシン、１１・
２７−ジアセチル−８・８ａ−チオキシ−８・８ａ−メ
チレン−４“−デオキシ−４“−オキソ−オレアンドマ
イシン、１１−アセチル−８・８ａ−デオキシ−８・８
ａ−メチレン−４“−デオキシ−４“−オキソ−オレア
ンドマイシン、８・８ａ−デオキシ８・８ａ−メチレン
−４“−デオキシ−４“−オキソ−オレアンドマイシン
および／−アセチル８・８ａ−チオキシ−８・８ａ−メ
チレン−４“デオキシ−」“−オキソ−オレアンドマイ
シンである。

４“−デオキシ−４“−アミノ−オレアンドマイシン誘
導化合物の製造において、いくつかの合成経路を用いる
ことができる。

第一は、４“−デオキシ−４“−オキソ化合物をオキシ
ム又はオキシム誘導体、即ちＸ＝Ｎ−ＯＨ，Ｎ−ＯＣＨ
３又はＮ−０ＣＣＨ３にまず転換し、次いでオキシム又
はその誘導体を式ＩＶ（Ｒ２、Ｒ３＝Ｈ）、■又は■の
アミンに還元することからなる。

ケトン（Ｘ＝Ｏ）のオキシムは、該ケトンをヒドロキシ
ルアミンヒドロクロリドとメタノール水の溶液中で室温
で反応させることにより調製される。

実際には過剰のヒドロキシルアミンを用いるのが好まし
く、３倍の過剰量を用いると所望の中間体を良い収率で
得られる。

周囲温度および過剰のヒドロキシルアミンを用いると、
所望のオキシム誘導体が１〜２時間の反応時間で製造さ
れる。

反応混合物を水に加え、次いでｐＨ９，５に塩基性化し
そして酢酸エチルのような水と非混和性の溶剤で抽出す
ることにより、生成物を単離する。

ヒドロキシルアミンヒドロクロリドの代すニＯメチルヒ
ドロキシルアミンヒドロクロリドを用いた場合は、反応
により０−メチルオキシム誘導体カ得られる。

Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを用いた場合、反応時間
を６〜１２時間に延長するのが好ましい。

生成物の単離は、オキシム誘導体について前述した方法
と同様に行う。

Ｏ アセチルオキシム化合物（Ｘ Ｎ−ＯＣＣＨ３）の製造は、対応するオキシムをアセチ
ル化することにより行う。

実験上は１モルのオキシムを１モルの無水酢酸と１モル
のピリジンの存在下で反応させる。

過剰の酸無水物およびピリジンの使用は反応の完了を助
け、２〜３倍の過剰量が好ましい。

反応はベンゼン又はトルエンのような炭化水素中性溶剤
中、室温にて一夜行うのが最もよい。

反応が完了すると、水を加えそして生成物を炭化水素層
中に分離する。

或いはＯ−アセチル誘導体は、必要とするケトンを、オ
キシム誘導体の製造において実施可能な反応条件下で、
０−７セチルヒドロキシルアミンヒドロクロリトで処理
することにより製造することができる。

４“−デオキシ−４“−アミノ−オレアンドマイシン誘
導体抗菌性薬剤を導くのに有用な中間体であるオキシム
およびオキシム誘導体で好ましいものには１１・／−ジ
アセチル−４″−デオキシ−４“−オキソ−オレアンド
マイシンオキシム、１１−アセチル−４“−デオキシ−
４“−オキソ−オレアンドマイシンオキシム、１１・２
′−ジアセチル−４“デオキシ−４“−オキソ−オレア
ンドマイシンＯアセチルオキシム、１１−アセチル−４
“−デオキシ−４“−オキソ−オレアンドマイシンＯ−
７セチルオキシム、１１・２′−ジアセチル−８・８ａ
デオキシ−８・８ａ−ジヒドロ−４“−デオキシ４“−
オキソ−オレアンドマイシンオキシム、１１−アセチル
−８・８ ａ−デオキシ−８・８ａジヒドロ−４“−チ
オキシ−４／／ −オキソ−オレアンドマイシンオキ
シム、１１・２′−ジアセチル８・８ａ−チオキシ−８
・８ａ−ジヒドロ−４“チオキシ−４“−オキソ−オレ
アンドマイシンＯアセチルオキシム、１１−アセチル−
８・８ａデオギシ−８・８ａ−ジヒドロ−４“−チオキ
シ４“−オキソ−オレアンドマイシン０−アセチルオキ
シム、１１・２′−ジアセチル−８・８ａ−デオキシ−
８・８ａ−メチレン−４“−チオキシ−４“オキソ−オ
レアンドマイシンオキシム １１アセチ）Ｉ／−８・８
ａ−デオキシ−８・８ａ−メチレン−４“−デオキシ−
４“−オキソ−オレアンドマイシンオキシム、１１・２
′−ジアセチル−８・８ａ−チオキシ−８・８ａ−メチ
レン−４“−デオキシ−４“−オキソ−オレアンドマイ
シンＯ−アセチルオキシムおよび１１−アセチル−８・
８ａデオキシ−８・８ａ−メチレン−４“−チオキシ４
“−オキソ−オレアンドマイシンＯ−アセチルオキシム
が含まれる。

ケトン誘導体（Ｘ＝Ｎ−ＯＨ，Ｎ−ＯＣＨ３又はＮ−０
ＣＣＨ３）の還元は接触水素添加法により行われ、ここ
でオキシム又はその誘導体の低級アルカノール（例えば
インプロパツール）溶液およびラネーニッケル、木炭担
時１０％パラジウム（１０％パラジウム−木炭）又は酸
化白金の触媒を水素雰囲気中で初圧５０ ｐ、 ｉ、
ｓ （３，５ｋｇ／ｃ４）室温にて一夜振とうする。

使用した触媒の濾過、次いで１液からの溶剤の除去によ
り、式ＩＶ、■又は■の所望の４“−デオキシ−４“−
アミノ置換抗菌性薬剤が単離される。

メタノールを還元触媒として使用すると、２′−アルカ
ノイル基の加溶媒分解が起るであろう。

この部分が脱離するのを避けるには、インプロパツール
が好ましい溶剤である。

式■、■］および■のケトン（Ｘ−Ｏ）から式ＩＶ、■
および■の第一アミンに至る第二の好ましい経路は、該
ケトンを低級アルカン酸のアンモニウム塩で縮合させ、
次いでその場所に生じたイミンを還元することから成る
。

低級アルカン酸のアンモニウム塩が使用可能であるのに
加えて、無機酸のアンモニウム塩のような他のアンモニ
ウム塩もまた使用可能である。

実際にはケトン■、■又はＩＩＩ（Ｘ＝０）の低級アル
カノール（例えばメタノール）溶液を酢酸のようなアル
カン酸のアンモニウム塩で処理し、そして冷却した反応
混合物をシアノホウ水化ナトリウｊ、（ｓｏｄｉｕｍ
ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）還元剤で処理する
。

反応を室温で数時間進行させ、その後加水分解しそして
生成物を単離する。

ケトン１モル当り１モルのアルカン酸アンモニウムが必
要であるが、イミンの急速な形成を確実にするために、
過剰量加えるのが有利である。

１０倍はどの過剰量が最終圧Ｊ攻物の質に影響を及ぼさ
ずに使用できる。

ケトン１モル当りに使用すべき還元剤の量については、
ケトン１モル当り約２モルのシアノホウ水化ナトリウム
を使用するのが好ましい。

還元の反応時間は、周囲温度で２〜３時間である。

前に述べたように、好ましい溶剤はメタノールであり、
一方好ましいアルカン酸アンモニウムは酢酸アンモニウ
ムである。

インプロパツールもまた溶剤として使用でき、２′−ア
ルカノイル基の加溶媒分解を避ける場合に特に望ましい
。

非塩基性副生物又は出発物質から所望の４“−デオキシ
−４”−アミノ−オレアンドマイシン誘導体を分離する
に当って、最終生成物の塩基性を利用する。

従って、生成物の水溶液を、中性又は非塩基性の物質が
低ｐＨで抽出されそして生成物が約９のｐＨで抽出され
るように、徐々にｐＨを増大させながら抽出する。

酢酸エチル又はジエチルエーテルのいずれかである抽出
溶剤を塩水又は水で逆洗いし、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せそして溶剤を除去する。

必要により、公知の操作に従ってシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより更に精製を行うことができる。

前述の還Ｊ〔アミノ化は、シアノホウ水化すトリウムを
使用する他に、他の還元条件を用いて行うことができる
。

パラジウム−炭のような貴金属触媒を水素およびアルカ
ン酸アンモニウムと共に用いて、式■、１１およびＩＩ
Ｉの化合物（Ｘ＝Ｏ）をそれぞれ式ｉＶ、■および■の
化合物に効率良く転換することができる。

実験上は適当なケトンの低級アルカノール（例えばメタ
ノール又はインプロパツール）溶液をアルカン酸アンモ
ニウム（例えば酢酸アンモニウム）および１０％パラジ
ウム−炭で処理し、得られた懸濁液を水素雰囲気中、約
２５〜５０’Ｃの温度で、理論酌量の水素が吸収される
まで振とうする。

反応体の割合については、妥当な時間内に反応を確実に
完了させるために１０倍の過剰量のアルカン酸アンモニ
ウムを用いるのが好ましい。

触媒の量は出発物質ケトンの１０〜５０＠量％とするこ
とができる。

水素の初期圧力は厳密ではないが、反応時間を縮めるた
めに１気圧〜５ｏｏｐ、ｓ、ｉ。

（３５ｋｇ／ｃｒＡ ）の圧力が好ましい。

上述のパラメーターを用いると、反応時間は２〜６時間
の間となるであろう。

還元アミノ化反応の終結時に、使用した触媒を濾過しそ
して沢ｉ液を濃縮乾固する。

生成物の精製は、シアノホウ水化すｌ・リウムを還元剤
として使用する前述の方法により行う。

式ＩＶでＲ２が水素でありそしてＲ３が１〜６個の炭素
原子を有するアルキルである抗菌性化合物の合或は、ケ
トン１（Ｘ＝０）および適当なアミンＲ３ＮＨ２から還
元剤としてシアノホウ水化すトリウムを使用して都合よ
く達成される。

ｐＨを約６と７の間に維持するために、酢酸のようなア
ルカノールをアミンと等しいモル量用いる。

或いは、アルカン酸の代りに、相当する量の塩化水素ガ
スを使用することもできる、 反応体の割合、反応温度、反応時間および還元アミン化
反応の操作法は、Ｒ２およびＲ３が各々水素である化合
物を導く反応に関する対応するパラメーターと同じであ
り、そしてシアノホウ水化すトリウムが還元剤として使
用される。

Ｒ２およびＲ３が各々メチルである抗菌性化合物Ｉ■は
、Ｒ２およびＲ３が各々メチルである４“−デオキシ−
４−アきノーオレアンドマイシンＩＶをホルムアルデヒ
ド、水素および１０％パラジウム−炭を用いて還元アル
キル化することにより製造される。

反応体の割合、反応温度、溶媒、圧力、時間および操作
法は、Ｒ２およびＲ３が各々水素である式ＩＶの化合物
を導く反応のこれらのパラメーターと同じであり、そし
て水素ガスおよび１０％パラジウムが還元剤として使用
される。

前述のように、２′−アルカノイル部分の加溶媒分解は
、Ｉ■、■又は■のアミン誘導体をメタノール溶液中で
一゛夜、周囲温度で攪拌することにより行われる。

抗菌作用の有効性から、これらの化合物中で好ましいも
のは４“−デオキシ−４“−アミノ−オレアンドマイシ
ン、１１−アセチル−４“−チオキシ４“−アミノ−オ
レアンドマイシン、１１・２′ジアセチル−４“−デオ
キシ−４“−アミノ−オレアンドマイシン、１１−アセ
チル−８・８ａ−チオキシ−８・８ａ−ジヒドロ−４“
−チオキシ−４“アミノ−オレアンドマイシン、１１・
２′−ジアセチル−８・８ａ−チオキシ−８・８ａ−ジ
ヒドロ−４“−チオキシ−４“−アミノ−オレアンドマ
イシン ］］ｌ−アセチルー８８ａ−デオキシ８・８ａ
−メチレン−４“−チオキシ−４“−アミノ−オレアン
ドマイシンおよび１１−／−ジアセチル−８・８ａ−デ
オキシ−８・８ａ−メチレン４“−デオキシ−４“−ア
ミノ−オレアンドマイシンである。

塩を形成する本発明のこれらの化合物の化学療法薬上の
活性を利用するに当っては、勿論薬学的許容塩を用いる
のが好ましい。

水不溶性、高い毒性、又は結晶性が欠けることなどによ
り、いくつかの特定の塩類は一定の薬剤としての適用に
おいて、そのまま使用するのは不適当な或いは望ましく
ないものとなるかもしれないが、水不溶性塩又は毒性塩
は上記のように塩の分解により対応する薬学的に許容さ
れる塩基に転換することができる。

或いはそれらを所望の薬学的許容酸付加塩に転換するこ
とができる。

薬学的に許容される陰イオンを提供する酸の例は塩酸、
臭酸、ヨウ素酸、付Ｚ酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、酢酸
、乳酸、クエン酸、酒石酸、コ・・り酸、マレイン酸、
グルコン酸およびアスパラキン酸である。

本発明の抗菌性薬剤を導くための出発物質の立体化学構
造は、天然物質の構造と同じである。

４“ヒドロキシル基をケトンに酸化し、その後該ケトン
を４“−アミンに転換すると、４“−置換基の立体化学
構造は天然物質のそれから変更する機会が与えられる。

従って化合物■、■およびＩｎ （ＸＯ）を前記の方法
の一つでアミンに転換した場合、二つのエピマーアミン
が形成される可能性がある。

実験上、両エピマーアミンは最終生成物中に、採択した
合成法に依存しているいろの割合で存在することが観察
される。

単離した生成物が主としてエピマーの一つから成る場合
には、該エピマーを適当な溶剤で融点が一定になるまで
再結晶を繰返すことにより精製できる。

本来単離した固形物に少量で存在する他のエピマーは、
母液中の主な生成物である。

それは母液から当業者に公知の方法、例えば母液を蒸発
させ、そして残留物を繰返し再結晶させて一定の融点を
もつ生成物とする、又はクロマトグラフィーにより回収
できる。

該エピマー混合物は当業者に公知の方法により分離でき
るが、実用的理由がら該混合物をＥｉＪ５１＝系から分
離したそのままの状態で使用するのが有利である。

しかしながら、エピマー混合物を適当な溶媒で少なくと
も一回再結晶させるか、カラムクロマトグラフィーに付
すか、溶媒分配或いは適当な溶媒中でこねることにより
精製するのがしばしば有利である。

該精製は必ずしも両エピマーを分離しないが、出発物質
および望ましくな’−幅１桂物のような異質の物質を除
去する。

エピマーの絶対的立体化学的研究は完成していない。

しかしながら一定の化合物の両エピマニは、例えば抗菌
性薬剤どして同じタイプの活性を示す。

ここに記載した新規な４“−デオキシ−４“−アミノ−
オレアンドマイシン誘導体は、例えばスタフィロコッカ
ス アウレウス（５ｔａｐｔｙ １ｏｃｏｃｃｕｓａｕ
ｒｅｕｓ）およびストレプトコッカス ピオゲネス（５
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ ）のよ
うな種々のグラム陽性微生物および例えば球形又は楕円
体形のダラム陰性微生物（球菌）のようなある種のダラ
ム陰性微生物に対して試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）活
性を示す。

それらの活性は、通常の２重連続希釈法により脳−心臓
注入媒体中の種々の微生物に対する試験管内試験により
、容易に示される。

それらが試験管内で活性であるため、軟膏、クリ−１、
およびその他の形体で局部への塗布に：例えば病室の器
具の消毒用に：そして例えば水処理、粘液抑制、塗料お
よび木材の防腐などに有用となる。

例えば局部塗布用などインビトロでの使用には、採択し
た生成物を植物油又は鉱油又は軟膏クリームのような薬
学的に許容される担体と混合するのがしばしば便利であ
ろう。

同様にそれらを水、アルコール、グリコール又はそれら
の混合物又はその他の薬学的に許容される不活性媒体：
即ち活性成分に有害な影響を与えない媒体、のような液
体キャリアー又は溶媒中に溶解又は分散することができ
る。

そのような目的には、活ｕＥ成分を全組成物の約０．０
１〜約１０重量％の濃度で用いるのが一一般に許容され
るであろう。

更に本発明の多くの化合物は、ダラム陰性微生物および
あるグラム陽性微生物、例えばパステレラ マ／ｌ／ト
シダ（Ｐａ５ｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ
）およびナイセリア シツカ（Ｎｅ１ｓｓｅｒｉａ ５
ｉｃｃａ ）、に力」シて人間を含めた動物に経口およ
び／又は非経口投与した場合、生体内で活性である。

それらの生体内での活性はそれを受入れる微生物に関し
て更に制限され、またそれらの活性は、実質的に均一の
重量を右するマウスにテスト用微生物を与え、次いでそ
れらのマウスをテスト用化合物で経［］的又は皮下的処
理を行うことからなる通常の方法で決定される。

実際には、例えば１０匹のマウスにほぼ１〜１０倍のＬ
Ｄｌｏｏ （１００％死亡させるに要する最低微生物濃
度）を含む適当に希釈した培養液を腹腔内接種する。

テスト用微生物の病毒力の起りうる変動を調査するため
に、マウスに低濃度に希釈した接種物を与える比較用テ
ストを同時に行う。

テスト用化合物を接種後０．５時間後に投与し、４．２
４および４８時間後繰返す。

最後の処理を行った後生存するマウスを４日間拘留し、
生存するマウスの数を記録する。

これらの新規な化合物を生体内で使用する場合、これら
は１日当り約１１ｎＩ？／ｋｇ〜約２００ｍ９／ｋｇ（
体重）の投与量で経口的に又は、例えば皮下注射又は筋
肉内注射により、非経口的に投与することができる。

適当な投与量範囲は１日当り約５ ｍｔｇ〜約１．００
ｍｙ／ｋｇ、（体重）であり、そして好ましい範囲は
１日当り約５ｍ９〜約５０１７２ｆ；’／に９（体重）
である。

非経口注射に適したベヒクルは水性、例えば水、等張食
塩水、等張デキストリン、リンゲル液；又は非水性、例
えば植物性の油脂（綿実油、落花生油、とうもろこし油
、胡麻油）、ジメチルスルホキシドおよび使用した容量
又は割合で製剤の治療効能を妨害せずまた非毒性である
その他の非水性ベヒクル（グリセロール、プロピレンク
リコール、ソルビトール）のいずれであってもよい。

更に、投与前に即座に溶液を調製するに適した組成物を
便利につくることもできる。

そのような組成物は液状希釈前＋１例えばプロピレンク
リコールジエチルカーボネート、グリセロール、ソルビ
ト−ル等；緩衝剤、ヒアルロン酸分解酵素、局部麻酔薬
および望ましい薬理学的性質を与える無機塩を含むこと
ができる。

これらの化合物はまた固体希釈剤、水性媒体、非毒性有
擲剤を含む種々の薬学的に許容される不活性担体と、カ
プセル、錠剤、ロゼンジ、トローチ、乾燥混合物、懸濁
液、溶液、エリキシルおよび非経口溶液又は懸濁液の剤
型で組合わされてもよい。

一般に化合物は、全組成物の約０．５〜約９０重量％の
濃度範囲にて種種の剤型で使用される。

下記の実施例は単に例示のため掲げたもので、本発明を
限定するものではない。

本発明の精神又は範囲から離れることな〈実施例の多く
の変形が可能である。

実施例 １ １１−アセチル−４Ｔオキシ−４−アミノオレアンドマ
イシン １００ｄのメタノール中１０１の１０％パラジウム−炭
を含む懸濁液に酢酸アンモニウム２１．２１を加え、得
られたスラリーを同じ溶剤１００ｍ１中２０２の１１−
アセチル−４“−テ゛オキシー４Ｌオキソーオレアンド
マイシンを含む溶液で処理した。

懸濁液を室温で水素雰囲気中にて初圧５０ｐ、 ｓ、
ｉ （３，５ｋｇ／ｃ４）で振とうした。

１．５時間後、触媒を汗過し、そして涙液に攪拌しなが
ら水１２００ｍ１およびクロロホルム５００ＴＩＬｌの
混合物を加えた。

ｐＨを６．４から４．５に調整し、有機層を分離した。

水層を５００ＴｆＬｌのクロロホルムで更に抽出を行っ
た後、５００ｍ１の酢酸エチルで処理し、そしてｐＨを
ＩＮ水酸化ナトリウムで９．５に調整した。

酢酸エチル層を分離し、そして水層を酢酸エチルで再び
抽出した。

酢酸エチル抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ
そして黄色泡沫（１８，６Ｐ）に濃縮したが、その泡沫
をジイソプロピルエーテルにより再結晶させると、融点
１５７５〜１６０℃の純粋な生成物６．８５Ｐが得られ
た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）： ３．４１ （３Ｈ）ｓ、
２．７０ （２Ｈ） ｍ、 ２．３６ （６Ｈ） ｓ
および２．１０（３Ｈ） ｓｏ 粗製泡沫中に２０〜２５％の範囲まで存在する他のエピ
マーは、母液を徐々に濃縮しそして汗過することにより
得られた。

実施例 ２ 実施例１の操作を用いそして適当な４“−チオキシ−４
“−オキソ−オレアンドマイシンで出発して下記のアミ
ン類を製造した： 実施例 ３ １１−アセチル−４“−デオキシ−４″−アミノ−オレ
アンドマイシン ５００継のメタノール中５０１の１１−アセチル−４“
−チオキシ−４“−オキソ−オレアンドマイシンおよび
５３Ｐの酢酸アンモニウムを含み且つ一１０℃に冷却し
た攪拌懸濁液に、１時間にわたって２００ＴＬｌのメタ
ノール中３．７１の８５％シアノホウ水化す） ＩＪウ
ムを含む溶液を一滴ずつ加えた。

冷却状態で２時間攪拌した後、反応混合物を２．５１の
水および１１のクロロホルム中に注いだ。

ｐＨを１Ｎ水酸化すトリウムを用いて７．２から９．５
に調整し、有機層を分離した。

水層をクロロホルムで一回洗浄し、そして有機層を合わ
せた。

生成物のクロロホルム溶液をｐＨ２，５にて１．５１の
水で処理し、そして水層を分離した。

水層のｐＨを２．５から７．５に調整し、次いで８．２
５に調整し、その後酢酸エチル抽出を行った。

これらの抽出液を捨て、そしてｐＨを最終的に９．９に
一ヒげた。

水層を酢酸エチルで抽出しく２×８２５ｍ１）、そして
抽出液を合せて硫酸すトリウムで乾燥させた。

溶剤を減圧下で除去すると、生成物２３．１’が泡沫の
形体で得られた。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３ ） ： ３．４１ （３Ｈ）
ｓ、２．７０ （２Ｈ） ｍ１２．３６ （６Ｈ）
ｓおよび２．１０ （３Ｈ） ｓ 実施例 ４ ４“−デオキシ−４／／−アミノ−オレアンドマイシン １２５ｍ１のメタノール中２０？０２′−アセチル４“
−チオキシ−４“−オキンーオレアンドマイシンを含む
溶液を室温で一夜攪拌した後、２１．２１の酢酸アンモ
ニウムで処理した。

得られた溶液を水浴中で冷却しそして１．２６Ｐのシア
ノホウ水化すトリウムで処理した。

冷却浴を次に取り除き、そして反応混合物を室温で２時
間攪拌した。

反応混合物を６００ｒｒｌｌの水および６００ｍ１のジ
エチルエーテル中に注ぎ、ｐＨを８．３から７５に調整
した。

エーテル層を分離しそして水層を酢酸エチルで抽出した
。

抽出液を別に置き、水層のｐＨを８２５に調整した。

このｐＨ値にしたジエチルエーテルおよび酢酸エチルの
抽出液もまた別に置きｐＨを９．９にＬげた。

このｐＨ値を有するジエチルエーテルおよび酢酸エチル
の抽出液を合わせ、引続き水（１回）および飽和食塩溶
液で洗浄しそして硫酸すトリウムで乾燥させた。

ｐＨ９，９で取出した後者（酢酸エチル）の抽出液を泡
沫に濃縮しそしてクロロホルムを装填溶剤および初期の
溶出液として使用して、１６０ｙのシリカゲルでクロマ
トグラフィーを行った。

１１の溶出部分（１部分は１．２ｍｌである）を取り出
した後、溶出液を５％メタノール−９５％クロロホルム
に変えた。

部分３７０で溶出液を１０％メタノール９０％クロロホ
ルムに変え、そして部分４４０で１５％メタノール−８
５％クロロホルムを使用した。

部分８５〜２６０を合わせそして真空中で濃縮乾固させ
て、所望の生成物２．４４Ｐを得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）： ５．５６ （ＬＨ）ｍ、
３．３６（３Ｈ）ｓ、２．９ （２Ｈ） ｍおよび２．
２６（６Ｈ）ｓ 実施例 ５ ４“−デオキシ−４“−アミノ オレアンドマイシン ２５ｍ１のメタノール３００ｍりの２′−アセチル４“
−デオキシ−４“ −アミノ−オレアンドマイシンを含
む溶液をチッ素雰囲気下、室温にて一夜攪拌した。

反応混合物を真空中で濃縮して、所望の生成物２８６■
を白色泡沫として得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）： ５．５６ （ＩＨ）ｍ、
３．３６ （３Ｈ） ｓ、２．９０ （２Ｈ） ｍおよ
び２．２６ （６Ｈ） ｓ 実施例 ６ １１−アセチル−８・８ａ−デオキシ−８・８ａ−ジヒ
ドロ−４“−デオキシ−４“−アミノオレアンドマイシ
ン １５ｍ１のツタノニル中２．１５ Ｐ（７） １１−７
セチルー８・８ａ−デ゛オキシ−８・８ａ−ジヒドロ４
“−デオキシ−４“−オキソ−オレアンドマイシンおよ
び２３１グの酢酸アンモニウムを含み且つ２０℃に冷却
した溶液を１３６７７１．９のシアノホウ水化すｌ−Ｉ
Ｊウムで処理した。

室温で４５分間攪拌した後、反応混合物を６０ｄの水お
よび６０ｍ１：のジエチルエーテル中に注ぎ、ｐＨを８
１から７．５に調整した。

エーテル層を分離し廃棄して、水層のｐＨを８．０に上
げた。

新たなエーテルを加え、水層と共に振とうしそして捨て
た。

ｐＨを８．５ににげそして操作を繰返した。

最後にｐＨを１０．０に調整しそして６０ｒｎｌの酢酸
エチルを加えた。

水層な捨て、酢酸エチルを６０ｍ１の新たな水で処＝１
ｘ した。

水層のｐＨを６０に１Ｎ塩酸で調整し、酢酸エチル層を
捨てた。

水層を酢酸エチル（６０ｍｌ）を用いてｐＨ６，５，７
，０，７，５，８，０および８．５で引続き抽出し、も
−機軸出液を別に置℃・た。

ｐＨを最終的に１０．０に上げそして水層を酢酸エチル
で・抽出した。

ｐＨ８，０，８，５および１０，０で゛取出した抽出液
を合わせそして真空下で濃縮して、白色泡沫５８５ ｍ
９を得たが、それは一対の４″−エビ−７−から放って
いた。

ＮＭＲＣδ、ＣＤＣｌ５） ： ３．３８および３．３
５（３Ｈ）２一重項２゜３１および２．２８ （６Ｈ）
２一重項および２．０３（３Ｈ）。

実施例 ７ ８・８ａ−デオキシ−８・８ａ −ジヒドロ−４“デオ
キシ−４“−アミノ−オレアンドマイシンシアノホウ水
化すｌ・リウム（１，２６ｍ９）を、１０ｍ１のメタノ
ール中１．．８６？の８・８ａ−デオキシ−８・８ａ−
ジヒドロ−４“−デオキシ−４“オキソ−オレアンドマ
イシンおよび２．１１の酢酸アンモニウムを含む溶液に
室温にて加えた。

１時間後反応混合物をＱ ’Ｃに冷却しそして２．５時
間攪拌した。

反応混合物を６０１′ｎｌの水および６０ｍ１のジエチ
ルエーテル中に注ぎ、ｐＨを７５に調整した。

エーテル層を捨て、そして水層のｐＨを８、Ｑおよび８
．５に相次ぎ調整したが、水層を各調整後にエーテルで
抽出した。

水層を最終的にｐＨ１０，０に調整しそして酢酸エチル
で抽出した。

酢酸エチル抽出液に新たな水を加えそしてｐＨを６０に
調整した。

酢酸エチル層を捨てそして水層をｐ Ｈ６，５，７０，
８，０，８，５および１０−ｏに相次ぎ調整し、各ｐＨ
調整後水層な酢酸エチルで抽１」ルた。

ｐＨ７，５，８ｏおよび１０．０における酢酸エチル抽
出液を合わせそして泡沫に濃縮し、その泡沫を再び酢酸
エチル中に置きそして新たな水でｐＨ５，５で抽出した
。

酸性の水層を前θつようにｐＨ６，０，６，５，７０，
７，５，８，０および１０．０に相次ぎ調整し、各調整
後にジエチルエーテルで抽出を行った。

ｐＨ７，５，８，０および１０．０でのエーテル抽出液
を合わせそして真空中で濃縮乾固させて、所望の生成物
１６６ＴＬ９を得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）： ５．４８ （ＬＨ）ｍ、
３．４−０ （３Ｈ） ｓおよび２．３０ （６Ｈ）
ｓ実施例 ８ １１−アセチル−８・８ａ−チオキシ−８・８ａ−メチ
レン−４“−デオキシ−４“−アミノオレアンドマイシ
ン ５、ＯＬ？の１１−アセチル−８−８ａ−チオキシ８・
８ａ−メチレン−４“−デオキシ−４“−オキソ−オレ
アンドマイシンおよび５．２１の酢酸アンモニウムを含
む２０°Ｃに冷却したメタノール（３０１ｎの溶液に、
３００７ｆ１９のシアノホウ水化ナトリウムを加えた。

反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＬ２０ｍ、ｌ
の水および］、 ２０ ｍｌのジエチルエーテル中に注
いだ。

水層をｐＨ７，５，８，０，８５および１０．０に相次
ぎ調整（−１各調整後に酢酸エチルで抽出した。

ｐＨ１０，０にした最終有機抽出液を水で処理し、ｐｎ
を６に調整した。

水層を再び上記の卯く処理し、そしてｐＨを７．０．７
５．８．０．８．５および１０．０に調整したがｐＨ変
化後に水層を酢酸エチルで抽出した。

ｐＨ８゜Ｏ１８，５および１０．０にｐＨ変化した後の
酢酸エチル抽出液を合わせそして真空中で濃縮して、所
望の生成物１．５１を得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）： ３．３８ （３Ｈ）ｓ、
２．３０ （６Ｈ） ｓ、２．０５ （３Ｈ） ｓおよ
び０．６５ （４−Ｈ） ｍ。

実施例 ９ １１・２′−ジアセチル−４“−チオキシ−４“アミノ
−オレアンドマイシン ２５ｏｒＩ１９の１１・２′−ジアセチル−４“−デオ
キシ−４“−オキソ−オレアンドマイシン０−７セチル
オキシムを含む２５ｍ１のイソプロパツール中に、イン
グロパノールで洗浄したラネーニッケル１ｚを含む懸濁
液を水素雰囲気中で初圧５０ ｐ、ｓ、ｉ 。

（３，５ｋｇ７ｃｍ ）にて室温で１夜振とうした。

反応混合物をミー１過し、ｒ液を減圧下で濃縮して、所
望の生成物２０１■を得た。

メタノール（１０Ｔ／Ｉｌ）中の２０１■の全生成物を
１時間還流して、実施例１で製持したものと同一０１１
−アセチル−４−チオキシ−４−アミノ−オレアンドマ
イシンを得た。

実施例 １０ ４−チオキシ−４エチルアミノ−オレアンドマイシン ４．５９？の４“−チオキシ−４“−オキソ−オレアン
ドマイシンを含む２５ ｍ、１３のメタノール、６．６
ｍｌの５Ｍエチルアミンエタノール溶液および１．３９
ｍ１の酢酸に、３６５ｍ９のシアノホウ水化すトリウド 室温で１時間攪拌した後、反応混合￥ｓｆｔ １ １
ｏｍｅ（ｆ） 水および］、２０ｍｌの酢酸エチル中に
注いだ。

水層をｐＨ７．５、８．０、８，５および１０．０に相
次ぎ調整したが、各ｐＨ調整後に酢酸エチルで抽出を行
った，ｐＨ１０．０に調整された最終の有機抽出液を水
で処理し、そしてｐＨを６に調整した。

水層を再び上記の如く処理し、そしてｐＨを７０、７、
５、８．０，８．５および１０．０に調整したが、ｐＨ
変化後に酢酸エチルで抽出を行った。

ｐＨが８、０、８５および１０．０に変化した後の酢酸
エチル抽出液を合わせそして真空中で濃縮して、泡沫を
得た。

生成物をアセトン溶出液を使用して７５ｉのシリカゲル
上でクロマトグラフィーを行うことにより更に精製した
。

溶出部分６０〜１ ０ ４（各部分は４ｍｌから成る）
を合わせそして減圧下で濃縮して、所望の生成物９］．
０ｍ９を得た。

実施例 １１ １１−アセチル−４−−ｒオキシ−４ −エチルアミノ
−オレアンドマイシン 実施例１０と同じようにして、３６６■のシアノホウ水
化ナトリウムを、２ ７． ４ ｌの塩化水素２、９２
Ｍエタノール溶液中に５．８２′？の１１−アセチル−
４−チオキシ−４ −オキソ−オレアンドマイシンおよ
びエチルアミンの５．０Ｍエタノール溶液１６ｍ．ｌを
含む溶液に一滴ずつ加えた。

室温で１５時間攪拌した後、反応混合物を１．２０ｍｌ
の水および１２０ｍｌの酢酸中に注ぎ、実施例１０のよ
うに処理して、所望の生成物１．２１を得た。

実施例 １２ １１−アセチル− ４“−デオキシ−４“＝１１−ヘキ
シルアミノ−オレアンドマイシン ４、８ｚの１１−アセチル−４“−デオキシ−４″オキ
ソ−オレアンドマイシン ６．７りのｎ−ヘキシルアミ
ン ３．ｒ８ｍｌの酢酸、３０２■のシアノホウ水化ナ
トリウムおよび２５ｒｒＬｌのメタノールを用いて出発
して実施例１０の操作を繰返し、溶出液としてクロロホ
ルムを使用して８０グのシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーを行った後、所望の生成物１．３２を得た。

実施例 １３ １１−アセチル−４−デオキシ−４−／メチルアミノー
オレアンドマイシン ２Ｌ？の１１−アセチル−４“−デオキシ−４“アミノ
−オレアンドマイシン、１グの１０％パラジウム−炭お
よび２．０６ｒＩｌｌのホルマリン溶液を４０ｒｎｌの
メタノール中で合わせ、そして水素雰囲気中で初圧５０
ｐ、ｓ、 ｉ、 （３，５ｋｇ／ｃｒＡ）にて−夜振
とうした。

使用した触媒を１過し、そしてｒ液を減圧下で濃縮乾固
させた。

残留生成物（１，９７′？）を、初期の溶出液としてク
ロロホルムを使用して４０２のシリカゲル上でクロマト
グラフィーを行った。

溶出部分非２５後（一部分当り６５０滴を含む）、溶出
液を３％メタノール／り□ロホルムに変えた。

部分３６〜１５０を合わせそして真空中で濃縮して、所
望の生成物７０４ｍ９を白色泡沫の形体で得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）： ３．３３（３Ｈ）ｓ、２
．６３（２Ｈ）ｍ、２．３０（１２Ｈ）ｓおよび２．１
０ （３Ｈ） ｓ０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の式およびそれらの薬学的許容酸付加塩から成
   る群から選ばれた４“−アミノエピマー化合物： ここで、ＲおよびＲ１はそれぞれ水素およびアセチルか
   ら戒る群から選ばれ；Ｒ２は水素およびメチルから戒ろ
   群から選ばれ：そしてＲ３は水素および１〜６個の炭素
   原子を右するアルキルから成る群から選ばれる。 ただしＲ２がメチルの場合、Ｒ３はメチルであり２式■
   または■Ｉの場合、Ｒ１は水素である。 ２ 式ＩＶを有する特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ ＲはアセチルでありそしてＲ２およびＲ３はそれぞ
   れ水素である、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ 下記の式を有する特許請求の範囲第３項に記載の化
   合物： ５ 下記の式を有する特許請求の範囲第３項に記載の化
   合物。 ６Ｒ，Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素である、特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ７ 下記の式を有する特許請求の範囲第６項に記載の化
   合物。 ８ 式■を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 ９ Ｒがアセチルである、特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 １０ 下記の式を有する特許請求の範囲第９項に記載
   の化合物。 １１ 式ｖｉを有する特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 １２ Ｒがアセチルである特許請求の範囲第１１項に
   記載の化合物。 １３ 下記の式を有する特許請求の範囲第１２項に記
   載の化合物。