CS200538B2 - Method of producing derivatives of oleandomycin - Google Patents
Method of producing derivatives of oleandomycin Download PDFInfo
- Publication number
- CS200538B2 CS200538B2 CS787694A CS769478A CS200538B2 CS 200538 B2 CS200538 B2 CS 200538B2 CS 787694 A CS787694 A CS 787694A CS 769478 A CS769478 A CS 769478A CS 200538 B2 CS200538 B2 CS 200538B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- deoxy
- singlet
- oxooleandomycin
- added
- acetyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical class O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 abstract description 5
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXELPOGHCHDCFH-HTPNXTHCSA-N [(3R,5S,6S,7R,8S,9R,12R,13S,14S,15R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-3-acetyloxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-8-[(2R,4S,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,7,9,12,13,15-hexamethyl-10,16-dioxo-1,11-dioxaspiro[2.13]hexadecan-14-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1C[C@H](O[C@H]2[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@H](C)C[C@@H]([C@H]3OC(C)=O)N(C)C)[C@@H](C)C[C@@]3(CO3)C(=O)[C@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H]2C)O[C@@H](C)[C@@H]1O RXELPOGHCHDCFH-HTPNXTHCSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 6-[4-[(3S)-3-(3,5-difluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl]piperidin-1-yl]pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1CC=NN1C(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=NC=N1)C#N SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 101150091111 ACAN gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- -1 ketone oximes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů oleandomycinu
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů oleandomycinu obecného vzorce I, nebo 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
R znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku,
R’ představuje skupinu —CHj, — CHž—O— nebo —CH2—CH2—,
X znamená atom kyslíku, skupinu =N— —OH nebo = N—О—С—СНз a
II o
Ac představuje alkanoylovou skupinu s 2
R, R’ a Ac mají shora uvedený význam, nechá reagovat s 1 mol N-chlorsukcinimidu a 1 mol dimethylsulfidu, v inertním rozpouštědle při teplotě 0 až —25 °C a na reakční směs se pak působí 1 mol terciárního aminu, s výhodou triethylaminu, vzniklá sloučenina, v níž X znamená atom kyslíku, se popřípadě nechá reagovat s hydroxylaminhydrochloridem a na výsledný produkt, v němž
X znamená skupinu —N—OH, se popřípadě působí anhydridem kyseliny octové.
Sloučeniny obecného vzorce I připravené způsobem podle vynálezu jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu epimerních 4”-aminooleandomycinových derivátů, popsaných v našich souvisejících československých patentových spisech č. 200 536 a 200 537.
V praxi se při práci způsobem podle vynálezu postupuje tak, že se nejprve smísí N-chlorsukcinimid.a dimethylsulfid v inertním rozpouštědle při teplotě cca 0°C. Po 10 až 20 minutách se teplota směsi upraví na 0 až —25 °C a za udržování této teploty se přidá výchozí látka obecného vzorce II. Po dvou až čtyřhodinové reakci se přidá terciární amin a chladicí lázeň se odstraní.
Pokud jde o množství jednotlivých reakčních složek, je na každý mol výchozího alkoholu zapotřebí použít 1 mol N-chlorsukcinimidu a 1 mol dimethylsulfidu. Experimentálně však bylo zjištěno, že к urychlení reakce je výhodné používat N-chlorsukcinimid a dimethylsulfoxid v jedno- až dvacetinásobném přebytku. Množství použitého terciárního aminu má odpovídat molárnímu množství použitého N-chlorsukcinimidu.
Inertním reakčním rozpouštědlem používaným při práci způsobem podle vynálezu má být takové rozpouštědlo, které v podstatné míře rozpouští reakční komponenty a nijak významně nereaguje ani s reakčnímí složkami ani s výsledným produktem. Vzhledem к tomu, že se reakce provádí při teplotě zhruba mezi 0 a —25 °C, je výhodné, má-li toto rozpouštědlo kromě shora uvedených vlastností ještě teplotu tuhnutí ležící pod reakční teplotou. Rozpouštědly, která vyhovují těmto požadavkům, jsou toluen, ethylacetát, chloroform, methylenchlorld, tetrahydrofuran a jejich směsi. Je rovněž možno použít rozpouštědla splňující prvně zmíněné požadavky, jejichž teplota tuhnutí však leží nad reakční teplotou, a to v malých množstvích v kombinaci s jedním nebo několika výhodnými rozpouštědly. Zvlášť výhodným rozpouštědlovým systémem pro práci způsobem podle vynálezu je toluen s obsahem benzenu.
Způsob podle vynálezu je možno považovat za jedinečný v tom ohledu, že při něm probíhá oxidace v poloze 4”, přičemž v případě, že R znamená atom vodíku, zůstává poloha 11 prakticky nedotčena.
Alkanoylovou skupinu ve významu symbolu Ac je možno z výsledných 2’-alkanoyl-4”-deoxy-4”-oxooleandomycinů obecného vzorce I (X = kyslík) odštěpit solvolytickou reakcí, při níž se výše zmíněná látka míchá přes noc s nadbytkem methanolu při teplotě místnosti. Po odpaření methanolu a následujícím vyčištění zbytku se získá odpovídající sloučenina obsahující namísto alkanoylové skupiny v poloze 2’ atom vodíku.
Hydroxylové skupiny v polohách 11 (R = = H) a 2’ (namísto skupiny Ac vodík) ke túderivátů obecného vzorce I (X = kyslík) je možno acylovat reakcí takovýchto sloučenin s 2 mol pyridinu a nadbytkem anhydridu alkanové kyseliny za chlazení ledem. V praxi se postupuje tak, že se к ochlazenému anhydridu alkanové kyseliny přidá nejprve výchozí hydroxyderivát a pak pyridin. Po skončeném přidávání se chladící lázeň odstraní a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Žádaný produkt se získá hydrolýzou reakční směsi vodou a následující extrakcí ethylacetátem. Alternativně je možno odpařit nadbytek anhydridu alkanové kyseliny ve vakuu a zbytek vyčistit běžným způsobem.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená kyslík, jakož i analogické sloučeniny, v nichž je namísto zbytku Ac přítomen vodík, jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu cenných antibakteriálně účinných 4”-aminooleandomycinů. Jako výhodné výchozí látky tohoto typu je možno uvést:
ll,2’-diacetyl-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin, ll-acetyl-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin, 4”-deoxy-4”-oxooleandomycin, 2’-acetyl-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin, ll,2’-dlacetyl-8,8a-deoxy-8,8a-dihydro-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin, ll-acetyl-8,8a-deoxy-8,8a-dihydro-4-deoxy-4”-oxooleandomycin,
8,8a-deoxy-8,8a-dihydro-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin,
2’-acetyl-8,8á-deoxy-8,8a-dlhydro-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin, ll,2’-diacetyl-8,8a-deoxy-8,8a-methylen-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin, ll-acetyl-8,8a-deoxy-8,8a-methylen-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin,
8,8a-deoxy-8,8a-methylen-4”-deoxy-4”-oxooleandomycln a
2’-acetyl-8,8a:deoxy-8,8a-methylen-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin.
Oximy ketonů obecného vzorce I, tj. sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu N—OH, se připravují reakcí odpovídající sloučeniny, v níž X znamená kyslík, s hydroxylaminhydrochloridem v roztoku ve vodném methanolu při teplotě místnosti. V praxi se s výhodou používá nadbytku hydroxylaminu, přičemž při trojnásobném nadbytku se získá žádaný produkt v dobrém výtěžku. Při teplotě místnosti a za použití nadbytku hydroxylaminu je re akce vedoucí k žádanému oximu ukončena za 1 až 2 hodiny. Produkt se izoluje tak, že se reakčni směs vnese do vody, zalkalizuje se na pH 9,5 a extrahuje se rozpouštědlem nemísítelným s vodou, jako ethylacetátem.
Výsledný oxim je pak možno acetylovat působením anhydridu kyseliny octové. Při přípravě O-acetyloximu se . v praxi postupuje tak, že se 1 mol oximu nechá reagovat s 1 mol acetanhydridu v přítomnosti 1 mol pyridinu. Použití nadbytku anhydridu a pyridinu vede k rychlejšímu průběhu ' reakce, přičemž výhodný je dvoj- až trojnásobný nadbytek. Reakce se nejvýhodněji provádí v ' aprotickém uhlovodíkovém rozpouštědle, jako v benzenu nebo toluenu, při teplotě místnosti přes noc. Po ukončení reakce se k reakčni směsí přidá voda a uhlovodíková vrstva, obsahující žádaný produkt, se oddělí· ·' ·
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezů v žádném směru neomezuje.
P říkl ad 1
2’-Acetyl-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin
K zakalenému ' roztoku 467 mg N-chlorsukcinimidu ve 20 ml toluenu a 6 ml benzenu, ochlazenému na —5 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 0,337 ml dimethylsulfidu. Po dvacetiminutovém míchání při teplotě 0°C se směs . ochladí na — 25 °C a přidá se k ní 1,46 gramů 2’-acetyloleandomycinu . a 15 ml toluenu. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě —20 °C, pak se k ní přidá . 0,46 ml triethylaminu, reakčni- směs se dalších 5 minut míchá při teplotě —20 °C, načež se nechá ohřát na 0 °C a za - míchání se vylije do 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného se pH vodné směsi upraví na ' hodnotu 9,5, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Bílý ' pánovitý zbytek o hmotnosti 1,5 g poskytne po trituraci s dlethyletherem 864 mg surového produktu, z něhož se po dvojnásobném překrystalování ze směsi methylenchloridu a diethyletheru získá 212 mg čistého produktu o teplotě tání 183 až 185,5 °C.
Analýza: pro C37H61O13N vypočteno: C - 61,1 -%, H 8,5 %, N 1,9 nalezeno: C 60,9 %, H 8,4 %, N 1,9 %.
NMR (deuterochloroform, hodnoty d): 5,60 (1H)multiplet, 3,50 (3Hj singlet, 2,73 (2H) multiplet, 2,23 (6H) singlet a 2,03 (3H) singlet. ‘
Shora popsaným postupem se za použití 2’-propionyloleandomycinu jako výchozí - látky získá 2’-propionyl-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin.
Příklad 2
4”-Deoxy-4”-oxooleandomycin
Roztok 1,0 g 2’-acetyl-4”-deoxy-4”-oxooleandomycinu ve 20 ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se zahustí ve vakuu, čímž se získá 937 mg žádaného produktu ve formě bílé pěny.
NMR (deuterochloroform, hodnoty < j: 5,60 (1H) multiplet, 3,50 (3H) singlet, 2,85 (2H) multiplet a 2,26 (6Hj singlet.
P ř í k 1 a d 3 .
ll,2’-Diacetyl-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin
A. Acetylací
K 4,0 ml acetanhydridu se za chlazení. v ledové lázni na 0°C pod dusíkem přidá 727 mg 2’-acetyl-4”-deoxy-4”-oxooleandomycinu. Po 5 minutách se - přidá 0,158 ml pyridinu a kalná suspenze se přes noc míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se vylije do vody převrstvené ethylacetátem a - pH se nejprve přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného upraví na. hodnotu - 7,2 - a . pak přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného- na hodnotu 9,5. Organická vrstva se oddělí, postupně se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu - - sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 588 mg žádaného produktu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5): 3,48 (3Hj singlet, 2,63 (2H) multiplet, 2,26 (6H) singlet a 2,06 (6H) singlet.
Shora popsaným postupem se za použití vždy příslušného 2’-alkanoyl-4”-deoxy-4”-oxoo.leandomycinu - a acylačního činidla připraví následující sloučeniny:
l--acetyl-2’-propionyl-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin, l--propionyl-2’-acetyl-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin a ll,2’-diprrpirnyl-4”-deoxy-4”-oxooleandomycin.
B. Oxidací
Do suché baňky opatřené magnetickým míchadlem a uváděčkou dusíku se předloží
4,5 g Ь--с11^5икс1П1-п^и- 50 ml benzenu a 150 ml toluenu, směs se ochladí na - —5 °C a přidá se k ní 3,36 ml dimethylsulfidu· Po dvacetiminutovém míchání při 0 - °C se obsah baňky ochladí na —25 °C a přidá se k němu 5,0 g ll,2‘-diacetyloleandomycinu ve 100 ml toluenu. V míchání a chlazení se pokračuje ještě 2 hodiny, pak se přidá 4,73 ml triethylaminu, reakční směs se 15 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se vylije do 500 ml vody. Přidáním 1N vodného roztoku hydroxidu sodného -se pH upraví na hodnotu 9,5, - organická vrstva se oděli, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 4,9 g· žádaného produktu, identického s produktem připraveným v příkladu 3A, ve formě pěny.
NMR (deuterochloroform, hodnoty - <): 3,48 (3H) singlet, 2,61 - (2H) multiplet, 2,23 (6H) singlet a 2,03 (6H) singlet.
Příklad 4 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycin
Roztok 4,0 g ll,2‘-diacetyl-4“-deoxy-4“i -oxooleandomycinu v -75 - ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbylý pěnovltý. produkt se rozpustí v diethyletheru a k roztoku se - přidá hexan, čímž se získá 2,6 g bílého pevného produktu o teplotě tání 112 až 117 °C. .
NMR (deuterochloroform, hodnoty <5j: 3,43 (3H) singlet, 2,60 (2H) multiplet, 2,23 (6H) singlet a 2,01 (3H) singlet.
Analogickým postupem se za použití 11,2‘-dipropionyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycinu nebo U-propionyl^-acetyl+^deoxy+^oxooleandomycinu získá ll-propionyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomyclnu.
Příklad 5 ll2‘-Diacetyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycin
Směs složená- z 1,0 g ll,2‘-diacetyloleandomycinu, 7,09 ml dimethylsulfoxidu a 9,44 ml acetanhydridu se 4 dny míchá při teplotě místnosti a výsledný žlutý roztok se vnese do vody převrstvené benzenem. Přidáním 1N vodného roztoku hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 9,5, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu k suchu. Získaný mazlavý žlutý pěnovitý produkt o hmotnosti - 1,14 kg se chromatografuje na 20 g silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu (9:1) jako elučního činidla. Odpařením rozpouštědla z příslušných frakcí se získá 800 mg žádaného produktu a 110 mg vedlejšího produktu.
Použije-li se při shora popsané oxidaci jako výchozí materiál H-acetyl-2‘-propionyloleandomycin, ll2‘-dipropionyloleandomycin nebo ll-propirnyl-2‘-acetyloleandomycin, získá se analogickým způsobem 11-acetyl-2‘-propionyl-4“-deoxy-4“-oxooleandoiňycin, ll2‘-dipropionyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycin, resp. ll-proprc)nyl-2‘-acetyl-4“-deoxy-4“l -oxooleandomycln.
Příklad -6
2‘-Acetyl-8,8aldeoxy-8,8a-dihydro-4“ldeoxy-4“-oxooleandomycin
Do suché baňky opatřené magnetickým míchadlem a uvaděčkou dusíku se předloží
11,6 g N-chlorsukcinimidu, 750 ml toluenu a 250 ml benzenu, směs se ochladí na —5 stupňů C a po přidání 6,0 ml dimethylsulfidu se 20 minut míchá. Teplota směsi se dále sníží na —20 °C a přidá se 25 g 2‘-acetyl-8,8a-deoxy-8,8a-dihydrooleandomycinu v 500 ml toluenu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě —20 °C se přidá 11,4 ml triethylaminu, výsledná směs se nechá ohřát na 0 °C, načež se vylije do 1500 ml - vody. Přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 9,5, organická vrstva se oddělí, postupně se promyje nejprve 3X vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Pěnovitý zbytek poskytne - po překrystalování z diethyletheru 13 g čistého produktu, tajícího při - 197 až 199 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <}: 5,11 (1H) multiplet, 3,51 (3H) singlet, 2,25 (6H) singlet a 2,03 (3H) singlet.
Příklad 7
8,8a-Deoxy-8,8a-dihydro-4“-deoxy-4“-oxooleandomycin
Suspenze 2,0 g 2‘-acetyl-8,8a-deoxy-8,8a-dihydro-4“-deoxy-4“-oxooleandomycinu ve 100 ml methanolu se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Zahuštěním reakční směsi za sníženého tlaku se získá 1,8 g žádaného produktu ve formě bílé pěny.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5): - 5,30 (1H) multiplet, 3,51 (3H) singlet a 2,26 (6H) singlet.
Příklade l12‘-Diacetyl-8,8a-deoxy-8,8a-dihydro-4“l -deoxy-4“-oxooleandomycin
K suspenzi 13,0 g 2‘-acetyl-8,8a-deoxy-8,8a-dihydrO-4“-deoxy-4“-oxooleandomycinu v 65,0 ml acetanhydridu se za chlazení v ledu přidá 2,8 ml pyridinu. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se vnese do 500 ml vody a 300 ml ethylacetátu a pH směsi se upraví nejprve pevným hydrogen uhličitanem sodným na hodnotu 7,0 a pak 4N vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 9,5. Organická vrstva se oddělí, promyje se nejprve 2X vodou a pak jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, ., . čímž se získá surový: produkt ve formě pěny,. , ... ...
Protože - z chroma.togpaf ie vzorku surového produktu : vyplývá, že reakce neproběhla úplně, smísí se surový pěnovitý - produkt s 28 ml pyridinu a 79. ml - - acetanhydridu, reakční směs se 72 hodiny míchá při teplotě místnosti, - načež se zpracuje shora popsaným způsobem, - čímž se získá 12,4 g žádaného produktu. , .
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5): 3,51 (3HJ-singlet^ -2,26 (6H) singlet a 2,10 . (6H) singlet.
P ř í k i a d 9
I- -Propionyl-2‘-acetyl-8,8a.-deoxy-8,8a-dihydro-4”-deoxy-4”-oxooleandomycinu
Postup popsaný v příkladu 8 se opakuje s tím, že se použije 6,5 g 2‘-acetyl-8,8a-deoxy-8,8a-dihydro-4“-deoxy-4“-oxooleandomycinu, 40 ml anhydridu kyseliny propionové a 14 ml pyridinu. Po - reakční době trvající 72 hodiny se směs zpracuje postupem popsaným v příkladu 8, čímž se získá žádaný produkt.
II- Acetyl-8,8a-deoxy-8,8a-dihydro-4“-deo.xy-4“-oxooleandomycin
Roztok 11,5 g ll,2‘-diacetyl-8,8a-deoxy-8,8a-dihydro-4“-deoxy-4“-oxooleandomycinu ve 100 ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Zahuštěním reakční směsi za sníženého tlaku k suchu se -získá 10,6 g surového pěnovitého produktu. Surový materiál se rozpustí v chloroformu a vnese se na sloupec silikagelu. Po promytí sloupce 3 litry chloroformu se žádaný produkt vymývá směsí chloroformu a methanolu - (19 ku 1), přičemž se za použití automatického sběrače - frakcí odebírají frakce po 800 kapkách. -Frakce č. 50 až 5б, 57 až 62, 63 až 69 a 70 až 80 se spojí a zahustí se ve vakuu k suchu, čímž se získá . 2,9 g čistého produktu. NMR (deuterochloroform, hodnoty - á): 3,55 (3HJ singlet, 2,31 (6H) singlet a 2,05 (3Hj singlet.
Přřklaa -í
H-Poppoonyl-S.Sa-deo.xy^^a-dihydro^”-deoxy^^oxooleandomycin
Žádaná sloučenina se získá postupem podle příkladu 10 za - použití H-poGRomy!^-acctnl-8,8a-deoxy-8,8a-dihydro-4“ldeoxnl -4“-oxooleandomycinu z příkladu 9 jako výchozí látky.
Příklad 12
2‘-Acetyl-8,8a-deoxy-8,8a-dihydrooleandomycm
K roztoku 5,0 g 8,8a-deoxy-8,8a-dihydr0l oleandomycinu v 15 ml benzenu se přidá 0,73 ml acetanhydridu a reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se vnese do 100 ml vody a pH se upraví nejprve pevným - hydrogenuliličitanem sodným na hodnotu 7,5 a pak 1N - vodným hydroxidem sodným na hodnotu 9,5. Po desetiminutovém míchání se organická vrstva oddělí, postupně se promyje nejprve dvakrát vodou a pak jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se - síranem sodným a- rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,9 g žádaného produktu o teplotě tání 202 až 204 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <5J: 5,05 (1H) multiplet, 3,40 (3Hj singlet, 2,25 (6H) singlet a 2,05 (3HJ singlet. .
Analogickým postupem se náhradou acetanhydridu ekvivalentním množstvím anhydridu kyseliny propionové získá 2‘-propiooyl-8,8a-deoxy-8,8a-dihydroolcandomncin.
Příklad 13
2‘-PhΌpionnl-8,8a-dcoxn-8,8a-dihydгo-4“l ldeoxy-4“-oxooleaodomncio (K 375 ml toluenu a 125 ml benzenu se přidá 5,8 g N-chlorsukcrnimidu, směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí na —5 °C, přidá se k ní 3,0- ml dimethylsulfidu a v míchání se pokračuje ještě 20 minut. Teplota směsi se sníží na —20 stupňů C a přidá se 12,8 g 2‘-propionyI-8,8aldeoxy-8,8a-dihydrooleandomncmu ve 250 ml toluenu. Po - 2 hodinách se přidá 5,7 ml diethylaminu a chladicí lázeň se odstraní. Jakmile teplota reakční směsi vystoupí na 0 °C, vylije se- směs do 750 ml - vody, pH se 1N roztokem hydroxidu sodného upraví na hodnotu - 9,5 a organická vrstva - se oddělí. Po trojnásobném promytí vodou a po promytí nasyceným roztokem chloridu - sodného se organická vrstva vysuší a - zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá žádaný produkt.
Př í k1a d 14 ll,2‘-Diacetyl-8,8a-deoxn-8,8a-methylen-4“-deoxn-4“lOxooleandomycin
K zakalenému roztoku 434 mg N-chlorsukcinimidu v 15 ml toluenu a 5 ml benzenu, ochlazenému na —5 °C, se přidá 0,327 ml dimethylsulfidu. Po dvacetiminutovém míchání při 0 °C se reakční směs ochladí na —25 °C a přidá se k ní 500 mg ll.ž^diacetyl· -8,8a-deoxy-8,8a-methytenoleandomycinu a 10 ml toluenu. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při) teplotě -—20 °C, načež se k ní přidá 0,46 ml triethylammu a 1 ml toluenu. Chladicí lázeň - se odstraní, reakční směs se nechá ohřát na 0 °C, načež se vylije do 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Hodnota pH se opatrně nastaví na 9,5, organická vrstva se oddělí a po vysušení se zahustí k suchu. Tímto způsobem se získá 520 mg navlhlého žádaného produktu ve formě bílé pěny.
NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 3,50 (3H) singlet, 2,30 (6H) singlet, 2,06 (6H) singlet a 0,58 (4H) multiplet.
Příklad 15 · ll-Aeetyl-8,8a-deoxy-8,8a-methylen-4“-deoxy-4“-oxooleandomycin
Roztok 400 mg ll,2‘-diacetyl-8,8a-deoxy-8,8a-methyIen-4”-deoxy-4”-oxooleandomycinu v 10 ml methanolu se nechá přes noc míchat při teplotě místnosti, načež se zahustí ve vakuu. Získá se 270 mg žádaného produktu.
NMR (deuterochloroform, . hodnoty 5): 3,46 (3H) singlet, 2,26 (6H) .singlet, 2,03 (3H) singlet a 0,56 (4H) multiplet.
Příklad 16 ll,2‘-Diacetyll8,8a-deoxy-8,8a-meehyIen-4“l -deoxy-4“-oxooleandomycin
Do suché baňky opatřené uváděčkou dusíku se předloží 18 ml methylenchloridu a
I, 97 ml dimethylsulfoxidu, výsledný roztok se ochladí na —60 °C, přidá se k němu 3,9 ml anhydridu trifluoroctové kyseliny, výsledná směs se za chladu 10 minut míchá, načež se ochladí na —70 °C a přikape se k ní 5,34 g ll2‘-diacetyl-8,8a-deoxy-8,8a-methylenoleandomycinu ve 27 ml methylenchloridu takovou rychlostí, aby teplota nevystoupila nad —50 °C. Reakční směs se znovu ochladí na —70 °C, přidá se k ní 9,69 ml triethylaminu a v chlazení se pokračuje ještě 10 minut. Výsledná směs se nechá ohřát na —10 °C a vylije se do 75 ml vody. 1N roztokem hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 9,5 a methylendichloridová vrstva se oddělí. Organická vrstva se postupně prornyjp nejprve dvakrát vždy 30 ml vody a jednou 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 6,2 g produktu, který je, kromě stopových množství nečistot, identický s produktem připraveným v příkladu 14.
Příklad 17
II, 2‘-Diacetyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycln-oxim
K roztoku 18,1 g hydroxylaminhydrochloridu ve 300 ml vody a 200 ml methanolu se přidá 50 g l^^diacetyM^deoxyM^oxooleandomycinu a reakční směs se 1 hodinu míchá . při teplotě místnosti. Výsledný roztok se vnese do vody a . hodnota pH se po stupně upraví . nejprve pevným hydrogenuhličitanem sodným na 7,5 a pak 1N roztokem hydroxidu sodného na . 9,5. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Vysušené extrakty se zahustí na objem' cca 17 ml, k zahřátému ethylacetátovému roztoku se až do' zákalu přidává hexan a vzniklý kalný roztok se ochladí. Po odfiltrování . a vysušení vysráženého produktu se získá 2,8 g-žžádané látky, tající při 223,5 až 225 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 3,30 (3H) singlet, 2,65 (2H) multiplet, 2,35 (6H) singlet a 2,10 (3H) singlet, .
Analogickým postupem jako výše se za použití O-acetythydroxytaminhydrochloridu a příslušného ketonu jako výchozích látek získají 2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycin-O-acetylokim a 2’-propion.yi-4”-deO'xy-4”l -oxooleandomycin-O-acetyloxim.
příklad 18 ll-Acettl-4“ldeoxy-4“-oxooIeandomycin-oxim
Roztok 500 mg l^-diacetyl^-deoxy^“-oxooleandomycinoximu ve 100 ml methanolu se 72 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se zahustí za sníženého tlaku k suchu. Pěnovitý zbytek poskytne po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu 372 mg žádaného produktu o teplotě tání 184 až 186 stupňů C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <): 3,30 (3H) singlet, 2,66 (2H) multiplet, 2,36 (6H) singlet a 2,10 (3H) singlet.
P ř í k 1 a d 1 9 l^^Diacetyl-^-deoxy-^-oxooleandomycín-O-ace-tyloxim
Ke kalnému roztoku 20 g l^-diacetyl^“-deoxy-4”-oxooleandomycinoximu ve 250 ml benzenu se za míchání přidá nejprve 8,21 ml pyridinu a pak 9,62 ml acetanhydridu. Reakční směs se přes noc míchá . při. teplotě místnosti, pak se vylije do vody, organická vrstva se oddělí, postupně se promyje vodou anasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí se k suchu. Po překrystalování pěnovitého zbytku ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 13,4 g čistého produktu, tajícího při 198 až 202 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty d): 3,38 (3H) singlet, 2,66 (2H) multiplet, 2,33 (6H) singlet, 2,26 (3H) singlet a 2,10 (6H) singlet.
Příklad 20 ll2‘-Diacetyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycin-O-methyloxim
K 50 ml vody a 50 ml methanolu se přidá
I, 25 g methoxyaminhydrochloridu a .2,5 g
II, 2‘-diacetyl-4“-deo.xy-4“-oxooleandomycinu a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se vnese do vody a pH se upraví nejprve pevným hydrogenuhličitanem. sodným na hodnotu 7,5 a pak na 1N vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 9,5. Produkt se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší . síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,4 g žádaného produktu ve formě bílé pěny.
NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 3,88 (3H) singlet, 3,26 (3H) singlet, 2,56 (2H) multiplet, 2,30 (6H) singlet a 2,06 (6H) singlet.
Příklad 21 ll,2‘-Diacetyl-8,8a-deoxy-8,8a-dihydro-4“-deoxy-4“-oxooleandomycin-oxim
Roztok 49,0 g ll,2‘-diacetyl-8,8a-deoxy-8,8a-dihydro-4“-deoxy-4“-oxooleandomycinu a 18,1 g hydroxylaminhydrochloridu ve 300 ml vody a 300 ml methanolu se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se vnese do 250 ml vody. pH se upraví nejprve pevným hydrogenuhličitanem sodným na hodnotu 7,5 a pak 1N roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 9,5, produkt se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem sodným a zahustí se k suchu. Po překrystalování zbytku ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá žádaný produkt.
P ř í k 1 a d 2 2 ll,2‘-Diacetyl-8,8a-deoxy-8,8a--iihydгo-4“-deo,xy-4”l0xooleandO'mncin-0-acetyloxim
K roztoku 9,9 g ll,2‘-diacetyl-8,8a-deoxyl8,8a-dihydro-4“ldeoxyl4“loxooleandomycín-oximu a 4,1 ml pyridinu ve 125 ml benzenu se přidá 4,81 ml acetanhydridu, reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do vody. Hodnota pH se upraví nejprve pevným hydrogenuhličitanem sodným na 7,5 a pak 1N hydroxidem sodným na 9,5. Benzenová vrstva se oddělí a po vysušení síranem sodným a odpaření poskytne žádaný produkt ve formě bílé pěny.
Příklad 23 l--Propiony--8,aa-deoxy-8,8a-dihydr0l4“-deoxy^^oxooleandomycin-oxim
Roztok 500 mg l--propionyl-2‘lacetyl-8,8al -deoxy-8,8a-dihydro-4“ldeoxyl4“loxooleanl domycinoximu ve 100 ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí k suchu a pěnovitý zbytek se vyčistí překrystalováním ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Analogickým způsobem se z 2‘-acetyl-8,8aldeoxyl8,8a-dih.ydrol4“ldeoxyl4“loxooleándol mycinoximu připraví 8,8a-deoxy-8,8a-dihydro^^deoxy-é^xooleandomycinoxim.
Příklad 24 ll,2‘-Diacetyl-8,8a-deoxy-8,8a-methylenl ^-deoxy^^oxooleand omy cin-O-methyloxim
Roztok 90 mg ll,2‘-diacetyl-8,8a-deoxyl8,8a-methylen-4“ldeoxyl4“loxooleandomycil nu a 45 mg methoxyaminhydrochloridu ve 2 ml vody a 2 ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do vody. Hodnota pH se upraví nejprve pevným hydrogenuhličitanem sodným na 7,5 a pak INí hydroxidem sodným na 9,5. Produkt se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se vysuší a zahustí, čímž se získá 89,2 mg žádaného produktu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ój: 5,56 (3H) singlet, 3,33 (1,5H) singlet, 3,26 (l,5Hj singlet, 2,28 (6H) singlet, 2,06 (6H) singlet a 0,56 (4HJ multiplet.
Příklad 2 5 l12‘-Diacetyl-8,8aldeoxyl8,8a--nethylen-4“ldeoxyl4“-oxooleandomycm-oxim
Postup popsaný v příkladu 24 se opakuje za použití 10,0 g ll,2‘ldiacetyl-8,8a-deoxyl8,8a-methylen-4“loxooleandomycinu, 3,4 g hydroxylaminhydrochloridu, 50 ml methanolu a 50 ml vody. Po zpracování se získá 9,2 g žádaného produktu, který je možno dále čistit překrystalováním z ethylacetátu. Produkt má teplotu tání 177 až 180 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty áj: 3,35 (1,5H) singlet, 3,25 (1,5H) singlet, 2,33 (6H) singlet, 2,06 (6H) singlet a 0,53 (4H) multiplet.
Příklad 26 ll,2‘ldiacetyl-8,8aldeoxy-8,8a-methylen-4“ldeolχyl4”l0xooleandomycin-0-acetylOiχim
K suspenzi 1,0 g ll2‘-diacetyl-8,8a-deoxyl8,8a-methylenl4“ldeoxyl4“loxooleandomyl cin-oximu v 10 ml benzenu se přidá 0,18 ml pyridinu a pak 0,24 ml acetanhydridu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá dalších 0,09 ml pyridinu a 0,12 ml anhydridu a v míchání se pokračuje přes noc. Reakční směs se vylije do vody a pH se upraví nejprve přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 7,5 a pak 1N hydroxidem sodným na hodnotu 9,5. Benzenová vrstva se oddělí a po vysušení síranem sodným a zahuštění ve vakuu k suchu poskytne 890 mg žádaného produktu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty á): 3,31 (1,5H) singlet,. 3,25 (1,5H) singlet, 2,25 (6H) singlet, 2,16 (3H) singlet, 2,01 (6H) singlet a 0,55 (4H) multiplet.
Claims (3)
- pRedmEt vynalezu , 1. Způsob výroby derivátů oleandomycinu obecného vzorce I, ve kterémR znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku,R‘ představuje skupinu —CH3, —CHz—O— nebo —CHz—CHz—,X znamená atom kyslíku, skupinu =N—OH nebo =N—O—C—CHs .IIO a. Ac představuje alkanoylovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku, .vyznačující se tím, žé se sloučenina obecného vzorce II,R, R‘ a Ac mají shora uvedený význam, nechá reagovat s 1 molem N-chlorsukcinimidu a 1 molem ' dimethylsulfidu, v inertním reakčním rozpouštědle při teplotě 0 až —25 stupňů· C a na reakční směs se pak působí 1 molem terciárního aminu, s výhodou triethylaminu, vzniklá sloučenina, v níž X znamená atom kyslíku, se popřípadě nechá reagovat s hydroxylaminhydrochloridem a na výsledný produkt, v němž X. znamená skupinu —N—OH, se popřípadě působí . anhydridem kyseliny octové.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako inertního reakčního rozpouštědla použije směsi toluenu a benzenu.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije nadbytku N-chlorsukcinimidu a dimethylsulfidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/765,486 US4125705A (en) | 1977-02-04 | 1977-02-04 | Semi-synthetic 4-amino-oleandomycin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200538B2 true CS200538B2 (en) | 1980-09-15 |
Family
ID=25073683
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS787693A CS200537B2 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-16 | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives |
| CS78291A CS200536B2 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-16 | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives |
| CS787694A CS200538B2 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-16 | Method of producing derivatives of oleandomycin |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS787693A CS200537B2 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-16 | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives |
| CS78291A CS200536B2 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-16 | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4125705A (cs) |
| JP (2) | JPS5398981A (cs) |
| AR (1) | AR215666A1 (cs) |
| AT (1) | AT358169B (cs) |
| AU (1) | AU502293B1 (cs) |
| BE (1) | BE863618A (cs) |
| BG (2) | BG32116A3 (cs) |
| CA (1) | CA1106366A (cs) |
| CH (1) | CH629821A5 (cs) |
| CS (3) | CS200537B2 (cs) |
| DD (1) | DD134523A5 (cs) |
| DE (1) | DE2804509C2 (cs) |
| DK (1) | DK149628C (cs) |
| ES (1) | ES465322A1 (cs) |
| FI (1) | FI65262C (cs) |
| FR (2) | FR2383964A1 (cs) |
| GB (1) | GB1583921A (cs) |
| GR (1) | GR68692B (cs) |
| HU (2) | HU179744B (cs) |
| IE (1) | IE46395B1 (cs) |
| IL (2) | IL53959A0 (cs) |
| IT (1) | IT1094211B (cs) |
| LU (1) | LU79007A1 (cs) |
| NL (1) | NL175997C (cs) |
| NO (2) | NO145955C (cs) |
| NZ (1) | NZ186384A (cs) |
| PH (2) | PH14836A (cs) |
| PL (3) | PL113163B1 (cs) |
| PT (1) | PT67569B (cs) |
| RO (3) | RO75387A (cs) |
| SE (2) | SE445222B (cs) |
| SU (3) | SU805949A3 (cs) |
| YU (3) | YU39504B (cs) |
| ZA (1) | ZA78646B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133950A (en) * | 1978-01-03 | 1979-01-09 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters |
| US4124755A (en) * | 1978-01-03 | 1978-11-07 | Pfizer Inc. | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives |
| US4413119A (en) * | 1982-03-01 | 1983-11-01 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic macrolides |
| US4363803A (en) * | 1982-03-01 | 1982-12-14 | Pfizer Inc. | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use |
| US4429116A (en) | 1982-12-27 | 1984-01-31 | Pfizer Inc. | Alkylated oleandomycin containing compounds |
| JPH0240447U (cs) * | 1988-09-14 | 1990-03-19 | ||
| US5141926A (en) * | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Erythromycin derivatives |
| JPH05155896A (ja) * | 1991-01-18 | 1993-06-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規マクロライド化合物及びその製造法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3022219A (en) * | 1958-03-07 | 1962-02-20 | Pfizer & Co C | Acyl esters of oleandomycin |
| US3179652A (en) * | 1961-09-05 | 1965-04-20 | Pfizer & Co C | Antibiotic recovery process and salts produced thereby |
| US3836519A (en) * | 1973-05-04 | 1974-09-17 | Abbott Lab | Sulfonyl derivatives of erythromycin |
| US3842069A (en) * | 1973-06-21 | 1974-10-15 | Abbott Lab | 4"-deoxy-4"-oxoerythromycin b derivatives |
| US4036853A (en) * | 1976-08-06 | 1977-07-19 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic oleandomycin derivatives-C8 modifications |
-
1977
- 1977-02-04 US US05/765,486 patent/US4125705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-19 YU YU3003/77A patent/YU39504B/xx unknown
- 1977-12-22 AR AR270472A patent/AR215666A1/es active
- 1977-12-22 ES ES465322A patent/ES465322A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-01-05 PH PH20615A patent/PH14836A/en unknown
- 1978-01-10 SE SE7800269A patent/SE445222B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-16 CS CS787693A patent/CS200537B2/cs unknown
- 1978-01-16 BG BG038401A patent/BG32116A3/xx unknown
- 1978-01-16 RO RO7892910A patent/RO75387A/ro unknown
- 1978-01-16 RO RO78100689A patent/RO79258A/ro unknown
- 1978-01-16 RO RO78100690A patent/RO79264A/ro unknown
- 1978-01-16 CS CS78291A patent/CS200536B2/cs unknown
- 1978-01-16 CS CS787694A patent/CS200538B2/cs unknown
- 1978-01-16 BG BG040058A patent/BG32117A4/xx unknown
- 1978-01-17 HU HU78PI609A patent/HU179744B/hu unknown
- 1978-01-17 PL PL1978216289A patent/PL113163B1/pl unknown
- 1978-01-17 PL PL1978204041A patent/PL111160B1/pl unknown
- 1978-01-17 HU HU813776A patent/HU181395B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-01-17 SU SU782573251A patent/SU805949A3/ru active
- 1978-01-17 PL PL1978216290A patent/PL110793B1/pl unknown
- 1978-01-23 PT PT67569A patent/PT67569B/pt unknown
- 1978-01-25 DD DD78203409A patent/DD134523A5/xx unknown
- 1978-01-31 CH CH106078A patent/CH629821A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 ZA ZA00780646A patent/ZA78646B/xx unknown
- 1978-02-02 IL IL53959A patent/IL53959A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 GR GR55331A patent/GR68692B/el unknown
- 1978-02-02 DE DE2804509A patent/DE2804509C2/de not_active Expired
- 1978-02-02 CA CA296,039A patent/CA1106366A/en not_active Expired
- 1978-02-02 AT AT72078A patent/AT358169B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 GB GB4162/78A patent/GB1583921A/en not_active Expired
- 1978-02-03 NL NLAANVRAGE7801259,A patent/NL175997C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 NZ NZ186384A patent/NZ186384A/xx unknown
- 1978-02-03 NO NO780390A patent/NO145955C/no unknown
- 1978-02-03 DK DK51778A patent/DK149628C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 FI FI780355A patent/FI65262C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 LU LU79007A patent/LU79007A1/xx unknown
- 1978-02-03 JP JP1134978A patent/JPS5398981A/ja active Granted
- 1978-02-03 BE BE184870A patent/BE863618A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 FR FR7803065A patent/FR2383964A1/fr active Granted
- 1978-02-03 AU AU32989/78A patent/AU502293B1/en not_active Expired
- 1978-02-03 IT IT20006/78A patent/IT1094211B/it active
- 1978-02-03 IE IE240/78A patent/IE46395B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-07 FR FR7820335A patent/FR2396022A1/fr active Granted
- 1978-07-10 SU SU782633653A patent/SU1020004A3/ru active
-
1979
- 1979-03-15 SU SU792739695A patent/SU888824A3/ru active
-
1980
- 1980-12-01 IL IL61606A patent/IL61606A0/xx unknown
-
1981
- 1981-01-30 PH PH25157A patent/PH16491A/en unknown
- 1981-02-04 JP JP56015569A patent/JPS5827799B2/ja not_active Expired
- 1981-06-05 NO NO811914A patent/NO150439C/no unknown
-
1982
- 1982-07-12 YU YU1518/82A patent/YU39518B/xx unknown
- 1982-07-12 YU YU1517/82A patent/YU39517B/xx unknown
-
1983
- 1983-02-16 SE SE8300869A patent/SE457085B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6069238A (en) | Spirocyclic C-glycosides | |
| AU2001253427B2 (en) | A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group | |
| IE861821L (en) | Androsta-1,4-diene-3,17-diones | |
| EP0312867B1 (en) | Billiary acid derivatives, processes for the preparation thereof and phamaceutical compositions containing them | |
| AU2001253427A1 (en) | A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group | |
| KR860001469B1 (ko) | 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스 테로이드류 및 17-(포름아미도-술포닐메틸렌)-스테로이드류의 제조방법 | |
| EP0260975B1 (en) | 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| CS200538B2 (en) | Method of producing derivatives of oleandomycin | |
| AU775831B2 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| US4501701A (en) | 20-Isocyano-Δ17(20) -steroids | |
| EP0112758B1 (en) | 16-ketoandrostene-17-dithioketals | |
| Kohout et al. | Brassino steroids with androstane and pregnane skeleton | |
| EP0192288B1 (fr) | Nouveaux dérivés stéroides portant en 17 un radical nitrométhylène, Leur application à la préparation de produits biologiquement actifs | |
| FR2479235A1 (fr) | 17-(thio substitue)androst-4-ene(16,17-b)-(1,4)benzodioxin-3-ones a action anti-inflammatoire | |
| US4376733A (en) | Preparation of oxacycloalkenones | |
| EP0084199A1 (en) | Method of preparing delta 5,7-steroids | |
| EP0520879A2 (fr) | Nouveaux stéroides 16-méthyl substitués dérivés de la pregna 1,4-diène 3,20-dione, leur préparation, leur application à la préparation de steroides 16-méthylène et nouveaux intermédiaires | |
| JPS63101397A (ja) | １，２β−メチレン−４−置換アンドロステン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法 | |
| US4145357A (en) | Steroid derivatives and process for preparing the same | |
| JP3715673B2 (ja) | ビタミンｄ合成中間体の製造方法 | |
| EP1688409B1 (en) | Vitamin d-derived monohalogenovinyl compounds | |
| JP4690039B2 (ja) | １４位で官能化されたタキサン誘導体及びその製造方法 | |
| US4419287A (en) | Stereocontrolled synthesis of steroidal side chains | |
| WO1993021204A1 (en) | Method for preparing cholesta-5,7-diene-3-beta,25-diol and analogs thereof | |
| CS271479B2 (en) | Method of alpha-hydroxy-bicyclo/3,3,0/octane's derivatives production |