Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4"-aminooleandoniycyny lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami.Nowe pochodne 4"-aminooleandomycyny, wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku, maja cenne wlasciwosci przeciwbakteryjne.Oleandomycyna i jej wytwarzanie z brzeczki fermentacyjnej oraz jej stosowanie jako srodka przeciw bakteriom opisano pierwszy raz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 757 123. Oleandomycyna pochodzenia naturalnego ma budowe odpowiadajaca wzorowi 4, na którym podano schemat numeracji poszczególnych pozycji oraz schemat oznaczania stereochemicznej budowy, przyjety dla oleandomycyny i podobnych zwiaz¬ ków.Poznano równiez niektóre syntetyczne odmiany oleandomycyny, zwlaszcza te, w których 1—3 wol¬ nych grup hydroksylowych w pozycjach 2', 4" i 11 zestryfikowano, wytwarzajac estry acetylowe, a z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 022 219 znane sa podobne Odmiany, w których wspomniane wyzej acetylowe grupy estrowe zasta¬ piono innymi, zwlaszcza nie rozgalezionymi nizszy¬ mi rodnikami alkanoilowymi o 3—6 atomach weg¬ la.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we, epimeryczne pochodne 4-aminooleandomycyny o ogólnym wzorze 1, w którym R i Rj oznaczaja 10 15 20 25 20 atomy wodoru albo rodniki alikanoilowe o 2 ato¬ mach wegla, Ra oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodom, R' oznacza rodnik metylowy, — CH2— —CH2— lub —CH20. Wynalazek obejmuje tez spo¬ sób wytwarzania addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, dopuszczalnych farmakologicznie.Szczególnie cenne wlasciwosci chemolecznicze maja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik acetylowy.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie przez katalityczne uwodornienie zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 2, w którym R, Ki i R' maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe = N-OH, grupe = N-OCH3 lub grupe = N-OC(O) CH3. W otrzymanych zwiazkach o wzorze 1, w któ¬ rym R albo Rj oznaczaja rodniki alkanoilowe, rodniki te ewentualnie wymienia sie na atomy wo¬ doru, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich addycyjne sole z kwasami.Korzystnie jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza grupe =N-OH, albo grupe =N-0-C(0)CH5.Zwiazki o wzorze 1 róznia sie miedzy soba struktura w pozycji 8. W produkcie pochodzenia naturalnego pierscien epoksydowy w zwiazkach o wzorze 1 ma budowe odpowiadajaca wzorowi 5.Inne zwiazki maja rodnik metylowy w pozycji 8 i budowe stereochemiczna odpowiadajaca wzorowi 6. Te modyfikowane oleandomycyny okresla sie 113 163113 163 jako 8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-oleandomycyny.Zwiazki zawierajace w pozycji 8 pierscien cyklo- propylowy nazywa sie pochodnymi 8,8a-dezoksy- -8,8a-metylenooleandomycyny i budowa ich okres¬ la sie wzorem 7.Proces wytwarzania zwiazków o wzorze 1 spo¬ sobem wedlug wynalazku przedstawia przyklado¬ wo schemat 1, przy czym we wzorach wystepuja¬ cych w schemacie wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, zas jako produkty wyjsciowe stosuje sie pochodne ll,2'-dwualkanoiLooleandomy- cyny albo 2'-alkanoilooleaindomycyny., W procesie tym pierwsza reakcja jest selektyw¬ ne utlenienie grupy hydroksylowej w pozycji 4".Reakcje te prowadzi sie poddajac zwiazek o wzo¬ rze 3 reakcji z chloroimideim kwasu bursztyno¬ wego i siarczkiem dwumetylu, a nastepnie na otrzymany produkt dziala sie trzeciorzedowa ami¬ na, taka jak trójetyloamina. W praktyce, chloro- imid kwasu bursztynowego i siarczek dwumetylu miesza sie w obojetnym rozpuszczalniku w tempe¬ raturze okolo 0°C i po uplywie 10—20 minut, w temperaturze okolo 0° do — 25°C, dodaje sie zwia¬ zek wyjsciowy o wzorze 3 i utrzymuje mieszanine w tej temperaturze w ciagu 2—4 godzin. Nastepnie dodaje sie trzeciorzedowa amine i usuwa kapiel chlodzaca.Na 1 mol produktu wyjsciowego nalezy stosowac 1 mol chloroamidu kwasu bursztynowego i 1 mol siarczku dwumetylu, ale próby wykazaly, ze reak¬ cja przebiega szybciej jezeli stosuje sie imid i siar¬ czek w nadmiarze wynoszacym do 20 :1. Ilosc do¬ dawanej trzeciorzedowej aminy powinna odpowia¬ dac w stosunku molowym ilosci dodanego chloro- imidu kwasu bursztynowego.Stosowany rozpuszczalnik powinien rozpuszczac skladniki reakcji nie reagujac z nimi ani z pro¬ duktami reakcji. Poniewaz reakcje prowadzi sie w temperaturze —25°—0°C, przeto rozpuszczalnik nie powinien krzepnac w tej temperaturze. Roz¬ puszczalnikami odpowiadajacymi tym warunkom sa rozpuszczalniki takie, jak toluen, octan etylu, chloroform, chlorek metylenu lub czterowodorofu- ran. Wraz z tymi (korzystnymi rozpuszczalnikami mozna stosowac w malych ilosciach takie rozpusz¬ czalniki, które spelniaja pierwszy z podanych wy¬ zej warunków, ale krzepna w temperaturze, w któ¬ rej prowadzi sie reakcje. Szczególnie korzystnie Jest stosowac toluen zawierajacy benzen.Reakcja ta ma przebieg nieoczekiwany, ponie¬ waz utlenianie zachodzi tylko w pozycji 4" i po¬ zycja 11 pozostaje praktycznie bez zmiany, nawet jesli R oznacza atom wodoru.Rodnik alkamoilowy w pozycji 2' mozna usuwac droga solwolizy, mieszajac pochodna 2'-alkanoi- lo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny z nadmiarem metanolu w ciagu nocy w temperaturze pokojowej.Po usunieciu metanolu i oczyszczeniu pozostalosci otrzymuje sie "zwiazki o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru i X oznacza atom tlenu.W zwiazkach o wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu, a R i E1 oznaczaja atomy wodoru, jp-upy hydroksylowe w pozycjach U i 2' mozna acylowac traktujac 1 mol zwiazku 2 molami piry- 20 30 dyny i nadmiarem bezwodnika kwasu alkanokar¬ boksylowego w kapieli lodowej. W praktyce, zwia¬ zek hydroksylowy dodaje sie do ochlodzonego bez¬ wodnika kwasu alkanokarboksylowego i nastepnie 5 dodaje pirydyne, po czym usuwa sie kapiel chlo¬ dzaca i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Mieszanine reakcyjna poddaje sie hydrolizie za pomoca wody i ekstrahuje produkt octanem etylu. Mozna tez usuwac nadmiar bezwodnika 10 kwasu alkanokarboksylowego pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszczac znanymi sposo¬ bami.Jak wyzej wspomniano, korzystnymi produktami wyjsciowymi do wytwarzania zwiazków o wzorze 15 1 sa zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu, a R i Rr maja wyzej podane znaczenie. Ko¬ rzystnymi zwiazkami z tej grupy sa: ll,2'-dwuace- tylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna, 11-acety lo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna, 4"-dezoksy- -4"-ketooleandomycyna, 2_'-acetylo-4"-dezoksy-4"- -ketooleandomycyna, ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezok- sy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomy- cyna, 1 l-alcetylo-8,8aHdezoksy-8,8a-dwuwodloro-4/,,- -dezcksy-4"-katooleandoxnycyna, 8,8a-dezoksy-8,8a- 25 -dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna, 2'- -acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy- 4"-ketooleandomycyna, ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezo- ksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycy- na, 1 l-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezok- sy-4"-ketooleandomycyna, 8,8a-dezoksy-8,8a-mety- leno-4"-dezi0ksy-4''-ketoaleandamycyna i 2'acetylo- -8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ketoole- andomycyna. jW celu wytwarzania pochodnych 4"-dezoksy-4"- -aminooleandomycyny przeprowadza sie przemiane zwiazków 4"-dezoksy-4"-ketonowych w oksymy lub pochodne oksymów, to jest w zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym X oznacza grupe =N—OH, =N— —OCH3 albo =N—OC(0—CH3, a nastepnie prze¬ prowadza je w zwiazki o wzorze 1.W celu wytworzenia oksymu zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu, poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w roztworze wodnometanolowym, w temperaturze pokojowej. W praktyce korzystnie jest stosowac nadmiar hydroksyloaminy do 3:1, gdyz wówczas posredni produkt wytwairza sie z dobra wydajnos¬ cia. Prowadzac proces w temperaturze pokojowej i przy nadmiarze hydroksyloaminy mozna otrzy¬ mac zadana pochodna oksymu w ciagu 1—2 go¬ dzin. Produkt wyosobnia sie przez dodawanie mie¬ szaniny reakcyjnej do wody, ailkailiizowande do war¬ tosci pH 9,5 i ekstrakcje rozpuszczalnikiem nie 55 mieszajacym sie z woda, np. octanem etylu.Jezeli zamiast chlorowodorku hydroksyloaminy stosuje sie chlorowodorek O-metylohydroksyloami- ny, wówczas otrzymuje sie pochodna O-metylook- symu. W tym przypadku korzystnie jest prowadzic 60 reakcje w ciagu 6—12 godzin. Produkt wyosobnia sie jak w poprzednim przypadku.Zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza grupe =N—OC(O)—CH3 wytwarza sie przez acetylowa? nie odpowiednieigo oksymu. Zasadniczo 1 mol oksy- 65 mu poddaje sie reakcji z 1 molem bezwodnika oc- 35 40 45% 5 towego w obecnosci 1 mola pirydyny, ale korzyst¬ nie jest stosowac dwu- lub trzykrotny nadmiar bezwodnika i pirydyny. Najkorzystniej prowadzi sie reakcje'w nieprotonowym rozpuszczalniku we¬ glowodorowym, takim jak benzen lub toluen, w temperaturze pokojowej,,w ciagu okolo 8 godzin.Po zakonczeniu reakcji dodaje sie wody i oddziela produkt zawarty w warstwie weglowodorowej. Po¬ chodne O-acetylowe mozna tez wytwarzac traktu¬ jac odpowiedni keton chlorowodorkiem O-acetylo- hydroksyloamdny w warunkach, stosowanych przy wytwarzaniu pochodnych oksymu* Jako oksymy lub ich pochodne stanowiace pro¬ dukty posrednie przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1, korzystnie stosuje sie oksym 11,2'- -dwuaicetylo-4"-diezdksy-4"^ketoaleandomycyny, ok¬ sym 11 -acetylo-4"-tdezioksy-4//Hketooleandomycyny, O-acetylooksym 1l,2'-dwuatcetylo-4"-dezoksy-4"-ke- tooleandomycyny, O-acetylooksym ll-acetylo-4"- -dezoiksy^-ketooleandomycyny, oksym ll,2'-dwu- acetylo-8,8aMdezoksy-8,8a-dwaiwodoro^"-dezctey- -4"-ketooileandomycyny, oksym ll-acetylo-8,8a-de- zoksy-8,8a-dwuwo(loro-4"^de(Z!oksy-4'f-ketooleando- mycyny, O-acetylooksym 11^2'^dwiuacetylo-8,8ai-de- zoiksy-8,8a-dwuwcdoro-4"Hdezoksy-4"-ketooleando- mycyny, O-acetylooksym ll-acetylo-8,8a-dezoksy- ^,8a-dwuwodoro-4"-dezoiksy-4"-ketoolea'iidomycy- ny, oksym ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-me- tyleno-4''-dezoksy-4"-ketooleandomycyny, oksym 11- ^acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"- -ketooleandomycyny, O-acetylooksyni l:l^'-dwuace- tylo-8,8a-d€zoksy-fi,8a-metyl€no-4"-deziofcsy-4"-keto- oleaindomycyny i O-acetylodksym ll-acetylo-8,8a- ^ei20iksy-8,8a-nietyleno-4'/-dezoiksy-4'/nketooleando- mycyny.Redukcje zwiazków o wzorze 2, w którym X oznacza grupe =N—OH, grupe =N—OCH3 lub =N—OC(0)CH3, prowadzi sie przez katalityczne uwodornienie oksymu lub jego pochodnej w roz¬ tworze w nizszym alkanolu, np. w izopropanolu, w obecnosci niklu Raneya, 10% palladu na weglu drzewnym lub w obecnosci tlenku platyny, wy¬ trzasajac w atmosferze wodoru o poczatkowym cisnieniu 3,5 atm, w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 8 godzin. Po odsaczeniu katalizatora z przesaczu usuwa sie rozpuszczalnik i wyosobnia produkt o wzorze 1. Jezeli jako rozpuszczalnik w procesie redukcji stosuje sie metanol, to nastepuje solwioliza gnupy alkancilowej w pozycji 2'. W celu unikniecia usuwania tej gTupy korzystnie jako roz¬ puszczalnik stosuje sie izopropanol.Przy oddzielaniu wytworzonych pochodnych 4"- -dezoksy-4"-aminpoleandomycyny od ewentualnych niezasadowych iproduiktów ubocznych lub produktu wyjsciowego wykorzystuje sie zasadowy charakter produktu koncowego. Mianowicie, wodny roztwór produktu ekstrahuje sie przy stopniowo wzrasta¬ jacych wartosciach pH tak, ze obojetne i niezasa- dowe produkty ekstrahuje sie przy nizszych war¬ tosciach pH, zas produkt koncowy przy wartosci pH okolo 9. Ekstrahuje sie takimi rozpuszczalnika¬ mi, jak octan etylu lub eter dwuetylowy i roztwo¬ ry plucze solanka lub woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. W razie po- 1163 6 trzeby produkt oczyszcza sie dodatkowo, chroma- tografujac na kolumnie z zelu krzemionkowego w znany sposób.Jak wyzej wspomniano, solwolize grupy allkanoi- 5 lowej w pozycji 2' mozna prowadzic mieszajac od* powiedni zwiazek o wzorze ^1, w metanolu, w tem¬ peraturze pokojowej, w ciagu okolo 8 godzin. * Zwiazkami o wzorze 1 szczególnie korzystnymi ze wzgledu na ich wlasciwosci przeciwbakteryjne 10 sa: 4"-dezoksy-4"-aminooleandomycyna, 11-acety- lo-4"-dezoksy-4"-aminooIeandomycyna, ll,2'-dwu- a€etylo-4''-dezoksy-4"-aminooleandomycynai, 11-ace- tylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4//-dezpksy-4"- -aminooleandomycyna, 1l,2'-dwuacetylo-8,8a-dezo- is ksy-8,8a-dwuwodOTO-4"-dezoksy^4"-aminooleando- mycyna, 1 l-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"* dezoksy-4"-aminooleandomycyna i ll,2'-dwuacety- lo-8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4/,'-dezoksy-4"-ammo- oleandomycyna. 20 Zwiazki te wytwarzaja sole i jako srodki chemo- lecznicze stosuje sie oczywiscie sole tych zwiaz¬ ków farmakologicznie dopuszczalne. Aczkolwiek brak rozpuszczalnosci w wodzie, wysoka toksycz¬ nosc lub niezdolnosc do krystalizacji moga spra- 29 wiac, ze niektóre sole tych zwiazków nie nadaja sie albo sa mniej korzystne przy stosowaniu w farmakologii, to jednak sole nierozpuszczalne w wodzie lub toksyczne mozna przeprowadzac w od¬ powiadajace im i farmakologicznie dopuszczalne wolne zasady. W tym celu zasade uwalnia sie z soli albo dana sól przeprowadza w inna farma¬ kologicznie dopuszczalna. Przykladami kwasów da¬ jacych faT-makologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne sa kwasy takie jak solny, bromowodorowy, jodówodorowy, azotowy, siarkowy, siarkawy, fosfo¬ rowy, octowy, imlekowy, cytrynowy, winowy, 'bur¬ sztynowy, 'maleinowy, gliikomowy i asparaiginowy.Stereochemiczna budowa produktów wyjscio¬ wych, stosowanych zgodnie z wynalazkiem do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, jest taka jak w produkcie pochodzenia naturalnego. Utlenianie) grupy hydroksylowej w pozycji 4 do grupy keto¬ nowej stwarza mozliwosc wytworzenia produktu, który w pozycji 4" rózni sie stereochemicznie od zwiazku naturalnego. Zgodnie z tym, przeprowa¬ dzajac zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza atom tlenu, w aminy jednym z opisanych wyzej sposobów, mozliwe jest wytwarzanie dwóch amin M epimerycznych. Próby wykazaly, ze w produkcie koncowym obie epimeryczne aminy wystepuja w róznych stosunkach, zaleznie od rodzaju syntezy.Jezeli produkt zawiera glównie jeden z epimerów, wówczas ejpómer ten mozna oczyszczac przez po- 55 wtórna krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczal¬ nika, az do otrzymania produktu o niezmiennej temperaturze topnienia. Drugi epimer, bedacy w produkcie w mniejszych ilosciach, przy oddziela¬ niu glównego epimeru przechodzi do lugu macie* eo rzystego i stanowi w nim glówny produkt, który mozna wyosobniac znanymi sposobami, np. przez odparowanie macierzystego lugu i krystalizacje az do uzyskania produktu o niezmiennej temperatu¬ rze topnienia, albo na drodze chromatograficznej. 65 W praktyce korzystnie jest stosowac otrzymana113 163 mieszanine bez rozdzielania epimerów, ale czesto wskazane jest oczyszczac te mieszanine za pomoca co najmniej jednej krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, na drodze chromatografii kolum¬ nowej, rozdzielanie w rozpuszczalnikach lub przez 5 rozcieranie z odpowiednim rozpuszczalnikiem. Ta¬ kie oczyszczanie, nawet jezeli nie rozdziela sie epimerów, jest pozadane w celu usuniecia zanie¬ czyszczen produktami wyjsciowymi i ubocznymi.Stereochemiczne oznaczanie epimerów nie zostalo 10 dotychczas zakonczone, ale oba epimery danego* zwiazku maja aktywnosc tego samego typu, np. jako srodki przeciwbakteryjne.Nowe pochodne 4"-dezoksy-4"-aminooleandomy- cyny, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, *5 wykazuja in vitro aktywnosc przeciwko róznym mikroorganizmom Gram-dodatnim, takim jak Sta- phylococcus aureus i Streptococcus pyogenes . i przeciwko niektórym mikroorganizmom Gram- -ujemnym, takim jak majace ksztalt kulisty lub ^ elipsoidalny (koki). Ich aktywnosc mozna latwo wykazac za pomoca prób in vitro w stosunku do róznych mikroorganizmów w srodowisku nalewki mózgowo-sercowej znana metoda dwukrotnego, ko¬ lejnego rozcienczania. Ich aktywnosc in vitro czy- 25 ni je uzytecznymi do stosowania miejscowego w postaci masci, kremów itp., do wyjalawiania, np. jprzedmiotów w pokoju chorego i do celów prze¬ myslowych, np. do* odkazania wody i mulów Oraz do konserwowania farb i drewna.Przy stosowaniu in vitro, np. do stosowania miejscowego, czesto korzystnie jest stosowac od¬ powiedni zwiazek razem z farmakologicznie do¬ puszczalnym nosnikiem, takim jak olej roslinny lub mineralny lub substancje zmiekczajaca. Po¬ dobnie tez zwiazki te mozna rozpuszczac lub dy¬ spergowac w cieklych nosnikach albo rozpuszczal¬ nikach, takich jak woda, alkohol, glikole lub ich mieszaniny lub imne farmakologicznie dopuszczal- ne substancje obojetne, to jest dzialajace na sub¬ stancje czynna. W takich przypadkach ogólnie stosuje sie srodki zawierajace okolo 0,01—10% wa¬ gowych czynnej substancji.Wiele zwiazków o wzorze 1 dziala skutecznie 45 przeciwko mikroorganizmom Graim-dodatnim i nie¬ którym Gram-ujemnym in vivo, np. przeciwko Pa- steurella multocida i Neisseria sicca, przy podawa¬ niu doustnym i/albo pozajelitowym u zwierzat, w tym tez u ludzi. Ich aktywnosc in vitro jest bar- 50 dziej ograniczona jezeli chodzi o organizmy podat¬ ne na te zwiazki i okresla sie ja znanymi sposoba¬ mi, w próbach na myszach o zasadniczo jednako¬ wej masie ciala, traktujac myszy badanym zwiaz¬ kiem podawanym doustnie albo podskórnie. W 55 praktyce, op. 10 myszy zaszczepia sie sródotrzew- nowo, odpowiednio rozcienczonymi kulturami mi- kroorgainizmów o stezeniu 1—10 razy wiekszym od LD!00, to jest najnizszego stezenia powodujacego 100% zgonów. Równoczesnie prowadzi sie prób 60 kontrolne, w których myszy zaszczepia sie kul¬ turami mikroorganizmów w nizszym rozcienczeniu jako próby na mozliwe róznice jadowitosci bada¬ nego organizmu. Badany zwiazek podaje sie po uplvwie 1/2 rodziny i ponownie po uplywie 4, 24 85 $ 30 35 i 48 godzin. Myszy pozostale przy zyciu utrzymuje sie jeszcze w ciagu 4 godzin po ostatniej dawce badanego zwiazku i liczy osobniki zywe.Zwiazki te stosowane in vivo mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, np. podskórnie albo do¬ miesniowo, w dawkach dziennych okolo 1—200 mg na 1 kg masy ciala, a korzystnie 5—100, zwla¬ szcza 5—50 mg/kg. Jako nosniki przy wstrzykiwa¬ niu mozna stosowac wode, izotoniczna solanke, izo- toniczna dekstroze, roztwór Ringersa albo substan¬ cje bez wody, takie jak oleje tluszczowe pochodze¬ nia roslinnego, np. olej z nasion bawelny, arachi¬ dowy, kukurydziany lub sezamowy, sulfotlenek dwumetylu albo inne, nie wplywajace ujemnie na skutecznosc leczniczego dzialania i nietoksyczne w stosowanych ilosciach, np. gliceryne, glikol pro¬ pylenowy lub sorbit. Mozna tez wytwarzac pre¬ paraty przeznaczone do przygotowywania doraznie roztworów przed uzyciem. Preparaty takie moga zawierac ciekle rozpuszczalniki, np. glikol propy¬ lenowy, weglan dwuetylu, gliceryne, sorbit itp., substancje buforowe, hialouronidaze, substancje miejscowo znieczulajace i sole nieorganiczne. Moz¬ na je tez laczyc z róznymi farmakologicznie do¬ puszczalnymi obojetnymi nosnikami stalymi roz¬ cienczalnikami, nosnikami wodnymi, nietoksycz¬ nymi rozpuszczalnikami organicznymi i formowac tabletki, kapsulki, pastylki, suche mieszanki, za¬ wiesiny, roztwory; eliksiry i roztwory lub zawiesi¬ ny do stosowania pozajelitowego. Ogólnie biorac zwiazki te stosuje sie w dawkach i w stezeniach 0,5—90% wagowych w stosunku do masy srodka.Przyklad I. ll,2'-dwuacetylo-4"-dezoksy-4'r -aminooleandomycyna. 1 g niklu Raneya wyplukanego izopropanolem miesza sie z 25 ml Izopropanolu zawierajacego 250 mg O-acetylooksymu ll,2'-d(wuacetylo-4"-dezoksy- -4"ketooleandomycyny i otrzymana zawiesine wy¬ trzasa sie w ciagu nocy w atmosferze wodoru o poczatkowym cisnieniu 3,55 • 105Pa. Nastepnie mieszanine przesacza sie i przesacz odparowuje pcd zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 201 mg zadanego produktu. Otrzymany produkt utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 1 godziny z 10 ml metanolu, otrzymujac 11-ace- tylo-4"-dezoksy-4"-aminooleandomycyne, o tempe¬ raturze topnienia 157,5—160°C.Przyklad II. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, ze zwiazków o wzorze 2, w którym R' oznacza pierscien epok¬ sydowy, X, R i Rj maja nizej podane znaczenie, stosujac nizej podane katalizatory, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w których R', R i R2 maja znaczenie takie jak w zwiazku wyjsciowym.[Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"- -aminooleandomycyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R i R, oznaczaja atomy wodoru albo rodniki alkanoilowe o 2 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R' oznacza rod¬ nik metylowy, —CH2—CH2— lub —CH2—O— albo farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych113 163 10 R CH3C(0)— H— H— R;i CH3C(0)— H^ CH3C(0)— X =NOH =NOH =N-OCH3 Kata¬ lizator Ni Pd/C PtQ2 NMR (S,CDC13) 3,45(3H)s, 2,70(2H)m, 2,30(GH)s i 2,10(GH)s 5,60(lH)m, 3,36(3H)s, 2,83(2:H)m i 2,30(GH)s 5,80(lH)m, 3,43(3H)s, 2,80(2H)m, 2,30(GH)s i 2,10(3H)s tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze pod¬ daje sie katalitycznemu uwodornieniu zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, Rx i R' maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe = NOH, grupe -NOCH3, grupe = NOC(0)CH3 a na¬ stepnie otrzymane zwiazki o wzorze 1, ewentualnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopusz¬ czalne sole z kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje wodorem prowadzi sie w obecnosci niklu Raneya, palladu na weglu drzewnym lub w obec¬ nosci tlenku platyny. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"- -aminooleandomycyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R i Rj oznaczaja atomy wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R' oznacza rodnik metylowy, CHa— 15 20 25 30 —CH2— lub —CH2—O—albo farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie katali¬ tycznemu uwodornieniu zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i Rx oznaczaja rodniki alikanoilo- we, R' ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe =NOH, grupe -NOCH3, grupe =NOC(0) CH3, a nastepnie rodniki alkanoilowe droga sol- wolizy wymienia sie na atomy wodoru i otrzyma¬ ne zwiazki o wzorze 1, ewentualnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze redukcje wodorem prowadzi sie w obecnosci niklu Raneya, palladu na weglu drzewnym lub w obec¬ nosci tlenku platyny.^(CH3)2 NR2R3 R(X.°~Vtx o Y"-""0" OCH '3 Wzór HO...."OH OCHo Wzór A113 163 Nr XL Wzór 5 Wzór 6 Wzór 7 -RKj, 1I,CH3»2 RK„ f*3»2 RCk PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL