JPS5853000B2 - 新規抗菌剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規抗菌剤に関するものである。

特に本発明は４“−デオキシ−４７−アミノ−エリスロ
マイシンＡ抗菌剤に関する。

エリスロマイシンは米国特許第２６５３８９９号に教示
されたように適当な溶媒中でストレプトマイセス・エリ
スレウス（Ｓ ｔ ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｅｒｙｔｈｒ
ｅｕｓ）の菌株を培養する間に生成される抗菌剤である
。

エリスロマイシンはＡ及びＢの２形態で生成され、これ
は下記の構造式で表わされる。

Ｎ（ＣＨ３）。
この構造からこの抗菌剤は３つの主要部分、すなわちク
ラダイノースとして知られている糖部分、デスオサミン
として知られている塩基性アミノ置換基を含有する第二
の糖部分及びエリスロノリドＡまたはＢまたは本明細書
中で記載したようなマクロリド環と呼ばれる１４員のラ
クトン環から成っていることが判る。

なお、マクロリド環の数字表示は肩字（ダッシュ）なし
の数字を用いており、デスオサミンの場合はダッシュ（
′）をつけた数字を用い、タラダイノースの場合は二重
ダッシュ（Ｉｌ）をつけた数字を用いた。

エリスロマイシンの生物学的及び薬理学的性質を変える
ためその多数の誘導体が製造されてきた。

米国特許第３４１７０７７号は非常に活性のある抗菌剤
としてエリスロマイシンとエチレンカーボネートの反応
生成物を記載している。

米国特許第３８８４９０３号は抗菌剤として有用だとし
て４“−デオキシ−４″−オキソ−エリスロマイシンＡ
及びＢ誘導体を開示している。

エリスロマイシルアミン、すなわちエリスロマイシンＡ
の９−アミノ誘導体は相当な研究対象であり〔英国特許
第１１００５０４号テトラヘドロン、レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１６４５（１９
６７）及びクロアチカ・ケミ力・アクタ（Ｃｒｏａｔｉ
ｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ） 、 ３９ 。

２７３（１９６７））、その構造確認について議論もあ
った〔テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ） 、 １５７ （１９７０）及び
英国特許第１３４１０２２号〕。

エリスロマイシルアミンのスルホンアミド誘導体は米国
特許第３９８３１０３号に抗菌剤として有用だと報告さ
れている。

他の誘導体もまた試験管内及び生体内抗菌活性を有する
ことが報告されている［ライデン他（Ｒｙｄｅｎ ｅｔ
ａｌ）、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１６ 。

１０５９（１９７３）及びマツセイ他（Ｍａｓｓｅｙｅ
ｔ ａｌ）、Ｊ 、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１７，１０５（
１９７４） ：］。

本発明によれば特定な新規な４“−デオキシ−４“−ア
ミノ−エリスロマイシンＡ誘導体は抗菌剤として重要で
あることが見出された。

これらの化合物（及び薬学的に適当なその酸付加塩）は
下記構造式で表わされる。

（式中、Ｒ１は水素または炭素原子２〜３個のアルカノ
イルであり、Ｒ３及びＲ４は別個には水素であり、Ｒ３
及びＲ４は一緒になった場合−Ｃ−である。

）式■で表わされる抗菌剤へ導ひかれる中間体として有
用なものは下記のように表わされる。

（式中、Ｒ１は水素または炭素原子２〜３個のアルカノ
イルであり、ＹはＮ−ＯＨまたは−０−ＣＣＨ３である
。

）この群の中間体のうち特に好ましいものはＲ１が水素
またはアセチルであるこれら化合物である。

上述したように、式Ｉのケトン類は本発明の式■で表わ
される４“−デオキシ−４“−アミノ−エリスロマイシ
ンＡ抗菌剤へ導ひかれる有用な中間体である。

式■で表わされるアミン化合物を合成する方法はケトン
Ｉとアルカン酸アンモニウムの縮合次いで現場生成した
イミンのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元からな
る。

式■で表わされる化合物（但し、Ｒ１，Ｒ３及びＲ４は
上記と同一の意義を有する）はまた上述のイミンを水素
及び適当な水素化触媒により還元することにより製造さ
れる。

実験上、低級アルカノール、例えばメタノールまたはイ
ソプロパツール中の適当なケトン（Ｉ）を低級アルカン
酸、例えば酢酸のアンモニウム塩及び水素化触媒で処理
し、混合物を反応が実質的に完結するまで水素雰囲気中
で振盪する。

ケトン１モル当リアルカン酸アンモニウム１モルが必要
であるが、イミンの完全かつ迅速な形成を確実にするた
め過剰、例えば１０倍程蜜まで、を使用するのが好まし
い。

このような過剰量は生成物の品質にはほとんど悪影響を
及ぼさないようである。

水素化触媒は広範囲の試薬から選択できる。

ラネー（Ｒａｎｅｙ）ニッケル及び５〜１０係のパラジ
ウム担持木炭は好ましい触媒である。

これらは反応がどれ程速く完結すべきかにより異なる量
で使用される。

■の量の１０〜２００％の量が効果的に使用される。

水素化反応器内の水素の圧力もまた反応速変に影響を及
ぼす。

反応時間を都合よくするため３．５ｋｇ／ｃｆ？Ｌ（５
０ｐ、ｓ、ｉ、）の初期圧力を使用するのが好ましい。

また便宜上還元は周囲温晩で行なうのが好ましい。

反応時間は温妾、圧力、反応体の濃変及び試薬の固有の
反応性を含む多数の因子に左右される。

上述した好ましい条件下では反応は１２〜２４時間で完
結する。

生成物は使用してしまった触媒を流過し、溶媒を真空で
除去することによって単離される。

残留物質を次いで水で処理し、上述したように異なるｐ
Ｈで水から塩基性生成物を抽出することにより生成物が
非塩基性物質から単離される。

上述したように、低級アルカノール溶媒がメタノールで
あるときは２′一位のアルカノイル基はいかなるもので
も実質的に加溶媒分解が起きる。

このような部分の除去を防ぐためにはイソプロパツール
を反応溶媒として用いるのが好ましい。

式Ｉのオキシムは該当するＹ＝０のケトン類を塩酸ヒド
ロキシルアミン及び炭酸バリウムとメタノールまたはイ
ソプロパツール中で室温で反応させることにより製造さ
れる。

実際、過剰のヒドロキシルアミンを用いるのが好ましく
、３倍過剰程多く使用すると所望の中間体が良好な収量
で得られる。

周囲温窒及び過剰のヒドロキシルアミンを用いることに
より１〜３時間の反応時間で所望のオキシム誘導体が製
造できる。

炭酸バリウムは使用した塩酸ヒドロキシルアミンの量の
２モル倍の量で使用される。

反応混合物を水に添加し、次いでｐＨ９，５に塩基性化
し、酢酸エチルのような水と混和しない溶媒で抽出する
ことにより生成物が単離される。

あるいは、反応混合物を流過し、ろ液を真空下で濃縮乾
固してもよい。

次いで残渣をｐＨ９，０〜９．５で水及び水と混和しな
い溶媒間で分配する。

式■で表わされるＯ−アセチルオキシム化合物（Ｙ＝Ｎ
−０−ＣＣＨ３）の製造は対応するオキシムのアセチル
化により達成される。

実験上、オキシム１モルを１モルのピリジンまたはトリ
エチルアミンの存在下で無水酢酸１モルと反応させる。

過剰の無水物及びピリジンの使用は反応の完結を助ける
ので３０〜４０係の過剰が好ましい。

反応はベンゼンまたは酢酸エチルのような非プロトン系
溶媒中室温で１晩行なうのが最も良い。

反応が完結した抜水を添加し、ｐＨを９．０に調整する
と生成物が溶媒層中に分離してくる。

４“−デオキシ−４“−アミノ−エリスロマイシンＡか
ら誘導された抗菌剤へ導ひかれる有用な中間体である好
ましいオキシム及びオキシム誘導体は２′−アセチル−
４“−デオキシ−４Ｌオキソ−エリスロマイシンＡオキ
シム、２／−アセチル−４Ｌデオキシ−４“−オキソ−
エリスロマイシンＡＯ−アセチルオキシム、４“−デオ
キシ−４“−オキソ−エリスロマイシンＡオキシム及び
４“−デオキシ−４“オキソ−エリスロマイシンＡＯ−
アセチルオキシム等を含む。

ケトン誘導体（Ｙ＝Ｎ−ＯＨまたはＮ−〇−ＣＣＨ３）
の還元はオキシムまたはその誘導体をイソプロパツール
のような低級アルカノールに溶解した溶液とラネー（Ｒ
ａｎｅｙ ）ニッケル触媒を水素雰囲気中７０．３ｋｙ
／ｃｙｙｆｆｉ（１０００ｐ、ｓ、ｉ、）の初期圧力で
室温で１晩振盪する。

使用してしまった触媒を流過し、次いでろ液より溶媒を
除去すると式■で表わされる所望の４“−デオキシ−４
“−アミノ抗菌剤が単離される。

この還元に溶媒としてメタノールを用いた場合は恐らく
２′−アルカノイル部分の加溶媒分解が起きる。

この副反応を避けるためイソプロパツールが使用される
。

式■で表わされるこれら４“−デオキシ−４“−アミノ
−エリスロマイシンＡから誘導された抗菌剤のうち好ま
しいものは４“−デオキシ−４“−アミノエリスロマイ
シンＡ４″−デオキシ−４“−アミノ−エリスロマイシ
ンＡ１１，１２−炭酸エステルである。

塩を形成する本発明の式■で表わされるこれら化合物の
化学療法的活性を用いる場合は勿論薬学的に適当な塩を
用いるのが好ましい。

水不溶性、高毒性または結晶性の欠除のためある与えら
れた薬学的利用にそのまま使用するには適さないか望ま
しくない特定の塩の種類があるが水不溶性または毒性の
塩に上述したような塩の分解により対応する薬学的に適
当な塩基に変えることができ、あるいはこれらを任意の
所望の薬学的に適当な酸付加塩に支えてもよい。

薬学的に適当なアニオンを与える酸の例は塩酸臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸または亜硫酸、リン酸、
酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸
、グルコン酸及びアスパラギン酸である。

上述したように、本発明の抗菌剤に導ひかれる出発物質
の立体化学は天然物質のそれと同じである。

４“−ヒドロキシル基をケトンに酸化し、次いで該ケト
ンを４“−アミンに転化する場合４“−置換基の立体化
学を天然物のそれから変える可能性がある。

従って、化合物Ｉを上述の方法の一つによりアミンに変
えるとき２種のエピマー性アミンが生成される可能性が
ある。

実験上、内エピマー性アミンは合成方法の選択により最
純生成物中に異なる比で存在することが観察される。

単離した生成物が主に片方のエピマーからなるものであ
れば、該エピマーは適当な溶媒から融点が一定になるま
で繰返し再結晶することにより精製できる。

他のエピマーは、最初の単離された固体物質中により少
ない量で存在しているものであるが、母液中では主成分
である。

これは公知の方法、例えば母液を蒸発させ、残渣を一定
の融点を有する生成物が得られるまで繰返し再結晶する
ことにより母液から回収できる。

該エピマー混合物は公知の方法で分離できるが、実察的
理由から反応物から単離したままの該混合物を用いるの
が有利である。

しかしながら、エピマー混合物を、適当な溶媒から少な
くとも１回再結晶するか、これをカラムまたは高圧液体
クロマトグラフィーにかけるか、溶媒分配または適当な
溶媒中で粉砕するかにより精製するのがしばしば有利で
ある。

該精製は、必ずしもエピマーを分離するわけではないが
出発物質や望ましくない副生成物のような夾雑物質を除
去する。

これらエピマーの絶対的立体化学的指定はまだ完了して
いない。

しかしながら、与えられた化合物のエピマーはいずれも
例えば抗菌剤として同じ型の活性を呈する。

本明細書中に記載した新規なｌ−デオキシ−４“−アミ
ノ−エリスロマイシンＡ誘導体は種々のダラム陽性菌、
例えば黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌ−ｏｃｏｃｃｕ
ｓ ａｕｒｅｕｓ）及び化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇａｎｅｓ）、及び球状または
惰円球状のもの（球菌）のようなある種のダラム陰性菌
に対して試験管内活性を示す。

これらの活性は通常の連続２倍希釈法により脳−心臓浸
出液培地における各種細菌に対する試験管内試験により
容易に示される。

これらは試験管内活性があるため軟コウ、クリーム等の
形として局部適用に、例えば病室備品のような滅菌目的
に、そして例えば水処理、スライム防除、塗料及び木材
保存におけるような工業的抗菌剤として有用である。

例えば局部適用のような試験管内用途のためには選択し
た生成物を植物性もしくは動物性油または緩和剤クリー
ムのような薬学的に適当な担体と、配合するのが応々に
して都合が良い。

同様にこれらを液体担体または溶媒、例えば水、アルコ
ール、グリコールまたはその混合物または他の薬学的に
適当な不活性媒体、すなわち活性成分に対して伺ら悪影
響を与えない媒体中に溶解または分解できる。

この目的のためには、全組成物に対し約０．０１〜１０
重量係の活性成分濃咲を用いるのが通常適当である。

更に、本発明の多くの化合物及びその酸付加塩はダラム
陽性菌及びある種のダラム陰性菌、例えばパスツレラ・
ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔｏｃｉｄ
ａ）及びナイセリア・シツカ（Ｎｅｉｓ−ｓｅｒｉａ
５ｉｃｃａ）に対して人間も含んだ動物における経口及
び／または非経口的経路により生体内で活性である。

これらの生体内活性は感受性のある微生物に関してより
制限があり、実質的に同一の体重を有するマウスを試験
微生物で感染させ次いでこれらを試験化合物で経口的に
または皮下注射により治療することからなる通常の方法
により決定される。

実際は、マウス、例えば１０匹にＬＤｔｏｏ （１００
’％死亡を与えるのに必要な微生物の最小濃妾）の約１
〜１０倍を含有する適当な希釈培養物を腹腔内に接種す
る。

対照試験を同時に行ない、試験微生物の発病力に変化が
あった場合のチェックとしてより希釈された液をマウス
に接種する。

試験化合物を接種後０．５時間に投与し、４．２４及び
４８時間後に繰返す。

生残ったマウスは最終治療後４日間保ち、生存数を記録
する。

生体内で使用したときは、これらの新規な化合物は経口
的にまたは非経口的に、例えば皮下もしくは筋肉的注射
により１日当り体動１にｇ当り約１〜２０ ｏｍＪの投
与量で投与できる。

望ましい投与範囲は１日につき体重１ ｋｇ当り約５〜
１００■であり、好ましい範囲は１日につき体重１にｇ
当り約５〜５０ｒｒｕ？である。

非経口注射に適した媒体は水、等張食塩水、等張ブドウ
糖液、リンゲル溶液のような水性のものまたは植物性油
脂（綿実、落花生油、トウモロコシ、ゴマ）、ジメチル
スルホキシドまたは調剤の治療効力を妨げず使用体積ま
たは割合で非毒性である他の非水性媒体（グリセロール
、プロピレングリコール、ソルビトール）のような非水
性のもののいずれでもよい。

更に、溶液を投与前に即時調合するのに適した組成物も
有利に製造される。

このような組成物は液体希釈剤、例えばプロピレングリ
コール、炭酸ジエチル、グリセロール、ソルビトール等
、緩衝剤、ヒアルウロン酸分解酵素、局部麻酔剤及び望
ましい薬学的性質を付与する無機塩を含有してもよい。

これらの化合物はまたカプセル剤、錠剤、ロセンジ剤、
トローチ剤、乾燥混合物、懸濁液、溶液、エリキシル剤
及び非経口溶液もしくは懸濁液の形で、固体希釈剤、水
性媒体、非毒性有機溶媒を含む種々の薬学的に適当な不
活性担体と組合せてもよい。

通常、化合物は全組成物の約０．５〜９０重量係の濃変
水準で各種投薬形態にして用いられる。

以下実施例を示すが、これら実施例は本発明を例示する
のが唯一の目的であり本発明を限定するものではない。

本発明の精神または範囲から離れることなく多くの変更
が可能である。

実施例 １ ４〃−デオキシ−４“−アミノ−エリスロマイシンＡ２
Ａ７ｆｉの２′−アセチル−４“−デオキシ−４“−ア
ミノ−エリスロマイシンＡを５０ｍ１のメタノールに溶
解した溶液を室温で１晩撹拌した。

溶媒を減圧下で除去し、泡状残渣を５０ｒｎｌのクロロ
ホルム及び５０ｍ１の水の混合物で処理した。

水層のｐＨを９．５に調整し、有機層を分離した。

クロロホルム層を新しい水で処理し、ｐＨを４．０に調
整した。

生成物を含有する酸性水層のｐＨを塩基の添加により徐
々に５，６，７．８及び９に調整し、各ｐＨで新しいク
ロロホルムで抽出した。

ｐＨ６及び７における抽出物は生成物の大部分を含有し
ており、これらを合せてｐＨ４で新しい水で処理した。

水層を再びｐＨ５，６及び７に調整し、各ｐＨで新しい
クロロホルムで抽出した。

ｐＨ６におけるクロロホルム抽出物を硫酸すｌ−ＩＪウ
ムで乾燥し、濃縮することにより２４９■の生成物をエ
ピマー混合物として得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：３．３０（ＩＨ）ｓ、３．
２６（２Ｈ）ｓ、２．３０ （６Ｈ）ｓ及び１．４６（
３Ｈ）ｓ。

実施例 ２ ４″−デオキシ−４“−アミノ−エリスロマイシンＡ３
、Ｏｇの４“−デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイ
シンＡを３０ｒｎｌのメタノールに溶解した溶液を窒素
雰囲気中で撹拌しながら、これに３．１６ｇの乾燥酢酸
アンモニウムを添加した。

５分後、１８８ｗＬｌのシアノホウ水素化ナトリウムを
５ｍｌのメタノールで反ｒＳ混合物中に洗い入れ、反応
物を室温で１晩撹拌した。

得られた淡黄色溶液を３００１ｒＬｌの水に江別し、ｐ
Ｈを６．０に調整した。

水層をｐＨ６，７，７５，８，９及び１０で各抽出にジ
エチルエーテル１２５ｍ１を用いて抽出した。

ｐＨ８，９及び１０における抽出物を合せ１２５縦の新
しい水で洗浄した。

分離した水層をｐＨ７でエーテル（ＩＸｌｏｏｍｌ）で
、ｐＨ７で酢酸エチル（１×１００ｒｒＬので、ｐＨ７
，５でエーテル（Ｉ Ｘ １００ＴＩＬＡ）で、ｐＨ７
，５でエーテル（１×１００ｒｒＬｌ）及びｐＨ８゜９
及び１０て酢酸エチル（ＩＸｌｏｏＭＯで抽出した。

ｐＨ９及び１０の酢酸エチル抽出物を合せ、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を真空下で除去することにより所望の生成物のエピ
マー混合物３０■を象牙色泡状物質として得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：３．３０（３Ｈ）ｓ。

２．２７（６Ｈ）ｓおよび１．４４ （３Ｈ）ｓ。

実施例 ３ ４“−デオキシ−４“−アミノ−エリスロマイシンＡ（
単一エピマー） ２′−アセチル−４“−デオキシ−４“−アミノ−エリ
スロマイシンＡのエピマー混合物１０．０ｇを１５０ｍ
１のメタノールに溶解した溶液を窒素中室温で７２時間
撹拌した。

溶媒を真空下で除去し、残渣を撹拌中の１５０ｒｒＬｌ
の水と２００ｍ１のクロロホルムの混合物に溶解した。

水層を捨て、１５０７７１１の新しい水を添加した。

水層のｐＨを５に調整し、クロロホルム層を分離した。

次いで水相のｐＨを５．５，６，７．８及び９に調整し
て、各調整後１００ｍ１の新しいクロロホルムで抽出し
た。

ｐＨ６゜７及び８におけるクロロホルム抽出物を合せ、
水及び飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し
た。

減圧下で溶媒を除去することにより４“−デオキシ−４
″−アミノ−エリスロマイシンＡのエピマー混合物２．
９ｇを得た。

混合物試料１．９ｇをジエチルエーテルで粉砕し、溶解
していない泡状物質の一部を結晶化した。

固形分を炉取し、乾燥することにより６７■の４“−デ
オキシ−４“−アミノ−エリスロマイシンＡの単一エピ
マー（融点１４０〜１４７°Ｃ）を得た。

実施例 ４ １１．１，９の２′−アセチル−４″−デオキシ−４“
−オキソ−エリスロマイシンＡ６，９−へミグタール１
１．１２−炭酸エステルを３００ｍ１のイソプロパツー
ルに添加した懸濁液に室温で撹拌下で１０．７ｇの酢酸
アンモニウムを添加した。

５分後、７４７１ｎ９のシアノホウ水素化ナトリウムを
１３０１′Ｌｌのイソプロパツールに添加したものを３
０分間要して添加し、得られた反応混合物を室温で１晩
撹拌した。

淡黄色溶液を１１００ｍｌの水に江別し、次いで４００
ｍ１のジエチルエーテルを添加した。

ｐＨを４．５に調整し、エーテル層を分離した。

水層をｐ）（９，５に塩基性化し、クロロホルムで抽出
した（２Ｘ５００ｍ０ｏクロロホルム抽出物を合せ、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより黄色泡状物
質７．５ｇを得た。

残渣をジエチルエーテルから再結晶することにより１．
６９ｇを得、これを母液と共に残しておいた。

母液を７５ｍ１の水で処理し、ｐＨを５．０に調整した
。

エーテル層を７５ｍ１の新しいエーテルに変えｐＨを５
．４に調整した。

エーテルを酢酸エチルに変え、ｐＨを１０に上げた。

塩基性化した水層を酢酸エチル（２Ｘ７５ＭＯで抽出し
、第一の酢酸エチル抽出物を硫酸ナトＩＪウムで乾燥し
、濃縮乾固した。

泡状残渣（ｔ９６１を７５ｍ１の水及び５０ｍ１のジエ
チルエーテルの混合物に添加し、ｐＨを５．０５に調整
した。

エーテルを分離し、水層を順次ｐＨ５，５、６０、７，
０５及び８．０に調整し、各ｐＨ調整後５０ｗＬｌの新
規ジエチルエーテルで抽出した。

最終的にｐＨ９，７に調整した後、水層を５０１ｒＬｌ
の酢酸エチルで抽出した。

ｐＨ６，０で行なったエーテル抽出物を７５ｍ１の水と
合せ、ｐＨを９．７に調整した。

エーテル層を分離し、乾燥し真空下で濃縮することによ
り４６０■の白色泡状物質を得た。

ＮＭＲ１００Ｍｚ （δ、ＣＤＣ１３）： ５．２０（
ＩＨ） ｔ 、 ３．４３ （２Ｈ） ｓ 、 ３．４
０（ＩＨ） ｓ 、 ２．３８ （６Ｈ） 、 ２．１
６（３Ｈ）ｓ、１．７０（３Ｈ）ｓ、及び１．５４（３
Ｈ） ＮＭＲデーターからこの生成物が２′−アセチル４〃−
デオキシ−４“−アミノ−エリスロマイシンＡ６，９−
へミグタール１１．１２−炭酸エステルのエピマーであ
ることが判った。

上記のもの１．６９．９を７５ｍ１の水及び７５ｒｒＬ
ｌのジエチルエーテルの混合物に溶解し、ｐＨを４．７
に調整した。

エーテルを分離し、水層を更に新しい水（７５ｍＯでｐ
Ｈ５，０５及び５．４において、次いで酢酸エチル（２
ｘ７５ｍＡりでｐＨ９，７において抽出した。

酢酸エチル抽出物を合せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で濃縮することにより１．２６ｇの白色泡状物質を
得た。

この残渣を結晶化することにより４１１■の生成物を得
た。

融点１９３〜１９６℃（分解）。

母液を濃縮乾固し、残渣を熱酢酸エチルに溶解した。

溶液を室温で１晩放置した。

沈殿した結晶性固体を濾過し、乾燥することにより更に
生成物が得られた。

１８２ｍ９融点１９８〜２０２°Ｃ（分解）。

ＮＭＲＩｏｏＭｚ（δ ＣＤＣ１３） ： ５．１０（
ＩＨ）ｔ 、３．３４（２Ｈ）ｓ 、３．３０（ＬＨ）
ｓ 、 ２．３０ （６Ｈ）’ｓ 、 ２．０８（３
Ｈ）ｓ 、１．６２（３Ｈ）ｓ及び １．４８ （３Ｈ） ｓ ＮＭＲデーターからこの生成物が２′−アセチル−４“
−デオキシ−４“−アミノ−エリスロマイシンＡｌｌ、
１２−炭酸エステルのエピマーであることが判った。

実施例 ５ ４００■の２Ｌアセチル−４“−デオキシ−４“−アミ
ノーエリスロマイシンＡ６，９−へミケタール１１．１
２−炭酸エステルを２０ｍ１のメタノールに溶解した溶
液を室温で１晩撹拌した。

反応溶液を１００７７１１の水に添加し、次いで５０７
７１１の酢酸エチルを添加した。

ｐＨを９．５に調整し、有機層を分離した。

抽出を５０ｍ１の新しい酢酸エチルで再変繰返した。

酢酸エチル抽出物を合せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮することにより３９２■の白色泡状物質を得た。

ジエチルエーテルで粉砕し、ガラス棒で掻くことにより
結晶化を達成した。

室温で３０分間放置した後、結晶固体を炉取し、乾燥す
ることにより１２３ｒｎ９得た。

母液は残しておいた。

生成物は実施例６で製造した物質と同一であることがＮ
ＭＲにより判った。

ＮＭＲｌｏｏＭｚ（δ、ＣＤＣ１３）：３．２６（３Ｈ
）ｓ 、２．３２（６Ｈ）ｓ 、１．６１（３Ｈ）ｓ及
び１．４４（３Ｈ）ｓ ＮＭＲデータからこの結晶性生成物は４“−デオキシ−
４“−アミノ−エリスロマイシンＡｌｌ、１２−炭酸エ
ステルの単一エピマーであることが判った。

実施例 ６ ４“−デオキシ−４“−アミノ−エリスロマイシンＡ１
１．１２−炭酸エステルのエピマー混合物８ｇを５０７
７１１のジエチルエーテルに溶解した。

生成物をガラス棒を掻くことにより結晶化させた。

２０分間撹拌した後、結晶性生成物を濾過し、乾燥する
ことにより１．９］Ｊを得た。

融点１９８．５〜２００℃。

ＮＭＲＩ ＯＯＭＺ（δ、ＣＤＣ１３）： ３２６（３
Ｈ）ｓ、２．３０（６Ｈ）ｓ、１．６１（３Ｈ）ｓ及び
１．４５（３Ｈ）Ｓ。

ＮＭＲデータによりこの結晶性生成物は４“−デオキシ
−４“−アミノ−エリスロマイシン−Ａ１１゜１２−炭
酸エステルの単一エピマーであり、実施例５のケトン生
成物と同一であることが判った。

実施例 ７ ４“−デオキシ−４／／−アミノ−エリスロマイシンＡ
２０ｇの４“−デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイ
シンＡ、３１．６ｇの酢酸アンモニウム及び１０ｇの１
０係パラジウム指持木炭を２００ｒｒＬｌのメタノール
に添加し、水素雰囲気中周囲温度で３．５１ｇ７／ｃｒ
ＩＬ（５０ｐ、 ｓ 、 ｉ、）の初期圧力で１晩振盪
した。

使用してしまった触媒をア過で除去し、ろ液を真空下で
濃縮乾固した。

残渣はｐＨ５，５で水−クロロホルム間で分配した。

水層を分離し、ｐＨを９．６に調整し、クロロホルムを
添加した。

有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮乾固した。

白色泡状残渣（１９ｇ）を１５０ｍ１のジエチルエーテ
ルで室温で３０分間粉砕した。

得られた固体を濾過し、乾燥することにより実施例３の
ものとは区別のつかない単一エピマー９．４５９を得た
。

ジエチルエーテル涙液を濃縮乾固することにより他のエ
ピマー及びいくらかの不純物からなる生成物６．８’ｌ
を得た。

実施例 ８ ４“−デオキシ−４“−アミノ−エリスロマイシンＡ２
ｇの４“−デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイシン
Ａ、３．１．＠の酢酸アンモニウム及び２．０ｇのラネ
ーニッケルを５０ｍ１のメタノールに添加し、水素雰囲
気中室温で初期圧力３．５ｋｇ／ｄ（５０ｐ、ｓ、ｉ、
）で１晩振盪した。

更に３．１６ｇの酢酸アンモニウム及び２．０９のラネ
ーニッケルを添加し、水素添加を更に５時間行なった。

固形分を濾過により除き、涙液を真空下で濃縮乾固した
。

残渣を撹拌しながら水−クロロホルムの混合物に添加し
、ｐＨ６，４から５．５に調整した。

水相を分離し、ｐＨを９．６に調整し、新しいクロロホ
ルムを添加した。

クロロホルム抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下で濃縮することにより１．０２．？の生成物を
黄色泡状物質として得た。

多い方の異性体は実施例３の化合物と４“の位置で逆の
立体配置を有していた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式の化合物およびその医薬として適当な酸付加
   塩。 （式中、Ｒ１は水素または炭素原子２〜３個のアルカノ
   イルからなる群より選ばれ、Ｒ３およびＲ４は別個には
   水素であり、Ｒ３およＲ４は一緒になった場合−と−で
   ある。 ）２ 下記式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ 下記式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４ 下記式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 下記式で表わされる特許請求の範囲第１項記