CS221802B2

CS221802B2 - Method of preparation of the 4-deoxy-4-aminoerythromycine a

Info

Publication number: CS221802B2
Application number: CS814590A
Authority: CS
Inventors: Frank Ch Sciavolino
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-02-04
Filing date: 1978-02-02
Publication date: 1983-04-29
Also published as: ZA78676B; JPS57154198A; SU886749A3; ATA75378A; AT359643B; SU1172451A3; CS221803B2; US4150220A; DD143779A5; PL115793B1; JPS597718B2; SU837326A3; JPS5853000B2; JPS57154199A; HU184999B; JPS57158799A; BE863621A; JPS5827800B2

Description

Vynález se týká z^působu ^pří^pravy aitibakteriálních Činidel V^-deoxy—4**-aminoeryttoro“ mrcinové řady. Zvláště se předložený vynález týká antibakteriálních činidel z řady derivátů 4**-deo3qr-4**-aminoerythro>mycinu A.

Erythromysin je antibiotitom, vznnkající při kiu.tivováni kmene Streptomyces erythreus ve vhodném prostředí, jak je popsáno v americkém patentovém spise δ. 2 653 899. Vzniká ve dvou formách A a B, které odpoovídaí těmto dále uvedeným strukturám:

Erythrcmycin	R
A	-OH
B	-H

Ze struktury je patrné, že erythromycin tvoří tři hlavní části; cukr jako štěpný fragment, tj. kladinosa, další cukerná složka, obsahující bazickou aminoskupinu, tj. de~ sosamina čtrnáctičlenný laktonový kruh, označovaný jako «rythronolid A nebo B, patřící mezi makrolidní cykly. Laktonový kruh se čísluje přímo, deso^eMnová část čísly s jednou čárkou a kladinosová část čísly ее dvěma čárkami.

Ve snaze modifikovat biologické a farmakodynamické vlastnosti erythromycinu byly p:-j praveny četné deriváty této látky.

Americký patentový spis č. 3 417 077 se týká reakčního produktu erythromycinu a etylenkarbonátu; produkt má být velmi účinným antibakteriálním Činidlem. Americký patentový spis č. 3 884 903 popisuje deriváty 4**-deozy-i**-oxoerythromycinu A i Б, které jsou velmi výhodnými antibiotiky.

Erythromycylamin, tj. erythromycinu A, je předmětem značného zájmu, viz britský patentový spis Č. ' 504 a Tetrahedron Lettera 1967. 1 645, dále Croatica

Chem. Acta 12, 273 (1967) a j-_ · .·· i rozporný názor na strukturu, viz Tetrahedron Letters

1970. 157 a britský patentový h 1 341 022. Sulfonamidové deriváty erythromycylaminu jsou uváděny v americkém patentovém \jíae Č. 3 983 103 jako vhodná antibakteriální Činidír Jsou popisovány ještě další deriváty_; vj.z Ryden a spol._? J. Med. Chem. 16. 1 059 (1973), jakož i Massey a spal., J. Med. Chem. 'j , 105 (1974), které se vyznačují při testování in vitro a in vivo nn·;bakteriální účinností.

Kyní bylo nalezeno, že některé nové deriváty 4' *--deoxy~4* *-aminoerythromycinu A jsou mimořádně účinnými antibakteriálními činidly. Odpovídají obecnému vzorci III

(III) kde R^ а Rg jsou atomy vodíku nebo alkanoyl s 2 až 3 atomy uhlíku, Rj je atom vodíku nebo Ro а Я-» dohromady tvoří skupinu -C-, R* je hydroxyl a R tvoří vazbu s atomem uhlíku, ¹ ke kterému je substituent R* připojen nebo R* je skupina »0 a R je atom vodíku, přičemž jestliže R₂ 3θ atom vodíku, je R atom vodíku.

v popisu tohoto vynálezu odpovídá stereochornické označování substituentú na cukerných částech i na makrolidním kruhu, s výjimkou epimerizace v poloze 4*’, kde je stereochemie naznačena, vždy přírodnímu erythromycinu A.

Do rozsahu předloženého vynálezu spadají rovněž deriváty erythromycinu B. Aminy ze skupiny erythromycinu B, odpovídající sloučeninám vzorce III jsou rovněž vhodnými antibakteriálními Činidly.

Pro přípravu antibakteriálních činidel obecného vzorce III z odpovídajících ketonů obecného vzorce I je možno použít několik syntetických cest. Jedna z nich je předmětem předloženého vynálezu·

Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy 4**-deojqr-4**-eminoerythromycinu A obecného vzorce III

(III) kde R, a Rg jsou atomy vodíku nebo alkanoyl s 2 až 3 atomy Uh.íku, Rj je atom vodíku nebo Rg a Rj dohromady tvoří skupinu -C-, R* je hydřími a R tvoří vazbu s atomem uhlíku, ke kterému je substituent R* připojen nebo R* je skupina «0 a R je atom - vodíku, přičemž jestliže Rg je atom vodíku, je R atom vodíku^a odpooíddjící farmaceuticky vhodné soli s kyselinami, který se vyznačuje t:ta, že se katalyticky reduloijí sloučeniny obecného vzorce I

(I) kde R, R*·, Rj , Rg a Rj me^í výSe uvedený význam a Y je skupina N-OH nebo N-O-COCH- a v případě, že Rj nebo Rg je - alkanoyl se 2 až 3 atomy uhlíku, převedou se tyto popřípadě na atom vodíku'a připraví se farmaceuticky vhodná sůl s kyselinou·

Redukce sloučenin obecného vzorce I, kde Y je N-OH nebo N-O-COCH^ se provádí katalytickou hydrogenací tak, že se roztok oximu nebo jeho derivátu v nižSm alkanolu, jako je isopropyialkohol, redukuje za přítomnosti Raneyova niklu v atmosféře vodíku za počátečního tlaku 7 MPa za teploty místnost po dobu 1 noci. Upotřebený katalyzátor se odfiltruje a oddestilováníta rozpouštědla z filtrátu se získá očekávaný 4**-felχl-4**-ιmLnlddriíát jako aitibakkeriální činidlo obecného vzorce III· Poljijesli se jako rozpouštědlo p^i této redukci meetialkohol, proběhne solvolýza 2*-aiamiylové skupiny s velkou pravděpodo^nisí. A aby se znernolnni průběh této nežádoucí veddejší reakce, používá se jako rozpouštědlo isopripyialkihol.

Mezi výhodné deriváty 4**fdecxy--4*j-omnlreyythoomycinj A jako αttibackeriální činidla obecného vzorce III paaří oba ^^егу e^-hemiketalu 11,12-гП.ггu uhličité kyseliny a 4**-deixy-4 **αадnnorrpthl(mycinu A, oba epimery 4**-droxy-4**jШ^nnoerythlomycinu A, jako i oba epimery H^-esteru uhičité kyseliny s 4**felo}yr-4^/j-omioreItУtta!*oIyccnn<m A·

Pi využívání chemolerapeujické účinnoosi těch sloučenin obecného vzorce III podle vynálezu, které tvoří soli, je výhodné pochopitelné používat farmaceuticky vhodných solí. Ačkoliv se zřetelem na nerozpustnost ve vodě, vysokou toxicitu a .obtíže při krystalizaci mohou být některé ze соИ nevhodné nebo méně žádoucí k poožžtí při podávání jako léku, mohou se soH, pokud jsou ve vodě nerozpustné nebo. toxické převést na odpoovdaeící farmaceuticky vhodné báze rozkladem soU, jak je to výše popeiáno, nebo se dále mohou převést na jakou^H jinou f^E^rmať^t^t^t^jLcky vhodnou sůl s kyeelinou.

Jako příklady kyeein, jejichž union ty jaou z farmakologiekého hlediska vhodné, je * možno jmenovat kyselinu chlorovodíkovou, bromovvdíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou nebo siřičitou, dále fosforečnou, octovou, ri.éčnou citrónovou, vinnou, jantarovou, mej-einovou, glukonovou a asparagovou.

Jak již bylo uvedeno, stereochemie výchozích sloučenin, vedoucích k antibakteriálnm činidlCm podle tohoto vynálezu, odpovídá přírodní látkám. Oxidace 4**о]У/droxylové skupiny na ketoskupinu s následující převedením získaného ketonu na 4**-minlderivát dává moonoot' ke změně stereochemie 4**-8žbstitžentž_> tedy látky lišící se od přírodního produktu. Podle toho převváí-li se sloučenina obecného vzorce 1, na aminy za p^uuži^tí zde popisovaných postupl, je možné, že vznikají 2 epimerní aminy· Bylo experimentálně . potvrzeno, že . v konečném produktu jsou oba epimerní aminy v mění ich se poměrech, a * to v závislosti na postupu. Tvoří-li izolovaný produkt převážně jeden z epimerl, pak je možno tento epimer čistit opakovanou rekryssalizací z vhodného rozpouštědla až do konnstuitní teploty tání. Druhý epimer, tj. onen, který představuje menní p^o^íI v původně i zoo o v mém pevném mmaterálu, je převážně obsažen v matečných louzích. Může se odtud izolovat za pobití obecně známých postupů, nappíklad zahuštěním matečného louhu a opakovanou kryssajizací zbytku až se získá produkt o konstantní teplotě tání.

Ačkoliv je možno děěit uvedenou směs epimerl pouužtím postupů, které jsou odborníkem známé, z praktických dlvodl je výhodné používat získanou směs, jak se izoluje z - reakční emmě!, často je však výhodné čistit směs epi^me^rl nejméně jednou Ory8taltzací z vhodného rozpo^těd^, nebo cta?lmětourafií na sloupci nebo vysokotlakou kapalinovou clhΌmětou*firfii, rozdělováním mezi rozpouštědla nebo rozmělnění ve vhodném rozpouštědle. Při zmíněném čištění, ačkoHv nevede nezbytně nutně k dělení epimerů, se odstraní nežádoucí sloučeniny, jako jsou výchozí látka a nevhodné veddejší produkty.

AЪbсOltžIi:í íitreocOtmit epimerl není zatím vyřešena. Avšak oba epimery té či oné sloučeniny se význační stejiým typem aktivity, tj. jsou to antibakkeelální činidla.

Oximy obecného vzorce I používané ' jako výchozí sloučeniny se připravují reakcí odpovídajících ketonl a Oyaгuchloradem hydroxyl aminu a uhLi-čijanem bernatým v motyle^oho^ nebo r tslorloylal0l0dlu za teploty ěÍ8tnooti. Př praktickém provádění postupu se s výhodou jmžívá nadbytek hydroxylaminu a v dobrém výtěžku se získává očekávaný měziprudukt při p^“ ižití až* trojnásobnéOd nadbytku Oyardχylaěiοu· Za ooožití teploty místnosti a nadbytku Kydroxyl^e^íinu je možno připravit očekávaný oxim jako derivát ketonu v reakční době 1 až 3 íodiny. Uhičitan baňatý se používá molárně v dvojnásobném Μο^ν^, přepočteno na po^ž^ý ifdrolChoria hydroxylaminu. Produkt se izoluje nriitm reakční směsi do vody s následující ιlOalilování na pH 9,5 a exirвOd)váοí do rlzolužtěala, nemÍ8Ící0u se s vodou, jako je etylrss,er octové kyseliny.

Jinak se může reakční směs fiiroovat a filtrát se zahustí ve vakuu do sucha. Zbytek e potom roz^^^ělí mezi vodu, alOalilvvtοllu na pH 9,0 až 9,5 a rlzoluδtёdll, nemíící se vodou.

příprava 0-aceiyloxiěl obecného vzorce I, kde tedy Ϊ znamená seskupení «N-O-COCH^, e provádí acetylací ldpooídaaícíOo uxiíu· Při provádění takového postupu se působ! na mol oximu 1 molem anhydridu octové kyseliny za ořítoíi0líi 1 molu pyridinu nebo-1г!п1у1OLmu‘PouŽití nadbytečného an^oydriau kyseliny octové i pyridinu urychLuje prlběh reakce a nadbytek 30 až 40 % je výhodný. Reakce se nejlépe provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je benzen nebo etylester octové kyseliny za teploty místnosti po dobu 1 noci. Po skončení reakce se přidá voda, hodnota pH se zvýší na 9,0 a produkt se oddělí ve vrstvě rozpouštědla.

Mezi výhodné oximy a deriváty oximů, které jsou vhodnými mezzprodukty při přípravě derivátů 4**-deoxy-4**aад₁lnserythoomyiinu A jako anibakteriálních činidel paaří oxim 2*-^aiet^yl-4**-deo^χy-4*^-o₀ooeyythsom^yiinu A, O-acetyloxim 2*-acetyl-⁴'*-^-ds^χy-4**-sxsdrythrs^rcinu A, oxim ⁴**-^-ds:^χy-4**-oxserythoomyiinu ^A, a ^O-acetyloxim ⁴ **-^-dOJ^χc·⁴**-sxsdrcthrosyiinu A.

Nové deriváty 4**-deoxy-4*-čmιtnsdrythsosyiinu A, jak jsou výše popsány, se vyznaaují in vitro účinnocsí proti četným gram-posZtivnm mikiOd^é^e^nsm^ů^m, jako je nappíkla- Staphylococcus aureus a Streptococeus pyogenes, jakož i účinnossí prod gram-negativni mikroorganimiům, jako jsou koky. Jejich účinnost se snadno prokáže pouštím testů in vitro prod četným mikr na . inúúznm prostředí z mozku a srdce a techniky dvojnásobného ředění. Se zřeteeem na účinnost in vitro jsou tyto látky vhodné pro topická pouuití ve formě maasí, krémů apod.; pro ttdrilizaUní účely, například pro inventář nemísnnčních pokojů, a jako průmyslová antibiotika, nappíkla- p^i úpravě vody, kontrole kalu, konzervování barev i dřeva.

Př pobití in vitro, tj. například pri topičkám pobití, je často výhodné přidávat účinnou sloučeninu ve síSií s falmaceujiiky vhodným nosičem, jako je xOstlbwý nebo minerální dej» nebo krém na vtírání. Podobně je možno tyto látky rszppjttt nebo dispergovat v kapalném nossči nebo rozpouštědle, jako je voda, alkohol, glykdy nebo jejich směěs, nebo jako jsou další farmacdutipky vhodná inertní prostředí; to znamená prostředí, jež nemmjí škod-ivý vliv na účinnou složku. Pro takové účely je obvykle vhodné pouuívat koncentrací účinné složky od asi 0,01 % do asi 10 %, přepočteno na hmoonost přípravku jako takového,

Dále se pak četné sloučeniny podle tohoto vynálezu a právě tak jejich adiční sod kyselinami, vyznaa^u! účinnoosí proti gram-přsitivnm a některým gram-negaaivnm mikroorganismům, nappíkla- Pačteuurdlč suUtsci-a a Neesseria sicca, a to in vivo orální a/nebo paenneeáání aplikací ží^v^očcc^I^Cí, včetně člověka. Jejich účinnost in vivo je omsdedёěší s přhlé-nutm k náchylným organismům, a stanovuje se obvyklými postupy, záležce^ími v tom, že se mrši př^bl.ž^ně stejné hsoSnosti infikuuí tesooviným . organismnem a potom se ji podává orálně nebo subkutánně testovaná sloučenina. Př řrčktikéés provádění se skupině například 10 mrší intrapdriStndálnl naočkuje vhodně zředěná kultura, obsea^i! přibl^ně 1 až lOnásobek hodnoty IK,qq (nejnižší koncentrace organismu, nutná pro 100% uhynut). Současně se prsvád-ěí konrolní testy na meších, kterým se naočkuje nižší zředění k vyhodnocení případných variací v^dence testovaného mikroorganismu. Testovaná sloučenina se podává za 30 minut po naočkování a opakuje se za 4, 24 a 48 hodin pozd-ěi. MCš, které přežijí, se udržuuí po 4 dny po konečné léčbě, načež se zaznamená počet žijceích.

Př řoojžtí in vivo se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat orálně nebo parenteřál.ně, nappíkla- sub]k^tán^:í^j. nebo intčlmutkιlárnísi injekcemi, v dávkovacím rozsahu od asi 1 mg/kg -o asi 200 mg/kg hnoSnosti těla za den. Výhodné rozmezí dávkování se pohybuje od asi 5 mg/kg do asi 100 mg/kg hmoSnosti těla za den, nejvýhod-něi od asi 5 mg/kg -o asi 50 mg/kg hmoStnstt. těla za -en.

Vhodné nosiče pro parederální injekce mohou být vo-né, jako je vo-a, izstsniiký roztok chLori-u sodného, ledo^cký roztok glukózy, Ringerův roztok, nebo nevodná, jako jsou rsstltшé deje, například bavlníkový, řs-zedmnco^vý kukuřčný, sezamový, dále je možno pouuít -isedylsulfoxidu a dalších nevodných prostředí, která nevadí př terapeutické účinnoosi přípravku a jsou netoxická v použitém objemu nebo pod-lu, jako je nappíkla- gl^e^l, prspřldlngaykoS, tosritol_β Je možno připravit rovněž přípravky, vhodné pro občasné podávání roztoku s bezprostřední přípravou před podáváním. Takové přípravky obsahují kapalná ředidla, jako je například propyleinlykoo, dietylester ulUičité kyseiny, glycerol, sorbbtol atd., dále pvUrující látky, Uyaluronidasu, lokální anestetika a anorganické soli. Sloučeniny je možno rovněž kombbnovat s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosši, poččtaje v to pevná ředidla, vodné nosiče, netoxická organická rozpouštědla a'z hlediska přípravku může jít o kapsle, tablety, alkoholické roztoky, pilulky, suché směsS, suspenze, roztoky nebo piarenterální roztoky či suspenze. Obecně je možno sloučeniny podle vynálezu pouuívat v různých dávkách v ^σβη^οί^ od asi 0,5 % do asi 90 %, přepočteno na hmotnost celkového přípravku.

DalSí příklady jsou připojeny pouze pro objasnění postupu podle tohoto vynálezu, aniž jeho rozsah jakkoH ommeuuí. Jsou totiž možné četné variace, aniž se vybočí z rámce připojené definice·

Příklad ' 1

A. 2*-lceηyl-4**-deo:χp-4-oxoηrytUrrobycin A

Směs 3 ml ььПу1ппсН1ог1^ a 0,328 ml dibbηylsulfoxidu se ochladí asi na -65 °C a pod dusíkem se přidá 0,652 ml ainxydridu trifuooooctové kyaseiny. Asi za minutu se vyloučí bílá pevná látka, tj. komplex anhfdridu kyseliny trifUtoooctové s dimetylsulfoxidem a do suspenze se přikapává roztok 1,0 g aduktu 2'-acntyee-ttOoob-cinu A s etylesterem octové kyseliny, získaný krystO-izací 2*-acntyee-ttOoob-citu A z ηtyiηstηou octové kyseliny, v 7 ml meeylenchloridu, přičemž se reakční teplota udržuje asi na -65 °C. Reakční směs se míchá 15 minut za chLazení asi na -60 °C, ochadí se na -70 °C, do ^akční směsi se rychle přidá 1,61 ml ^ta^tyami-nu, оМ-иНс! lázeň se odesraní a reakční směs se míchá 15 minut; potom se zředí reakční směs přidáni 10 ml vody a pH vodné fáze se upraví na 10. Organický podlil se odděěí, promývá se postupně vodou (třikrát po 10 ml) a roztokem chloridu sodného (jednou 10 ml), načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Odddesilovénm rozpouštědla z iilráátu za sníženého tlaku se izoluje 929 mg surového produktu. Překrystalovánta ze smmsi mtylenchloridu a hexanu se zíek^á 3²⁰ mg ' ^čištěn^ého pro^duktu, t. ^t« ¹⁰⁵ a^{ž 108} °C.

NM-spektrum (8, CIDC^): 3,28 (3H) sin?let, 2,21 (6H) singlet a 2,03 (3H) single!.

Podobným zpUsobem za pooužií aduktu 2*-propiotylerytOoobycitu A s etylesterem octové kyseliny a za poo^užií výše uvede^h! postupu se zíefó 2*-prtpⁱtnt^t·^-4-ⁱnt:χr-4**-o^χteoУ^th^otmrcin A.

B. 4**-dntχy-4'*-oxterythrobycin A

Roztok 4,0 g 2*-lcenyt-4**-detχy-4*'toxoerythtobycitu A v 75 ml benylllkthtlu se míchá 20 hodin za teploty místnooti. Po tddinSiltvání rozpouštědla ve vakuu se zbylý bílý pěnotitý produkt pře^ysiO-uje ze siamsi beeylnnclh.triiu a hexanu; získá se tm 3,44 g látky o t. t. 170,5 až 172,5 °C.

Nffi-spektrum (8, CIDCl)): 3,36 (3H) sinjlet, 2,33 (6H) singlet.

produk^ který je totožný s vý^še uvedeným, se izoluje po re^ci 2^-^^10^1-4^-^οιχ--* *-oxterythtobycinu A s za teploty místnos!.

l. 2*-acetyl-4 -deoxy-4**-oxoerythromycin A

K míchanému roztoku 13,7 g 4**-deooy-4'ooxoerythoomycinu A v 100 ml etylesteru octové kyseliny se přidá 2,3 ml antydridu octové kyseliny a reakční směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Roztok se vlije . do 100 ml vo^j^.a pH vodné fáze se zvýší na hodnotu

9,5 přidáním 6N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahuštěním se izoluje 14,5 g . bílého pánovitého produktu, který se překrystaluje ze směsi, métylénchloridu a hexanu. Látka je totožná s produktem podle odstavce A.

D. Oxim 2*-acetyl-4**-deooy-4**oo-oeryth-ooyctnu A

Do 500 ml mBeylalkoholu se vnese 10,8 g 2*-acetyl-4 **-deooy-4'-a^c^ť^ryyhh^í^myci^n^u A, 1,94 g tydr-c^h.-rtíu hydroxylaminu a 11,0 g uhLičitenu barnat^ého a vzniklá suspenze se míchá za teploty mÍ9tnossi po 3,5 hodin. Směs se filtruje a filtrát se zahuutí za sníženého tlaku. Zbylý · pěnoovtý produkt se rozpustí v etylesteru octové kyseliny a roztok se potom promyje vodou tlktlZcoval-u na pH 9,5. Organická fáze se oddálí, vysuší se bezvodým síraeem sodným a zahuštěním ve vakuu se izoluje 10,6 g očekávaného produktu.

NM-spektrum (δ, ClDl^): · 3,33 (3H) singlet, 2,30 (6H) singlet a 2,06 (3H) singlet. Příklad 2

0-acetylojcim-2'-acceyl-4''-deo3oy-4' '-oxoerythromycinu A

K roztoku 330 mg oximu 2'*-tcetll44*d-.dcoly44*Cooxeerytt—-onycinu A v 30 ml etylesteru octové kyseliny se přidá za · míchání 64,2 yl antydridu octové kyseliny a reakční směs se míchá přes noc za teploty Ostnoosi. Přidá se nový podíl 15,8yhL aritydridu octové kyseliny a 23,4 ýnl treeyyaminu a reakční směs se míchá 4 hodiny. Po zředění vodou se hodno ta pH upraví asi na 9,0, vrstva etylesteru octové kyseliny se od^ěl, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se izoluje 300 mg očekávaného produktu.

NM-spektrtm (δ, UDl-j): 3,38 (3H) singlet, 2,25 (6H) singlet, 2,20 (3H) singlet,

2,05 (3H) singlet a 1,56 (3H) singlet.

Podobným postupem, ale za poožití oximu 2*-pr-pi-nyl-4*d-e-oyy-4**-o-eelytt—ooycinu A a oximu 4**íde-ol-4**-ooeelyth-omlCtnu A místo oximu 2*-acetll-4**íe-OJyr-4**-o-eelyth-oolcinu A při výše uvedeném postupu se připraví ^po^ádaící O-acceylderivát.

Příklad 3 *-acetyl-4 * '-deoxy-4' *-·tminoeryttromlcin A

Směs 14,0 g O-acetyloximu 2*-tcetll-4*d-dcoyy4 4*Cocχoerytt—onycinu A a 60 g Raneyova niklu, pomytého isoor-oylalkot-lem, se v prostředí 400 ml it-or-oylalk-t-lu tyír-genuíe za protřepávání ve vodíkové atmosféře a za počátečního tlaku 7,0 MPa za teploty místnoosi po dobu nocc. Katalyzátor se oddfltruje a filtrát se zahnusí do formy bílé pěny* Zbytek se znovu rczpustí v 400 ml i stropyЮ^^о^, přidá se 50 . g čerstvého Raneyova niklu, promytého iscprcpylalkotclem· V tyíгogenování se pokračuje za teploty místnosti opět přes noc za počátečního tlaku vodíku 7,0 M?a, katalyzátor se potom oddiltruje-a zahuštěním ϋΐ^έ^ ve vakuu do sucha se získá 8,1 g očekávaného produktu.

Příklad 4

Za použití vhodného O-acetyloximu jako výchozí sloučeniny a za použití postupu z příkladu 3 se získají tato analoga 4 ‘-minoerythoomyctnu A:

kde R, je H nebo CHý^CO-.

Příklad 5

4' '-deoxy-4 ‘ '-^fmínoeryt^tu^c^m^í^in A

Roztok 2,17 g 2'-acetyl-4 **d^ť^oxy-4 --minoerythromyctnu A v 50 ml metanolu se míchá za teploty místnosti přes noc, rozpouštědlo se odddeSiluje za sníženého tlaku a ke zbylé pěně se přidá 50 ml chloroformu a 50 ml vody. Hodnota pH vodného podílu se upraví na 9,5, vodný poddl se od^lí, vrstva chloroformu se promyje čerstvou vodou a pH se upraví na 4,0. Hodnota pH kyselé vodné vrstvy, obsahujeí produkt, se postupně zvyšuje na 5, 6, 7, 8 a 9 přidáním báze a za každé hodnoty pH se provede extrakce čerstvým chlorofomiem. Extrakty, pořízené za hodnot pH 6 a 7 obstamu* hlavní poddl produktu, tyto extrakty se spojí a promyjí se čerstvou vodou za hodnoty pH 4. Vodná vrstva se opál alkalizuje na pH 5, 6 a 7 a za každé hodnoty pH se provede extrakce čerstvým chloroformem. ChLoroformový extrakt, pořízený za hodnoty pH 6, se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu do sucha se získá 249 mg produktu, což je směs eotmerů.

NM-spektrum (δ, CIDC-): 3,30 (1H) singl^i, 3,26 (2H) singlet, 2,30 (6H) singlet a 1,46 (3H) singlet.

Podobným způsobem se připraví 4**-íeu:χj-4**-hrinueгyihr(mjcin A solvolýzou 2*-orjoiunyl-4 ^z-d^€^oxy-4 **hr₁iJjoerythooryctnu A.

Příklad 6

4-ídeuxy-4**hr[iinuery thromycin A (jediný epim^ir)

Roztok 10,0 g epi^mí . směsi 2*-acetyl-4*d-duoyy44-amijLotryttfoπlycinu A v 150 ml metanolu se míchá za teploty místnosti pod dusíkem 72 hodin. —se . jdííetiluje ve vakuu a zbytek se rozpučí za míchání ve směsi 150 ml vody a 200 mL chloroformu. Vodný ^^o^ííL není k potřebě, k chloroformové vrstvě se přidá další podl 150 ml čerstvé vody, pH vodného podlu se upraví na 5 a chloroformová vrstva se ^ddě^ pH vodného poddlu se postupně upraví na hodnotu 5,5, 6, 7, 8 a 9 a vždy se provede extrakce za p^t^užt^:í 100 m čerstvého chloroformu. Chloroformové extrakty, pořízené za hodnot pH 6, 7 a 8 se postupně se promy* vodou a nasyceným roztokem chLoridu sodného, organický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a po uddí8tiluvání rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,9 g epimerní směsi 4 *-ídeuxy-4**hm)inderythuoryctnu A. Vzorek z této siamsi o hmUnnuSi 1,9 g se rozmělní s dietyléterem a určitý podíl nerozpuštěného pánovitého produktu tím vykrystaluje. Pevné podíly se odfiltrují a sušením se získá 67 mg jednotného jediného epimeru 4*'-deoxy-4**-aminoerythromycinu A, t. t. 140 až 147 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob přípravy 4**-deoxy-4**-aminoerythromycinu A obecného vzorce III (III) kde R| a R₂ J^80U atomy vodíku nebo alkanoyl 8 2 až 3 atomy uhlíku, Rj je atom vodíku nebo R₂ a R₄ dohromady tvoří skupinu -C-, R* je hydroxyl a R tvoří vazbu s atomem uhlíku, ^J I o

ke kterému je substituent R*připojen nebo R* je skupina Ό a R je atom vodíku, přičemž jestliže R₂ je atom vodíku, je R atom vodíku, a odpovídajících farmaceuticky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tím, že se katalyticky redukují sloučeniny obecného vzorce I (I) kde R, R*, R], R₂ a Rj mají výše uvedený význam a Y je skupina N-OH nebo N-O-COCH^ a v případě, že Rj nebo R₂ je alkanoyl se 2 až 3 atomy uhlíku, převedou se tyto popřípadě na atom vodíku a připraví se farmaceuticky vhodná sůl 3 kyselinou.