CS221802B2 - Method of preparation of the 4-deoxy-4-aminoerythromycine a - Google Patents
Method of preparation of the 4-deoxy-4-aminoerythromycine a Download PDFInfo
- Publication number
- CS221802B2 CS221802B2 CS814590A CS459081A CS221802B2 CS 221802 B2 CS221802 B2 CS 221802B2 CS 814590 A CS814590 A CS 814590A CS 459081 A CS459081 A CS 459081A CS 221802 B2 CS221802 B2 CS 221802B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- deoxy
- product
- water
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 abstract description 8
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- -1 erythromycin A Chemical compound 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N erythromycin B Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMMSMHCWCRMQLB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetyl cyanide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C#N WMMSMHCWCRMQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-B Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(OC)C(O)C(C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEFBRGMULCMQG-UHFFFAOYSA-N Propyleine Natural products CC1CC2CCCC3CCCC(=C1)N23 FWEFBRGMULCMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy aitibakteriálních Činidel V^-deoxy—4**-aminoeryttoro“ mrcinové řady. Zvláště se předložený vynález týká antibakteriálních činidel z řady derivátů 4**-deo3qr-4**-aminoerythro>mycinu A.
Erythromysin je antibiotitom, vznnkající při kiu.tivováni kmene Streptomyces erythreus ve vhodném prostředí, jak je popsáno v americkém patentovém spise δ. 2 653 899. Vzniká ve dvou formách A a B, které odpoovídaí těmto dále uvedeným strukturám:
| Erythrcmycin | R |
| A | -OH |
| B | -H |
Ze struktury je patrné, že erythromycin tvoří tři hlavní části; cukr jako štěpný fragment, tj. kladinosa, další cukerná složka, obsahující bazickou aminoskupinu, tj. de~ sosamina čtrnáctičlenný laktonový kruh, označovaný jako «rythronolid A nebo B, patřící mezi makrolidní cykly. Laktonový kruh se čísluje přímo, deso^eMnová část čísly s jednou čárkou a kladinosová část čísly ее dvěma čárkami.
Ve snaze modifikovat biologické a farmakodynamické vlastnosti erythromycinu byly p:-j praveny četné deriváty této látky.
Americký patentový spis č. 3 417 077 se týká reakčního produktu erythromycinu a etylenkarbonátu; produkt má být velmi účinným antibakteriálním Činidlem. Americký patentový spis č. 3 884 903 popisuje deriváty 4**-deozy-i**-oxoerythromycinu A i Б, které jsou velmi výhodnými antibiotiky.
Erythromycylamin, tj. erythromycinu A, je předmětem značného zájmu, viz britský patentový spis Č. ' 504 a Tetrahedron Lettera 1967. 1 645, dále Croatica
Chem. Acta 12, 273 (1967) a j-_ · .·· i rozporný názor na strukturu, viz Tetrahedron Letters
1970. 157 a britský patentový h 1 341 022. Sulfonamidové deriváty erythromycylaminu jsou uváděny v americkém patentovém \jíae Č. 3 983 103 jako vhodná antibakteriální Činidír Jsou popisovány ještě další deriváty; vj.z Ryden a spol.? J. Med. Chem. 16. 1 059 (1973), jakož i Massey a spal., J. Med. Chem. 'j , 105 (1974), které se vyznačují při testování in vitro a in vivo nn·;bakteriální účinností.
Kyní bylo nalezeno, že některé nové deriváty 4' *--deoxy~4* *-aminoerythromycinu A jsou mimořádně účinnými antibakteriálními činidly. Odpovídají obecnému vzorci III
(III) kde R^ а Rg jsou atomy vodíku nebo alkanoyl s 2 až 3 atomy uhlíku, Rj je atom vodíku nebo Ro а Я-» dohromady tvoří skupinu -C-, R* je hydroxyl a R tvoří vazbu s atomem uhlíku, 1 ke kterému je substituent R* připojen nebo R* je skupina »0 a R je atom vodíku, přičemž jestliže R2 3θ atom vodíku, je R atom vodíku.
v popisu tohoto vynálezu odpovídá stereochornické označování substituentú na cukerných částech i na makrolidním kruhu, s výjimkou epimerizace v poloze 4*’, kde je stereochemie naznačena, vždy přírodnímu erythromycinu A.
Do rozsahu předloženého vynálezu spadají rovněž deriváty erythromycinu B. Aminy ze skupiny erythromycinu B, odpovídající sloučeninám vzorce III jsou rovněž vhodnými antibakteriálními Činidly.
Pro přípravu antibakteriálních činidel obecného vzorce III z odpovídajících ketonů obecného vzorce I je možno použít několik syntetických cest. Jedna z nich je předmětem předloženého vynálezu·
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy 4**-deojqr-4**-eminoerythromycinu A obecného vzorce III
(III) kde R, a Rg jsou atomy vodíku nebo alkanoyl s 2 až 3 atomy Uh.íku, Rj je atom vodíku nebo Rg a Rj dohromady tvoří skupinu -C-, R* je hydřími a R tvoří vazbu s atomem uhlíku, ke kterému je substituent R* připojen nebo R* je skupina «0 a R je atom - vodíku, přičemž jestliže Rg je atom vodíku, je R atom vodíku^a odpooíddjící farmaceuticky vhodné soli s kyselinami, který se vyznačuje t:ta, že se katalyticky reduloijí sloučeniny obecného vzorce I
(I) kde R, R*·, Rj , Rg a Rj me^í výSe uvedený význam a Y je skupina N-OH nebo N-O-COCH- a v případě, že Rj nebo Rg je - alkanoyl se 2 až 3 atomy uhlíku, převedou se tyto popřípadě na atom vodíku'a připraví se farmaceuticky vhodná sůl s kyselinou·
Redukce sloučenin obecného vzorce I, kde Y je N-OH nebo N-O-COCH^ se provádí katalytickou hydrogenací tak, že se roztok oximu nebo jeho derivátu v nižSm alkanolu, jako je isopropyialkohol, redukuje za přítomnosti Raneyova niklu v atmosféře vodíku za počátečního tlaku 7 MPa za teploty místnost po dobu 1 noci. Upotřebený katalyzátor se odfiltruje a oddestilováníta rozpouštědla z filtrátu se získá očekávaný 4**-felχl-4**-ιmLnlddriíát jako aitibakkeriální činidlo obecného vzorce III· Poljijesli se jako rozpouštědlo p^i této redukci meetialkohol, proběhne solvolýza 2*-aiamiylové skupiny s velkou pravděpodo^nisí. A aby se znernolnni průběh této nežádoucí veddejší reakce, používá se jako rozpouštědlo isopripyialkihol.
Mezi výhodné deriváty 4**fdecxy--4*j-omnlreyythoomycinj A jako αttibackeriální činidla obecného vzorce III paaří oba ^^егу e^-hemiketalu 11,12-гП.ггu uhličité kyseliny a 4**-deixy-4 **αадnnorrpthl(mycinu A, oba epimery 4**-droxy-4**jШ^nnoerythlomycinu A, jako i oba epimery H^-esteru uhičité kyseliny s 4**felo}yr-4/j-omioreItУtta!*oIyccnn<m A·
Pi využívání chemolerapeujické účinnoosi těch sloučenin obecného vzorce III podle vynálezu, které tvoří soli, je výhodné pochopitelné používat farmaceuticky vhodných solí. Ačkoliv se zřetelem na nerozpustnost ve vodě, vysokou toxicitu a .obtíže při krystalizaci mohou být některé ze соИ nevhodné nebo méně žádoucí k poožžtí při podávání jako léku, mohou se soH, pokud jsou ve vodě nerozpustné nebo. toxické převést na odpoovdaeící farmaceuticky vhodné báze rozkladem soU, jak je to výše popeiáno, nebo se dále mohou převést na jakou^H jinou f^E^rmať^t^t^t^jLcky vhodnou sůl s kyeelinou.
Jako příklady kyeein, jejichž union ty jaou z farmakologiekého hlediska vhodné, je * možno jmenovat kyselinu chlorovodíkovou, bromovvdíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou nebo siřičitou, dále fosforečnou, octovou, ri.éčnou citrónovou, vinnou, jantarovou, mej-einovou, glukonovou a asparagovou.
Jak již bylo uvedeno, stereochemie výchozích sloučenin, vedoucích k antibakteriálnm činidlCm podle tohoto vynálezu, odpovídá přírodní látkám. Oxidace 4**о]У/droxylové skupiny na ketoskupinu s následující převedením získaného ketonu na 4**-minlderivát dává moonoot' ke změně stereochemie 4**-8žbstitžentž> tedy látky lišící se od přírodního produktu. Podle toho převváí-li se sloučenina obecného vzorce 1, na aminy za p^uuži^tí zde popisovaných postupl, je možné, že vznikají 2 epimerní aminy· Bylo experimentálně . potvrzeno, že . v konečném produktu jsou oba epimerní aminy v mění ich se poměrech, a * to v závislosti na postupu. Tvoří-li izolovaný produkt převážně jeden z epimerl, pak je možno tento epimer čistit opakovanou rekryssalizací z vhodného rozpouštědla až do konnstuitní teploty tání. Druhý epimer, tj. onen, který představuje menní p^o^íI v původně i zoo o v mém pevném mmaterálu, je převážně obsažen v matečných louzích. Může se odtud izolovat za pobití obecně známých postupů, nappíklad zahuštěním matečného louhu a opakovanou kryssajizací zbytku až se získá produkt o konstantní teplotě tání.
Ačkoliv je možno děěit uvedenou směs epimerl pouužtím postupů, které jsou odborníkem známé, z praktických dlvodl je výhodné používat získanou směs, jak se izoluje z - reakční emmě!, často je však výhodné čistit směs epi^me^rl nejméně jednou Ory8taltzací z vhodného rozpo^těd^, nebo cta?lmětourafií na sloupci nebo vysokotlakou kapalinovou clhΌmětou*firfii, rozdělováním mezi rozpouštědla nebo rozmělnění ve vhodném rozpouštědle. Při zmíněném čištění, ačkoHv nevede nezbytně nutně k dělení epimerů, se odstraní nežádoucí sloučeniny, jako jsou výchozí látka a nevhodné veddejší produkty.
AЪbсOltžIi:í íitreocOtmit epimerl není zatím vyřešena. Avšak oba epimery té či oné sloučeniny se význační stejiým typem aktivity, tj. jsou to antibakkeelální činidla.
Oximy obecného vzorce I používané ' jako výchozí sloučeniny se připravují reakcí odpovídajících ketonl a Oyaгuchloradem hydroxyl aminu a uhLi-čijanem bernatým v motyle^oho^ nebo r tslorloylal0l0dlu za teploty ěÍ8tnooti. Př praktickém provádění postupu se s výhodou jmžívá nadbytek hydroxylaminu a v dobrém výtěžku se získává očekávaný měziprudukt při p^“ ižití až* trojnásobnéOd nadbytku Oyardχylaěiοu· Za ooožití teploty místnosti a nadbytku Kydroxyl^e^íinu je možno připravit očekávaný oxim jako derivát ketonu v reakční době 1 až 3 íodiny. Uhičitan baňatý se používá molárně v dvojnásobném Μο^ν^, přepočteno na po^ž^ý ifdrolChoria hydroxylaminu. Produkt se izoluje nriitm reakční směsi do vody s následující ιlOalilování na pH 9,5 a exirвOd)váοí do rlzolužtěala, nemÍ8Ící0u se s vodou, jako je etylrss,er octové kyseliny.
Jinak se může reakční směs fiiroovat a filtrát se zahustí ve vakuu do sucha. Zbytek e potom roz^^^ělí mezi vodu, alOalilvvtοllu na pH 9,0 až 9,5 a rlzoluδtёdll, nemíící se vodou.
příprava 0-aceiyloxiěl obecného vzorce I, kde tedy Ϊ znamená seskupení «N-O-COCH^, e provádí acetylací ldpooídaaícíOo uxiíu· Při provádění takového postupu se působ! na mol oximu 1 molem anhydridu octové kyseliny za ořítoíi0líi 1 molu pyridinu nebo-1г!п1у1OLmu‘PouŽití nadbytečného an^oydriau kyseliny octové i pyridinu urychLuje prlběh reakce a nadbytek 30 až 40 % je výhodný. Reakce se nejlépe provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je benzen nebo etylester octové kyseliny za teploty místnosti po dobu 1 noci. Po skončení reakce se přidá voda, hodnota pH se zvýší na 9,0 a produkt se oddělí ve vrstvě rozpouštědla.
Mezi výhodné oximy a deriváty oximů, které jsou vhodnými mezzprodukty při přípravě derivátů 4**-deoxy-4**aад1lnserythoomyiinu A jako anibakteriálních činidel paaří oxim 2*-aietyl-4**-deoχy-4*-o0ooeyythsomyiinu A, O-acetyloxim 2*-acetyl-4'*--dsχy-4**-sxsdrythrs^rcinu A, oxim 4**--ds:χy-4**-oxserythoomyiinu A, a O-acetyloxim 4 **--dOJχc·4**-sxsdrcthrosyiinu A.
Nové deriváty 4**-deoxy-4*-čmιtnsdrythsosyiinu A, jak jsou výše popsány, se vyznaaují in vitro účinnocsí proti četným gram-posZtivnm mikiOd^é^e^nsm^ů^m, jako je nappíkla- Staphylococcus aureus a Streptococeus pyogenes, jakož i účinnossí prod gram-negativni mikroorganimiům, jako jsou koky. Jejich účinnost se snadno prokáže pouštím testů in vitro prod četným mikr na . inúúznm prostředí z mozku a srdce a techniky dvojnásobného ředění. Se zřeteeem na účinnost in vitro jsou tyto látky vhodné pro topická pouuití ve formě maasí, krémů apod.; pro ttdrilizaUní účely, například pro inventář nemísnnčních pokojů, a jako průmyslová antibiotika, nappíkla- p^i úpravě vody, kontrole kalu, konzervování barev i dřeva.
Př pobití in vitro, tj. například pri topičkám pobití, je často výhodné přidávat účinnou sloučeninu ve síSií s falmaceujiiky vhodným nosičem, jako je xOstlbwý nebo minerální dej» nebo krém na vtírání. Podobně je možno tyto látky rszppjttt nebo dispergovat v kapalném nossči nebo rozpouštědle, jako je voda, alkohol, glykdy nebo jejich směěs, nebo jako jsou další farmacdutipky vhodná inertní prostředí; to znamená prostředí, jež nemmjí škod-ivý vliv na účinnou složku. Pro takové účely je obvykle vhodné pouuívat koncentrací účinné složky od asi 0,01 % do asi 10 %, přepočteno na hmoonost přípravku jako takového,
Dále se pak četné sloučeniny podle tohoto vynálezu a právě tak jejich adiční sod kyselinami, vyznaa^u! účinnoosí proti gram-přsitivnm a některým gram-negaaivnm mikroorganismům, nappíkla- Pačteuurdlč suUtsci-a a Neesseria sicca, a to in vivo orální a/nebo paenneeáání aplikací ží^v^očcc^I^Cí, včetně člověka. Jejich účinnost in vivo je omsdedёěší s přhlé-nutm k náchylným organismům, a stanovuje se obvyklými postupy, záležce^ími v tom, že se mrši př^bl.ž^ně stejné hsoSnosti infikuuí tesooviným . organismnem a potom se ji podává orálně nebo subkutánně testovaná sloučenina. Př řrčktikéés provádění se skupině například 10 mrší intrapdriStndálnl naočkuje vhodně zředěná kultura, obsea^i! přibl^ně 1 až lOnásobek hodnoty IK,qq (nejnižší koncentrace organismu, nutná pro 100% uhynut). Současně se prsvád-ěí konrolní testy na meších, kterým se naočkuje nižší zředění k vyhodnocení případných variací v^dence testovaného mikroorganismu. Testovaná sloučenina se podává za 30 minut po naočkování a opakuje se za 4, 24 a 48 hodin pozd-ěi. MCš, které přežijí, se udržuuí po 4 dny po konečné léčbě, načež se zaznamená počet žijceích.
Př řoojžtí in vivo se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat orálně nebo parenteřál.ně, nappíkla- sub]k^tán^:í^j. nebo intčlmutkιlárnísi injekcemi, v dávkovacím rozsahu od asi 1 mg/kg -o asi 200 mg/kg hnoSnosti těla za den. Výhodné rozmezí dávkování se pohybuje od asi 5 mg/kg do asi 100 mg/kg hmoSnosti těla za den, nejvýhod-něi od asi 5 mg/kg -o asi 50 mg/kg hmoStnstt. těla za -en.
Vhodné nosiče pro parederální injekce mohou být vo-né, jako je vo-a, izstsniiký roztok chLori-u sodného, ledo^cký roztok glukózy, Ringerův roztok, nebo nevodná, jako jsou rsstltшé deje, například bavlníkový, řs-zedmnco^vý kukuřčný, sezamový, dále je možno pouuít -isedylsulfoxidu a dalších nevodných prostředí, která nevadí př terapeutické účinnoosi přípravku a jsou netoxická v použitém objemu nebo pod-lu, jako je nappíkla- gl^e^l, prspřldlngaykoS, tosritolβ Je možno připravit rovněž přípravky, vhodné pro občasné podávání roztoku s bezprostřední přípravou před podáváním. Takové přípravky obsahují kapalná ředidla, jako je například propyleinlykoo, dietylester ulUičité kyseiny, glycerol, sorbbtol atd., dále pvUrující látky, Uyaluronidasu, lokální anestetika a anorganické soli. Sloučeniny je možno rovněž kombbnovat s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosši, poččtaje v to pevná ředidla, vodné nosiče, netoxická organická rozpouštědla a'z hlediska přípravku může jít o kapsle, tablety, alkoholické roztoky, pilulky, suché směsS, suspenze, roztoky nebo piarenterální roztoky či suspenze. Obecně je možno sloučeniny podle vynálezu pouuívat v různých dávkách v ^σβη^οί^ od asi 0,5 % do asi 90 %, přepočteno na hmotnost celkového přípravku.
DalSí příklady jsou připojeny pouze pro objasnění postupu podle tohoto vynálezu, aniž jeho rozsah jakkoH ommeuuí. Jsou totiž možné četné variace, aniž se vybočí z rámce připojené definice·
Příklad ' 1
A. 2*-lceηyl-4**-deo:χp-4-oxoηrytUrrobycin A
Směs 3 ml ььПу1ппсН1ог1^ a 0,328 ml dibbηylsulfoxidu se ochladí asi na -65 °C a pod dusíkem se přidá 0,652 ml ainxydridu trifuooooctové kyaseiny. Asi za minutu se vyloučí bílá pevná látka, tj. komplex anhfdridu kyseliny trifUtoooctové s dimetylsulfoxidem a do suspenze se přikapává roztok 1,0 g aduktu 2'-acntyee-ttOoob-cinu A s etylesterem octové kyseliny, získaný krystO-izací 2*-acntyee-ttOoob-citu A z ηtyiηstηou octové kyseliny, v 7 ml meeylenchloridu, přičemž se reakční teplota udržuje asi na -65 °C. Reakční směs se míchá 15 minut za chLazení asi na -60 °C, ochadí se na -70 °C, do ^akční směsi se rychle přidá 1,61 ml ^ta^tyami-nu, оМ-иНс! lázeň se odesraní a reakční směs se míchá 15 minut; potom se zředí reakční směs přidáni 10 ml vody a pH vodné fáze se upraví na 10. Organický podlil se odděěí, promývá se postupně vodou (třikrát po 10 ml) a roztokem chloridu sodného (jednou 10 ml), načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Odddesilovénm rozpouštědla z iilráátu za sníženého tlaku se izoluje 929 mg surového produktu. Překrystalovánta ze smmsi mtylenchloridu a hexanu se zíeká 320 mg ' čištěného produktu, t. t« 105 až 108 °C.
NM-spektrum (8, CIDC^): 3,28 (3H) sin?let, 2,21 (6H) singlet a 2,03 (3H) single!.
Podobným zpUsobem za pooužií aduktu 2*-propiotylerytOoobycitu A s etylesterem octové kyseliny a za pooužií výše uvede^h! postupu se zíefó 2*-prtpitntt·-4-int:χr-4**-oχteoУthotmrcin A.
B. 4**-dntχy-4'*-oxterythrobycin A
Roztok 4,0 g 2*-lcenyt-4**-detχy-4*'toxoerythtobycitu A v 75 ml benylllkthtlu se míchá 20 hodin za teploty místnooti. Po tddinSiltvání rozpouštědla ve vakuu se zbylý bílý pěnotitý produkt pře^ysiO-uje ze siamsi beeylnnclh.triiu a hexanu; získá se tm 3,44 g látky o t. t. 170,5 až 172,5 °C.
Nffi-spektrum (8, CIDCl)): 3,36 (3H) sinjlet, 2,33 (6H) singlet.
produk^ který je totožný s výše uvedeným, se izoluje po re^ci 2^-^^10^1-4^-^οιχ--* *-oxterythtobycinu A s za teploty místnos!.
l. 2*-acetyl-4 -deoxy-4**-oxoerythromycin A
K míchanému roztoku 13,7 g 4**-deooy-4'ooxoerythoomycinu A v 100 ml etylesteru octové kyseliny se přidá 2,3 ml antydridu octové kyseliny a reakční směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Roztok se vlije . do 100 ml vo^j^.a pH vodné fáze se zvýší na hodnotu
9,5 přidáním 6N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahuštěním se izoluje 14,5 g . bílého pánovitého produktu, který se překrystaluje ze směsi, métylénchloridu a hexanu. Látka je totožná s produktem podle odstavce A.
D. Oxim 2*-acetyl-4**-deooy-4**oo-oeryth-ooyctnu A
Do 500 ml mBeylalkoholu se vnese 10,8 g 2*-acetyl-4 **-deooy-4'-a^c^ť^ryyhh^í^myci^n^u A, 1,94 g tydr-c^h.-rtíu hydroxylaminu a 11,0 g uhLičitenu barnat^ého a vzniklá suspenze se míchá za teploty mÍ9tnossi po 3,5 hodin. Směs se filtruje a filtrát se zahuutí za sníženého tlaku. Zbylý · pěnoovtý produkt se rozpustí v etylesteru octové kyseliny a roztok se potom promyje vodou tlktlZcoval-u na pH 9,5. Organická fáze se oddálí, vysuší se bezvodým síraeem sodným a zahuštěním ve vakuu se izoluje 10,6 g očekávaného produktu.
NM-spektrum (δ, ClDl^): · 3,33 (3H) singlet, 2,30 (6H) singlet a 2,06 (3H) singlet. Příklad 2
0-acetylojcim-2'-acceyl-4''-deo3oy-4' '-oxoerythromycinu A
K roztoku 330 mg oximu 2'*-tcetll44*d-.dcoly44*Cooxeerytt—-onycinu A v 30 ml etylesteru octové kyseliny se přidá za · míchání 64,2 yl antydridu octové kyseliny a reakční směs se míchá přes noc za teploty Ostnoosi. Přidá se nový podíl 15,8yhL aritydridu octové kyseliny a 23,4 ýnl treeyyaminu a reakční směs se míchá 4 hodiny. Po zředění vodou se hodno ta pH upraví asi na 9,0, vrstva etylesteru octové kyseliny se od^ěl, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se izoluje 300 mg očekávaného produktu.
NM-spektrtm (δ, UDl-j): 3,38 (3H) singlet, 2,25 (6H) singlet, 2,20 (3H) singlet,
2,05 (3H) singlet a 1,56 (3H) singlet.
Podobným postupem, ale za poožití oximu 2*-pr-pi-nyl-4*d-e-oyy-4**-o-eelytt—ooycinu A a oximu 4**íde-ol-4**-ooeelyth-omlCtnu A místo oximu 2*-acetll-4**íe-OJyr-4**-o-eelyth-oolcinu A při výše uvedeném postupu se připraví ^po^ádaící O-acceylderivát.
Příklad 3 *-acetyl-4 * '-deoxy-4' *-·tminoeryttromlcin A
Směs 14,0 g O-acetyloximu 2*-tcetll-4*d-dcoyy4 4*Cocχoerytt—onycinu A a 60 g Raneyova niklu, pomytého isoor-oylalkot-lem, se v prostředí 400 ml it-or-oylalk-t-lu tyír-genuíe za protřepávání ve vodíkové atmosféře a za počátečního tlaku 7,0 MPa za teploty místnoosi po dobu nocc. Katalyzátor se oddfltruje a filtrát se zahnusí do formy bílé pěny* Zbytek se znovu rczpustí v 400 ml i stropyЮ^^о^, přidá se 50 . g čerstvého Raneyova niklu, promytého iscprcpylalkotclem· V tyíгogenování se pokračuje za teploty místnosti opět přes noc za počátečního tlaku vodíku 7,0 M?a, katalyzátor se potom oddiltruje-a zahuštěním ϋΐ^έ^ ve vakuu do sucha se získá 8,1 g očekávaného produktu.
Příklad 4
Za použití vhodného O-acetyloximu jako výchozí sloučeniny a za použití postupu z příkladu 3 se získají tato analoga 4 ‘-minoerythoomyctnu A:
kde R, je H nebo CHý^CO-.
Příklad 5
4' '-deoxy-4 ‘ '-^fmínoeryt^tu^c^m^í^in A
Roztok 2,17 g 2'-acetyl-4 **d^ť^oxy-4 --minoerythromyctnu A v 50 ml metanolu se míchá za teploty místnosti přes noc, rozpouštědlo se odddeSiluje za sníženého tlaku a ke zbylé pěně se přidá 50 ml chloroformu a 50 ml vody. Hodnota pH vodného podílu se upraví na 9,5, vodný poddl se od^lí, vrstva chloroformu se promyje čerstvou vodou a pH se upraví na 4,0. Hodnota pH kyselé vodné vrstvy, obsahujeí produkt, se postupně zvyšuje na 5, 6, 7, 8 a 9 přidáním báze a za každé hodnoty pH se provede extrakce čerstvým chlorofomiem. Extrakty, pořízené za hodnot pH 6 a 7 obstamu* hlavní poddl produktu, tyto extrakty se spojí a promyjí se čerstvou vodou za hodnoty pH 4. Vodná vrstva se opál alkalizuje na pH 5, 6 a 7 a za každé hodnoty pH se provede extrakce čerstvým chloroformem. ChLoroformový extrakt, pořízený za hodnoty pH 6, se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu do sucha se získá 249 mg produktu, což je směs eotmerů.
NM-spektrum (δ, CIDC-): 3,30 (1H) singl^i, 3,26 (2H) singlet, 2,30 (6H) singlet a 1,46 (3H) singlet.
Podobným způsobem se připraví 4**-íeu:χj-4**-hrinueгyihr(mjcin A solvolýzou 2*-orjoiunyl-4 z-d^€^oxy-4 **hr1iJjoerythooryctnu A.
Příklad 6
4-ídeuxy-4**hr[iinuery thromycin A (jediný epim^ir)
Roztok 10,0 g epi^mí . směsi 2*-acetyl-4*d-duoyy44-amijLotryttfoπlycinu A v 150 ml metanolu se míchá za teploty místnosti pod dusíkem 72 hodin. —se . jdííetiluje ve vakuu a zbytek se rozpučí za míchání ve směsi 150 ml vody a 200 mL chloroformu. Vodný ^^o^ííL není k potřebě, k chloroformové vrstvě se přidá další podl 150 ml čerstvé vody, pH vodného podlu se upraví na 5 a chloroformová vrstva se ^ddě^ pH vodného poddlu se postupně upraví na hodnotu 5,5, 6, 7, 8 a 9 a vždy se provede extrakce za p^t^užt^:í 100 m čerstvého chloroformu. Chloroformové extrakty, pořízené za hodnot pH 6, 7 a 8 se postupně se promy* vodou a nasyceným roztokem chLoridu sodného, organický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a po uddí8tiluvání rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,9 g epimerní směsi 4 *-ídeuxy-4**hm)inderythuoryctnu A. Vzorek z této siamsi o hmUnnuSi 1,9 g se rozmělní s dietyléterem a určitý podíl nerozpuštěného pánovitého produktu tím vykrystaluje. Pevné podíly se odfiltrují a sušením se získá 67 mg jednotného jediného epimeru 4*'-deoxy-4**-aminoerythromycinu A, t. t. 140 až 147 °C.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob přípravy 4**-deoxy-4**-aminoerythromycinu A obecného vzorce III (III) kde R| a R2 J80U atomy vodíku nebo alkanoyl 8 2 až 3 atomy uhlíku, Rj je atom vodíku nebo R2 a R4 dohromady tvoří skupinu -C-, R* je hydroxyl a R tvoří vazbu s atomem uhlíku, J I oke kterému je substituent R*připojen nebo R* je skupina Ό a R je atom vodíku, přičemž jestliže R2 je atom vodíku, je R atom vodíku, a odpovídajících farmaceuticky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tím, že se katalyticky redukují sloučeniny obecného vzorce I (I) kde R, R*, R], R2 a Rj mají výše uvedený význam a Y je skupina N-OH nebo N-O-COCH^ a v případě, že Rj nebo R2 je alkanoyl se 2 až 3 atomy uhlíku, převedou se tyto popřípadě na atom vodíku a připraví se farmaceuticky vhodná sůl 3 kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76548077A | 1977-02-04 | 1977-02-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221802B2 true CS221802B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=25073668
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS814591A CS221803B2 (en) | 1977-02-04 | 1978-02-02 | Method of preparation of the derivative of the 4-deoxy-4-oxoerythromycine a |
| CS814590A CS221802B2 (en) | 1977-02-04 | 1978-02-02 | Method of preparation of the 4-deoxy-4-aminoerythromycine a |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS814591A CS221803B2 (en) | 1977-02-04 | 1978-02-02 | Method of preparation of the derivative of the 4-deoxy-4-oxoerythromycine a |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4150220A (cs) |
| JP (3) | JPS597718B2 (cs) |
| AT (1) | AT359643B (cs) |
| BE (1) | BE863621A (cs) |
| CS (2) | CS221803B2 (cs) |
| DD (1) | DD143779A5 (cs) |
| HU (1) | HU184999B (cs) |
| PL (1) | PL115793B1 (cs) |
| SU (3) | SU837326A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA78676B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4283527A (en) * | 1980-04-01 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Erythromycylamine 11,12-carbonate and derivatives thereof |
| US4382086A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A |
| US4382085A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
| US4363803A (en) * | 1982-03-01 | 1982-12-14 | Pfizer Inc. | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use |
| US4413119A (en) * | 1982-03-01 | 1983-11-01 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic macrolides |
| DK149776C (da) * | 1984-01-06 | 1987-04-21 | Orion Yhtymae Oy | Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen |
| US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| US4512982A (en) * | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
| DE3668894D1 (en) | 1985-03-12 | 1990-03-15 | Beecham Group Plc | Erythromycin-derivate. |
| US5175150A (en) * | 1985-08-31 | 1992-12-29 | Kitasato, Kenkyusho | Erythromycin derivative |
| US4672056A (en) * | 1985-11-12 | 1987-06-09 | Abbott Laboratories | Erythromycin A derivatives and method of use |
| FR2639945B1 (fr) * | 1988-12-07 | 1994-03-25 | Oreal | Ethers et/ou esters lipophiles de d-desosamine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu'agents antibacteriens et antifongiques |
| US5808017A (en) * | 1996-04-10 | 1998-09-15 | Abbott Laboratories | Process for preparing erythromycin A oxime |
| HN1998000074A (es) * | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3842069A (en) * | 1973-06-21 | 1974-10-15 | Abbott Lab | 4"-deoxy-4"-oxoerythromycin b derivatives |
| US3884903A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 4{41 -Deoxy-4{41 -oxoerythromycin B derivatives |
-
1977
- 1977-12-01 US US05/856,479 patent/US4150220A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-02-02 CS CS814591A patent/CS221803B2/cs unknown
- 1978-02-02 CS CS814590A patent/CS221802B2/cs unknown
- 1978-02-03 DD DD78213231A patent/DD143779A5/de unknown
- 1978-02-03 HU HU823507A patent/HU184999B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 BE BE184873A patent/BE863621A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 PL PL1978220186A patent/PL115793B1/pl unknown
- 1978-02-03 ZA ZA00780676A patent/ZA78676B/xx unknown
- 1978-02-03 AT AT75378A patent/AT359643B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-09 SU SU782648849A patent/SU837326A3/ru active
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792776608A patent/SU886749A3/ru active
-
1981
- 1981-04-28 SU SU813332155A patent/SU1172451A3/ru active
-
1982
- 1982-02-24 JP JP57027575A patent/JPS597718B2/ja not_active Expired
- 1982-02-24 JP JP57027577A patent/JPS5853000B2/ja not_active Expired
- 1982-02-24 JP JP57027576A patent/JPS5827800B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57154199A (en) | 1982-09-22 |
| DD143779A5 (de) | 1980-09-10 |
| US4150220A (en) | 1979-04-17 |
| JPS5853000B2 (ja) | 1983-11-26 |
| JPS57154198A (en) | 1982-09-22 |
| JPS597718B2 (ja) | 1984-02-20 |
| SU886749A3 (ru) | 1981-11-30 |
| CS221803B2 (en) | 1983-04-29 |
| JPS57158799A (en) | 1982-09-30 |
| BE863621A (fr) | 1978-08-03 |
| PL115793B1 (en) | 1981-04-30 |
| ATA75378A (de) | 1980-04-15 |
| HU184999B (en) | 1984-11-28 |
| AT359643B (de) | 1980-11-25 |
| SU837326A3 (ru) | 1981-06-07 |
| SU1172451A3 (ru) | 1985-08-07 |
| ZA78676B (en) | 1978-12-27 |
| JPS5827800B2 (ja) | 1983-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| RU2045533C1 (ru) | О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а | |
| CS221802B2 (en) | Method of preparation of the 4-deoxy-4-aminoerythromycine a | |
| CS235036B2 (en) | Method of 4"-epierythromycine a production | |
| RU2131878C1 (ru) | 9а-n-(n'-карбамоил)- или 9а-n-(n'-тиокарбамоил) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US3769273A (en) | Bis-urea adducts of macrolide antibiotics | |
| US4337248A (en) | Paromomycin containing compounds and method of use | |
| US5912331A (en) | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A | |
| EP0503932B1 (en) | 9-Deoxo-9(z)-hydroxy-iminoerythromycin A and O-derivatives thereof | |
| JPH0142275B2 (cs) | ||
| US4503046A (en) | 1-Nitro-aminoglycoside derivatives, pharmaceutical compositions containing them and such derivatives for use as pharmaceuticals | |
| CS200536B2 (en) | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives | |
| KR0132671B1 (ko) | 9-r-아자사이클릭 에리트로마이신 항생제 | |
| CZ20013913A3 (cs) | Halogenderiváty 9a-N-(N´-arylkarbamoyl)-a 9a-N-(N´-arylthiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A | |
| WO2000064915A9 (en) | Novel disaccharide antibacterial agents | |
| EP0508726A1 (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives | |
| US4380651A (en) | Process for preparing 6'-methylspectinomycin and analogs thereof | |
| CS221801B2 (en) | Method of praparation of the derivative of 4-deoxy-4-aminoerythromycine a | |
| BG100164A (bg) | Нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди и метод за получаването им | |
| US4141971A (en) | Derivatives of midecamycine | |
| CS199728B2 (en) | Method of producing derivatives of 4"-sulphonyl amino oleandomycin | |
| HU180664B (en) | Process for preparing new analogues of spectinomycin | |
| Bright et al. | Synthesis and biological activities of 4"-deoxy-4"-sulfonamido-oleandomycin derivatives | |
| BG60682B1 (bg) | Олеандомициноксими и метод за получаването им | |
| GB2050348A (en) | Spectinomycin analogues |