KR820001367B1 - 올레안도마이신, 에리스로마이신 및 에리스로 마이신 카보네이트의 4"-데옥시-4"-아실아미도 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

올레안도마이신, 에리스로마이신 및 에리스로 마이신 카보네이트의 4"-데옥시-4"-아실아미도 유도체의 제조방법

본 발명은 반합성 마크로라이드와 관련이며, 더 자세히 하면 올레안도 마이신의 4"-데옥시-4"-아실아미도 유도체, 그의 11-및 2'-모노알칸 오일 및 11,2'-디알칸오일 에스테르, 에리스토마이신 및 그의 11-및 2'-모노알칸오리 및 11,2'-디알칸오일 에스테르, 그리고 6,9-헤미케탈 유도체, 에리스로 마이신 및 그의 2'모노 알칸오일 에스테르, 에리스로마이신 카보네이트 및 그의 2'-모노알칸오일 에스테르 및 6,9-헤미케탈 유도체, 에리스로마이실 아민과 관련이며, 또 그들의 제조방법과 항균제로서의 그들의 용도에 관련된 것이다.

올레안도마이신과 에리스로마이신은 발효법으로 제조되는 마크로라이드 항생물질이며 각기 미합중국 특히 제2,757,123호 및 제2,653,899호에 기재되어 있다. 올레안도마이신과 에리스로마이신 A 및 B의 많은 유도체가 그들의 생물학적 또는 약물 동력학적 성질을 개선하기 위해 제조되어 왔다.

올레안도마이신의 유도체의 제조는 처음에는 2'-,4"-및 11-위치에 있는 1개 내지 그 이상의 하이드록시기에의 에스테르 형성에 촛점을 맞춰왔다. 아실부분이 탄소수 2 내지 6인 저급 지방족 탄화수소 모노카복실산으로 부터 유리된 모노-, 디- 및 트리아실 에스테르는 미합중국특허 제3,022,219호에 기재되어 있다. 올레안도마이신의 아미노히드린 유도체는 Kastons, et.,Khim.Geterosikl. Soedin (2) 168-71(1974);C,A, 80, 145986n (1974)에 의해 보고되었다. 그 용도가 보고되지 않은 화합물을 올레안도 마이신과 디알킬아민 또는 헤테로사이클릭 아민과를 30℃에서 20시간 동안 봉합된 튜브에서 반응시켜 제조하였다. 8 위치의 에폭사이드 부분이 반응 부위이다.

에리스로마이신의 여러가지 모노 에스테르와 사이클릭 무수물이 Antibiotics Annual, 1953-1954 Proc. Symposium Antibiotics(Washington, D.C)의 각기 500 내지 513폐이지 및 514-521페이지에 보고되어 있다. 미합중국특허 제3,417,077호에는 에리스로마이신 A와 에틸렌 카보네이트의 반응 생성물인 에리스로마이신 A의 사이클릭카보네이트 에스테르가 유효한 항균제로서 기재되어 있다.

미합중국특허 제3,884,903호에는 4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A 와 B유도체가 유효한 항생물질로서 기재되어 있다.

에리스로마이실 아민으로 알려진 에리스로마이신 A의 9-아미노 유도체는 광범위하게 조사되고 변형되었다.

에르스로-마이신의 설폰아미드 유도체는 미합중국특허 제3,983,103호에 항생제로 기재되어 있다.

에리스로마이실아민 N-알킬유도체는 실험실 및 생체내에서 항균작용의 있음을 Ryden, et,al.,J.Med Chem,16 1059(1973)에서 보고하고 있다.

현재 올레안도마이신, 에리스로마이신 A 및 B, 에리스로마이신 카보네이트 및 에리스로마이실 아민의 4"-데옥시-4"-아미노 유도체의 어떤 아실유도체가 경구 또는 비경구 투여로 생체내에서 뿐만 아니라 시험관 내에서, 특히 그림양성 세균에 대해 현저한 항균작용을 나타냄이 발견되었다.

여기서 기재된 많은 화합물은 또한 그림음성 세균에 대해서도 작용을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 4-위치에서 아실아미노 그룹과 연결된 파선(wavy line)이 일반적이며, 두 에피머형의 결합형인 다음 일반식 Ⅰ-Ⅳ을 가진다.

9

여기서 R₁및 R₂는 각각 수소 또는 탄소수 2 내지 3개인 알칸오일로 구성된 기에서 선택되며, R₃는 수소 및 하이드록시로 구성된 기에서 선택되고, R₄는 탄소수 2 내지 3인 알칸오일이고, R₄O 및 R₃는 결합할 때

이고, R₁O 및 R₃는 결합할 때

이며,

Z는 (a)-(CH₂)m-C(CH_3)3I

(d)-(CH₂₎m-헤테로사이클릴으로 구성되는 기에서 선택되며,

여기서 m은 0 또는 1이며, R₅는 수소, 클로로, 하이드록시, 메틸, 아미노 및 탄소수 1 내지 4인 알콕시로 구성되는 기에서 선택되며,

X는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 탄소수 1 내지 4인 알킬, 탄소수 1내지 4인 알콕시로 구성되는 기에서 선택되고,

Y는 X, 트리플루오로메틸 및 탄소수 2 내지 5인 카브알콕시로 구성되는 기에서 선택되고,

헤테로사이클릴은 티에닐, 피라지닐, 피리딜, 푸릴, 이미다졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥소졸일, 이소옥시졸일, 티아디아졸일, 피롤일 및 상기 헤테로 사이클릴의 모노메틸 유도체로 구성되는 기에서 선택된다.

그의 에피머형을 포함하여 위 구조식의 화합물과 그의 약학적으로 용인되는 염은 시험관에서 황색 포드상구균, 화농성 연쇄구균과 같은 그림양성 세균에 효과적인 항균작용을 가지며, 경구 및 비경구투여로 생체내에서 활성을 가진다. 또한 많은 화합물 및 그 염들이 가축패형증균(Pasteurella Multocida) 및 신염균(Neisseria Sicca)와 같은 그림 음성균에 대해서도 효과가 있다.

그들의 비교적 강한 작용 및 효과 때문에 본 발명의 화합물은 모두 Z치가 구조식 Ⅰ- Ⅳ에 적용되는 아래의 수치를 갖는 것들이다.

본 발명의 바람직한 화합물을 Z가 -C(CH_3)3,

이고, Y가 수소, 클로로 또는 플루오로 ; 2-피라지닐, 4-메틸-5-티아졸일, 4-메틸-5-옥사졸일 및 이소옥사졸일인 화합물이다.

특히 바람직한 것은 Z가 위에 언급한 헤테로 사이클릴기중 1개이고 R₁이 수소인 화합물이다.

일반식Ⅰ- Ⅲ을 가진 화합물은 해당 4"-아미노 유도체를 적당한 아실화제로 아실화시켜 제조한다.

아실화반응은 적당한 4"-아미노유도체를 불활성 반응용매 중에서 적당한 아실화제의 반응 유도체와 접속시켜 수행한다. 아실화제의 전형적인 반응 유도체는 산클로라이드, 무수물(단일 또는 복합), 산아지드, 활성에스테르 또는 티오에스테르 예를들면, N-하이드록시 프탈이미드, N-하이드록시석신이미드, 폐놀 또는 티오폐놀 및 카보디이미드, 알콕시아세틸렌, N,N'-키보닐디이마다졸, N,N'-키보닐디트리아졸 그리고 헥시-할로사이클로트리포스포트리아진과 같은 축합제와에 의한 축합 생성물이다.

본 발명의 바람직한 아실화 방법은 적당한 구조식 Ⅰ-Ⅳ 화합물의 4"-아미노 전구물질을 적당한 아실화제인 산클로라이드(또는 브로마이드)와 산수용체의 존재하에 반응시키는 것에다. 적당한 산수용체로는 각각의 탄소수가 1내지 4인 알킬기를 가진 트리알킬아민, N-메틸아밀린, 피리딘, N-에틸피폐리딘 및 N-메틸몰포린이다. 수용계가 용매로서 이용될 때는 알카리금속 하이드록시드와 같은 무기염기가 산수용체로 이용될 수 있다. 아실화는 수용 또는 비수용의 용매계에서 진행될 수 있다. 수용계에서는 반응이 일반적으로 온도 약 0℃ 내지 50℃에서 pH 약 6 내지 9에서 수행된다. 메틸이소부틸케톤 및 저급알킬 아세테이트 같은 물 및 물과 잘 섞이지 않는 유기용매의 불안전한 유제 중에서 PH 약 2내지 4의 범위로 반응을 진행시킬 수 있다. 비수용계에서는 반응이 위에 열거한 3급 아민과 같은 용매 가용성 산수용체의 존재하의 약 0℃ 내지 약 50℃에서 수행된다.

또한 바람직한 것은 적당한 4"-아미노 화합물을 카보디아미드 존재하에 적당한 아실화제의 산 형태와 반응시키는 것이다. 이 과정은 반응물을 쉽게 구하고 생성물의 수율이 우수하여 자주 이용된다. 축합제로 카보디이미드를 사용할 때, 수용 또는 비수용 용매계가 사용될 수 있다. 수용계가 사용될 때 pH는 약 5 내지 약 8의 범위로 조절하여, 더욱 좋게는 약 6내지 약 7로 조절한다. 전형적인 방법으로 산 반응물과 카보디이미드를 적당한 용매(테트라하이드로푸란, 디옥산)에서 동량물로 혼합하고 물과 아미노마크로라이드 반응물을 포함하는 물과 잘 섞이는 유기용매(물+디옥산 또는 테트라하이드로 푸란)을 실온에서 가한다. 혼합물을 반응이 완결될 때까지 수시간 교반한다.

약-5℃내지 약 30℃의 온도로 진행한다. 대부분 예에서, 축합제가 약 10% 과잉량까지 사용된다.

아실화된 생성물을 이미 공지된 방법으로 회수한다.

일반식 Ⅳ의 화합물을 일반식 Ⅱ 화합물의 9-옥소기를 해당 9-하이드라존으로 전활시키고 하이드라존을 아질산과 반응시켜 일반식 Ⅱ의 화합물(R₂=H, R₃=OH)로부터 제조한다. 생성된 9-이미노 유도체는 소디움 보로하이드라이드로서 9-아미노 유도체로 환원한다. 방법은 적당한 일반식 Ⅱ의 화합물을 과잉의 무수 하이드라진과 탄소수 1 내지 4인 알콜과 같은 적당한 용매 내에서 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도로 반응시키는 것이다. 생성물을 감압하 증발시켜 용매와 과잉의 하이드라진을 제거하여 분리한다. 9-하이드라진 유도체를 탄소수 1 내지 4인 알콜과 같은 적당한 용매 내에서 온도 약 0℃ 내지 약 10℃, pH 약 4 내지 5에서 질산나트륨과 처리하여 9-이미노 유도체로 전환한다. 이민을 원한다면 기지의 방법으로 분리하고 또는 그대로 pH 8에서 소디움 보로하이드라이드와 처리하여 원하는 9-아미노화합물로 환원할 수 있다. 일반식 Ⅳ 생성물을 여기 기술된 기지의 방법으로 분리한다. 이 과정으로 9(S)-이피머를 얻는다.

다르게는, 일반식 Ⅳ 화합물을 일반식 Ⅱ(R₁=H, R₃=OH) 화합물을 약 0℃ 내지 약 50℃에서 건조 메탄올 내에서 하이드록실아민과 반응시켜 해당 9-옥심으로 전환하여 제조한다. 옥심을 과잉의 라니니켈의 사용(Raney nickel) 또는 700 내지 100psi, 수소압력하의 빙초산 내에서 촉매적으로 12내지 18시간동안 PtO₂상에서 환원시킨다. 위 환원 방법으로 9(S)-및 9(R)-에피머의 혼합물을 얻게 되므로 하이드라진을 9-이민으로의 전환 및 이민의 NaBH₄환원은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성하는 좋은 방법이다.

또 다르게는 일반식 Ⅱ 화합물의 9-옥심을 티타늄 트리클로라이드로 처리하여 9-이민으로 전환하고 위에서 같이 이민을 NaBH₄로 환원하여 얻는 것이다.

본 발명 화합물의 산부가염은 쉽게 일반식 Ⅰ-Ⅳ를 가진 화합물과 동일당량 이상의 적당한 산과 불활성 반응용매 중에서 처리하여 제조한다. 1개 이상의 염기기가 일반식 Ⅰ-Ⅳ의 화합물에 존재할 때 각 염기기를 만족하는 충분한 산의 첨가로 폴리산부가명이 형성된다. 산부가염은 그들이 불활성 반응용매 내에서 불용이면 여과하거나 비용매의 첨가로 침전시키거나 또는 용매를 증발시켜 회수한다. 그러나 이것만으로 제한되는 것은 아니지만 이런 염의 대표적인 것으로는 하이드로 클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스폐이트, 설페이트, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부틸레이트, 시트레이트, 굴리콜레이트, 락테이트, 타트레이트, 말레이트, 말렝에이트, 푸마레이트, 굴코네이트, 스테아레이트, 만델레이트, 파모에이트, 벤조에이트, 석시네이트, 락테이트, p-톨루엔설포네이트 및 아스팔레이트가 있다.

11-모노알카노일-2'-모노알카노일-및 11,2'-디알칸오일-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신 반응물은 해당 11-모노알카노일, 2'-모노알카노일-및 11,2'-디알키노일-4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신을 이소프로판올 및 메탄올과 같은 적당한 용매내에서 약 20℃ 내지 50℃에서 목탄상의 팔라듐, 수소(약 1 내지 500psi)를 이용하여 환원성 아민화시켜 제조한다. 다르게는 목탄상의 팔라듐 및 수소 대신으로 나트륨 시아노보로 하이드라이드를 환원제로 쓸 수 있다. 탈에스테르 유도체는 해당 2'-모노알카노일-4"-데옥시-4"-아미노 올레안도마이신을 용매화 분해하여 제조한다.

필요한 4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신 에스테르는 N-클로로석신이미드와 디메틸 설파이드를 사용하여 4"-하이드록시기를 선택적으로 산화하고 트리에틸아민과 같은 3급아민을 첨가하여 제조한다.

N-클로로석신이미드와 디메틸설파이드는 약 0℃에서 반응 불활성용매와 결합된다. 10 내지 20분 후, 반응 혼합물의 온도를 약 0℃내지 약 -25℃로 조절하고 적당한 올레안도마이신 에스테르를 가한다. 3븍아민을 가하고 냉욕을 제거한 후로 반응 혼합물을 약 2 내지 4시간 동안 교반한다. 반응을 촉진시키기 위해 N-클로로석신이미드와 디메틸설파이드 반응물을 1 내지 20배 과잉으로 사용하면 좋다.

3븍 아민은 사용된 N-클로로석신이미드와 동량물이 사용된다. 적당한 반응 불활성 용매는 톨루엔, 벤젠, 에틸아세테이트, 클로로포름, 메틸클로라이드 및 테트라하이드로푸란이다, 다르게는, 디메틸설폭사이드-식초산 무수물 또는 디메틸 설폭사이드-트리플루오르식초산 무수물이 산화제로 사용된다.

원하는 4"-데옥시-4"아미노-올레안도마이신 유도체는 그들의 염기성질의 이점을 사용하므로서 분리된다. 조아미노 유도체의 수용액은 중성 또는 비염기성 물질이 저 pH에서 추출되는 것과 같이 pH를 점차 증가시키므로서 추출하여 약 10에서 생성물이 생긴다. 추출용매, 즉 에틸 아세테이트 또는 디에틸에테르를 염수화 물로 씻고 황산 니트륨상에서 건조하고 증발시켜 생성물을 얻는다.

필요한 4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A 및 B와 4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A 11,12-카보네이트 6,9-헤미케탈은 약 -30℃ 내지 약 -65℃에서 반응 불활성 용매내에서 디메틸설폭사이드 및 트리플루오로 식초산 무수물의 각 1몰로 해당 4"-하이드록시 유도체를 산화하고 반응혼합물을 트리에틸아민 약 1몰과 처리하여 제조한다. 메틸렌클로라이드는 이 산화를 위한 적당한 반응 불활성 용매이다. 필요한 출발물질을 제조하기 위한 대표적 방법이 다음에 기술되어 있다.

본 발명의 항균제의 출발물질의 입체화학은 천연물질의 것이다. 올레안도마이신, 에리스로마이신 A 및 B, 에리스로마이신 A 11,12-카보네이트 6,9-헤미케탈에스테르의 4"-하이드록시기를 케톤으로 산화하고 상기 케톤을 4"-아민으로 전환하여 천연생성물을 변화시킨 4"-치환체의 입체화학을 나타낸다. 따라서 4"-옥소 반응물이 아민으로 전환될 때, 에피머성 아민이 생성될 수 있다. 실제에서는 두 에피머성 아민이 합성법의 선택에 따라 여러가지 율로 최종산물에서 나타남이 관찰된다.

분리된 생성물이 에피머의 하나로 구성되면, 상기 에피머는 적당한 용매로부터 결정을 되풀이하는 방법으로 정제하여 일정한 융점을 가지게 된다. 원래 분리된 물질내에 소량 존재하는 것, 다른 에피머는 모액에서의 주생성물이다.

이로부터 잘 알려진 방법 즉, 예를들면 모액을 증발하고 잔류물 재결정하여 일정한 융점의 생성물로 하거나 또는 크로마토그라피에 의해서 회수할 수 있다. 에피머성 아민의 혼합물이 이미 알려진 방법으로 분리될 수 있다 할지라도 실제적인 면에서, 반응으로 부터 분리할 때 상기 혼합물을 사용하는 것이 자주 유리. 물론 4"-아미노 반응물의 에피머성 혼합물을 사용하여 아실화된 생성물의 에피머성 혼합물을 생성한다. 이 같이 생성된 에피머성 혼합물은 이미 알려진 방법으로 분리될 수 있다. 그러나 주어진 화합물의 두에피머는 같은 형태의 작용을 가지고 원한다면 그들을 항상 분리할 필요는 없다.

여기에 언급한 화합물외에, Z가 (CH₂)m-(치환된 헤테로 사이클릴), m이 0 또는 1, 헤테로 사이클릴은 위에서와 같고, 여기서의 치환체가 클로로, 브로모, 탄소수 1 내지 4인 알콕시인 일반식 Ⅰ-Ⅳ화합물 ; Z가 CH₂-X'

X가 0 또는 S; X와 Y가 위에서와 같은 화합물들은 일반식 Ⅰ-Ⅳ의 화합물과 같은 형태로 항균제로서 작용한다. 그런 화합물은 쉽게 여기에 기술된 아실화 방법으로 제조된다.

일반식 Ⅰ-Ⅳ의 화합물은 시험관내에서 여러 그림양성 세균에 대해 효과를 나타내고 구형 또는 타원형의 그림음성 세균에 대해서도 효과를 나타낸다. 그들 작용은 통상 보통의 2배 희석 기법에 의한 뇌-심장 수액매질에서 여러 세균에 대해 시험관내 시험에 의해 입증된다. 그들의 시험관내 작용은 연고, 크림 등의 외용으로도 유용하며 멸균목적으로 즉 병실 용구(sick-room utensils)과 공업적 살균제, 예로 수처리, 점액조절, 폐인트, 목재보존에도 유용하다.

시험관내 용도로 즉 외용으로는 식물유 또는 광유 또는 에몰리엔트 크림과 같은 약학적으로 용인되는 담체로 처방되기도 한다. 유사하게 액체담체 또는 용매에 용해시거나 분산시킬 수도 있다. 이들에는 물, 알콜, 굴리콜 또는 이들의 혼합물 또는 약학적으로 용인되는 불활성매체 즉 주성분에 영향을 주지않는 매체등이 있다. 그러한 목적으로 일반적으로는 전체 조성에 대해 중량으로서 0.01퍼센트 내지 10퍼센트까지의 주성분의 농도가 사용된다.

덧붙여 본 발명의 많은 화합물은 사람을 포함한 동물에 경구 또는 비경구 투여로 생체 내에서 그림양성 및 어떤 그림음성균에 대해 유효하다. 그들의 생체 내에서의 효과는 생물체에 따라 제한되며 일정한 무게를 가지는 감염생쥐를 시험동물로 하여 이들에게 시험화합물을 경구 또는 피하주사로 처리하는 통상의 방법으로 측정된다. 실제적으로 생쥐 10마리에 LD₁₀₀(100% 치사를 유발하는 최저농도)의 약 1 내지 10배를 포함하는 희석 약물을 복강내에 주입한다. 비교 시험으로 동시에 시험동물에 여러 변화를 주는 적은 희석액을 주입한 생쥐를 사용한다. 시험 화합물은 희석액 주입후 0.5시간에 투여하고 4,24 및 48시간 후에 되풀이한다. 생존 생쥐를 최후의 치료 후 4일 동안 관찰하고 생존숫자를 기록한다.

생체내에서 사용할 때, 이들 새로운 화합물을 경구 또는 비경구적으로, 즉 1일 체중 Kg당 약 1mg 내지 200mg의 용량으로 피하 및 근육내 주사로 투여할 수 있다. 좋은 용량 범위는 1일 체중 Kg 당 5mg 내지 100mg이고 바람직한 범위는 1일체중 kg당 5mg 내지 50mg이다.

비경구 주사를 위한 적당한 매체는 물, 등장생리식염수, 등장포도당, 링겔액과 같은 수용액 또는 식물에서 얻는(면실, 피널오일, 옥수수 참깨) 지방유, 디메틸설폭사이드와 같은 비수용액과 제제의 치료효과를 억제하지 않는 다른 비수용성 매체들이며 이들은 사용되는 양으로서는 무독성이다. 덧붙여, 투여에 앞서 적당한 용액의 조성이 정해진다. 그런 조성을 액체 희석제, 예로 프로필렌글리콜, 디에틸 카보네이트, 글리세롤, 솔비톨 등이고 완충제, 히알우로디니제, 국소마취제, 원하는 약효학적 성질을 갖는 무기염등이 포함된다.

이들 화합물을 또 여러가지 약학적으로 용인되는 불활성 담체와 복합된다. 이들 예는 고체희석제, 수용매체, 캡슐, 정제, 로젠즈, 트로치, 건조혼합, 현탁액, 용액, 에릭서, 비경구용액 및 현탁액 형태로서 무독성 유기용매를 포함한다. 일반적으로 화합물은 전체조성에 대해 중량으로서 약 0.5 퍼센트 내지 90퍼센트 범위의 농도로 용량형이 정해진다.

여기서의 실시예에서는 생성된 화합물을 최대로 회수하거나 수율을 적정하게 유지하게 하는 노력은 기울이지 않았다. 실시예는 다만 그것에 의해 얻어지는 화합물과 그 제조방법을 나타낸다.

실시예 1-36에서는 사용된 11-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신 반응물이 제조법 E에 의해 생성된 주에피머이다. 실시예 37과 62의 11-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신 반응물은 4"-아미노유도체의 에피머 유도체이다.

실시예 38 내지 54는 반응물로서 제조법 J의 단일 에피머생성물을 얻는다. 4"-아미노기의 배열이 확실히 알려지지 않았기 때문에 그 일반식에는 파선(wavy line)으로 도시하였다.

실시예 55와 63은 반응물로서 제조법 1의 에피머성 4"-데옥시-4"- 아미노-올레안도마이신(2.88g, 3.95밀리몰)와 몰(30ml)의 용액에 실온에서 회염산을 가하여 pH 8.0으로 조절하고 테트라하이드로푸란(4ml)내의 폐닐아세틸클로라이드(0.549ml) 3분간에 걸쳐 용액 교반하면서 적가한다.

pH를 회수산나트륨 용액(1N)을 계속 첨가하여 7.9 내지 8.1로 유지한다. 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하고 물-에틸아세테이트(1:1) 혼합물에 붓고 pH를 9.0까지 조절한다. 유기층을 분리하고 물로 하여, 이어 염수 세척한 후 건조한다(Na₂SO₄). 용매를 증발하여 백색포말(3.2g)로서 생성물을 얻는다.

이 포말을 뜨거운 물(30ml)-아세톤(45ml)혼합 용액에 녹인다. 얻은 용액으로 끓여 약 60ml로 농축한다. 이때 결정이 생성되기 시작한다. 혼합물을 냉각하고 고체를 여과하고 진공 건조한다.

수량 2.61g, 융점 154 내지 157℃

NMR :

:7.36(s,5H) 5.80(d,1H), 3.66(s,2H), 3.40(s,3H), 2.66(m,2H), 2.35(s,6H), 2.06(s,3H)

[실시예 2 내지 24]

실시예 1의 방법을 되풀이하나, 폐닐 아세틸클로라이드 대신에 적당한 산클로라이드를 사용하여 다음화합물을 얻는다.

(a) 용출액으로 CHCI₃를 사용한 실리카겔상의 컬럼 크로마토그라피 한 생성물의 CHCI₃용액(조생성물의 40g/1.1g).

(b) pH 10.1에서 추출한 생성물.

[실시예 25]

L(+)-11-아세틸-4"-데옥시-4"(1-하이드록시-2-폐닐아세트 아미도) 올레안도마이신

N-하이드록시석신이미드(296ml, 2.97밀리몰)을 교반하여 테트라푸란 (20ml) 내의 L(+)-만델산(391ml, 2.57밀리몰)의 용액에 가한다. 첨가가 끝났을 때, 디사이클로 헥실 카보디이미드(531ml, 2.57밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고 디사이클로헥실 우레아를 제거하다.

여과고체를 테트라하이드로푸란(5ml)으로 세척하고 여과액과 세척액을 모아 실온의 질소 기류하에서 11-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신 (1.5g, 2.05밀리몰)로 반응시킨다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 또 이어 메틸렌클로라이드-몰(1:1) 혼합물에 붓는다.

유기층을 분리하고 동일물의 물과 혼합하고 또 교반하면서 pH를 10.5로 조정한다. 유기층은 분리하고 물과 염수로 계속해서 세척하고 건조한다(Na₂SO₄).

추출물을 증발하여 조생성물을 백색포말로서 얻는다. (1.51g). 포말을 뜨거운 아세톤(20ml)-물(20ml)용액에 녹이고 얻은 용액을 혼탁상이 될때까지 공기압하에서 끓여 증발시킨다. 농축액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고 그후 고체를 여과 제거하고 60℃ 고진공에서 건조한다.

수량=962mg(백색결정). 융점 236.5 내지 240℃(분해)

NMR:

7.45(m,3H), 6.91(d,1H), 5.16(s,1H), 3.31(s,3H), 2.68(m,2H), 2.35(s,6H), 2.08(s,3H).

[실시예 26]

11-아세틸-4"-데옥시-4"″-(피발로일아미드) 올레안도마이신

실온에서 테트라하이드로푸란(10ml) 내의 1H-테트라졸일-1-아세틱산 (795mg, 5.92밀리몰) 용액에 교반하면서 피발로일 클로라이드(0.728ml, 5.92밀리몰)를 가한다. 혼합물은 혼탁상으로 되며 이를 15분 동안 교반한다. 이것을 물(15ml)내의 11-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신(1.5g, 2.05밀리몰)과 테트라하이드로푸란(30ml)의 용액에 교반하면서 실온, pH 8.0에서 가한다.

pH를 필요에 따라 1N 수산화나트륨을 동시에 가하여 7.9 내지 8.1로 유지한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-물의 교반 혼합물에 붓고 pH를 10.5까지 조절한다. 유기층을 분리하고 물과 염소로 세척하고 건조한다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 백색포말로서 생성물을 얻는다.(1.52g)

NMR:

5.83(d,1H), 3.38(s,3H), 2.66(m,2H), 2.33(s,6H), 2.08(s,3H), 1.10(s,9H).

[실시예 27 내지 36]

11-아세틸-4"-데옥시-4"-(2-플루오로벤즈아미도)-올레안도마이신

테트라하이드로푸란(35ml) 내의 11-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신(1.50g, 2.05밀리몰)과 물(15ml)에 희염산을 가하여 pH 8.0으로 조절한 용액에 실온에서 3분동안 교반하에 적가한 테트라푸란 내(5ML)의 2-플루오로벤조일 클로라이드(0.27ml) 용액에 가한다. pH를 회수산화나트륨용액(1N)을 동시에 가하여 7.9 내지 8.1로 유지한다. 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하고 물-에틸 아세테이트(1:1) 혼합물에 교반하면서 가하고 pH를 9.0까지 조절한다. 유기층을 분리하고 물로 세척하고, 염수로 세척한 후 건조한다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 백색포말로서 생성물을 얻는다(1.61g)

NMR:

7.40(m,4H), 3.50(s,3H), 2.70(m, 2H), 3. 2.38(s,6H), 2.10(s,3H)

다음 화합물은 같은 방법으로 적당한 산클로라이드[Z-C(O)CI]과 11-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신으로 부터 제조한다.

[실시예 37]

다음 화합물을 적당한 산클로라이드[Z-C(O)CI]과 올레안도마이신으로 부터 실시예 27의 방법에 따라 제조한다.

[실시예 38 내지 56]

실시예 1의 방법을 반복하나 마크로라이드 반응물로서 4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A와 적당한 산크로라이드를 사용하여 다음화합물을 얻는다.

[실시예 57]

실시예 37의 과정으로 적절한 산할라이드를 사용하여 기재화합물을 얻는다.

[실시예 58]

4"-데옥시-4"-(2-폐닐아세트아미도)에리스로마이신 A 11,12-카보네이트 에스테르 6,9-헤미케탈 펜아세틸클로라이드(1.52밀리몰)과 4"-데옥시-4"-아미노에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈 11,12-카보네이트에스테르(1.45밀리몰)을 실시예 1의 방법에 따라 반응시킨다.

반응혼합물을 물-에틸아세테이트에 붓고 얻은 혼합물의 pH를 5로 조절한다. 에틸아세테이트층을 분리하고, 동일 부피의 물을 가한후 교반하여 pH를 9.5로 조정하고, 분리된 에틸아세테이트층을 우선 물로 세척하고 또 이어 염수로 세척하고 건조한다(Na₂SO₄). 용매를 감압하 제거하여 에피머 A와 에피머 B형(953ml)의 혼합물로서 생성물을 얻는다. 생성물을 실리카겔(40g) 컬럼상에서 크로마토그라피하고 클로로포름-아세톤(3:1)로 용출하여 각 800적의 분획물을 얻는다. 분획물 6 내지 60을 모으고 증발시켜 건조하여 상아질 포말로서 표제의 화합물의 에피머(A)를 얻는다(370ml). 분획물 101 내지 150을 모아 상아질 포말로서 다른 에피머를 얻는다. (107ml). 분획물 61 내지 100은 에피머의 혼합물(114ml)을 포함하며 더 실시하지 않는다.

NMR:

: 에피머 : A 7.38(s,5H), 5.88(d,1H), 3.63(s,2H), 3.21(s,3H), 2.35(s,6H), 1.61(s,3H), 에피머 B: 7.43(s,5H), 5.85(d, 1H), 3.65(s,2H), 3.31(s,3H), 2.31(s,6H), 1.63(s,3H).

[실시예 59]

실시예 58의 과정을 반복하나 펜아세틸클로라이드대신에 적당한 산클로라이드 [Z-C(O)-CI]을 사용하여 다음 화합물을 얻는다.

[실시예 60 내지 64]

4"-데옥시-4"-피발로일아미도-9(S)-에리스로마이실아민

4"-데옥시-4"-피발로일아미도-에리스로마이신 A(1.5g,1.83밀리몰), 무수하이드라진(0.582ml,18.3 밀리몰) 및 메탄올(35ml)의 혼합물을 질소공기하에 1일밤 환류한다. 무수하이드라진을 (0.582ml)을 두번째로 가하고 혼합물을 6시간동안 더 환류한다. 혼합물을 감압하 증발건조하여 백색포말로서 하이드라존을 얻는다.(1.52g)

메탄올(20ml)내의 하이드라존(0.760g, 0.915밀리몰)에 물내의(2ml) 나트륨 나이트라이트(316g)의 용액을 가한다. 혼합물을 교반하고 0 내지 5℃까지 냉각하고 온도가 10℃ 이상 상승하지 않고 또는 pH가 4.0이하로 떨어지지 않는 율를 염산(3 N, 2.04nl, 6.15밀리몰)을 적가한다.

혼합물을 5분동안 교반하고 염산적가를 끝내고 pH를 4N 수산화나트륨을 가하여 8까지 조절한다나, 나트륨보로하이드(27.4MG, 0.72밀리몰)을 가하고 반응혼합물을 30분동안 5 내지 10℃에서 교반한다. pH를 6NHCI를 가해 2.5로 내리고 혼합물을 5내지10℃에서 10분 동안 교반한다. 물(75ml)과 메틸렌클로라이드(25ml)을 가하여 반응 혼합물을 얻고 pH를 10.5로 조절한다. 메틸렌클로라이드층을 분리하고 수용층을 메틸렌클로라이드(1×25ml)로 추출한다. 모은 추출물을 염수(1×25ml)로 씻고 건조하고(Na₂SO₄)증발 건조하여 포말로서 조생성물을 얻는다.(683ml).

조생성물을 메틸렌클로라이드-물(91:1)의 최소용량이 녹이고 pH 2.5, 3.3 및 10.0에서 치출한다(계가 6CH₃CI₃-1CH₃OH-0.1NaOH인 박충코로마토그라피로서 pH 10추출물이 원하는 생성물임을 알 수 있다). pH 10추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 감압하 증발시켜 백색포말을 얻는다(341ml). 물(30ml)-에틸아세테이트(30ml)에 녹이고 pH4.8에서 혼합물을 추출하여 정제한다. 유기층을 분리하고, 신선한 에틸아세테이트를 가하고 추출과정을 pH5.5, 5.8 및 10.0에서 되풀이 한다.

pH10 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 증발시키고 잔류물의 클로로포름 용액을 용출액으로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔(12g)에 침적시킨 포름아미드상에서 크로마토그라피 한다. 5ml마다 분획물로 모은다.

분획물 4-30을 모으고 증발 건조하고 그 잔류물을 물(30ml)-에틸아세테이트(30ml)에 녹인다. 혼합물을 위와같이 그러나 pH6.0,6.5,6.8 및 10에서 추출한다. pH10추출물을 건조(Na₂SO₄)하고 감압하 증발하여 점착성 포말을 얻는다. 포말을 메틸렌클로라이드(30ml)에 녹이고 물(2×30ml)로 pH10에서 추출한다.메틸렌클로라이드 용액을 건조하고 감압하증발하여 백색포말로서 표제의 생성물을 얻는다(123mg)

NMR:

5.94(d,, 1H), 3.37(s,3H), 2.32(s,3H), 1.30(s,9H).

유사하게 다음의 아실아미도기가 아래와 동등한 4"-데옥시-4"-아실아미도-9(s)-에리스로마이실아민을 적당한 4"-데옥시-4"-아실아미도에리스로마이신 A 유도체로 부터 제조한다. 실시예 61 내지 64의 반응 혼합물을 물-메틸렌클로라이드 대신에 물(20ml)-에틸아세테이트(30ml)에 가하여 실시한다.

[실시예 65]

다음의 실시예 61, 실시예 38,39,41,43-46;48-56 및 57의 과정에 따라 Z가 상기 실시예에서 정의된 것과 같은 해당 4″-데옥시-4″-(Z-치환)-9(S) 에리스로마이실아민으로 전환한다.

[실시예 66]

아래의 화합물을 실시예 25의 방법에 따라 적당한 아실클로라이드와 적당한 4"-데옥시-4"-아미노-울레안도 마이신으로부터 제조한다.

[실시예 67]

다음 화합물을 실시예 1 또는 25의 과정에 따라 적당한 산클로라이드와 에리스로마이신 유도체로 부터 제조한다.

[실시예 68]

실시예 1 또는 25의 방법을 따르나 적당한 11-알칸오일-4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A6,9-헤미케탈과 적당한 산클로라이드 또는 산 반응물을 사용하여 다음 화합물을 얻는다.

[실시예 69]

4"-데옥시-4"-[4-(21,2,3-티아디아졸일)카복스아미도]을 레안도마이신

A, 건조메틸렌클로라이드(20ml)내의 2'-아세틸-4"-데옥시-아미노-올레안도마이신(2.0g, 2.7밀리몰)과 트리에틸아민(0.77ml, 5.5밀리몰)의 25℃용액에 교반하에 1,2,3-티아디아졸-4-카복실산 클로라이드(0.41g, 2.7밀리몰)을 한번에 가한다. 10분후, 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드(80.ml)와 물(100ml)과 교반하고, pH를 1N수산화나트륨 용액으로 9.5로 조절한다. 유기층을 분리하고, 동량의 물로 4번 세척하고 건조한다(Na₂SO₄). 용매를 감압하 제거하여 갈색의 포말로서 조생성물을 얻는다(2.5g)

실리카겔크로마토그라피(200g 실리카겔: 3 1/2㎝×49㎝칼럼; 용출액 클로로포름 : 이소푸로판을 부피로 95:5)로 순수한 2-아세틸-4″-데옥시-4″-[4-(1,2,3-티아디아졸일)카복스아미도]올레안도마이신을 무색 결정형의 포말로서 얻는다(1.4g)

NMR:

3.51(s3,H) 2.10(s,3H)

B.2'-아세틸 유도체를 24시간동안 25℃에서 메탄올(30ml)내에서 교반한다. 메탄올을 진공하에 제거하여 백색 무정형의 포말로서 표제의 화합물을 얻는다(1.3g, 60.3%)

NMR:

9.25(s,1H) 3.50(s,3,H), 2.32(s,6H)

매스스펙트럼 : m/e=256,158.

[실시예 70내지 90]

1,2,3-티아디아졸-4-카복실산 클로라이드 대신에 적당한 산클로라이드를 사용하여 실시예 69에 따라 다음 화합물을 제조한다.

4"-데옥시-4"-(아실아미도)올레안도마이신에 대한 2-아세틸-4"-데옥시 -4"(아실아미도)올레안도마이신 전구체가 보고되지 않는 경우에서는 전구체를 데아실화에 앞서 분리하지 않는다.

특정화합물의 수율을 나타내는 변수 Z에 따라 보고된 퍼센트는 출발의 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도 마이신을 기초로 계산하였다.

[실시예 91]

4"-데옥시-4"-니코틴아미도-올레안도마이신

아세톤 35ml내의 4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신(2.0g, 2.7밀리몰)과 1N수산화나트륨용액을 가해 pH7.9내지 8.0을 유지한 물 15ml의 용액에 니코티노일클로라이드 하이드로클로라이드(3.12g,14.8 밀리몰)을 약 1시간에 걸쳐 여러번으로 가한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 300ml과 물300ml의 교반혼합물에 붓고 pH를 1N수산화나트륨 용액으로 9.5로 조절한다. 유기층을 분리하고, 물로 300ml 씩 두번 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조한다.

진공에서 용매를 제거하여 조 "2'-아세틸-4"-데옥시-4"-니코린아미도-올레안도마이신을 황색포말로 얻는다. 실리카겔상의 크로마토 그라피(처음 클로로포름으로 용출, 다음 클로로포름/이소프로판을의 부피로서 9:1의 혼합물로 용출)하여 순수한 무정형의 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-니코틴아미도-올레안도마이신 530ml을 얻는다. (2.35%수율). 530ml 전시료를 25ml 메탄올 내에서 25℃에서 1일밤 교반하고 진공에서 용매를 제거하여 무색포말로서 동량의 표제 화합물을 얻는다.

NMR :

8.66(m,1H), 8.05(m,1H), 7.39(m,1H), 3.41(s,3H), 2.64(s,6H)

[실시예 92]

4"-데옥시-4"-피콜린아미도-올레안도마이신

메틸렌클로라이드 75ml내의 2"-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신(6.0g, 8.2밀리몰)과 2-피콜린산(1.10.g, 9.0몰)의 25℃용액에 N,N-디사이클로헥실 카보디이미드(1.80G, 9.0밀리몰)을 가한. 25℃에서 1.5시간동안 교반후(이동안 N,N-디사이클로헥실카보디이미드(1.8g, 9.0밀리몰)을 가하고, 혼합물을 1시간더 25℃에서 교반한다.

반응 혼합물을 규조토를 통과시켜 여과한다. 여액을 100ml몰과 함께 교반하고, pH를 1N수산화나트륨용액으로 9.5로 조절한다. 유기층을 분리하고, 물로 100ml씩 2번 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 용매를 제거하여 조 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-피콜린아미노-올레안도마이신(10.5g)을 얻는다. 조생성물을 25℃에서 메탄올 150ml내에서 1일밤 교반한다. 용매를 진공에서 제거하여 조잡한 형태로 표제의 화합물을 얻는다.

실리카겔(150g)크로마토그라피(처음에는 클로로포름으로 용출, 그후에는 클로로포름/이소프로판올(부피로 95:5)하여 무색 무정형의 포말로서 4"-데옥시-4"-피콜린아미도-올레안도마이신 4.5g을 얻는다.

(69.3%). 무정형의 생성물 1.5g을 에틸아세테이트로부터 결정하여 결정성 4"-데옥시-4"-피콜린아미도-마이신 동물 에틸아세테이트 용매 화합물을 얻는다. (1.2g). 융점: 140 내지 14℃

NMR:

8.13(m,4H), 3.44(s,3H) 2.30(s,6H), 2.05(s,3H)

[실시예 93 내지 97]

실시예 91과정을 되풀이하나 20피클린산 대신에 적당한 산과 적당한 4"-데옥시-4"-아미노-마클로라이드를 사용하여 다음 화합물을 얻는다.

93. 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-(2-티에닐)카복시아미도-올레안도마이신 무색, 무정형 포말, 수율 65%

NMR :

7.46(s,1H), 7.39(s,1H), 6.99(m,1H), 3.40(s,3H), 2.25(s,6H) 2.06(s,3H)

94. 4"-데옥시-4"-(2-티에닐(카복시아미도-올레안도마이신.

NMR :

7.49(m,3H), 7.04(m,3H), 3.43(s,3H), 32.29(s,6H)

95. 4″-데옥시-4″-(3-이소옥사졸일)카복시아미도-올레안도마이신

NMR :

2.27(s,6H), 3.40(s,3H), H_A6.72, H_B8.37을 가지는 AB형 (J_AB=1Hz,2H)

매스 스펙트럼 : m/e 239,158.

96. 4"-데옥시-4"-(3-이소 옥사졸일) 카복시아미도-에리스로마이신 A(잿빛 포말)

NMR :

8.51(d,1H), 7.15(d,1H), 6.85(d,1H), 3.40(s,3H), 2.33(s,6H), 1.50(s,3H).

97. 4"-데옥시-4"-(키클린아미도) 에리스로마이신(백색결정성 고체, 융점 150 내지 156℃(분해).

NMR :

7.90(m,4H), 3.31(s,3H), 2.30(s,6H), 1.46(s, 3H)

[실시예 98]

실시예 69의 과정을 따르나 적당한 반응물, 즉 산클로라이드와 2'-알칸오일-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도 마이신을 사용하여 다음의 화합물을 얻는다.

실시예 69 B 제법에 따라 위 화합물을 메틸알콜 분해하여 해당2′-하이드록시 화합물을 얻는다.

[실시예 99]

산부가염

메탄올(50ml) 또는 에틸아세테이트(50ml)내의 11-아세틸-4"-데옥시-4"-(2-폐닐-아세트아미도) 올레안도마이신(1.0밀리몰)에 하이드로겐클로라이드의 동물을 가하고, 반응혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한다. 용매를 증발제거하여 모노하이드로클로라이드염을 얻는다.

같은 방법으로 위의 화합물과 실시예 1-98의 화합물을 그들의 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 아세테이트, 부티레이트, 시트레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 스테아레이트, 파모에이트, 후마레이트, 구루코네이트, 마레이트, P-톨루엔설포네이트, 벤조에이트 및 아스팔레이트염을 얻는다.

반응물이 11,2'-디알칸오일-4"-데옥시-4"-아닐리노-올레안도마이신일때, 메탄올대신 이소프로판올을 용매로서 사용한다.

이 과정을 되풀이하나 실시예 60 내지 65의 에리스로마이실 아민 화합물과 적어도 2당량의 적당한 산을 사용하여 위에 열거한 산에 의한 상기 화합물의 산부가염을 얻는다.

[실시예 100]

4"-데옥시-4"-폐닐아세트아미도-올레안도마이신 포스페이트

에틸아세테이트 내의 4"-데옥시-4"폐닐 아세트아미도-올레안도마이신 (6.0g, 7.5밀리몰) 용액에 0℃에서 인산(0.79g, 85% H₃PO₄의 6.8밀리 몰)을 가한다. 인산염을 결정으로 분리하고 여과로 회수하여 건조한다.

NMR :

7.33(s,5H), 3.66(s,3H), 3.36(s,3H), 2.89(s,6H)

제조방법 A

11,2'-디아세틸-4"-데옥시-4"-옥소 올레안도마이신

자기(磁氣)교반기와 질소인 입구를 구비하고 -5℃로 냉각된 건조 플라스크내의 N-클로로석신이미드 4.5g, 벤젠 50ml과 톨루엔 150ml에 디메틸 설파이드 3.36ml을 가한다. 0℃에서 20분동안 교반후, 내용물을 -25℃까지 냉각하고, 톨루엔 100ml내의 11,2'-디아세틸-올레안도마이신 5.0g과 처리한다.

냉각과 교반을 2시간동안 계속하고 트리에틸아민 4.73ml을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하고 물 500ml에 붓는다. pH를 1N 수산화나트륨 용액으로 9.5되게 조절하고, 유기층을 분리하고 물과 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한다. 진공에서 용매를 제거하여 포말로서 원하는 화합물 4.9g을 얻는다.

NMR(60MHz)

: 3.48(s,3H), 2.61(m,2H), 2.23(s,2H)과 2.03(s,,6H)

같은 방법으로 다음의 11,2'-디알칸오일-4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신을 해당 11,2'-디알칸오일-올레안도마이신으로부터 제조한다.

11,2'-디프로피오닐-

11-아세틸-2'-프로피오닐-

11-프로피오닐-2'-아세틸-

제조방법 B

11-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신

메탄올 75ml내의 11,2'-디아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신 4g을 가한 용액을 실온에서 1일밤 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 포말로서 생성물을 얻는다.

잔류물의 디에틸에테르 용액을 헥산과 처리 2.6g의 생성물을 백색 고체로서 얻는다.

융점 112°내지 117℃

NMR(60MHz)

(ppm): 3.43(s,3H), 2.60(m.2H), 2.23(s,6H) 및 2.01(s,,3H)

위의 과정에 따라 11-프로피오닐-4"-데옥시-4"-올레안도마이신을 11,2'-디프로피오닐-4-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신을 제조한다.

제조방법 C

2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신

디메틸설파이트(0.337몰)을 -5℃까지 냉각한 톨루엔 20ml 내의 N-클로로석신이미드 467mg와 벤젠 6ml의 혼탁상 용액에 가하고 질소기류하에서 유지한다. 0℃에서 20분간 교반후 혼합물을 -25℃까지 냉각하고, 2'-아세틸-올레안도마이신 1.46g과 톨루엔 15ml을 가한다. 교반을 2시간도안 -20℃에서 계속하고, 트리에틸아민 0.4ml을 가한다. 반응 혼합물을 -20℃에서 5분간 더 유지하고 0℃까지 데운다. 혼합물을 교반하면서 물 50ml와 에틸아세테이트 50ml에 붓는다.

수용의 혼합물의 pH를 수산화나트륨 용액으로9.5로 조절한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조하고 진공에서 농축하여 백색포말로 한다(1.5g)

디에틸에테르와 저작하여 조생성물 864ml을 얻고, 이것을 메틸렌클로라이드-디에틸에테르로 부터 2번 재결정하여 순수생성물 212ml을 얻는다. 융점 183°내지 185.5℃

원소분석(C₃₇H₆₁O₁₃N):

이론치 : C 61.1, H 8.5, N 1.9

실험치 : C 60.9, H 8.4, N 1.9

NMR(60MHz)

(ppm) : 5.60(m,1H), 3.50(s,3H), 2.73(m,2H), 2.23(s,6H) 및 2.03(s,3H)

같은 방법으로, 2'-프로피오닐-4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신 1.0g의 용액을 1일밤 실온에서 교반한다. 용액을 진공에서 농축하여 백색포말로서 원하는 생성물 937ml을 얻는다.

NMR(60MHz)

(ppm):5.60(m,1H), 3.50(s,3H), 2.85(m,2H), 및 2.26(s,6H)

유사하게 2'-프로피오닐-4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신을 가수분해하여 4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신을 얻는다.

제조방법 E

11-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신

메탄올(100ml)내의 10%목탄상의 팔라듐(10g) 의 현탁액에 암모니움 아세테이트(21.2g)을 가하고, 얻은 용액을 같은 용매 100ml내의 11-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신(20g)의 용액과 처리한다. 현탁액을 실온에서 처음에 50psi압력으로 수소공기내에서 흔든다. 1.5시간후, 촉매를 여과하고 여액을 물(1200ml)와 클로로포름(500ml)의 혼합물에 교반하면서 가한다. pH를 6.4 내지 4.5로 조절하고 유기층을 분리한다. 수용층을 클로로포롬(500ml)으로 더 추출한후 에틸아세테이트(500ml)과 처리하고 pH를 /N수산화나트륨으로 9.5로 조절한다.

에틸아세테이트층을 분리하고 수용층을 에틸아세테이트로 다시 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 모으고, 황산나트륨상에서 건조하고, 농축하여 황색포말(18.6g)을 얻는다.

이것을 디이소프로필에테르로부터 결정하여 융점 157.5° 내지 160℃인 순수 생성물 6.85g을 얻으며, NMR데이타 및 박층크로마토그라피로 C-4"위치의 단일 에피머임을 알 수 있다. 사용된 TLC계는 실리카겔 판상의 CHCI₃: CH₃OH : NH₄OH(9:2:0.1)이다. 전개계바닐린 : H₃PO₄:C₂H₅OH(5g:50ml:100ml)을 약 80° 내지 100℃로 가열된 TCL판상에 분무한다. 주에피머는 소에피머보다 덜 극성이다.

NMR(CDCI₂): 3.41(3H)s, 2.70(2H)m, 2.36(6H)s, 및 2.10(3H)s.

20내지 25%범위로 조포말에 존재하는 다른 에피머는 모액의 점진적인 농축과 여과로 얻어진다.

같은 방법으로, 다음의 4"-데옥시-4"-아미노-올레안도마이신(두 C-4" 에피머)모노-알칸오일 및 디알칸오일 에스테르를 적당한 모노 알칸오일과 디-알칸오일 4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신으로부터 제조된다.

2'-에스테르를 제조할때에는 용매를 이소프로판올로 사용한다.

11,2'-디아세틸- 11-프로피오닐-

2'-아세틸 11-아세틸-2-프로피오닐-

2'-프로피오닐- 11-프로피오닐-2-아세틸-

11,2'-디프로피오닐-

제조방법 F

메탄올 (125ml)내의 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-올레안도마이신 (20g)의 용액을 실온에서 1일밤 교반한 후, 암모니움 아세테이트(21.2g)과 처리한다. 얻은 용액을 얼음욕에서 냉각하고 나트륨 시아노보로 하이드라이드(1.26g)와 처리한다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한다. 반응물을 물(600ml)과 디에틸에테르(600ml)에 붓고 pH를 8.3내지 7.5까지 조절한다. 에테르층을 분리하고 pH를 8.25까지 조절한다. 이pH에서 얻은 디에틸에테르와 에틸아세테이트 추출물을 옆에 두고 pH를 9.9로 올린다. 이pH에서 얻은 디에틸에테르와 에틸아세테이트 추출물을 모으고 물로 세척하고(1X)포화염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한다. pH9.9에서 취한 후자의 추출물을 농축하여 포말로하고 중량용매 및 최초용출액으로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔(160g)상에서 크로마토그라피한다. 매회 12ml씩 11개의 분획물을 얻고, 용출액을 5%매탄올-95%클로로포름으로 변경한다.

분획물 370에서 용출액을 10% 메탄올-90%클로로포름으로 바꾸고 분획물 440에서 15%메탄올-85%클로로포름을 사용한다.

분획물 85내지 260을 모으고 진공에서 농축하여 건조하고 원하는 생성물 2.44g을 얻는다.

NMR(CDCI₂) : 5.56(m,1H), 3.36(s,3H), 2.9(m,2H) 및 2.26(s,6H)

[제조방법 G]

2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A

약 -65℃로 냉각하고 질소 기류하에서 그대로 유지한 메틸렌클로라이드 3ML과 디메틸설폭사이드 0.3 28ml에 트리플루오로아세틸 무수물 0.652ml을 가한다. 약 1분후 백색슬러리가 형성되어 트리플루오로 아세틱 무수물-디메틸설폭사이드 복합체의 존재를 안다. 얻은 슬러리에 약 -65℃를 유지하는 메틸렌클로라이드 7ml내의 에틸아세테이트로부터 2'-아세틸 에리스로마이신 A를 재결정하여 얻은 2'-아세틸에리스로마이신 A 에틸아세테이트 1.0g의 용액을 적가한다. 얻은 혼합물을 15분동안 약 -60℃에서 교반하고 -70℃까지 냉각한다.

트리에틸아민(1.6ml)을 반응화합물에 급히 가하고, 냉각욕을 제거한다. 15분간 교반후 용액에 물 10ml을 가하고 수용층의 pH를 10으로 조절한다. 유기층을 분리하고 물(3×10ml)과 염수(1×10)으로 차례로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 감압하 제거하여 조생성물 929ml을 얻는다. 메틸렌클로라이드-헥산으로부터 재결정하여 융점 105 내지 108℃인 순수 생성물을 얻는다.

NMR(, CDCI₃):3.28(s,3H), 2.21(s,6H) 및 2.03(s,3H)

같은 방법으로, 2'-프로피오닐-에리스로마이신 A 에틸 아세테이트로 시작하여 위 과정에 따라 2'-프로피오닐-4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A를 얻는다.

[제조방법 H]

4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A

메탄올 75ml 내에 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A 4g을 가한 용액을 20시간동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 남은 백색 포말을 메틸렌클로라이드-헥산으로부터 재결정한다. 3.44g, 융점 : 170.5℃ 내지 172.5℃.

NMR(δ,CDCI₃) : 3.36(s,3H) 및 2.33(s,6H)

[제조방법 I]

4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A

방법(a)

질소 기류하에서 메탄올 30ml 내에 4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A 3g을 가한 교반용액에 건조암모니움 아세테이트 3.16g을 가한다. 5분후 나트륨 시아노보로하이드라이드 188mg을 메탄올 5ml와 함께 반응 혼합물에 넣어 세척하고 반응물을 실온에서 1일밤 교반한다. 밝은 황색용액을 물 300ml에 붓고 pH를 6.0으로 조절한다. 수용액을 디에틸에테르 125ml 씩을 사용하여 pH6,7,7.5,8,9 및 10에서 추출한다.

pH 8,9,10에서의 추출물을 모으고 신선한 물 125ml로 세척한다. 분리된 수용층을 에테르(1×100ml)로 pH7에서 추출하고 pH 7에서 에틸아세테이트(1×100ml), pH 7.5에서 에테르(1×100ml) pH 에서 에틸아세테이트 추출물을 모으고 포화염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한다. 진공에서 용매 더하여 원하는 생성물의 에피머성 혼합물 30mg을 상아색포말로서 얻는다.

유사하게 4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 B를 4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 로부터 제조한다.

방 법(b)

메탄올 200ml 내의 4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 20g, 암모니움 아세테이트 31.6g 및 10% 목탄상의 팔라듐 10g을 실온에서 수소기류내에서 최초 50psi 압력으로 1일밤 교반한다. 사용된 촉매를 여과하고 여액을 진공에서 증발 건조한다. 잔류물을 pH 5.5에서 물-클로로포름으로 분리한다. 수용층을 분리하고 pH를 9.6으로 조절하고 클로로포름을 가한다. 유기층을 분리하고 황산나트륨상에서 건조하고, 감압하 증발 건조한다. 잔류의 백색포말(19g)을 실온에서 30분동안 디에틸에테르 150ml와 저작한다. 얻은 고체를 요과하고 건조하여 제조방법 J에서 얻은 것과 구별되는 단일 에피머 9.45g을 얻는다.

디에틸에테르 여액을 농축 건조하여 약간의 불순물을 가진 다른 에피머로 구성되는 6.89g을 얻는다.

[방 법 (c)]

메탄올 50ml 내의 4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A 2g, 암모니움 아세테이트 3.1g, 라니니켈(Raney Nickel) 2.0g을 실온에서 수소기체하에 최초 50psi 압력에서 1일밤 교반한다. 암모니움 아세테이트 3.16g 및 라니니켈 2.0을 더 가하고 5시간동안 더 수소첨가를 진행한다. 고체를 여과하고 여액을 진공에서 농축 건조한다. 잔류물을 교반하면서 물-클로로포름의 혼합물에 가하고 pH 를 6.4 내지 5.5로 조절한다. 수용층을 분리하고, pH를 9.6까지 조절하고 신선한 클로로포름을 가한다. 클로로포름 추출액을 분리하고 황산나트륨상에서 건조하고 감압하 농축하여 황색포말로서 생성물 1.02g을 얻는다. 주이성체는 제조방법 J의 화합물의 4"-위치에 반대의 배열을 가진다.

[제조방법 J]

4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A(단일에피머)

메탄올 150ml 내의 2"-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A의 에피머 혼합물의 10.0g의 용액을 실온에서 질소하에 72시간동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 150ml과 클로로포름 200ml의 교반 혼합물에 녹인다. 수용층을 경사하고 신선한 물 150ml을 가한다. 수용층의 pH를 5로 조절하고 클로로포름층을 분리한다. 다시 수용층의 pH를 5로 조절하고 클로로포름층을 분리한다. 수용층의 pH를 5.5,6,7,8, 및 9로 조절하고 100ml의 신선한 클로로포름층으로 각각 추출한다. pH6,7,8,에서의 추출물을 모으고, 물로 차례로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 감압하 제거하고 4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A의 에피머 혼합물 2.9g을 얻는다. 혼합물 1.9g을 디에틸에테르와 저하여 미용해포말을 결정화시킨다. 고체를 여과하고 건조하여 4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A의 단일 에피머 67g을 얻는다. 융점 : 140° 내지 147℃

[제조방법 K]

11,2'-디아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈

피리던 250ml 내의 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A 10g의 용액을 아세틱무수물 40ml와 처리하고 얻는 반응 혼합물을 실온에서 10일간 방치한다. 용매를 진공에서 제거하고 남은 농축액을 물 50ml과 클로로포름 100ml의 혼합물에 가한다. 수용층의 pH를 9.0까지 올리고 클로로포름층을 분리하고 수산나트륨상에서 건조하고 농축하여 건조한다.

NMR(δCDCI₃):3.33(s,3H), 2.26(s,6H), 2.10(s,3H), 2.03(s,3H) 및 1.55(s,3H)

같은 방법으로 적당한 4"-데옥시-4"-에리스로마이신 A와 알칸을 무수물을 사용하여 다음 화합물을 합

[제조방법L]

11-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈

매탄올 50ml 내의 11,2'-디아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A 9,6-헤미케탈 3.0g 용액을 질소공기하에 1일밤 교반한다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 생성물을 황색포말로서 얻는다(3.0g)

NMR(δ CDCI₃):3.35(s,3H), 2.31(s,6H), 2.13(3H) 및 1.55(s,3H)

유사하게, 제조방법 L에 기재된 화합물을 상기방법으로 11-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A6,9-헤미케탈과 11-프로피오닐-4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈로 전환시킨다.

[제조방법 M]

11-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈

메탄올 75ml 내의 11-아세틸-4"-옥소-에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈 4.4g와 암모니움 아세테이트 4.38g의 교반용액에 85% 나트륨 시아노보로하이드라이드 305mg을 가한다. 실온에서 1일바 교반한후, 반응 혼합물을 물 300ml에 붓고 다시 클로로포름 250ml을 가한다. 수용층의 pH를 9.8로 조절하고 클로로포름층을 분리한다. 수용층을 클로로포름으로 다시 추출하고 클로로포름 추출액을 모으고, 황산나트륨상에서 건조하고 농축하여 백색포말로 한다. 잔류 포말을 물 125ml와 신선한 클로로포름 125ml의 교반혼합물에 녹이고 pH를 4.9로 조절한다. 클로로포름을 분리하고 경사한다. 수용층을 pH 5,6,7,8로 조절하고 각각 신선한 클로로포름으로 추출한다. pH 6,7에서의 수용 추출물을 모으고, 포화염수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 제거하여 원하는 생성물 1.72g을 백색포말로서 얻는다. 생성물을 디에틸에테르의 최소량에 녹이고, 뒤이어 헥산과 저작 혼탁케 한다. 형성된 결정성 생성물을 여과하고 건조하여 1.33g을 얻는다. 융점 : 204.5°내지 206.5℃

NMR(δCDCI₃) : 3.31(s,2H), 3.28(s,1H), 2.31(s,6H), 2.11(s,3H) 및 1.5(s, 3H)

유사하게 적당한 4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A와 반응용매로서 메탄올 대신에 이소프로판올로 대치하여 다음 화합물을 얻는다.

[제조방법 N]

2'-아세틸에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈 11,12-카보네이트 에스테르

벤젠 150ml내의 에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈 11,12-카보네이트 에스테르9(미합중국 제3,417,077호) 13.2g 용액에 아세틱무수물 1.8ml을 가하고, 반응혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반한다. 용액을 물 200ml에 붓고 수용층을 pH 9.0로 한다. 벤젠층을 분리하고 황산 나트륨상에서 건조하고 진공에서 농축하여 백색포말 15.3g을 얻는다. 50ml디에틸에테르로 저작하여 포말을 결정화한다. 생성물을 여과하고 건조하여 순수 생성물 12.6g을 얻는다. 융점 :224.5 내지 228.5℃

NMR(δCDCI₃) : 3.36(s, 3H), 2.30(s,6H), 2.06(s,3H), 및 1.61(s,3H)

유사한 방법으로 위 과정에서 아세틱무수물 대신에 프로피온 무수물 동량을 사용하여 프로피오닐-에리스로마이신 A 6,9-헤이케탈 11,2-카보네이트 에스테르를 제조한다.

[제조방법 O]

2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈-11,12-카보네이트 에스테르

톨루엔 150ml 내의 N-클로로석신이미드 6.19g과 -5℃까지 냉각된 벤젠 50ml의 현탁액에 디메틸설파이트 4.46ml을 가한다. 20분동안 교반후 얻은 현탁액을 -25℃까지 냉각하고 부분적으로 톨루엔 80ml내에 녹인 2'-아세틸에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈 11,2-카보네이트 에스테르 12.4g을 적가한다. 적가하는 동안 -19°내지 -25℃로 유지한 온도를 -25℃에서 2시간동안 유지한다. 마지막에 트리에틸아민 6.79ml을 즉시 가한다. 냉각욕을 제거하고 온도를 -10℃까지 올린다. 반응 혼합물을 물에 붓고 수용층을 pH 8.4 내지 9.0까지 조절한다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨상에서 건조하고 진공에서 농축하여 백색포말(14.0g)을 얻는다. 잔류물을 디에틸에테르와 저작하여 포말을 결정화한다. 생성물을 여과하고 건조하여 경정성물질 11.3g을 얻는다. 융점 : 212° 내지 213.5℃

NMR(δCDCI₃) : 5.26(t, 1H), 3.36(s,3H), 2.30(s,6H), 2.13(s,3H), 1.63(s, 3H) 및 1.50(s,3H)

유사하게 2'-프로피오닐-4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A6,9-헤미케탈 11,12-카보네이트 에스테르를 2"-아세틸에스테르 대신에 동량의 2"-프로피오닐에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈 11,12-카보네이트 에스테르를 사용하여 제조한다.

[제조방법 P]

4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈 11,12-키보네이트 에스테르

2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에레스로마이신 A 6,9-헤미케탈 11,12-카보네이트 에스테르 42.9g을 메탄올 800ml에 가하고 얻은 용액을 실온에서 72시간동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하면 생성물이 백색포말로 41g 남는다. 잔류물을 아세톤 약 100ml에 녹이고 물을 주의깊게 가하여 침전시킨다. 얻은 결정성 고체를 40분동안 교반하고 여과하고 건조하여 원하는 생성물 34.2g을 얻는다.

융점 : 186.5° 내지 188℃

NMR(δCDCI₃) : 5.66(t,1H), 3.35(s,3H), 2.35(s,6H), 1.65(s, 3H) 및 1.51(s,3H)

[제조방법 Q]

4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈 11,12-카보네이트 에스테르

메탄올 1200ml내의 4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈 11,12-카보네이트 에스테르 189g에 실온에서 교반하며 암모니움 아세테이트 193g을 가한다. 5분후 얻은 용액을 약 -5℃까지 냉각하고 200ml 내의 85% 나트륨 시아노보로하이드라이드 13.4g과 45분동안 더 처리한다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1일밤 교반한다 반응 혼합물을 진공에서 부피를 800ml까지 줄이고 물1800ml와 클로로포름 900ml의 교반 혼합물에 가한다. pH를 6N 염산으로 6.2 내지 4.3으로 조절하고 클로로포름층을 분리한다. 클로로포름을 물 1ℓ와 합치고, pH를 9.5로 조절한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조하고 감압하 농축하여 백색포말 174g을 얻는다. 잔류물을 물 1ℓ와 에틸아세테이트 500ml의 혼합물에 녹이고 pH를 5.5까지 조절한다. 에틸아세테이트층을 분리하고 수용층을 pH 5.7 및 9.5로 차례로 조절하고 각 pH를 5.5까지 조절한다. 에틸아세테이트층을 분리하고 수용층을 pH 5.7 및 9.5로 차례로 조절하고 각 pH에서 신선한 에틸아세테이트 500ml로 추출한다. 9.5에서의 에틸아세테이트 추출물을 황산나트륨상에서 건조하고 진공에서 농축건조하여 130g을 얻는다. 잔류포말 120g을 물 1ℓ와 메틴렌클로라이드 1ℓ의 혼합물에 녹인다. 수용층의 pH는 4.4,4.9 및 9.4로 차례로 조절한다. 각 pH에서 신선한 메틸렌 클로라이드 1ℓ로 추출한다. pH9.4에서의 메틸렌클로라이드 추출물을 황산나트륨상에서 건조하고 감압하 농축하여 생성물 32g을 백색포말로서 얻는다. 아세톤-물(1:1, 부피:부피)250ml로부터 결정하여 결정성 에피머 28.5g을 얻는다.

NMR 100Mz(δ,CDCI₃) : 5.20(1H)m, 3.37(1.5H)s, 3.34(1.5H)s, 2.36(6H)s 및 1.41(3H)s.

[제조방법 R]

4"-데옥시-4"-아미노-에리스토마이신 A 6,9-헤미케탈 11,12-카보네이트 에스테르의 에피머의 분리 포름아미드로 침적되고 클로로포름으로 용출되는 Gf-254 실리카겔로 채워진 고압 액체 크로마토그라피관(1.2″×9㎝)에 200mg을 가해준다. 압력 240psi를 매분 4.76cc의 율로 적용하고 10ml의 분획물 단위를 사용한다. 분획물 14 내지 21 및 24 내지 36을 모은다.

분획물 14 내지 21을 모으고 약 50ml로 농축한다. 물(50ml)을 가하고, pH를 9.0으로 조절한다. 클로로포름층을 분리하고 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 백색포말 106mg을 얻는다. 디에틸에테르와 저작하여 포말을 결정화한다. 실온에서 1시간 교반후 결정생성물을 여과하여 건조한다. 31.7mg

융점 : 194 내지 196℃

NMR 100Mz(δ, CDCI₃) 5.24(1H)d, 5.00(1H)t, 3.40(3H)s, 2.40(6H)s, 1.66(3H)s, 1.66(3H)s, 및 1.40(3H)s.

분획물 24 내지 36을 모으고 위와 같이 하여 생성물 47.1mg을 백색포말을 얻고 뜨거운 아세톤-물로부터 재결정(물 25ml, 아세톤 20ml당 1g)하여 제조방법 Q의 에피머 혼합물로부터 얻은 물질과 구별한다.

NMR 데이타로 단일 에피머임을 알 수 있다.

NMR 100Mz(δ,CDCI₃):5.12(1H)d, 3.30(3H)s, 2.30(6H)s, 1.62(3H)s, 1.36(3H)s.

[제조방법 S]

에피머 2'-아세틸-4"-데욱시-4"-아미노-에리스로마이신 A 11,12-카보네이트 에스테르 및 그의 헤미케탈

실온에서 이소프로판올 300ml 내의 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈 11,12-카보네이트 에스테르의 현탁액에 교반하면서 암모니움 아세테이트 10.7g을 가하다. 5분후 이소프로판올 130ml 내의 나트륨 시아노보로하이드라이드 747mg을 30분에 걸쳐 가하고, 얻은 반응 혼합물을 실온에서 1일밤 교반한다. 엷은 황색 용액을 물 1100ml에 붓고 여기에 디에틸에테르 400ml을 가한다. pH를 4.5로 조절하고 에테르층을 분리한다. 수용층을 pH 9.5로 하고 클로로포름으로 추출한다(2×50ml).

클로로포름 추출물을 모으고 황산나트륨상에서 건조하고 농축하여 황색포말 7.5g을 얻는다. 잔류물을 디에틸에테르로부터 재결정하여 모액내의 1.6g을 얻는다. 모액을 물 75ml로 처리하고 pH를 5.0으로 조절한다. 에테르층을 신선한 에테르 75ml로 바꾸고 pH를 5.4로 한다. 에테르를 에틸아세테이트로 바꾸고 pH를 10으로 올린다. 염기성 수용층을 에틸아세테이트(2×75ml)로 추출하고 첫번째 에틸아세테이트 추출물을 황산나트륨상에서 건조하고 농축 건조시킨다. 잔류포말(1.96g)을 물 75ml과 디에틸에테르 50ml의 혼합물에 가하고, pH를 5.05로 한다. 에테르를 분리하고 수용층을 차례로 pH 5.4, 6.0, 7.05 및 8.0으로 조절하고 각 pH에서 신선한 디에틸에테르 50ml로 추출한다. pH를 마지막으로 9.7로 하고 수용층을 에틸아세테이트 50ml로 추출한다. pH 6.0에서의 에테르 추출물을 물 75ml와 합치고 pH를 9.7로 한다. 에테르층을 분리하고 건조하고 진공에서 농축하여 백색포물 460mg을 얻는다.

NMR 100Mz(δ,CDCI₃): 5.20(1H)t, 3.43(2H)s, 3.40(1H)s, 2.38(6H)s, 2.16(3H)s, 1.7-(3H)s 및 1.54(3H)

NMR 데이타로 생성물이 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈 11,12-카보네이트 에스테르의 에피머임을 알 수 있다.

위의 1.69g을 물 75ml와 디에틸에테르 75ml의 혼합물에 녹이고 pH를 4.7로 조절한다. 에테르를 분리하고 수용층을 pH 5.05 및 5.4에서 신선한 에테르(75ml)로 더 추출하고 pH 9.7에서 에틸아세테이트(2×75ml)로 추출한다. 모은 에틸아세테이트 추출물을 황산나트륨상에서 건조하고 감압하 농축하여 백색포말 1.26g을 얻는다. 이 잔류물을 재결정하여 융점 193 내지 196℃(분해)인 생성물 411mg을 얻는다. 모액을 농축 건조하고 잔류물을 뜨거운 에틸아세테이트에 녹인다. 용액을 1일밤 실온에서 방치한다. 침전된 결정성 고체를 여과하고 건조하여 182mg, 융점 198℃ 내지 202℃(분해)인 추가의 생성물을 얻는다.

NMR 100Mz(δCDCI₃) : 5.10(1H)t, 3.34(2H)s, 3.30(1H)s, 2.00(6H)s, 2.08(3H)s, 1.62(3H)s 및 1.48(3H)s.

NMR 데이타로 생성물이 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A 11,12-카보네이트 에스테르의 에피머임을 알 수 있다.

유사하게, 그러나 2'-프로피오닐-4"-데옥시-4"-옥소-에리스로마이신 A 6,9-해미케탈 11,12-카보네이트 에스테르로 시작하여 2'-프로피오닐-4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈 11,12-카보네이트 에스테르 및 2'-프로피오닐-4"-데옥시-4"-아미노-에리스로마이신 A 11,12-카보에이트 에스테르의 에피머를 얻는다.

[제조방법 T]

일반적 방법-알파-알콕시폐닐 아세틱산

X,Y가 본 명세서에 정의된 것과 같은 구조식 XYC₆H₄의 적당한 벤젠을 무수 클로람에 몰비율 4.24:1.00으로 가하고, 혼합물을 교반하고 0℃까지 냉각한다. 알루미늄 클로라이드(0.33몰)을 강하게 교반하면서 혼합물에 여러번에 걸쳐 가하고, 온도를 0°내지 5℃로 한다. 알루미늄클로라이드의 적가가 끝났을때 반응 혼합물을 온도 15℃ 내지 18℃로 올린다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 0℃ 내지 2℃로 냉각한다. 이 온도에서 60시간 더 교반하고 동 부피의 얼음물에 붓는다. 폐닐-트리클로로메틸 카비놀 유도체를 n-부틸아세테이트 및 n-부탄올(2×250ml)로 추출한다. 모은 추출물을 물로 세척하고(3×100ml)황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 제거하여 카비놀을 얻고, 원하면 진공 증류하여 정제한다.

카비놀을 원하는 알콕시기에 해당하는 알콜에 녹이고, KOH를 적어도 3당량(카비놀에 대해) 포함하는 같은 알콜의 환류용액에 적가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류시키고 첨가가 종료한 후에 증발 건조시킨다. 잔류물을 물에 취하고 pH를 3.5로 조정한 후 수용성 혼합물을 적합한 용매(n-부틸아세세이트 에테르, 메틸렌클로라이드)로 추출한다. 추출물은 염수 세척후 물로 세척하고 또 이어 건조(Na₂SO₄)하고 증발 건조시켜 생성물을 수득한다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(B)의 화합물을 반응 불활성 용매내에서 아실그룹

   

   (Z는 아래에서와 같다)를 가진 아실화제와 반응시켜 구조식 (A)의 화합물 및 원하면 약학적으로 용인되는 산부가염을 제조하는 방법.

   

   여기서

   R₁과 R₂는 수소 또는 탄소수 2 내지 3의 알칸오일,

   R₃는 수소 또는 하이드록시,

   R₄는 탄소수 2 내지 3의 알칸오일.

   R₄O와 R₃는 결합할때

   

   R₁O 및 R₃는 결합할때

   

   Z는

   (a) (CH₂)m-C(CH₃₎₃

   ₍b)-CH(R₅)

   

   (c)

   

   또는

   (d) (CH₂)m-해테로 사이클릴.

   m은 0 또는 1,

   R₅는 수소, 클로로, 하이드록시, 메틸, 아미노 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시.

   X는 수소, 클로로, 브로모, 플루오르, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1내지 4의 알콕시.

   Y는 X, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 2 내지 5의 카브알콕시.

   해테로 사이클릴은 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 푸릴, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피롤일, 티아디아졸일, 상기 헤테로 사이클릴의 모노메틸 유도체이다.